Estudio neurofisiológico de la estructura del sueño en pacientes epilépticos

Facultad de Medicina ESTUDIO NEUROFISIOLÓGICO DE LA ESTRUCTURA DEL SUEÑO EN PACIENTES EPILÉPTICOS Mª Teresa Barrón Harrison TESIS DOCTORAL 2015 AUTOR: María Teresa Barrón Harrison EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está sujeta a una licencia Creative Commons: Reconocimiento - No comercial - SinObraDerivada (cc-by-nc-nd): Http://creativecommons.org/licences/by-nc-nd/3.0/es Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es 1 Índice INDICE ……………………………………………………………………………………………………………... 1 1. Introducción …………………………………………………………………………..….…..………….…….. 9 1.1. Sueño ………………………………………………………………………………………………………..…. 9 1.1.1. Definición del sueño ...…………………………………………………………………..…...….. 9 1.1.2. Macroestructura del sueño. Fases del sueño…………………………………….….… 10 1.1.3. Microestructura del sueño. Arousal …………………………………………………...… 16 1.1.4. Fisiología del sueño ..……………………………………………………………………….……. 18 1.1.5. Los “sueños”………………………………………………………………………………….………… 20 1.1.6. Función del sueño………………………………………………………………………………….... 21 1.2. Consideraciones generales de los trastornos del sueño …………………………….… 23 1.2.1. Clasificación de los trastornos del sueño……………………………………………….…. 23 1.2.2. Trastornos de sueño que coexisten en los pacientes epilépticos………….….. 24 1.3. Epilepsia ……………………………………………………………………………………..……………….… 32 1.3.1. Definiciones …………………………………………………………………………………………… 32 1.3.2. Pronóstico de la epilepsia …………………………………………………………………... 34 1.3.3. Fisiopatología de la epilepsia ……………………………………………………………… 35 1.3.4. Alteraciones neuropsicológicas en los pacientes epilépticos ………………. 37 1.3.5. Cirugía de la epilepsia …………………………………………………………………………. 38 1.3.6. Clasificación de las epilepsias y síndromes epilépticos ………………….….… 40 1.3.7. Epilepsia y sueño ………………………………………………………………………………. 46 1.3.8. Epilepsias relacionadas con el ciclo vigilia-sueño ……..………………………... 47 2 Índice 1.4. Fármacos antiepilépticos…………………………………………………………………………….… 61 1.4.1. Elección de un fármaco antiepiléptico (FAE). Indicaciones ………………….… 61 1.4.2. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos…………..………….….. 62 1.4.3. Efectos de los fármacos antiepilépticos sobre la arquitectura del sueño y repercusión neuropsicológica………………………………………………………………………………... 63 1.5. Técnicas de estudio neurofisiológicas. Registro de la actividad bioeléctrica cerebral. ……………………………………………………………………………………………….…………..…… 65 1.5.1. Actividad bioeléctrica cerebral…………………………………………………………..…… 66 1.5.2. Electroencefalograma basal……..……………………………………………..…….………. 67 1.5.3. Video-Electroencefalograma………………………………………………………….…..…… 69 1.5.4. Electrocorticograma. Electrodos intracraneales……………………………….….… 71 1.5.5. EEG continuo…………..…………………………………………………………………………..… 71 1.5.6. Polisomnografía………………………………………………………………………………..……. 72 1.5.7. EEG-Holter……….…………………………………………………………………………………..… 73 1.5.8. Test de latencias múltiples y test de mantenimiento de la vigilia ...……….. 74 1.5.9. Poligrafía respiratoria……………………………………………….………………….…….…… 75 1.5.10. Magnetoencefalografía ……………………………………………………………….……… 75 2. Planteamiento y objetivos .....…….…………………………………………………….……………… 76 3. Material y métodos …….….……………………………………………..……………………………….. 78 3.1. Tipo de estudio epidemiológico …...……………………………………………..………... 78 3.2. Población de estudio y muestra ………………………..…………………………………..… 79 3.2.1. Técnicas de muestreo……………………………………………………….…….…. 79 3.2.2. Criterios de selección ………………………………………………………….…... 80 3.2.3. Grupos de estudio …………………………………………………..……….….……. 81 3 Índice 3.3. Método de estudio …………………………..…………….……………………………….…….… 82 3.3.1. Polisomnografía nocturna ………………………………………………….….. 82 3.3.2. Recogida y análisis de datos ……………………………………………….….... 83 3.4. Análisis estadístico ………….……….……………………………………………..………..……… 88 3.4.1. Estadística descriptiva …………………………………………..……….…….…. 88 3.4.1. Estadística inferencial .……………………………..………………….….….. 88 4. Resultados ……………………………………………………………………………………………………..…. 90 4.1. Estudio I: Pacientes epilépticos estudiados globalmente ……………………….…… 90 4.2. Estudio II: Pacientes epilépticos según el sexo ………………………………………..… 94 4.3. Estudio III: Pacientes epilépticos según la edad …………………………………… 100 4.4. Estudio IV: Pacientes epilépticos según la actividad paroxística epileptiforme…………………………………………………………………………………………………….…. 113 4.5. Estudio V: Pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico ……………... 117 4.6. Estudio VI: Pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico …………… 119 5. Discusión ………………………………………………………………………………………..……………. 137 5.1. Arquitectura del sueño en pacientes epilépticos ……………………………………. 141 5.2. Arquitectura del sueño en relación a la epilepsia per se …………………….… 145 5.3. Arquitectura del sueño en relación al sexo …………………………………..…………. 147 5.4. Arquitectura del sueño en relación al edad …..……………………………..…………. 148 5.5. Arquitectura del sueño en relación al tipo de actividad paroxística epileptiforme ……………………………………………………………..………………………………………. 151 5.6. Privación de sueño y epilepsia …………………..……………………………..…….…... 153 5.7. Arquitectura del sueño en relación al tratamiento antiepiléptico ………..… 155 6. Conclusiones .……….……………………………………………..…………………….…………..……… 164 7. Bibliografía .……….……………………………………………..……………………..….……………… 167 4 Glosario de abreviaturas BZP: Benzodiazepina CAP: Patrón cíclico alternante CBZ: Carbamazepina CLB: Clobazán CZP: Clonazepán ECG: Electrocardiograma EEG: Electroencefalograma EMG: Electromiograma EOG: Electro-oculograma FAE: Fármaco antiepiléptico FAEs: Fármacos antiepilépticos FBM: Felbamato FI: Fase I de sueño FII: Fase II de sueño FIII-IV: Fase III-IV de sueño GBP: Gabapentina Hz: Herzios IES: Indice de eficacia de sueño ILAE: International League Against Epilepsy - Liga internacional contra la epilepsia LAT R: Latencia REM LAT S: Latencia de sueño LTG: Lamotrigina LEV: Levetiracetam No P: No paramétrico OXC: Oxcarbamazepina P: Paramétrico PB: Fenobarbital PHT: Fenitoína PNG: Pneumograma PR: Poligrafía respiratoria PRM: Primidona PSG: Polisomnografía REM: Rapid eye movementmovimiento ocular rápido S L-G: Síndrome de Lennox-Gastaut SAHS: Síndrome de apnea -hipopnea del sueño SAOS: Síndrome de apnea obstructiva del sueño TGB: Tiagabina TPM: Topiramato TPNE: Trastorno paroxístico no epiléptico VGB: Vigabatrina VPA: Ácido Valproico o Valproato 5 6 7 Agradecimientos La idea de realizar el presente estudio surgió tras numerosas guardias de sueño, que realicé junto a mis compañeros de residencia, durante mi formación en el Servicio de Neurofisiología Clínica del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga. Esta tesis no hubiese sido posible sin el concurso, como director, del profesor Dr. D. Salvador González Barón. Con su trato tan humano, me transmitió una gran motivación por el conocimiento y la investigación científica. Sus lecciones, paciencia y perseverancia han sido inestimables a lo largo de todos estos años. Mi sincero agradecimiento al Dr. Enrique Bauzano Poley, quien con sus enseñanzas y gran experiencia en la electroencefalografía y el sueño, resultaría crucial para el inicio del presente trabajo. Junto al Dr. Rodríguez Barrionuevo (in memoriam), neuropediatra, formaban un tándem de gran valía. En ese ambiente, aprendí a valorar la importancia del trabajo en equipo. No quisiera dejar de mencionar a la Dra. María Núñez Castain. Sus consejos y amplia visión en neurofisiología, me hicieron crecer como persona y como profesional. Mi agradecimiento a la Dra. Dña. Carmen Montes Gonzalo que me inició en el mundo de la investigación. A la profesora Dra. Dña. Francisca Rius Díaz, del departamento de bioestadística, le agradezco su atención y sus consejos, siempre con gran amabilidad a lo largo de estos años. 14 1. Introducción Las ondas agudas del vértex son bifásicas, esporádicas, de predominio electronegativo de gran amplitud - igual o mayor a 75 microvoltioslocalizadas en el vértex. Su campo eléctrico se extiende bilateralmente, registrándose de forma simétrica en ambos hemisferios. La combinación de una onda aguda del vértex con actividad sigma se denomina complejo K (Rechtschaffen y Kales, 1968). Tanto las ondas agudas del vértex como los complejos K aparecen espontáneamente, o tras un estímulo acústico durante el sueño. El sueño lento profundo, fase III-IV o N3, ocupa el 20-25 % del sueño nocturno en un adulto joven. El sueño de esta fase es esencial para que la persona descanse, y se produzca una restauración física y psíquica del organismo. Durante la fase III, el bloqueo sensorial se intensifica, lo que indica una mayor profundidad de sueño, y es aún mayor en la fase IV. Si una persona se despierta en esta fase, se encuentra confusa y desorientada. El tono muscular es más reducido que en fase II (Culebras A, 1994). Aunque no es la fase típica de los “sueños”, en algunas ocasiones pueden aparecer, en forma de imágenes, luces, figuras (Tirapu-Ustárroz J, 2012). La fase III, ocupa el 3-8% del sueño, que se caracteriza por la aparición en orden creciente de ondas lentas, menores de 4 Hz y amplitud mayor de 75 microvoltios. Disminuye la actividad sigma en este estadio aunque se puede observar ocasionalmente, y desaparecen las ondas del vértex (Rechtschaffen y Kales, 1968). La actividad cerebral de la fase IV es más lenta, predomina de actividad delta, las ondas lentas menores de 2 Hz y mayores 75 microvoltios. Los “husos de sueño” son prácticamente inexistentes en esta fase. 15 1. Introducción Durante el sueño REM se producen los “ensueños típicos”. La actividad bioeléctrica cerebral de esta fase es rápida, con actividad de frecuencias mixta y de baja amplitud. No aparecen complejos K, ni “husos de sueño”. Se asemeja al de vigilia por lo que se denominó sueño paradójico. Durante el sueño REM se pueden observar “ritmos theta hipocámpicos”, caracterizados por ondas sinusoidales de 5-10 Herzios (Hz) de frecuencia, en regiones parieto-temporales. También se observan “ondas agudas pontogeniculooccipitales” que aparecen ocasionalmente, precediendo a los movimientos oculares rápidos, son descargas rítmicas de bajo voltaje, de 1 a 3 segundos de duración. El sueño REM ocupa el 20-25 % del sueño total en el adulto. Aparece por primera vez aproximadamente a los 90 minutos de haber conciliado el sueño. La respiración cambia de ritmo, y las frecuencias respiratoria y cardiaca experimentan fluctuaciones. El umbral del despertar es menor que en el sueño profundo. En el sueño REM se identifican diversos fenómenos que se clasifican en tónicos y fásicos. Los tónicos se presentan a lo largo de todo el sueño REM, y los fásicos se presentan de forma intermitente. La actividad motora está inhibida de forma mantenida y generalizada, a excepción de la musculatura ocular, la respiratoria y del oído interno, siendo este un fenómeno tónico, al igual que la tumescencia del pene. De forma fásica, pueden aparecer pequeñas contracciones, de muy breve duración y poca intensidad, en manos o pies, particularmente en los lactantes (GilMarqués M, 1998). Aparecen movimientos rápidos oculares conjugados, en los planos horizontal, y vertical fundamentalmente, de pocos segundos de duración. 16 1. Introducción 1.1.3. Microestructura del sueño. Arousal. El patrón cíclico alternante (CAP) descrito por Terzano en 1985, (Terzano GM, 1985) consiste en una oscilación a niveles microestructurales del sueño, en forma de episodios de despertar o arousal transitorios, que ocurren durante el sueño no REM. Incluyen grafoelementos periódicos como los complejos K o husos de sueño, que sería la fase A, más próximos a la vigilia. Y una fase B, más resistente al estímulo despertar, formada por la actividad cerebral de base, correspondiente a cada estadio de sueño. La tasa de CAP es una medida de la inestabilidad y fragmentación del sueño (Palomino A, 1998; LópezGomáriz E, 2004). El arousal es un fenómeno de gran interés en el estudio del sueño, por su papel en la arquitectura y microestructura del sueño, que constituye un indicador objetivo de la calidad del sueño. Es un indicador de su continuidad, por lo tanto si se produce de forma reiterada, tendrá una repercusión durante la vigilia, en forma de cansancio, excesiva somnolencia diurna y alteración del rendimiento (Beneto-Pascual A, 1998; Garcia-Jiménez MA, 1999). 1.1.4. Fisiología del sueño Los mecanismos neurofisiológicos y neuroquímicos implicados en el sueño son de una gran complejidad (Kandel E, 2001; ReinosoSuárez 2005). Y aunque no se puede simplificar a unas cuantas estructuras, vamos a exponer de forma resumida dichos procesos. Además, continuamente hay nuevas aportaciones científicas que modifican, al menos parcialmente, interpretaciones precedentes. 17 1. Introducción Las estructuras que se consideran que forman parte del sistema reticular ascendente de activación (ReinosoSuárez F 2005), responsables de la vigilia y del despertar son: a) Los grupos serotoninérgicos del tronco del encéfalo, situados en el rafe o fuera del rafe. b) Los grupos aminérgicos del tronco del encéfalo rostral: locus coeruleus-noradrenérgico-, y dopaminérgicos del mesencéfalo ventral – sustancia negra y área tegmental ventral. c) Las neuronas histaminérgicas y orexinérgicas del hipotálamo posterior. d) Grupos de neuronas colinérgicas del istmo pontomesencefálico: núcleos tegmentopedunculopontino y laterodorsal y complejo del locus coeruleus. e) Neuronas glutamatérgicas que se encuentran en los tegmentos pontino y mesencefálico y el hipotálamo lateral y posterior. El estado de vigilia es mantenido por la actividad tónica del sistema reticular ascendente de activación, que actúa sobre el tálamo y la corteza cerebral, y que mediante efectos directos e indirectos facilitan el funcionamiento cortical (ReinosoSuárez F, 1976; Artieda J, 1979). Asimismo, se produce una influencia de la corteza sobre el tálamo. Por otro lado, esta actividad es reforzada por los estímulos sensoriales que llegan a la sustancia reticular (Reinoso-Suárez F, 1997). Diferentes regiones del hipotálamo participan en la regulación de los estados de vigilia y sueño (Kandel E, 2001). De tal modo, que la estructura que se considera más implicada en el inicio de la vigilia es el hipotálamo posterior (ReinosoSuárez 2005; Del Cid-Pellitero E, 2007). Se postula que las neuronas promotoras de la vigilia y del sueño se inhiben unas a otras, dando como resultado una vigilia y un sueño estable (ReinosoSuárez 2005). 