Saturación regional cerebral de oxígeno y APOE4 en el déficit cognitivo postoperatorio en cirugía cardiaca

Área de Farmacología Facultad de Medicina Universidad de Málaga TESIS DOCTORAL Saturación regional cerebral de oxígeno y APOE4 en el déficit cognitivo postoperatorio en cirugía cardiaca Eva María Aldana Díaz 12 de Noviembre, 2015 Directores: Inmaculada Bellido Estevez José Aurelio Gómez Luque AUTOR: Eva María Aldana Díaz http://orcid.org/0000-0002-0665-4879 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Inmaculada Bellido Estevez, Profesora Titular de Farmacología y Terapéutica Clínica del Área de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga y José Aurelio Gómez Luque, Facultativo Especialista de Area del Servicio de Anestesia, Reanimación y Medicina del Dolor del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga y Catedrático de Anestesia Reanimación y Medicina del Dolor de la Facultad de Medicina de Málaga. Certifican que: Dña. Eva María Aldana Díaz ha realizado los trabajos correspondientes a su Tesis Doctoral titulada “Saturación regional cerebral de oxígeno y APOE4 en el déficit cognitivo postoperatorio en cirugía cardiaca”, y su preparación para su lectura y defensa bajo nuestra dirección, planificación y supervisión. Lo que firmamos en Málaga a 12 de Noviembre de 2015. Profa. Dra. Inmaculada Bellido Estevez Prof. Dr. José Aurelio Gómez Luque I A mi Juan Luis y a mis hijos II III AGRADECIMIENTOS Quiero mostrar mi más sincera gratitud a todas las personas que han hecho posible la elaboración de esta tesis doctoral. En primer lugar, quiero agradecer a mis directores de tesis, Inmaculada Bellido Estevez y José Aurelio Gómez Luque. Sin vuestro empuje y ayuda no habría sido capaz de alcanzar este objetivo tan deseado. También quiero agradecer su ayuda a Víctor Campos, Cristina Green y Silvia Medina, por todo el tiempo dedicado a este trabajo y por su disponibilidad constante, sin su ayuda para realizar la valoración de la función cognitiva de los pacientes y la dedicación personal dedicada a ellos estetrabajo no hubiera sido posible. Y a Maria Jose Ariza, por su buen hacer, su buena voluntad de aportar su experiencia a la determinación de la APOE4 y por estar siempre dspuesta a ayudar en todo. Quiero también dar las gracias a todo el personal médico, compañeros y amigos de mi hospital Vithas Xanit. Especialmente a mi equipo de anestesia por hacer que todos los días de trabajo se conviertan en algo estimulante y más que agradable al compartirlos con gente a la que se aprecia, se admira y con la que se aprende de forma continua. Pero, sobre todo, gracias por hacerme sentir tan a gusto como si fuerais mi otra familia. A mis amigos y amigas, gracias a todos por ser amigos de verdad, los mejores que pueda imaginarse, los que me conocen y saben lo que pienso incluso sin que se lo diga. Gracias por compartir las risas y las lágrimas, por demostrarme que la bondad y generosidad existe, por alegrarme en tantos momentos y escucharme en otros. Gracias por conocerme y quererme. Gracias por esperarme y adaptaros a mis circunstancias. Y sobre todo, gracias por estar siempre ahí. A mi familia, sobre todo a mi padre y mi madre, constantes estímulos en mi vida y ejemplo de entereza, arrojo, energía, fortaleza y amor incondicional. Gracias por haber sido todo para mí, por vuestro apoyo constante y por enseñarme tanto, en lo bueno y también en los malos momentos, en los que no podría imaginar mejores compañeros para aprender de cada obstáculo que hemos ido superando juntos. A Juan Luis, mi marido, mi amigo y mi compañero, y a mis dos niños, quiero agradeceros por disculpar todas las horas que os he “robado” por estar trabajando, los nervios y las prisas por las que habéis pasado conmigo. Muchas gracias por la paciencia de los últimos meses y por facilitarme el camino que, en ocasiones, me separa temporalmente de vosotros pero, sobre todo, gracias por esperarme todos los días, con paciencia, por darme vuestra alegría y apoyo incondicional, y por iluminarme con vuestra ilusión y felicidad y por darme vuestra fuerza, cuando estoy y cuando no estoy a vuestro lado, sin vosotros yo no sería nadie. No hay nada que el amor de la familia no pueda vencer y vosotros me ayudáis, me sostenéis y me enseñais y me dais mucho de ese amor cada día. Eva María Aldana Díaz IV Índice V RESUMEN La cirugía cardiaca mejora la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con patología cardiaca. No obstante, se ha descrito la existencia de déficits cognitivos tanto en el postoperatorio (DCPO) inmediato como tardío. Las causas más relacionadas son los procesos de isquemia/reperfusión a nivel cerebral, las modificaciones del flujo de la microcirculación, las pérdidas sanguíneas e hipotensión periquirúrgicas, la activación de tromboxano secundaria a la activación plaquetaria y a la liberación de mediadores inflamatorios, entre otros. Como la edad media de los pacientes intervenidos se ha incrementado en las últimas décadas y la prevalencia de DCPO está directamente relacionada con la edad, cabe suponer que su incidencia se incremente en los próximos años. Se precisa, por tanto, de una estrategia de identificación y manejo perioperatorio que evite situaciones de alto riesgo. La apolipoproteína E (ApoE) es una proteína con una función destacada en la recuperación de las lesiones del sistema nervioso central. La isoforma E4 parece aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer y parece ser un factor predisponerte para padecer DCPO en cirugía cardiaca. Por otra parte, la espectroscopia cercana al infrarrojo es un nuevo método de monitorización anestésica que permite cuantificar las variaciones en la saturación de la hemoglobina en los tejidos (SrO2). Esta nueva metodología se ha utilizado para detectar cambios en la SrO2 cerebral durante la cirugía cardiaca y carotidea para evitar potenciales situaciones de hipoxemia que predispongan al DCPO. En este sentido, la determinación previa a la cirugía cardiaca de la presencia del alelo que codifica la síntesis de la apolipoproteína E4 (APOE4) y la utilización de la monitorización intraoperatoria de la SrO2 cerebral, podrían ser elementos valiosos para identificar y monitorizar a pacientes de alto riesgo. Nuestro objetivo principal ha sido relacionar la presencia del alelo de la ApoE4 con la aparición de DCPO. Así mismo valorar el valor predictivo de la monitorización de la saturación regional cerebral de oxígeno medido mediante espectroscopia cercana al infrarojo con en el déficit cognitivo postoperatorio a corto (una semana) y medio plazo (3 meses), en cirugía cardíaca. Y nuestro objetivos secundarios fueron relacionar los valores de BIS intraoperatorios y el déficit cognitivo postoperatorio, relacionar la patología previa con la reserva cognitiva, determinar los posibles factores de riesgo del déficits cognitivos tanto en el postoperatorio y estudiar la relación de las variaciones de los parámetros analíticos de la respuesta inflamatoria con la aparición de déficits cognitivos tanto en el postoperatorio Para comprobar esta hipótesis, realizaremos un estudio prospectivo, longitudinal, antes y después, en pacientes clase ASA II-IV intervenidos de cirugía cardiaca y sometidos a anestesia general intravenosa con remifentanilo y propofol, para determinar el riesgo de DCPO relacionado con comorbilidades quirúrgicas y no quirúrgicas. Se recogerán variables demográficas, del historial médico, datos anestésicos, quirúrgicos y de perfusión, previo a la intervención, en el intraoperatorio, Unidad de Cuidados Críticos y planta de hospitalización, además de parámetros del control fisiológicos, función hemodinámica, datos bioquímicos y características de la estancia hospitalaria. Los posibles cambios cognitivos serán determinados en los pacientes basalmente (prequirúrgico) a los 7 días y a los 3 meses de la intervención mediante test validados y estandarizados de capacidad de atención, lenguaje, memoria verbal y visual, orientación visual-espacial, capacidad ejecutiva, psicomotora y motora, así como la independencia futura en la vida diaria y la percepción del paciente de su situación psicológica postquirúrgica. Enrolamos un total de 47 pacientes, un 72,3% eran hombres, de edad media 59,4 ± 1,72 años, un 66% <65 años frente a 34 ≥ 65 años, la mayoría con estudios medios y superiores y de nacionalidad española casi en su totalidad. Como cabía esperar en esta población, los antecedentes personales más frecuentes fueron HTA 63,8%, dislipemia 48,9%, EPOC un 23,4% diabetes mellitus un 21,3% y un 21,3% eran fumadores. La patología cardiaca predominante fueron las valvulopatías un 61,7%, las cardiopatías isquémicas en un 53,2% e IAM un 19,1%. La mayoría de los pacientes presentaban un NYHA grado menor de IV, un 97,9% y fracción de eyección normal 89,5%. La mayoría de los pacientes presentaron un genotipo APOE3/3 (genotipos 2/3 y 3/3, como cabía esperar en la población europea. Pero un 23,4% presentaron genotipo APOE3/4, de ellos 10 pacientes fueron mujeres (29,4%) y sólo un hombre (7,7%). Los pacientes estaban en tratamiento concordante para su patología y se observó un buen cumplimiento de la medicación. Más de la mitad estaban en tratamiento con antiagregantes (57,4%), hipotensores Glosario XII Siglas XIII DICCIONARIO DE SIGLAS Sigla Significado A péptido amiloide  A/E ansiedad Estado A/R ansiedad rasgo AAS ácido acetil salicílico ABC área Bajo la Curva. ACC/AHA The American College of Cardiology/American Heart ACh acetilcolina AG anestesia general AI ínsula anterior ALT alanina amino transferasa. AMPc adenil monotransferasa cíclica. Ao aórtico APOE4 apolipoproteina E4 AR anestesia regional ASA escala de valoración de riesgo anestésico (American Society of Anesthesiologists) AST aspartato aminotransferasas ASYM indicador de Asimetría AVC accidente vascular cerebral Aβ proteína β-Amyloid , incluyendo Aβ40 y Aβ2, Aβ/tau ratio nivel preoperatorio en LCR de Aβ/tau ratio BDNF factor neurotrópico cerebral BDZ benzodiazepinas BIS profundidad anestésica mediante análisis biespectral C3 y C4 factores de complemento C3 y C4, Ca calcio Ca ++ calcio Caa3 citocromo Caa3 oxidasa CABGC cirugía de bypass aortocoronario CAM concentración alveolar mínima CAM método de estimación de confusión CAM-ICU confusion assessment method for the intensive care unit (CAMICU). canales K canales de K intramitocondriales canales KATP canales de KATP mitocondriales CAP catéter de arteria pulmonar CE células endoteliales CEC circulación extracorporea CK citokinas proinflamatorias CKe enzima creatina cinasa (CK-MM, CK-MB y CK-BB), isoformas citoplasmáticas de CK cm de H2O centímetros de agua cm/seg centímetros por segundo CMRO2 consumo metabólico cerebral de oxígeno indispensable para el buen funcionamiento cerebral CO2 (PaCO2) CO2 (PaCO2) CPK-BB enzima creatín-fosfoquinasa-BB CRC cuestionario de reserva cognitiva DAVO2 diferencia arterio-venosa de oxígeno DCL deterioro cognitivo leve DCP derivación cardiopulmonar DCPO déficits cognitivos postoperatorio DHb desoxihemoglobina DIGIT SPAN subtest dígitos, escala de inteligencia de Weschler para adultos (Weschler, 1997) Dinas-s-m2/cm5 dinas por segundo por metro cuadrado por centmetros elevados a la 5 DM diabetes melitus DO2 aporte el consumo de oxígeno DP delirio postoperatorio DSM-5 manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (5a ed) (Sociedad Americana de Psiquiatría) Siglas XIV DSM-IV-TR manual de estadística y diagnóstico de los desórdenes mentales DT desviación standard DTC dopler transcraneal DTI tensor de difusión DTI imagen de tensor de difusión DWI resonancia nuclear magnética de difusión (Diffusion-Weighted Imaging) e.v. endovenoso EA enfermedad de Alzheimer EB exceso de base ECV enfermedad cardiovascular EEG electroencefalograma EEN enolasa específica neuronal EMC elecromiograma EPOC enfermedadpulmonar obstructiva crónica EPQ-RS cuestionario de personalidad de Eysenck Manual of the Eysenck Personality ETCO2 end idal carbon dioxide ETE ecografía transesofágica FA anisotropía fraccional FA fosfatasa alcalina FB información feedback FC Frecuencia cardiaca FE fracción de eyección FF feedforward (prealimentacion retroalimentados) FGO fluidoterapia guiada por objetivos FSC flujo sanguíneo cerebral G Glucosa g/dl gramos por decilitro g/l gramos por litro GABA ácido gamma amino butírico GC gasto cardiaco. GC L/min gasto cardiaco en L/min GCPA medición del gasto cardíaco basado en la presión arterial Factor de conversión Khi GDS escala de depresión (Geriatric depression scale) de Yesavage Hb hemoglobina. HCO3Na concentración de bicarbonato sanguíneo HDL lipoproteínas de alta densidad , Hgb concentración de hemoglobina HTA hipertensión arterial Htc hematocrito IAM infarto agudo de miocardio IC intervalo de Confianza. IC L/min/m2, índice cardiaco (IC) L/min/m2 ICD clasificación diagnóstica de enfermedades tipo demencia ICS índice de calidad de la señal IGF-1 factor de crecimiento similar a la insulina Ik-1β interleukiquina proinflamatoria 1 beta IL 6 interleukina 6 IL-1 interleukinas e IL-6 IL-10 interleucina-10, factor de inhibición de la síntesis de citocinas. IMC índice de masa corporal Indice Cox índice de velocidad media (MX) INVOS dispositivos comercial de SrO2 IRVS índice de resistencia vasculares sistémicasdinas-s-m2/cm5, ISPOCD international Study of Postoperative Cognitive Dysfunction ITD tractografía de las fibras de la sustancia blanca cerebral basada en el tensor de difusión IU/K unidades internacionales por Kg IVP índice de Velocidad de Procesamiento . K+ potasio L/min/m2 índice cardiaco nomal, litros por minuto por metro cuadrado. LCR liquido cefaloraquideo Siglas XV LCR líquido cefalorraquídeo LDH lactato deshidrogenasa láctica LVR fluidoterapia no guiada por objetivos M1, M2 y M3 muscarínicos M1, M2 y M3 MAPT proteínas asociadas a los microtúbulos microtúbulos (MT). mcg/k/min microgramo por kilogramo por minuto. MDE matriz de densidad espectral Mg magnesio mg/dL miligramos por decilitro mg/dl miligramos mg/k miligramos por Kilogramo mg/l miligramos por litro min % minutos % del área bajo la curva ml/h mililitros por hora MLT lóbulo temporal medial mm de Hg milimetros de mercurio mmol/l minimoles por litro MMSE mini-mental examination mPFC córtex frontoparietal medial mPTP mecanismo de acción del neurocondicionamiento isquémico y farmacológico MT memoria de trabajo Na+ sodio NART test de medida de la inteligencia cristalizada, NF-kB factor NF-kB en los macrófagos ng/ml Nanogramos/mililitros NIRS near infrared reflectance spectroscopy. NMDA NMetil DAspartato. N-M-D-aspartatate N-METHYL-D-aspartatate NO óxido nítrico NREM fase no REM del sueño NYHA New York Heart Association. Clasificación del Grado funcional ºC grados centígrados OHb oxihemoglobina PaCO2 presión arterial de anhídrido carbónico en aire espirado PaCO2 presión parciala arterial de dióxido de carbono. PAM presión arterial media PaO2 presión parcial Arterial de Oxígeno. PC percentiles PCA Proteína C activada PCC córtex cingulado posterior PEEP positive end-expiratory pressure PESS potenciales evocados somatosensoriales PET 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) PET positron emission tomography PFC córtex frontoparietal pH pH sanguíneo PIC presión intracraneal PjO2 presión parcial de oxígeno yugular PMN polimorfonucleares PPC córtex parietal posterior PPC presión de perfusión cerebral Ps segundos protamina según control Tiempo coagulación activado (ACT) PtiO2 presión tisular de oxígeno PVC presión venosa central PvO2 presión parcial venosa de oxígeno. QOLIE-31 quality-of-life in epilepsy inventory cuestionario específico de concepto de calidad de vida relacionada con la salud para la epilepsia. Consta de 31 items Questionnaire questionnaire RA receptores androgénicos RAR red de asignación de relevancia (salience) RASS escala Richmond Agitation-Sedation Scale Siglas XVI RC reserva cognitiva Rc receptores Rc AMPA Receptor AMPA para el glutamato Rc GABA Receptor GABA (gamma aminobutíricos) Rc α 2 N-Metil receptor alfa 2, (N-Metil dexmetomidina) RCE red central ejecutiva REHACOP programa de rehabilitación cognitiva REM movimientos oculares rápidos RGE redes neuronales a gran escala RM resonancia magnética cerebral RMD redes de modo por defecto RMF resonancia magnética funcional ROS radicales de oxigeno reactivos RVS resistencias vasculares sistémicas (RVS) RVS resistencias vasculares sistémicas. S-100β proteína S-100β SAIT señales de alta intensidad transitorias intraoperatorias SaO2 saturación arterial de oxígeno SCEC sin circulación extracorpórea SDMT symbol digit modalities test SjO2 saturación venosa de oxígeno yugular. SM el síndrome metabólico SNC sistema nervioso central. SPECT single-photon emission computed tomography SpO2 % pulsioximetría continua SrcO2 saturación regional cerebral de oxígeno SRIS síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SSI signal strength indicator STAI TEST spielberg state-trait anxiety inventory test SvO2 saturación mixta de oxígeno. SvO2 saturación venosa central TAU proteína TAU TCA tiempo activado de coagulación TCI target controlled infusión TGO terapia guiada por objetivos TIVA total intravenous anesthesia TMT A trail making test A. test del trazo TMT B trail making test B TNFα factor de necrosis tumoral TOI microcirculación del córtex témporoparietal Triple LOW combinación de TA media <75 mmHg, bajo BIS <45 concentración alveolar mínima de agentes volátiles <0,7 y su relación con la mortalidad. State of low blood pressure, low bispectral index, and low minimum alveolar concentration of volatile anesthesia U/L unidades por litro UCI unidad de cuidados intensivos VEGF factor de crecimiento vascular endotelial vía M2 vía M2 antiinflamtoria: activación microglial VO2 consumo de oxígeno VPP variación de la presión de pulso. delta-PP VPS variación de la presión sistólica VT VT Transmisión por volumen VVS Variación de volumen sistólico (delta down y delta up) WAIS-III escala de inteligencia de Wechsler para adultos-III WAIS-IV escala de inteligencia de Wechsler para adultos-IV WMS-III escala de Memoria Wechsler-III WT transmisión por cableado o “wiring transmisión” (señal transmitida por canales físicos bien delimitados, como un “cable”) Introducción 1 INTRODUCCIÓN Introducción 2 Introducción 3 INTRODUCCIÓN 1. CONCIENCIA 1.1. Concepto La conciencia es el propósito final de nuestro sistema de atención para ayudar a nuestro cerebro a sintonizar con el mundo. La palabra “conciencia” proviene del latín conscientia , que significa, literalmente, «con conocimiento» (del latín “cum scientia”). Es darse cuenta de la información recibida por el cerebro, y usar la percepción del mundo en beneficio propio (Rosenfeld, 2007). La información por si sola no produce la conciencia, requiere ser transformada por el cerebro para hacerla coherente y adquirir un significado. Los prerrequisitos mínimos de la conciencia son el estado de alerta y la atención, requiriendo la percepción y la memoria. La conciencia pues, enlaza con la cognición -del latín: cognoscere, ‘conocer’- que se define como la habilidad para coordinar pensamientos y acciones para dirigirlos hacia los objetivos planteados. Es necesaria para planear, orquestar y dirigir el comportamiento. Comprende procesos tales como el aprendizaje, razonamiento, atención, memoria, resolución de problemas, toma de decisiones y lenguaje (Miller, 2009). Todas las funciones de la conciencia tienen una amplia difusión a las regiones llamadas “inconscientes” del cerebro. Agnati hace mención a la metáfora de la “galería de los espejos, basada en las características peculiares de las neuronas espejo. La actividad mental integrada se asemeja a un teatro interior. Sugiere que existe una interacción entre las estructuras de la corteza cerebral a todos los niveles, siendo posible reflejar los contenidos de unas áreas cerebrales y a la vez recibir “feedback” desde otras. La organización del córtex estaría conformada por módulos funcionales dinámicos que van integrando fragmentos de información y procesándolos en contenidos cada vez más complejos. Como si de un mosaico se tratase, el resultado final que percibimos sería la integración de todas las aportaciones con todos sus matices. Describe la conciencia como un “epifenómeno” de la interrelación de todos estos módulos funcionales. Esta integración indica que las áreas cerebrales y sus funciones están dinámicamente interrelacionadas, no guardan un orden de sucesión estático. Los fenómenos internos y externos del organismo pueden producirse paralelamente y se van relacionando a través de distintas áreas implicadas en una determinada acción dando lugar a una experiencia completa. La comunicación funcional entre las regiones del cerebro desempeña un papel clave en los procesos cognitivos complejos (Agnati et al, 2012). 1.2. Anátomo-fisiología Para que la conciencia se produzca se precisa de una perfecta coordinación del tronco encefálico con el sistema reticular ascendente, el diencéfalo, el prosencéfalo y la actividad de la corteza cerebral (Guyton, 2006), implicando siempre una actividad de los centros nerviosos superiores –principalmente la neocorteza cerebral–, en virtud de la cual el hombre es conciente al desarrollo de los fenómenos internos y externos del propio organismo. Requiere un sistema cerebral que involucre la recepción de la información de todas las percepciones sensoriales disponibles en nuestra corteza cerebral como redes neuronales o “networks” y la integración de sus interacciones, por regiones áltamente especializadas a través de redes a gran escala o “large scale networks” que recorren el cerebro. La función cerebral normal es facilitada por la gran organización e interconexión estructural, permitiendo la integración de la información sensorial y la respuesta motora. En los últimos años se ha desarrollado un concepto más dinámico y funcional de la anatomía cerebral, basado en técnicas de imagen y de electroencefalografía que nos informan de las distintas interacciones entre las regiones cerebrales sin tener demasiado en cuenta la “morfología estructural tradicional” (Patel et al, 2014; Tymofiyeva et al, 2014; Tymofiyeva et al, 2014). Introducción 4 La actividad oscilatoria neuronal posibilita la sincronización entre grupos neuronales de la misma área cortical o de áreas distantes entre sí que intervienen en una acción motora, tarea cognitiva o perceptiva. El conjunto de proyecciones axonales de corto, mediano y largo alcance, permiten que módulos neuronales, interconectados, oscilen en sincronía a lo largo de amplias regiones cerebrales. Varios estudios sugieren que el aumento en la sincronía neuronal se produce tanto en el estado de vigilia como en la inconsciencia pero con distintos patrones: “Sincronía flexible y transitoria” en la banda de frecuencia gamma seguidas de “desincronización activa” que produciría la conciencia (Ching et al, 2010; Supp et al, 2011). Estas oscilaciones modulan la respuesta celular a las entradas sinápticas que ocurren en frecuencias funcionalmente relevantes y que darán lugar a los diferentes ritmos cerebrales. La actividad sincronizada de las neuronas corticales, con sus dendritas apicales perpendiculares a la superficie del córtex, estructuradas en capas, originan también una corriente extracelular que da lugar a un potencial eléctrico ( μV) que se registra desde el cuero cabelludo: el electroencefalograma. Su actividad se caracteriza por su morfología, su frecuencia de oscilación y el contexto experimental en el que fue registrada. Los llamados ritmos corticales se clasifican en rangos de frecuencia: δ (<3.5 Hz), θ (4-7.5 Hz), α (8-13 Hz), β (14-30 Hz), γ (30-100 Hz) y de alta frecuencia (>100 Hz) (Engels et al, 2001). Dicha actividad se ha asociado a diversas funciones fisiológicas como el procesamiento de información sensorial, la memoria, el ciclo vigilia-sueño y la conciencia. Las proyecciones “feedforward” parecen representar la recepción de estímulos sensoriales, mientras que las proyecciones “feedback” juegan un papel modulador en la selección e interpretación contextual de la información. Por ello los estudios avalan que la información feedback desde el córtex frontal a otras regiones corticales, especialmente al córtex parietal, es un proceso recurrente y parece mediar la conciencia. (Dehaene et al, 2011; Changeux et al, 2012). En contraste, la información feedforward (prealimentación) describe un tipo de sistema que reacciona a los cambios en su entorno, normalmente para mantener algún estado concreto del sistema. Un sistema que exhibe este tipo de comportamiento responde a las alteraciones de manera predefinida, (en contraste con los sistemas retroalimentados) fluye en dirección posterior a anterior, y se piensa que media el procesamiento sensorial, el cual puede ocurrir fuera de la conciencia. Lee et al han demostrado que el feedback fronto-parietal excede significativamente al feedforward en la conciencia. Éste feedback dominante es atenuado por los anestésicos GABAérgicos como el propofol y sevofluorano (Lee et al, 2009) La “conciencia piloto” es una descripción metafórica de una banda de frecuencia Gamma (30-90 Hz) EEG sincronizada, como vehículo para asumir el control de los procesos conscientes, ante estímulos externos. Esta red gamma sincronizada, puede cambiar rápidamente la topología y moverse a través del cerebro, como una integración colectiva espaciotemporal, realizándose la voluntad de uno mismo (Hameroff et al, 2010). 2. FUNCIONES COGNITIVAS 2.1. Concepto La función primaria del cerebro es generar “significados” desde el flujo de información producidos por la conectividad funcional y efectiva, que hacen posible que estas redes a gran escala desarrollen las distintas funciones cognitivas (Bressler et al, 2010 ). La comprensión de cómo el cerebro humano produce la cognición depende en última instancia del conocimiento de su organización a gran escala. Aunque por mucho tiempo se ha supuesto que las funciones cognitivas se deben a las operaciones aisladas de las áreas cerebrales individuales, existen evidencias que apoyan la opinión de que la cognición resulta de las interacciones dinámicas (“conectoma humano”) de las áreas del cerebro distribuidos que operan en redes a gran escala. (Bullmore et al, 2009) Introducción 5 2.2. Redes neuronales 2.2.1. Concepto de red neuronal y teoría de los grafos El cerebro se construye a partir de fibras paralelas y perpendiculares que se cruzan entre sí de manera ordenada, según ha podido comprobarse en imágenes de resonancia magnética funcional (RMF), formando la red neuronal. Una red neuronal o “network” se define como una población de neuronas físicamente interconectadas o un grupo de neuronas aisladas que reciben señales que procesan la información recibida, por lo que su interdependencia puede ser estructural o funcional (Van den Heuvel et al, 2010). Las redes neuronales a gran escala constituyen la arquitectura de conexiones del cerebro que controla la actividad neuronal (“large scale networks”); son los sistemas neuronales que están distribuidos por toda la extensión cerebral (Bressler et al, 2010). Un área cerebral puede ser descrita como una subred neuronal dentro de una red a gran escala. Estas subredes están organizadas en unidades o módulos estructural y funcionalmente complejos (Bullmore et al 2009; Yan et al, 2011; Watts et al 1998). La comprensión de cómo el cerebro humano produce la cognición depende en última instancia del conocimiento de la compleja organización de este entramado neuronal y sus relaciones, pues durante mucho tiempo se ha supuesto que las funciones cognitivas se debían a las operaciones aisladas de las regiones cerebrales. Sin embargo, existen evidencias que apoyan que la cognición resulta de las interacciones dinámicas de las áreas del cerebro (Bullmore et al 2009; Sporns et al, 2004; Stam et al, 2007). Sin duda, muchos sistemas en la naturaleza se pueden describir por medio de redes complejas. La teoría de grafos es un campo de estudio de las matemáticas y la informática que analiza las gráficas de sistemas complejos o grafos. Un grafo es una representación gráfica de una red; es una entidad matemática consistente en una colección de nodos o vértices considerados como la unidad fundamental, tienen una única organización local identificable, un patrón de conexión estructural definido a gran escala y una actividad funcional que les permite ser diferenciados de sus vecinos. Por otro lado, las largas fibras axonales de sustancia blanca, que conectan a los nodos estableciendo un nexo entre ellos, constituyen las aristas o “edges”(Figura 1). Figura 1. Representación de una red compleja. (Tomado de: Olaf Sporns Making sense of brain network data. Nature Methods 10, 491–493) El análisis de las redes neuronales o “network analysis”, que forman el conectoma humano, permite estudiar las interrelaciones entre las mismas. En Neurociencias se usa para representar la conectividad anatómica y funcional de las redes neuronales cerebrales (Bullmore et al 2009; Lee et al 2010; Sporns, Introducción 12 Tabla 1 Estudios más relevantes sobre déficit cognitivo TIPO DE CIRUGÍA TIPO ESTUDIO CONCLUSIONES AUTOR Cirugía con anestesia general Retrospectivo Relación positiva de DCPO con el agente anestésico y la hipotensión Bedfort, 1955 Cirugía coronaria Prospectivo multicéntrico Los efectos adversos cerebrales postoperatorios están asociados a un aumento de la mortalidad, tiempo de hospitalización y cuidados. Roach et al., 1996 Cirugía mayor abdominal, ortopédica Y torácica Prospectivo multicéntrico DCPO a los tres meses se relaciona con la edad Moller et al. (ISPOCDI), 1998 Cirugía mayor abdominal, ortopédica y torácica Prospectivo multicéntrico Similar incidencia de DCPO. Abildstrom et al, (ISPOCDI), 2000 Cirugía mayor abdominal, ortopédica Prospectivo multicéntrico Diferencia en incidencia DCPO a la semana entre pacientes y control Sin diferencia a los tres meses Johnson et al. (ISPOCD2), 2002 Cirugía mayor abdominal, ortopédica Prospectivo multicéntrico aleatorizado A los 7 días mayor incidencia de DCPO en el grupo anestesia general vs anestesia regional Esta diferencia desaparece a los tres meses La anestesia regional reduce la incidencia de DCPO temprano, mortalidad y tromboembolismo. Rasmussen et al. (ISPOCD2), 2003 Cirugía menor (CMA y corta estancia) Prospectivo multicéntrico Mayor incidencia de DCPO en mayores de 70 años ingresados vs no ingresados sometidos a cirugía menor Canet et al., (ISPOCD2), 2003 Cirugía ortopédica, ORL, torácica, urológica y gastrointestinal Prospectivo multicéntrico aleatorizado La historia de abuso de alcohol en mayores de 55 años en cirugía no cardiaca con anestesia general contribuye al DCPO Hudetz et al., 2007 Cirugía mayor no cardiaca Estudio de cohortes prospectivo longitudinal Incremento de la mortalidad dentro del primer año de la cirugía en los pacientes con DCPO a la primera semana y a los 3 meses de la cirugía. Factores de riesgo de DCPO a los 3 meses fueron la edad, el bajo nivel educacional, historia de ACV sin secuela y DCPO a la primera semana Sólo ancianos con DCPO tuvieron más predisposición a que éste se prolongase en el tiempo Monk et al., 2008 Cirugía mayor no cardiaca Prospectivo longitudinal Los ancianos tienen mayor riesgo de DCPO pero sólo aquellos con la alteración conjunta de la función ejecutiva y de la memoria conjuntamente tuvieron limitaciones funcionales Price et al., 2008 Cirugía mayor no cardiaca DCPO a la semana se asocia a recibir ayuda social y a jubilación precoz. DCPO a los tres meses se asocia a mayor mortalidad Steinmetz et al., 2009 Cirugía cardiaca y no cardiaca Prospectivo aleatorizado Incidencia de DCPO a los 3 meses de la cirugía es independiente del tipo de cirugía y del procedimiento anestésico (general o sedación) Evered et al., 2011 Cirugía mayor y menor Observacional (grupo danés del ISPOD) Falta de relación entre DCPO a la semana ni a los tres meses con el desarrollo de demencia o depresión. Los pacientes con DCPO a los tres meses presentan una mayor mortalidad. Steinmetz et al., 2013 Introducción 13 3.3. Fisiopatología. 