Patología cardiaca en consumidores de cocaína

! ! FACULTAD!DE!MEDICINA! DEPARTAMENTO!DE!FARMACOLOGÍA!Y!PEDIATRÍA! ! TESIS!DOCTORAL! ! ! ! PATOLOGÍA(CARDIACA(EN( CONSUMIDORES(DE(COCAÍNA( ! ! ! ! ! ! SEBASTIÁN!DÍAZ!RUIZ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 2015 AUTOR: Sebastián Díaz Ruiz http://orcid.org/0000-0003-1440-1713 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ! 9 ! ! FACULTAD!DE!MEDICINA! DEPARTAMENTO!DE!FARMACOLOGÍA!Y!PEDIATRÍA! ! Tesis!Doctoral! ! PATOLOGÍA!CARDIACA!EN!CONSUMIDORES!DE!COCAÍNA! ! TESIS! DOCTORAL! REALIZADA! EN! EL! DEPARTAMENTO! DE! FARMACOLOGÍA!Y!PEDIATRÍA!DE!LA!FACULTAD!DE!MEDICINA!DE!LA! UNIVERSIDAD!DE!MÁLAGA,!BAJO!LA!DIRECCIÓN!DEL!DR.!FRANCISCO! MARTOS!CRESPO!Y!LA!DRA.!NURIA!GARCÍA-AGUA!SOLER!EN!FUNCIÓN! DE! LA! NORMATIVA! REGULADORA! DE! LOS! ESTUDIOS! DE! TERCER! CICLO!Y!OBTENCIÓN!DEL!TÍTULO!DE!DOCTOR!POR!LA!UNIVERSIDAD! DE!MÁLAGA.!TÍTULO!V,!CAPÍTULO!II,!ARTÍCULO!33:!“La!tesis!doctoral! consistirá! en! un! trabajo! original! de! investigación! sobre! una! materia! relacionada!con!el!campo!científico,!técnico,!humanístico!o!artístico!del! programa!de!doctorado!realizado.!Asimismo,!se!podrá!presentar!como! tesis!doctoral!el!agrupamiento!de!trabajos!publicados!por!el!doctorando! sobre!el!proyecto!de!tesis!doctoral”.! ! Memoria!presentada!por!el!Licenciado!en!Medicina!y!Cirugía! D.!Sebastián!Díaz!Ruiz!para!optar!al!grado!de!Doctor.! Málaga,!2.015! ! 1 0 ! 1 1 ! DR.! DON! FRANCISCO! MARTOS! CRESPO,! PROFESOR! TITULAR! DEL! DEPARTAMENTO!DE!FARMACOLOGÍA!Y!PEDIATRÍA!DE!LA!FACULTAD! DE! MEDICINA! DE! MÁLAGA! Y! LA! DRA.! NURIA! GARCÍA-AGUA! SOLER,! PROFESORA! ASOCIADA! DEL! DEPARTAMENTO! DE! FARMACOLOGÍA! Y! PEDIATRÍA!DE!LA!FACULTAD!DE!MEDICINA!DE!MÁLAGA.! ! ! CERTIFICAN:! Que! D.! Sebastián! Díaz! Ruiz,! con! DNI:! 74.818.191L,! ha! realizado!bajo!mi!dirección!el!trabajo!necesario!para!la!elaboración!de! su!Tesis!Doctoral!titulada:!“PATOLOGÍA!CARDIACA!EN!CONSUMIDORES! DE!COCAÍNA”,!la!cual!ha!finalizado!con!todo!aprovechamiento,!habiendo! revisado!su!Tesis!y!estando!conforme!para!ser!juzgada.! ! ! Y! para! que! conste,! en! cumplimiento! de! las!disposiciones! vigentes,! expido!el!presente!certificado!en!Málaga!a!27!de!Octubre!del!2.015.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Fdo.!Francisco!Martos!Crespo!!!Fdo:!Nuria!García-Agua!Soler! Director!Tesis!Doctoral!!!!Subdirectora!Tesis!Doctoral! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 7! 7 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! AGRADECIMIENTOS! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 8! 8 ! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 9! 9 ! A mis padres por haberme dado las herramientas necesarias para llegar a donde estoy hoy. A mi mujer por su apoyo, comprensión y ánimo constante para que siguiera siempre adelante y por darme el tiempo necesario para llevar a cabo este trabajo. A mis niñas porque ellas han sufrido mis arrebatos de frustración. Al departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Málaga, por acogerme y hacerme sentir como en mi casa. A mis directores de tesis Paco Martos y Nuria García-Agua por su apoyo incondicional en la elaboración de este trabajo. En especial a Nuria que nunca ha puesto mala cara a mis neuras. A Manuel Salguero, Director del Departamento de Sevilla del Instituto de Toxicología y Ciencias Forenses por su ayuda en la comprensión de la patología forense. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 16! 1 6 ! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 17! 