18 1. Introducción El sueño se produce por la acción de múltiples factores asociados (ReinosoSuárez F, 1994; 1999). El sueño no REM aparece a medida que se “apagan” los sistemas mantenedores de la vigilia y se “activan” los generadores del sueño. Fué von Economo, el primero que indicó una estructura encefálica, como responsable del sueño y que relacionó con el hipotálamo anterior (von Economo, 1918). Posteriormente, se han ido conociendo numerosos datos que demuestran la importancia del prosencéfalo basal en la organización del sueño no REM, siendo el área preóptica ventrolateral del hipotálamo anterior, una estructura fundamental (Shering 1996; Salín-Pascual RJ, 2004; Reinoso, 2005). El prosencéfalo basal no es la única estructura implicada en el sueño no REM, ya que se conoce la influencia de la proyección tálamocortical en el establecimiento del sueño no REM (Morrison RS, 1942) responsable de los “husos de sueño” (Kandel E, 2001; Steriade M, 2005; Valencia M, 2013) y las ondas lentas (ReinosoSuárez F, 1999; Núñez-Molina A, 2004). También intervienen activamente en la organización del sueño no REM, las neuronas del tronco de encéfalo, concretamente las que forman el tegmento pontino-caudal (Zarranz JJ, 1971; Forcadas MI, 1994); y predomina la actividad gabaérgica (Urrestarazu E, 2013). Durante el sueño no REM se producen movimientos oculares lentos e intermitentes, y hay un predominio del sistema nervioso parasimpático (Hennessy MJ, 2000). Algunos autores atribuyen la iniciación del sueño REM a un mecanismo fundamentalmente colinérgico (Riemann D, 1994), además existe aumento de la actividad gabaérgica, serotoninérgica y glutamatérgica (Urrestarazu E, 2013). Parece que una estructura, la región ventral del núcleo reticular oral del puente, permite que se produzcan simultáneamente y armónicamente todas las manifestaciones bioeléctricas que caracterizan el sueño REM. 19 1. Introducción Diversos estudios han relacionado las estructuras troncoencefálicas con cada una de las manifestaciones que caracterizan el sueño REM (ReinosoSuárez 2005). a) La atonía parece depender del tegmento pontino dorsolateral y el núcleo reticular bulbar magnocelular. b) La actividad pontogenículooccipital, depende del núcleo pedúnculo-pontino. c) Del EEG de bajo voltaje y alta frecuencia son responsables el núcleo pedúnculo-pontino y la formación reticular pontomesodiencefálica (Kandel E, 2001). d) Los movimientos oculares rápidos, parecen ser responsables la formación reticular medial del puente, así como del núcleo periabducens y el núcleo prepósito del hipogloso, entre otras estucturas. e) En la generación del ritmo theta hipocámpico participan el núcleo reticular oral del puente (De la Roza C, 2000), actuando a través del hipotálamo lateral y posterior y del prosencéfalo basal (Nuñez A, 1991). El sueño es un proceso rítmico y activo, que se refleja en el consumo de oxígeno cerebral, siendo mayor, durante el sueño REM (Culebras A, 1994; MontesRodríguez CJ, 2006). Varios neuropéptidos han sido implicados en el sueño (Busek P, 2000; Del Cid-Pellitero E, 2007; Prospéro-García O, 2009). En particular, los producidos en el hipotálamo, que incluyen a la galanina, la orexina y la hormona concentradora de melanina (Sakurai T, 2012; Tirapu-Ustárroz J, 2012). El mantenimiento del ciclo vigiliasueño depende del ritmo circadiano. Para que el organismo esté sano, sus funciones deben variar rítmicamente, como los ritmos circadianos hormonales, función cardíaca, respiratoria, neuronal, y sueñovigilia, entre otros. La melatonina, es una de las moléculas reguladoras más primitivas, y representa un sistema sincronizador endógeno para los ritmos endocrinos y no endocrinos (Escames G, 2009). Existen ciertas estructuras neuronales en la región supraquiasmática, que actúan como marcapasos circadiano endógeno (Lydic R, 1980), y que modulan el ritmo circadiano de la secreción de melatonina (Velluti RA, 2005; Escames G, 2009). 20 1. Introducción 1.1.5. Los “sueños” Los “sueños” o ensueños han sido objeto de múltiples interpretaciones a lo largo de la historia, creándose mitos, leyendas, y teorías psicológicas sobre los mismos. Los sueños constituyen una experiencia humana universal y suponen un reto para su estudio desde la neurociencia. Es una capacidad cognitiva, que se va desarrollando a medida que evoluciona y madura el cerebro (MedranoMartínez P, 2014). La conciencia de los sueños es muy similar a la conciencia en el estado de vigilia, aunque hay varias diferencias: la voluntad, la autoconciencia y la reflexión, existiendo una considerable variabilidad entre los sueños individuales (TirapuUstárroz J, 2012). Es bien conocido que los “sueños” se producen en la fase de sueño REM, aunque, algunos sueños se producen durante la fase no REM. Los “sueños” que se producen en fase REM son más intensos, más vívidos, con mayor carga emocional. En la generación de los ensueños participan los núcleos pontinos del tronco cerebral que desencadenan el sueño REM, estructuras del sistema límbico y varias áreas neocorticales (MedranoMartínez P, 2014). La acetilcolina parece desempeñar un papel primordial, asociada a la activación cortical y sincronización de diferentes áreas cerebrales. 21 1. Introducción 1.1.6. Función del sueño Durante la vigilia y el sueño REM predomina una actividad cerebral con frecuencias rápidas, las cuales se consideran que contribuyen al procesamiento de la información en la corteza cerebral. Durante las fases de sueño II y III-IV, dicha actividad se va enlenteciendo progresivamente. Estas ondas lentas de la actividad cerebral se han asociado a un cambio en la forma de procesamiento de la información (Núñez-Molina A, 2004). El sueño lento profundo posee una función restauradora del cerebro, y se ha correlacionado con ciertos tipos de aprendizaje. Se produce un incremento de las funciones inmunitarias, y se ha asociado a modificaciones metabólicas neuronales (Romero O, 2000; Bauzano-Poley, 2003). Asimismo se ha observado un aumento de la secreción de la hormona del crecimiento (Kargi AY, 2010). La administración de dicha hormona, en personas mayores, no se ha asociado a un aumento del sueño lento profundo (Ho KY, 1987), aunque no se descarta que la disminución del sueño profundo pueda provocar una disminución de la hormona del crecimiento (Kargi AY, 2013; Reed ML, 2013). El sueño lento profundo, aumenta después del ejercicio, si el sujeto tiene hambre, y en circunstancias con marcada demanda metabólica. Su privación afecta a las funciones cognitivas y físicas (Valdizán JR, 2005). 22 1. Introducción Diversos neurofactores tróficos del sistema nervioso central facilitan los fenómenos plásticos como la eficiencia sináptica, fundamental para la adquisición de nueva información. Algunos autores sugieren que durante la vigilia, hay una actividad cerebral que permite la formación de nuevas sinapsis, por efecto del aprendizaje (Tononi G, 1998). Y el enlentecimiento y la sincronización de la actividad bioeléctrica cerebral, que ocurre durante el sueño no REM, permite una reducción en la cantidad de sinapsis, por lo que la función del sueño no REM sería conservar la homeostasis sináptica (Montes-Rodríguez CJ, 2006). Durante el sueño REM tienen lugar procesos neuroendocrinos, de transmisión neuronal, así como de síntesis proteica, que pueden ser significativos en la correcta integración de los diferentes sistemas que operan en el sistema nervioso central (BauzanoPoley E, 2003; Montes-Rodríguez CJ, 2006). En términos genéricos, se sostiene que los “sueños” o ensueños poseen una función de aprendizaje, consolidación de la memoria, y reparación física y mental. Según diversos estudios, concluyen que el cerebro evalúa los recuerdos durante el sueño, y retiene preferentemente aquéllos que considera más importantes (Tirapu-Ustárroz J, 2012). Por otro lado, el medio ambiente tiene una función crucial en la expresión del sueño, así que el medio modificará el sueño en la medida que el genoma lo permita. La diversidad en la expresión del sueño puede estar muy relacionada con el polimorfismo genético (Prospéro-García O, 2009). 23 1. Introducción 1.2. CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRASTORNOS DEL SUEÑO Los trastornos del sueño representan un problema significativo de salud pública en todo el mundo, con consecuencias diurnas, que impiden que un número elevado de personas alcancen la máxima capacidad funcional global. Los trastornos de sueño son frecuentes en la población en general (Urrestarazu E, 2013), por tanto, en los pacientes epilépticos. Por esta razón sería necesario prestar atención a estos trastornos y elegir el tratamiento antiepiléptico adecuado (Regal AR, 2009). Los problemas del sueño se han asociado con un mayor riesgo de morbilidad psiquiátrica, cambios de humor, problemas de comportamiento, así como mayor vulnerabilidad al consumo de drogas y alcohol. Asimismo se ha relacionado con accidentes de tráfico y laborales, absentismo laboral y un peor rendimiento en el trabajo (Rodríguez-Muñoz A, 2008). No consideramos pertinente comentar todos los trastornos del sueño, solo se hará una referencia a aquellos que tienen relación con el tema de estudio. 1.2.1. Clasificación de los Trastornos del sueño La primera clasificación de los trastornos del sueño y del despertar, en 1979, fue realizada desde un punto de vista esencialmente clínico. En 1990 se presentó una nueva clasificación basada en los mecanismos fisiopatológicos, y en los aspectos etiológicos, ICSD-1 de 1990 (Rochester MN, 1990), y revisada en 1997. Una nueva clasificación, propuesta en 2005 (ICSD-2), vuelve al diagnóstico clínico tradicional. El libro de esta nueva clasificación describe cada trastorno del sueño, siendo más un libro de referencia que una clasificación (Gallego J, 2007). 30 1. Introducción Puede ser idiopática, secundaria a patologías crónicas, o a situaciones fisiológicas como el embarazo. Algunos medicamentos pueden agravar los síntomas. Asimismo se produce cansancio matutino y excesiva somnolencia diurna en los casos más graves. La etiopatogenia se atribuye a un trastorno del sistema nervioso central, que involucra a la transmisión dopaminérgica, a nivel subcortical y especialmente medular (Jáuregui-Barrutia A, 2010). Es frecuente la asociación de la epilepsia con el síndrome de piernas inquietas o con los movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (Matos G, 2013). Diversos estudios demuestran una frecuencia del 15 -17% en pacientes epilépticos (van Golde E, 2011). Otros trastornos del sueño que coexisten con la epilepsia son las parasomnias. Las parasomnias representan episodios de activación del sistema nervioso central, que implican al sistema motor, al sistema nervioso vegetativo y/o funciones psíquicas con semiología afectiva (Peraita-Adrados R, 1998; 2005), provocando alteraciones conductuales durante el sueño. La prevalencia de las parasomnias es mayor en la edad pediátrica (Kothare SV, 2010). Los factores etiológicos principales varían según la edad de aparición, siendo en la niñez, los factores de tipo genético y madurativo de primordial importancia. Si se presentan en la edad adulta, se deben considerar posibles factores orgánicos (VelaBueno, 1998). El diagnóstico clínico se completa con el video-polisomnograma, para tipificar la parasomnia, y para realizar un diagnóstico diferencial con una crisis epiléptica (Iriarte J, 2013). Las parasomnias pueden provocar un alertamiento parcial durante el sueño, que conducen a la fragmentación del sueño, y como consecuencia se produce una excesiva somnolencia diurna. 31 1. Introducción Entre las parasomnias (Jáuregui-Barrutia A, 2010; Urrestarazu E, 2013), se encuentran el despertar confusional, el sonambulismo, y los terrores nocturnos. Estas tres entidades, propias del sueño no REM, cuando ocurren de un modo paroxístico pueden simular una crisis de epilepsia del lóbulo frontal (Peraita-Adrados R, 1998; Derry CP, 2013). Las pesadillas y el trastorno de la conducta del sueño REM son parasomnias propias del sueño REM (BenetóPascual A, 1998; Gallego J, 2007). Otras parasomnias son la parálisis de sueño aislada, el síndrome de estallido cefálico (PérezPérez H, 2010), la asistolia durante el sueño REM (Benetó -Pascual A, 1998), y el síndrome de ingesta nocturna (Martínez-Salio A, 2007). La demencia puede definirse como un síndrome adquirido, de causa orgánica, sin alteraciones de la conciencia, con deterioro persistente y progresivo, a nivel intelectual, conductual y de personalidad. En la enfermedad de Alzheimer, un tipo de demencia degenerativa primaria, la actividad bioeléctrica cerebral presenta actividades lentas difusas thetadelta (Artieda J, 1997). Cuando la lentificación de la actividad cerebral es importante, dificulta la diferenciación entre la vigilia y el sueño, así como la discriminación de las distintas fases del sueño no REM, denominado sueño no REM indeterminado. Estos pacientes tienen un sueño más fragmentado, un índice de eficacia disminuido, una disminución de los porcentajes del sueño lento profundo y del sueño REM (Bahro M, 1993). Se observa de forma paralela un deterioro cognitivo, y en la mayoría de los pacientes se ha señalado un alargamiento de la latencia REM (Carpizo MR, 2000). Se han descrito que los trastornos de sueño en esta enfermedad pueden afectar significativamente las capacidades conductuales, funcionales y cognitivas (García-Alberca JM, 2013) 32 1. Introducción 1.3. EPILEPSIA 1.3.1. Definiciones La epilepsia es una de las principales enfermedades neurológicas crónicas, definida como un trastorno cerebral crónico producido por diferentes etiologías. Se caracteriza por crisis recurrentes originadas por una descarga excesiva de las neuronas cerebrales, asociada eventualmente a síntomas clínicos o paraclínicos (Gastaut H, 1973). La definición de epilepsia requiere, al menos, una crisis epiléptica. La epilepsia es una enfermedad del sistema nervioso central, engloba un conjunto de síndromes, definidos clínicamente por episodios recurrentes de crisis epilépticas convulsivas o no convulsivas. La epilepsia afecta al 0,5-2% de la población mundial (Collado-Vázquez S, 2012), y aparece en personas de cualquier edad y sexo (Rossiñol A, 2013). Dentro de las epilepsias, las de inicio parcial constituyen el tipo más frecuente (ReséndizAparicio JC, 2004; Torres-Ferrús M, 2013). La epilepsia es el cuarto proceso neurológico más común después de la enfermedad cerebrovascular, las cefaleas y las demencias (Ribacoba-Montero R, 2007). La causa más usual de epilepsia por encima de los 60 años es la patología cerebrovascular (Poza-Aldea JJ, 2006). No se considera epilepsia, a las crisis en el curso de una afección aguda (encefalitis, hipertermia, exposición a agentes tóxicos, etc). Tampoco se considera epilepsia, aquellas crisis cerebrales relacionadas con vértigos, mareos, síncopes, trastornos del sueño, o pseudocrisis. No es diagnóstico de epilepsia si un enfermo que no ha sufrido crisis, y presenta actividad paroxística de tipo epileptiforme en el EEG. En estos casos, la posibilidad de desarrollar una epilepsia sería del 2-3 % (Blanco T, 2012). 33 1. Introducción El Síndrome epiléptico es un trastorno cerebral caracterizado por un conjunto de síntomas y signos, que pueden tener etiologías diversas. Se identifican en función del tipo de crisis, de los hallazgos electroencefalográficos críticos e intercríticos (Iriarte J, 1998), de las manifestaciones neurológicas, de la edad de inicio, de los antecedentes personales, de la historia clínica, de la exploración neurológicaneuropsicológica y de los hallazgos en la neuroimagen (MartínezParra MD, 2003). Las crisis epilépticas son las manifestaciones clínicas de la epilepsia, e incluyen: disminución del nivel de la conciencia, movimientos involuntarios, experiencias sensoriales, cognitivas, y/ o afectación del sistema nervioso autónomo (Saiz Díaz RA, 2012). Los síntomas y su secuencia de aparición dependen del foco de origen de la crisis, así como del recorrido topográfico cerebral que la actividad eléctrica realiza en su propagación (Rossiñol A, 2013). Se denomina crisis focal cuando el origen se encuentra en una región perfectamente acotada, cortical o subcortical, limitada a un hemisferio cerebral. Una determinada crisis epiléptica focal debe tener siempre el mismo comienzo ictal, con patrones preferenciales de propagación, y pueden afectar al hemisferio contralateral. Se denomina crisis generalizada cuando se origina en un punto de las redes neuronales, difundiéndose rápidamente, y bilateralmente; estas redes pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, aunque no necesariamente incluyen la totalidad del córtex. Una determinada crisis epiléptica generalizada puede tener un aparente comienzo focal, aunque no se reproducirá del mismo modo en el mismo paciente, pudiendo ser, en ocasiones asimétricas (Berg AT, 2010). 