3.3.1. Relación con la acción de los fármacos anestésicos La anestesia general es una respuesta farmacológica compleja producida por fármacos heterogéneos que involucran mecanismos que permanecen aún sin ser entendidos en su totalidad. Los principios que definen la anestesia como la amnesia, inconsciencia e inmovilidad son producidos por los efectos farmacológicos en las redes neuronales específicas en las diferentes áreas cerebrales (Rudolph et al, 2004). Los lugares diana y las acciones dosis específicas en las redes neuronales no han sido definidas para la mayoría de los anestésicos, aunque probablemente los candidatos han sido caracterizados e identificados. Estos incluyen los canales iónicos inhibitorios (receptores para ácido gamma amino butírico (GABA) y glicina) o excitatorios (NMetil-aspartato (NMDA) y los subtipos de Rc AMPA para el glutamato) para la transmisión sináptica, canales iónicos Na+, Ca2+, and K+ que regulan la excitabilidad neuronal, la transmisión química y las señales intracelulares que comunican las células (Hemmings et al, 2005). Los anestésicos generales son altamente solubles en lípidos y pueden disolverse en las membranas, penetrando en las organelas e interactuando con numerosos constituyentes celulares. Su acción es rápida y reversible por completo con una acción farmacodinámica adaptada a las características farmacocinéticas de cada fármaco. Recientes estudios han evidenciado cambios en la expresión genética, síntesis de proteínas y función celular que permanecen más allá de la reversión de los efectos de la anestesia los cuales aportan una base molecular para entender la perpetuidad de la acción de los fármacos anestésicos y las consecuencias particulares que produce en periodos específicos de desarrollo y en determinados contextos fisiopatológicos. (Perouansky et al, 2009). La acción de los anestésicos intravenosos se reduce a unos cuantos lugares diana, sin embargo los anestésicos inhalatorios tienen una mayor distribución en cuanto a lugares de acción con efectos menos específicos y potentes. Ambos pueden solapar su acción a través de su interacción con los Rc GABA y NMDA. En el estado de anestesia parece que están implicadas las siguientes estructuras, que pueden ver alteradas sus conexiones funcionales y estructurales: Tronco encefálico, particularmente el tálamo, región cúnea –precúnea y córtex posterior cingulado y el córtex de asociación fronto-parietal (Figura 3). Figura 3. Mecanismos iónicos y dianas farmacológicas de los principales agentes anestésicos (Alkire MT, Hudetz HG, Tononi G. Consciousness and Anesthesia.Science. 2008; 322(5903): 876–880 ) Se pueden clasificar los anestésicos dependiendo del lugar diana desde el punto de vista bioquímico:  Efecto inhibitorio de la neurotransmisión (receptor GABAa y su lugar de glicina y los canales de potasio): barbitúricos, propofol, etomidato benzodiacepinas, que inducen incosciencia pro no una eficaz supresión de movimientos. Introducción 14  Anestésicos volátiles como el sevofluorano, desfluorano e isofluorano que son potentes hipnóticos, inmobilizadores y amnésicos y tienen diversos efectos moleculares como agonistas GABAa y receptores de glycina, canales de activación de K y antagonismo de los neurotransmisores excitatorios.  Efecto excitatorio de la neurotransmisión (canales glutamaérgicos, N-METHYL-D-aspartatate, receptores nicotínicos de acetilcolina y receptores serotoninérgicos): ketamina, óxido nitroso y xenon. Estos compuestos tienen una gran potencia analgésica, pero son hipnóticos débiles e inmovilizadores. La Ketamina no comparte las mismas características de neuroanatomía molecular o neurofisiológica del propofol y el sevofluorano. La ketamina actúa glutamato-N-metil-d-aspartato, Receptores o canales de HCN. La Ketamina no inhibe metabólicamente el tálamo. No activa el sueño asociado con el núcleo preóptico ventrolateral como los anestésicos del Grupo 1 y 2, pero activa numerosos centros excitatorios del tronco y del diencéfalo. Estos mecanismos de excitación pueden contribuir al aumento de alta frecuencia y ondas de desincronización observadas en el EEG. Por ello los efectos de la Ketamina y el óxido nitroso no están reflejados en los aparatos comercializados de monitorización cerebral, que se basan en bajas frecuencias EEG, por lo que no pueden ser monitorizados por la tecnología convencional. Los diferentes anestésicos y su combinación afectan a las redes neuronales principales que constituyen la base de los proceso cognitivos (RND, RCE y RA) (Alkire et al, 2008). 3.3.1.1. Anestesia general y su repercusión en la pérdida de conciencia Se han publicado numerosas teorías para dilucidar la sucesión de acontecimientos que se producen hasta la pérdida de la conciencia en la anestesia general, como la teoría de Flohr (Flohr, 1995) del procesamiento de la información, la teoría de Alkire (Alkire et al, 2000), basada en imágenes funcionales, la cual mostró que durante la inconsciencia inducida por los anestésicos se inhiben los núcleos el tálamo y de la formación reticular originando una disrupción tálamo-cortical, siendo el tálamo un posible interruptor de “conexión” o “desconexión” de la anestesia. La teoría de “la cascada anestésica”, que ratifica el paradigma de la conciencia escindida o “cognitive unbinding” de John y Prichep, postula una secuencia escalonada de eventos en las estructuras subcorticales hasta la supresión de la conciencia (John et al, 2005). En un estudio posterior Alkire realiza una descripción de las acciones celulares de los anestésicos en los distintos receptores a través de canales iónicos en regiones claves del cerebro y la médula. Propone que la mayoría de los anestésicos producen la inconsciencia actuando en el complejo córtico talámico póstero-lateral, ya que éste es especialmente vulnerable debido a su organización de pequeño mundo o “small world” que presenta una alta conectividad. Estas regiones forman parte de las RND y RCE las cuales quedarían afectadas. Se produciría una desconexión funcional entre subregiones de este complejo. La supresión de la conciencia se originaría previniendo la integración de la información (bloqueando la interacción entre regiones cerebrales especializadas) o reduciéndola, desactivando algunas de las conexiones entre las redes neuronales, disminuyendo la conectividad funcional y la efectiva, afectando a la integración cortical, como también afirma Hudetz (Alkire et al, 2008; Hudetz, 2012). Algunas teorías parecen apoyar estas hipótesis, otras muestran resultados contradictorios, aunque no reemplazan a algunos mecanismos implicados en éstas (Hudetz, 2012; Mashour, 2014). Boveroux, observa en imágenes de RMF la disminución de la conectividad funcional córtico cortical y tálamocortical inducida por el propofol con afectación de las conexiones de las regiones frontoparietal dorsolateral. Se altera la actividad de las RND y las RCE. En contraste, la conectividad en las cortezas sensoriales primarias auditiva y visual se muestra más protegida (Boveroux et al 2010). Los estudios del grupo de Bonhome (Bonhomme et al, 2012; Bonhomme et al, 2011) ratifican estos hallazgos. Las redes neuronales “de rango superior”, RND y la RCE y las redes subcorticales, implicadas en la regulación de la actividad talámica, parecen afectarse en primer lugar por el incremento de la concentración de agentes hipnóticos. Las redes neuronales “de rango inferior” están preservadas incluyendo su conectividad tálamo cortical, incluso a concentraciones que suprimen las respuestas, aunque las interacciones sensoriales se modifican. El efecto de un agente hipnótico es dosis dependiente con la consiguiente repercusión en la conectividad funcional Boveroux ( Jordan et al, 2013; Sleigh, 2013). Simultaneando Introducción 15 ambos métodos, RMF y EEG, se confirmó una disminución en el feedback de las redes neuronales fronto-parietales cuando el propofol induce la pérdida de conciencia (Bonhomme et al, 2011) (Figura 4). Fig.4 Representación esquemática de las modificaciones de la conectividad observadas durante los estudios de RNM funcional a diferentes niveles de sedación por los agentes hipnóticos que promueven la inhibición de la neurotransmisión. Estado de conciencia “awearness”: se piensa que la conciencia se sustenta por la actividad sincronizada y antagónica entre la DMN (rojo ) y la ECN (azul), así como por otras redes de alto rango no representadas. La actividad cortical es sostenida por la actividad de la formación reticular (marrón) y por las interaciones cóticotalámicas entre esas redes. La información sensorial de la perifería es transferida a través del tálamo (amarillo) hacia las redes sensoriales de bajo rango donde se producen interacciones antes de ser transferidas a las rede de alto rango. La información transferida a través del tálamo es regulada por los sistemas subcorticales involucrando al putamen (azul claro). Sedación ligera: disminuye la conectividad en las redes de alto rango (incluyendo memoria y emoción) Alkire M.T. Neuroimaging analysis of an anesthetic gas that blocks human emocional memory. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2008;105:1722-27 así como el antagonismo entre DMN y ECN (flechas más finas). La conectividad funcional también está reducida en el sistema subcortical, regulando la actividad talámica (putamen azul claro). La conectividad de las redes sensoriales de bajo rango, incluyendo la actividad tálamo cortical está preservada, mientras que la actividad en las redes sensoriomotoras está incrementada (naranja). La formación reticular se mantiene activa y el tálamo permanece activado ante los estímulos externos. Sedación profunda: la conectividad entre DMN y ECN disminuye y el antagonismo entre ambas desaparece. Estas redes presentan una actividad antagónica con el tálamo. La conectividad sensorial en redes de bajo rango está preservada pero las interacciones están alteradas. No existen en la literatura estudios suficientes referentes a la conectividad entre las redes sensoriomotoras. Para aquellos agentes que actúan primariamente en la actividad cortical la modificación de la de la actividad GABAérgica inhibitoria interneuronal, podría ser el enlace (Brown et al, 2010; Bonhomme et al, 2012). Introducción 16 La inhibición del flujo de información desde el área frontal a la parietal provocada por los diferentes fármacos anestésicos (propofol, ketamina y sevoflurano) parece tener unas características similares (Jordan et al, 2013; Lee et al, 2013). Mashour propone que la cadena de eventos que originan la inconsciencia sigue el modelo descendente o “top down”, que implicaría la disrupción de la conectividad desde los centros superiores en primer lugar, estando involucradas también sus relaciones córticotalámicas. Los mecanismos ascendentes o “botton up” (en los que la sucesión de desconexiones se produce en orden inverso) estarían más preservados, lo cual corrobora las hipótesis anteriormente descritas, avaladas por estudios de imagen y de actividad eléctrica cerebral. Los potenciales de latencia larga reflejo de la actividad cortical, son afectados precozmente, mientras que los de latencia temprana resultan más conservados. Según Mashour, “ambas perspectivas (“top down” y “bottom up”) no son excluyentes pues los núcleos talámicos que están íntimamente relacionados con las funciones corticales juegan un papel relevante en las mismas”(Mashour, 2014; Jordan et al, 2013). Las redes neuronales cerebrales tienen la propiedad de “reconfiguración adaptativa” ante los cambios (vigilia, anestesia y recuperación), preservándose por una parte, un alto grado de organización global funcional, especialmente la que involucra a las redes libres de escala, ”scale free” y por otra, promoviéndose la interrupción de las mismas generada por la anestesia (fundamentalmente en la banda ), siendo las conexiones tálamo corticales y la córtico-corticales muy sensibles. Los anestésicos necesitan afectar sólo una pequeña parte de este entramado para inducir cambios. La anestesia general no parece mediar un fallo completo de las redes neuronales debido a la organización dinámica de las redes neuronales tanto en el dominio espacial y temporal, lo cual se ha podido evidenciar en estudios basados en la teoría de grafos (Lee et al, 2010). En un trabajo reciente de Lee y Mashour realizado en voluntarios sanos, con análisis de la teoría de grafos aplicada a datos EEG, se reafirma la reorganización de estas unidades funcionales en la pérdida de la conciencia inducida por el propofol, concluyendo que esta reconfiguración de las estructuras “hub” podría explicar la pérdida del “feed back” fronto parietal propio del estado conciente más que la afectación de la conectividad en sí (Lee et al, 2013). La actividad oscilatoria neuronal posibilita la sincronización entre grupos neuronales de la misma área cortical o de regiones distantes, así como su acoplamiento funcional temporal. Se mantiene la correlación negativa entre las sincronías de las RND y las redes que realizan tareas específicas (Kirschner et al, 2012). Varios estudios sugieren que el aumento en la sincronía neuronal se produce tanto en el estado de vigilia como en la inconsciencia pero con distintos patrones: “Sincronía flexible y transitoria” en la banda de frecuencia gamma seguidas de “desincronización activa” que produciría la conciencia, como hemos dicho antes, y “Sincronía inflexible y persistente” en la banda alfa que está asociado con la actuación de los fármacos anestésicos y la pérdida de conciencia (Ching et al 2010; Supp et al, 2011). Durante la anestesia general hay un aumento de las sincronías locales que afecta a las oscilaciones de larga distancia, con una disminución de la sincronía global, originando la pérdida de integración de la información crítica para alcanzar la conciencia (Schröter et al, 2012). La conectividad funcional de los sistemas tálamo-corticales no específicos, parece ser la más afectada (Liu et al, 2013). La Sincronía de campo global (“Global field synchrony”, GFS), es una medida de la sincronización funcional generalizada, aportando además información espacial. Se ha utilizado para el estudio del deterioro cognitivo en el Alzhéimer, en la epilepsia (Ma et al, 2014) y más recientemente, para analizar cómo se afectan los patrones de sincronía de fase durante la administración de la anestesia, especialmente afectados en la banda de frecuencia . Se precisan más estudios para el desarrollo de un índice del grado de hipnosis durante la cirugía basado en GFS (Nicoalau et al, 2014). 3.3.1.2. Anestesia, neuroplasticidad y daño cerebral Existe un equilibrio entre la actividad inhibitoria y excitatoria para el mantenimiento de la homeostasis neuronal. La naturaleza de la cirugía o la farmacología inducen cambios que pueden interferir en el balance sináptico. El cerebro, por su complejidad, posee numerosos mecanismos de reparación y modificación que forman parte de la plasticidad cerebral, propiedad fundamental de los sistemas neuronales que se expresa en la formación de nuevos circuitos y reestructuración de otros, como resultado de las experiencias o como restauración del daño causado por lesiones (Crosby et al, 2011; Vutskits, 2012). Introducción 17 La anestesia general actuaría en la pérdida temporal de la conciencia y podría ser el inicio de una serie de variaciones en la estructura y función neuronal con la posibilidad de perpetuarse en el tiempo. No debería considerarse sólo por un efecto tóxico “per se”, sino como un modulador de la plasticidad neuronal en situaciones contexto-dependiente, incidiendo especialmente en periodos críticos del desarrollo. Se han visto implicados varios factores, como el factor neurotrófico cerebral, involucrado en el mecanismo molecular que subyace a la memoria y aprendizaje entre otras capacidades cognitivas. La aparición de ciertas patologías podría guardar relación con las modificaciones inducidas por la anestesia (Vutskits, 2012; Martínez-Levy et al, 2014). La respuesta inmunoinflamatoria secundaria al pro ceso anestésico-quirúrgico repercute en la plasticidad neuronal afectando las funciones cognitivas, posibilitando la aparición de disfunción cognitiva postoperatoria (Vutskits, 2012). Se producirían modificaciones en la conectividad que desencadenan cambios a nivel celular y molecular en los nodos neuronales, a través de la activación de algunos receptores, como los receptores acoplados a proteínas G o “G protein-coupled receptors”, alterando moléculas de RNA, proteínas, genes y metabolitos. Los distintos tipos de redes neuronales sufren, de este modo, variaciones que comprometen la integridad de los sistemas. Como resultado de la interconectividad intercelular e intracelular, el impacto de un pequeño cambio proteico o genético puede ser transmitido a lo largo de las redes nodales dando lugar a diversas patologías o alteraciones de fenotipo. (Barabási et al, 2011; Sanders, 2013; Fuxe et al, 2012). El papel de los anestésicos en la fisiopatogenia del DCPO ha sido ampliamente debatido y continúa siendo controvertido. En estudios previos se observó que en los pacientes sometidos a procedimientos de anestesia general vs anestesia regional no hubo diferencias estadísticamente significativas a los tres meses del postoperatorio (Evered et al, 2011). Los dos extremos de la edad en el humano, son los más susceptibles para la acción de los anestésicos. Existen dos teorías acerca de la neurotoxicidad durante el periodo de desarrollo, existiendo evidencias de que los anestésicos pueden abolir la señal sináptica neurotrópica conduciendo a la apoptosis de la neurona postsináptica a través de la vía intrínseca (la cual conlleva activación citocromo C y del factor proapoptótico BAX), en la que parecen estar involucrados mecanismos moleculares GABA (propofol, midazolan, tiopental y anestésicos volátiles) y NMDA. La vía extrínseca de la apoptosis está inducida por un estímulo externo como la citoquina TNF, parece ser que anestésicos que actúan como antiinflamatorios en el adulto, son pro-inflamatorios en las etapas de desarrollo. También se altera la actividad del factor neurotrópico cerebral (BDNF). Por tanto, la neuro-génesis y sinapto-génesis estarían afectadas en el periodo crítico de desarrollo induciendo cambios en las funciones cognitivas, como el aprendizaje, comportamiento, etc. Existen dos estudios para niños, en desarrollo, el estudio PANDAS (clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00754897) y el GAS (clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00756600) (Stratmann et al, 2011; Sanders et al, 2013). Con la edad , la tasa de neuro-génesis y sinapto-génesis decrece, así como el número total de neuronas y se produce un acúmulo potencial de productos tóxicos. Ello origina una pérdida gradual de la reserva cerebral, aumento de la vulnerabilidad a las injurias, como son la exposición a los eventos perioperatorios. Existen múltiples teorías de cómo los anestésicos afectan al anciano contribuyendo al DCPO incluyendo un efecto tóxico directo, como la alteración en la homeostasis del calcio (Wei et al, 2009) efectos inflamatorios sistémicos secundarios al proceso quirúrgico, (Wan et al, 2007) supresión de la función de las células madre neuronales sensible a la edad (Stratmann et al, 2009) y aceleración de los procesos neurodegenerativos (Xie et al, 2008). Por lo tanto, no existen argumentos en el modelo humano que ratifiquen la teoría del efecto deletéreo potencial que confieren los anestésicos a largo plazo sobre la función cognitiva. Hasta el momento, la teoría sobre la toxicidad en las células cerebrales inducida por los anestésicos inhalados (Kadoi et al 2007) sólo se sustenta de manera experimental por diferentes modelos animales e in vitro, los cuales no son extrapolables en la medicina traslacional como mecanismos implicados en la DCPO en seres humanos (Avidan et al, 2011; Perouansky et al, 2009; Hudson et al, 2011). Muchos de los resultados dispares se deben a la utilización de medidas variables para la valoración de la existencia de DCPO, especialmente en los periodos de desarrollo (Ing et al, 2014). Evidencias recientes aunque no concluyentes sugieren que los anestésicos intravenosos podrían Introducción 18 desempeñar un papel neurotóxico y neuroprotector durante el periodo perioperatorio (Bilotta et al, 2014). 3.3.2. Relación con la cascada inflamatoria e inmunomoduladora que desencadena el proceso quirúrgico La cascada inflamatoria e inmunomoduladora desencadenada por el proceso quirúrgico, parece servir de tríguer para poner en marcha los mecanismos que conducen a la disfunción cognitiva. Ningún procedimiento quirúrgico/anestésico está exento de desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica con la consecuente liberación de hormonas de estrés como el cortisol y las catecolaminas, las cuales interaccionarían de manera negativa sobre estructuras del sistema nervioso central, impactando así en la función cognitiva. Las citokinas (CK) tienen un papel muy importante en esta respuesta. Son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales, adipocitos y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos), adipocinas (células adiposas o adipocitos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay CK pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias. Los hallazgos en estudios animales sugieren este papel tan importante de la respuesta inmune tras la cirugía. Cibelli observó que existía un aumento de citokinas proinflamatorias, interleukinas (IL)-1 e IL-6 después de la cirugía, con un pico a las 6 h y permanecían elevadas 24 h después, y que la minociclina , un antibiótico con propiedades antiinflamatorias, reduce los niveles de IL (Cibelli et al, 2010). EcKenhoff propone que la anestesia y la cirugía ejercen un efecto en el SNC a través de los mediadores inflamatorios (TNF-, IL-1 e IL-6 ) viajando la señal través de aferencias vagales y cruzando la barrera hematoencefálica (BHE). Ello produce una exagerada respuesta neuroinflamatoria que podría dañar las sinapsis y neuronas, conduciendo al DCPO (Eckenhoff et al, 2012). Terrando et al confirman este mecanismo de neuroinflamación demostrando que la cirugía disrrumpe la BHE liberando TNF-, lo cual facilita la migración de macrófagos al hipocampo (Terrando et al, 2011) y el inicio de una cascada de liberación de CK que conducen al DCPO. La profilaxis con Ac anti TNF atenua esta respuesta (Terrando et al, 2010). Estos estudios animales son soporte para admitir la teoría de la microglía (“priming”), la cual mantiene que ésta presenta en la enfermedad y en el anciano, una degeneración subclínica, alterando su fenotipo para producir moléculas neurotóxicas en respuesta a las señales sistémicas inflamatorias (Cunningham et al, 2005). (Perry et al 2007). Estas evidencias apoyan los estudios de EEckenhoff (Eckenhoff et al, 2012), concluyendo que la respuesta inflamatoria aguda actua como trigger en enfermedades graves, infecciones y anestesia-cirugía. El endotelio, una monocapa de células que recubre la pared luminal de los vasos sanguíneos, regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células residentes en la pared vascular, ejerciendo un papel central como sensor y transmisor de señales. Protege la pared arterial frente al desarrollo de lesiones y contribuye a la homeostasis vascular a través de ese control continuo de los estímulos que recibe y la adaptación de su estado funcional. Las células endoteliales (CE), mediante un programa de expresión génica y la síntesis y procesamiento de proteínas altamente regulable, son capaces de detectar los cambios tanto físicos (estrés mecánico hemodinámico) como químicos (liberación de moléculas en su entorno) y transformarlos en respuestas funcionales adaptativas. Esta capacidad de adaptación le confiere un papel clave, siendo el mayor determinante en la regulación de la homeostasis vascular. La disfunción endotelial puede definirse como un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que predispone a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular, y que puede facilitar el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis (Badimon et al, 2006). El endotelio es fácilmente dañado por factores extrínsecos e intrínsecos, y dado su bajo potencial para regenerarse, depende, en última instancia, de la células endoteliales progenitoras circulantes de la médula ósea para su proliferación y reparación (Riedel et al, 2013). Introducción 19 Las células endoteliales son sensibles a estímulos nocivos, mucho de los cuales son comunes en el periodo perioperatorio, como son la hipoxia (isquemia-reperfusión), exposición a endotoxinas, CK inflamatorias, micropartículas o daños derivados de la manipulación quirúrgica y stress hemodinámico (Bhagat et al, 1996). Estos estímulos alteran el fenotipo endotelial y como la reserva endotelial es limitada , si la injuria persiste, se produce disrupción de su función barrera, incluyendo la BHE, con aumento de la permeabilidad microvascular, con pérdida de la homeostasis circulatoria, reduciéndose el aporte de oxígeno tisular, migración de los macrófagos al SNC a través de la BHE dañada produciendo deterioro de la memoria (Terrando et al, 2011). Finalmente todo ello conduce a disfunción de órganos y aumento del riesgo de DCPO. En un estudio prospectivo, llevado a cabo en 140 pacientes críticos, Hughes et al demostraron una asociación negativa entre la función sistémica endotelial y delirio. Aquellos con peor función endotelial sistémica (medido por tonometría arterial periférica), presentaban un aumento de la disfunción cerebral aguda. Podría ser debido como resultado directo de la alteración de la función microvascular vasomotora reduciendo el flujo sanguíneo, con alteración de la permeabilidad de la BHE que aumenta la inflamación neuronal y el daño tisular, modulando la síntesis de neurotransmisores y alterando la expresión de Rc. Se demuestra así la relación entre inflamación, daño endotelial y DCPO. La enfermedad endotelial previa puede predisponer a una más fácil sucesión de los hechos y estimulación de la cascada inflamatoria (Hughes et al, 2013). Extrapolando estos datos de pacientes críticos al insulto inflamatorio perioperatorio podremos obtener indirectamente, a través de la medida de la función endotelial, la afectación de la BHE y la magnitud del proceso inflamatorio. La función cognitiva permanece indemne si este mecanismo inflamatorio es bloqueado por la activación de la vía colinérgica antiinflamatoria que previene la secreción de Ck proinflamatorias (Vacas S et al, 2013). Las drogas utilizadas perioperatoriamente, incluyendo los anestésicos, ejercen una actividad anticolinérgica que puede traducirse en una no resolución de la inflamación coduciendo a DCPO y delirio (Plaschke et al, 2007). La edad avanzada está asociada con un declive de la función colinérgica, lo cual puede ser relevante para explicar la alta prevalencia de DCPO en el paciente anciano. Existe un desequilibrio en la síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores (dopamina, GABA y la acetilcolina) que modulan el control de la función cognitiva y comportamiento. La dopamina incrementa la actividad de las neuronas, el GABA y la acetilcolina disminuyen la excitabilidad neuronal. Este desequilibrio resulta en una inestabilidad neuronal y de neurotransmisión. Por lo tanto, el exceso de dopamina y la depleción de acetilcolina intervienen en la fisiopatogenia de la DCPO. La serotonina, las endorfinas y el incremento de la actividad neuroadrenérgica central son otros mediadores involucrados El factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y la somastotatina son importantes reguladores de la función cognitiva. La infusión de somastostatina mejora la memoria en pacientes con enfermedad de Alzheimer y la administración de IGF1 atenúa el déficit cognitivo en un modelo de lesión cerebral en ratas; por lo tanto, su incremento es un mecanismo protector en el modelo de delirium inducido por lesión cerebral (Gunther et al, 2008; Craft et al, 1999). Estudios recientes mostraron que en la fisiopatogenia de la DCPO participan mecanismos de neurodegeneración mediados por el estrés oxidativo generados por la isquemia intraoperatoria mecanismos implicados en la fisiopatogenia de la demencia de tipo Alzheimer a través de la hiperfosforilación de las proteínas Tau, además de depósitos extracelulares de placas de péptido amilodeβ. También contribuye la inflamación sistémica con el inicio de la apoptosis cerebral por vía de las caspasas, así como la vía activada tras la exposición principalmente a los anestésicos inhalados como el halotano e isoflorano; sin embargo, estos mecanismos han sido documentados sólo en modelos animales e in vitro (Silverstein et al, 2007; Eckel et al, 2010). La disfunción del lóbulo frontal en el postoperatorio precipita el desarrollo de alteraciones cognitivas, lo que es debido a: 1) Alteración de neurotransmisores involucrados en el mantenimiento de la conciencia y la atención a diferentes niveles (prefrontal, cíngulo y corteza parietal, actividad del sistema reticular, y tálamo), 2) pérdida de la función y actividad eléctrica y 3) incremento de la presión intracraneal. Las lesiones del hemisferio derecho son más proclives a asociarse a delirium, debido a que en el hemisferio dominante se encuentra el proceso de atención (Rudolph et al, 2008) Introducción 20 3.4. Factores de riesgo 3.4.1 Factores de riesgo relacionados con el paciente 3.4.1.1. Generalidades Se han barajado algunos indicadores de riesgo como la edad avanzada, el sexo, el nivel educativo, la reserva cognitiva, la historia familiar de demencia, las quejas subjetivas de memoria, diversos problemas médicos (hipertensión, dislipidemia, diabetes, etc), sin embargo se precisan más estudios para definirlos. La tabla 2 resume los principales factores de riesgo destacados hasta la fecha quee posteriormente son descritos en detalle Tabla 2. Factores de riesgo del DCPO FACTORES DE RIESGO DCPO REFERENCIA PACIENTE Edad avanzada Enfermedad cardiaca, vascular o cerebral preexistente Síndrome metabólico Deterioro cognitivo preoperatorio (MCI) Reserva cognitiva y nivel educación Factores genéticos APOE4 Historia de abuso de alcohol Alteraciones del sueño ISPOCD, Stockon,Ancelin,Monk Monk Hudetz Johnson ISPOCD, Monk Heyer,Telis,Leung,Tardiff Hudetz Vacas CIRUGÍA Tipo de cirugía Complicaciones intra-postoperatorias Reintervención ISPOCD ISPOCD ISPOCD ANESTESIA Anestésicos de larga duración Tipo de anestesia Alteración importante de la homeostasis Calentamiento perioperatorio Isquemia de órganos debido a hipoxia e hipoperfusión Hiperglucemia Dolor Hipertensión Controvertido Evered Salazar Heringlake Zhang Zywiel Yocum 3.4.1.2. Edad avanzada Corroborada por los estudios ISPOCD (Abildstrom et al, 2000; Moller et al, 1998; Monk et al, 2008). Las causas por las cuales se produce el DCPO continúan sin aclararse y sólo la edad aparece como un factor de riesgo cuando el DCPO presiste 3 meses después de la cirugía. Parece ser que está relacionada con la susceptibilidad subsidiaria a los cambios existente en el anciano (Canet et al, 2003; Roach et al, 1996). Las dificultades sensorio-motoras, la actividad metabólica reducida en ciertas áreas cerebrales, la disminución del volumen hipocampal (Chen et al, 2013), el rendimiento disminuido en la memoria asociativa y en denominación, la baja plasticidad cognitiva o el potencial de aprendizaje serían otras variable a tener en cuenta en la predicción del deterioro cognitivo entre los mayores. El potencial de aprendizaje hace referencia al nivel de ejecución cognitiva o intelectual que pueden mostrar los mayores en condiciones óptimas, fundamentalmente tras un periodo de entrenamiento de la habilidad cognitiva en cuestión (Calero-García et al, 2007). Otros factores son la depresión, la escasa habilidad de lectoescritura, el estado cognitivo general, la escasa participación en actividades sociales, el ejercicio físico disminuído, la falta de apoyo social, el uso de medicación y los problemas relacionados con el sueño (Bidzan et al, 2007). Todo ello podría contribuir de alguna manera a la predicción del deterioro cognitivo especialmente en la senectud. Introducción 21 Con el paso del tiempo se gestan algunos cambios que van mermando la memoria, aprendizaje, función motora y capacidad ejecutiva. Incluso puede aparecer DCL (DSM-IV) (Petersen et al, 2001). Finalmente se instaura un declive en las funciones cognitivas en ausencia de enfermedad, con cambios estructurales y funcionales de las redes neuronales (Andrews-Hanna et al, 2007), cambios en la sustancia blanca (Pantoni et al, 1987; Jimenez et al, 2008) y de la plasticidad neuronal (Monique et al, 2013). Usando un diseño longitudinal durante 6 años se han analizarado, según la teoría de grafos, los cambios normales relacionados con la edad en la organización topológica de las redes neuronales cerebrales. Mediante técnicas funcionales de imagen se detectan anomalías globales y regionales en las redes estructurales (Taki et al, 2012). Estas redes se desarrollan y distribuyen rápidamente hasta los 50 años aproximadamemte. Posteriormente se originan alteraciones, sobre todo en las áreas de las redes por defecto, atención y sistemas de memoria. Hachinski et al en 1987 utilizan por primera vez el término leucoaraiosis o rarefacción de la sustancia blanca , existiendo una asociación con el deterioro cognitivo (Pantoni et al, 1987; Jimenez et al, 2008). El volumen de lesión de la sustancia blanca y la localización es fundamental para la presencia de alteración cognitiva en personas con leucoacariosis (De Groot et al, 2000 ). Ésta se incrementa con la edad, es mayor en la región frontal y se precisa que sea lo suficientemente grande para evidenciar declive cognitivo, aunque se debate si son anomalías relacionadas con la edad o se deben al deterioro cognitivo (Nilsson et al, 2014). En pacientes con DCL, la sustancia blanca se altera en todos los lóbulos cerebrales, zonas temporales mediales, sobre todo posteriores. La alteración de la memoria tiene concordancia significativa con la alteración de la sustancia blanca. La memoria verbal se ve afectada cuando se produce interrupción de las fibras tálamo-córticofrontales y repercute en la memoria de trabajo. La sustancia blanca parietal y temporal, se relacionan con la memoria visual y el aprendizaje. La sustancia blanca frontal y parietal están implicadas en la memoria de trabajo (Voineskos et al, 2012). Por tanto, las principales funciones afectadas son: capacidad ejecutiva, destreza visomotora, rapidez motora, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento (Charlton RA et al, 2006). La plasticidad permite la adaptación a los cambios para mejorar y está especialmente relacionada con la memoria de trabajo y velocidad de procesamiento, estando presente en la edad adulta, aunque su capacidad está mermada. Una elevada reserva cognitiva, sería un factor protector. La elevación de los niveles de ACh objetivadas en el hipocampo cuando se realiza una acción, podría repercutir en la realización de tareas importantes (Monique et al, 2013). Las alteraciones en la plasticidad de la memoria reflejan una disminución del procesamiento frontal. La afectación del lóbulo parietal repercute en realizar acciones concretas (Jones et al, 2006). Todos estos cambios determinan que a partir de los 45-50 años de edad se inicia un descenso progresivo de los volúmenes de sustancia blanca y gris que afectan el peso del cerebro (Hedman et al, 2012). El descenso en la masa total del cerebro es máximo a los 85 años y puede ser debido tambíen a las enfermedades asociadas como la diabetes e hipertensión que afectan negativamente a la sustancia blanca (Aine et al, 2011). Además, se produce un descenso de la neurogénesis que limita la habilidad de aprender y contribuye al deterioro cognitivo (Kempermann et al, 2002). A lo anterior se asocia un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) (Farral et al, 2009) y una alteración del feedback antiinflamatorio en el cerebro anciano (Corona et al, 2012). La suma de estos elementos contribuye ala pérdida de adquisición de conocimientos y al deterioro de la memoria (más evidente a partir de los 60 años (Salthouse et al, 2011; Small et al, 2001). Múltiples factores contribuyen a este hecho. El incremento de la inflamación cerebral con la edad y las enfermedades sistémicas asociadas como el síndrome metabólico está asociadas con cambios cognitivos (Ownby et al, 2010). Factores de riesgo, incluyendo HTA, DM y elevación plasmática de homocisteína, determinados fenotipos (presencia de APO E4), están asociados con la aparición de arterioesclerosis relacionada con la edad y enfermedad cerebrovascular por alteración de la vasculatura, desencadenando infartos y hemorragias (Grindberg et al, 2010). La polifarmacia posiblemente también contribuya en alguna medida (White, 2010). 