1 7 ! FIGURAS Figura 1: Distribución por sexo de las muestras 155 Figura 2: Distribución por edades en casos y controles 156 Figura 3: Distribución según IMC de las muestras 158 Figura 4: Distribución según la causa de la muerte en las muestras 160 Figura 5: Distribución de la patología cardiovascular según las muestras 161 Figura 6: Distribución de los casos de hipertrofia del ventrículo izquierdo según las muestras 161 Figura 7: Distribución de la arteriosclerosis coronaria moderada-severa en las distintas arterias 162 Figura 8: Presencia de enfermedad de las pequeñas arterias coronarias intramiocárdicas de las muestras 163 Figura 9: Distribución de las distintas lesiones miocárdicas 164 Figura 10: Distribución de la cocaína y sus metabolitos entre los casos 165 Figura 11: Presencia de otras sustancias además de la cocaína en los estudios químico-toxicológicos 165 Figura 12: Distribución de las distintas sustancias descritas en los casos-controles 166 Figura 13: Relación entre la presencia de patología cardiovascular y el IMC en los casos y controles 167 Figura 14: Porcentaje de casos y controles con antecedentes personales de riesgo 168 TABLAS Tabla 1: Estadística comparativa entre los distintos cuadros de patología cardiovascular 171 Tabla 2: Análisis multivariable de casos-controles 172 Tabla 3: Análisis multivariable casos-controles por cuadros patológicos 173 PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 18! 1 8 ! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 19! 1 9 ! INTRODUCCIÓN PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 20! 2 0 ! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 21! 2 1 ! La cocaína es la segunda sustancia psicotrópica de abuso más consumida en el mundo, tras el cannabis. En España, aproximadamente un 3% de la población entre 15 y 64 años afirman haber consumido en alguna ocasión esta sustancia. Esta tasa se sitúa en Europa en un 1-3% de la población (Ochoa et al,2.011). La cocaína es una base débil alcaloidea que se extrae de la planta Erythroxylum coca, originaria de los Andes amazónicos. Su fórmula química es el metil-3 benzoiloxi-8 metil-8 azabicyclo-octano4 carboxilato. Las hojas de coca se han utilizado tradicionalmente como sustancia estimulante, para evitar el cansancio y para combatir el mal de altura en las zonas andinas de donde procede originariamente. A partir de este uso tradicional se ha conseguido aislar tras su purificación la cocaína, principal metabolito contenido en las hojas de coca. A partir de aquí su uso fue creciendo de forma exponencial, hasta alcanzar los niveles de consumo actuales. El uso más extendido de la cocaína es mediante el esnifado vía nasal, aunque no se descarta su absorción mediante inhalación del humo de su combustión (fumada) o por otras vías como la digestiva o incluso la vía intravenosa. Su metabolización se produce rápidamente en el interior del organismo transformándose en metabolitos activos como la benzoilecgonina o la metilecgonina o en metabolitos inactivos, eliminados principalmente por vía urinaria. Como decíamos anteriormente la cocaína es estimulante, pero no sólo del sistema nervioso central, si no que puede actuar PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 22! 2 2 ! activando todo el sistema simpático, por lo que se puede asociar a un cuadro de cardiotoxicidad que puede desencadenar ciertos cuadros patológicos cardiovasculares, que van a ser el objetivo principal de esta tesis. Principalmente la asociación entre muerte súbita e hipertrofia del ventrículo izquierdo del corazón, relacionados con el consumo de cocaína. 1. CONSUMO DE COCAÍNA. ASPECTOS SOCIALES Y DEMOGRÁFICOS: 1.1.- ORIGEN DE LA COCAÍNA: La cocaína es una base débil alcaloidea que se extrae de la hoja de la planta Erythroxylum coca. Esta es una planta sudamericana con flor, de la familia de las Eritroxiláceas, originaria de los Andes amazónicos, si bien se ha descrito su cultivo en otras áreas geográficas del mundo, sobre todo en zonas tropicales de África o del sudeste asiático. La palabra kuka, en la lengua original quechua, significaba “árbol”, pero no tiene ninguna relación con la nuez del árbol del cacao del que se extrae el chocolate. Las hojas de este arbusto son aovadas, alternas y enteras, con flores blanquecinas y frutos en forma de bayas pequeñas y rojas, que crece hasta una altura media de 1 metro y que pueden llegar a contener hasta 17 alcaloides distintos, de los que el más conocido y estudiado es la cocaína. En la naturaleza podemos encontrar entre setenta y cinco y doscientas cincuenta especies de eritroxiláceas diferentes, aunque la más extendida es la E.coca lam y la E. Novogratense, destinadas su cultivo en la zona de los Andes al PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 23! 