34 1. Introducción 1.3.2. Pronóstico en la epilepsia. Los estudios epidemiológicos observacionales, detectan remisiones prolongadas entre un 60-70 % (20-30 % remisiones espontáneas, 30-40% remisiones por tratamiento), y un 20-30 % continúan con crisis a pesar del tratamiento (CamposCastelló J, 2006; Becerra JL, 2012). Se ha destacado la importancia del seguimiento de los pacientes epilépticos en una consulta específica de epilepsia, con mayor duración por visita, para conseguir una mejora de la situación del paciente, y así evitar o disminuir los efectos adversos o la frecuencia de las crisis (GarcíaMartín G, 2013). Se ha descrito que dos tercios de las personas con epilepsia perciben una buena calidad de vida y una buena percepción de salud (Rossiñol A, 2013). Los factores de mal pronóstico son el número de crisis, su aparición precoz, crisis parciales, etiología sintomática, y crisis no controladas (Becerra JL, 2012). La epilepsia de presentación nocturna tiene mejor pronóstico que la epilepsia de presentación diurna, con mejor respuesta a los fármacos antiepilépticos. Aunque, a pesar del buen pronóstico, las crisis de presentación nocturna se asocian a un alto riesgo de recurrencia, de hasta un 47 % (Mauri JA, 1996). No se ha determinado con precisión la fisiopatología de la muerte súbita en epilepsia. Se define como el fallecimiento súbito, inesperado, no causado por traumatismo o ahogamiento, y se excluye el estado de mal epiléptico (Campos Blanco DM, 2012). Se han descrito pacientes que sufrieron una muerte inesperada en epilepsia, a los cuales, se les habían retirado el tratamiento antiepiléptico, tras cirugía de la epilepsia. Por lo que se recomienda proceder con prudencia en la retirada del tratamiento antiepiléptico (Mausouri A, 2015). 35 1. Introducción Se han realizado estudios que han señalado que entre el 20 y el 30% de los pacientes con crisis refractarias al tratamiento antiepiléptico, presentan un trastorno paroxístico no epiléptico (TPNE) o pseudocrisis (Casas Fernández C, 2012). Además existe un porcentaje notable de pacientes en los que se dan ambos tipos de crisis. Los trastornos paroxísticos no epilépticos son un conjunto de manifestaciones, que por su presentación clínica paroxística, pueden confundirse con una epilepsia. La incidencia mundial de los TPNE es del 10%, mientras que la epilepsia es del 1-3 %. Para el diagnóstico es necesario un interrogatorio detallado, valoración de la personalidad y entorno, así como una correcta valoración del trazado EEG, teniendo en cuenta la posibilidad de un EEG patológico sin correlación clínica con epilepsia. En caso de duda, y sobre todo en los TPNE durante el sueño, se debe realizar un video-EEG o una polisomnografía nocturna (Iriarte J, 1998; Malagón-Valdez J, 2013). 1.3.3. Fisiopatologia de la epilepsia La alteración primaria de la actividad epileptiforme se relaciona con modificaciones de los canales de calcio voltaje-dependientes en las neuronas piramidales, así como en la función supranormal de sinapsis excitatorias (glutamatérgicas), modificaciones de las sinapsis inhibitorias (gabaérgicas), y también se ha implicado al receptor NMDA del glutamato en el desencadenamiento de la actividad disrítmica cerebral. Una hipótesis, considerada en la fisiopatología de la epilepsia, es que las alteraciones de los sistemas de inhibición son las responsables principales del comienzo de las crisis epilépticas; más concretamente, de las interneuronas que secretan el neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). 36 1. Introducción La diversidad existente entre estas interneuronas gabérgicas es un factor que empieza a tenerse en cuenta en el estudio de las alteraciones de los circuitos en epilepsia, ya que existen subpoblaciones con sus propiedades biofísicas, electrofisiológicas y neuroquímicas específicas. Se postula que estos parámetros podrían variar para un mismo tipo, según el estado fisiológico del cerebro, e incluso verse alterado en situaciones patológicas de hiperexcitabilidad. Los estudios anatomopatológicos demuestran cierta pérdida de interneuronas y displasias corticales que afectan a la organización histológica de la zona resecada, y en particular, se ha podido observar que las malformaciones parecen afectar a las interneuronas y a la neurotransmisión gabaérgicas (de Cabo-de la Vega C, 2006). Por otro lado, existe importante evidencia que sugiere y apoya el papel de las citoquinas en la epilepsia. Estas moléculas han demostrado propiedades pro y anticonvulsionantes. El inicio de una crisis epiléptica es el resultado de una excitación neuronal incrementada, de una falta de inhibición o de ambos fenómenos. Estas condiciones, que llevan a estados de activación, son importantes para la epileptogénesis. Después de una crisis epiléptica, en el cerebro se han observado procesos inflamatorios, con la consecuente liberación de citoquinas proinflamatorias, pocas horas después de la aparición de las crisis. Hallazgos que sugieren una interacción variable entre los síndromes epilépticos y el sistema inmune (VelascoRamírez S, 2013). 37 1. Introducción 1.3.4. Alteraciones neuropsicológicas en los pacientes epilépticos Diversos autores destacan la necesidad de ampliar los protocolos de evaluación neuropsicológica e incluir programas de tratamiento psicoterapéutico en los pacientes epilépticos (Lopes A, 2010; Conde-Guzón P, 2012). Se han determinado diversos factores capaces de influir en las funciones mnésicas en los pacientes epilépticos, como el tipo de crisis y su frecuencia, la medicación antiepiléptica y los traumatismos craneales (Malagón J, 2003; Campos-Castelló J, 2006; Herranz JL, 2007). Son frecuentes en los niños epilépticos los trastornos comórbidos como el fracaso escolar, las alteraciones del aprendizaje, los déficits cognitivos y los problemas de conducta (GarcíaPeñas, JJ, 2015). La epilepsia, que tiene su comienzo en los primeros dos años de vida, presenta un pronóstico cognitivo reservado. Salvo en los casos de epilepsias idiopáticas reconocidas, cuya evolución es benigna en cuanto al control de las crisis y al pronóstico cognitivo. La mayoría de las epilepsias, que se inician antes de los dos años, son debidas a una patología estructural (destructiva o malformativa del córtex), o causadas por alteraciones metabólicas o genéticas. Por lo que tendrán también repercusiones en la función cerebral del sujeto. Asimismo la toma de fármacos antiepilépticos a edad temprana es otro factor que puede intervenir en los procesos de desarrollo y maduración cerebral. El retraso mental puede asociarse a la epilepsia, en relación a la encefalopatía causante de ésta, o bien, ser secundario a un deterioro por la propia epilepsia (Martínez-Domínguez S, 2013). 38 1. Introducción Las asociaciones entre los trastornos del sueño y el comportamiento durante el día se confirman en la mayoría de los estudios realizados en la epilepsia pediátrica, realizados mediante cuestionarios, donde predominan la falta de atención y los trastornos de hiperactividad (Herranz JL, 2007; van Golde E, 2011; MartínezDomínguez S, 2013). Otras alteraciones neuropsicológicas descritas en los diferentes tipos de epilepsias son déficits de las capacidades visuomotrices, de la coordinación motora, de la motricidad fina, de la memoria verbal inmediata, problemas de las funciones ejecutivas, y alteraciones del lenguaje (García-Peñas JJ, 2009; Lopes A, 2010; Sánchez-Carpintero, R, 2010; Conde-Guzón P, 2012). Existe una compleja relación entre epilepsia y enfermedad mental. Se ha descrito esta comorbilidad, entre un 20-40% de los pacientes con epilepsia, mayor en los pacientes con crisis refractarias. Y se ha relacionado, desde la patología ansioso-depresiva a la psicosis. Por lo que esta asociación complica el pronóstico de la epilepsia (Lopes A, 2010; Castaño-Monsalve B, 2013). 1.3.5. Cirugia de la epilepsia La finalidad del tratamiento antiepiléptico es conseguir el control de las crisis, con el menor número de efectos secundarios. El 20% de los pacientes con epilepsia evolucionan a una forma crónica, resistente al tratamiento. Aunque al inicio de los 90, los nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs) generaron grandes expectativas, la realidad es que el porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria disminuyó muy ligeramente (Viteri C, 2000). Aproximadamente el 40% de los pacientes con epilepsia parcial desarrollan epilepsia refractaria a medicamentos. Estos pacientes serán candidatos para una cirugía de la epilepsia, siempre descartando los síndromes focales idiopáticos benignos de la infancia. 39 1. Introducción El abordaje de los pacientes refractarios al tratamiento médico, requiere un equipo multidisciplinario con experiencia en cirugía de la epilepsia, que incluye neurólogos, neurofisiólogos expertos en monitorización electroencefalográfica intracraneal, neurocirujanos, neuropsicólogos, psiquiatras, y radiólogos (Viteri C, 2000). Una parte importante del proceso de selección es el registro ictal con videoEEG (Parra J, 1999). La cirugía de la epilepsia ofrece mejor pronóstico que el tratamiento médico en epilepsias refractarias (Zansmera P, 2013). Y aunque se tienen mejores resultados en la epilepsia temporal, la cirugía está ampliamente recomendada en la epilepsia extratemporal (Campos-Castelló J, 2006; Machline Carrion MJ, 2010; Téllez-Zenteno JF, 2010, 2013). Se han comunicado que entre el 67 -90% de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal intervenidos alcanzan la condición de libre de crisis. En contraste, los pacientes con epilepsia extratemporal tienen peores resultados (Morales-Chacón LM, 2006). Se ha descrito una disminución del índice de arousal durante el sueño, y del mismo modo, los parámetros subjetivos del sueño mejoran, en relación a antes de la intervención. Con aumento significativo de la eficacia del sueño y del sueño REM (Serafini A, 2012). 46 1. Introducción 1.3.7. Epilepsia y sueño Existe una relación compleja y recíproca entre epilepsia y sueño (Placidi F, 2000; Dinner DS, 2002; Shavarts V, 2013; Iriarte J, 2013; Teijeira -Azcona, 2014). Diversos autores coinciden en que el sueño es especialmente importante en los pacientes epilépticos (Dinner DS, 1989, Bourgeois B, 1996; Malow BA, 1997; Placidi F, 2000; Samaritano, 2000; Zucconi M, 2001; Méndez M, 2001; Becker DA, 2004). Se han descrito alteraciones del sueño en los pacientes epilépticos, asociada a una etiología multifactorial (Miano, 2004, van Golde E, 2011; Rocamora R, 2008; Parisi P, 2010). Las crisis convulsivas, los fármacos antiepilépticos (FAEs) y los trastornos concomitantes del sueño pueden ser el origen de la alteración de la arquitectura del sueño (Folvary-Schaefer N, 2001; Bazil CW, 2003 Oct; Malow BA, 2004). La aparición de las crisis epilépticas durante el ciclo sueño-vigilia va a depender, principalmente del tipo de crisis y de la etiología (Rodríguez Barrionuevo JC, 1995; Mauri JA, 1996; Peraita-Adrados R, 2004). Las descargas epileptiformes intercríticas se modifican durante el sueño, en su frecuencia y en su morfología, en función de la fase de sueño (Bauzano-Poley E, 2001). La inestabilidad del sueño, que se produce en los cambios de fases, así como en las transiciones, al iniciar el sueño o al despertar, provocan un incremento de los fenómenos epilépticos ictales e interictales (Placidi F, 2000). 47 1. Introducción El sueño no REM es un estado donde aparece una hipersincronía cerebral, y se refleja con un aumento progresivo de descargas neuronales sincronizadas, que aumentan con la profundidad del sueño (Christopher P. Derry, 2013). Y por el contrario, el sueño REM provoca una inhibición de los paroxismos (Ferrillo F, 2000; LópezGomáriz E, 2004; Van Golde EGA, 2011; Romigi A, 2013). La frecuente aparición de las crisis epilépticas durante el periodo de sueño es observada desde la antigüedad, ya las describía Aristóteles en el año 384 a.C. Casi todos los tipos de epilepsias tienen manifestaciones electroencefalográficas interictales o crisis manifiestas durante el sueño. Se debe considerar la realización de un estudio videopolisomnográfico en todo paciente con sospecha de epilepsia, cuando los electroencefalogramas ordinarios de vigilia sean inespecíficos o normales (Iriarte J, 1998; Pastor J, 2001; VillanuevaGómez, 2002; Malow BA, 2002). Es muy útil conseguir un registro simultáneo de las manifestaciones clínicas y la actividad bioeléctrica cerebral asociada, mediante el video-EEG (Gallego I, 2011). 1.3.8. Epilepsias relacionadas con el ciclo vigiliasueño. En las últimas décadas, innumerables ensayos terapéuticos, trabajos clínicos y estudios epidemiológicos han utilizado la terminología de las clasificaciones de la ILAE de 1981 y de 1989. Por esta razón hay trabajos y publicaciones que utilizan las versiones nueva y antigua de manera simultánea (Gómez-Alonso J, 2011). A continuación se van a exponer las epilepsias más relacionadas con el sueño, y con la transición vigilia-sueño. Así como, algunos registros electroencefalográficos (cedidos por BauzanoPoley E). 48 1. Introducción Las epilepsias generalizadas idiopáticas incluyen a las “epilepsias del despertar”. Son pacientes extremadamente sensibles a la falta de sueño y al consumo de alcohol (Kothare S, 2010). Una minoría, menos del 10 %, de los individuos con epilepsia generalizada idiopática pueden presentarse como “epilepsias puras durante el sueño”, con crisis tónico-clónicas generalizadas restringidas al sueño (Derry CP, 2013). El tratamiento de elección es el ácido valproico (Rufo M, 2012). La epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas al despertar es un síndrome que se inicia frecuentemente en la segunda década de la vida. Las crisis ocurren exclusiva o predominantementemás del 90%- poco después de despertar, generalmente dentro de la primeras dos horas, o en un segundo pico, en el periodo de relajación vespertina (Viteri C, 2006). La Epilepsia mioclónica juvenil es un tipo de epilepsia generalizada idiopática, y se caracteriza por una fuerte predisposición genética. Suele comenzar durante la adolescencia con crisis mioclónicas nocturnas (Artieda J, 1999). Las convulsiones tónicoclónicas generalizadas pueden ocurrir de forma independiente, o preceder a la crisis mioclónicas. El 13% de los casos muestran fotosensibilidad en el EEG. En el gran mal del despertar y en la epilepsia mioclónica juvenil, las descargas son activadas por el sueño no REM (Viteri C, 2007). El cambio más significativo es la sustitución de las descargas de punta-onda, bilateral y síncrona, que aparece en vigilia (Fig. 2), por descargas paroxísticas de polipunta-onda, que se fragmentan, durante el sueño lento (Fig. 3), y que desaparecen en el sueño REM (Rodríguez Barrionuevo JC, 1995; Peraita-Adrados R, 2004). 