3.4.1.3. Los trastornos cognitivos en el período preoperatorio La valoración del estado de la función cognitiva preoperatoria, es un importante factor determinante de la DCPO (Hogue et al, 2006; Silbert et al, 2007; Crosby et al, 2011) Introducción 28 anestésica y medicación utilizada aunque existe controversia de si los agentes anestésicos contribuyen al desarrollo del DCPO y la demencia (Tang , 2011). También existen estudios que preconizan que la monitorización intraoperatoria con medición de la saturación regional de oxígeno cerebral y de la profundidad anestésica pudiese disminuir la incidencia de DCPO (Ballard et al, 2012). Deben realizarse más estudios al respecto (Farag et al, 2006). Al mismo tiempo, durante el proceso anestésico-quirúrgico, se producen determinadas situaciones clínicas que podrían estar relacionados con la patogénesis del DCPO, como por ejemplo, la aparición intraoperatoria de hiperglucemia o hipoglucemia. Así, la resistencia a la insulina perioperatoria en cirugía cardiaca está asociada a problemas cognitivos postoperatorios, con una posible contribución de factores adyuvantes como son la edad, el sexo, la transfusión de productos sanguíneos, disfunción cardíaca significativa y la estancia en UCI postoperatoria. En un estudio observacional en cirugía coronaria, pacientes no diabéticos con glucemias mayores que 200 mg/dL presentaban disfunción cognitiva 6 semanas después de la cirugía (Puskas et al, 2007). Los pacientes diabéticos son candidatos al DCPO (Reijmer et al, 2012). El mantenimiento de la normoglucemia a través de la terapia con glucosa e insulina mejora la disfunción de la memoria después de cirugía cardiaca (Schricker et al, 2014). Es necesario un control exhausivo de la glucemia para evitar su aparición (Zhang et al, 2014). La disfunción de la insulina parece producir un aumento de la hiperfosforilación de la proteína Tau, aunque aún queda por dilucidar si la temperatura influye en estos estudios (El Khoury, 2014). De igual manera, parece ser que los episodios de hipoglucemia están relacionados con el deterioro cognitivo (Whitmer et al, 2009). En un estudio reciente se ha constatado que el calentamiento perioperatorio está asociado a una elevada incidencia de DCPO a los 4 días del posoperatorio en la cirugía de recambio de rodilla en pacientes mayores de 65 años de edad (Salazar et al, 2011). El mantenimiento de la normotermia, evita la hiperfosforilación de la proteína Tau en estudios animales (Xiao et al, 2013). También la hipertensión y la hipotensión están asociadas a un aumento en la aparición de DCPO precoz y al mes, en los individuos hipertensos sometidos a anestesia regional (Yocum et al, 2009) al igual que tanto las condiciones de hiperoxia como de hipoxia pueden influir en la respuesta oxidativa. La oxigenación dentro de rangos normales, monitorizada por la saturación regional de oxígeno cerebral y por la oxigenación periférica puede ayudar a disminuir la incidencia de DCPO (Kopp VJ et al, 2013; Ballard et al, 2012). El dolor postoperatorio no controlado también puede ser causa de delirio y DCPO (Bruce et al, 2007; Nie et al, 2012). Parece ser que la analgesia oral disminuye el riesgo comparada con la analgesia parenteral (Wang et al, 2007). Los analgésicos no opiaceos parecen disminuir la incidencia de DCPO (Zywiel et al, 2014). 3.5. Diagnóstico 3.5.1 Test neuropsicológicos Requerirá la realización preoperatoria de la anamnesis incidiendo en los factores de riesgo más relacionados con el DCPO. El objetivo de la exploración neuropsicológica es definir el estado cognitivo destacando y diferenciando las capacidades cognitivas preservadas y las afectadas, con el objetivo de conocer la naturaleza del daño cerebral y planificar la rehabilitación. El DSM-5 se adapta a la realidad clínica y explora, para la evaluación cognitiva, seis dominios: la atención compleja (atención, velocidad de procesamiento), las habilidades ejecutivas (planificación, toma de decisiones, corrección de los errores, flexibilidad, modificación de hábitos), el aprendizaje y la memoria (reciente e inmediata), el lenguaje (expresivo y comprensivo), la habilidad perceptual y visuoconstructiva (construcción, percepción visual) y la cognición social (regulación del comportamiento y de las emociones). Permite realizar un diagnóstico precoz al clínico cuando detecta la existencia de un deterioro leve en la función cognitiva que, aunque modesto, queda reflejado en el rendimiento cognitivo, que preferiblemente ha de estar documentado por test neuropsicológicos estandarizados (DSM-5, 2013). Para poder realizar el diagnóstico de la DCPO desde sus manifestaciones iniciales y subclínicas, se requiere de una amplia batería de pruebas neuropsicológicas, que englobe una serie de pruebas de cribado junto con test específicos que miden diversos ámbitos cognitivos, emocionales y funcionales junto con la recogida de otros datos de interés sobre todo de cara a la corrección de las pruebas como es la edad, el género, el nivel educativo, la dominancia, la nacionalidad). Introducción 29 En la práctica clínica, la mayor dificultad consiste en establecer cual es la capacidad cognitiva normal de cada individuo según su edad, por lo cual debe realizarse un test preoperatorio base para compararlo con los resultados postoperatorios. La Tabla 3 muestra la la batería de test que podría ser utilizada una semana antes de la intervención quirúrgica, una semana después y a los tres meses del postoperatorio, aunque actualmente existe disparidad en los tipos de test a utilizar, requiriendo una pronta unificación de los mismos, para homogeneizar los estudios. En la primera entrevista se recogen datos relativos a la reserva cognitiva (Rami et al, 2011) puesto que ésta se ha empleado para explicar la falta de correspondencia entre las características clínicas de los pacientes con demencia, principalmente EA y los hallazgos neuropatológicos y de neuroimagen. Diferentes estudios han mostrado que patrones complejos de actividad mental a lo largo de la vida se relacionan con una reducción en la incidencia de la demencia y que existe una fuerte asociación entre las medidas de RC y una disminución en el índice de deterioro cognitivo (León et al, 2011). Como test de cribado cognitivo se suele emplear el Mini Mental State Examination (MMEE) y puntuaciones de 25 sugieren la presencia de deterioro cognitivo. Por otro lado se han empleado test específicos para la medida de funciones cognitivas (atención/concentración auditiva y visual, memoria auditiva, memoria visual, lenguaje y función ejecutiva), emocionales y su estado a nivel funcional (sólo actividades básicas de la vida diaria). Se pueden observar algunos de los los test más empleados en la siguiente tabla: Para la corrección de algunas pruebas se ha empleado el Proyecto NEURONORMA (Peña-Casanova et al, 2009) que ha sido diseñado para la conormalización de diferentes pruebas en población española atendiendo a la edad, el género y la escolarización. La puntuación directa obtenida en algunos de estos test han tendido que ser ajustados por edad, escolarización y género. Se determina la presencia de deterioro cognitivo leve con percentiles PC ≤10, puntuaciones escalares inferiores a 7, 1 DT y media; y de demencia cuando los PC ≤2, puntuaciones escalares inferiores a 4 ó 2 DT. Otras pruebas se corrigen directamente a partir de las puntuaciones directas. http://lujosester.blogspot.com.es/p/transformarpuntuaciones.html Tabla 3. Principales Test neuropsicológicos utilizados en el diagnóstico del déficit cognitivo DOMINIO EVALUADO SUBTIPOS PRUEBAS EMPLEADAS Reserva cognitiva Cuestionario de Reserva Cognitiva Test cribado MMSE Memoria de trabajo Auditiva Dígitos en orden directo e inverso (WMS-III) Visual Localización espacial en orden directo e inverso (WMS-III) Velocidad de procesamiento SDMT Memoria auditiva Lista de palabras (WMS-III) Memoria visual Figura Compleja de Rey Lenguaje Denominación (Test de Barcelona) Vocabulario (WAIS-III) Función ejecutiva FAS (P,M,R SEMÁNTICA) LETRAS Y NÚMEROS (WMS-III) STROOP TMT A Y B Independencia TEST DE BARTHEL Ansiedad STAI TEST Depresión GERIATRIC DEPRESSION SCALE Percepción subjetiva QOLIE 31 3.5.2. Estudios de marcadores y parámetros analíticos La investigación de diversos «marcadores» moleculares de la intensidad del daño cerebral, que pudieran ser determinados en sangre o LCR y que teóricamente no fueran afectados por la medicación administrada al paciente, es el objetivo fundamental. Introducción 30 3.5.2.1. APOE-ε4 La apolipoproteína E (APOE) es una proteína polimórfica cuyo gen, situado en el cromosoma 19q13.2, presenta tres alelos: APOE-ε2, APOE-ε3 (el más común) y APOE-ε4. La neurobiología del APOE fue publicada recientemente (Mahley et al 2006; Savitz et al, 2006). Tiene un papel relevante en la movilización y redistribución del colesterol para la reparación, crecimiento y mantenimiento de la mielina y las membranas neuronales durante y después de la agresión (Mahley et al, 2000; Boyle, 1989). APOE-ε2 y APOE-ε3 parecen ser más efectivos que APOE-ε4 en el proceso normal de mantenimiento y reparación de las células; de hecho, la influencia del genotipo APOE-ε4 puede ser perjudicial en estos procesos. La mayoría de los trabajos muestran que los portadores del alelo APOε4 tienen una mayor concentración plasmática de colesterol total y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, así como un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares (Lahoz et al, 2001). Mediante técnicas inmunocitoquímicas se ha demostrado que la APOE está presente en las placas seniles, en el amiloide vascular y en los haces neurofibrilares (Mahley et al, 1988). La existencia de APOE4 podría ser un factor predisponerte para padecer DCPO (Lelis et al, 2006). Aunque existen controversias (Abildstrom et al, 2004) el alelo APOE-ε4 ha sido vinculado a la enfermedad de Alzheimer (Corder et al, 1993; Corder et al, 1994; Hauser et al, 2013) y está asociado a la disfunción cognitiva que se manifiesta después de una cirugía (Heyer et al, 2005) en particular cuando se induce anestesia inhalatoria (Cai et al, 2012). También se lo asocia a manifestaciones de delirio en pacientes gravemente enfermos y en la etapa postoperatoria (Leung et al, 2007). La presencia del genotipo para la APOE4 se ha asociado con un aumento del riesgo de padecer déficit cognitivo leve (Boyle et al, 2010) y más frecuentemente del tipo no amnésico (Roberts et al, 2013). Si bien no se encontró una relación directa entre la presencia del alelo APOE-ε4, la exposición a la anestesia y la aparición de EA, se encontraron y analizaron algunas características comunes. Se ha observado que los ratones transgénicos con EA tienen valores más altos de concentración alveolar mínima (CAM) para agentes volátiles (Bianchi et al, 2010; Eckel et al, 2010). En humanos, los sujetos con presencia del alelo APOE-ε4 necesitan mayor concentración sitio-efecto de propofol para inducir pérdida de la conciencia (Lobo et al, 2008). Existen estudios que no encuentran esta asociación entre APOE4 y DCPO, incluso en cirugía cardiaca (Silbert et al, 2008; Abildstrom et al, 2004). Existen cada vez más evidencias acerca del papel que desempeñan los andrógenos y los receptores androgénicos (RA) en la cognición. La APOE4 también está involucrada en los mecanismos que regulan los receptores androgénicos (RA), pues parece disminuir la unión a estos RA, afectando a las alteraciones cognitivas que acontecen con la edad y en la EA. Parece que los andrógenos tienen un papel protector y antiinflamatorio antagonizando los efectos deletéreos de la APOE4 en la función cognitiva y el enlace con los RA parece proteger también de otros factores inductores de la EA, por lo que las mujeres serían más susceptibles a padecerlo. Mas investigaciones son necesarias para vislumbrar el rol de los RA en nuestra fisiología (Jacob et al, 2008). En este metanálisis se encuentra asociación entre la presencia de APOE4 y DCPO a la semana de la cirugía, pero sólo en los estudios con gran número de pacientes. No se encontró asociación al mes, a los tres meses y al año (Caoet al, 2014). La Apolipoproteína E parece estar involucrada junto a la interleukina 6 en la disfunción cognitiva y en la supervivencia de los pacientes críticos pero está aún por dilucidar (Alexander et al, 2014). Se ha visto la interacción entre el genotipo APOE4 , la S-100B y la enolasa, por lo que estos mecanismos estarían íntimamente involucrados, la presencia de tal genotipo podría ser un factor de riesgo para la respuesta inflamatoria y su activación (Kofke et al, 2004; Grocott et al, 2005). 3.5.2.2. S-100B Es importante la determinación de posibles marcadores que se expresan predominantemente en las células cerebrales y son liberadas al líquido céfalorraquídeo y la sangre, en respuesta a un daño agudo del cerebro como ocurre tras la cirugía cardiaca (Kalman 2006). Una de estas proteínas es la S-100B, una proteína astroglial que procede de las células dañadas y que atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) (Linstedt , 2002). Parece ser más específica como marcador de cirugía cardíaca (Vaage et al, 2001; Peng et al, 2013). Los niveles séricos de IL6 y S-100β aumentan tras cirugía de recambio de prótesis total de cadera y tal incremento puede predecir la aparición de DCPO (Li et al, 2012). Sin embargo estos estudios son contradictorios, pues su elevación no está relacionada con el DCPO en otros trabajos (Baranyi et al, 2013). Introducción 31 3.5.2.3. Enolasa específica neuronal (EEN) Es una de las 5 isoenzimas de la enzima glicolítica , enolasa, otro potente marcador de daño cerebral. La EEN es considerada como el marcador enzimático más específico de daño neuronal y tiene la ventaja sobre la CPK-BB de una mayor vida media plasmática. La EEN en sangre y/o LCR se correlaciona con la extensión y la duración de la isquemia cerebral en modelos animales y se ha encontrado que tiene gran valor predictivo de secuelas neurológicas tras un accidente anóxico en seres humanos. Niveles de NSE persistentemente altos tras cirugía cardiaca podrían ser marcadores útiles de DCPO (Baranyi A, 2013). 3.5.2.4. Proteína TAU La alteraciones de la proteína tau dan lugar a un grupo de patología (tautopatías) entre las que se encuentra la enfermedad de Parkinson y alteraciones cognitivas. El haplotipo H1H1 para el gen de los microtúbulos asociados a la proteína tau (MAPT) resulta ser el mayor factor de riesgo genético para el desarrollo de demencia, la MAPT codifica la síntesis de proteína TAU que está implicada en el ensamblaje y estabilización de microtúbulos, liberándose tras el daño axonal. Los microtúbulos son componentes esenciales del citoesqueleto que es la estructura celular responsable de la morfología neuronal. La estabilidad y el dinamismo en el ensamblaje de los microtúbulos, entre otros factores, lo facilitan las proteínas asociadas a los microtúbulos La proteína tau es una de estas MAP y participa en el ciclo de asociación disociación de los microtúbulos confiriendo dinamismo a los mismos. Su forma defosforilada aporta estabilidad a los microtúbulos (MT). Cuando se produce la fosforilación de tau, la proteína se separa de los microtúbulos y se vuelve citoplasmática; a su vez, la hiperfosforilación de la proteína tau puede conducir a la ruptura de microtúbulos pero también a la asociación de tau con la producción de ovillos neurofibrilares. La proteína tau forma acúmulos anormales en algunas enfermedades neurodegenerativas como en la EA y otras entidades descritas más recientemente. En la EA se ha evidenciado que ocurren 2 acúmulos de importancia anatomopatológica: las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. Estos últimos se encuentran frecuentemente en la neuropatología del SNC en un grupo de enfermedades, además de la EA, la proteína tau está presente en ovillos neurofibrilares de otras enfermedades denominadas taupatías. La proteína tau es indispensable para el correcto funcionamiento y desarrollo del sistema nervioso y la presencia de formas modificadas de estas en el SNC produce efectos patológicos importantes en las neuronas que conduce a las neurodegeneraciones (Reiber et al, 2001; Shaw GJ, 2002). Un estudio experimental ha demostrado que la exposición a sevofluorano está asociada a un incremento de la fosforilación de tau a través de la activación kinasas específicas y a déficit de la memoria espacial. Este estudio correlaciona la exposición a agentes inhalatorios y el DCPO (Le Freche et al, 2012). En cuanto al efecto del desflurano e isoflurano, se han encontrado resultados contradictorios en estudios randomizados y su afectación a la cognición es incierta (Zhang et al, 2013). 3.5.2.5. Proteína C reactiva (PCR), C3a y peroxidasas. El postoperatorio se relacionan con la liberación de reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR) y niveles altos de C3 y C4, entre otros. Los niveles de la PCR de fase aguda se incrementan a las seis horas después de la cirugía y alcanzan sus niveles máximos al segundo día. La PCR podría activar el sistema del complemento a través de la vía clásica (Wolbink et al, 1996) durante la fase de reacción aguda inducida por la cirugía; la activación del complemento mediada por la PCR, se puede constatar por el ascenso de los niveles de complejos de C3-PCR y C4-PCR desde el primer hasta el quinto día del postoperatorio. El incremento de C3d-PCR, el cual es secretado específicamente por la activación del complemento modulada por PCR, comienza a incrementarse desde la cirugía y el aumento de la PCR es posterior a la activación del complemento asociada a la PCR. Por tanto, la activación del complemento por la vía clásica ocurre durante la cirugía cardíaca, y también la activación por la vía alterna. La protamina podría inducir también la activación del complemento modulada por la PCR, pues se ha visto un incremento de los complejos C4-PCR y C3. El nivel de PCR parece indicar la activación de la cascada inflamatoria modulando al complemento (Manian et al, 1995). La activación del complemento ocurre también en los primeros días y se debe a una serie de mediadores liberados durante y después de la circulación extracorpórea se relaciona con la disfunción multiorgánica en el postoperatorio (Bruins et al, 1997). Un estudio reciente ha comprobado la cinética de la PCR y su incremento en los primeros días del postoperatorio (Santonocito et al, 2014). Los Introducción 32 niveles de peroxidas, complementp C3a y PCR tambien se han encontrado alterados en otros estudios (Ben-Abraham et al, 2003; Baufreton et al, 2005; Perry et al, 2007). En el estudio de Ramlawi (Ramlawi et al, 2006) se evidencia que la NSE y la proteína tau estaban significativamente elevadas en el grupo de DCPO a las 6 h desde el inicio de la intervención, por lo que sugiere que la NSE y tau podrían ser los mejores marcadores de daño, comparado con el S-100B, con una fuerte asociación con el DCPO tras cirugía de by pass, además no estaría influenciado por factores perioperatorios como la retransfusión. También se demostró una gran conexión entre los niveles de CPR, C3a y niveles de peroxidada en relación al DCPO temprano y que la Aprotinina, no influencia en el daño cerebral (Jonsson et al, 2004; Lloyd et al, 2000; Rasmussen et al, 1999; Westaby et al, 2000). La PCR elevada parece estar relacionada con la aparición de fallo multiorgánico y la mortalidad (Lobo et al, 2003). Estudios genéticos han demostrado , que variantes de los genes de la PCR y de la P-selectina parecen estar asociados con una reducción en los niveles de PCR y activación plaquetaria respectivamente, reduciendo el estado inflamatorio perioperatorio, con el consiguiente descenso de incidencia de DCPO (Joseph et al, 2007). El uso combinado de los valores de lactato sérico, PCR e IL6 son muy útiles para medir la respuesta inflamatoria y predecir resultados (Ravishankaran et al, 2011). Así mismo se ha visto que no es específico de un proceso inflamatorio determinado pero sí sensible para detectar la actividad inflamatoria de distintos procesos (Vincent et al, 2011). Los niveles postoperatorios elevados precoces de PCR parecen relacionarse finalmente con los resultados neurológicos a largo plazo, en un estudio retrospectivo de 1046 pacientes sometidos a cirugía sin bomba de circulación extracorporea, con correlación clínica con parámetros que valoran la inflamación e hipoperfusión. La terapia con estatinas parece mejorar la evolución (Min et al, 2014). 3.5.2.6. Interleuquinas La Interleuquina 6 (IL-6) es una glucoproteína segregada por los macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Localizado en el cromosoma 7, su liberación está inducida por la IL-1 y se incrementa en respuesta a TNFα. En la actualidad se la reconoce como el principal mediador de la respuesta de fase aguda; también posee efectos antinflamatorios al ejercer un control parcial sobre la producción de IL1 y TNF-α. A diferencia de la IL1 y el TNF-α , que poseen acciones proinflamatorias, los efectos de la IL-6 en la inmunidad dependen del contexto y de su concentración local, así como de la presencia o ausencia de otras proteínas reguladoras que actúan en la vía de transducción de señales, o de la concentración de su receptor soluble. Es pues, una citocina con actividad antiinflamatoria y proinflamatoria. (O’Malley et al, 2006). En un metanálisis reciente pudo comprobarse que existe una relación entre la elevación de IL6 y S B100 con la existencia de DCPO (Peng et al, 2013). Además, los niveles de IL6 y los de cortisol están elevados en los pacientes que presentan delirio postoperatorio en el postoperatorio de cirugía cardiaca relacionándose con un valor de BIS bajo (Plaschke et al, 2010). La proteína β-Amyloid (Aβ), incluyendo Aβ40 y Aβ2, componentes esenciales de las placas seniles en los pacientes con EA y la proteína tau, son el sello de identidad de la neuropatogénesis de la EA. La IL-Aβ se ha encontrado elevada a los 7 días del postoperatorio en los pacientes ancianos con DCPO (Ji et al, 2013). El nivel preoperatorio en LCR de Aβ/tau ratio está asociado con cambios postoperatorios en algunos dominios cognitivos. La presencia de estos marcadores de EA, puede identificar a los pacientes con alto riesgo de DCPO tras la cirugía. La reducción de los niveles de Aβ40 y Aβ42 con la elevación de los niveles tau, se ha encontrado en los pacientes con EA (Xie Z et al, 2013). 3.5.2.7. Transaminasas En los tejidos de los seres vivos se encuentran enzimas características que sólo se detectan en la sangre cuando se lesionan o destruyen las células que las contienen, la presencia de tales enzimas específicas en el torrente sanguíneo, en cantidades significativas, sugiere daño tisular. Entre las pruebas de función hepática comúnmente disponibles se incluyen la determinación de las transaminasas: la alanina amino transferasa (ALT) y aspartato aminotransferasas (AST), respectivamente y la Fosfatasa Alcalina (FA). Podrían ser expresión del stress oxidativo y se cree que la gamma glutamil transpectidasa podría ser un posible marcador de dicho stress oxidativo en la EA (Lee et al, 2004; Yavuz et al, 2008). Se ha relacionado variaciones de la fosfatasa alcalina con cambios cognitivos tras cirugía bariátrica (Alosco et al, 2014). Introducción 33 3.5.2.8. Deshidrogenasa láctica (LDH) Otros marcadores con actividad enzimática que pueden ser empleados para determinar daño cardíaco son: la deshidrogenasa láctica (LDH) y sus isoformas (Zhang et al, 2000) las cuales son de bajo costo. La LDH es una enzima que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo, tales como el corazón, hígado, riñones, músculos, eritrocitos, cerebro y los pulmones, su elevación en el suero es un signo de daño tisular, es valiosa para el diagnóstico y seguimiento del infarto agudo de miocardio. Esta enzima posee 5 isoenzimas. En caso de daño tisular a nivel cardíaco se presentan mayormente aumentos de las isoformas 1 y 2 de la LDH. Se ha visto la relación de la LDH con la troponina (Hessel et al, 2008). 3.5.2.9. Creatín-fosfoquinasa-BB (CPK-BB) La enzima creatina cinasa (CK) es un regulador significativo en la producción de fosfato de alta energía, utilizado por el tejido contráctil, que puede encontrase en la musculatura lisa, estriada y en el tejido cerebral. Su concentración sérica ha sido empleada como indicador del daño tisular, específicamente en el tejido esquelético y cardíaco, esta enzima tiene tres isoformas citoplasmáticas (CK-MM, CK-MB y CKBB), la determinación de CK proporciona información sustancial del daño celular de estos tejidos (Takagi et al, 2001; Rosalki et al, 2004). En un estudio realizado en cirugía cardiaca no se encontró relación entre el DCPO y la cifra de CPK a las 24 horas de la cirugía, aunque sí para la ENN (Masataka et al, 2004). Un marcador de lesión tisular cerebral es la enzima intracelular CPK-BB, relativamente específica del tejido cerebral, y cuyos niveles en sangre o LCR en neonatos con asfixia perinatal se correlacionan con las secuelas neurológicas. Sin embargo, su rápida eliminación plasmática y el hecho de que también pueda ser liberada por el tejido intestinal y otros tejidos dificultan su aplicabilidad clínica (Fernández et al, 1987). Podría existir relación entre niveles elevados de CPK tras síndrome coronario y la aparición de zonas de silencio neuronal crebral. (Aykan et al, 2014). 3.5.2.10. Lactato El lactato en LCR es un indicador de metabolismo anaerobio y refleja, por lo tanto, que ha habido hipoxiaisquemia cerebral, pero no implica que se haya producido necrosis neuronal. (Fernández et al, 1987). En un estudio randomizado en cirugía cardiaca con bypass las concentraciones de lactato fueron significativamente menores a las 24 h del postoperatorio en el grupo que recibió mayores presiones de perfusión durante el bypass cardiopulmonar, respecto a los que recibieron presiones de perfusión convencionales, con una menor incidencia de DCPO(Siepe M et al, 2011). 3.5.3 Estudios de imagen 3.5.3.1.Resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral La RMN cerebral ayuda al diagnóstico de demencias y otros procesos neurodegenerativos. La neuroimagen emplea una tecnología muy avanzada que resulta definitiva a la hora de establecer el diagnóstico en pacientes aquejados de EA, DCL u otras causas de demencia. Los estudios de RMN cerebral con secuencia de alto contraste proporcionan una gran resolución espacial para valorar la relación entre la sustancia gris, responsable del procesamiento de la information y la sustancia blanca, encargada de la transmisión de la información.Se utilizan planos coronales para establecer la atrofia de los hipocampos y la dilatación de las astas temporales, hallazgos presentes en la EA. El hipocampo está ubicado en el lóbulo temporal, en la porción ventromedial, la cual ha sido reconocida como componente del sistema límbico. Es una estructura implicada en el aprendizaje, en la memoria y en la neurogénesis con una gran capacidad plástica. Las imágenes estructurales de RMN de pacientes quirúrgicos demostraron la atrofia postoperatoria del córtex e hipocampo 6 meses después de la cirugía (Kline et al, 2012). Curiosamente, tanto el DCPO como la atrofia cerebral se normalizaron en la mayoría de los individuos, regresando al estadío inicial. Este estudio refuerza la hipótesis de la la gran capacidad adaptativa del cerebro y de cómo la neuroplasticidad perdura a lo largo de los años de la vida (Mahncke et al, 2006; Sala-Llonch, 2014). Las imágenes derivadas de la RMN de difusión (Diffusion-Weighted Imaging) estiman la fluidez del agua a través de los tejidos. Se han visto lesiones cerebrales isquémicas tras cirugía cardiaca y DCPO asociado (Barber, 2008). La tractografía de la sustancia blanca cerebral basada en el tensor de difusión (ITD) es Introducción 34 una reciente técnica de RMN que proporciona la visualización de la anatomía y la integridad de los tractos de dicha sustancia blanca. Estudia la difusión de las partículas de agua en el cerebro humano. Las imágenes aportan hallazgos adicionales y únicos en los estudios de la anatomía en comparación con los obtenidos con RMN convencional y es de esperar avances en el conocimiento de la conectividad funcional del cerebro y la médula. Las ITD pueden detectar lesiones en la sustancia blanca antes de que sean evidentes mediante RMN convencional, y su empleo conjunto con la RM funcional aporta una valiosa información. Delano-Wood estudió la relación entre lesiones de la sustancia blanca profundas y periventriculares con el DCL. Las lesiones periventriculares no se asociaron con ninguna prueba neuropsicológica (cambios relacionados con la edad ), mientras que las lesiones de la sustancia blanca profunda afectan a los circuitos fronto-subcorticales, que participan en la función ejecutiva, velocidad de procesamiento, capacidades visuoespaciales y de construcción (Delano-Wood et al, 2008). Incluso en lesiones por hiperperfusión, se ha encontrado disfunción cognitiva en endarterectomías carotídeas (Nanba et al, 2012) 3.5.3.2. PET 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) Los datos obtenidos a través de técnicas de imagen tanto estructural como funcional muestran su utilidad a la hora de entender los complejos mecanismos cognitivos con un gran potencial para ser utilizados como biomarcadores predictivos del estado cognitivo (Wang et al, 2013). Las alteraciones de la función ejecutiva y la reducción del metabolismo en ciertas áreas cerebrales podrían ser indicadores de declive cognitivo (Ewers et al, 2013). El uso del PET puede ser útil para detectar las fases precoces del mismo y su progresión a la demencia, pero son necesarios más estudios (Tsolaki M et al, 2014; Cerami et al, 2014). 