2 3 ! consumo tradicional de masticado de sus hojas y a la transformación en la pasta de cocaína. Aunque es originaria del valle de Couca, su cultivo se extiende desde la región caribeña y de Centroamérica hasta la cuenca del Amazonas, siempre en altitudes entre los 500 y los 1.200 metros y un clima tropical con abundantes lluvias (Karch, 2.009). La estructura química de la molécula de la cocaína está formada por 17 átomos de carbono, 21 de hidrógeno, 4 de oxígeno y 1 nitrógeno (C17H21NO4), en concreto se trata del metil-3 benzoiloxi-8 metil-8 azabicyclo-octano-4 carboxilato, con un peso molecular de 303,35 g/mol. Se trata de una base débil con un pKa de 8,6 (Lizasoain et al, 2.002). 1.2.-APROXIMACIÓN HISTÓRICA AL CONSUMO DE COCAÍNA: (Karch, 2.009; Pascual, 2.001) La cocaína se ha utilizado tradicionalmente como sustancia estimulante, para evitar el cansancio y para combatir el mal de altura en las zonas andinas de donde procede originariamente. Se tiene conocimiento de dicho uso desde el año 5.000 a.C. e incluso se ha encontrado en restos funerarios del año 2.500 a.C. en el interior de la boca de las momias, en forma de saquitos llenos de hojas y junto al cadáver en el interior de la urna funeraria, para aliviar el cansancio del viaje al otro mundo, según los ritos funerarios incas. En las sociedades precolombinas, la coca servía como planta medicinal , como droga estimulante, como sustancia de uso ritual y como rito de imposición. Los indios yungas, adoraban este arbusto porque les sirvió para vencer a un Dios maligno. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 24! 2 4 ! Sobre el año 1.500 a.C. se utilizaba un compuesto líquido elaborado a partir de las hojas de coca como anestésico en cirugía. Y alrededor del año 1.000 a.C. se masticaba mezclada con el zumo de lima, para hacer una pasta que se liaba en objetos precolombinos, como estatuillas, encontradas en las costas de Ecuador o Perú, o introducida en la boca de las momias, llenando los carrillos, que aparecían abultados, llenos de coca, lo que se conocida como “bocado o cocada”. En algunas momias del antiguo Egipto, datadas con más de 3.000 años, se han detectado niveles elevados de cocaína y nicotina. Este dato se encuentra aún sin confirmar dado que es poco probable que se cultivasen estas plantas en la zona del Nilo, al ser plantas traídas del nuevo mundo, así que no se saben como pudieron llegar a África antes del descubrimiento de América (Balbanova et al, 1.992). Para los incas fue Manco Copac quien otorgó la bendición de Mama Coca a la humanidad, para hacerla capaz de soportar el hambre y la fatiga. Mama Coca era una deidad equivalente a la diosa Ceres de otros cultos mediterráneos. La coca se incluía en sus sacrificios, ya que se tenía la creencia de que lo más valioso se le debía ofrecer a los dioses. Así los indios de América masticaban las hojas de coca como sustituto del refrigerio, para elevarse psicológicamente y alcanzar un éxtasis leve. La empleaban como talismanes y amuletos para prosperar en negocios de la vida e incluso en amoríos y ceremonias religiosas, creyendo que les convertiría en animales poderosos, visionarios, como pájaros PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 25! 2 5 ! esbeltos parecidos a las águilas que les daría una visión global del mundo. También la utilizaban para adivinar el futuro a través de sus efectos estimulantes, aunque al parecer no servía para entrar en trance, para lo que utilizaban otras sustancias más fuertes. Durante las prácticas chamánicas de la religión Inca, la coca era una de las sustancias empleadas por los sacerdotes adivinos, que quemaban las hojas con el fin de “ver” los acontecimientos venideros en las espirales que producían el humo. Pero el uso más extendido fue el de aliviar el cansancio y el mal de altura entre los trabajadores de las minas o los agricultores. Mientras caminaban masticaban las hojas de coca y así calmaban el