49 1. Introducción Figura 2. EEG durante la vigilia de paciente con Epilepsia mioclónica juvenil Figura 3. EEG durante el sueño de paciente con Epilepsia mioclónica juvenil 50 1. Introducción Las convulsiones de las epilepsias generalizadas sintomáticas, suelen producirse tanto en la vigilia como durante el sueño. El síndrome de West, se caracteriza por una tríada, espasmos epilépticos, discapacidad intelectual y un patrón de EEG hipsarrítmico (Fig. 4). Suele aparecer entre los 3 y 18 meses. Se desconoce cuál es el tratamiento más efectico. La hormona adenocorticotropa (ACTH), los corticoides orales y la vigabatrina son eficaces para el tratamiento de los espasmos infantiles (Rufo M, 2012). Los espasmos infantiles de este síndrome se producen predominantemente al despertar o en la somnolencia, y son poco frecuentes durante el sueño. Se han descrito casos de niños con espasmos epilépticos, en este rango de edad, aunque sin hipsarritmia ni deterioro neuropsicológico; y lo asocian a una posible variante del síndrome de West (NavasSánchez P, 2010). Figura 4: EEG en paciente con síndrome de West 51 1. Introducción En el síndrome de LennoxGastaut (SL-G), las crisis tónicas ocurren con mucha más frecuencia durante el sueño no REM, en más de un 90 %. Pueden ser muy sutiles o clínicamente silentes durante el sueño; y se asocia con una característica actividad paroxística rápida en el EEG (Fig. 5). El sueño da lugar a una difusión de los paroxismos (Degen R, 1983), y además se puede observar, la sustitución de los paroxismos de PO lenta por paroxismos generalizados de PPO (Rodríguez Barrionuevo JC, 1995). Los estudios de seguimiento realizados en pacientes con síndrome de LennoxGastaut coinciden en el mal pronóstico, tanto en el control de las crisis, como en el retraso mental, y trastornos del comportamiento. Así se ha descrito en un estudio, además observaron una constante modificación de tratamiento, y un predominio de la politerapia (Rodríguez-Rodríguez S, 2011). El ácido valproico es considerado el tratamiento de elección del SL-G (Rufo M, 2012). En un estudio, en el que se revisaron 53 casos de niños con Síndrome de LennoxGastaut, se observó que los pacientes con síndrome de LennoxGastaut criptogénicos, tratados con VPA y BZP, presentaron una modificación transitoria, durante meses o años, del patrón característico electroencefalográfico (Barrón-Harrison MT, 2003). 52 1. Introducción Figura 5: EEG de sueño en paciente con síndrome de Lennox-Gastaut Las crisis de la epilepsia focal idiopática de la infancia tienen una marcada tendencia a ocurrir durante el sueño (Derry CP, 2013). En la epilepsia parcial idiopática, las descargas focales se observan durante la vigilia (Fig. 6). Y durante el sueño no-REM (Fig. 7), se produce un incremento de las anomalías focales, y una difusión de los paroxismos. En el tratamiento inicial pueden emplearse carbamazepina (CBZ), oxcarbamazepina (OXC), ácido valproico, o lamotrigina; aunque la CBZ y la OXC pueden desenmascarar punta-onda continua durante el sueño lento (Rufo M, 2012). 53 1. Introducción La epilepsia benigna de la infancia con puntas centro –temporales es el síndrome más común de epilepsia parcial en el grupo de edad pediátrica, con un inicio entre los 3 años y 13 años, con remisión en la adolescencia. El 55-59 % de los pacientes con epilepsia parcial con puntas centrotemporales tienen crisis exclusivamente durante el sueño. La presentación típica es una crisis parcial con parestesias y actividad tónico -clónicas de la parte baja de la cara, asociada a babeo y disartria. La respuesta a los medicamentos es excelente, y el pronóstico es benigno desde la perspectiva de la epilepsia. Sin embargo, estos niños pueden tener alteraciones neuropsicológicas (Kothare J, 2010). Figura 6: EEG durante la vigilia de un niño con epilepsia benigna de la infancia con puntas centro –temporales 54 1. Introducción Figura 7: EEG durante el sueño del mismo niño de la figura anterior La epilepsia occipital benigna de la infancia de comienzo precoz o síndrome de panayiotopoulos, se trata de un síndrome idiopático de la infancia, es el segundo síndrome más frecuente. Más del 75% debutan con crisis entre los 3-6 años. Las crisis tienen un predominio nocturno (Peraita-Adrados R, 2004). Se caracterizan por períodos prolongados de desviación tónica ocular con inestabilidad autonómica. Y a veces con hemiconvulsiones y convulsiones generalizadas tónico-clónicas durante el sueño, con vómitos al despertar (J. Parra, 2006). El EEG interictal muestra puntas u ondas agudas occipitales, más acentuadas durante el sueño no REM. Las crisis son prolongadas e infrecuentes (Derry CP, 2013). 55 1. Introducción De todas "las epilepsias puras del sueño", alrededor del 80 % son epilepsias focales. La mayoría de las personas con epilepsia del lóbulo frontal tendrán una proporción significativa de sus eventos durante el sueño, o exclusivamente durante el mismo. Asimismo se ha descrito el síndrome de epilepsia del lóbulo temporal nocturno, aunque es poco común. Desde el punto de vista electroencefalográfico, el sueño no REM, en particular las fases III-IV, facilitan las descargas epileptiformes focales, con descargas más frecuentes y más difusas (Viteri C, 2007; Derry CP, 2013). La epilepsia del lóbulo temporal constituye el síndrome epiléptico más común en los adultos (Fig. 8). Es responsable del 40% de los casos de epilepsia en general, y del 60% de los casos de epilepsias de inicio focal (Cosenza-Andraus ME, 2006). Es la epilepsia que se asocia con mayor probabilidad a farmacorresistencia. Se considera un síndrome adquirido multifactorial, y se asocia a lesiones como la esclerosis hipocampal, tumores, traumatismos, malformaciones vasculares, así como a anomalías en la plasticidad neuronal o excitabilidad celular. Numerosos autores han mostrado evidencias de la existencia de componentes genéticos en algunos tipos de la epilepsia del lóbulo temporal (Herrera-Peco I, 2009). La presencia de automatismos, manifestaciones motoras, lenguaje, y síntomas postictales pueden tener un valor localizador y lateralizador. El examen neurológico es generalmente normal, excepto por los déficits de memoria (Téllez-Zenteno JF, 2013). 62 1. Introducción El tratamiento antiepiléptico, se debe iniciar con un solo FAE, manteniéndolo a las dosis mínimas eficaces (Sánchez-Carpintero R, 2010). Hasta alcanzar esta dosis, se debe realizar un aumento progresivo. Los fármacos antiepilépticos (FAEs) más utilizados para la prevención de crisis epilépticas son: fenobarbital (PB), primidona (PRM), fenitoina (PHT), carbamazepina (CBZ), valproato (VPA), vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG), felbamato (FBM), gabapentina (GBP), topiramato (TPM), tiagabina (TGB), oxcarbamazepina (OXC), etosuximida y levetiracetam (LEV) (Molins A, 2007). En un estudio descriptivo de pacientes con epilepsia han observado que los FAEs más utilizados fueron ácido valproico (29%), levetiracetam (27%) y carbamazepina (20%); más del 60% seguían tratamiento en monoterapia (TorresFerrús M, 2013). 1.4.2. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos Resumimos a continuación este apartado, sin entrar en detalles concretos. Los mecanismos de acción de los FAEs son diferentes (Macdonald RL, 1995). El mecanismo de acción de los FAEs no es selectivo, actúan también sobre redes o grupos neuronales que no participan en la hiperexcitabilidad epiléptica, con la posibilidad de la toxicidad neuronal como efecto secundario (Herranz JL, 2012). 63 1. Introducción Pueden actuar sobre distintos niveles: a) el aumento de la inhibición neuronal mediada por el sistema gabaérgico (Mehta AK; 1999), con potenciación de los receptores gabaérgicos GABA-A y GABA-B (Herranz JL, 2012); b) inhibición o bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes (Catterall WA; 2000; Antonio Gil-Nagel, 2011); c) reducción de las corrientes de calcio involucradas en los circuitos talámicocorticales (Catterall WA; 2000), con inhibición o bloqueo de los canales de calcio (Herranz JL, 2012); d) inhibición de los receptores glutamatérgicos NMDA, AMPA y Kainato (Herranz JL, 2012). Las hormonas sexuales también se han relacionado con la génesis de las crisis. La progesterona es un antiepiléptico natural, mientras que los estrógenos tienen un efecto proconvulsivo. 1.4.3. Efectos de los fármacos antiepilépticos sobre la arquitectura del sueño y la repercusión neuropsicológica. Diversos estudios sugieren que los FAEs están asociados a efectos psicotrópicos o alteraciones del humor en pacientes con epilepsia. Son más frecuentes las alteraciones del humor que los trastornos psicóticos (Piedad J, 2012). A continuación expondremos de forma abreviada los principales efectos de los fármacos antiepilépticos más utilizados. 64 1. Introducción Se ha descrito que el efecto agudo de la Carbamazepina (CBZ) desestabiliza el sueño REM, aunque de forma crónica no se han observado cambios relevantes en el sueño nocturno (Placidi F, 2000; Legros B, 2003). La CBZ repercute menos negativamente que otros antiepilépticos sobre las funciones cognitivas (Malagón J, 2003; Gallardo-Tur A, 2013). Los efectos de la Fenitoína (PHT) tienen consecuencias negativas en la estructura del sueño (Legros B, 2003). Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones de la memoria y la concentración (Duncan JS, 1990; Campos-Castelló J, 2006), comparados con la carbamazepina, el clobazán y el ácido valproico (CondeGuzón P, 2012). La mayoría de los estudios realizados sobre el Valproato (VPA), muestran una estabilización de los ciclos del sueño (Roder-Wanner y Wolf, 1981; Declerck y Wauquier, 1991; Sammaritano M, 2000). En general, parece un fármaco seguro en cuanto a efectos neuropsicológicos, cognitivos y conductuales (Conde-Guzón P, 2012). Puede producir somnolencia diurna moderada debido a su efecto sedante (Rocamora R, 2008). La mayoría de los estudios publicados coinciden en los efectos negativos de las Benzodiacepinas (BZP), sobre la arquitectura del sueño, entre ellas el Clonacepam (CZP) y el Clobazán (CLB). Asimismo han informado sobre el aumento de la densidad de “los husos de sueño” (Jonson, 1982; Nicholson, 1989; Declerk y Wauquier, 1991; Kales A, 1991; Eisen J, 1993; Samaritano y Sherwin, 2000). Tras la retirada de las BZP se produce un efecto rebote, con aumento de los terrores nocturnos (Gillin JC, 1989; Eisen J, 1993). En pacientes con epilepsia, tratados con Topiramato, no se observó ninguna modificación en el estado de alerta diurno (Rocamora R, 2008). 65 1. Introducción Se ha descrito que el Fenobarbital (PB) disminuye la latencia de sueño y reduce el número de despertares nocturnos (Wolf P, 1984; Wauquier, 1986); así como efectos negativos sobre la calidad del sueño (Bourne RS, 2006; Rocamora R, 2008). Los estudios con Lamotrigina (LTG) en monoterapia ponen de manifiesto que, no provoca ningún efecto significativo sobre la arquitectura del sueño (Legros B, 2003). El uso de la Gabapentina (GBP) incrementa el sueño lento profundo (Placidi F, 2000; Rodrigo Rocamora, MD, 2008), y aumenta el sueño REM (Placidi F, 2000), tanto en monoterapia, como en terapia combinada (Legros B, 2003). De la Etosuximida se ha descrito que produce disminución de la eficiencia de sueño (Rodrigo Rocamora, MD, 2008), disminución del sueño lento, y aumento del sueño REM (Roder-Wanner y Wolf, 1981 y 1985, Declerck y Wauquier, 1991). Se ha descrito que la Pregabalina aumenta la eficacia del sueño y el sueño lento profundo, con disminución del sueño REM (Rodrigo Rocamora, MD, 2008). El efecto de la Tiagabina en pacientes adultos con insomnio primario, provoca un aumento significativo del sueño lento profundo, y una disminución de la latencia del sueño y del sueño REM (Rocamora R, 2008). La Vigabatrina (VGB) aumenta el sueño no REM y disminuye el sueño REM (Raol YH, 2000). En ratas, el efecto crónico de la VGB muestra un aumento del sueño no REM y una disminución de los despertares (Raol y Meti ,2000). Los datos publicados sobre los efectos de Levetiracetam (LEV) muestran cambios limitados en la arquitectura del sueño (Bazil CW, 2002 Oct; Legros B, 2002), disminución de la eficacia de sueño, y aumento de la somnolencia (Rodrigo Rocamora, MD, 2008; Zhou JY, 2012). 66 1. Introducción 1.5. TÉCNICAS DE ESTUDIO NEUROFISIOLÓGICAS. REGISTRO DE LA ACTIVIDAD BIOELECTRICA CORTICAL. 1.5.1. Actividad bioeléctrica cerebral Los estudios electrofisiológicos sobre la epilepsia en humanos se iniciaron en el primer tercio del siglo pasado, con el desarrollo de la electroencefalografía (EEG). En 1929, el psiquiatra Hans Berger, hizo público el hallazgo de que era posible medir en humanos la actividad eléctrica cerebral (Berger H, 1938). Desde entonces, muchos investigadores han analizado la actividad bioeléctrica cerebral, tanto en el desarrollo normal, como en su relación con la epilepsia (Gibbs EL, 1947,1951; Gastaut H, 1954, 1964; Teijeira J, 1960). Se ha destacado la importancia de la posición de los electrodos, en relación a la variabilidad de la detección de las descargas con difusión cortical (Teijeira J, 1971; Aranza MF, 1974). Así como en su relación con los trastornos del sueño (Iriarte J y Artieda J, 2013; Teijeira-Azcona, 2014). El electroencefalograma (EEG) es el método diagnóstico que permite la evaluación de la actividad bioeléctrica cerebral. El EEG es una técnica diagnóstica de suma trascendencia en el diagnóstico de patologías neurológicas y psiquiátricas. En la práctica clínica, la actividad bioeléctrica se registra mediante electrodos situados sobre el cuero cabelludo (electrodos no invasivos), o a nivel cerebral profundo (mediante electrodos invasivos). La federación Interacional de Sociedades de Electroencefalografía y Neurofisiología Clínica, en 1958, desarrolló el denominado Sistema Internacional 10-20, que permite la unificación en la terminología y localización de dichos electrodos (Blanco T, 2012). 67 1. Introducción Las ondas registradas varían en su frecuencia, entre 1 y 50 Herzios (Hz) o ciclos por segundo. Según su frecuencia, se identifican los siguientes ritmos básicos. La actividad gamma (30 a 40 Hz) se relaciona con el procesamiento cortical. La actividad beta (13 a 30 Hz, y menor a 30 microvoltios) se detecta ante la intensa actividad mental, y el origen parece depender más de la corteza frontal. La actividad alfa (8 a 12 Hz, y 30-60 microvoltios) aparece en regiones posteriores cuando el paciente está con ojos cerrados y en relajación psico-física. La actividad theta (4 a 7 Hz), se detecta durante el sueño. Y la actividad delta (< de 4 Hz) se observa durante el sueño lento profundo (Aicardi J, 1994). La amplitud de las ondas lentas es variable, de 20 a 100 microvoltios. La actividad delta suele presentar una amplitud igual o superior a 100 microvoltios (Núñez-Molina A, 2004). La vigilia se caracteriza por una actividad eléctrica cerebral rápida de bajo voltaje, ritmo o actividad beta. Se puede registrar una actividad más rápida, ritmo gamma, que puede interrumpirse por estímulos auditivos. Y en regiones posteriores, en estado de reposo y con ojos cerrados, se recoge el ritmo alfa. 1.5.2. EEG basal El EEG basal forma parte de la investigación ambulatoria inicial de los pacientes con epilepsia y se lleva a cabo principalmente con tres objetivos: a) corroborar el diagnóstico de epilepsia en pacientes con clínica sugestiva; b) ayudar a precisar el tipo de crisis y el síndrome epiléptico; y c) ayudar a identificar posibles factores desencadenantes de las crisis. 