3.5.4 Diagnóstico diferencial 3.5.4.1. Delirio El DCPO debería diferenciarse del delirio postoperatorio (DP) o la demencia. En contraste, un paciente con DCPO está orientado pero muestra un detrimento respecto de su nivel basal, de algunas parcelas de las funciones neuropsicológicas. Un paciente puede presentar tras la cirugía ambas alteraciones, tanto DCPO como delirio. Por tanto, se debe evaluar la incidencia de delirio posoperatorio para diferenciarlo (James et al, 2011). El término delirium o síndrome confusional agudo fue utilizado por primera vez como término médico en el primer siglo AD para describir las alteraciones mentales que ocurrıían durante situaciones febriles o tras traumatismos craneales (Chadwick J, 1950). Desde entonces se han usado numerosas terminologías, aunque en las últimas décadas se ha generado un consenso internacional para considerar el término delirium como el más adecuado (Morandi et al, 2008). El Manual de Estadística y Diagnóstico de los Desórdenes Mentales (DSM-IV-TR) (Lin et al, 2010) define los estándares necesarios para el diagnóstico de delirio. Es un síndrome común y bien definido: es un estado confusional agudo con alteraciones en la atención y en la percepción del medio que le rodea. Los síntomas fluctúan a lo largo el día y el paciente está desorientado, las alucinaciones y la dificultad de comunicación o comportamiento alterado, pueden estar presentes. Clínicamente el diagnóstico se realiza a menudo usando el método de estimación de confusión (CAM), una herramienta simple de screening que tiene una sensibilidad del 94% y una especificidad del 89%. Una variante, el CAM-ICU es usada en cuidados intensivos ya que es útil en pacientes sedados e intubados. Cuando el DP se presenta dentro de un cuadro de demencia, existen otras herramientas (Iwashyna et al, 2010). Se reconocen tres tipos de delirio: hiperactivo (25%), hipoactivo (50%) y mixto (25%). El subtipo hipoactivo, parece ser el que más frecuentemente pasa desapercibido y pudiera estar asociado actualmente con una mayor mortalidad que el subtipo hiperactivo (Ehlenbach et al, 2010). En una extensa revisión realizada por Rudolph y Marcantonio (Rudolph et al, 2011), el delirio ocurre en el 50-80% de los pacientes quirúrgicos ancianos. Su incidencia es menor en otros pacientes del 10 al 50 %, siendo más frecuente en el paciente de cirugía ortopédica. Se manifiesta típicamente dentro de las 24-48 h del postoperatorio, con exacerbación de los síntomas por la noche, quizás debidas a alteraciones del ritmo circadiano. La importancia del correcto conocimiento y manejo de esta entidad radica en las considerables consecuencias cuantitativas y cualitativas que se Introducción 35 derivan de su aparición. Es uno de los eventos adversos más habitualmente prevenibles en los ancianos durante la hospitalización (Rothschild et al, 2000) y la experiencia clínica ha demostrado que puede provocar una cascada de fenómenos que conducen al deterioro funcional, dependencia, institucionalización y, eventualmente, la muerte. La mortalidad intrahospitalaria varía del 22 al 76% según los estudios (Inouye, 2006) siendo estas cifras similares a las de pacientes con infarto de miocardio o sepsis. Además de la mortalidad, existen numerosas consecuencias entre las que destacan deshidratación, desnutrición, úlceras por presión, infecciones, prolongación de estancias y riesgo de iatrogenia por fármacos. El impacto del delirium por sí mismo puede convertir la vulnerabilidad en un resultado adverso ( Eeles et al, 2010). Ha sido identificado como una de las tres enfermedades para la mejora de la calidad de atención al anciano frágil (Sloss et al, 2000) y su impacto económico es muy importante, rivalizando con los costes debidos a diabetes y caídas (Leslie et al, 2008). Existe evidencia científica de que existen factores que aumentan el riesgo de DP, como son la elección de la medicación, la profundidad anestésica y el tratamiento del dolor (Sieber et al, 2011). Por tanto, parece claro que podría mejorarse la incidencia de DP en los pacientes de riesgo para padecerlo, sólo realizando pequeños cambios en el manejo del paciente (Rudolphet al, 2011; Hughes et al, 2011). 3.5.4.2. Déficit cognitivo leve El DCL, es una entidad muy frecuente que debe diferenciarse del DCPO, pues su prevalencia es alta y poco diagnosticada en el preoperatorio. Además, es una patología casi ausente en los estudios realizados de DCPO pues las puntuaciones en los tests de cribado pueden ser menores del rango admitido para el estudio y son descartados de los distintos metaanálisis, por tanto no están reflejados en los resultados y su incidencia es poco conocida. En el DCL con alteración de múltiples áreas cognitivas sin amnesia, se puede ver afectada otra función cognitiva distinta a la memoria: funciones ejecutivas, capacidad visuoespacial o lenguaje, por lo que resulta aún más difícil de diagnosticar y sospechar. La afectación de cada una de estas áreas podría relacionarse con la fase inicial de un proceso neurodegenerativo (Sánchez-Rodríguez, 2011). A diferencia de la demencia, no afecta a las actividades de la vida diaria como mencionamos anteriormente. 3.6. DCPO y cirugía cardiaca 3.6.1. Conceptos generales de DCPO y cirugía cardiaca EL DCPO tras la cirugía cardiaca es una complicación común, con una incidencia de aproximadamente un 50% al alta, 36% a las 6 semanas, 26-33% al año y un 42% a los 5 años del postoperatorio (Newman et al, 2002). The American College of Cardiology/American Heart Association guidelines sugiere dividir el déficit neurológico posoperatorio para cirugía de bypass coronario, en dos categorías (Eagle et al, 1999): Déficit tipo 1, que incluye eventos neurológicos mayores más focalizados, estupor y coma. Parecen ser causados por episodio de hipoxia cerebral intraoperatoria debidas a hipoperfusión intraoperatoria o a un fenómeno embólico. Déficit tipo 2 describen DCPO más globales como deterioro de la función intelectual, memoria y confusión, sin evidencia de daño focalizado. En contraste , la etiología no está aclarada y probablemente sea multifactorial. Factores como hipoxia, tiempo de cirugía, tipo de procedimiento y la respuesta inflamatoria perioperatoria, podría estar implicados en su fisiopatología (Murkin et al, 1999). El componente inflamatorio que subyace a la cirugía cardíaca podría tener implicaciones en el daño neurológico (Perry et al, 2007). La cirugía cardiaca presenta una serie de peculiaridades por las que un número significativo de pacientes padece complicaciones de tipo DCPO (Newman et al, 2001). La etiología de dichas alteraciones se atribuye a un origen multifactorial, destacando la aterosclerosis aórtica y las consecuencias de la manipulación de la aorta con patología con producción de microembolización cerebral, especialmente en la cirugía valvular, la hipoperfusión cerebral, duración de la bomba de circulación extracorpórea (BCE), y el fenómeno inflamatorio secundario a la propia técnica, entre otras (Zanatta et al, 2012; Brown et al, 1997; Rovai et al, 2014). Hay evidencia que el DCPO tras cirugía cardiaca puede ser persistente y afectar la vida diaria de los pacientes más de 1 año tras de la cirugía (Phillips-Bute et 2006). La identificación de los biomarcadores sugestivos de disfunción cerebral ayudarían al diagnóstico y tratamiento precoz de pacientes con estas complicaciones (Ramlawi et al, 2006). Introducción 36 3.6.2. Factores de riesgo 3.6.2.1. Factores relacionados con el paciente Se han señalado diversos factores de riesgo, pero los más prevalente son sin duda la existencia de DCL preoperatorio y la edad avanzada que constituye un elemento íntimamente ligado a este. Silbert et al (Silbert et al, 2007) observaron que el 35% de los pacientes que esperaban para cirugía cardiaca tenían DCL preoperatorio, identificando como predictores independientes de deterioro cognitivo preoperatorio, la historia previa de infarto de miocardio, la edad y el coeficiente intelectual lo cual es importante para la alta incidencia de DCPO (Newman et al, 2001). En el estudio de Hudetz se refuerza la idea de la identificación precoz preoperatoria de los pacientes con los distintos tipos de deterioro cognitivo los cuales presentan un riesgo incrementado de desarrollar DCPO (Hudetz et al, 2012). Recientemente se ha demostrado que la evaluación funcional de la conducta tras un año de cirugía cardiaca se ha relacionado con el DLC preexistente y no con el DCPO asociado a las variables intraoperatorias tales como la duración del clampaje aórtico y la derivación cardiopulmonar (BCE) (Messerotti Benvenuti et al, 2013). En este estudio se observa que el DCL preoperatorio puede predisponer a una reducción de la capacidad del paciente para concentrarse o prestar atención, lo cual puede derivar en quejas y estrés psicológico (Rothenhäusler et al, 2005). Por ello es muy importante la evaluación cognitiva preoperatoria de los pacientes, con especial atención a la memoria de trabajo, para identificar los que tienen mayor predisposición a desarrollar alteraciones funcionales del comportamiento a los tres meses de la cirugía cardiaca (Messerotti Benvenuti S et al, 2014). Se han advertido alteraciones cognitivas previas tipo DCL en relación con los factores de riesgo cardiovasculares principalmente hipertensión, (Singh-Manoux et al, 2005) diabetes (Arvanitakis et al, 2004; Krannich JH et al, 2012) y enfermedad vascular periférica (Breteler et al, 1994) independientemente del tipo de procedimiento quirúrgico cardiaco realizado. Todas estas patología son más prevalentes en las personas de edad avanzada tal como se comentó anteriormente. 3.6.2.2 Factores de riesgo intraoperatorios Tres factores han sido señalados como elementos determinantes de riesgo de DCPO en cirugía cardiaca: la propia medicación anestésica, las alteraciones de la perfusión y oxigenación cerebral, la temperatura corporal y la presencia de hiperglucemia. Existen numerosos estudios que avalan el papel neurotóxico de los opioides como el fentanilo, sufentanilo y remifentanilo en ratas (Kofke et al, 2002). Parece que el fentanilo está asociado con la presencia de delirio (Burkhart et al, 2010). Aunque no se ha encontrado relación con el DCPO temprano y tardío (Burkhart et al, 2010). Con isoflurano hay resultados contradictorios: incremento de la vulnerabilidad neural a la apoptosis y simultáneamente una mejoría del manejo de la información en el postoperatorio, en estudios realizados con isofluorano ( Farag et al, 2006). Con propofol se ha descrito una mayor incidencia de DCPO respecto al uso de sevofluorano (Schoen et al, 2011) y desfluorano (Royse et al, 2011). No obstante, se necesita más evidencia para consolidar la hipótesis de que los anestésicos pueden originar DCPO, pues se ha visto que no existen diferencias en cirugía no cardiaca (Rasmussen et al, 2003). El flujo cerebral es independiente de la presión de perfusión cerebral cuando está dentro de un rango normal. Durante la BCE la presión arterial media se mantiene alrededor de los 60 mmHg, sin embargo aunque es suficiente para mantener la autorregulación en los pacientes normales, en los hipertensos alcanza el umbral de la misma. Durante la cirugía sin bomba de circulación extracorpórea (SCEC) la manipulación del corazón para acceder a las anastomosis de la cara posterior puede alterar el gasto cardiaco y por ende el flujo sanguíneo cerebral (Moritz et al, 2010). Puede existir cierto grado de edema cerebral originado por varias circunstancias, como la propia cirugía, la enfermedad cardiaca preexistente, con alto grado de edema cuando la insuficiencia cardiaca está descompensada, produciendo aumento de la presión intracraneal con reducción de la presión de perfusión por debajo del límite de la autorregulación (Harris et al, 1998). El recalentamiento posterior a la hipotermia puede tener efectos deletereos sobre la autorregulación cerebral (Joshi et al, 2010) y cuando se realiza de manera rápida el hiperaflujo de sangre más caliente al cerebro puede precipitar el deterioro cognitivo (Grigore et al, 2009). El control de la presión arterial parcial de CO2 (PaCO2) con el método pH-sat, permite durante los períodos de hipotermia en la cirugía con bomba de circulación extracorpórea (CEC), que la la PaCO2 se Introducción 37 mantenga normal. Si aumenta el CO2 total del cuerpo puede causar un aumento del flujo sanguíneo cerebral en exceso (es decir, pérdida de la autorregulación) durante la hipotermia, que se asocia con deterioro neuropsicológico, después de la operación (Patel et al, 1996). Se especula que cualquier beneficio potencial de exceso de flujo sanguíneo cerebral durante la BEC hipotérmica se ven compensados por otros mecanismos (Hoover et al, 2009). Estas consideraciones son tema de debate (Abdul Aziz et al, 2010). Los cambios en la presión parcial de CO2 afectan a la saturación regional de oxígeno (oxigenación cortical frontal en tiempo real usando la espectroscopía cercana al infrarrojo, rSO2) (Ariturk et al, 2014). El mantenimiento de una presión de perfusión por encima de los niveles fisiológicos (80-90mmHg) está asociado con una menor incidencia de DCPO y delirio (Siepe et al, 2011) mientras que si se mantienen por debajo, los pacientes presentan una puntuación inferior en el MMEE postoperatorio (Gottesman et al, 2007). Finalmente, La hipótesis de que un flujo pulsátil en la BCE mejora los resultados ha sido debatida; los resultados de los estudios parecen avalar que no aporta grandes beneficios (Voss et al, 2010; Elbers et al, 2011; Grubhofer et al, 2000). Algunos estudios han demostrado la utilidad de la rSO2para prevenir eventos adversos y mejorar la morbimortalidad postoperatoria y DCPO, pero se presisan más evidencia (Slater et al, 2009; Schoen et al, 2011; Heringlake et al, 2011). El control de la temperatura corporal puede tener un papel protector sobre la función cognitiva en la BEC como se ha demostrado en algunos estudios experimentales. La combinación de hipotermia (32ºC) en BCE asociada con un recalentamiento limitado y una hipotermia postoperatoria prolongada (35º) disminuye el DCPO después de BCE en ratas (de Lange et al, 2008). Algunos autores han propuesto las siguientes recomendaciones, basadas en estudios: Monitorización nasofaríngea, timpánica o vesical. Mantener hipotermia de 34-35 ºC en pacientes con alto riesgo de injuria neurológica. Recalentamiento suave. Abolir la hipertermia tanto intra como postoperatoria (Grigore et al, 2009). Finalmente, La existencia de hiperglucemia perioperatoria parece estar relacionada con alteraciones cognitivas postoperatorias, pero parece que podrían influir otros factores como la edad, la transfusión de derivados y la duración de la cirugía, por lo que se precisan más estudios (Zhang et al, 2014). 3.6.2.3. Tipo de cirugía (valvular o coronaria) La cirugía valvular parece tener un mayor índice de complicaciones embolígenas que la cirugía coronaria. La incidencia de complicaciones neurológicas es variable, dependiendo de la metodología. En una publicación donde se comparan ambos tipos de cirugía (Boeken et al, 2005) los accidente isquémico transitorio o ictus se presentaron en el 1,7% de los pacientes sometidos a revascularización coronaria, en el 3,6% de los operados de recambio valvular simple, en el 3,3% de los pacientes intervenidos de ambos procesos y en el 6,7% de los pacientes sometidos a recambio valvular múltiple. La fisiopatología continúa siendo incierta. La hipoperfusión sistémica y la embolización perioperatoria (claramente documentada mediante Doppler transcraneal de macro y microembolias desde la aorta, desde las cavidades cardíacas o bien desde el propio circuito de derivación cardiopulmonar, parecen estar involucradas, pues la incidencia en los pacientes operados de revascularización coronaria sin BCE parece disminuída aunque se precisan más estudios (Athanasiou et al, 2004). En un metanálisis Sedrakyan constató una disminución del 50% de microembolizaciones cuando no se usa BCE (Sedrakyan et al, 2006). Las causas parecen ser diferentes en el postoperatorio más tardío. La anemia, la trombocitosis reactiva, un estado procoagulante y la presencia de ciertas arritmias, fundamentalmente fibrilación auricular, son causas posibles de la aparición de ictus en fases posteriores. 3.6.2.4. Tipos de cirugía 3.6.2.4.1. Cirugía cardiaca sin bomba de circulación extracorpórea (BCE) La revascularización miocárdica sin BCE ha logrado disminuir la morbimortalidad quirúrgica, representando un gran avance especialmente en la cirugía de revascularización coronaria, pues ha logrado obviar de forma radical la problemática asociada a la fisiopatología de la CEC, eliminándose la canulación y clampaje aórtico, reduciendo las alteraciones de la coagulación, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y el daño multiorgánico por isquemia-reperfusión (Biglioli et al, 2003). Durante la cirugía de revascularización coronaria sin bomba existen dos retos fundamentales: exposición adecuada del lugar de la anastomosis sin afectar al movimiento cardiaco, y protección miocárdica de la isquemia durante la interrupción del flujo de la arteria coronaria (Onorati et al, 2010). El posicionamiento del corazón para la cirugía conlleva su desplazamiento vertical y posibilidad de compresión de la pared Introducción 44 fármaco mediante el sistema TCI (target controlled infusion), en este tipo de enfermos,no debe ser igual que para la población general (Erdogan et al, 2012) La asociación entre la profundidad de la anestesia y el DCPO permanece incierta, así como su papel en la prevención del DCPO y delirio. Existen estudios que afirman que una anestesia “ligera” guiada por potenciales evocados o BIS mejora la incidencia de DCPO y disminuye la incidencia de delirio (Chan et al, 2013; Jildenstal et al, 2011), sin embargo otras investigaciones no han encontrado asociación (Steinmetz et al, 2010; Farag et al, 2006). Los estudios que utilizan BIS y determinan la rSaO2 cerebral sugieren que evitar valores bajos de ambos podría ser beneficiosos para disminuir el DCPO (Ballard et al, 2012). Los pacientes con déficit cognitivo preoperatorio, como la demencia, parecen tener una puntuación del BIS basal menor que en los pacientes sin él. Por ello el ajuste de BIS y la perfusión de fármaco mediante el sistema TCI (target controlled infusion) no debe ser igual que para la población general (Erdogan et al, 2012). Se ha valorado su posición como marcador en la mortalidad global postoperatoria. Un estudio retrospectivo ha encontrado una fuerte relación entre presión arterial media < 75 mm Hg y BIS < 45, con dosis anormámente bajas de anestésicos inhalatorios (concentración alveolar mínima, CAM < 0,7), lo que probablemente exprese una sensibilidad cerebral aumentada al efecto de estos agentes. Esta asociación, conocida como “triple LOW”, se relaciona con un incremento de la mortalidad postoperatoria y requiere la concordancia de los tres elementos pues cada uno por separado no parece tener efecto sobre la mortalidad (Sessler et al, 2012). Milkos ha realizado un seguimiento de 16,263 patientes intervenidos de cirugía no cardiaca, ajustando cada paciente a su patología concomitante no encontrando significación estadística en la mortalidad perioperatoria ni a medio plazo (30 días), analizando la “Triple Low”. Más estudios son requeridos para asegurarlo (Miklos et al, 2014). Al menos dos ensayos clínicos estudian sus posibles efectos (www. clinicaltrials.gov (NCT00998894) and www.anzctr.org.au (ACTRN12612000632897) (Myles et al, 2014). Recientemente se ha realizado una modificación del sistema BIS tradicional ampliando la señal de registro a ambos hemiferios (BIS bilateral) que ofrece una capacidad de monitorización mucho más amplia que la que ofrece el monitor de BIS clásico. El sistema de Bis bilateral es capaz de registrar de modo simultáneo cuatro canales de electroencefalografía. Este monitor ofrece el tradicional valor numérico relacionado con la profundidad anestésica y otros elementos que pueden ser de gran ayuda para el anestesiógo como son: cuatro canales simultáneos de EEG analógico (dos por hemisferio), la Matriz de Densidad Espectral (MDE) y el Indicador de Asimetría (ASYM). La monitorización de cuatro canales de EEG permiten al clínico usar la inspección de los patrones de EEG. La generación de la actividad eléctrica precisa energía, que depende del suministro de glucosa y oxigeno. Así reducciones significativas en el flujo sanguíneo provocan depresión en la actividad del EEG. Este fenómeno es de gran utilidad, dado que los cambios característicos que la reducción del flujo sanguíneo induce en el EEG se utilizan para diagnosticar esta disminución del flujo intraoperatoria (Bennett et al, 2009). La existencia de un gradiente de flujo entre la desaparición de la actividad eléctrica y el daño celular irreversible (penumbra isquémica) hace que el EEG pueda servir para corregir las situaciones asociadas al desarrollo de isquemia, pero en una prueba poco predictiva del tamaño final del infarto. La aparición de ondas delta en el EEG cuando se produce el clampado de una arteria durante la cirugía, nos debe advertir del desarrollo de una isquemia (Foreman et al, 2012). Un cambio en la MDE de forma unilateral puede indicarnos de forma precoz cambios asociados al desarrollo de patologías tales como episodios de isquemia de un modo visual e intuitivo, mientras que un incremento significativo del ASYM se relaciona con afectaciones focales de un hemisferio. 3.8.2. Monitorización de la saturación regional de oxígeno cerebral. La espectroscopia cercana al infrarrojo (NIRS, del inglés “near-infrared spectroscopy”) es una técnica óptica no invasiva que cuantifica determinados cromóforos como oxihemoglobina, deoxihemoglobina y citocromo Caa3 oxidasa. Dado que la citocromo oxidasa C es la enzima terminal en la cadena respiratoria en la mitocondria, es la última proteína que acepta electrones en la cadena respiratoria del ciclo de Krebs, juega un papel crucial en el empleo dinámico de oxígeno celular y en la producción de energía. Su estado de oxidación refleja el balance entre el aporte y la demanda de oxigeno en el cerebro y su estado reducido está directamente relacionado con la oxigenación intracelular, siendo responsable de de Introducción 45 un 98% del metabolismo del oxígeno pero se necesitan más estudios para su validación clínica (Kakihana et al, 2008). El dispositivo de monitorización de la saturación regional de oxígeno cerebral (rSO2) se fundamenta en la emisión de un haz fotones de luz cercanos al infrarrojo (“NIRS”) en la piel de la frente del paciente (Figura 5). Dispone de dos sensores dotados de la fuente emisora de luz que se colocan sobre la piel de la región frontal de ambos hemiferios y que captan la saturación de O2 de los tejidos subyacentes (85 % de la señal procede de la corteza y un 15 % del tejido extracraneal). Figura 5. Representación gráfica de los sensores del NIRS y los tejidos que atraviesa. Estas zonas corresponden a los territorios de perfusión de las arterias cerebrales anterior y media, intentando evitar el seno sagital superior. Después de dispersarse por el interior del cuero cabelludo, cráneo y cerebro, parte de estos fotones vuelven a la piel por reflectancia y son captados por el sensor correspondiente. Al medir la cantidad de fotones que regresa se puede inferir la absorción espectral del tejido subyacente y extraer conclusiones sobre su oxigenación media. Es importante señalar que la técnica NIRS analiza todo el tejido subyacente y mide, por lo tanto, la oxigenación de la hemoglobina en una combinación de sangre arterial, venosa y capilar. Al igual que con otras técnicas de monitorización regional cerebral, es imposible detectar cambios distantes al sitio monitorizado, sin embargo, la adecuada oxigenación cerebral global puede ser evaluada y la medida de la rSO2 puede ser usada para detectar hipoxia/isquemia cerebral (Smith et al, 2009). La simplicidad de este dispositivo permite superar las limitaciones de otras modalidades de monitorización cerebral, como la electroencefalografía o la ecografía Doppler transcraneal (Highton et al, 2010). Existen diferentes dispositivos comerciales disponibles actualmente, entre los que se encuentran el INVOS 5100B (Somanetics Corporation), el sistema FORESIGHT (CAS Medical Systems) y el Nonin 7600 (Nonin Medical), los tres con uso aprobado por la FDA, y el NIRO (Hamamatsu Photonics) aprobado por la Unión Europea y ampliamente estudiado. Los valores de SrO2 obtenidos con los equipos de las distintas casas comerciales no coinciden, pues utilizan diferentes sistemas de evaluación y medición (Sørensen et al, 2014; Philip et al, 2013). La variación interindividual de los valores normales de la rSO2 es muy amplia. En un estudio con voluntarios sanos (n = 44) de entre 20 y 36 años los valores obtenidos fueron 71 ± 6 % (rango 58 – 82). En otro estudio en pacientes que iban a ser intervenidos de cirugía cardiaca (n = 1.000, edad 21 – 91 años) los valores obtenidos fueron 67 ± 10% (rango 47 – 83). Debido a estas variaciones se recomienda utilizarlo como un monitor de tendencias. La saturación basal es el valor inicial de rSO2 y sobre él se compararán los siguientes valores. Debido a esta variabilidad interindididual, se prefiere utilizar un valor relativo, no absoluto. Existe un consenso en considerar que el valor normal de la rSO2 cerebral un 30% inferior a la saturación arterial de oxígeno (SaO2). Así, para un valor habitual de SaO2 de 98% correspondería un valor normal de rSO2 de 68%. La modificación del 20% respecto al valor rSO2 inicial se considera significativa y obliga a realizar una evaluación y a aplicar una serie de intervenciones que pueden mejorar dicho valor. El valor rSO2 inferior al 40% es un nivel crítico que requiere la intervención inmediata (Fenton et al, 2005). La rSO2 cerebral refleja el cociente entre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el consumo regional cerebral de oxígeno (CMRO2). En condiciones fisiológicas existe un acoplamiento entre ambos factores. Así el Introducción 46 flujo sanguíneo se adapta a las necesidades del metabolismo cerebral. Cuando se produce una lesión cerebral aguda, el consumo disminuye de manera proporcional a la lesión y se pueden alterar los mecanismos de regulación del FSC. La existencia o no de acoplamiento entre CMRO2 y FSC, la podemos objetivar de forma indirecta sin conocer el flujo ni el metabolismo cerebral, mediante la rSO2 cerebral. Es por tanto, una monitorización que nos ofrece información sobre la hemodinámica cerebral de una manera muy sensible. Además gracias al conocimiento de sus fundamentos fisiopatológicos, nos permite actuar sobre las posibles causas precipitantes, restaurando el equilibrio FSC/CMRO2, indispensable para el buen funcionamiento cerebral. Esta propiedad ha encontrado aplicación en la cirugía de revascularización carotídea, en la que la determinación de la rSO2 cerebral tiene más sensibilidad que el EEG y los potenciales evocados somatosensoriales, con una buena correlación entre los valores de SrO2 y FSC tras el desclampaje (Nielsen, 2014). Similar aplicación ha sido descrita en otros tipos de cirugía: transplantes y cirugías con perfusión tisular comprometida (Torella et al, 2002; Torella et al, 2003); detección de isquemia medular (Murkin J.M. et al, 2009); cirugía torácica, sobre todo si se usa la ventilación unipulmonar (Hemmerling et al, 2008; Tang et al, 2012); cirugía traumatológica, sobre todo en artroscopia de hombro en posición “silla de playa”(Murphy et al, 2010; Moerman et al, 2012); cirugías con posición prono en ancianos en las que se producen una mayor incidencia de desaturaciones cerebrales (Deiner et al, 2014); detección precoz del malposicionamiento de la cánula aórtica en la BCE (Zheng et al, 2013). Un descenso del 15-20% respecto al valor basal mantenidas más de 30 segundos, parece ser el umbral con el que se puede indicar que un evento cerebral es isquémico (Murkin et al, 2009), pero se prefiere utilizar el parámetro Area bajo la curva que mide cuanto tiempo y con qué intensidad está el paciente por debajo del umbral predeterminado; su valor viene dado en minutos porcentaje y se han establecido valores límites entre 50 (Slater JP et al. 2009) y 150 min % (MurKin JM et al. 2007) (Figura 6). Además, es importante comprobar que no existe asimetría en los valores basales, para poder detectar inmediatamente cualquier causa que pueda provocarla. Se considera anormal una asimetría basal de más 10 puntos. Figura 6. Área bajo la curva: En base al umbral establecido por el usuario, como porcentaje del valor basal. La monitorización de la rSO2 cerebral se ha relacionado con la morbilidad y mortalidad postoperatoria en cirugía cardiaca. Murkin et al. demuestran que el tratamiento de las desaturaciones cerebrales de oxígeno guiado por rSaO2 cerebral puede disminuir la estancia en UCI, la mortalidad y la disfunción multiorgánica a los treinta días (Murkin et al, 2007) (Figura 7). En otro estudio, se realizó la determinación de la rSO2 cerebral en 1.178 pacientes adultos propuestos para cirugía cardiaca. El análisis mostró que desviaciones ≤ 50%, eran predictores independientes de morbilidad y mortalidad a corto (30 días) y largo plazo (un año). El estudio también mostró que existe una correlación estadística importante entre los valores rSO2 cerebral y determinados parámetros como la fracción de eyección ventricular izquierda, Introducción 47 péptido natriurético de filtrado del riñón, entre otros (Heringlake et al, 2011). Este hallazgo sugiere que el valor de rSO2 cerebral prequirúrgico podría servir para la estratificación preoperativa del riesgo en este tipo de cirugía utilizado intentado correlacionar con el DCPO e índice. Figura 7. Tratamiento de las desaturaciones cerebrales de oxígeno (Murkin et al, 2007) El descenso de la rSO2 cerebral también sería factor de riesgo para predecir el delirio postoperatorio en pacientes sometidos a cirugía cardiaca con bomba de circulación extracórporea (Schoen et al, 2011). De igual manera, algún estudio ha relacionado el descenso de la rSO2 cerebral con la aparición de DCPO. El uso del NIRS ha demostrado una correlación entre valores bajos de rScO2 y disfunción cognitiva, estancia hospitalaria prolongada y ACV perioperatorio, en pacientes sometidos a CEC para la realización de cirugía cardiaca (Yao et al, 2004; Edmonds, 2002; Goldman et al, 2004). Slater demuestra una clara asociación entre las desaturaciones cerebrales de oxígeno y el DCPO, sin embargo no se aclara si el tratamiento de dichas desaturaciones podría prevenir el DCPO (Slater et al, 2009). Sin embargo, estos resultados están limitados por el discreto tamaño muestral y por la ausencia de uniformidad al aplicar los conceptos de desaturación y déficit cognitivo (Zheng et al, 2013). Además, aún quedan incógnitas por despejar, ya que aún sin la presencia de desaturaciones cerebrales medidas por rSO2 cerebral, el DCPO sigue produciéndose en pacientes de cirugía coronaria con o sin derivación cardiopulmonar, por lo que deben existir otros factores contribuyentes además de la hipoxia neuronal (Kok et al, 2014). A pesar de esta falta de evidencia científica, existe el sentir general entre los profesionelaes de que la monitorización rSO2 cerebral asociada a la medida de la profundidad de la anestesia podrían reducir el DCPO en poblaciones de con factores de riesgo como son especialmente los ancianos (Burkhart et al, 2011; Ghosh et al, 2012). 3.8.3.Dopler transcraneal El dopler transcraneal (DTC) es un monitor en tiempo real de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral y de la posible presencia de émbolos durante la circulación extracorpórea. Se utiliza una sonda de ultrasonido que se observa en una pantalla con velocidades de flujo y picos sistólicos en cm/seg; también Introducción 48 se puede determinar el índice de pulsatilidad. La arteria que se utiliza con mayor frecuencia es la cerebral media a través de una ventana temporal, que se encuentra justo encima del cigomático y anterior al trago de la oreja. Un sitio alternativo de monitorización es la fontanela anterior en pacientes más pequeños. El ultrasonido Doppler se utiliza para conocer el flujo cerebral durante períodos de CEC de bajo flujo o en pacientes con circulación cerebral selectiva y para el reconocimiento de émbolos. En una revisión sistemática se ha intentado relacionar la presencia de microémbolos intraoperatorios mediante DTC y el DCPO en cirugía cardiaca (en la que se detecta mayor número de microémbolos), de carótida y ortopédica mayor. Sin embargo, no se demuestra relación causa efecto entre la presencia de señales de alta intensidad transitorias intraoperatorias (características de microémbolos) y el DCPO (Martin et al, 2009). Otro estudio afirma que la disminución preoperatoria del flujo sanguíneo medido por Doppler en el hemisferio izquierdo está asociada con el DCPO tras cirugía cardiaca como un factor de riesgo independiente (Messerotti Benvenuti et al, 2012). 