hambre y la sed, marcando las distancias por lo que se conocía como “cocada”, es decir, por cantidad de descansos necesarios durante los cuales se volvían a masticar las hojas, cuyo efecto no solía rebasar los tres cuartos de hora. La cocada era por tanto una unidad de tiempo como una distancia media establecida. Los efectos anorexígenos de las hojas viene determinado por el aporte calórico en base a las proteínas y los hidratos de carbono que se obtenían de las hojas masticadas, fundamentalmente además por el aporte de minerales (calcio, fósforo y hierro) y vitaminas (sobre todo A y B). Se calcula que 100 gramos de hoja de coca masticadas aportaría unas 300 calorías. Las hojas de coca se masticaban siempre mezcladas con una sustancia calcárea, lo que permitía una absorción más lenta y progresiva, que transformaba la cocaína en ecgonina, que aumenta los efectos benéficos del alcaloide. Generalmente los incas utilizaban PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 32! 3 2 ! El químico alemán Helmsing publicó su técnica para la detección de cocaína en orina y en otros tejidos, mediante técnicas muy sensibles. Fue Vasili Zanchevski en 1.888 en San Petersburgo, el primero en publicar un estudio histopatológico que reflejaba la toxicidad de la cocaína, tanto los efectos agudos como los efectos por el consumo crónico en perros. Describió una hiperemia en el sistema nervioso central, a diferencia del resto de los órganos que están anémicos. Así mismo describió una degeneración focal en los ganglios espinales, en el corazón y en el hígado. Los miocitos pierden sus estrías y se presentan intensamente granulados (que podría ser la primera descripción de una necrosis en banda de contracción). Pero ninguno de estos informes sobre los efectos negativos de la cocaína tuvieron mucho impacto, ya que las patentes de los fabricantes siguieron creciendo junto a la popularidad de la coca, sustituyendo productos con bajas concentraciones de extractos de la cocaína, por productos con altas concentraciones de clorhidrato de cocaína.La compañía Merck produjo un preparado de esta sustancia, Cocaine, conocida popularmente como “la insuperable”. Hasta principios de 1.900 la cocaína se consumía principalmente mediante ingestión o por vía inyectable, sin embargo el Dr. Tucker propugna la administración directa de la cocaína a través de la mucosa nasal en el tratamiento del asma. En 1.904 se describe el primer caso de perforación del septo nasal, lo que indicaba que el esnifado empezó a ser popular en esa época. Dado el aumento de demanda de su consumo es necesario buscar alterantivas de recursos de producción de la sustancia, por lo PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 33! 3 3 ! que se extiende su cultivo a zonas del sudeste asiático como Indonesia, Sri Lanka, Malasia, Java o a países de África como Nigeria. Las plantaciones de Java son las de mayor producción, que en 1.910 la producción de Java excede la de los países de Sudamérica (Karch, 2.005) y los japoneses se convierten en los mayores compradores. Merck tiene su propia plantación de coca y lleva las hojas hasta Alemania para procesarla en sus laboratorios. El presidente de Estados Unidos (EE.UU.), William Haward Talf aseguró que el consumo de cocaína era el peor problema de drogas que jamás había sufrido su país, donde se hizo ilegal en 1.914, en aplicación del Acta Harrison, que fue la primera ley que restringió su uso exclusivamente a fines médicos, quedando prohibida su utilización con otros fines y siendo necesario el registro de todas aquellas personas o laboratorios que usasen la cocaína. El mismo año, pocos días antes del estallido de la Primera Guerra Mundial, se firmaba la Convención de la Haya, con la propuesta dirigida a todas las naciones de controlar la preparación y distribución del opio, la morfina y la cocaína, uniéndose por tanto a la medida de EE.UU. de prohibir estas sustancias. Posteriormente se ratificaron estas medidas en el Tratado de Versalles de 1.919, donde se hablaba del uso ilegítimo de ciertas drogas, como la cocaína. En 1.922 Bravetta e Invernizzi publican la primera autopsia de una muerte relacionada con el consumo de cocaína, en concreto se trataba de un varón de 28 años de edad que esnifaba cocaína de forma regular durante meses antes de la muerte, sin que se tuviera conocimiento del uso de ninguna otra sustancia. En la autopsia se describe una hiperemia encefálica, de los pulmones y de las PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 34! 