68 1. Introducción El EEG de rutina presenta, a menudo datos insuficientes o inadecuados, debido fundamentalmente, a la corta duración, 20 -30 minutos en vigilia, y a las condiciones de realización, que no permiten la disminución o retirada de los fármacos antiepilépticos con seguridad (Cosenza-Andraus ME, 2006). Los procedimientos estándar de activación, como la hiperventilación o la estimulación luminosa intermitente, deben usarse de manera rutinaria (Téllez-Zenteno JF, 2010, 2012). La privación total de sueño (más de 24 horas seguidas sin dormir) es reconocida como factor activador de las crisis de los pacientes adultos con epilepsia. Por esta razón se utiliza como método de activación en el diagnóstico de la epilepsia (Tártara A, 1980; Fountain NB, 1998; Nijhof SL, 1999). También la privación parcial de sueño actúa como activador de las crisis (Viteri C, 2007). Aun así, en las epilepsias focales, todavía hay controversia sobre la utilidad de la privación aguda o puntual del sueño para desencadenar crisis con fines diagnósticos (Glick TH, 2002), aunque si se reconoce que la privación crónica de sueño favorece la aparición de crisis epilépticas (Malow BA, 2002). La actividad paroxística epileptiforme intercrítica en un EEG basal sugiere mayor riesgo de recurrencia de una crisis epiléptica (Blanco T, 2012). Las descargas epileptiformes intercríticas más comunes son puntas, ondas agudas, complejos punta-onda; y pueden ser focales o generalizadas (Téllez-Zenteno JF, 2010; 2012). 69 1. Introducción 1.5.3. Video-EEG El registro video-EEG es necesario para corroborar el diagnostico de epilepsia en algunos casos de pacientes epilépticos con EEG rutinario normal. Y en todos los potenciales candidatos para la cirugía de la epilepsia. El uso de la monitorización prolongada con vídeo-EEG constituye un instrumento importante de ayuda para el diagnóstico de la epilepsia, dado que permite correlacionar el registro electroencefalográfico con las manifestaciones clínicas, tanto en crisis epilépticas (Fig. 12 y 13), como en crisis no epilépticas. Sus objetivos principales son: confirmar o descartar el diagnóstico de epilepsia, clasificar los tipos de crisis y síndromes epilépticos, establecer la frecuencia de las crisis y sus factores precipitantes, proporcionar la mejor opción terapéutica, e investigar la localización de la zona epileptógena en pacientes candidatos a la cirugía de epilepsia (Iriarte J, 1998; Parra J, 1999, Blanco T, 2012). El registro del EEG ictal es el principal componente de la evaluación prequirúrgica (Téllez-Zenteno JF, 2013). El uso de electrodos adicionales puede ayudar a mejorar la localización de las descargas, como los temporales anteriores (T1T2), cigomaticos, y electrodos ‘de la mejilla’. Los electrodos esfenoidales se han descrito tradicionalmente como la mejor herramienta para aumentar la sensibilidad en la detección de actividad eléctrica temporal mesial. En algunos pacientes, especialmente en casos de lesiones encefálicas, es posible realizar procedimientos quirúrgicos sin la necesidad de electrodos intracraneales. Sólo guiados por el vídeoEEG de superficie y los estudios de imagen (Téllez-Zenteno JF, 2010). 70 1. Introducción Figura 12 : EEG ictal de paciente con crisis tónico-clónica generalizada Figura 13: EEG ictal de paciente con crisis mioclónica 71 1. Introducción 1.5.4. Electrocorticograma. Electrodos intracraneales Se denomina electrocorticograma al registro de la actividad bioeléctrica cerebral mediante electrodos invasivos, a través de una craneotomía. Los electrodos intracraneales se han convertido en el método de referencia para identificar las áreas epileptogénicas en pacientes donde los resultados de pruebas no invasivas son ambiguos (Téllez-Zenteno JF, 2013). Es necesario usar electrodos intracraneales en pacientes candidatos para la cirugía de la epilepsia, cuando las pruebas muestran resultados discordantes, como falta de hallazgos electroencefalográficos en el vídeoEEG ictal, cambios ictales mínimos o inespecíficos, o anomalías bilaterales ictales. Así como en pacientes con epilepsia multifocal y falta de lesiones en la resonancia magnética (RM), y ante la falta de congruencia entre la RM y el EEG (Morales-Chacón LM, 2006; Téllez-Zenteno JF, 2010; Téllez-Zenteno JF, 2012). 1.5.5. Electroencefalograma contínuo El EEG continuo se utiliza para el estudio de pacientes con epilepsia farmacorresistente, para confirmar el diagnóstico de epilepsia frente a otros trastornos paroxísticos no epilépticos, para cuantificar las crisis en pacientes con poca respuesta al tratamiento, así como en la evaluación prequirúrgica para la cirugía de la epilepsia (Blanco T, 2012). El EEG continuo es útil en la evaluación del estado epiléptico, para su correcto diagnóstico y tratamiento (Cardoso I, 2013) 78 3. Material y métodos 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. Tipo de estudio epidemiológico El diseño del estudio epidemiológico que hemos elegido es analítico observacional (Gosalbes V, 2002; Everitt BS, 2005). Con el interés de describir datos, así como de comparar grupos, hemos realizado un estudio retrospectivo de casos y controles. Este trabajo de investigación está formado por un grupo de casos (sujetos enfermos), y un grupo control (sujetos no enfermos). Los pacientes a los que se les ha realizado este estudio seguían su protocolo habitual de diagnóstico y tratamiento, por ello no se ha necesitado consultar a un comité ético. Se realizó con consentimiento informado, y se ha respetado la privacidad del paciente. Las limitaciones de este estudio son diversas. En primer lugar se trata de un estudio analítico observacional retrospectivo, por lo tanto con un protocolo definido, y sin posibilidad de modificar o ampliar las variables analizadas, ni la población de estudio. Al ser un estudio observacional está presente el error sistemático, que se trata del sesgo producido por las relaciones entre variables o sesgo de confusión. Se ha intentado minimizar, realizando la estratificación como línea principal del estudio, atendiendo a las diferentes variables que podrían interferir en los resultados. Estos estudios son más selectivos, con unos criterios de inclusión más estrictos, y definen una población más homogénea. 79 3. Material y métodos 3.2. Población de estudio y muestra 3.2.1. Técnicas de muestreo La población de estudio de esta tesis es un subconjunto de pacientes epilépticos, que han sido seleccionados a partir de los sujetos remitidos al servicio de Neurofisiología Clínica, del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga, para ser estudiados mediante la polisomnografía nocturna. Durante un periodo de 8 años - desde el año 1997 hasta el año 2004-. Esta prueba diagnóstica era solicitada por un médico especialista en neurología, neuropediatría, medicina interna o psiquiatría. Los pacientes fueron derivados en su amplia mayoría por el servicio de Neurología del Hospital Universitario Carlos Haya. Se revisaron 320 pacientes, a los cuales se les realizó un estudio de polisomnografía nocturna. Los motivos de petición eran varios, en su mayoría, pacientes con diagnóstico o sospecha de epilepsia (78,7 %); con clínica de pérdida de conciencia (12,8 %); y el resto, pacientes con trastornos del sueño (8,5 %). Tras el proceso de selección, la muestra de estudio, seleccionada para el análisis observacional casos y controles, quedó formada por 230 pacientes epilépticos y 41 sujetos control. 80 3. Material y métodos 3.2.2. Criterios de selección -Grupo de casos (enfermos de epilepsia): Pacientes con diagnóstico clínico de epilepsia con tratamiento antiepiléptico, y pacientes con sospecha clínica de epilepsia sin tratamiento antiepiléptico. Todos los enfermos presentaban anomalías paroxísticas epileptiformes en el resultado neurofisiológico de la polisomnografía nocturna. Se excluyeron a los pacientes con diagnóstico de trastorno del sueño concomitante, no relacionado con la epilepsia o su tratamiento (pacientes con narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, movimientos periódicos de extremidades durante el sueño…). Y a los pacientes con crisis tónico-clónica generalizada durante la noche de estudio de la polisomnografía. Asimismo, no se incluyeron pacientes con epilepsias que modifican el sueño considerablemente, y que dificulta la diferenciación de sus fases (epilepsias con descargas generalizadas de punta-onda continua durante el sueño, síndrome de West o síndrome de Lennox-Gastaut). - Grupo control (no enfermos de epilepsia): Sujetos remitidos por pérdida de conciencia, sin diagnóstico de epilepsia, y sin diagnóstico o sospecha de algún trastorno del sueño. El resultado neurofisiológico de la polisomnografía nocturna no presentaba actividad paroxística epileptiforme. 81 3. Material y métodos 3.2.3. Grupos de estudio Se analizaron diferentes grupos de pacientes epilépticos, seleccionados en función de diversos factores. Los estudios I, II, III, IV y V, tienen en común, que el grupo control lo forman “sujetos no enfermos de epilepsia”. Mientras que el estudio VI, el grupo control lo forman “pacientes con sospecha clínica de epilepsia, sin tratamiento antiepiléptico, y con anomalías paroxísticas epileptiformes en el resultado neurofisiológico de la polisomnografía nocturna". o Estudio I: Pacientes epilépticos o Estudio II: Pacientes epilépticos según el sexo o Estudio III: Pacientes epilépticos según la edad o Estudio IV: Pacientes epilépticos según la modalidad de la actividad paroxística epileptiforme o Estudio V: Pacientes epilépticos sin medicación antiepiléptica o Estudio VI: Pacientes epilépticos según el tratamiento antiepiléptico 82 3. Material y métodos 3.3. Método de estudio 3.3.1. Polisomnografía nocturna Los estudios de polisomnografía nocturna se realizaron durante una noche. Se comenzaba a preparar al paciente a las 21 p.m. y se finalizaba el estudio a las 6 a.m., con una media de 8 horas de tiempo total de oscuridad. A todos los pacientes, se les realizaba un único estudio de polisomnografía nocturna, en las mismas condiciones y sin previa adaptación. Todos los estudios de polisomnografía se realizaron en el Servicio de Neurofisiología del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga. Los estudios eran analizados por un médico especialista adjunto, y distintos médicos residentes. Para el estudio de sueño o polisomnografía nocturna se utilizó un electroencefalógrafo analógico modelo Médelec. La actividad bioeléctrica cerebral se detectó mediante un casco con sistema electrocup. El registro del electroencefalograma (EEG) constaba de 10 canales de EEG, con montaje bipolar, e incluían: prefrontal Fp1 y Fp2, central C3 y C4, temporal T3 y T4, occipital O1 y O2, y vertex Cz. De acuerdo con la normativa del sistema internacional 10 - 20. Además de los registros de electro-oculograma (EOG), electromiograma (EMG) submentoniano, electrocardiograma (ECG) y pneumograma (PNG). En ocasiones se registraba electromiografía del músculo Tibial anterior. El registro de polisomnografía constaba de 14 canales, a una velocidad de inscripción de 15 milimetros/ segundo, obtenidos en un papel especial de electroencefalografía. A partir de este soporte gráfico, se analizaba la estructura o arquitectura del sueño, y se describía la actividad bioeléctrica cerebral durante la vigilia y el sueño, así como otros eventos significativos. 83 3. Material y métodos 3.3.2. Recogida y análisis de datos Las variables de estudio son los datos recogidos a través de la petición de estudio y anamnesis. Son las siguientes: -Fecha: Parámetro usado como guía. -Sexo (variable cualitativa nominal): V (varón) y M (mujer) -Edad (variable cuantitativa discreta): Pacientes epilépticos y sujetos control, de 8 a 65 años y clasificados por grupos de edades: 8 - 15 años, 16 - 25 años, 26 - 35 años, 36 - 50 años, 51 – 65 años. Pacientes epilépticos con edades comprendidas entre 47 años, y 6675 años. - Petición (variable cualitativa nominal): Motivo de petición por el que se realizaba el estudio polisomnográfico, solicitada por un médico especialista. - Tratamiento antiepiléptico (variable cualitativa nominal): Tratamiento que el paciente tomaba en el momento del estudio neurofisiológico, con una duración mínima del mismo tratamiento de un mes. FAEs en monoterapia, biterapia o politerapia. Las dosis de mantenimiento de los FAEs eran: CBZcarbamazepina (niños: 10-15 mg/Kg/ dia y en adultos: 600-1200 mg/ dia), PHT -fenitoína (niños: 5-6 mg/ Kg/ día y adultos: 200-500 mg/día en adulto), VPAácido valproico (niños: 20-30 mg/ Kg/ día y adultos: 1000-3000 mg/día), PBfenobarbital (niños: 3-5 mg/Kg/día y adultos: 50-200 mg/ día) , LTGlamotrigina (monoterapia : 3-6 mg/Kg/ día y asociada a VPA: 1-5 mg/Kg/ día), VGBvigabatrina (niños: 50-200 mg/ Kg/ día y adultos: 1000-3000 mg/día), TPMtopiramato (niños: 2-6 mg/Kg/día y adultos: 200-500 mg/día), CLBclobazán (niños: 0,2-2 mg/Kg/ día y adultos: 20-40 mg/ día), CZP-clonazepán (0,1-0,3 mg /Kg/ día y adultos 1-4 mg/ dia en adultos), GBPgabapentina (niños: 30-45 mg/ kg/ día y adultos: 1200-3600 mg/ Kg/ día) y OXCoxcarbamazepina (niños: 20-30 mg/ Kg/ día y adultos: 900-2400 mg/ día). 84 3. Material y métodos Las variables de respuesta incluyen el análisis cuantitativo y cualitativo de la estructura o arquitectura del sueño mediante el análisis macroestructural del sueño. La codificación de las fases se realizaba de un modo manual, reconociendo las distintas fases de sueño, y anotando los tiempos de duración. De acuerdo con los criterios definidos por Rechtschaffen y Kales (Rechtschaffen A, Kales A, 1968). Asimismo se identificaba el tipo de anomalías paroxísticas objetivadas. Las variables de sueño analizadas eran las siguientes: - I.E.S. (variable cuantitativa continua): “Índice de eficacia del sueño”, porcentaje que se calcula con el tiempo total de sueño (suma de los estadios I, II, IIIIV y REM, medido en minutos), en relación al tiempo total de oscuridad (que corresponde al tiempo que el paciente permanece en la cama con registro polisomnográfico, medido en minutos). - LAT S. (variable cuantitativa continua): “Latencia de sueño” periodo comprendido entre el inicio del registro y el comienzo del sueño. Como requisito es necesario, primera y segunda fase de sueño, consecutivas; o el inicio en otra fase de sueño, medida en minutos - Estadios o fases del sueño (variables cuantitativas continuas): Determinadas en función de los criterios definidos por Rechtschaffen y Kales. El tiempo de duración de las fases se contabilizaba en minutos, y luego se calculaba el porcentaje de cada fase en relación al total de tiempo total de sueño. 85 3. Material y métodos o FI: Porcentaje de la fase I del sueño lento superficial (Fig. 14) o FII: Porcentaje de la fase II del sueño lento superficial (Fig. 15) o FIII-IV: Porcentaje de la fase III-IV o sueño lento profundo (Fig. 16) o REM: Porcentaje del sueño REM (Fig. 17) Figura 14. Fase I del sueño superficial Figura 15. Fase II del sueño superficial 86 3. Material y métodos Figura 16. Fase de sueño III-IV Figura 17. Fase de sueño REM 87 3. Material y métodos - Patrón de EEG según las anomalías paroxísticas (variable cualitativa nominal) o A: Sin anomalías paroxísticas o B: Actividad paroxística focal (Fig.18) o C: Actividad paroxística focal y actividad paroxística generalizada. o D: Actividad paroxística generalizada (Fig. 19) Figura 18: Actividad paroxística focal epileptiforme durante el sueño no REM Figura 19: Actividad paroxística generalizada epileptiforme durante el sueño no REM 94 4. Resultados 4.2. Estudio II: Pacientes epilépticos según el sexo No se han observado diferencias significativas respecto al sexo, entre el grupo control y el grupo de pacientes epilépticos (p <0,275). En el grupo de los sujetos control se estudian 25 mujeres y 16 varones (Fig. 23). En el grupo de pacientes epilépticos se estudian 119 mujeres y 111 varones (Fig. 24). Fig. 23. Sujetos varones (%) y mujeres (%), en el grupo de los sujetos control de 8 a 65 años. Fig. 24. Sujetos varones (%) y mujeres (%) en el grupo de los pacientes epilépticos, de 8 a 65 años, independientemente del tipo de paroxismos y del tratamiento antiepiléptico. 