3.8.4 Monitorización hemodinámica El objetivo de la optimización hemodinámica es asegurar un adecuado aporte de oxígeno a los tejidos. Si existe un desequilibrio entre el aporte (DO2) y el consumo de oxígeno (VO2) se desencadena una reacción inflamatoria que podría afectar la función cerebral, activándose el endotelio vascular, disminuyendo el AMPc y GMP c, con aumento de la permeabilidad capilar, liberación de CK proinflamatorias, adhesión de leucocitos al endotelio vascular, etc., con la consiguiente lesión. La Terapia Dirigida por Objetivos (TDO) ha demostrado en los enfermos de alto riesgo, su eficacia, para disminuir las complicaciones. Implica realizar un diagnóstico precoz y establecer un tratamiento individualizado especialmente en situaciones donde la reserva fisiológica se encuentra limitada: edad avanzada, gran cirugía, patología cardio-respiratoria, cirugía urgente, Insuficiencia renal, hemorragia masiva y sepsis (Aya et al,2013). Actualmente la TDO es objeto de debate (Cecconi M et al, 2014) . El oxígeno ha de ser aportado de manera continuada a los tejidos para mantener una adecuada función celular. Las neuronas son dependientes del O2 y la glucosa. Los dos principales determinantes del aporte de O2 a los tejidos son la cantidad de hemoglobina y el gasto cardiaco. La cifra de hemoglobina es fácilmente cuantificable, el cálculo del gasto cardiaco precisa de complejos sistemas de valoración que implican un mayor o menor grado de intervencionismo. El gasto cardíaco es un componente importante del suministro de oxígeno global y es la variable más manipulada a la hora de mejorar el suministro de oxígeno, especialmente en el paciente crítico (Giblio et al, 2009). En la actualidad existen numerosos métodos de monitorizar la función hemodinámica y no existe unanimidad sobre las características del dispositivo ideal. El monitor idóneo debería aportar información relevante además de medidas precisas y reproducibles, producir datos interpretables, fácil de usar, rápidamente disponible, con resultados no dependientes del operador, poco invasivo, costo-efectivo y, finalmente, aportar información que sirva en la práctica clínica como guía terapéutica (Vincent et al, 2011). Uno de ellos se basa en el cáculo del volumen sistólico a partir de la onda presión arterial determinada por un catéter intraarterial a través de algoritmos, como por ejemplo el sistema FloTrac (Opdam et al, 2006). El gasto cardíaco se calcula multiplicando la frecuencia cardíaca por el volumen sistólico. El algoritmo FloTrac utiliza estos mismos componentes pero sustituye la frecuencia cardíaca por la frecuencia de pulso con lo que solo se capturan los latidos realmente perfusionados, y multiplica la frecuencia de pulso por un volumen sistólico calculado. Este último puede ser manipulado con la administración de agentes farmacológicos y, especialmente, con la inyección de fluidos ya que el llenado cardiaco óptimo es esencial para mantener un adecuado gasto y una correcta perfusión orgánica. En una TDO basada en este método de cálculo del gasto cardiaco, se valoran diversos parámetros dinámicos de llenado ventricular: volumen sistólico, variación de volumen sistólico (VVS) (“delta down y delta up”) y variación de la presión de pulso (VPP). La VPP y la VVS aportan información sobre el estado de la volemia en pacientes ventilados. Se trata de parámetros muy sensibles de precarga y nos indican en qué punto de la curva de Frank-Starling se encuentra el paciente y si va a tener o no respuesta al aporte de fluidos. La medición de estos volúmenes puede modificar la conducta terapéutica, permitiendo un manejo más preciso de la reanimación con fluidos y una optimización en el empleo de fármacos vasoactivos, así como una guía en las terapias depletivas con diuréticos o tratamientos dialíticos. Introducción 49 La VPP es calculada como la presión de pulso, que es la máxima diferencia en la presión de pulso arterial medida durante el curso del ciclo respiratorio con presión positiva, dividida por la media entre las presiones del pulso máxima y mínima. Tiene una sensibilidad del 94% y 96% en detectar hipovolemia. El valor umbral para discriminar entre respondedores y no respondedores es de 13% ; esta variación en la presión de pulso (Delta-PP) orienta de mejor manera la administración de volumen, teniendo en cuenta que una Delta-PP mayor de 13% identifica a los pacientes respondedores y niveles por debajo de 13% a los no respondedores a volumen. La VVS aporta información diagnóstica complementaria a partir del análisis de la onda de presión arterial y se pueden realizar determinaciones de la respuesta a la administración de volumen a través de la variación de la presión sistólica (VPS), la cual se subdivide en delta up y delta down. Delta UP: Se define como la diferencia entre el valor de Presión arterial sistólica teleinspiratoria y la Presión arterial sistólica en apnea (máximo valor durante la ventilación mecánica). Delta Down: el valor mínimo durante el curso de un ciclo de ventilación mecánica o la diferencia entre el valor de Se reconocen dos tipos de pacientes según la respuesta al volúmen y a la variación del volúmen sistólico (VVS): (i) respondedores o pacientes en la zona ascendente de la curva. Presentan VVS>13% y mejoran el gasto cardiaco tras carga de volumen, (ii) no respondedores: paciente en parte plana de la curva con VVS<9 cuyo gasto cardiaco no mejora con carga de volumen o incluso puede empeorar (Deflandre et al, 2005) (Figura 8). Estos modelos de monitorización permiten realizar una fluidoterapia más individualizada (fluidoterapia guiada por objetivos), evitando una sobrehidratación del paciente (fluidoterapia no restrictiva) que se ha relacionado con peores resultados clínicos en términos de morbilidad (Hamilton et al, 2011). Figura 8. Efecto de la presión intratorácica en la variación del volumen sistólico Diferentes estudios han demostrado una buena fiabilidad con el uso del FloTrac en diversas situaciones clínicas comparado con la termodilución por catéter de arteria pulmonar (McGee et al, 2007). El último algoritmo actualizado ha demostrado una aceptable correlación con la termodilución intermitente y la termodilución continua en pacientes de cirugía cardíaca (Mayer et al, 2009). La determinación de la VVS mediante este sistema demostró exactitud similar a la obtenida con el PiCCO (Hofer et al, 2008; Mayer et al, 2010). Sin embargo y aunque estamos lejos del sistema ideal de monitorización (Ramsingh et al, 2013), diversos estudios muestran que el mantenimiento de unos objetivos hemodinámicos concretos: mantenimiento de un adecuado volumen sistólico con fluidoterapia, presión arterial media con vasopresores y, finalmente, un gasto cardiaco > 2,5 l/min/m2 mediante volumen e inotrópicos, se relacionan con los mejores resultados clínicos (Alhashemi et al, 2011; Cavallaro et al, 2008). El manejo hemodinámico de pacientes críticos con este tipo de dispositivos se complementa con el análisis de otros parámetros de oxigenación-perfusión como, por ejemplo, la saturación venosa de oxígeno (SvO2) que nos aporta información sobre el equilibrio entre VO2/DO2 a nivel del organismo. Una Introducción 50 SvO2 disminuida nos informa qu i e existe un débito de O2. Es, así mismo, un parámetro de “trigger” transfusional (Shepherd et al, 2009 ;van Beest et al, 2011). 3.9. Técnica anestésica: Neuroprotección Neuroprotección es toda estrategia terapéutica encaminada a antagonizar, detener o enlentecer la secuencia de eventos moleculares y bioquímicos que desencadenan el proceso de la pérdida neuronal, o reestablecer el funcionamiento normal de neuronas que, aun estando disfuncionantes, no se encuentran irreversiblemente dañadas (neurorresucitación) (Fukuda et al, 2007). El neuroacondicionamiento es el proceso natural adaptativo inducido mediante estímulos isquémicos subletales de moderada intensidad (u otros tipos de estímulos no hipóxicos), que incrementa la tolerancia de las neuronas a una isquemia cerebral subsiguiente potencialmente letal (Frädorf et al, 2010). Este concepto enlaza con la neuroprotección endógena. Hace más de una década se descubrió que si bien la isquemia repetitiva inducía un daño mayor que la suma total en tiempo de los insultos, el espaciamiento de los insultos podía inducir neuroprotección, por lo que la aplicación de una injuria como las neurotoxinas, deprivaciones de algunos substratos importantes o la inflamación, inducen en el tejido cambios que lo capacitan para resistir graves agresiones posteriores, siendo muy importante la activación sistémica que produciría el preacondicionamiento remoto en órganos alejados, a través de señales humorales, celulares y neurales. Todos tienen en común la inducción selectiva de genes específicos que actúan de forma concertada para incrementar el potencial de supervivencia de las células nerviosas y promover la recuperación funcional (Garcia-Bonilla et al, 2014). La investigación sobre el precondicionamiento está dirigida a la comprensión de la neuroprotección endógena para impulsar, o para complementar sus efectos terapéuticos, una vez se ha producido el daño al cerebro. La mitocondria parece tener un papel fundamental en la génesis de esta respuesta frente a la agresión. La administración de ciertas proteínas que codifica los genes que están relacionados con la protección, entre las que se destacan los factores neurotróficos, ha permitido la obtención de resultados interesantes en modelos experimentales de isquemia global y focal, que se relacionan, sobre todo, con la inhibición de la apoptosis neuronal inducida por la isquemia. Ello, induce a pensar en un enfoque alternativo para la protección neuronal, considerada como la respuesta endógena del cerebro, para encontrar una opción prometedora para el tratamiento (Dirnagl et al, 2008). El efecto protector del neurocondicionamiento farmacólögico se explicaría por el fenómeno de la tolerancia cruzada que obedece a agresiones no específicas, reaccionando de manera similar a como los estímulos no hipóxicos presentan con el condicionamiento isquémico (Vacas et al, 2013). El mecanismo fisiopatológico principal del déficit cognitivo postoperatorio (DCPO) es la neuroinflamación que se produce en el hipocampo (Head et al, 2007). La base de la neuroinflamación es la activación de la microglía hacia la denominada vía M1 proinflamatoria. Esta activación y la isquemia – reperfusión neuronal tienen las siguientes consecuencias fisiopatológicas: 1) secreción de citokinas proinflamatorias, quimiokinas, integrinas y moléculas de adhesión; 2) producción de estrés oxidativo; 3) producción de estrés nitrativo; 4) excitotosis de aminoácidos excitatorios: glutamato y catecolaminas. Todos estos mecanismos inflamatorios contribuyen a la necrosis y apoptosis neuronales, es decir, pérdida neuronal y aparición del DCPO. Existen a su vez mecanismos antiinflamatorios que tratan de contrarrestar esta neuroinflamación: 1) activación microglial hacia la vía M2 antiinflamtoria; 2) liberación de adenosina, bradikinina y opioides en la isquemia; 3) activación de los canales de KATP mitocondriales cuya consecuencia es el cierre de los mPTP (mecanismo de acción del neurocondicionamiento isquémico y farmacológico) y activación de los receptores Notch de la membrana, si la isquemia es breve y de moderada intensidad; 4) expresión de mecanismos antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa); 5) activación de kinasas de supervivencia durante la reperfusión neuronal (vía RISK y vía SAFE); 6) activación de la vía refleja colinérgica antiinflamatoria; el sistema colinérgico central implicado en: -Regulación de la consciencia -Funcionalidad de la memoria -Proceso del aprendizaje 7) expresión de eritropoyetina favoreciendo la neurogénesis, neurotrofismo y diferenciación neuronal y oponiéndose a la apoptosis (Vacas et al, 2013). Introducción 51 La neuroprotección farmacológica puede estar dirigida bien a disminuir la neuroinflamación o bien a potenciar la antiinflamación. Muchos fármacos han sido estudiados en relación a sus posibles efectos neuroprotectores. Anestésicos: Volátiles (sevoflurano, desflurano y xenón) e intravenosos (barbitúricos, propofol, ketamina, opioides y dexmedetomidina). No Anestésicos: Antagonistas del receptor NMDA (dextrorfano, magnesio y remacemida), calcio antagonistas (nimodipino), scavengers de ROS (desferroxiamina y manitol), bloqueantes de los canales de sodio (lidocaína), anticonvulsivantes (limotrigina), inhibidores de la xantinooxidasa y de la ciclooxigenasa 2 (alopurinol y meloxicam), inhibidores de la enzima NOS (lubeluzol), hormonas (estradiol), inhibidores de la fosfolipasa 2 (citicolina), nootrópicos (piracetam), mitocondriales (ácidos grasos poliinsaturados, monosialogangliósido e insulina) y otros (estatinas, corticoides, beta–bloqueantes, aprotinina, prostaciclina, anticuerpos monoclonales anticitokinas y eritropoyetina). En los estudios preclínicos (in vitro e in vivo) todos los fármacos mencionados (excepto los corticoides que incluso agravarían el daño neuronal por la hiperglucemia secundaria a su administración) han demostrado ejercer efectos neuroprotectores (Obrenovicht et al, 2008; Klein et al, 2010; Weigl et al, 2005; Bilotta et al, 2013) (Tablas 5 y 6). Tabla 5. Efecto neuroprotector de los fármacos empleados en la anestesia. FÁRMACOS ANESTÉSICOS PROTECCIÓN CEREBRAL PERIOPERATORIA Sevoflurano ↓DCPO precoz > Propofol en CABG con CEC pero = Desflurano ↓ prot. s100β en CABG con CEC > Propofol % DCPO = Desflurano en cirugía no cardíaca % DCPO = Desflurano en cma Desflurano ↓ DCPO precoz > Propofol en CABG con CEC pero = Sevoflurano DCPO tardía = Propofol % DCPO = Sevoflurano en cirugía no cardíaca % DCPO = Sevoflurano en CMA Xenón No ↓ DCPO en cirugía mayor no cardíaca % DCPO = Sevoflurano en cirugía no cardíaca % DCPO = Desflurano en cirugía no cardíaca Barbitúricos Resultados contradictorios en cirugía cardíaca Propofol No demostrada en CABG con CEC Ketamina Resultados contradictorios en cirugía cardíaca ↓ DCPO si dosis única vs bolo ↑+ infusión Opioides No datos sobre DCPO Dexmedetomidina No datos. Podría disminuir DCPO al disminuir el delirio El delirio postoperatorio se asocia a DCPO prolongada Introducción 52 Tabla 6. Efecto neuroprotector de fármacos no anestésicos FÁRMACO NO ANESTÉSICOS PROTECCIÓN CEREBRAL PERIOPERATORIA Lidocaína Resultados contradictorios en CABG con CEC Corticoides No demostrada Disminución respuesta inflamatoria secundaria a la CEC Magnesio Resultados contradictorios en cirugía cardíaca y vascular ↓ niveles proteína s - 100β en CABG con CEC Nimodipino Resultados contradictorios en sustitución valvular mayor hemorragia y mortalidad Remacemida Mejor función neurológica pero no ↓DCPO en CABG con CEC Desferrioxamina No estudiada la evolución neurológica ↓ producción de ros en CABG con CEC Prostaciclina No demostrada en CABG con CEC Aprotinina Disminución acva en CABG con CEC. DCPO no estudiada protección sólo con el régimen de dosis completa Monosialogangliósido (gm1) Disminución complicaciones neurológicas y DCPO en CABG con CEC sin significación estadística Betabloqueantes Disminución de ACV y coma tras CABG con CEC. No datos de DCPO ACV por fibrilación auricular tras CABG con CEC, se asocia a mayor DCPO Citicolina No estudiada en relación a DCPO Mejora la recuperación cognitiva y motora tras acva Piracetam Disminución DCPO en CABG con CEC, pero no en sustitución valvular De los fármacos anestésicos el mejor perfil neuroprotector lo tendrían el sevoflurano, el xenón y la dexmedetomidina, los tres con clara acción neurocondicionadora. Entre los fármacos no anestésicos el mejor perfil neuroprotector lo presentarían las estatinas y la citicolina. Desde el punto de vista de neurocondicionamiento el magnesio y la lamotrigina son los que ejercerían mayor acción protectora. Sin embargo, en la clínica humana, especialmente en el campo de la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, ningún fármaco ha podido demostrar de manera evidente una superioridad clara en términos de disminución de la incidencia de DCPO tras su administración (Bilotta et al, 2013). 3.10. Neuroprotección en cirugía cardiaca Como se comentó anteriormente, el DCPO es muy prevalente en cirugía cardiaca. Además, se ha demostrado que se relaciona con un incremento de la mortalidad a los tres meses y alto grado de dependencia social (Steinmetz et al, 2009; Oresanya et al, 2014). Por este motivo, en este tipo de cirugía está indicado el establecimiento de una estrategia preventiva basada en (i) un diagnóstico precoz de pacientes de alto riesgo, (ii) una intervención intraoperatoria que mimimize los factores desencadenantes, y (iii) un programa de intervención neurocognitiva que recupere el máximo posible del daño ocasionado en caso de que se produzca. Medidas preventivas Para la prevención, debe valorarse parámetros como la edad, tipo de cirugía, presencia de manifestaciones de deterioro cognitivo previo, la existencia de DCPO o delirio en otros eventos quirúrgicos anteriores, la reserva cognitiva y otras etiologías relacionadas mencionadas anteriormente. Introducción 53 The American College of Surgeons National Surgery Quality Improvement Program ha desarrollado un programa validado para calcular el riesgo de los pacientes que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica, cuya publicación está disponible (http://riskcalculator.facs.org). Incluye diferentes variables geriátricas ( capacidad funcional, edad y nivel de albúmina) cuya evaluación genera un valor del riesgo para sufrir complicaciones y mortalidad (Cohen et al, 2009). Está demostrado que un ambiente enriquecido, tanto en el ámbito de la estimulación cognitiva y ambiental precoz, puede aumentar la neurogénesis en el hipocampo (Nithianantharajah et al, 2014). El ejercicio también puede aumentar la neuroplasticidad como hemos mencionado anteriormente por el aumento del BDNF (Rasmussen et al, 2009). En un estudio reciente se ha objetivado un descenso en la incidencia de DCPO en pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal cuando realizaron entrenamiento cognitivo preoperatorio (Sales et al, 2015). La movilización precoz, medidas de confort, higiene del sueño y orientación en Reanimación o Cuidados Intensivos; la reducción de los opiáceos / sedantes y del tiempo de hipnosis o sedación postquirúrgicas, son procedimientos que podrían disminuir su incidencia y por ende la morbimortalidad (Monk et al, 2008). Debe prestarse especial atención a los alcohólicos (Hudetz et al, 2007). El deterioro cognitivo postoperatorio supone un gran impacto tras la cirugía. Hay que tener en cuenta que la mejoría producida por la cirugía en su estado de salud integral puede producir también mejoras en el ámbito cognitivo si no existen complicaciones ( Nadelson et al, 2014) Diversos centros asistenciales ya han desarrollado programas perioperatorios específicos para la prevención de alteraciones cognitivas (Tabla 7). Tabla 7. Protocolo de acciones específicas perioperatorias para la prevención de alteraciones cognitivas Intervención intraoperatoria La neuroprotección farmacológica se basa en una aproximación multimodal que sería más apropiada que la administración de un solo fármaco. Este proceso incluye una serie de procesos,( Fukuda et al, 2007):  Identificar pacientes de alto riesgo  Elegir la monitorización más adecuada  Mantener la estabilidad hemodinámica para asegurar adecuada presión de perfusión cerebral  Optimizar niveles de hemoglobina y de SaO2  Mantener normocapnia y normoglucemia  Considerar precondicionamiento con sevoflurano o mantenimiento anestésico con este inhalatorio con o sin dexmedetomidina en cirugías de isquemia cerebral  Evitar grados profundos de anestesia  Considerar dosis de barbitúrico preisquemia  Tratar el dolor y las infecciones postoperatorias La melatonina induce neuroprotección por inhibición de la apoptosis de las celulas inmunes, prevención Objetivos 60 Material y Métodos 61 MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 62 Material y Métodos 63 MATERIAL Y MÉTODOS 1. DISEÑO DEL ESTUDIO 1.1. Tipo de estudio Se realizó un estudio prospectivo observacional en el que se incluyeron pacientes procedentes del servicio de Cirugía Cardiaca del Hospital Vithas Xanit Internacional de Benalmádena (Málaga). Los pacientes seleccionados tenían como lengua materna el español, siendo propuestos para cirugía de reparación de recambio valvular, cirugía de arco aórtico y cirugía de revascularización coronaria con utilización o no de circulación extracorpórea. Los anestesiólogos y cirujanos que realizaron el estudio pertenecían siempre al mismo equipo, así como las neuropsicólogas, especializadas en realizar este tipo de pruebas, supervisando el seguimiento completo del paciente por el mismo profesional que lo evalúa la primera vez. 1.2. Centro de realización del estudio y periodo de estudio El estudio se realizó en el Hospital Vithas Xanit Internacional de Benalmádena (Málaga). El periodo de inclusión transcurrió entre Enero de 2012 hasta Septiembre de 2014. 1.3. Consideraciones éticas El Comité Ético y de Investigación del Hospital aprobó el protocolo de estudio en Septiembre del 2012 y se desarrolló durante los años 2012-14. Todos los pacientes fueron informados verbalmente y por escrito. Se solicitó su consentimiento para la realización de las pruebas neuropsicológicas (NP) correspondientes realizadas por psiconeurólogos cualificados en los distintos intervalos del estudio, así como para la realización de la extracción de 5 ml de sangre intraoperatoriamente para el estudio genético. Solicitamos a los pacientes el permiso para registrar los datos durante el procedimiento quirúrgico. Fueron incluidos en el estudio tras firmar el consentimiento informado (Ver Anexo 1). Los pacientes recibieron en todo momento una atención médica estandarizada. 1.4. Población de estudio, criterios de selección 1.4.1. Criterios de inclusión:  Pacientes sin distinción de sexo con edad comprendida entre los 18 y los 80 años.  Firma del consentimiento  Puntuación en los test de valoración cognitivo (“Mini mental state examination” (MMSE) ≥ 24  Pacientes sometidos a cirugía cardiaca electiva 1.4.2. Criterios de exclusión:  Situaciones clínicas de urgencias  Una puntuación del test de screening (Minimental state examination(MMSE) menor de 23.  Enfermedades del sistema nervioso central que afecten la reserva cognitiva y drogodependencias.  Ausencia del consentimiento informado. 1.4.3. Criterios de retiradas y abandonos  Retirada del consentimiento por parte del paciente  Éxitus  Imposibilidad de realizar la cirugía por cualquier motivo Material y Métodos 64 2. PROTOCOLO DEL ESTUDIO 2.1. Cronograma El estudio consta de cuatro intervenciones:  BASAL, preoperatoria, previa a la cirugía,  PERIOPERATORIA, incluyendo intraoperatorio y postoperatorio inmediato,  POSTOPERATORIO PRECOZ, una semana después de la intervención y  POSTOPERATORIO TARDÍO, a los 3 meses de la intervención. 2.2. Recogida de datos 2.2.1.Estudio basal preoperatorio 1. Datos personales: Número de orden del paciente en el estudio, fecha de cirugía, número de historia clínica, teléfono, diagnóstico y tipo de cirugía a la que va ser sometido, si es con CEC o sin CEC. 2. Características demográficas de los pacientes: edad y sexo. 3. Variables antropométricas: peso y altura. 4. Nivel de formación académica: a. Bajo, si ha tenido años de escolarización pero no los ha finalizado aunque sabe leer y escribir o ha acabado estudios primarios. b. Medio, si ha cursado con éxito estudios secundarios c. Alto si ha finalizado estudios universitarios o ha realizado algún curso. 5. Valoración del estado de ansiedad, valoración minimental test y valoración neuropsicológica. 6. Antecedentes médicos y quirúrgicos a. Enfermedad coronaria de tres vasos b. Valvulopatía c. EPOC d. Fumador/exfumador e. Hipertensión tratada f. Dislipemia tratada g. Diabetes mellitus h. Arteriopatía i. Estenosis carotídea j. Insuficiencia renal 7. Valoración del estado funcional prequirúrgico a. NYHA (New York Heart Association. Clasificación del Grado funcional) b. Presencia o no de insuficiencia cardiaca congestiva c. Fracción de eyección (FE) normal o reducida d. Infarto de miocardio previo e. Reintervención f. Escala de valoración de riesgo anestésico (ASA) 8. Tratamiento farmacológico actual a. Antiagregantes plaquetarios b. Diuréticos c. Beta-bloqueantes d. Estatinas e. Hipotensores f. Hipoglucemiantes 9. Datos analíticos de interés a. Hemograma con pruebas de coagulación b. Bioquímica: incluyendo la concentración de Proteína C reactiva (PCR) en mg/dl Material y Métodos 65 10. Radiografía de tórax 11. Presencia del alelo de la apolipoproteína E4 (EPO4). 12. Ecocardiografía, 13. Grado funcional (clasificación de la NYHA) 14. Función cognitiva y evaluación psicológica y funcional (Tablas 1 y 2), 2.2.2. Recogida de datos intraoperatoria Se extrajeron 5 ml de sangre para la determinación de APOE4 en suero mediante un ensayo con sondas lineales fluorogénicas (ensayos TaqMan). Se extrajeron 10 ml de sangre para bioquímica y hemograma y se registraron los siguientes parámetros:  Hematocrito (Htc): %,  Concentración de hemoglobina (Hb): g/dl  pH sanguíneo  PCR: mg/dl  Presión arterial de oxígeno (paO2): mmHg,  Presión arterial de anhídrido carbónico en aire espirado (PaCO2): mmHg,  Concentración de bicarbonato sanguíneo (HCO3Na); mmol/l  Na+: mmol/l,  K+: mmol/l,  Ca ++: mmol/l,  Glucosa: mg/dl,  Lactato: mmol/l,  Exceso de base: mmol/L,  Saturación arterial de oxígeno (SaO2): %,  Presión arterial sistólica, media y diastólica obtenida de la canalización de arteria radial: mmHg,  Presión venosa central (PVC): cmH2O.  Temperatura central: grados centígrados,  Fracción de eyección del ventrículo izquierdo determinado mediante ecocardiografía transesofágica: %  Variaciones del volumen sistólico (VVS): %,  Resistencias vasculares sistémicas (RVS): dinas-s-m2/cm5,  Indice cardiaco (IC): L/min/m2,  Gasto cardiaco (GC): L/min,  Indice de resistencia vasculares sistémicas (IRVS): dinas-s-m2/cm5,  Profundidad anestésica mediante análisis biespectral (BIS)  Saturación regional cerebral de oxígeno rSO2 cerebral: %. Se valoró la existencia de lesiones carotídeas por ecografía. Además, se anotaron todas las incidencias ocurridas durante el procedimiento quirúrgico-anestésico. Especificamos, al concluir el acto quirúrgico, si el paciente sufrió algún episodio de desaturación cerebral. Consideramos que el paciente presentó un episodio de desaturación cerebral cuando el decremento de la SrcO2 era superior al 15% del basal y mantenido durante un mínimo de 15 segundos. Los tiempos para realizar estas determinaciones variaron en función del tipo de intervención (con o sin CEC). En intervenciones con CEC: T1. Antes de la inducción; T2. 15 min después de la inducción; T3. Durante la circulación extracorpórea ; T4 al final de la isquemia; T5 Justo tras la salida de bomba; T6 a los 15 minutos de salida de BCE (protamina) ; T7. Al final de la cirugía. En intervenciones sin CEC: T1. Antes de la inducción; T2. 15 min después de la inducción; T3. Al inicio de la manipulación del corazón según el orden de puentes. (P1,P2,P3,..); T4.En el clampaje de la arteria coronaria; T5.Tras el desclampaje de la arteria coronaria; T6. Al finalizar la revascularización y reposicionar el corazón; T7 Al final de la cirugía. Material y Métodos 66 Se valoraron también: si hubo reentraba en CEC, duración de la intervención(min), tiempo de isquemia y clampado Aórtico (Ao) (min), tiempo de CEC (min), uso de aminas, el Hc mínimo alcanzado (%), el uso de fibrinolíticos, las transfusiones realizadas, la salida de bomba si fue espontánea o destacó algun ritmo en particular y si precisó choque eléctrico. CRONOLOGÍA CON CEC T1. Antes de la inducción T2. 15 min después de la inducción T3. Durante la circulación extracorpórea T4. Final de isquemia T5. Salida de BCE T6. A los 15 min de salida de BCE (PROTAMINA) T7. Al final de la cirugía CRONOLOGÍA SIN CEC T1. Antes de la inducción T2. 15 min después de la inducción T3. Al inicio de la manipulación del corazón según el orden de puentes. (P1, P2, P3,..) T4. En el clampaje de la arteria coronaria T5. Tras el desclampaje de la arteria coronaria T6. Al finalizar la revascularización y reposicionar el corazón T7. Al final de la cirugía Se valoró también: si hubo reentraba en CEC, duración de la intervención (min), tiempo de isquemia y clampado Aórtico (Ao) (min), tiempo de CEC (min), uso de catecolaminas, el Htc mínimo alcanzado (%), el uso de fibrinolíticos, las transfusiones realizadas, la salida de bomba si fue espontánea o destacó algun ritmo en particular y si precisó choque eléctrico. 2.2.3.Recogida de datos postoperatorio precoz 2.2.3.1. Entrada en UCI:  Se evaluó la estabilidad hemodinámica del paciente,  Uso de catecolaminas o fármacos inotrópicos y vasoactivos.  Test de delirio al despertar mediante el CAM-ICU,  PCR mg/l,  Aspartato aminotransferasas (AST) U/L,  Lactato deshidrogenasa (LDH) U/L,  Creatinin fosfoquinasa (CPK) U/L,  Lactato mmol/l ,  Hb g/dl,  Htc %,  Creatinina mg/dl,  Glucosa g/l. 2.2.2.2. A las 24 h de UCI, se valoran de nuevo los parámetros analíticos anteriores. 2.2.2.3. A las 48 h de UCI, se valora  El tiempo de ventilación mecánica,  Las transfusiones realizadas,  El uso de catecolaminas  La estabilidad hemodinámica, Material y Métodos 67  Las complicaciones,  Tiempo de estancia en UCI  El tiempo de estancia en el hospital.  A los 7 días se realizó la evaluación de la función cognitiva, la evaluación psicológica y funcional con una serie de test psicológicos baremados que se detallan a continuación. La duración aproximada es de 60-70 minutos. 2.2.4. Recogida de datos postoperatorio tardío Se repitió la evaluación de la función cognitiva, evaluación psicológica y funcional. 2.3. Monitorización 2.3.1. Monitorización respiratoria Parámetros ventilatorios: volumen corriente, volumen minuto, frecuencia respiratoria, presión pico inspiratoria, relación inspiración-espiración, presión meseta, PEEP (Positive End-Expiratory Pressure). Analizador de CO2 y gases anestésicos mediante absorción de infrarrojos Drager Primus (IRIA Version, Dräger Medical, Lübeck, Germany). 2.3.2. Monitorización hemodinámica: Electrocardiograma continuo de 12 derivaciones, pulsioximetría continua SpO2 %, presión arterial directa en mm de Hg tras canalización de arteria radial, presión venosa central en cm de H2O, tras canalización de vía venosa central, monitorización hemodinámica con la plataforma EV 1000 (Edwards LifeSciences, Irvine, Estados Unidos): monitorización de presiones y sistema Flo Trac para cálculo de gasto cardiaco, volumen sistólico, variación de volumen sistólico y resistencias vasculares sistémicas. La plataforma EV 1000 analiza el contorno de pulso arterial sin necesidad de calibración externa. La calibración externa es reemplazada por factores de corrección que dependen de la presión arterial media (PAM) y de medidas antropométricas (edad, sexo, peso y altura del paciente). Se basa en el principio que la presión de pulso (diferencia entre la presión sistólica y la diastólica) es proporcional al VS e inversamente proporcional a la distensibilidad aórtica. No precisa de acceso venoso central o periférico, imprescindible para los métodos de dilución del indicador empleados en la calibración manual, ni de la canulación de una arteria de grueso calibre; solo requiere un catéter arterial radial. Con la implantación de un catéter venoso central con fibra óptica, tenemos la opción de monitorizar la SvcO2. Temperatura central medida en grados centígrados Diuresis ml/h Ecocardiografía transesofágica con medición de fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Doppler de arteria carótida para la valoración de los pacientes con placas de ateroma cuya saturación basal de oxígeno puede ser más baja. Toshiba Nemio Ecografia: Para canalización de vía venosa central. Venue 40, General electric Health care. 2.3.3. Monitorización neurológica: Profundidad anestésica BIS (BIS VISTA Aspect Medical Systems, Massachusetts, USA). SrcO2 mediante el dispositivo INVOS 5100C (Somanetics Corporation, Troy, MI, USA). 2.3.4. Monitorización de las gasometrías arteriales  Ph  PaCO2 mmHg, PaO2 mmHg  Na+ mmol/l, K+ mmol/l  Ca++ mmol/l  Glucosa mg/dl  Lactato mmol/l  Htc % Material y Métodos 68 2.4. Técnica anestésica Antes de la monitorización, se limpia con alcohol la zona frontal del paciente. Situamos los sensores del NIRS (Adult SomaSensors®, Somanetics Corporation, Troy, MI, USA) en el margen supraorbitario, uno en el lado derecho y otro en el lado izquierdo. Por encima de ellos pusimos la tira adhesiva del BIS (BIS Aspect Medical Systems, Massachusetts, USA). Se comprueba una buena señal sin artefactos de ambos monitores. En el caso del BIS cuando el índice de calidad de la señal (ICS) era óptimo (las cinco barras del ICS están en verde). Cuando aplicamos los sensores de la SrcO2 verificamos que el monitor INVOS 5100C mostraba una señal adecuada mediante el SSI (Signal Strength Indicator) en verde. Premedicamos a los pacientes con 2 mg de midazolan endovenosos (e.v) y se administra el antibiótico según protocolo. Se establece la línea de base por debajo de la cual se considera que existe desaturación cerebral, definida en un 20% por debajo de la basal. 2.4.1. Inducción. Tras canalización (bajo anestesia local con lidocaína 2%) de arteria radial y obtención de presión arterial directa, y monitorización neurofisiológica (BIS y NIRS), se realiza inducción de anestesia general intravenosa (sistema de infusión Agilia TIVA, Fresenius Kabi ) con propofol y remifentanilo con modelos farmacológicos TCI (target controlled infusión), Schneider con concentración efecto para el propofol (Schinder et al.) y modelo Minto (Minto et al, 1997) con concentración efecto para remifentanilo, para alcanzar unas concentraciones en la interfase de 5 a 6 mcg/ml para el propofol, y de 3 ng/ml para el remifentanilo; para facilitar la intubación, bolo de 0,15 mg/kg de cisatracurio, seguido de infusión a 2 mcg/kg/min. Una vez conseguida la pérdida de conciencia, se ajusta la infusión de propofol para mantener un índice BIS entre 40 y 60, y unos niveles de remifentanilo adecuados para analgesia. Tras comprobación de la correcta colocación del tubo endotraqueal, se ajustan los parámetros de la ventilación para mantener normocapnia en función de la concentración de CO2 espirado, y se fija la concentración de O2 para una correcta oxigenación. A continuación, se coloca sonda de ecocardiografía transesofágica para uso intraoperatorio, y tras examinar por ecografía la presencia o no de lesiones ateromatosas en ambas arterias carótidas que puedan conllevar una disminución del aporte de sangre al encéfalo, se canaliza (guiado por eco) vía venosa central a través de vena yugular interna con catéter de alto flujo (10 Fr. Cook) A todos los pacientes se les coloca debajo del cuerpo un Intercambiador de calor JOSTRA HCU 30 para minimizar la pérdida de temperatura y poder realizar el recalentamiento tras el periodo de hipotermia, durante el procedimiento quirúrgico. 