3 4 ! glándulas suprarrenales y su corazón fue descrito como “flácido” (podría corresponder con una miocardiopatía). En los estudios histopatológicos se corroboran los hallazgos de Zanchevski. Los usos terapéuticos de la cocaína disminuyeron a partir de los años 30, siendo usada exclusivamente como anestésico tópico, algunos de ellos modificados de tal forma que no entran rápidamente en el cerebro. Además su consumo ilegal también empezó a disminuir en esta época y fue sustituida por las anfetaminas que eran mucho más baratas que la cocaína. A partir de la Segunda Guerra Mundial, resurge de nuevo su consumo, sobre todo entre clases sociales de cierto prestigio, burgueses, aristócratas y bohemios. Todos ellos con el objetivo de aguantar varias noches de fiesta sin necesidad de descansar ni dormir. Su consumo se extendió a ambientes del espectáculo, prostitutas y homosexuales y al tiempo que aumentaba la cantidad media consumida, la edad de inicio del consumo empieza a descender. En España durante los años 40, aún se podía comprar cocaína en la farmacia con receta, al precio de 12,5 pesetas por gramo. Y es a partir de 1.944 cuando se considera ilegal en el Código Penal y se mantiene hasta la actualidad (Código Penal, 1.995), penalizándose el consumo de esta sustancia, especificándose como delito la venta ilícita, el tráfico y su consumo. En 1.951, en EE.UU., la Ley Boggs o Ley de Sentencias Mínimas Obligatorias y en 1.956 la Narcotic Control Act promulgan penas máximas a los infractores de las leyes antinarcóticos, incluyendo la pena de muerte. Todo ello se refleja a nivel internacional en la Convención Única sobre estupefacientes de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 35! 3 5 ! 1.961, en la que se hace la diferenciación de que las drogas prohibidas producían adicción y las no prohibidas sólo provocaban hábitos. En esta convención se declara que “la toxicomanía constituye un mal grave para el individuo y entraña un peligro social y económico para la humanidad”. Todos estos movimientos de persecución de la cocaína hacen que su consumo se modere sustituida por las anfetaminas. A partir de los años 70, ante la insatisfacción que le producía las anfetaminas a los consumidores hace que surja una nueva pandemia del consumo de la cocaína. Su nueva expansión se inicia en EE.UU., extendiéndose al resto del mundo. Se aprecia un aumento del contrabando y los campesinos sudamericanos prefieren las ganancias del cultivo de la coca frente a otros cultivos, por lo que crece de forma desmedida la disponibilidad de esta sustancia. Se inicia en esta época su consumo esnifado intranasal. A partir de este momento la cocaína se consideró la droga de la élite, otorgando cierto status social, frente a la heroína, que era la droga de las clases bajas, al ser más barata. En 1.986 con la aparición del “crack”, mezcla de cocaína, bicarbonato de sodio y amoníaco en forma de pequeños cristales que al calentarlos producen un sonido típico de crujido o crack, de ahí su nombre, se produce un incremento significativo de la morbilidad y la mortalidad secundaria a la cocaína. El número de muertes relacionada con el consumo de esta sustancia aumenta hasta en un 25% de los casos. En España, a finales de los años 70 y principio de los años 80, se produce un incremento del mercado negro de la cocaína, debido a PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 36! 