39% 61% SUJETOS CONTROL VARONES MUJERES 48% 52% PACIENTES EPILÉPTICOS VARONES MUJERES 95 4. Resultados Estudio II.a. Comparación entre el grupo de varones epilépticos respecto a los varones control, con edades comprendidas entre 8 y 65 años o Grupo de estudio: 111 pacientes epilépticos, con y sin tratamiento antiepiléptico, y con actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 16 varones sin diagnóstico de epilepsia, y sin actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA III. Datos del sueño de los varones control N:16 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media IES 74,2 70,7 15,9 62,9 89,3 4,0 LAT S 60,3 45,0 54,8 14,7 102,5 13,7 LAT R 277,1 224,0 158,4 159,0 364,7 39,6 F I 10,0 4,3 12,5 2,5 13,0 3,1 F II 62,2 60,3 10,0 56,3 70,2 2,5 F III-IV 15,2 13,7 6,1 11,2 20,2 1,5 REM 14,1 16,2 10,1 5,9 20,9 2,5 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). 96 4. Resultados TABLA IV. Datos del sueño de los varones epilépticos N:111 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P < de IES 63,5 69,1 20,3 50,2 79,2 1,9 P ,025 LAT S 58,6 42,9 58,6 22,9 67,6 5,6 No P ,919 LAT R 307,3 268,6 158,5 171,7 514,2 15,0 No P ,670 F I 6,8 5,3 6,0 3,0 8,2 ,6 No P ,884 F II 68,2 66,7 13,8 58,0 77,1 1,3 P ,044 F III-IV 16,5 16,8 10,6 9,3 22,9 1,0 P ,470 REM 8,4 7,0 7,8 ,0 13,7 ,7 No P ,026 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). P: Paramétrico. No P: No Paramétrico. P: Significación estadística Los pacientes epilépticos varones, independientemente del tipo de actividad paroxística, presentan un mayor porcentaje de la fase II, un menor porcentaje del sueño REM y un menor porcentaje del índice de eficacia de sueño (Fig. 25 y 26), en relación a los sujetos varones control, con diferencias estadísticamente significativas. 97 4. Resultados ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 25: Estudio II. a. Indice de eficacia de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (independientemente del tipo de actividad paroxística y del tratamiento). ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig.26: Estudio II. a. Fases de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (independientemente del tipo de actividad paroxística y del tratamiento). 50 60 70 80 IES 74,2 63,5** % INDICE DE EFICACIA DE SUEÑO (VARONES) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 0 10 20 30 40 50 60 70 FI FII FIII-IV REM 10 62,2 15,2 14,1 6,8 68,2** 16,5 8,4** % FASES DE SUEÑO (VARONES) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 98 4. Resultados Estudio II. b. Comparación entre el grupo de mujeres epilépticas respecto a las mujeres control, con edades comprendidas entre 8 y 65 años. o Grupo de estudio: 119 pacientes epilépticas, con y sin tratamiento antiepiléptico, y con actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 25 mujeres sin diagnóstico de epilepsia, y sin actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA V. Datos del sueño de las mujeres control N:25 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media IES 68,0 70,0 17,9 60,4 80,9 3,6 LAT S 58,7 49,6 41,5 27,6 78,9 8,3 LAT R 235,0 195,0 155,5 114,0 269,1 31,1 F I 6,2 3,3 6,7 2,8 6,9 1,3 F II 61,1 64,0 14,5 53,5 68,4 2,9 F III-IV 17,0 15,3 9,0 12,0 20,3 1,8 REM 12,5 8,9 9,6 5,9 21,2 1,9 TABLA VI. Datos del sueño de las mujeres epilépticas N:119 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P < de IES 69,3 70,7 18,0 58,1 84,7 1,6 P ,754 LAT S 51,7 40,2 43,9 22,3 67,2 4,0 No P ,222 LAT R 268,0 216,2 146,9 144,5 375,0 13,5 No P ,196 F I 5,2 3,6 5,3 1,9 6,9 ,5 No P ,505 F II 65,7 65,6 14,0 55,2 74,4 1,3 P ,157 F III-IV 18,7 18,0 11,5 11,9 24,8 1,1 P ,431 REM 9,9 9,4 7,9 2,1 16,0 ,7 No P ,278 99 4. Resultados En este estudio, realizado en el grupo de las mujeres, se observan tendencias similares al estudio realizado en varones, excepto en el IES. Las diferencias no son estadísticamente significativas. Fig. 27: Estudio II. b. Latencia REM (minutos). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (independientemente del tipo de actividad paroxística y del tratamiento). Fig. 28: Estudio II. b. Fases de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (independientemente del tipo de actividad paroxística y del tratamiento). 200 250 300 LREM 235 268 Min LATENCIA REM (MUJERES) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 0 10 20 30 40 50 60 70 FI FII FIII-IV REM 6,2 61,1 17 12,5 5,2 65,7 18,7 9,9 % FASES DE SUEÑO (MUJERES) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 100 4. Resultados 4.3. Estudio III: Pacientes epilépticos según la edad Se van a realizar diferentes estudios, en función del rango de edad, independientemente del sexo. Estudio III. a. Comparación entre los pacientes epilépticos de 8 a 15 años, respecto al grupo control de 8 a 15 años. o Grupo de estudio: 29 pacientes epilépticos, con y sin tratamiento antiepiléptico, y con actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 4 pacientes sin diagnóstico de epilepsia, y sin actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA VII. Datos del sueño de los sujetos control, con edades comprendidas entre 8-15 años. N:4 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media IES 88,3 93,8 12,4 80,9 95,6 6,2 LAT S 32,3 28,5 23,9 13,6 51,1 12,0 LAT R 185,9 155,9 104,9 106,8 265,1 52,5 F I 4,0 2,3 4,4 1,3 6,7 2,2 F II 52,1 51,3 5,6 47,6 56,6 2,8 F III-IV 20,1 20,3 2,2 18,8 21,5 1,1 REM 26,0 27,9 6,8 21,0 31,0 3,4 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). 101 4. Resultados TABLA VIII. Datos del sueño de los pacientes epilépticos, con edades comprendidas entre 815 años. N:29 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P< de IES 77,1 76,3 12,2 70,1 88,1 2,3 No P ,092 LAT S 49,8 44,9 36,4 19,6 69,2 6,8 No P ,295 LAT R 197,1 196,1 82,1 130,2 239,4 15,2 No P ,783 F I 5,2 3,7 4,1 2,3 6,9 ,8 No P ,321 F II 60,0 58,9 11,3 53,5 66,7 2,1 No P ,364 F III-IV 22,4 21,7 8,7 18,1 27,1 1,6 No P ,712 REM 15,2 14,1 7,9 9,4 19,0 1,5 No P ,042 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). P: Paramétrico. No P: No Paramétrico. P: Significación estadística En este estudio IIIa, se observa mayor porcentaje significativo de sueño REM en los niños epilépticos de 8 a 15 años con respecto a los niños control de la misma edad (Fig. 30). Se observa una tendencia relevante en el índice de eficacia de sueño (IES), con menor IES en los niños epilépticos, en relación a los niños control (Fig. 29). 102 4. Resultados * grado de significación estadística entre 0,051 - 0,10 Fig. 29: Estudio III. a. Indice de eficacia de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (independientemente del tipo de actividad paroxística y del tratamiento). Edades comprendidas entre 8-15 años. ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 30: Estudio III. a. Fases de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (independientemente del tipo de actividad paroxística y del tratamiento). Edades comprendidas entre 8-15 años. 70 75 80 85 90 88,3 77,1* % INDICE DE EFICACIA DE SUEÑO (8-15 años) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 0 10 20 30 40 50 60 FI FII FIII-IV REM 4 52,1 20,1 26 5,2 60 22,4 15,2** %FASES DE SUEÑO (8-15 años) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 103 4. Resultados III. b. Estudio comparativo entre los pacientes epilépticos de 16 a 25 años, respecto al grupo control de 16 a 25 años. o Grupo de estudio: 62 pacientes epilépticos, con y sin tratamiento antiepiléptico, y con actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 10 pacientes sin diagnóstico de epilepsia ni trastorno del sueño, y sin actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA IX. Datos del sueño de los sujetos control, con edades comprendidas entre 16-25 años. N:10 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media IES 67,5 72,3 20,9 61,7 82,3 6,6 LAT S 64,2 40,8 57,4 33,6 103,6 18,1 LAT R 231,1 205,7 130,8 142,0 269,1 41,4 F I 7,6 3,5 9,1 3,0 9,3 2,9 F II 60,8 65,2 16,0 60,0 70,4 5,1 F III-IV 16,2 12,3 10,1 10,4 20,0 3,2 REM 15,0 16,7 9,7 7,2 23,0 3,1 TABLA X. Datos del sueño de los pacientes epilépticos, con edades comprendidas entre 1625 años. N:62 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 68,5 72,0 18,8 57,3 84,7 2,4 No P ,301 LAT S 51,6 39,6 55,8 23,9 54,6 7,1 No P ,515 LAT R 287,5 212,7 164,0 149,1 514,2 20,8 No P ,522 F I 5,7 3,7 5,7 2,0 7,2 ,7 No P ,585 F II 67,0 65,9 11,8 58,0 71,9 1,5 No P ,557 F III-IV 17,4 18,2 8,7 11,0 23,5 1,1 No P ,390 REM 9,5 7,9 8,4 ,0 15,5 1,1 No P ,066 110 4. Resultados TABLA XVIII. Datos del sueño de los pacientes epilépticos, con edades comprendidas entre 66-70 años. N:4 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media IES 59,0 58,0 3,3 57,4 59,0 1,5 LAT S 39,3 34,3 15,4 30,0 39,3 6,9 LAT R 436,7 514,2 134,3 436,7 514,2 60,1 F I 4,5 4,5 2,9 2,9 4,6 1,3 F II 74,0 75,5 8,3 74,0 78,3 3,7 F III-IV 17,9 20,2 5,2 17,9 21,1 2,3 REM 3,5 ,0 6,0 ,0 3,5 2,7 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). En algunas variables del sueño hemos observado una modificación con el paso de los años. El índice de eficacia de sueño (IES) presenta una tendencia a disminuir con la edad (Fig. 32). La latencia REM presenta una tendencia a aumentar con la edad (Fig. 33). La fase II tiende a aumentar con la edad (Fig. 34). Y el sueño REM presenta una tendencia a disminuir con el paso de los años (Fig. 35). 111 4. Resultados Fig. 32: Estudio III. f. Indice de eficacia de sueño (%) por grupos de edades. Pacientes epilépticos y sujetos control. Fig. 33: Estudio III. f. Latencia REM (minutos), por grupos de edades. Pacientes epilépticos y sujetos control. 0 20 40 60 80 100 4-7 8-15 16-25 26-35 36-50 51-65 66-75 88,3 67,50 68,8 71,4 65,4 88,4 77,1* 68,5 65,8 62,8 61,4 59,0 % INDICE DE EFICACIA DE SUEÑO EN DISTINTAS EDADES SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 0 100 200 300 400 500 4-7 8-15 16-25 26-35 36-50 51-65 66-75 185 231 281 228 302 103 197 287 292 316* 302 436 Min LATENCIA REM EN DISTINTAS EDADES SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 112 4. Resultados Fig. 34: Estudio III. f. Fase de sueño II (%) por grupos de edades. Pacientes epilépticos y sujetos control. Fig. 35: Estudio III. f. Sueño REM (%), por grupos de edades. Pacientes epilépticos y sujetos control. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 4-7 8-15 16-25 26-35 36-50 51-65 66-75 52,1 60,8 62,6 64,9 62,0 53,0 60,0 67,0 66,1 68,2 71,4 74,0 % FASE II EN DISTINTAS EDADES SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 0 5 10 15 20 25 30 4-7 8-15 16-25 26-35 36-50 51-65 66-75 26,0 15,0 12,2 10,2 7,6 23,7 15,2** 9,5* 8,30 7,5 7,7 3,5 % SUEÑO REM EN DISTINTAS EDADES SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 113 4. Resultados 4.4. Estudio IV: Pacientes epilépticos según la actividad paroxística epileptiforme Se realizan dos estudios en función de la actividad paroxística, independientemente del sexo, y edades comprendidas entre 8 y 65 años. Estudio IV. a. Comparación entre los pacientes epilépticos con actividad paroxística focal, respecto al grupo control. o Grupo de estudio: 117 pacientes con actividad paroxística focal epileptiforme, en la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 41 pacientes sin diagnóstico de epilepsia, y sin actividad paroxística epiléptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA XIX. Datos del sueño de los pacientes epilépticos con actividad paroxística focal, independientemente del tratamiento N:117 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 68,3 71,6 18,5 55,1 82,3 1,7 P ,497 LAT S 49,2 40,9 40,1 22,3 60,9 3,7 No P ,222 LAT R 265,7 215,3 145,1 143,5 368,2 13,4 No P ,523 F I 6,2 4,2 6,4 2,3 7,7 ,6 No P ,800 F II 66,6 65,6 13,2 56,2 75,5 1,2 P ,036 F III-IV 16,8 16,7 10,4 9,3 22,3 1,0 P ,751 REM 10,3 10,6 8,0 3,4 16,4 ,7 No P ,124 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). P: Paramétrico. No P: No Paramétrico. P: Significación estadística 114 4. Resultados Los pacientes epilépticos con actividad paroxística focal, presentan un mayor porcentaje de la fase II, con diferencias estadísticamente significativas, en relación a los sujetos control (Fig. 36). Asimismo, estos pacientes epilépticos presentan tendencias similares al estudio inicial. ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 36: Estudio IV. a. Fases de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (actividad paroxística focal, independientemente del tratamiento). 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 7,7 61,5 16,3 13,1 6,2 66,6** 16,8 10,3 % FASES DE SUEÑO (ACTIVIDAD PAROXÍSTICA FOCAL) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 115 4. Resultados Estudio IV. b. Comparación entre los pacientes epilépticos con actividad paroxística generalizada, respecto al grupo control. o Grupo de estudio: 47 pacientes con paroxismos intercríticos generalizados en la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 41 pacientes sin diagnóstico de epilepsia, y sin actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA XX. Datos del sueño de los pacientes epilépticos con actividad paroxística generalizada, independientemente del tratamiento Los pacientes epilépticos con actividad paroxística generalizada, presentan tendencias similares al estudio inicial. Estos pacientes tienen mayor porcentaje de la fase II y menor porcentaje del sueño REM que los sujetos control, con diferencias estadísticamente significativas en la fase II, y relevantes en el sueño REM (Fig. 37). N:47 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 68,8 73,3 18,9 58,8 83,1 2,8 P ,673 LAT S 52,7 37,2 60,4 17,3 60,5 8,8 No P ,175 LAT R 252,4 198,0 144,6 134,5 364,1 21,1 P ,976 F I 5,1 3,9 4,7 1,9 6,0 ,7 No P ,305 F II 67,9 68,5 14,2 55,6 81,5 2,1 P ,030 F III-IV 18,7 18,2 11,5 9,5 24,8 1,7 P ,264 REM 9,2 8,3 7,0 4,3 12,8 1,0 No P ,080 116 4. Resultados * grado de significación estadística entre 0,051 - 0,10 ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig.37: Estudio IV. b. Fases de sueño (%).Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (con actividad paroxística generalizada, independientemente del tratamiento antiepiléptico). 