2.4.2 Mantenimiento Infusión contínua de propofol y remifentanilo con modelos faramacológicos TCI para mantener una profundidad anestésica adecuada (BIS entre 40 y 60), oscilando las concentraciones objetivo de propofol entre 2-3 mcg/ml, y de remifentanilo de 3-5 ng/ml. La relajación muscular se asegura con una perfusión contínua de cisatracurio a 2 mcg/kg/min. Si fuese necesario, se utilizan fármacos inotrópicos y vasoactivos para mantener la presión arterial media > 60 mm Hg. En los pacientes sometidos a CEC se administró una dosis inicial de 1 g iv de ácido tranexámico tras la inducción, seguido de una infusión a una velocidad de 0,5 g/h. La anticoagulación se hizo con heparina sódica e.v a dosis ajustada (heparina sódica 300 IU/K) para conseguir un tiempo activado de coagulación (TCA) de 480 s en cirugía con CEC (300 IU/Kg) y heparina de 150 UI/K para conseguir TCA de 300 s en cirugía sin CEC (150 UI/Kg). La reversión de la heparina se realizó con protamina según control del Tiempo de coagulación activado (ACT). 2.4.3. Final de la cirugía Se traslada al paciente a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), bajo efectos de anestesia general, intubado y bajo ventilación mecánica con ventilador de transporte Dräger, continuando la infusión de fármacos utilizados en quirófano. Se emplea la misma monitorización intraoperatoria. Material y Métodos 69 2.5. Evaluación neuropsicológica El objetivo de nuestra exploración neuropsicológica fue definir el estado cognitivo destacando y diferenciando las capacidades cognitivas preservadas y las afectadas, con el propósito de conocer la naturaleza del daño cerebral y planificar la rehabilitación. Evaluamos la función cognitiva, psicológica y funcional con una serie de test psicológicos baremados que se detallan a continuación (tablas 2 y 3). Para tal fin, hemos realizado tres evaluaciones cada una de unos 70 minutos de duración de media; la primera es una evaluación prequirúrgica basal, la segunda postquirúrgica a la semana y la tercera a los tres meses. La valoración ha sido realizada por dos neuropsicólogas del Hospital que desconocían las variables intraoperatorias. Para poder realizar el diagnóstico de la DCPO desde sus manifestaciones iniciales y subclínicas, se requiere de una amplia batería de pruebas neuropsicológicas. Al no existir una batería estándar, nosotros hemos creado una que engloba una serie de pruebas de cribado junto con test específicos que miden diversos ámbitos cognitivos, emocionales y funcionales junto con la recogida de otros datos de interés sobre todo de cara a la corrección de los factores de confusión como son la edad, el género, el nivel educativo, la dominancia y la nacionalidad. La exploración neuropsicológica es una herramienta fundamental en el diagnóstico de pacientes con lesiones cerebrales. Dentro de este ámbito es preciso disponer de adecuados instrumentos de medida, normalizados y validados en población española, donde además se controlen el efecto de las variables sociodemográficas (edad, escolaridad y sexo). Para la corrección de algunas pruebas se ha empleado el Proyecto NEURONORMA (Peña-Casanova et al, 2009) que ha sido diseñado para la conormalización de diferentes pruebas en población española atendiendo a la edad, el género y la escolarización. La puntuación directa obtenida en algunos de estos test ha tenido que ser ajustada por edad, nivel de escolarización y género. Se determina la presencia de deterioro cognitivo leve con percentiles PC ≤10, puntuaciones escalares inferiores a 7, 1 desviación estándar (DT) y media; y de demencia cuando los PC ≤2, puntuaciones escalares inferiores a 4 ó 2 DT. Otras pruebas se corrigen directamente a partir de las puntuaciones directas. 2.5.1. Evaluación de las funciones cognitivas, ámbito cognitivo En la primera entrevista se realizan estas pruebas iniciales para valorar la situación basal cognitiva del paciente y el estado de ansiedad que podría interferir en el resultado posterior de las pruebas. 2.5.1.1. Reserva cognitiva El Cuestionario de reserva cognitiva (CRC) está formado por ocho ítems que miden diversos aspectos de la esfera intelectual del sujeto, ya que según la bibliografía, son las variables más importantes para la formación y evolución de la misma. Se valora la escolaridad y la realización de cursos de formación, el grado de estudios de los padres, la ocupación laboral desempeñada a lo largo de la vida, la formación musical y el dominio de idiomas. Exige averiguar las actividades intelectuales o de refuerzo cognitivo que el paciente ha realizado durante su vida, como son la lectura, crucigramas y ajedrez entre otros. Para la obtención de la puntuación total del CRC, se suman los resultados de cada ítem, siendo el máximo de 25 puntos. A puntuaciones más elevadas, mayor reserva cognitiva. Los distintos test pueden ser correlacionados con el grado de reserva cognitiva, obviando el sesgo del nivel educacional del paciente (Rami L et al,2011). Tiempo estimado de 5 minutos. 2.5.1.2. Test de cribado. Mini Mental State Examination Como test de cribado cognitivo se ha empleado el Examen del Estado Mental Mínimo de Folstein o “Mini Mental State Examination” y se excluyen aquellos sujetos que en la primera entrevista obtenían puntuaciones de 25, ya que esta puntuación sugiere la presencia de deterioro cognitivo. El MMSE, es un test cognitivo ampliamente utilizado con el que están familiarizados los profesionales de la salud. Es una prueba de cribado, evalúa con eficacia y rapidez el estado mental mínimo del paciente, así como grados de demencia y su evolución. Abarca un espectro importante de funciones cognitivas dada su breve estructura: orientación (10 puntos), fijación (3 puntos), concentración y cálculo (5 puntos), memoria (3 puntos), lenguaje (8 puntos) y praxis constructiva (1 punto). Un resultado por debajo del punto de corte sugiere deterioro cognitivo, pero un resultado normal no permite descartar un Material y Métodos 76 Por ello es de vital importancia detectar precozmente, mediante una evaluación experta, las distintas alteraciones precoces en fases tempranas de la afección que desencadena todo este cortejo cognitivoemocional. La Escala de Depresión Geriátrica de Yesavage, consta de un cuestionario largo de 30 puntos en el que los participantes deben responder sí o no respecto a cómo se sintieron en la última semana. En 1986, se creó un cuestionario corto GDS, que consiste en 15 preguntas (Yesavage JA, 1991). Es un instrumento útil para el tamizaje del estado de depresión, para la valoración del estado de salud mental del individuo. Esta herramienta la puede administrar el médico, el enfermero o el trabajador social. En ningún caso sustituye a la evaluación de un experto profesional. Es un cuestionario breve en el cual se le pide al individuo responder con un sí o un no a 15 preguntas sobre su estado en la semana anterior a la administración del test. Una puntuación de 0 a 5 se considera normal, 6 a 10 indica depresión leve y 11 a 15 indica depresión severa. La depresión no es proceso fisiológico que se va gestando con el paso de los años. Debe ser tratada mediante tratamiento multidisciplinar precoz, para evitar la afectación de la esfera vital del paciente. Si bien existen muchos instrumentos para medir la depresión, la GDS ha sido validada, disponiéndose de evidencias que avalan su uso con la población de adultos mayores (Martinez de la Iglesia J et al, 2002). Duración estimada de 3 minutos 2.5.2.3. QOLIE-31 Evalúa la percepción subjetiva de la calidad de vida de los pacientes, utilizando los ítems relacionados con la memoria y la concentración. El QOLIE-31 es un cuestionario específico de concepto de calidad de vida relacionada con la salud para la epilepsia. Consta de 31 ítems distribuidos en siete áreas: preocupación por las crisis, calidad de vida en general, bienestar emocional, energía/fatiga, alteraciones cognitivas, efectos de la medicación y funcionamiento social. Ha sido validado en población española en 1999, demostrando un alto grado de eficacia y utilidad (Torres X et al, 1999). Mide el impacto de la enfermedad desde la perspectiva del paciente. Duración aproximade de 2 minutos 2.5.2.4. EPQ-RS, Cuestionario de personalidad de Eysenck Este test fue construido en base a la Teoría de los Rasgos de la Personalidad de H. J . Eynsenck( H. J. Eysenck y S. B. G. Eysenck. EPQ-R. Cuestionario de Personalidad de Eysenck – Revisado. Madrid: TEA, 2004) en la cual este autor postula la existencia de tres dimensiones o factores relativamente independientes entre sí en el área de la personalidad, los cuales son: Neuroticismo, Extroversión y Psicoticismo, junto a una escala de Mentira construída para corroborar la veracidad de las respuestas dadas por los sujetos. Aguilar realiza una adaptación española (Aguilar A et al, 1990). El EPQ es una prueba psicológica en donde se responde (SÍ/NO) a 90 ítems aproximadamente (depende de la versión de la prueba). La fiabilidad de las escalas se obtuvo mediante análisis de consistencia interna (alpha de cronbach) y mediante test-retest. Todos los coeficientes oscilaron entre 0,71 y 0,86. Las escalas que se evalúan son: 1. Estabilidad-Neuroticismo (N). Esta escala evalúa si el sujeto es estable o neurótico. Respuestas altas muestran elevados niveles de ansiedad e inestabilidad emocional en general. Puntajes bajos representan estabilidad emocional. 2. Extraversión-Introversión (E). En términos generales, esta escala evalúa la sociabilidad de la persona. El sujeto que puntúa alto dentro de esta escala estará caracterizado por ser sociable, impulsivo, optimista y poco sensible. Puntajes bajos muestra sujetos que tienden a ser retraídos, tranquilos, reservados, controlados y con baja tendencia a la agresión. 3. Normalidad-Psicoticismo (P). Esta escala está orientada a la medición de la dimensión psicoticismo, que presenta atributos como despreocupación, crueldad, inclinación hacia las cosas raras, falta de empatía y generación de conflictos en el medio. 4. Labilidad o Veracidad (L). Esta escala mide la tendencia del sujeto a la simulación de respuestas para dar una buena impresión, por ello, esta escala mediría el grado de veracidad de las respuestas Estabilidad-Neuroticismo (N). Esta escala está constituída por 24 ítems, orientados a medir si el sujeto es estable o neurótico. Respuestas altas del sujeto en este contínuo, revelan elevados niveles de ansiedad, fuertes cambios de Material y Métodos 77 humor en cortos períodos de tiempo, labilidad emocional e hiperactividad, desórdenes psicosomáticos y dificultad en volver al estado emocional anterior. Por el contrario, puntajes bajos representan características descritas como estabilidad: calma, control emocional, tono débil de respuestas y constancia en el humor. Sus intensas reacciones emocionales interfieren con su propio ajuste, haciéndole reaccionar de forma irracional y algunas veces de manera rígida. Duración aproximada de 3 minutos 2.5.2.5. CAM-ICU Valoración del delirio El delirio se define como una alteración del nivel de conciencia, donde el paciente pierde la capacidad de atención, junto a otras alteraciones de la percepción, cognición y desorientación. Aparece poco tiempo después de la cirugía en el postoperatorio inmediato y los síntomas fluctúan en el tiempo. La valoración del delirio se realiza mediante un test objetivo que en un principio era sólo a través de comunicación verbal (Inouye et al, 1990). Posteriormente se desarrolla otra versión para la valoración en pacientes bajo ventilación mecánica CAM-ICU, “CAM for the Intensive Care Unit ‘” CAM en la UCI,, el cual puede ser utilizado por personal médico o de enfermería y que ha sido validado, con una duración estimada de 3 a 5 minutos. (Ely et al, 2001; Pandharipande et al,2005). Su uso está ámpliamene difundido y se ha traducido a varios idiomas (disponible en: URL: www.icudelirium.org) Para iniciar la evaluación se debe valorar la escala de sedación, siendo la escala de agitación sedación de Richmond (Riker et al, 1999) la que se sugiere antes de la aplicación de la valoración del CAM-ICU. Todos los pacientes que tengan una respuesta mínima con escala RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) de -3 a +4 serán valorados con la escala CAM ICU (Tobar et al, 2010). Tabla 2. Evaluación de la función cognitiva DOMINIO EVALUADO SUBTIPOS PRUEBAS EMPLEADAS RESERVA COGNITIVA Cuestionario de Reserva Cognitiva TEST CRIBADO MMSE MEMORIA DE TRABAJO AUDITIVA Dígitos en orden directo e inverso (WMS-III) VISUAL Localización espacial en orden directo e inverso (WMS-III) VELOCIDAD DE PROCESAMIENTO SDMT MEMORIA AUDITIVA Lista de palabras (WMS-III) MEMORIA VISUAL Figura Compleja de Rey LENGUAJE Denominación (Test de Barcelona) Vocabulario (WAIS-III) FUNCIÓN EJECUTIVA FAS (P,M,R SEMÁNTICA) LETRAS Y NÚMEROS (WMS-III) STROOP TMT A Y B INDEPENDENCIA TEST DE BARTHEL ANSIEDAD STAI TEST DEPRESIÓN GERIATRIC DEPRESSION SCALE PERCEPCIÓN SUBJETIVA QOLIE 31 Material y Métodos 78 Tabla 3. Evaluación psicológica y funcional EVALUACIÓN DE LAS FUNCIONES COGNITIVAS ÁMBITO COGNITIVO PRUEBA APLICADA Lenguaje (preoperatorio) TEST DE VOCABULARIO (WAIS III) Reserva cognitiva Evaluación formación, Cuestionario de reserva cognitiva (CRC) Estado mental(Test breve de cribado)y orientación MINI MENTAL TEST Atención continua/atención dividida Función ejecutiva (tareas de atención y ejecución) TRAIL MAKING TEST A/B y DIGIT&SYMBOL Memoria verbal (aprendizaje por listas de palabras) y auditiva LISTA DE PALABRAS WSM III Recuerdo inmediato Recuerdo a corto plazo Recuerdo a largo plazo Reconocimiento Memoria visual FIGURA COMPLEJA DE REY Memoria de trabajo WSM – III Letras y números Localización espaciaL: BLOCK SPAN Dígitos: DIGIT SPAN Velocidad de procesamiento Búsqueda de símbolos (SDMT) Función ejecutiva (resistencia de interferencias) Test de Stroop Función ejecutiva (evocación categorial) Fluidez semántica (animales por minuto) Fluidez fonológica (“P” 1 minuto) EVALUACIÓN PSICOLÓGICA Y FUNCIONAL Independencia Actividades de la vida diaria TEST DE BARTHEL Valoración del grado de ansiedad STAI TEST Escala de la depresión GERIATRIC DEPRESSION SCALE Percepción subjetiva QOLIE 31 Evaluación del Neuroticismo EP QR-S Estudio del Delirio CAM-ICU 2.6. Determinación de APOE4 Se realizó el análisis del genotipo de la ApoE en todos los sujetos enrolados en el estudio mediante ensayos con sondas lineales fluorogénicas tipo TaqMan. Estos ensayos son uno de los métodos más extendidos debido a la facilidad del diseño, el tiempo de ejecución breve y el coste moderado en relación a su rendimiento, sensibilidad, especificidad y robustez (Ugozzoli et al., 2002). Este tipo de ensayos, representados en la figura 1, consisten en una única reacción de PCR en la que se aprovecha la actividad 5’ exonucleasa de la Taq polimerasa (Livak et al., 1999). En la reacción de PCR están presentes cuatro oligonucleótidos: dos cebadores específicos que flanquean el SNP de interés y dos sondas TaqMan, específicas de cada alelo, es decir, una complementaria del alelo salvaje (el más frecuente) y otra del mutante (el alelo variante). Estas sondas están marcadas en el extremo 5’ con un fluorocromo de referencia, distinto para cada sonda, y una molécula extintora en el 3’. Cuando las sondas están intactas, la excitación del fluorocromo de referencia genera una señal fluorescente que es captada por la molécula extintora, debido a la proximidad física entre ambas, y por tanto no se detecta. La señal fluorescente sí se detecta cuando la sonda hibrida con el alelo totalmente complementario y se libera el fluorocromo de referencia, por la actividad 5’→3’ exonucleasa de la polimerasa, durante los ciclos de la reacción de PCR (Ugozzoli et al., 2002). Representación esquemática del polimorfismo de APOE El polimorfismo más estudiado en el gen de APOE es el resultante de la combinación de los SNPs C112R (rs429358) y R158C (rs7412). Estos provocan sustituciones cisteína/arginina en los residuos 112 y 158, Material y Métodos 79 del domino N-terminal de la proteína. La isoforma mayoritaria, Apo E3, contiene cisteína en el residuo 112 y arginina en el 158, mientras que Apo E4 presenta arginina en ambos residuos y Apo E2 cisteína. Figura 1. Representación gráfica del funcionamiento de los ensayos TaqMan Las sondas (a) en solución, es decir, sin hibridar con su alelo específico, no se detectan pues la fluorescencia que emite el fluorocromo (F) al ser excitado es captada por el extintor (E). Cuando una de las sondas, específica de uno de los alelos, hibrida con la secuencia del ADN molde complementaria (b), la actividad exonucleasa 5’→3’ del enzima Taq polimerasa libera el fluorocromo, que emite una señal fluorescente detectable (c). Línea azul: cebador para la amplificación del ADN. Todas las reacciones de PCR para la genotipificación se llevaron a cabo en un termociclador iCycler iQTM (BioRad, California, USA). El polimorfismo de la APOE (rs429358, rs7412) se determinó por ensayos TaqMan diseñados por nosotros, usando el iQTM Supermix y el modo de discriminación del alelo del software iQTM. La calidad de genotyping fue controlada utilizando muestras de ADN de los genotipos conocidos y duplicación de genotipos en el 40% de las muestras seleccionadas al azar. Las discrepancias encontradas en nuestros duplicados ni en las muestras de la encuesta DGKL (sociedad alemana para la medicina de laboratorio clínico) en el que participamos dos veces al año. GonzálezSantos et al, 2013; García-Casares et al. 2014) Extracción de ADN: Se obtuvo a partir de sangre periférica empleando el estuche Genecatcher de Invitrogen. PCR: Se amplificó la región variable de 267 pb de la ApoE a partir del ADN genómico mediante oligonucleotidos específicos. RFLP: La presencia de los diferentes alelos se determinó por restricción del amplicón con la enzima Hhan I y dependiendo de los fragmentos observados en geles de acrilamida al 12%, se determinaron los alelos ( figura 2) Figura 2. RFLP de PCR de la región variable de Apo E (M: Marcador de peso ladder 10; N: Control negativo; SR: Amplicón sin restricción; Genotipos 3/3, 3/4, 2/3 ). Material y Métodos 80 Gráficas de discriminación alélica y parte de las ventanas de resultados. Se representan los datos de unidades relativas de fluorescencia (RFU) obtenidas en el último ciclo de la reacción de PCR para cada sonda (figuras 3 y 4). Para la variante rs429358 (Cys112Arg) la sonda correspondiente al alelo más frecuente (Cys112) es la marcada con FAM y la sonda correspondiente al alelo ε4 (Arg112) es la marcada con ROX. Para la variante rs7412 (Arg158Cys) la sonda correspondiente al alelo más frecuente (Arg158) es la marcada con HEX y la sonda correspondiente al alelo ε2 (Cys158) es la marcada con Cy5. Para cada variante, las muestras con genotipo homocigoto para el alelo más frecuente (Allele 1) se representan con puntos de color naranja, las muestras con genotipo heterocigoto (Heterozygote) con triángulos verdes y el genotipo homocigoto para el alelo menos frecuente (Allele 2) con cuadrados azules. Los controles negativos (muestras sin ADN) aparecen como rombos negros cercanos a las cero unidades de RFU para cada sonda. Figura 3. Datos de unidades relativas de fluorescencia (RFU) obtenidas en el último ciclo de la reacción de PCR la sonda alelo 2 ROX . Figura 3. Datos de unidades relativas de fluorescencia (RFU) obtenidas en el último ciclo de la reacción de PCR la sonda alelo 2 Cy5 . Material y Métodos 81 2.8. ANALISIS ESTADÍSTICO El cálculo del tamaño muestral se ha realizado de acuerdo al número de variables que se van a estudiar (edad, evaluación neurocognitiva, presencia de ApoE4 y rSO2 cerebral) calculandose un número necesario de 40 casos (10 por variable), con objeto de poder realizar posteriores cálculos de análisis multivariantes. La muestra se incrementará en 10 pacientes más para compensar posibles pérdidas de seguimiento (en total 50 pacientes). Los datos se informatizaron y analizaron con el programa estadistico SPSS version 16.0 (Chicago, Illinois). Las variables cuantitativas se expresarán como el valor medio mas/menos la desviación estándar (media ± DE) ó el error estándar de la media (media ± s.e.m.) o mediana de N valores, según el tipo de distribución a la que se ajusten los datos. Las variables cualitativas se expresarán en forma de frecuencia y de porcentaje de incidencia (%) de N valores. La comparación entre grupos se realizará, en el caso de las variables cuantitativas utilizando los test de la T de Student para muestras dependientes ó independientes, según el caso, el test no paramétrico de Mann-Whitney, ANOVA de una y varias vías y ANOVA con medidas repetidas de una y varias vías. En el caso de las variables cualitativas se utilizará el test de la chi cuadrado (Chi2), y se cuantificará la OR la potencia de la asociación de Chi2. Se realizarán también análisis univariante y multivariante, correlaciones y regresiones lineales y logísticas para determinar la posible existencia de factores predictores de las variables consideradas más importantes. Los resultados se expresarán de la siguiente forma: Las variables cuantitativas se han expresado como el valor medio mas/menos la desviacion estándar (media DE) o el error estandar de la media (media } s.e.m.) de N valores. Las variables cualitativas se han expresado en forma de frecuencia y de porcentaje de incidencia (%) de N valores, o mediana de N valores, segun el tipo de distribucion a la que se ajustaban los datos. La comparacion entre grupos se ha realizado, en el caso de las variables cuantitativas, utilizando el test de la T de Student en caso de comparacion de medias de muestras cuantitativas independientes o, en su caso, con el test no parametrico de Mann-Whitney. Se uso la prueba de la χ2 o de Fisher para la comparacion de las variables cualitativas, cuantificando con la OR la potencia de la asociacion de χ2. La comparacion entre grupos multiples se ha realizado mediante el analisis de ANOVA de una y varias vias. Se utilizo un analisis multivariante mediante un modelo de regresion logistica multiple y analisis de regresion de Cox para identificar las variables independientes predictoras del deficit cognitivo, realizado de forma escalonado para exponer de forma mas clara la asociacion de los distintos factores de riesgo. Se incluyeron en este modelo las variables que alcanzaron un nivel de significacion < 0,05 en el análisis univariante o las reconocidas en la literatura como predictoras. Los “odds ratio” (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon a partir de los parámetros estimados por el modelo de regresión. Se estudio la relacion entre los distintos metodos diagnosticos para cuantificar el grado de regurgitacion aortica, con el coeficiente de correlacion de Pearson (para variables de distribucion normal) y el grado de concordancia a traves del indice de Kappa. Se considero estadisticamente significativo un valor de p < 0,05. Material y Métodos 82 Resultados y Discusión 83 RESULTADOS Y DISCUSIÓN Resultados y Discusión 84 Resultados y Discusión 85 RESULTADOS Y DISCUSIÓN Resumiremos a continuación los principales resultados obtenidos en el estudio. 1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA POBLACIÓN En nuestro estudio prospectivo, longitudinal, antes y después, en pacientes clase ASA II-IV programados para cirugía cardíaca sometidos a anestesia general intravenosa con remifentanilo y propofol cuantificamos los parámetros clínicos y quirúrgicos de los pacientes. Enrolamos un total de 47 pacientes, un 72,3% eran hombres, de edad media 59,4 ± 1,72 años, un 66% <65 años frente a 34 ≥ 65 años, la mayoría con estudios medios y superiores y de nacionalidad española casi en su totalidad. Como cabía esperar en esta población, los antecedentes personales más frecuentes fueron HTA 63,8%, dislipemia 48,9%, EPOC un 23,4% diabetes mellitus un 21,3% y un 21,3% eran fumadores (tabla 1, figuras 1 a 4). La patología cardiaca predominante fueron las valvulopatías un 61,7%, las cardiopatías isquémicas en un 53,2% e IAM un 19,1%. La mayoría de los pacientes presentaban un NYHA grado menor de IV, un 97,9% y fracción de eyección normal 89,5% (tabla 1). La mayoría de los pacientes presentaron un genotipo APOE3/3 (genotipos 2/3 y 3/3, como cabía esperar en la población europea. Pero un 23,4% presentaron genotipo APOE3/4, de ellos 10 pacientes fueron mujeres (29,4%) y sólo un hombre (7,7%) (tabla 2 y 3, y figura 5). Los pacientes estaban en tratamiento concordante para su patología y se observó un buen cumplimiento de la medicación. Más de la mitad estaban en tratamiento con antiagregantes (57,4%), hipotensores (61,7%), Beta-bloqueantes (63,8%), y estatinas (61,7%), (tabla 4). Los pacientes estaban programados para cirugía coronaria en un 38,3%, el reemplazo de la válvula aórtica en un 12,8%, la sustitución de la válvula mitral en un 14,9%%, cirugía coronaria y reemplazo valvular en un 8,5% y otros tipos de cirugía en un 25,5%. De ellos, en un 87,2% se usó la bomba de perfusión extracorpórea. Y en un 72,3% se observó la existencia de placas carotídeas sin estenosis (tabla 5). La función cardiopulmonar, la saturación de oxígeno cerebral intraoperatoria (rSO2) y el índice biespectral (BIS) se cuantificaron continuamente, se registraron y corrigieron durante la cirugía (tabla 6 y figura 6). Se detectó una reducción de la rSO2 superior al 10% (un 16,41%) al final de la cirugía en comparación con los valores basales T1 en un 46,5% de los pacientes al final de la cirugía en comparación con los valores basales T1. El BIS, como requería este tipo de intervención, se mantuvo a lo largo de la cirugía en valores inferiores al 50% de los valores basales T1 (con una reducción del BIS de un -52,34% respecto T1 al final de la cirugía). Ni la temperatura ni la SPO2 sufrieron variaciones respecto al valor Basal T1 a lo largo de todo el seguimiento (tabla 6 y figura 6). Y, a lo largo de toda la cirugía se monitorizó estrechamente al paciente, resumiéndose en la tabla 7, los principales parámetros analíticos recogidos a lo largo de los diferentes tipos quirúrgicos (tabla 7 A a Q), sin observarse variaciones dignas de reseñar en ninguno de los tiempos de control (Precirugía, T1, T2, T3, T4, T5, T6, P1-T3, P1-T4, P1-T5, P1-T6, P2-T3, P2-T4, P2-T5, P2-T6, P3-T3, P3-T4, P3-T5, P3-T6, y T7. Resultados y Discusión 92 T3 BIS APOE3 32 33,91 1,01 31,84 35,97 APOE4 9 35,56 3,23 28,10 43,01 Total 41 34,27 1,04 32,16 36,38 T3 SPO2 % APOE3 32 93,25 3,91 85,27 101,23 APOE4 8 98,88 0,58 97,50 100,25 Total 40 94,38 3,14 88,02 100,73 T3 PH APOE3 32 7,37 0,01 7,35 7,39 APOE4 9 7,38 0,02 7,33 7,43 Total 41 7,37 0,01 7,35 7,39 T3 PO2 (mmHg) APOE3 32 285,31 16,73 251,19 319,44 APOE4 9 266,11 33,44 189,01 343,21 Total 41 281,10 14,83 251,12 311,07 T3 PCO2 (mmHg) APOE3 32 41,72 1,77 38,11 45,32 APOE4 9 41,67 1,86 37,37 45,96 Total 41 41,71 1,43 38,82 44,60 T3 Na (mmol/l) APOE3 32 134,00 0,55 132,87 135,13 APOE4 9 135,22 0,74 133,51 136,93 Total 41 134,27 0,46 133,33 135,20 T3 K (mmol/l) APOE3 32 4,06 0,11 3,84 4,28 APOE4 9 3,87 0,18 3,44 4,29 Total 41 4,02 0,09 3,83 4,20 T3 Ca (mmol/l) APOE3 32 0,97 0,01 0,95 1,00 APOE4 9 0,99 0,01 0,96 1,03 Total 41 0,98 0,01 0,96 1,00 T3 Lactato (mmol/l) APOE3 32 0,84 0,07 0,69 0,99 APOE4 9 0,88 0,15 0,52 1,23 Total 41 0,85 0,07 0,72 0,98 T3 HC (%) APOE3 32 23,94 0,81 22,29 25,59 APOE4 9 25,89 1,37 22,73 29,05 Total 41 24,37 0,70 22,95 25,79 T3 glucosa (mg/dl) APOE3 31 102,90 5,18 92,32 113,49 APOE4 9 96,44 4,36 86,40 106,49 Total 40 101,45 4,13 93,09 109,81 T3 temperatura APOE3 32 35,32 0,37 34,55 36,08 APOE4 9 36,10 1,01 33,76 38,44 Total 41 35,49 ,36 34,75 36,22 7.E. Tiempo T4 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior T4 INVOS IZQUIERDO APOE3 33 62,18 1,91 58,30 66,06 APOE4 8 57,63 3,89 48,42 66,83 Total 41 61,29 1,71 57,83 64,76 T4 INVOS DERECHO APOE3 32 61,00 1,85 57,23 64,77 APOE4 8 57,00 3,97 47,62 66,38 Total 40 60,20 1,68 56,81 63,59 T4 BIS APOE3 33 36,12 1,72 32,61 39,63 APOE4 8 35,25 3,05 28,03 42,47 Total 41 35,95 1,49 32,93 38,97 T4 temperatura APOE3 33 35,58 0,21 35,16 36,00 APOE4 8 35,65 0,32 34,88 36,42 Total 41 35,59 0,18 35,23 35,95 7.F. Tiempo T5 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior T5 INVOS IZQUIERDO APOE3 33 60,73 1,76 57,14 64,31 APOE4 8 52,00 4,21 42,05 61,95 Total 41 59,02 1,70 55,58 62,47 T5 INVOS DERECHO APOE3 32 59,94 1,74 56,40 63,48 APOE4 8 52,13 4,24 42,11 62,14 Total 40 58,38 1,68 54,98 61,77 T5 BIS APOE3 33 37,88 2,29 33,21 42,54 APOE4 8 38,75 3,77 29,83 47,67 Total 41 38,05 1,97 34,07 42,02 Resultados y Discusión 93 T5 TA Sistólica APOE3 33 97,94 2,66 92,52 103,36 APOE4 8 95,88 5,99 81,72 110,03 Total 41 97,54 2,41 92,67 102,40 T5 TA Diastólica APOE3 33 55,00 1,40 52,15 57,85 APOE4 8 58,63 3,89 49,43 67,82 Total 41 55,71 1,35 52,98 58,44 T5 FC APOE3 33 78,48 3,14 72,10 84,87 APOE4 8 80,13 11,65 52,57 107,68 Total 41 78,80 3,31 72,11 85,50 T5 PVC APOE3 32 12,22 0,91 10,37 14,07 APOE4 8 8,75 2,05 3,90 13,60 Total 40 11,53 0,85 9,80 13,25 T5 GC APOE3 11 4,65 0,29 4,00 5,29 APOE4 4 5,65 1,19 1,86 9,44 Total 15 4,91 0,37 4,11 5,71 T5 IC APOE3 13 2,59 0,11 2,36 2,83 APOE4 4 2,95 0,56 1,16 4,74 Total 17 2,68 0,15 2,36 2,99 T5 VVS APOE3 11 10,27 1,77 6,32 14,23 APOE4 4 12,25 2,10 5,58 18,92 Total 15 10,80 1,40 7,80 13,80 T5 VS APOE3 12 57,33 5,19 45,92 68,75 APOE4 4 32,75 9,86 1,37 64,13 Total 16 51,19 5,22 40,07 62,31 T5 IRVS APOE3 7 1626,57 204,14 1127,05 2126,10 APOE4 3 1454,33 147,88 818,05 2090,61 Total 10 1574,90 146,96 1242,44 1907,36 T5 SPO2 (%) APOE3 32 97,59 0,49 96,59 98,60 APOE4 8 90,88 4,98 79,09 102,66 Total 40 96,25 1,11 94,01 98,49 T5 PH APOE3 30 7,39 0,01 7,37 7,41 APOE4 8 7,38 0,01 7,35 7,41 Total 38 7,39 0,01 7,37 7,41 T5 PO2 (mmHg) APOE3 31 159,45 15,15 128,51 190,39 APOE4 8 127,38 24,73 68,90 185,85 Total 39 152,87 13,10 126,36 179,39 T5 PCO2 (mmHg) APOE3 31 40,29 1,94 36,32 44,26 APOE4 8 43,63 2,09 38,69 48,56 Total 39 40,97 1,61 37,72 44,23 T5 Na (mmol/l) APOE3 31 136,00 0,44 135,09 136,91 APOE4 8 138,25 1,00 135,90 140,60 Total 39 136,46 0,43 135,59 137,33 T5 K (mmol/l) APOE3 31 4,45 0,15 4,14 4,76 APOE4 8 15,51 11,08 -10,68 41,70 Total 39 6,72 2,27 2,12 11,33 T5 Ca (mmol/l) APOE3 31 1,01 0,02 0,98 1,04 APOE4 8 12,14 11,12 -14,16 38,44 Total 39 3,29 2,28 -1,33 7,91 T5 Lactato (mmol/l) APOE3 31 1,56 0,30 0,95 2,16 APOE4 8 1,20 0,14 0,87 1,54 Total 39 1,49 0,24 1,00 1,97 T5 HC (%) APOE3 31 25,19 0,70 23,77 26,62 APOE4 8 28,38 1,16 25,62 31,13 Total 39 25,85 0,63 24,57 27,13 T5 glucosa (mg/dl) APOE3 31 130,65 4,04 122,40 138,89 APOE4 8 128,63 3,92 119,36 137,89 Total 39 130,23 3,29 123,57 136,89 T5 temperatura APOE3 32 36,44 0,08 36,29 36,60 APOE4 8 36,08 0,25 35,49 36,66 Total 40 36,37 0,08 36,21 36,53 7.G. Tiempo T6 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior T6 INVOS IZQUIERDO APOE3 33 62,61 1,86 58,82 66,39 APOE4 9 61,67 2,96 54,85 68,49 Total 42 62,40 1,58 59,22 65,59 Resultados y Discusión 94 T6 INVOS DERECHO APOE3 33 60,79 1,90 56,92 64,66 APOE4 9 60,33 3,84 51,47 69,20 Total 42 60,69 1,68 57,29 64,09 T6 BIS APOE3 33 36,85 1,30 34,21 39,49 APOE4 9 39,33 1,96 34,80 43,86 Total 42 37,38 1,10 35,15 39,61 T6 TA Sistólica APOE3 33 110,33 2,90 104,43 116,23 APOE4 9 105,00 8,04 86,46 123,54 Total 42 109,19 2,82 103,49 114,89 T6 TA Diastólica APOE3 33 57,67 1,63 54,35 60,99 APOE4 9 64,67 3,79 55,94 73,40 Total 42 59,17 1,56 56,02 62,31 T6 FC APOE3 33 75,79 2,61 70,48 81,10 APOE4 9 80,11 6,54 65,03 95,19 Total 42 76,71 2,46 71,76 81,67 T6 temperatura APOE3 33 35,94 0,50 34,92 36,96 APOE4 9 36,31 0,14 35,99 36,63 Total 42 36,02 0,40 35,22 36,82 7.H. Tiempo P1 T3 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P1 T3 INVOS IZQUIERDO APOE3 5 52,20 12,97 16,18 88,22 APOE4 2 67,50 0,50 61,15 73,85 Total 7 56,57 9,39 33,60 79,54 P1 T3 INVOS DERECHO APOE3 4 65,00 3,54 53,75 76,25 APOE4 2 62,50 3,50 18,03 106,97 Total 6 64,17 2,47 57,82 70,51 P1 T3 BIS APOE3 5 35,40 8,63 11,44 59,36 APOE4 2 35,00 4,00 -15,82 85,82 Total 7 35,29 6,02 20,56 50,01 P1 T3 TA Sistólica APOE3 5 95,80 24,99 26,41 165,19 APOE4 2 118,50 16,50 -91,15 328,15 Total 7 102,29 18,11 57,97 146,60 P1 T3 TA Diastólica APOE3 5 48,20 13,88 9,65 86,75 APOE4 2 50,50 0,50 44,15 56,85 Total 7 48,86 9,59 25,39 72,32 P1 T3 FC APOE3 5 43,80 11,43 12,08 75,52 APOE4 2 55,00 1,00 42,29 67,71 Total 7 47,00 8,15 27,05 66,95 P1 T3 PVC APOE3 5 13,80 3,31 4,62 22,98 APOE4 2 11,00 5,00 -52,53 74,53 Total 7 13,00 2,58 6,68 19,32 P1 T3 SPO2 APOE3 5 79,80 19,70 25,10 134,50 APOE4 2 98,00 1,00 85,29 110,71 Total 7 85,00 14,01 50,73 119,27 P1 ETCO2 APOE3 4 38,75 0,48 37,23 40,27 APOE4 2 37,50 2,50 5,73 69,27 Total 6 38,33 0,76 36,38 40,29 7.I. Tiempo P1 T4 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P1 T4 INVOS IZQUIERDO APOE3 5 48,60 12,28 14,50 82,70 APOE4 2 68,00 0,00 68,00 68,00 Total 7 54,14 9,20 31,63 76,65 p1 T4 INVOS DERECHO APOE3 4 59,50 6,14 39,95 79,05 APOE4 2 63,00 5,00 -0,53 126,53 Total 6 60,67 4,16 49,97 71,36 P1 T4 BIS APOE3 5 35,20 8,62 11,28 59,12 APOE4 2 39,50 0,50 33,15 45,85 Total 7 36,43 6,00 21,75 51,11 P1 