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 7,7 61,5 16,3 13,1 5,1 67,9** 18,7 9,2* % FASES DE SUEÑO (ACTIVIDAD PAROXÍSTICA GENERALIZADA) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS 117 4. Resultados 4.5. Estudio V: Pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico Estudio comparativo entre los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico, respecto al grupo control. Sujetos con edades comprendidas entre 8 y 65 años, independientemente del sexo. o Grupo de estudio: 18 pacientes epilépticos con actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna y sin tratamiento antiepiléptico. o Grupo control: 41 pacientes sin diagnóstico de epilepsia, y sin actividad paroxística epileptiforme en la polisomnografía nocturna. TABLA XXI. Datos del sueño de los pacientes epilépticos sin tratamiento antepiléptico N:18 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 70,4 78,3 19,2 48,1 81,5 4,5 P ,995 LAT S 47,4 37,3 47,4 22,3 53,5 11,2 No P ,199 LAT R 289,5 214,0 160,0 171,7 514,2 37,7 No P ,392 F I 6,0 3,6 6,6 2,5 8,1 1,6 No P ,773 F II 63,4 61,9 12,6 55,8 75,1 3,0 P ,612 F III-IV 21,0 21,5 11,3 16,0 27,3 2,7 No P ,051 REM 9,5 10,8 7,4 ,0 16,2 1,7 No P ,189 IES: Indice de Eficacia de Sueño (medida en porcentaje). LAT S: Latencia de sueño (medida en minutos). LAT R: latencia de sueño REM (medida en minutos). FI: Fase I de sueño (medida en porcentaje). FII: Fase II de sueño (medida en porcentaje). FIII-IV: Fase III-IV de sueño (medida en porcentaje). REM: Sueño REM (medida en porcentaje). P: Paramétrico. No P: No Paramétrico. P: Significación estadística 118 4. Resultados Los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico, independientemente del tipo de actividad paroxística, presentan un mayor porcentaje de la fase III-IV en relación a los sujetos control, con diferencias estadísticamente significativas (Fig. 38). Asimismo se observan tendencias similares al estudio inicial, estos pacientes epilépticos sin tratamiento presentan mayor latencia REM, mayor fase II, y menor sueño REM, en relación a los sujetos control, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 38: Estudio V. Fases de sueño (%). Se comparan sujetos control y pacientes epilépticos (sin tratamiento antiepiléptico e independientemente del tipo de actividad paroxística). 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 7,7 61,5 16,3 13,1 6 63,4 21** 9,5 % FASES DE SUEÑO (EPILEPSIA SIN TRATAMIENTO) SUJETOS CONTROL PACIENTES EPILÉPTICOS SIN TRATAMIENTO 119 4. Resultados 4.6. Estudio VI: Pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico Se realizan diversos estudios en función del tratamiento antiepiléptico. Se comparan pacientes epilépticos tratados en relación a pacientes epilépticos sin tratamiento. Estudios realizados en pacientes de 8 a 65 años, independientemente del sexo. VI. a. Estudio comparativo entre los pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico en monoterapia: carbamazepina (CBZ), fenitoína (PHT) o ácido valproico (VPA), respecto a los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico. Independientemente del tipo de actividad paroxística. o Grupo de estudio: 91 pacientes epilépticos con actividad paroxística epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna, tratados en monoterapia con CBZ, PHT o VPA. o Grupo control: 18 pacientes epilépticos con actividad paroxística epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna, sin tratamiento antiepiléptico. TABLA XXII. Datos del sueño de los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico, independientemente del tipo de actividad paroxística. Utilizado de grupo control. N:18 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media IES 70,4 78,3 19,2 48,1 81,5 4,5 LAT S 47,4 37,3 47,4 22,3 53,5 11,2 LAT R 289,5 214,0 160,0 171,7 514,2 37,7 F I 6,0 3,6 6,6 2,5 8,1 1,6 F II 63,4 61,9 12,6 55,8 75,1 3,0 F III-IV 21,0 21,5 11,3 16,0 27,3 2,7 REM 9,5 10,8 7,4 ,0 16,2 1,7 126 4. Resultados Estudio VI. d. Comparación entre los pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico con fenitoina (PHT), respecto a los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico. Pacientes con actividad paroxística focal. o Grupo de estudio: 10 pacientes epilépticos en tratamiento con fenitoina (PHT), con actividad paroxística focal epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 16 pacientes epilépticos diagnosticados de epilepsia sin tratamiento antiepiléptico, con actividad paroxística focal epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. TABLA XXVII. DATOS DEL SUEÑO DE LOS PACIENTES EPILÉPTICOS TRATADOS CON PHT, CON ACTIVIDAD PAROXÍSTICA FOCAL N:10 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 68,8 78,4 27,1 44,0 89,6 8,6 No P ,854 LAT S 32,1 28,2 23,1 12,6 42,9 7,3 No P ,429 LAT R 219,8 166,2 152,9 98,1 276,4 48,4 No P ,160 F I 7,0 5,4 4,8 3,1 9,7 1,5 No P ,369 F II 67,1 68,0 8,1 64,3 69,8 2,6 No P ,544 F III-IV 12,5 11,7 8,4 5,8 19,9 2,7 No P ,058 REM 14,4 13,4 8,4 10,8 23,5 2,7 No P ,138 En este estudio se continúa observando la misma tendencia, sin diferencias estadísticamente significativas. Los pacientes epilépticos con PHT presentan menor fase III-IV que los pacientes epilépticos que están sin tratamiento, con resultados relevantes, casi significativos (Fig. 44). 127 4. Resultados Fig. 43: Estudio VId. Latencia REM (minutos). Se comparan pacientes epilépticos sin tratamiento y pacientes epilépticos tratados en monoterapia con PHT. Pacientes con actividad paroxística focal. * grado de significación estadística entre 0,051 - 0,10 Fig. 44: Estudio VId. Fases de sueño (%). Se comparan pacientes epilépticos sin tratamiento y pacientes epilépticos tratados en monoterapia con PHT. Pacientes de 8 a 65 años, con actividad paroxística focal. 0 200 400 304,8 219,8 Min LATENCIA REM (PHTactividad paroxística focal) PACIENTES EPILÉPTICOS SIN FAE PACIENTES EPILÉPTICOS CON PHT 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 6,3 63,6 21,2 8,9 7 67,1 12,5* 14,4 %FASES DE SUEÑO (PHTactividad paroxística focal) PACIENTES EPILÉPTICOS SIN FAE PACIENTES EPILÉPTICOS CON PHT 128 4. Resultados Estudio VI. e. Comparación entre los pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico con ácido valproico (VPA), respecto a los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico. Pacientes con actividad paroxística focal. o Grupo de estudio: 16 pacientes epilépticos en tratamiento con ácido valproico, con actividad paroxística focal epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 16 pacientes epilépticos diagnosticados de epilepsia sin tratamiento antiepiléptico, con actividad paroxística focal epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. TABLA XXVIII. Datos del sueño de los pacientes epilépticos tratados con VPA, con actividad paroxística focal N:16 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 68,4 70,8 18,7 63,2 80,8 4,7 No P ,598 LAT S 60,3 47,0 44,4 26,9 87,6 11,1 No P ,250 LAT R 202,8 170,7 130,6 120,7 198,9 32,7 No P ,034 F I 6,1 5,3 7,2 2,8 5,9 1,8 No P ,910 F II 61,3 58,5 11,9 54,0 66,9 3,0 No P ,396 F III-IV 20,0 21,0 7,4 15,8 24,8 1,9 No P ,763 REM 12,4 12,0 7,5 8,9 18,2 1,9 No P ,256 En este estudio VIe, se continúa observando la misma asociación. Los pacientes epilépticos tratados con VPA presentan menor latencia REM, menor fase IIIIV y mayor sueño REM en comparación a los pacientes epilépticos que están sin tratamiento (Fig. 45 y Fig. 46). Sólo se obtienen diferencias estadísticamente significativas en la variable latencia REM. 129 4. Resultados ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 45: Estudio VIe. Latencia REM (minutos). Se comparan pacientes epilépticos sin tratamiento y pacientes epilépticos tratados con VPA. Pacientes de 8 a 65 años, con actividad paroxística focal. Fig. 46: En estudio VIe. Fases de sueño (%). Se comparan pacientes epilépticos sin tratamiento y pacientes epilépticos tratados con VPA. Pacientes de 8 a 65 años, con actividad paroxística focal. 0 200 400 304,8 202,8** Min. LATENCIA REM (VPAactividad paroxística focal) PACIENTES EPILÉPTICOS SIN FAE PACIENTES EPILÉPTICOS CON VPA 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 6,3 63,6 21,2 8,9 6,1 61,3 20 12,4 % FASES DE SUEÑO (VPAactividad paroxística focal) PACIENTES EPILÉPTICOS SIN FAE PACIENTES EPILÉPTICOS CON VPA 130 4. Resultados VI. f. Estudio comparativo entre los pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico con benzodiazepinas (BZP): clobazam o clonazepam, respecto a los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico. Independientemente de la actividad paroxística epileptiforme. o Grupo de estudio: 7 pacientes epilépticos en tratamiento con benzodiacepina, con actividad paroxística epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 18 pacientes epilépticos diagnosticados de epilepsia sin tratamiento antiepiléptico, con actividad paroxística epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. TABLA XXIX. Datos del sueño de los pacientes epilépticos tratados con BZP, independiente de la actividad paroxística. N:7 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 74,8 83,3 17,5 52,2 87,2 6,6 No P ,397 LAT S 54,1 54,3 22,2 36,6 74,0 8,4 No P ,173 LAT R 208,6 203,5 95,0 139,1 229,1 35,9 No P ,362 F I 6,6 2,1 7,9 1,3 18,1 3,0 No P ,650 F II 73,9 72,8 8,2 66,3 82,6 3,1 No P ,069 F III-IV 10,5 8,8 5,1 6,7 16,7 1,9 No P ,013 REM 8,7 9,0 7,1 2,8 15,1 2,7 No P ,879 Los pacientes tratados con BZP presentan menor fase III-IV que los pacientes epiléptico sin tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas. Asimismo estos pacientes presentan mayor fase II y menor sueño REM, en relación a los pacientes que están sin tratamiento, con diferencias relevantes en la fase II (Fig. 47). 131 4. Resultados * grado de significación estadística entre 0,051 - 0,10 ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 47: Estudio VIf. Fases de sueño (%). Se comparan pacientes epilépticos sin tratamiento y pacientes epilépticos tratados en monoterapia con BZP. Pacientes de 8 a 65 años independientemente del tipo de actividad paroxística. VI. g. Estudio comparativo entre los pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico en politerapia, respecto a los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico. Pacientes con actividad paroxística focal. o Grupo de estudio: 18 pacientes epilépticos, con fármacos antiepilépticos en politerapia, con actividad paroxística focal epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. o Grupo control: 16 pacientes epilépticos diagnosticados de epilepsia sin tratamiento antiepiléptico, con actividad paroxística focal epileptiforme en el registro de la polisomnografía nocturna. 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 6 63,4 21 9,5 6,6 73,9* 10,5** 8,7 %FASES DE SUEÑO (BZP) PACIENTES EPILÉPTICOS SIN FAE PACIENTES EPILÉPTICOS CON BZP 132 4. Resultados TABLA XXX. DATOS DEL SUEÑO DE LOS PACIENTES EPILÉPTICOS EN TRATAMIENTO CON POLITERAPIA, CON ACTIVIDAD PAROXÍSTICA FOCAL N:18 Media Mediana Desviación típica Percentile 25 Percentile 75 Error típico de la media Test P<de IES 68,6 70,4 17,2 61,5 82,2 4,0 No P ,700 LAT S 48,2 35,3 35,0 21,0 78,3 8,3 No P ,704 LAT R 334,0 350,9 123,7 225,8 396,2 29,2 No P ,395 F I 5,9 4,1 5,7 2,7 7,6 1,3 No P ,972 F II 70,9 68,6 16,7 62,6 85,2 3,9 No P ,168 F III-IV 14,2 12,6 12,2 6,5 19,5 2,9 No P ,030 REM 7,2 4,8 7,5 1,1 12,8 1,8 No P ,554 En este estudio VIg, se observan tendencias similares al estudio con BZP. Los pacientes tratados con politerapia presentan menor fase III-IV en relación a los pacientes que están sin tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas (Fig. 48). ** grado de significación estadística menor de 0,05 Fig. 48: Estudio VIg. Fases de sueño (%), se comparan pacientes epilépticos sin tratamiento y pacientes epilépticos tratados en politerapia. Pacientes de 8 a 65 años, con actividad paroxística focal. 0 20 40 60 80 FI FII FIII-IV REM 6,3 63,6 21,2 8,9 5,9 70,9 14,2** 7,2 % FASES DE SUEÑO (POLITERAPIA-actividad paroxística focal) PACIENTES EPILÉPTICOS SIN FAE PACIENTES EPILÉPTICOS CON FAE EN POLITERAPIA 133 4. Resultados VI. h. Datos del sueño de los pacientes epilépticos tratados en monoterapia con carbamazepina (CBZ), fenitoína (PHT) y ácido valproico (VPA), y de los pacientes en politerapia. En relación a la modalidad de actividad paroxística. TABLA XXXI. Datos del sueño de sujetos sin epilepsia y pacientes epilépticos sin tratamiento, en tratamiento con CBZ, PHT, VPA y politerapia. Independientemente de la actividad paroxística. IES LAT S LAT REM F I F II F III-IV SUEÑO REM N Sujetos sin epilepsia 70,4 59,3 251,4 7,7 61,5 16,3 13,1 41 I.C. Sujetos sin epilepsia 64.9775.82 44.6273.97 202.12300.67 4.710.69 57.4665.54 13.7718.82 10.0316.16 41 NoTto. 70,4 47,4 289,5 6 63,4 21 9,5 18 CBZ 69,1 53 267,2 4,4 65 18,3 11,5 21 PHT 66,5 40,4 252,6 6,2 67,1 15,1 10,4 19 VPA 64,5 71,1 262,2 6,9 63,3 20,6 10,5 51 POLITERAPIA 67,9 48,2 321 5,5 68,3 16,6 8 33 Observamos en los pacientes tratados, en monoterapia y en politerapia, independientemente del tipo de actividad paroxística, una tendencia a la disminución de la fase III-IV, en relación a los pacientes epilépticos sin tratamiento. 134 4. Resultados TABLA XXXII. Datos del sueño de sujetos sin epilepsia y pacientes epilépticos sin tratamiento, pacientes en tratamiento con CBZ, PHT, VPA y politerapia. Pacientes con actividad paroxística focal. IES LAT S LAT REM F I F II F III-IV SUEÑO REM N Sujetos sin epilepsia 70,4 59,3 251,4 7,7 61,5 16,3 13,1 41 I.C. Sujetos sin epilepsia 64.9775.82 44.6273.97 202.12300.67 4.710.69 57.4665.54 13.7718.82 10.0316.16 41 NoTto. 69,4 48,9 304,8 6,3 68,6 21,2 8,9 16 CBZ 67,2 55,3 254,3 4,4 63,8 18,0 13,0 12 PHT 68,8 32,1 219,8 7,0 67,1 12,5 14,4 10 VPA 68,4 60,3 202,8 6,1 61,3 20,0 12,4 16 POLITERAPIA 68,6 48,2 334,0 5,9 70,9 14,2 7,2 18 Observamos igualmente, en los pacientes con actividad paroxística focal, tratados en monoterapia y en politerapia, una tendencia a la disminución de la fase III-IV, en relación a los pacientes epilépticos sin tratamiento. La media del sueño REM de los pacientes tratados con CBZ, PHT y VPA presentan valores dentro del intervalo de confianza del grupo de sujetos sin epilepsia (Fig. 49) 135 4. Resultados Fig. 49: Estudio VI. h. Valores medios de la fase de sueño REM (%) de los pacientes epilépticos con actividad focal tratados con CBZ, PHT y VPA, y pacientes epilépticos con actividad focal sin tratamiento. En relación a la media y al intervalo de confianza de los sujetos sin epilepsia. 12,4 14,4 13 8,9 13,1 10,03 16,16 VPA PHT CBZ Epilépticos sin tratamiento Sujetos sin epilepsiaGrupo control Sujetos sin epilepsiaminimo IC Sujetos sin epilepsiamáximo IC SUEÑO REM (%) 142 5. Discusión Sin embargo, los resultados que se recogen en la literatura, en relación al sueño lento profundo o N3, son opuestos. Algunos autores, describen un incremento del sueño no REM (Dinner DS, 1989), o aumento del sueño lento profundo (Declerck AC, 1990; Parrino L, 2012; Parisi P, 2012). Otros estudios no encuentran modificaciones (Parisi P, 2012; Sammaritano MR, 2000). Mientras que, otros autores han descrito disminución del sueño lento profundo (Pereira AM, 2012; Klobucnikova K, 2105). Existe un gran consenso en cuanto a la activación de las descargas epileptiformes durante el sueño no REM, así como la supresión de las mismas durante el sueño REM (Sammaritano M, 2000; Bazil CW, 2000; Placidi F, 2000; Samaritano M, 1991). El 95% de las crisis se producen durante el sueño no REM y el 5 % durante el sueño REM (Minecan D, 2002). La mayoría de las crisis epilépticas, relacionadas con el sueño, se producen en el sueño no REM, y son más frecuentes en la fase II del sueño (61-68%), con tasa más baja (9-14%) en las fases III-IV (Kotagal P, 2008; Kothare SV, 2010). La aparición de crisis y descargas epileptiformes intercríticas se han asociado a los periodos de transición observados durante la fase II del sueño, como son los complejos K (Derry CP, 2013) y los “husos de sueño” (Parrino L, 2000). Este efecto de hiperexcitabilidad cortical, facilitado por las redes tálamo-cortical (Palomino A, 1998; García-Jiménez MA, 1998), parece ser dependiente de la edad y es mayor en niños (Kothare SV, 2010). Por el contrario el sueño REM focaliza las descargas y las atenuá (LópezGomáriz E, 2004); durante la fase REM se inhibe el fenómeno de propagación (Rocamora R, 2008). 