T4 TA Sistólica APOE3 5 88,00 23,09 23,89 152,11 APOE4 2 76,50 65,50 -755,76 908,76 Resultados y Discusión 95 Total 7 84,71 21,51 32,08 137,35 P1 T4 TA Diastólica APOE3 5 49,20 13,85 10,75 87,65 APOE4 2 69,50 7,50 -25,80 164,80 Total 7 55,00 10,39 29,57 80,43 P1 T4 FC APOE3 5 43,20 11,53 11,20 75,20 APOE4 2 62,50 4,50 5,32 119,68 Total 7 48,71 8,77 27,26 70,17 P1 T4 PVC APOE3 5 14,60 3,70 4,34 24,86 APOE4 2 13,00 6,00 -63,24 89,24 Total 7 14,14 2,88 7,09 21,19 P1 T4 SPO2 APOE3 5 79,80 19,70 25,10 134,50 APOE4 2 99,50 0,50 93,15 105,85 Total 7 85,43 14,07 50,99 119,86 7.J. Tiempo P1 T5 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P1 T5 ETCO2 APOE3 4 34,75 2,39 27,13 42,37 APOE4 2 37,50 1,50 18,44 56,56 Total 6 35,67 1,67 31,38 39,95 P1 T5 INVOS IZQUIERDO APOE3 4 48,25 15,82 -2,09 98,59 APOE4 2 66,00 0,00 66,00 66,00 Total 6 54,17 10,68 26,71 81,62 P1 T5 INVOS DERECHO APOE3 3 63,00 5,51 39,30 86,70 APOE4 2 62,00 3,00 23,88 100,12 Total 5 62,60 3,17 53,79 71,41 P1 T5 BIS APOE3 4 32,00 10,40 -1,10 65,10 APOE4 2 38,00 3,00 -0,12 76,12 Total 6 34,00 6,74 16,67 51,33 P1 T5 TA Sistólica APOE3 4 85,75 28,91 -6,27 177,77 APOE4 2 127,50 15,50 -69,45 324,45 Total 6 99,67 20,69 46,49 152,84 P1 T5 TA Diastólica APOE3 4 49,00 18,74 -10,64 108,64 APOE4 2 67,50 6,50 -15,09 150,09 Total 6 55,17 12,59 22,80 87,53 P1 T5 FC APOE3 4 42,50 16,03 -8,53 93,53 APOE4 2 61,50 5,50 -8,38 131,38 Total 6 48,83 11,00 20,57 77,10 P1 T5 PVC APOE3 4 12,00 3,81 -0,12 24,12 APOE4 2 12,00 6,00 -64,24 88,24 Total 6 12,00 2,86 4,64 19,36 P1 T5 SPO2 APOE3 4 74,00 24,34 -3,45 151,45 APOE4 2 100,00 0,00 100,00 100,00 Total 6 82,67 16,34 40,66 124,67 P1 T5 ETCO2 APOE3 3 33,00 1,00 28,70 37,30 APOE4 1 39,00 . . . Total 4 34,50 1,66 29,22 39,78 7.K. Tiempo P1 T6 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P1 T6 INVOS IZQUIERDO APOE3 4 46,50 15,25 -2,02 95,02 APOE4 2 66,00 0,00 66,00 66,00 Total 6 53,00 10,48 26,06 79,94 P1 T6 INVOS DERECHO APOE3 3 58,00 7,57 25,42 90,58 APOE4 2 62,50 3,50 18,03 106,97 Total 5 59,80 4,43 47,50 72,10 P1 T6 BIS APOE3 4 32,75 10,63 -1,09 66,59 APOE4 2 38,00 3,00 -0,12 76,12 Total 6 34,50 6,86 16,87 52,13 P1 T6 TA Sistólica APOE3 4 90,50 29,90 -4,67 185,67 APOE4 2 127,50 15,50 -69,45 324,45 Total 6 102,83 20,85 49,25 156,42 P1 T6 TA Diastólica APOE3 4 47,00 17,30 -8,06 102,06 Resultados y Discusión 96 APOE4 2 66,50 5,50 -3,38 136,38 Total 6 53,50 11,77 23,23 83,77 P1 T6 FC APOE3 4 42,75 15,64 -7,02 92,52 APOE4 2 59,00 8,00 -42,65 160,65 Total 6 48,17 10,67 20,74 75,59 P1 T6 PVC APOE3 4 12,75 4,13 -0,40 25,90 APOE4 2 11,50 5,50 -58,38 81,38 Total 6 12,33 2,99 4,66 20,01 P1 T6 SPO2 APOE3 4 74,75 24,58 -3,49 152,99 APOE4 2 100,00 0,00 100,00 100,00 Total 6 83,17 16,43 40,92 125,41 P1 T6 ETCO2 APOE3 3 35,00 1,00 30,70 39,30 APOE4 2 39,00 1,00 26,29 51,71 Total 5 36,60 1,17 33,36 39,84 7.L. Tiempo P2 T3 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P2 T3 INVOS IZQUIERDO APOE3 3 42,67 20,88 -47,19 132,52 APOE4 2 63,00 3,00 24,88 101,12 Total 5 50,80 12,51 16,06 85,54 P2 T3 INVOS DERECHO APOE3 2 63,50 6,50 -19,09 146,09 APOE4 2 56,50 7,50 -38,80 151,80 Total 4 60,00 4,53 45,59 74,41 P2 T3 BIS APOE3 3 26,33 12,68 -28,22 80,89 APOE4 2 40,00 2,00 14,59 65,41 Total 5 31,80 7,74 10,32 53,28 P2 T3 TA Sistólica APOE3 3 74,33 36,68 -83,51 232,18 APOE4 2 109,50 3,50 65,03 153,97 Total 5 88,40 21,89 27,62 149,18 P2 T3 TA Diastólica APOE3 3 41,33 22,82 -56,86 139,52 APOE4 2 68,50 7,50 -26,80 163,80 Total 5 52,20 14,36 12,34 92,06 P2 T3 FC APOE3 3 41,67 21,30 -49,99 133,32 APOE4 2 61,50 3,50 17,03 105,97 Total 5 49,60 12,69 14,38 84,82 P2 T3 PVC APOE3 2 7,50 6,50 -75,09 90,09 APOE4 2 14,50 3,50 -29,97 58,97 Total 4 11,00 3,63 -0,55 22,55 P2 T3 SPO2 APOE3 3 66,67 32,83 -74,61 207,94 APOE4 2 99,00 1,00 86,29 111,71 Total 5 79,60 19,65 25,03 134,17 7.LL. Tiempo P2 T4 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P2 T4 PCO2 APOE3 2 35,00 0,00 35,00 35,00 APOE4 2 38,00 2,00 12,59 63,41 Total 4 36,50 1,19 32,71 40,29 P2 T4 INVOS IZQUIERDO APOE3 3 42,00 20,60 -46,63 130,63 APOE4 2 61,00 2,00 35,59 86,41 Total 5 49,60 12,22 15,67 83,53 P2 T4 INVOS DERECHO APOE3 2 64,00 7,00 -24,94 152,94 APOE4 2 56,50 6,50 -26,09 139,09 Total 4 60,25 4,46 46,05 74,45 P2 T4 BIS APOE3 3 26,33 12,72 -28,39 81,06 APOE4 2 36,00 2,00 10,59 61,41 Total 5 30,20 7,39 9,70 50,70 P2 T4 TA Sistólica APOE3 3 75,00 37,00 -84,22 234,22 APOE4 2 106,50 12,50 -52,33 265,33 Total 5 87,60 22,04 26,39 148,81 P2 T4 TA Diastólica APOE3 3 41,00 22,81 -57,15 139,15 APOE4 2 66,00 2,00 40,59 91,41 Total 5 51,00 13,93 12,33 89,67 Resultados y Discusión 97 P2 T4 FC APOE3 3 41,33 21,23 -50,02 132,69 APOE4 2 65,50 1,50 46,44 84,56 Total 5 51,00 13,06 14,75 87,25 P2 T4 PVC APOE3 2 8,00 7,00 -80,94 96,94 APOE4 2 15,50 3,50 -28,97 59,97 Total 4 11,75 3,86 -0,53 24,03 P2 T4 SPO2 APOE3 3 66,67 32,83 -74,61 207,94 APOE4 2 99,00 1,00 86,29 111,71 Total 5 79,60 19,65 25,03 134,17 P2 T4 PCO2 APOE3 2 35,00 1,00 22,29 47,71 APOE4 2 37,50 1,50 18,44 56,56 Total 4 36,25 1,03 32,97 39,53 7.M. Tiempo P2 T5 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P2 T5 INVOS IZQUIERDO APOE3 3 40,67 19,84 -44,68 126,01 APOE4 2 61,00 3,00 22,88 99,12 Total 5 48,80 11,99 15,51 82,09 P2 T5 INVOS DERECHO APOE3 2 64,50 7,50 -30,80 159,80 APOE4 2 57,50 0,50 51,15 63,85 Total 4 61,00 3,67 49,31 72,69 P2 T5 BIS APOE3 3 26,67 12,86 -28,68 82,01 APOE4 2 40,00 1,00 27,29 52,71 Total 5 32,00 7,77 10,42 53,58 P2 T5 TA Sistólica APOE3 3 81,00 40,10 -91,55 253,55 APOE4 2 101,50 9,50 -19,21 222,21 Total 5 89,20 22,73 26,09 152,31 P2 T5 TA Diastólica APOE3 3 40,67 22,00 -54,00 135,34 APOE4 2 62,00 6,00 -14,24 138,24 Total 5 49,20 13,27 12,35 86,05 P2 T5 FC APOE3 3 42,33 21,62 -50,69 135,36 APOE4 2 71,50 3,50 27,03 115,97 Total 5 54,00 13,87 15,48 92,52 P2 T5 PVC APOE3 3 9,33 4,18 -8,64 27,30 APOE4 2 13,50 3,50 -30,97 57,97 Total 5 11,00 2,74 3,40 18,60 P2 T5 SPO2 APOE3 3 66,33 32,67 -74,22 206,89 APOE4 2 99,00 1,00 86,29 111,71 Total 5 79,40 19,60 24,97 133,83 P2 T5 SPO2 APOE3 2 34,50 0,50 28,15 40,85 APOE4 2 38,50 1,50 19,44 57,56 Total 4 36,50 1,32 32,29 40,71 7.N. Tiempo P2 T6 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P2 T6 INVOS IZQUIERDO APOE3 3 42,00 20,50 -46,21 130,21 APOE4 2 60,00 5,00 -3,53 123,53 Total 5 49,20 12,17 15,42 82,98 P2 T6 INVOSDERECHO APOE3 2 63,50 7,50 -31,80 158,80 APOE4 2 57,50 1,50 38,44 76,56 Total 4 60,50 3,57 49,14 71,86 P2 T6 BIS APOE3 3 28,00 13,53 -30,21 86,21 APOE4 2 38,00 2,00 12,59 63,41 Total 5 32,00 7,83 10,26 53,74 P2 T6 TA Sistólica APOE3 3 77,33 38,17 -86,89 241,56 APOE4 2 114,00 21,00 -152,83 380,83 Total 5 92,00 23,70 26,19 157,81 P2 T6 TA Diastólica APOE3 3 38,33 20,12 -48,23 124,90 APOE4 2 66,50 1,50 47,44 85,56 Total 5 49,60 13,01 13,48 85,72 P2 T6 FC APOE3 3 41,67 21,14 -49,28 132,61 APOE4 2 72,50 5,50 2,62 142,38 Resultados y Discusión 98 Total 5 54,00 13,93 15,32 92,68 P2 T6 PVC APOE3 3 8,67 3,93 -8,24 25,58 APOE4 2 11,00 5,00 -52,53 74,53 Total 5 9,60 2,73 2,02 17,18 P2 T6 SPO2 APOE3 3 66,33 32,67 -74,22 206,89 APOE4 2 99,00 1,00 86,29 111,71 Total 5 79,40 19,60 24,97 133,83 P2 T6 PCO2 APOE3 2 35,50 1,50 16,44 54,56 APOE4 2 38,00 1,00 25,29 50,71 Total 4 36,75 1,03 33,47 40,03 7.Ñ. Tiempo P3 T3 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P3 T3 INVOS IZQUIERDO APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 62,00 . . . Total 2 31,50 30,50 -356,04 419,04 P3 T3 BIS APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 40,00 . . . Total 2 20,50 19,50 -227,27 268,27 P3 T3 TA Sistólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 102,00 . . . Total 2 51,50 50,50 -590,16 693,16 P3 T3 TA Diastólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 71,00 . . . Total 2 36,00 35,00 -408,72 480,72 P3 T3 FC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 67,00 . . . Total 2 34,00 33,00 -385,30 453,30 P3 T3 PVC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 19,00 . . . Total 2 10,00 9,00 -104,36 124,36 P3 T3 SPO2 APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 97,00 . . . Total 2 49,00 48,00 -560,90 658,90 7.0. Tiempo P3 T4 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P3 T4 INVOS IZQUIERDO APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 58,00 . . . Total 2 29,50 28,50 -332,63 391,63 P3 T4 BIS APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 38,00 . . . Total 2 19,50 18,50 -215,56 254,56 P3 T4 TA Sistólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 108,00 . . . Total 2 54,50 53,50 -625,28 734,28 P3 T4 TA Diastólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 77,00 . . . Total 2 39,00 38,00 -443,84 521,84 P3 T4 FC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 67,00 . . . Total 2 34,00 33,00 -385,30 453,30 P3 T4 PVC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 21,00 . . . Total 2 11,00 10,00 -116,06 138,06 P3 T4 SPO2 APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 98,00 . . . Total 2 49,50 48,50 -566,75 665,75 7.P. Tiempo P3 T5 APOE4 vs APOE3 Intervalo de confianza para la media al 95% Resultados y Discusión 99 (APOE2/3 y APOE 3/3 N Media ±sem Límite inferior Límite superior P3 T5 INVOS IZQUIERDO APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 60,00 . . . Total 2 30,50 29,50 -344,33 405,33 P3 T5 BIS APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 38,00 . . . Total 2 19,50 18,50 -215,56 254,56 P3 T5 TA Sistólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 60,00 . . . Total 2 30,50 29,50 -344,33 405,33 P3 T5 TA Diastólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 59,00 . . . Total 2 30,00 29,00 -338,48 398,48 P3 T5 FC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 72,00 . . . Total 2 36,50 35,50 -414,57 487,57 P3 T5 PVC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 21,00 . . . Total 2 11,00 10,00 -116,06 138,06 P3 T5 SPO2 APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 99,00 . . . Total 2 50,00 49,00 -572,60 672,60 7.Q. Tiempo P3 T6 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior P3 T6 INVOS IZQUIERDO APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 60,00 . . . Total 2 30,50 29,50 -344,33 405,33 P3 T6 BIS APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 37,00 . . . Total 2 19,00 18,00 -209,71 247,71 P3 T6 TA Sistólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 102,00 . . . Total 2 51,50 50,50 -590,16 693,16 P3 T6 TA Diastólica APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 72,00 . . . Total 2 36,50 35,50 -414,57 487,57 P3 T6 FC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 71,00 . . . Total 2 36,00 35,00 -408,72 480,72 P3 T6 PVC APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 20,00 . . . Total 2 10,50 9,50 -110,21 131,21 P3 T6 SPO2 APOE3 1 1,00 . . . APOE4 1 99,00 . . . Total 2 50,00 49,00 -572,60 672,60 7.R. Tiempo T7 APOE4 vs APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3 Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior T7 INVOS IZQUIERDO APOE3 36 59,92 1,75 56,37 63,46 APOE4 11 61,00 2,12 56,28 65,72 Total 47 60,17 1,42 57,32 63,02 T7 INVOS DERECHO APOE3 35 59,97 1,65 56,63 63,32 APOE4 11 61,00 2,41 55,63 66,37 Total 46 60,22 1,37 57,46 62,97 T7 BIS APOE3 36 37,33 1,35 34,59 40,07 APOE4 11 43,45 2,51 37,85 49,05 Total 47 38,77 1,24 36,28 41,26 T7 TA Sistólica APOE3 36 109,56 2,51 104,46 114,65 APOE4 11 121,45 5,60 108,98 133,93 Total 47 112,34 2,41 107,48 117,20 T7 TA Diastólica APOE3 36 60,17 1,68 56,75 63,58 Resultados y Discusión 100 APOE4 11 68,09 3,90 59,41 76,77 Total 47 62,02 1,63 58,74 65,31 T7 FC APOE3 36 74,72 2,61 69,41 80,03 APOE4 11 80,09 4,44 70,19 89,99 Total 47 75,98 2,26 71,43 80,53 T7 PVC APOE3 36 11,81 0,81 10,17 13,44 APOE4 11 8,82 1,31 5,91 11,73 Total 47 11,11 0,71 9,68 12,53 T7 GC APOE3 12 7,13 2,19 2,31 11,94 APOE4 5 6,14 0,83 3,83 8,45 Total 17 6,84 1,55 3,56 10,11 T7 IC APOE3 13 3,08 0,44 2,13 4,04 APOE4 5 3,36 0,38 2,31 4,41 Total 18 3,16 0,33 2,47 3,86 T7 VVS APOE3 10 11,71 2,24 6,64 16,78 APOE4 5 9,60 2,56 2,49 16,71 Total 15 11,01 1,69 7,38 14,63 T7 VS APOE3 13 54,28 7,36 38,24 70,33 APOE4 5 64,20 16,08 19,55 108,85 Total 18 57,04 6,76 42,78 71,30 T7 IRVS APOE3 6 1441,67 197,47 934,05 1949,28 APOE4 4 1741,75 166,89 1210,64 2272,86 Total 10 1561,70 138,25 1248,96 1874,44 T7 SPO2 (%) APOE3 36 97,78 0,39 96,99 98,56 APOE4 10 98,30 0,37 97,47 99,13 Total 46 97,89 0,31 97,26 98,52 T7 PH APOE3 36 7,38 0,01 7,36 7,40 APOE4 11 7,36 0,01 7,33 7,39 Total 47 7,38 0,01 7,36 7,39 T7 PO2 (mmHg) APOE3 36 143,03 12,31 118,03 168,02 APOE4 10 111,80 15,40 76,97 146,63 Total 46 136,24 10,31 115,48 157,00 T7 PCO2 (mmHg) APOE3 36 42,89 3,74 35,30 50,47 APOE4 11 39,55 1,97 35,16 43,93 Total 47 42,11 2,89 36,28 47,93 T7 Na (mmol/l) APOE3 36 136,83 0,41 135,99 137,68 APOE4 11 137,82 0,91 135,78 139,85 Total 47 137,06 0,38 136,29 137,83 T7 K (mmol/l) APOE3 36 4,01 0,13 3,75 4,28 APOE4 11 3,80 0,19 3,39 4,21 Total 47 3,96 0,11 3,74 4,18 T7 Ca (mmol/l) APOE3 35 1,25 0,23 0,79 1,72 APOE4 11 1,12 0,08 0,94 1,30 Total 46 1,22 0,17 0,87 1,57 T7 Lactato (mmol/l) APOE3 36 1,69 0,37 0,94 2,44 APOE4 11 1,02 0,09 0,82 1,21 Total 47 1,53 0,29 0,96 2,11 T7 HC (%) APOE3 35 27,43 0,96 25,47 29,38 APOE4 11 29,00 1,18 26,38 31,62 Total 46 27,80 0,78 26,22 29,38 T7 glucosa (mg/dl) APOE3 36 124,58 4,42 115,60 133,56 APOE4 11 126,00 4,73 115,46 136,54 Total 47 124,91 3,54 117,78 132,04 T7 temperatura APOE3 36 36,27 0,09 36,08 36,46 APOE4 11 36,26 0,13 35,96 36,56 Total 47 36,27 0,08 36,11 36,42 Resultados y Discusión 101 2. ANÁLISIS COMPARATIVO DE LA POBLACIÓN. Resumimos a continuación los principales resultados derivado de la comparación entre grupos. En relación con el genero de los pacientes, no hemos observado diferencias en relación con ninguna de las variables estudiadas, con la excepción de la mayor proporción de mujeres portadoras del genotipo APOE4 frente a los hombres (10 frente 1). En estos pacientes hemos observado que la mayor cantidad de pacientes portadoras de APOE4 eran mujeres de menos de 65 años (tabla 3 y tabla 8). No hemos observado diferencias en la función cognitiva postoperatoria de los pacientes en relación con el género, la existencia de antecedentes personales, el tipo de cirugía, el uso o no de bomba durante la intervención ni en función de la existencia o no de placas de estenosis en las lesiones diagnosticadas por ecografía. No hemos observado la existencia de correlaciones entre los valores obtenidos por los pacientes en el INVOS izquierdo, BIS y SPO2. Ni hemos observado relaciones entre los valores de INVOS izquierdo y derecho, BIS y SPO2 a lo largo del seguimiento y los antecedentes personales, FE, NYHA, y la patología origen de la intervención. No hemos detectado la existencia de cambios ni de relación ninguna entre el genotipo APOE3 frente al APOE4 y la necesidad de reentrada en bomba, duración de la intervención (minutos), el tiempo de isquemia/clampado aórtico (minutos), el tiempo de circulación extracorporea (minutos), la necesidad de uso de aminas, hematocrito mínimo, la necesidad de uso de fibrinoliticos de transfusión y de desfibrilación. Tampo observamos relación ninguna entre el genotipo APOE3 frente al APOE4 y los valores analíticos en el momento de entrada en la UCI (PCR (mg/l), GOT (U/l), LDH (U/l), CPK (U/l), Lactato (mmol/l), HgB (g/dl), Hc (%), Creatinina (mg/dl), Glucosa (g/l), con el tiempo hasta la extubación, la necesidad de uso de aminas, el grado de estabilidad hemodinámica, o el desarrollo de insuficiencia renal aguda, o desarrollo de delirio tras despertar de la sedación, ni a las 24 horas ni a las 48 horas de estancia en UCI. Y tampoco hemos detectado la existencia de cambios ni de relación ninguna entre el genotipo APOE3 frente al APOE4 y los tiempos de estancia en UCI y en el hospital. No hemos observado la existencia de correlaciones entre los valores obtenidos por los pacientes en el INVOS izquierdo, BIS y SPO2 y los datos encontrados en las pruebas de función cognitiva. Tabla 8. Proporción de pacientes portadores de APOE4 en función de su genero y edad (≥ 65 años y < 65 años) ≥ 65 años vs. < 65 años Tiene alelo APOE4 Total No Si < 65 años Sexo Mujer N 15 8 23 % 65,2% 34,8% 100,0% Hombre N 8 0 8 % 100,0% 0,0% 100,0% Total N 23 8 31 % 74,2% 25,8% 100,0% ≥ 65 años Sexo Mujer N 9 2 11 % 81,8% 18,2% 100,0% Hombre N 4 1 5 % 80,0% 20,0% 100,0% Total N 13 3 16 % 81,3% 18,8% 100,0% Las tablas y figuras siguientes muestran los datos obtenidos en el examen estandarizado para cuantificar la capacidad de atención, lenguaje, memoria verbal y visual, orientación espacial visual, capacidad ejecutiva, psicomotor y del motor así como independencia en la vida cotidiana y la percepción del paciente de su situación psicológica (WAIS III, Mini Mental Test, trail haciendo prueba de una / b y dígito y símbolo, lista de palabras, span de dígitos, prueba Stroop, test STAIC, EPQ-R, Yesavage, QOLIE-31 y Resultados y Discusión 108 Figura 19. Valoración de las capacidades (Barthel) Figura 20. Valoración de las habilidades usuales de la vida cotidiana (QOLIE) Resultados y Discusión 109 Tabla 9. Valores obtenidos en las pruebas de evaluación de la función cognitiva en la población comparando los paciente con desaturación (reducción de la rSO2) superior al 15% al final de la cirugía vs. menor desaturación en el INVOS Reducción de rSO2 en T7 ≥15% vs. Reducción <15% Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Reserva cognitiva <15% 7 13,86 1,93 9,13 18,59 ≥15% 6 11,83 3,55 2,70 20,97 Prueba de cribado MMSE 1 <15% 7 26,14 1,18 23,25 29,04 ≥15% 6 26,00 1,03 23,35 28,65 Prueba de cribado MMSE 2 <15% 7 25,43 1,09 22,77 28,09 ≥15% 6 25,67 0,95 23,21 28,12 Prueba de cribado MMSE 3 <15% 4 26,50 1,71 21,06 31,94 ≥15% 1 20,00 . . . Atención/concentración auditiva Span directo 1 <15% 6 5,17 0,48 3,94 6,39 ≥15% 6 4,17* 0,48 2,94 5,39 Atención/concentración auditiva Span directo 2 <15% 6 5,33 0,33 4,48 6,19 ≥15% 6 3,83* 0,31 3,04 4,62 Atención/concentración auditiva Span directo 3 <15% 4 5,25 0,63 3,25 7,25 ≥15% 1 4,00 . . . Atención/concentración auditiva Span inverso 1 <15% 6 4,17 0,48 2,94 5,39 ≥15% 6 2,83* 0,40 1,80 3,87 Atención/concentración auditiva Span inverso 2 <15% 6 3,83 0,31 3,04 4,62 ≥15% 6 3,00 0,37 2,06 3,94 Atención/concentración auditiva Span inverso 3 <15% 4 4,00 0,91 1,09 6,91 ≥15% 1 3,00 . . . Atención/concentración visual Span directo 1 <15% 6 6,67 0,99 4,12 9,21 ≥15% 6 4,83* 0,60 3,29 6,38 Atención/concentración visual Span directo 2 <15% 6 5,33 0,71 3,50 7,17 ≥15% 6 5,67 0,88 3,40 7,93 Atención/concentración visual Span directo 3 <15% 4 6,00 1,29 1,89 10,11 ≥15% 1 7,00 . . . Atención/concentración visual Span inverso 1 <15% 6 5,67 0,76 3,71 7,62 ≥15% 6 4,33* 0,71 2,50 6,17 Atención/concentración visual Span inverso 2 <15% 6 5,67 0,76 3,71 7,62 ≥15% 6 3,50* 0,62 1,91 5,09 Atención/concentración visual Span inverso 3 <15% 4 4,00 1,15 0,33 7,67 ≥15% 1 5,00 . . . Velocidad de procesamiento SDMT 1 <15% 7 28,71 4,34 18,09 39,34 ≥15% 6 25,83 7,40 6,80 44,87 Velocidad de procesamiento SDMT 2 <15% 7 29,43 4,21 19,12 39,74 ≥15% 6 21,83* 7,32 3,01 40,66 Velocidad de procesamiento SDMT 3 <15% 4 30,75 5,68 12,68 48,82 ≥15% 1 20,00 . . . Memoria auditiva R. inm 1 <15% 7 29,86 3,74 20,69 39,02 ≥15% 6 25,17* 3,17 17,03 33,31 Memoria auditiva R. inm 2 <15% 5 30,80 4,71 17,74 43,86 ≥15% 5 31,20 2,13 25,28 37,12 Memoria auditiva R. inm 3 <15% 6 24,50 6,05 8,95 40,05 Resultados y Discusión 110 ≥15% 2 13,50* 6,50 -69,09 96,09 Memoria auditiva RCP 1 <15% 7 7,29 1,17 4,42 10,15 ≥15% 6 6,00 0,93 3,61 8,39 Memoria auditiva RCP 2 <15% 4 8,50 1,19 4,71 12,29 ≥15% 5 7,00* 1,10 3,96 10,04 Memoria auditiva RCP 3 <15% 6 7,33 1,15 4,39 10,28 ≥15% 2 6,00 0,00 6,00 6,00 Memoria auditiva RLP 1 <15% 7 5,71 1,39 2,31 9,12 ≥15% 6 6,00 1,13 3,11 8,89 Memoria auditiva RLP 2 <15% 4 8,25 1,44 3,68 12,82 ≥15% 5 7,00 1,14 3,83 10,17 Memoria auditiva RLP 3 <15% 6 12,33 3,61 3,05 21,62 ≥15% 2 14,00 9,00 -100,36 128,36 Memoria auditiva RC1 <15% 7 22,57 0,48 21,39 23,75 ≥15% 6 21,83 0,48 20,61 23,06 Memoria auditiva RC2 <15% 4 22,25 1,03 18,97 25,53 ≥15% 5 22,00 0,77 19,85 24,15 Memoria auditiva RC3 <15% 4 22,00 1,22 18,10 25,90 ≥15% 1 19,00 . . . Memoria visual Copia 1 <15% 7 33,21 1,50 29,56 36,87 ≥15% 6 23,50* 6,55 6,66 40,34 Memoria visual Copia 2 <15% 7 32,64 1,54 28,88 36,41 ≥15% 6 26,92 4,67 14,91 38,92 Memoria visual Copia 3 <15% 4 34,50 1,19 30,71 38,29 ≥15% 1 15,00 . . . Memoria visual Latencia 1 <15% 7 224,14 45,55 112,68 335,61 ≥15% 6 119,33* 34,62 30,35 208,32 Memoria visual Latencia 2 <15% 7 311,14 145,43 -44,71 667,00 ≥15% 6 144,17* 18,26 97,22 191,11 Memoria visual Latencia 3 <15% 4 210,00 106,27 -128,21 548,21 ≥15% 1 134,00 . . . Memoria visual R. inm 1 <15% 7 17,00 3,03 9,60 24,40 ≥15% 6 15,42 4,08 4,92 25,91 Memoria visual R. inm 2 <15% 7 22,50 3,51 13,91 31,09 ≥15% 6 15,67* 3,94 5,54 25,79 Memoria visual R. inm 3 <15% 4 21,00 6,87 -,86 42,86 ≥15% 1 7,00 . . . Memoria visual R. diferido 1 <15% 7 19,00 3,42 10,63 27,37 ≥15% 6 13,83* 3,87 3,89 23,78 Memoria visual R. diferido 2 <15% 6 26,50 1,13 23,61 29,39 ≥15% 6 16,50* 4,60 4,69 28,31 Memoria visual R. diferido 3 <15% 4 20,50 6,74 -,95 41,95 ≥15% 1 8,50 . . . Lenguaje Denomin 1 <15% 7 14,00 0,00 14,00 14,00 ≥15% 6 13,83 0,17 13,40 14,26 Lenguaje Denomin 2 <15% 7 14,00 0,00 14,00 14,00 ≥15% 6 14,00 0,00 14,00 14,00 Lenguaje Denomin 3 <15% 4 14,00 0,00 14,00 14,00 ≥15% 1 14,00 . . . Lenguaje Vocabul 1 <15% 6 43,33 4,20 32,54 54,13 ≥15% 6 27,67* 6,29 11,51 43,82 Lenguaje Vocabul 2 <15% 6 42,67 4,87 30,15 55,18 ≥15% 6 26,83* 6,52 10,06 43,60 Lenguaje Vocabul 3 <15% 4 29,25 9,64 -1,42 59,92 ≥15% 1 10,00 . . . Función ejecutiva FF "P" 1 <15% 7 18,57 2,58 12,26 24,89 ≥15% 6 14,67* 1,50 10,82 18,52 Función ejecutiva FF "P" 2 <15% 6 19,00 1,00 16,43 21,57 ≥15% 6 15,17* 1,64 10,95 19,39 Función ejecutiva FF "P" 3 <15% 4 16,50 3,38 5,75 27,25 ≥15% 1 10,00 . . . Resultados y Discusión 111 Función ejecutiva FF "M" 1 <15% 7 15,43 1,84 10,93 19,92 ≥15% 6 12,17 1,54 8,22 16,12 Función ejecutiva FF "M" 2 <15% 6 16,50 1,02 13,87 19,13 ≥15% 6 15,33 1,63 11,15 19,51 Función ejecutiva FF "M" 3 <15% 4 15,50 2,72 6,83 24,17 ≥15% 1 11,00 . . . Función ejecutiva FF "R" 1 <15% 7 16,71 2,15 11,46 21,97 ≥15% 6 13,00* 1,67 8,70 17,30 Función ejecutiva FF "R" 2 <15% 6 17,50 1,18 14,48 20,52 ≥15% 6 13,17* 1,76 8,64 17,69 Función ejecutiva FF "R" 3 <15% 4 18,25 3,45 7,27 29,23 ≥15% 1 12,00 . . . Función ejecutiva FS 1 <15% 7 21,86 2,65 15,37 28,34 ≥15% 6 18,17 2,41 11,96 24,37 Función ejecutiva FS 2 <15% 6 22,33 ,95 19,88 24,79 ≥15% 6 18,00* 2,25 12,21 23,79 Función ejecutiva FS 3 <15% 4 19,25 3,88 6,90 31,60 ≥15% 1 11,00 . . . Función ejecutiva L&N 1 <15% 6 8,50 0,76 6,54 10,46 ≥15% 5 5,20* 0,86 2,81 7,59 Función ejecutiva L&N 2 <15% 6 10,67 0,76 8,71 12,62 ≥15% 5 4,60* 1,69 -0,10 9,30 Función ejecutiva L&N 3 <15% 3 11,33 1,20 6,16 16,50 ≥15% 1 4,00 . . . Función ejecutiva Stroop P 1 <15% 6 101,17 6,86 83,54 118,79 ≥15% 6 84,83* 8,63 62,66 107,01 Función ejecutiva Stroop P 2 <15% 6 98,67 5,08 85,60 111,73 ≥15% 5 76,20* 10,13 48,09 104,31 Función ejecutiva Stroop P 3 <15% 4 91,75 10,27 59,08 124,42 ≥15% 1 95,00 . . . Función ejecutiva Stroop colores 1 <15% 6 59,67 4,14 49,03 70,30 ≥15% 5 51,60 4,30 39,67 63,53 Función ejecutiva Stroop colores 2 <15% 6 55,17 5,56 40,86 69,47 ≥15% 5 49,00 4,44 36,68 61,32 Función ejecutiva Stroop colores 3 <15% 4 53,00 12,51 13,19 92,81 ≥15% 1 60,00 . . . Función ejecutiva Stroop P&C 1 <15% 6 33,00 2,73 25,98 40,02 ≥15% 5 25,40* 2,87 17,42 33,38 Función ejecutiva Stroop P&C 2 <15% 6 34,17 2,41 27,96 40,37 ≥15% 5 41,40 19,37 -12,39 95,19 Función ejecutiva Stroop P&C 3 <15% 4 33,50 6,03 14,30 52,70 ≥15% 1 35,00 . . . Función ejecutiva TMT A 1 <15% 7 45,57 7,40 27,46 63,69 ≥15% 6 45,83 8,56 23,83 67,84 Función ejecutiva TMT A 2 <15% 7 58,00 22,77 2,28 113,72 ≥15% 6 49,33 11,84 18,89 79,78 Función ejecutiva TMT A 3 <15% 4 64,75 35,76 -49,04 178,54 ≥15% 1 50,00 . . . Función ejecutiva TMT B 1 <15% 6 93,50 16,15 51,99 135,01 ≥15% 4 72,50 17,13 17,97 127,03 Función ejecutiva TMT B 2 <15% 6 81,33 8,16 60,37 102,30 ≥15% 4 89,50 13,65 46,07 132,93 Función ejecutiva TMT B 3 <15% 3 83,00 15,01 18,41 147,59 ≥15% 1 213,00 . . . Una reducción de la rSO2 superior al 15% al final de la cirugía puede ser un factor predictor de disfunción cognitiva postoperatoria en los ancianos sometidos a cirugía cardíaca. Resultados y Discusión 112 Tabla 10. Valores obtenidos en las pruebas de evaluación de la función psicológica en la población comparando los paciente con desaturación (reducción de la rSO2) superior al 15% al final de la cirugía vs. menor desaturación en el INVOS Reducción de rSO2 en T7 ≥15% vs. Reducción <15% Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Evaluación psicológica Depresión 1 <15% 24 2,08 0,33 1,40 2,76 ≥15% 12 1,92 0,53 0,75 3,08 Evaluación psicológica Depresión 2 <15% 21 1,86 0,39 1,05 2,66 ≥15% 11 3,00 0,67 1,50 4,50 Evaluación psicológica Depresión 3 <15% 15 1,67 0,62 0,33 3,00 ≥15% 5 2,80 0,92 0,26 5,34 Evaluación psicológica STAI estado 1 <15% 24 18,96 1,71 15,42 22,50 ≥15% 12 22,83 3,75 14,58 31,09 Evaluación psicológica STAI estado 2 <15% 21 14,29 1,96 10,20 18,37 ≥15% 11 19,91 3,40 12,33 27,49 Evaluación psicológica STAI estado 3 <15% 15 9,67 1,67 6,08 13,25 ≥15% 5 12,60 4,23 0,87 24,33 Evaluación psicológica STAI rasgo 1 <15% 24 15,25 1,72 11,68 18,82 ≥15% 12 15,75 2,47 10,32 21,18 Evaluación psicológica STAI rasgo 2 <15% 21 16,29 2,57 10,93 21,64 ≥15% 11 16,82 2,76 10,67 22,97 Evaluación psicológica STAI rasgo 3 <15% 15 11,47 2,50 6,11 16,82 ≥15% 5 15,40 3,85 4,70 26,10 Evaluación psicológica Neuroticismo 1 <15% 23 2,39 0,50 1,36 3,42 ≥15% 12 2,75 0,65 1,31 4,19 Evaluación psicológica Neuroticismo 2 <15% 20 2,45 0,54 1,33 3,57 ≥15% 11 3,73 0,98 1,54 5,92 Evaluación psicológica Neuroticismo 3 <15% 15 1,93 0,73 0,36 3,51 ≥15% 5 3,40 1,12 0,28 6,52 Evaluación funcional Barthel 1 <15% 24 100,00 0,00 100,00 100,00 ≥15% 12 95,42 4,58 85,33 105,50 Evaluación funcional Barthel 2 <15% 21 79,52 4,43 70,28 88,77 ≥15% 11 82,27 7,33 65,93 98,62 Evaluación funcional Barthel 3 <15% 15 100,00 0,00 100,00 100,00 ≥15% 5 100,00 0,00 100,00 100,00 Evaluación psicológica QOLIE 31 1 <15% 24 19,25 0,71 17,78 20,72 ≥15% 12 19,58 1,03 17,33 21,84 Evaluación psicológica QOLIE 31 2 <15% 21 17,86 1,27 15,21 20,51 ≥15% 11 17,27 2,04 12,73 21,82 Evaluación psicológica QOLIE 31 3 <15% 15 19,93 0,98 17,84 22,03 ≥15% 5 20,00 1,30 16,38 23,62 Tabla 11. Cambio (en %) con respect al basal del INVOS izquierdo y del BIS PARAMETROS EDAD N T1-BASAL MEDIA±SEM T7 MEDIA±SEM LEFT -INVOS < 65 AÑOS 29 69.41±1.6 62.72±1.7 (-9.6%) ≥ 65 AÑOS 15 66.07±2.4 57.67±2.5 (-12.7%) BIS < 65 AÑOS 28 88.46±2.1 38.24±1.7 (-57.7%) ≥ 65 AÑOS 15 83.73±3.2 39.67±1.8 (-52.6%) Resultados y Discusión 113 Figura 21. Evolución del INVOS IZQUIERDO, BIS, SPO2 y temperatura a lo largo del seguimiento en mayores y menores de 65 años 30 40 50 60 70 80 90 100 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 Left-INVOS < 65 years BIS < 65 years SPO2 < 65 years Temperature < 65 years Left-INVOS ≥ 65 years BIS ≥ 65 years SPO2 ≥ 65 years Temperature ≥ 65 years Resultados y Discusión 114 Tabla 12. Test para cuantificar la función cognitiva, la evaluación psicológica (depresión, ansiedad, neuroticismo), y las capacidades funcionales (Barthel día a día - índice de actividades básicas de la vida). TEST % de cambio de rSO2 < 65 años ≥ 65 años N Basal Media±sem N 7 dias Media±sem N Basal Media±sem N 7 días Media±sem Cognitive reserve >15 5 13.80±1.69 --- 5 13.40±3.91 --- ≤15 14 14.57±1.46 --- 6 12.17±1.97 --- Mini Mental State examination (MMSE) >15 5 27.80±0.97 4 27.00±1.78 5 26.20±1.24 5 26.20±0.97 ≤15 15 27.40±0.53 14 27.43±0.60 6 25.00±1.21 6 25.00±1.24 Processing speed of ideas (SDMT) >15 5 42.40±4.71 4 43.00±5.05 5 28.80±8.31 5 25.20±7.96 ≤15 15 41.20±3.35 14 38.14±3.46 6 24.83±3.09 6 28.83±4.62 Lenguaje % de cambio de rSO2 < 65 años ≥ 65 años N Basal Media±sem N 7 dias Media±sem N Basal Media±sem N 7 días Media±sem Ability to name >15 5 14.00±0.00 4 14.00±0.00 5 13.80±0.20 5 14.00±.00 ≤15 15 14.00±0.00 14 14.00±0.00 6 14.00±0.00 6 14.00±.00 Vocabulary >15 5 35.20±4.77 4 36.75±4.75 5 26.40±7.54 5 25.60±7.85 ≤15 15 43.20±2.97 14 44.14±3.05 5 43.80±4.75 5 41.40±5.60 Memoria Auditiva % de cambio de rSO2 < 65 años ≥ 65 años N Basal Media±sem N 7 dias Media±sem N Basal Media±sem N 7 días Media±sem Attention/Concentration auditive memory direct span >15 5 6.00±0.55 4 6.25±0.48 5 4.20±0.58 5 4.00±0.32 ≤15 15 5.67±0.52 14 5.57±0.56 5 5.40±0.68 5 5.80±0.66 Attention/Concentration auditive memory inverse span >15 5 3.80±0.66 4 5.00±0.41 5 3.00±0.45 5 3.20±0.37 ≤15 15 3.87±0.35 14 4.00±0.33 5 4.20±0.58 5 3.60±0.40* WSM III list of words ability to listen to oral information. repeat it immediately >15 5 31.80±2.65 4 38.00±2.94 5 25.20±3.88 5 31.20±2.13 ≤15 15 31.80±1.40 13 37.38±1.60 6 29.00±3.73 6 33.00±4.43* WSM III list of words ability to listen to oral information. recall the information after a 20 to 30 minute delay >15 5 8.20±0.97 4 10.50±1.19 5 6.00±1.14 5 7.00±1.10* ≤15 15 8.20±0.53 13 9.31±0.64 6 6.50±1.02 5 9.20±1.16* WSM III list of words ability to listen to oral information RLP >15 5 7.80±1.39 4 9.50±1.55 5 5.40±1.17 5 7.00±1.14 ≤15 15 6.80±0.67 13 9.00±0.53 6 5.00±1.32 5 9.00±1.34 WSM III list of words ability to listen to oral information RC >15 5 22.80±0.37 4 23.25±0.25 5 21.80±0.58 5 22.00±0.77 ≤15 15 22.20±0.60 13 23.85±1.09 6 22.33±0.49 5 22.60±0.87 Resultados y Discusión 115 Memoria visual % de cambio de rSO2 < 65 años ≥ 65 años N Basal Media±sem N 7 dias Media±sem N Basal Media±sem N 7 días Media±sem Attention/Concentration visual memory direct span >15 5 6.80±0.97 4 8.00±1.08 5 5.20±0.58 5 6.20±0.86* ≤15 15 6.53±0.63 14 7.21±0.71 5 7.80±0.86 5 5.80±0.80* Attention/Concentration visual memory inverse span >15 5 6.40±0.81 4 6.75±0.75 5 4.60±0.81 5 3.80±0.66* ≤15 15 5.80±0.40 14 6.29±0.62 5 7.40±0.75 5 7.20±0.97 Copy capacity >15 5 34.80±0.80 4 34.00±1.41 5 21.80±7.75 5 26.70±5.71 ≤15 15 34.73±0.49 13 33.96±0.61 6 32.75±1.68 6 32.25±1.76 Latency copy after some time >15 5 138.80±19.32 4 114.00±14.72 5 97.80±33.20 5 131.00±15.50 ≤15 15 118.27±13.15 13 115.31±24.04 6 187.83±50.51 6 304.50±174.50 Immediate memory >15 5 20.00±3.93 4 28.75±4.99 5 15.10±4.99 5 14.20±4.48 ≤15 15 23.67±1.67 13 26.92±2.09 6 18.92±4.40 6 23.75±4.72 Deferred memory >15 5 21.10±2.84 4 25.63±5.19 5 14.00±4.73 5 15.60±5.52 ≤15 15 21.90±1.78 13 25.27±2.08 6 21.08±4.48 5 28.20±2.18 Resultados y Discusión 116 Fnción Ejecutiva % de cambio de rSO2 < 65 años ≥ 65 años N Basal Media±sem N 7 dias Media±sem N Basal Media±sem N 7 días Media±sem Executive function FF "P" >15 5 16.60±3.97 4 17.00±3.19 5 14.80±1.83 5 15.00±2.00 ≤15 15 17.47±1.06 14 18.57±1.31 6 16.67±2.39 5 18.20±0.97 Executive function FF "M" >15 5 16.20±4.45 4 17.25±2.17 5 12.60±1.81 5 15.60±1.96 ≤15 15 15.73±0.91 14 17.00±1.35 6 14.33±2.09 5 15.60±1.17 Executive function FF R" >15 5 16.20±4.09 4 18.50±2.33 5 14.00±1.64 5 14.20±1.74 ≤15 15 17.27±0.95 14 16.36±1.29 6 15.00±2.35 5 17.00±1.70 Executive function FS >15 5 17.00±2.21 4 21.25±3.20 5 18.00±2.95 5 18.80±2.58 ≤15 15 19.60±1.15 14 19.43±1.35 6 21.17±3.09 5 22.40±1.03 Executive function L&N >15 5 10.00±2.17 4 10.50±2.60 4 5.75±0.85 4 5.00±2.12 ≤15 15 9.47±0.79 14 9.71±0.86 5 8.60±0.93 5 10.40±0.93* Executive function Stroop test P >15 5 103.00±6.42 4 100.00±1.78 5 91.40±6.85 4 82.75±9.97 ≤15 15 108.27±4.62 13 95.15±6.44 5 95.40±7.09 5 93.00±4.63 Executive function Stroop test colors >15 5 59.40±8.22 4 53.75±7.22 4 54.50±4.09 4 51.25±4.94 ≤15 15 66.53±4.15 13 65.08±4.82 5 62.40±4.74 5 55.20±6.69 Executive function Stroop P&C >15 5 32.60±5.42 4 34.00±6.49 4 27.00±3.08 4 48.75±23.14 ≤15 15 37.87±2.95 13 35.85±3.63 5 29.40±2.79 5 35.40±3.39 Executive function trail making test TMT A >15 5 41.60±8.69 4 36.25±8.08 5 41.80±9.25 5 50.00±14.48* ≤15 15 35.47±4.22 14 36.64±6.45 6 46.00±8.90 6 58.50±27.31* Executive function trail making test TMT B >15 5 113.20±21.52 4 96.75±20.49 4 72.50±17.13 4 89.50±13.65* ≤15 15 81.93±9.99 13 73.08±10.46 5 102.00±17.24 5 81.00±10.28* Resultados y Discusión 117 Cualidad de vida y evaluación psicológica % de cambio de rSO2 < 65 años ≥ 65 años N Basal Media±sem N 7 dias Media±sem N Basal Media±sem N 7 días Media±sem Health-related quality of life QOLIE 31 >15 5 19.40±1.40 4 14.00±4.97 5 20.80±1.20 5 20.00±1.26 ≤15 15 19.53±0.98 14 16.21±1.74 6 20.00±0.73 5 21.20±0.80 Sychologic evaluation Depression >15 5 3.40±0.51 4 3.50±1.19 5 0.20±0.20 5 2.20±0.66 ≤15 15 1.93±0.46 14 1.86±0.49 6 1.50±0.62 5 0.80±0.37 Anxiety STAI state >15 5 29.60±4.96 4 20.75±4.97 5 15.00±3.18 5 16.40±5.97 ≤15 15 19.93±2.20 14 15.64±2.69 6 14.83±2.68 5 9.40±2.32 Anxiety STAI trait >15 5 15.60±3.09 4 16.25±4.71 5 16.20±4.53 5 16.80±3.38 ≤15 15 17.00±2.36 14 18.50±3.65 6 13.50±3.19 5 9.20±2.27 Neuroticism >15 5 3.00±1.05 4 3.75±1.70 5 2.80±1.24 5 3.40±1.50 ≤15 14 2.86±0.67 13 2.85±0.78 6 2.00±1.03 5 1.40±0.51 Functional-motor capacity Barthel test >15 5 100.00±0.00 4 77.50±6.61 5 89.00±11.00 5 79.00±15.20 ≤15 15 100.00±0.00 14 76.43±5.89 6 100.00±0.00 5 80.00±6.89 Resultados y Discusión 124 APOE3/4 7 14,29 1,46 10,72 17,86 Función ejecutiva FF "R" 3 APOE3/3 18 15,56 1,37 12,66 18,45 APOE3/4 2 12,50 4,50 -44,68 69,68 Función ejecutiva FS 1 APOE3/3 28 19,71 1,06 17,54 21,89 APOE3/4 8 17,25 2,18 12,10 22,40 Función ejecutiva FS 2 APOE3/3 25 20,00 1,01 17,91 22,09 APOE3/4 7 18,43 2,41 12,53 24,32 Función ejecutiva FS 3 APOE3/3 18 19,83 1,44 16,80 22,86 APOE3/4 2 12,50 5,50 -57,38 82,38 Función ejecutiva L&N 1 APOE3/3 26 8,73 0,63 7,44 10,03 APOE3/4 8 8,38 1,25 5,41 11,34 Función ejecutiva L&N 2 APOE3/3 24 9,21 0,75 7,65 10,77 APOE3/4 7 8,57 1,65 4,55 12,60 Función ejecutiva L&N 3 APOE3/3 17 8,71 0,68 7,25 10,16 APOE3/4 2 9,00 2,00 -16,41 34,41 Función ejecutiva Stroop P 1 APOE3/3 27 100,52 3,75 92,80 108,23 APOE3/4 8 100,13 6,81 84,02 116,23 Función ejecutiva Stroop P 2 APOE3/3 25 93,40 4,24 84,64 102,16 APOE3/4 5 91,20 8,09 68,74 113,66 Función ejecutiva Stroop P 3 APOE3/3 18 102,28 5,12 91,48 113,07 APOE3/4 2 95,50 22,50 -190,39 381,39 Función ejecutiva Stroop colores 1 APOE3/3 27 61,70 2,91 55,73 67,68 APOE3/4 7 59,14 5,65 45,33 72,96 Función ejecutiva Stroop colores 2 APOE3/3 25 58,72 3,22 52,08 65,36 APOE3/4 5 57,40 6,19 40,23 74,57 Función ejecutiva Stroop colores 3 APOE3/3 18 62,39 5,68 50,41 74,37 APOE3/4 2 76,00 14,00 -101,89 253,89 Función ejecutiva Stroop P&C 1 APOE3/3 27 33,81 1,98 29,74 37,89 APOE3/4 7 35,00 4,44 24,14 45,86 Función ejecutiva Stroop P&C 2 APOE3/3 25 36,52 4,02 28,23 44,81 APOE3/4 5 35,60 6,95 16,31 54,89 Función ejecutiva Stroop P&C 3 APOE3/3 18 37,06 3,42 29,84 44,27 APOE3/4 2 31,50 8,50 -76,50 139,50 Función ejecutiva TMT A 1 APOE3/3 28 39,43 3,30 32,65 46,21 APOE3/4 8 41,38 7,05 24,70 58,05 Función ejecutiva TMT A 2 APOE3/3 26 42,58 7,16 27,84 57,32 APOE3/4 7 44,14 10,17 19,27 69,02 Función ejecutiva TMT A 3 APOE3/3 18 39,39 8,15 22,20 56,58 APOE3/4 2 34,50 11,50 -111,62 180,62 Función ejecutiva TMT B 1 APOE3/3 25 89,44 8,08 72,76 106,12 APOE3/4 8 98,88 17,26 58,07 139,68 Función ejecutiva TMT B 2 APOE3/3 23 82,83 7,19 67,91 97,75 APOE3/4 6 83,83 14,86 45,62 122,04 Función ejecutiva TMT B 3 APOE3/3 17 94,76 12,79 67,66 121,87 APOE3/4 2 98,50 63,50 -708,34 905,34 Tabla 20. Valores obtenidos en las pruebas de evaluación de la función psicológica en la población comparando los pacientes APOE4 vs. APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3) APOE4 vs. APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3) Intervalo de confianza para la media al 95% N Media ±sem Límite inferior Límite superior Evaluación psicológica Depresión 1 APOE3/3 28 2,25 0,33 1,58 2,92 APOE3/4 8 1,25 0,41 0,28 2,22 Evaluación psicológica Depresión 2 APOE3/3 25 2,24 0,41 1,40 3,08 APOE3/4 7 2,29 0,71 0,54 4,03 Evaluación psicológica Depresión 3 APOE3/3 18 2,17 0,56 0,99 3,34 APOE3/4 2 0,00 0,00 0,00 0,00 Evaluación psicológica STAI estado 1 APOE3/3 28 20,54 1,87 16,69 24,38 APOE3/4 8 19,25 4,07 9,63 28,87 Resultados y Discusión 125 Evaluación psicológica STAI estado 2 APOE3/3 25 16,40 1,89 12,49 20,31 APOE3/4 7 15,57 4,79 3,86 27,28 Evaluación psicológica STAI estado 3 APOE3/3 18 10,78 1,76 7,06 14,49 APOE3/4 2 7,00 1,00 -5,71 19,71 Evaluación psicológica STAI rasgo 1 APOE3/3 28 15,29 1,72 11,76 18,81 APOE3/4 8 15,88 1,93 11,31 20,44 Evaluación psicológica STAI rasgo 2 APOE3/3 25 15,96 2,28 11,25 20,67 APOE3/4 7 18,29 3,31 10,18 26,40 Evaluación psicológica STAI rasgo 3 APOE3/3 18 12,94 2,30 8,09 17,79 APOE3/4 2 8,00 1,00 -4,71 20,71 Evaluación psicológica Neuroticismo 1 APOE3/3 28 2,29 0,44 1,39 3,18 APOE3/4 7 3,43 0,87 1,30 5,55 Evaluación psicológica Neuroticismo 2 APOE3/3 25 3,00 0,56 1,84 4,16 APOE3/4 6 2,50 1,12 -0,37 5,37 Evaluación psicológica Neuroticismo 3 APOE3/3 18 2,44 0,68 1,02 3,87 APOE3/4 2 1,00 1,00 -11,71 13,71 Evaluación funcional Barthel 1 APOE3/3 28 98,04 1,96 94,01 102,07 APOE3/4 8 100,00 0,00 100,00 100,00 Evaluación funcional Barthel 2 APOE3/3 25 79,60 4,27 70,78 88,42 APOE3/4 7 83,57 8,71 62,26 104,88 Evaluación funcional Barthel 3 APOE3/3 18 100,00 0,00 100,00 100,00 APOE3/4 2 100,00 0,00 100,00 100,00 Evaluación psicológica QOLIE 31 1 APOE3/3 28 18,64 0,68 17,24 20,04 APOE3/4 8 21,88 0,13 21,58 22,17 Evaluación psicológica QOLIE 31 2 APOE3/3 25 17,36 1,20 14,88 19,84 APOE3/4 7 18,71 2,51 12,56 24,87 Evaluación psicológica QOLIE 31 3 APOE3/3 18 19,72 0,86 17,91 21,53 APOE3/4 2 22,00 0,00 22,00 22,00 Figura 24. Relación de APOE4 con la incidencia de déficit cognitivo (en porcentaje) y la edad de los pacientes al final de la cirugía. Comparación de portador APOE4 vs. Portador APOE3 (APOE2/3 y APOE 3/3), y edad ≥65 vs. 65 años. Observamos una tendencia a presentar una menor función cognitiva en los pacientes portadores del alelo para APOE4, sobre todo, cuando estos tenían más de 65 años. 0 20 40 60 80 No portador APOE4 69,9% 43,6% 66,7% 51,8% Déficit cognitivo ≥ 65 años Déficit cognitivo <65años Resultados y Discusión 126 3. DISCUSIÓN ESPECÍFICA En los últimos años, ante la disminución de la morbilidad y la mortalidad cardiológicas durante la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, se ha acrecentado el interés por las lesiones neurológicas que aparecen tras este tipo de cirugía. Nos proponemos revisar de forma actualizada el tipo de alteraciones neurológicas y psicológicas que se producen durante la cirugía cardíaca, su epidemiología, los mecanismos fisiopatológicos que condicionan su aparición, así como el modo de monitorizar los parámetros cerebrales en este tipo de procedimientos quirúrgicos, los sistemas de protección neurológica y su aplicación durante la circulación extracorpórea. La determinación de la saturación de oxígeno cerebral intraoperatoria (rSO2) mediante oxímetro cerebral/somático de la espectroscopia del infrarrojo cercano (INVOS ®) permite una evaluación no invasiva de la relación de entrega y demanda de oxígeno cerebral en la región de la corteza frontal. Se ha comunicado que la rSO2 podría tener valor pronóstico relevante en los pacientes de cirugía cardiaca prque podría reflejar la existencia de un disbalance entre la concentración de oxígeno cerebral y sistémica. En nuestro estudio hemos evaluado si la desaturación cerebral intraoperatoria y profundidad de la anestesia, medida por el índice biespectral se relacionan con disfunción cognitiva postoperatoria en cirugía cardiaca. Nuestro pacientes eran pacientes programados para coronaria, reemplazo de la válvula mitral, coronario y reemplazo de la válvula y otros la cirugía, con uso y sin uso de bomba Aquellos pacientes que presentaron un reducción de la rSO2 superior al 10%, pero sobre todo al 15% al final de la cirugía en comparación con los valores basales, presentaron valores fueron significativamente menores de la concentración auditiva memoria (WSM III) (p)<0.05), y valores menores pero no significativos de la capacidad de atention, del lenguage, la memoria visual-espacial, la orientaión espacial, la memoria visual y la función ejecutiva 7 días después de la cirugía. No enconttramos diferencia ni en la capacidad motora ni en la dependencia física en la tareas de la vida diaria, ni en los niveles de anxiedad ni en la evaluación psicológica al final del seguimiento. Los últimos años se han caracterizado por una mejora en los métodos de protección miocárdica durante la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea (CEC), lo que se ha traducido en un claro descenso en la morbilidad y la mortalidad. Ello ha ocasionado un creciente interés por otros temas colaterales como la protección cerebral durante la CEC. Tras la cirugía cardíaca con CEC se ha descrito una incidencia de disfunción neuropsicológica en el 2070% de los pacientes, registrándose lesiones neurológicas graves con accidente isquémico cerebral en el 2-5%1,2. Por otra parte, las complicaciones neurológicas han llegado a convertirse en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad asociadas con este tipo de cirugía. Más de un 20% del total de muertes relacionadas con la cirugía cardíaca son debidas a esta causa. Aunque clásicamente se vio que las complicaciones neurológicas eran hasta dos veces más frecuentes en la cirugía valvular, en la que se abrían las cámaras cardíacas, en comparación con la cirugía de revascularización coronaria, estudios más recientes han evidenciado una mayor incidencia de complicaciones neurológicas en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (11%) frente a los pacientes de cirugía valvular (7%). La causa parece estar en relación con la reciente introducción de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), que permite que muchos pacientes coronarios sean operados en fases más avanzadas de su enfermedad. Esta incidencia se dispara a un 16,6% en aquellos pacientes en los que se realiza cirugía combinada valvular y coronaria. El periodo post anestésico habitual se caracteriza por la presencia de alteraciones cognitivas transitorias y leves consistentes en depresión del nivel de conciencia y deterioro de atención, memoria y tiempo de reacción. Este proceso es totalmente reversible en la mayoría de los pacientes y el tiempo de recuperación depende de diversos factores como el tipo de anestesia, tipo de cirugía y de las propias características del paciente (Newman et al 2007). Sin embargo, en algunos pacientes aparecen alteraciones cognitivas claramente diferentes de las anteriores tanto por su duración como por el elevado Resultados y Discusión 127 grado de afectación de las funciones intelectuales. El American College of Cardiology/American Heart Association guidelines sugiere dividir el déficit neurológico postoperatorio en cirugía cardiaca en dos categoría (Eagle et al 1999): (i) déficits tipo 1, que incluye eventos neurológicos mayores más focalizados, estupor y coma, y (ii) déficit tipo 2 que describe disfunciones más globales como deterioro de la función intelectual, memoria y confusión, sin evidencia de daño focalizado. Los déficits tipo I parecen ser causados por episodios de hipoxia cerebral intraoperatoria secundarias a hipoperfusión intraoperatoria o a fenómenos embólicos. En contraste, la etiología del déficit Tipo 2 no está aclarada y probablemente sea multifactorial. Factores como hipoxia, tiempo de cirugía, tipo de procedimiento y la respuesta inflamatoria perioperatoria, podría estar implicados en su fisiopatología (Murkin 1999; Perry et al 2007). Entre las lesiones tipo 2 destacan, por su frecuencia, tres cuadros clínicos bien diferenciados: Demencia: caracterizada por alteración en memoria, orientación, comprensión, cálculo, capacidad de aprendizaje, lenguaje y juicio. Delirio: alteración aguda con cambios en el grado de atención incluyendo alteraciones en el estado de conciencia y pensamientos desorganizados. Es más frecuente en ancianos y en pacientes con alteraciones cognitivas previas. Es un estado confusional agudo con alteraciones en la atención y en la percepción del medio que le rodea. Los síntomas fluctúan a lo largo el día y el paciente está desorientado, las alucinaciones y la dificultad de comunicación o comportamiento alterado, pueden estar presentes. En una extensa revisión realizada por Rudolph y Marcantonio (Rudolph & Mercantonio 2011) y por Hughes y Pandharipande (Hughes & Pandharipane 2011), el delirio ocurre en el 50-80% de los pacientes quirúrgicos ancianos. Existe evidencia científica de que existen factores que aumentan el riesgo de delirio, como son la elección de la medicación, la profundidad anestésica y el tratamiento del dolor (Sieber et al 2010, Fong et al 2006). Los pacientes con delirio se recuperan más lentamente durante el periodo postoperatorio e incrementan tanto la estancia como el coste hospitalario. Además, los pacientes con delirio postoperatorio muestran con mayor frecuencia disfunción cognitiva posoperatoria (DCPO) (Rudolph et al 2008; Rudolph & Marcantonio 2011). Disfunción cognitiva postoperatoria (DCPO): deterioro sutil de la función cognitiva de larga duración (semana o meses) que precisa de pruebas neuropsicológicas para su diagnóstico. En contraste con el delirio, un paciente con DCPO está orientado, pero muestra un detrimento respecto de su nivel basal de algunas funciones neuropsicológicas Aunque todavía no se reconoce un código concreto para este cuadro en la Clasificación Internacional de la Enfermedad, se considera como un desorden neurocognitivo moderado en la IV edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (DSM-IV) (Abildstrom et al 2000). Se caracteriza por deterioro en la memoria, aprendizaje, atención, función ejecutiva y lenguaje (Bekker et al. 2003). Otras áreas afectadas son la percepción y el pensamiento abstracto (Deiner & Silverstein 2009).Se relaciona con alteraciones en la actividad diaria, jubilación precoz y dependencia institucional (Phillips-Bute et al 2006; Steinmetz et al 2009). Algunos estudios han relacionado el DCPO con incremento de la mortalidad a 1 año y 3 meses (Monk et al 2008; Steinmetz et al 2009) aunque existen divergencias en este aspecto (Avidan et al 2009). El DCPO posiblemente se produzca por lesión neuronal inducida por sustancia tóxicas (mediadores inflamatorios o fármacos) (Ramlawi et al 2006) o por hipoxia secundaria a hipoxemia o baja perfusión provocada por un síndrome de bajo gasto, shock, trombosis o embolia (Moller et al 1993, Moller et al 1998). Se han evidenciado proteínas que se expresan predominantemente en las células cerebrales y son liberadas al líquido cefalorraquídeo y la sangre, en respuesta a un daño agudo del cerebro como ocurre en la cirugía cardiaca (Westaby et al 2001, Jonsson et al 2004). Estas proteínas son: S-100B, una proteína astroglial (Lloyd et al 2000, Vaage & Anderson 2001), la enolasa específica neuronal (NSE), (Nygaard et al 1998), y la proteína (Reiber 2001, Shaw et al 2002). Otros marcadores inflamatorios estudiados han sido la proteína C reactiva (PCR), C3a, Interleucina 6 (IL-6) y niveles de peroxidasa (BenButler et al 1993, Abraham et al 2003, Baufreton et al 2005, Perry et al 2007). En el estudio de Ramlawi (Ramlawi et al 2006), se evidencia que la NSE y la proteína τ estaban significativamente elevadas en el grupo de DCPO a las 6 h del el inicio de la intervención. Este dato sugiere que la NSE y la proteína τ podrían ser los mejores marcadores de daño, comparado con el S-100B, con una fuerte asociación con el DCPO tras cirugía de bypass. También se demostró una gran conexión entre los niveles de PCR, C3a y niveles de peroxidada en relación al DCPO temprano. Estudios genéticos han demostrado, que variantes Resultados y Discusión 128 genéticas de los genes de la PCR y de la P-selectina parecen estar asociados con una reducción en los niveles de PCR y activación plaquetaria respectivamente, reduciendo el estado inflamatorio perioperatorio, con el consiguiente descenso de incidencia de DCPO (Mathew et al 2007). Sin embargo, una de las proteínas más implicadas con el DCPO es la la apolipoproteina E. La apolipoproteina E (ApoE) es una proteína con una función destacada en la recuperación de lesiones del sistema nervioso central. Desempeña una función muy importante en el metabolismo lipídico. Hay 3 isoformas (ApoE2, 3 y 4) codificadas por los alelos ε2, 3 y 4 del gen ApoE. El más frecuente es el 3 mientras que el 4 tiene un papel relevante en la movilización y redistribución del colesterol para la reparación, crecimiento y mantenimiento de la mielina y las membranas neuronales durante y después de la agresión (Mahley 1988). La mayoría de los trabajos muestran que los portadoresdel alelo APOE4 tienen una mayor concentración plasmática de colesterol total y colesterol unido a proteínas de baja densidad, así como un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares (Lahoz et al 2001). No hemospodido constatar este dato en nuestro trabajo. La APOE4 parece aumentar el riesgo de Alzheimer y está asociado a peor pronóstico tras lesión craneal (Leung et al 2007). El alelo E4 Está localizado en el cromosoma 19q13.2. mediante técnicas inmunocitoquímicas se ha demostrado que la APOE está presente en las placas seniles, en el amiloide vascular y en los ovillos neurofibrilares (Mahley 1988, Boyle et al 1989, LeBlanc & Poduslo 1990). La existencia de APOE4 parece ser un factor predisponerte para padecer DCPO en cirugía cardiaca (Hsiung et al 2004, Lelis et al 2006) y cirugía carotídea (Heyer et al 2005), aunque existen resultados contradictorios ya que otros autores no han confirmado este hallazgo en cirugía cardiaca (Tardiff et al 1997; Steed et al 2001) y tampoco en cirugía no cardiaca (Abildstrom et al 2004a; Abildstrom et al 2004b; McDonagh et al 2010). En nuestro caso coincidimos con este dato parcialmente dado que en nuestra muestra solo podemos relacionar la aparición de DCPO con APOE4 en los sujetos de mas de 65 años, y, en este caso deberíamos plantearnos si realmente es la existencia de APOE4o es la edad avanzada de los pacientes la que origina este déficit o ambos factores asociados. El Estudio internacional 1 del DCPO (ISPOCD), concluyó que tras anestesia general, la prevalencia de DCPO a la semana es del 25,8% y de 9,9% a los tres meses del postoperatorio (Moller et al 1998). Estudios posteriores constataron que este hecho es independiente del tipo de anestesia (regional o general) aunque otros más recientes sugieren que el DCPO y el delirio postoperatorio son más comunes tras la utilización de anestesia general (Papaioannou et al 2004) aunque la controversia continua (Eckenhoff 2011). El DCPO se asocia a largo plazo con alteraciones en el manejo diario de actividades domésticas, laborales, grado de dependencia e incluso con un incremento de la mortalidad (Steinmetz et al 2009). La incidencia real de DCPO es variable, entre otras razones, debido a razones metodológicas ya que las pruebas o test neuropsicológicos (NP) deben ser sensibles a pequeños cambios cognitivos como memoria, atención, concentración y capacidad perceptiva. Un estudio reciente en cirugía no cardiaca indica que se han utilizado hasta 70 pruebas NP diferentes (Newman et al 2007) ya que las pruebas de inteligencia tradicionales (escala Weschler de inteligencia para adultos o WAIS ó la más selectiva Mini Mental State Examination (MMSE)) son altamente fiables, pero poco sensibles a los cambios sutiles de la DCPO (Burker et al 1995; Newman et al 2001). Además, las pruebas NP deben ser realizadas siempre por el mismo neuropsicólogo y en las mismas condiciones (Murkin et al 1995) lo que confiere al proceso una dificultad adicional. Finalmente, existe desacuerdo sobre el momento de la realización de la prueba NP a los pacientes. Así, muchos estudios usan el día antes o el mismo día de la intervención por lo que las pruebas NP pueden contaminarse con la ansiedad o depresión del paciente que debe ser evaluada de forma paralela (Rasmusen et al 2001). De forma similar, cuando la evaluación se realiza en los primeros días del postoperatorio, la detección deL DCPO puede ser transitorio o estar influida por los analgésicos, el dolor y la fatiga por lo que resultan más útiles las pruebas NP realizadas al menos 4 semanas después de la intervención para detectar cambios persistentes. Además, es preciso relacionar el DCPO con deterioro a largo plazo como parecen indicar algunas publicaciones que han realizado estudios hasta 5 años después de la intervención (Newman et al 2001; Stygall et al 2003; Van Dijk et al 2004). Las estrategias utilizadas para el diagnóstico de la DCPO son igualmente variables. Así, por ejemplo, algunos autores han utilizado una diferencia significativa entre puntuación postoperatoria y referencia Resultados y Discusión 129 externa (Chung et al 1990), un valor límite para la evaluación (Chung et al 1989; Goldstein et al 1993), una comparación entre dos grupos quirúrgicos/anestésicos distintos (Newman 1995; Haan et al 1991) ó entre un grupo quirúrgico y otro control (Rasmussen et al 2000; Iohom et al 2004) ó una comparación de los datos del paciente antes y después de la intervención (Ancelin et al 2001). Este último método elimina el fenómeno del aprendizaje que es implícito a la repetición de las pruebas NP. El problema es encontrar un grupo control apropiado (voluntarios sanos, amigos, familiares de los participantes, pacientes con otras afecciones y pacientes con los mismos trastornos no sometidos a cirugía. No existe por tanto un grupo ideal (Moller et al 1998). Otra herramienta del diagnóstico del DCPO es preguntar a los propios pacientes por los cambios cognitivos que ellos mismos perciben (Selnes et al 2004; Ward et al 2005). Parece existir alguna relación entre el DCPO detectados por test y la percepción sobre este que tienen el cónyuge o familiares cercanos (Thornton et al 2005, Elliott et al 2006). Finalmente, las pruebas NP tienen sus propias limitaciones ya que existe un alto porcentaje de abandono, especialmente en estudios a largo plazo, en pacientes con coeficiente intelectual bajo o bajo nivel de formación (Borowicz et al 1996; Selnes et al 2001). La incidencia de DCPO tras cirugía cardiaca se ha estimado en 50-70% en la primera semana, 30-50% por encima de seis semanas y 20-40% en el periodo comprendido entre unos meses y un año. No obstante, existe una amplia variabilidad debida a diferencias metodológicas que incluso ha motivado reuniones específicas para unificar criterios en las que se han establecido directrices sobre las pruebas neuropsicológicas que debían aplicarse en la valoración de la DCPO en cirugía cardiaca (Murkin et al 1995). El DCPO en cirugía cardiaca se ha relacionado con la existencia de microembolismos sólidos o gaseosos. Existe una relación directa entre número de microémbolos (medidos por doppler craneal continuo en arteria cerebral media) y duración de CEC. Sin embargo, la relación entre número de microémbolos y DCPO se ha descrito en algunos casos (Clark et al 1995, Stump et al 1996; Sylivris et al 1998) y en otros no (Arrowsmith et al 1998; Stroobant et al 2005). Otras causas relacionadas con DCPO son: hipotensión mantenida, pérdidas sanguíneas perioperatorias, fenómeno de isquemia-reperfusión, activación plaquetaria dentro del sistema de circulación extracorpórea (CEC) y proceso de recalentamiento post-hipotermia (Gao et al 2005). Debidos a todos estos procesos, se puede producir una respuesta inflamatoria con incremento de la producción de interleucinas, sobre todo IL-6 e IL-8 y TNF-α y la activación de formación de enzimas proteolíticas tipo metaloproteinasas que son mediadoras del proceso inflamatorio y capaces de originar daño neuronal (Matsumura et al 2004 , Gao et al 2005). Intentando paliar parte de las complicaciones asociadas al sistema de circulación extracorpórea estándar, se ha diseñado un sistema de minibomba de perfusión extracorpórea. Este sistema pretende reducir la hemodilución y por tanto las necesidades transfusionales perioperatorias, disminuir la duración de la hipotermia y recalentamiento de los pacientes, reducir el grado de exposición a superficies artificiales extrañas de la sangre de los sujetos y minimizar la posible activación sanguínea. (Nollert et al 2005; Remadi et al 2006). Este sistema ha demostrado una eficacia superior al procedimiento estándar en varios estudios (Fromes et al 2002; Huybregts et al 2005), aunque no en otros (Abdel-Rahman et al 2005). La elevada prevalencia de la DCPO en cirugía cardiaca ha sido motivo de diversos estudios que han analizado los principales factores de riesgo entre los que se incluyen edad avanzada, mala función ventricular izquierda o la duración de la CEC (Smith et al 1988). Como la duración de la CEC es la única variable modificable, se han establecido diversas estrategias tendentes a disminuir la elevada tasa de DCPO. Entre éstas destacan: controlar pH sanguíneo mediante α-stat (Patel et al 1996), utilizar filtros en la línea arterial (Pugley et al 1994), control, estricto de glucemia (Puskas et al 2007), utilizar oxigenador de membrana (Carlson et al 1973), utilizar ecografía epiaórtica para identificar zonas libres de ateroma para la canulación (Royse et al 2000) ó utilización de aprotinina y lidocaína (Mitchell et al 1999; Wang et al 2002). Otras intervenciones con resultados contradictorios son : normotermia vs hipotermia con resultados positivos en algunos casos (Martin et al 1994; Mora et al 1996; Regraqui et al 1996) y otros no (McLean et al 1994; Heyer et al 1997; Ploude et al 1997), flujo pulsatil o no pulsatil (Murkin et al 1995) ó nivel de hematocrito (Harrison et al 2006). Respecto a la evitación de la CEC en cirugía cardiaca hay resultados beneficiosos a corto plazo pero no a largo plazo. Así, un estudio (Zamvar et al 2002) muestra Resultados y Discusión 130 disminución de incidencia de DCPO en cirugía de revascularización coronaria sin CEC a 1 y 10 semanas, mientras que otro muestra mejor resultado a los 3 meses pero estas diferencias desaparecieron a los 12 meses (Van Dijk et al 2002) y a 5 años (Van Dijk et al 2007). Durante más de 50 años diversos estudios han ido estableciendo una relación entre cirugía no cardiaca y DCPO pero muchos de estos estudios carecían de potencia estadística al tiempo que se empleaban una gran diversidad de criterios diagnósticos (Rasmussen et al 2001). Estudios posteriores han confirmado esta impresión comparando pacientes con grupos controles. Así, en el estudio ISPOCD de cirugía mayor no cardiaca (abdominal y ortopédica, pacientes > 60 años), la DCPO ocurrió en el 25,8% a 1 semana y en el 9,9% a 3 meses vs control (3,4 y 2,8%), respectivamente (Moller et al 1998). Otro estudio encontró que la prevalencia de la DCPO se produce en el 53% de los pacientes de cirugía laparoscópica vs control (23%) (Monk et al 2008). La edad del paciente constituye una variable independiente de riesgo de DCPO. Así, el estudio ISPOCD (Moller et al 1998) describió una incidencia de DCPO a los 3 meses del 7% en pacientes de 60-69 años y en el 14% en > 69 años. Este dato ha sido confirmado por otro estudio (Ancellin et al 2001) (DCPO a los 3 meses de 6,2% en 40-59 años y del grupo control de 4,1%). Un estudio diseñado específicamente para analizar el efecto de la edad (Monk et al 2008) encontró que en el momento del alta se registra DCPO en 36,6% en el grupo más joven (18-39 años), 30,4% en edad intermedia (40-59 años) y 41,4% en el más anciano (> 60 años). A los 3 meses, la incidencia de DCPO entre los grupos más joven e intermedio es similar (5,7 y 5,6%) mientras que se observó un aumento en el grupo de más edad (12,7%). En nuestro caso, la mayor frecuencia de DCPO en nuestra muestra ocurre en los pacientes mayores de 65 años. En un estudio reciente se ha constatado que el calentamiento perioperatorio está asociado a una elevada incidencia de DCPO a los 4 días del posoperatorio en la cirugía de rodilla en pacientes mayores de 65 años de edad como factor independiente (Salazar et al 2011). Otros factores de riesgo no independientes identificados son : bajo nivel de estudios, la utilización de benzodiacepinas antes de la cirugía, duración de la anestesia, hipoxemia, hipotensión, complicación respiratoria, complicación infecciosa, segunda intervención) (Moller et al 1998) , la presencia de accidente cerebrovascular previo o de trastorno cognitivo (Jankoswki et al 2001; Monk et al 2008; Greene et al 2009; Smith et al 2009;) o la existencia de anormalidades de la materia blanca asociadas a enfermedad vascular de pequeño vaso puestas de manifiesto mediante resonancia nuclear magnética (Lund et al 2005; Maekawa et al 2011; Shioiri et al 2010). La duración y agresividad de la intervención quirúrgica-anestésica parece influir en la prevalencia de DCPO ya que desciende notablemente en cirugía menor (Canet el al 2003). No obstante, el tipo de anestesia (general frente a: espinal) no parece influir en la tasa de DCPO como ha sido puesto de manifiesto por tres grupos de investigadores diferentes (Rasmussen et al 2003; Willians-Ruso et al 1995; Evered et al 2011). Así mismo, el patrón de secreción de cortisol está profundamente afectado en la cirugía mayor, lo que representaría una disfunción del eje hipotálamo hipofisario, lo cual está significativamente relacionado con la incidencia de DCPO (Rasmussen et al 2005). La isquemia cerebral intraoperatoria y el descenso de la saturación cerebral de oxígeno han sido persistentemente propuestos como posible mecanismo de DCPO (Yao et al 1999, Monk et al 2002, Yao et al 2004). En este sentido, la oximetría cerebral continua o espectroscopia de reflectancia o NIRS (near infrared spectroscopy) es un nuevo método de monitorización anestésica que permite medir en una región determinada del cerebro el índice de saturación de oxígeno de la hemoglobina (SrO2 = Hgb oxidada/Hgb total). Consiste en dos fotodetectores que se adhieren a la región frontal del paciente y que suministran de forma continua (15 determinaciones por segundo) las variaciones en la saturación cortical de oxígeno.Al no discriminar entre sangre capilar arterial y venosa, su valor normal (58-72%) consiste en una mezcla de ambas. Esta nueva metodología se ha utilizado para detectar cambios en la oximetría cerebral durante la cirugía cardiaca y carotídea (Fenton et al 2005, Rodriguez et al 2006). Una disminución relativa de un 20% respecto al valor basal o un valor absoluto inferior al 50% se han relacionado con una reducción de los potenciales evocados somatosensoriales y daño neurológico y/o DCPO (Samra et al 2000, Cho et al 2000) y/o estancia prolongada tras la cirugía de bypass cardiaco (Murkin et al 2007, Slater et al 2009). Lamentablemente no se ha relacionado este parámetro con la presencia de marcadores biológicos predisponentes al DCPO como la APOE4. Resultados y Discusión 131 Se ha descrito la existencia de déficits cognitivos tanto en el postoperatorio (DCPO) inmediato como tardío. Las causas más relacionadas son los procesos de isquemia/reperfusión a nivel cerebral, las modificaciones del flujo de la microcirculación, las pérdidas sanguíneas e hipotensión periquirúrgicas, la activación de tromboxano secundaria a la activación plaquetaria y a la liberación de mediadores inflamatorios, entre otros. Como la edad media de los pacientes intervenidos se ha incrementado en las últimas décadas y la prevalencia de DCPO está directamente relacionada con la edad, cabe suponer que su incidencia se incremente en los próximos años. Se precisa, por tanto, de una estregia de identificación y manejo perioperatorio que evite situaciones de alto riesgo. La apolipoproteína E (ApoE) es una proteína con una función destacada en la recuperación de las lesiones del sistema nervioso central. La isoforma E4 parece aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer y parece ser un factor predisponerte para padecer DCPO en cirugía cardiaca. Por otra parte, la espectroscopia cercana al infrarojo es un nuevo método de monitorización anestésica que permite cuantificar las variaciones en la saturación de la hemoglobina en los tejidos (SrO2). Esta nueva metodología se ha utilizado para detectar cambios en la SrO2 cerebral durante la cirugía cardiaca y carotidea para evitar potenciales situaciones de hipoxemia que predispongan al DCPO. En este sentido, la determinación previa a la cirugía cardiaca de la presencia del alelo que codifica la síntesis de la apolipoproteina E4 (APOE4) y la utilización de la monitorización intraoperatoria de la SrO2 cerebral podrían ser elementos valiosos para identificar y monitorizar a pacientes de alto riesgo. 4. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Aunque pesamos que los resultados obtenidos son fiables, consideramos dos la principales limitaciones de este estudio: 1. La carencia de grupo control, por razones éticas no admisible 2. El número de pacientes, que aunque adecuado para conseguir observar dirferencias estadísticamente significativas, es pequeño, dado que al fraccionar la población entre los diferentes portadores de los alelos de APOE, e ltamaño muestral mas reducido hace más difícil observar ls diferencias, una mayor población nos hubiera permitido obtener más diferencias entre grupos y con mayor grado de fiabilidad. 3. El carácter unicéntrico del estudio, de ser multicéntrico hubiéramos conseguido una mayor cantidad de pacientes, y la posibilidad de comparar entre diferentes subpoblaciones y gruposde trabajo. 4. El seguimiento ha sido solo de 3 meses, un seguimiento más prolongado nos hubiera permitido evaluar el impacto a largo plazo del uso del INVOX en la perservacion de la función cognitiva. 5. No hemos recogido todos los datos de la función hemodinámica de los pacientes que también puede influenciar en la función cognitiva de estos pacientes. 6. No hemos determinado la posible relación entre las variaciones de los parámetros analíticos de la respuesta inflamatoria que también puede influenciar en la función cognitiva postoperatoria de estos pacientes. Resultados y Discusión 132 5. POSIBILIDADES DE FUTURO 1. Nuestro grupo planea como posibilidades inmediatas de continuación de este trabajo, determinar con mayor exactitud los factores de riesgo de aparición de déficit cognitivo postoperatorio, para identificar a los pacientes que potencialmente pueden originarlo tras la intervención y, ensayar posibles medidas que, administradas antes de la intervención y en el perioperatorio, puedan minimizar el deterioro cognitivo en nuestros pacientes tras la cirugía cardiovascular. 2. Además, planeamos prolongar el seguimiento de nuestros pacientes a un año para evaluar el impacto a largo plazo del uso del INVOX en la perservacion de la función cognitiva y recoger además datos de la función hemodinámica de los pacientes y parámetros analíticos de la respuesta inflamatoria que también puede influenciar en la función cognitiva de estos pacientes. Conclusiones 133 CONCLUSIONES