143 5. Discusión Por lo tanto, los pacientes epilépticos de nuestro trabajo -una muestra amplia de 230 pacientesque presentaron un aumento de la fase II y una disminución del sueño REM, estarían más predispuestos a las crisis epilépticas así como a la actividad paroxística intercrítica durante el sueño. Además, estos pacientes tendrían un “sueño inefectivo” debido a la disminución del sueño REM, por lo tanto con posibles repercusiones psicocognitivas. Se ha indicado que las alteraciones del sueño REM en la infancia pueden tener repercusiones relevantes en el desarrollo integral del niño (BauzanoPoley E, 2003). La disminución del sueño REM puede ocasionar problemas psicológicos (Tirapu-Ustárroz, J 2012). Y por el contrario, se ha descrito aumento de la memoria en pacientes con potenciación del sueño REM, mediante fármacos útiles en la enfermedad de Alzheimer (Romero O, 2000). El sueño influye sobre la mayor parte de los tipos de epilepsias. En las epilepsias generalizadas se observa una activación de las descargas epileptiformes intercríticas durante la somnolencia, después de despertar, y durante el sueño no REM (van Golde E, 2011; Ramachandraiah CT, 2012). Se ha observado una relación entre las crisis epilépticas del lóbulo temporal y el estadio II (Samaritano M, 1991; Malow BA, 1997; Minecan D, 2002; LópezGomáriz E, 2004). El sueño no REM favorece más la aparición de las crisis de origen frontal, que la aparición de las crisis de origen temporal (Crespel A, 1998; Bazil CW, 1997). En pacientes con Esclerosis Tuberosa, se ha descrito una alteración de la arquitectura del sueño (Bruni O, 1995). 144 5. Discusión De la revisión inicial de nuestro estudio -320 pacientesse excluyeron a los pacientes epilépticos que presentaron crisis tónicoclónicas generalizadas durante el estudio de la polisomnografía nocturna, para eliminar importantes alteraciones de la arquitectura del sueño, que se producen tras la aparición de éstas (Manni, 2005; Maganti, 2005; Malow, 2004; De Almeida, 2003; Brunni, 1995; Dinner, 1989). La reducción del sueño REM es el dato más frecuentemente descrito en los pacientes epilépticos (Esther G.A. van Golde, 2011; Bourgeois B, 1996), más marcado si las crisis son nocturnas y si ocurren antes del primer periodo REM (Rodrigo Rocamora, MD, 2011; Bazil, CW, 2000, 2003). Se ha descrito una disminución del sueño REM de hasta el 50 % en las noches con crisis tónicoclónicas generalizadas, junto con el aumento de la latencia REM (Touchon J, 1991; Bourgeois B, 1996). Asimismo, tras una crisis nocturna, se produce un despertar o un cambio de fase, a un estadio I ó II, y por lo tanto, una mayor fragmentación del sueño (Manni R, 2005, Oct), con disminución del sueño lento profundo (Gutter T, 2012). Diversos estudios realizados en animales, por Cohen y Dement, 1966; Raol y Meti, 1998, coinciden en establecer como hallazgo más relevante una disminución o supresión del sueño REM, tras inducir eléctricamente crisis epilépticas durante el periodo de sueño (López-Gomáriz, 2004). La interrupción del sueño parece ser algo menos frecuente en pacientes con crisis focales (Bourgeois B, 1996). Se produce una inestabilidad en la calidad del sueño, disminución del tiempo total de sueño, incremento de los estadios I y II, en detrimento del sueño REM (Touchon J, 1991; LópezGomáriz E, 2004. Estudios recientes evalúan la arquitectura del sueño en ratas, concluyendo que los cambios en la organización del sueño dependen del tipo de crisis epiléptica, con mayor afectación del sueño REM tras las crisis generalizadas (LópezRuiz E, 2015). 145 5. Discusión 5.2. Arquitectura del sueño en relación a la epilepsia “per se” Los estudios recogidos en la literatura en relación a la epilepsia y sueño analizan, en múltiples ocasiones, el efecto directo de las crisis generalizadas o focales sobre el sueño. Asimismo, se valora la estructura del sueño de pacientes epilépticos con tratamiento antiepiléptico. Sin embargo muy pocos estudios reflejan la asociación de la actividad paroxística y la arquitectura del sueño, sin el efecto de las convulsiones generalizadas durante la noche de estudio, y sin la interferencia de los fármacos antiepilépticos. Según nuestros resultados, los pacientes epilépticos sin tratamiento antiepiléptico (18 pacientes) presentan mayor fase III-IV o sueño lento profundo (21%), con diferencias significativas, en relación al grupo control (16,3%). Con valor medio por encima del intervalo de confianza del grupo control. Además, se observa menor sueño REM, que aunque sin diferencias significativas, en relación a los sujetos control, presenta un valor medio (9,5%), inferior al intervalo de confianza del grupo control de pacientes sin epilepsia. Las descargas epileptiformes intercríticas, tanto focales (Ferrillo F, 2000) como generalizadas, son más frecuentes con el aumento de la profundidad del sueño no REM, máximo en las fases III-IV (Frauscher B, 2015; Christopher P. Derry, 2013; Malow BA, 2000; Gigli GL, 1988; Viteri C, 2007). Las descargas focales se observan con mayor frecuencia en el sueño de ondas lentas, y con mayor prevalencia en la edad pediátrica (VillanuevaGómez F, 2002). Así que, podríamos sugerir que estos pacientes epilépticos sin tratamiento, analizados en nuestro trabajo, tendrían un mayor riesgo de actividad paroxística intercrítica, así como otras posibles consecuencias en relación a los procesos fisiológicos que se asocian al sueño lento profundo. 146 5. Discusión El sueño lento profundo se ha asociado al aumento de la secreción de la hormona del crecimiento (Kargi AY, 2010). Asimismo, circunstancias con marcada demanda metabólica aumentan el sueño lento profundo, como ocurre después del ejercicio excesivo, y cuando el sujeto tiene hambre (Valdizán JR, 2005). Se ha descrito un neuropéptido, la galanina, que parece participar en la instauración y mantenimiento del sueño (Sakurai T, 2012). Se ha relacionado con efectos moduladores del comportamiento alimentario, y con un efecto estimulante de la liberación de la hormona del crecimiento. La administración directa de galanina en ratas estimula la ingesta de alimentos y aumenta los niveles de la hormona del crecimiento (Sauer-Ramirez S, 1996). Estas funciones descritas sugieren una posible relación con el sueño lento profundo. Asimismo, este péptido se ha asociado a un efecto vasopresor transitorio, y a un aumento de la frecuencia cardiaca (DiazCabiale Z, 2005). Estos efectos parecen tener un origen en el control cardiovascular central (Narváez JA, 1994; Marcos P, 2001). 147 5. Discusión 5.3. Arquitectura del sueño en relación al sexo. Según nuestros resultados, los pacientes varones epilépticos (111 pacientes) presentan un menor IES, 63.5 %, una mayor fase II, 68,2%, y un menor sueño REM, 8,4 %, en relación a los sujetos varones del grupo control (16 varones), con diferencias estadísticamente significativas. Y las mujeres epilépticas (119 pacientes) presentan mayor fase II, 65,7 %, menor sueño REM, 9,9%, y mayor IES, que las mujeres control (25 mujeres), sin diferencias estadísticamente significativas. La fase II de sueño y el sueño REM siguen la misma tendencia que en el estudio de los varones, y por el contrario, el IES presenta una tendencia inversa. Por lo que, podríamos sugerir que la epilepsia en los varones parece influir, sobre la arquitectura del sueño, en mayor medida que en las mujeres. Además, si analizamos los valores de la media del sueño REM, observamos como los varones epilépticos presentan menor sueño REM (8,4%) que las mujeres epilépticas (9,9%). Sin embargo, las mujeres sin epilepsia presentan menor sueño REM (12,5%), que los hombres sin epilepsia (14,1%). Esta diferencia de resultados, podría explicarse si tenemos en cuenta que diversos estudios demuestran diferencias en cuanto a la calidad de sueño entre hombres y mujeres. En las mujeres se producen mayores cambios hormonales, que se han asociado, en parte, a estas diferencias en el patrón del sueño (Mc Dowell W, 2000; Regal AR, 2009). 148 5. Discusión 5.4. Arquitectura del sueño en relación a la edad. Según nuestros resultados, los niños epilépticos de 8 a 15 años presentan menor sueño REM que los niños sin epilepsia de la misma edad, con diferencias estadísticamente significativas. Del mismo modo, los pacientes epilépticos de 16 a 25 años presentan menor sueño REM, con diferencias relevantes, en relación a los sujetos sin epilepsia de la misma edad. Por lo que podríamos sugerir que el efecto de la epilepsia sobre la calidad de sueño, concretamente sobre el sueño REM, es mayor en los niños de 8 a 15 y adolescentes de 16 a 25 años. Por otro lado, los niños epilépticos de 8 a 15 años presentan menor índice de eficacia de sueño (IES) que los niños sin epilepsia de la misma edad, con resultados relevantes. En el resto de los estudios realizados no obtenemos diferencias estadísticamente significativas, aunque si observamos en general, tendencias de las variables analizadas, similares al estudio inicial. Los pacientes epilépticos presentaron menor IES, mayor fase II, y menor sueño REM, que los sujetos control del mismo rango de edad - excepto en la variable IES en el grupo de 16 a 25 años, y en el sueño REM, en el rango de edad de 51 a 65 años-. Esta tendencia inversa en la cantidad de sueño en el rango de 16 a 25 años, podría estar en relación con la mayor vulnerabilidad a las deficiencias del sueño en los adolescentes (PinArboledas G, 2000). En este sentido, se ha descrito que los adolescentes presentan alteraciones del sueño, con dificultad para dormir (GarcíaJiménez MA, 2004), que lo relacionan con una ruptura de los hábitos del sueño durante los fines de semanas, sumado al consumo de alcohol y tabaco. Esta afectación del sueño en los adolescentes se relaciona igualmente, con factores emocionales, higiene del sueño y parasomnias (Manni R, 2000). 149 5. Discusión Si valoramos las medias de las variables analizadas de los estudios realizados por grupos de edades, incluyendo dos grupos de pacientes epilépticos de edades extremas - niños de 4 a 7 años y ancianos de 66 a 75 añosobservamos ciertas modificaciones en la arquitectura del sueño en función de la edad. El sueño REM presenta una tendencia a la disminución, con el paso de los años, y por el contrario, la fase II tiende a aumentar. Asimismo, observamos como la latencia REM presenta una tendencia a aumentar con la edad. Y el índice de eficacia de sueño (IES) es mayor en niños que en adultos o ancianos. Estas observaciones ocurren de igual modo, tanto en los pacientes epilépticos como en los sujetos control. El mayor porcentaje de sueño REM se observa en el grupo control de los niños de 8 a 15 años (26%), seguido de los niños epilépticos de 4 a 7 años (23%). En el otro extremo, se encuentran los grupos con menor sueño REM, el grupo de ancianos epilépticos de 66 a 75 años (3,5 %), seguido de los grupos de edades entre 51 a 65 años con datos similares, sujetos control (7,6%), y en pacientes epilépticos (7,7%). Respecto al IES, en los pacientes epilépticos se observa el valor más elevado en el grupo de 4 a 7 años (88,4%), seguido del grupo 8 a 15 años (88,3%). Con menor IES, el grupo de pacientes epilépticos de 66 a 75 años (59%), seguido del grupo de pacientes epilépticos de 51 a 65 años (61,4%) y del grupo control de 51 a 65 años (65,4 %). Respecto al sueño lento profundo, según nuestros resultados, la fase III-IV es mayor en los pacientes epilépticos que en los sujetos control, en todos los rangos de edad, excepto en el grupo de 51 a 65 años. Se observa una discreta tendencia a disminuir con la edad, con variabilidad en rangos intermedios. 150 5. Discusión Estas modificaciones observadas en relación a la edad parecen lógicas si tenemos en cuenta que el sueño, al ser una función cerebral, evoluciona y madura a lo largo de la vida. El sueño lento profundo alcanza su máxima expresión, duración y profundidad, en la primera década de la vida. En la segunda década, disminuye. Se ha sugerido que la evolución a ondas lentas de menor amplitud en el adolescente, es consecuencia de la maduración cortical (Abril B, 2001). En el adulto mayor, se ha descrito una disminución de la eficiencia del sueño, una reducción del sueño lento profundo, y un incremento del número de despertares (Gigli GL, 1988). La latencia de sueño no aparece habitualmente alargada, sin embargo, es una queja frecuente la aparición de despertares precoces y la imposibilidad de volver a conciliar el sueño (De la Calzada MD, 2000; Romero O, 2000). La duración de la fase REM varía durante el ciclo evolutivo, y se observa una disminución con la edad (Herrera-Guzman I, 2004). Los mayores pasan un 15% del tiempo total de sueño en fase REM, los adultos un 25%, los niños un 50% y los prematuros llegan al 70-80% (Javier Tirapu-Ustárroz, 2012). Sin embargo, algunos autores han descrito que el sueño REM permanece sin grandes modificaciones (Culebras A, 1994), asimismo describen un aumento del primer estadio REM, que lo han relacionado con la disminución de la fase III-IV (Romero O, 2000). Nuestros resultados muestran una tendencia al aumento de la latencia REM con el paso de los años. En los sujetos mayores se ha descrito una mayor fragmentación del sueño, asociado al aumento de arousal (Palomino A, 1998; EspinarSierra J, 1999; LópezGomáriz E, 2004). Y que podría asociarse a un retraso de la entrada al sueño REM. Por otra parte, el acortamiento de la latencia REM y el aumento del primer estadio REM se ha descrito en pacientes con depresión (Berger M, 1993; Bauzano Poley, 2003), más prevalente en personas mayores (Contador - Castillo I, 2009). 151 5. Discusión 5.5. Arquitectura del sueño en relación al tipo de actividad paroxística. Según nuestros resultados, tanto los pacientes con actividad paroxística focal epileptiforme, como los pacientes con actividad paroxística generalizada, independientemente del tratamiento antiepiléptico, presentan la misma tendencia que el estudio inicial. Estos pacientes presentan menor índice de eficacia de sueño, mayor fase II y menor sueño REM, en relación a los sujetos control. Aunque sólo se observan diferencias estadísticamente significativas en la fase II, en ambos estudios. Y resultados relevantes en la fase de sueño REM, en el estudio de pacientes con actividad paroxística generalizada. Si analizamos los resultados de ambos grupos, observamos como, tanto los pacientes con actividad paroxística focal (117 pacientes) presentan una media de sueño REM -10,3%- menor que el grupo control -13,1%-. Asimismo los pacientes con actividad paroxística generalizada (47 pacientes), presentan una media del sueño REM -9,2% - menor que el grupo control, e inferior al intervalo de confianza. En nuestro estudio se excluyeron a los pacientes que presentaron crisis tónicoclónica generalizadas durante el estudio de la polismnografía. Por lo que, podríamos sugerir que la actividad epileptiforme generalizada intercrítica parece tener un efecto más perjudicial sobre el sueño, concretamente sobre el sueño REM, que la actividad paroxística focal crítica e intercrítica.