3 6 ! la gran cantidad de zonas de costa y a la inicial escasa vigilancia de algunos de sus puertos, lo que hizo que nuestro país fuera la puerta de entrada de la cocaína procedente de los países de Sudamérica hacia Europa. Esta facilidad de paso hizo que se incrementara el consumo, alcanzando los niveles más altos de toda la Unión Europea. A partir de los años 90, gracias a los acuerdos internacionales firmados en la Convención de Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de estupefacientes y sustancias psicotrópicas, aprobada en Viena en Diciembre de 1.988, se consigue estabilizar el nivel de producción y distribución de la cocaína a nivel mundial. Sin embargo y debido al abaratamiento de los precios, el consumo de la cocaína se extiende a todos los estratos sociales, desde las más bajas, entrando en el consumo recreativo, en personas cada vez más jóvenes, ligado al mundo del ocio nocturno, como decía como droga recreativa. Se extiende así mismo el consumo del “bazuco”, que sería la parte de menos calidad o menos pura de la cocaína mezclada con tabaco o marihuana, pero sin embargo es la parte más tóxica, ya que contiene altos niveles de azufre o de hidrocarburos (como la gasolina) usada para la producción de la pasta base. Otra forma de consumo muy extendida es la mezcla de cocaína con heroína, lo que se conoce como “revuelto” o “speedball”, que hace que los efectos estimulantes de la cocaína se vean controlados por los depresores de la heroína, alargando la euforia. A veces estas mezclas, tanto el “bazuco” como el “revuelto” se consumen fumadas o inhalando el humo que se produce tras ser quemada, por lo que es en estos sujetos en los que se puede PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 37! 3 7 ! encontrar como metabolito de la cocaína, la anhidrococaína, procedente de la combustión de los alcaloides cocaínicos. El 90% de los consumidores crónicos de cocaína suelen consumir esta sustancia combinada con alguna otra, generalmente suelen ser depresores como el alcohol etílico, los derivados cannábicos o la heroína. Aunque al principio se consumía exclusivamente la cocaína, cada vez es más frecuente la mezcla con la heroína. 1.3.- SITUACIÓN ACTUAL: EPIDEMIOLOGÍA DEL CONSUMO: El comercio de las sustancias de abuso supone en la actualidad una gran parte del PIB mundial, ya que el contrabando de estas sustancias es uno de los negocios más lucrativos del mundo. La principal zona productora de cocaína es Sudamérica, en la que países como Colombia, Perú y Bolivia, prácticamente monopolizan la producción del cultivo de la hoja de coca. Tradicionalmente el procesado de la coca se realizaba en Colombia, sin embargo en la actualidad se transportan las hojas a países vecinos, como Argentina, Chile, Brasil, donde se procesa y desde donde parte su distribución. Hacia el Norte, atravesando Centroamérica hasta llegar a EE.UU. o hacia el Este, generalmente vía marítima, hasta llegar a Europa, mediante la puerta de entrada que es España. Se ha intentado desde instancias internacionales bloquear u obstaculizar la producción en origen de la pasta de cocaína, impidiendo que estos países pudieran acceder a los precursores químicos (acetona, éter, ácido clorhídrico) necesarios para su procesamiento en clorhidrato de cocaína. Sin embargo, el resultado PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 38! 3 8 ! de dicho bloqueo fue que los productores comenzaron con la exportación del alcaloide de la cocaína como pasta base y proliferaron los laboratorios clandestinos en aquellos países receptores de la misma, con lo que el precio también se consigue estabilizar, aunque como contrapunto a esto, se detecta un aumento de los adulterantes de la droga. En este marco han surgido laboratorios en otras zonas del mundo, generalmente con mano de obra muy barata como es el cuerno de África o el Golfo de Guinea, desde donde se transporta hacia Europa la sustancia ya procesada y elaborada (Boville, 2.000; Pascual, 2.001; ONUDD, 2.007). En la actualidad, y a modo de resumen, el consumo de cocaína en Europa y en concreto en España, se ha estabilizado en los niveles de hace unos años, incluso se puede decir que ha decrecido en algunas zonas, pero a pesar de ello es la segunda sustancia más consumida en Europa y la sustancia estimulante ilegal más consumida. El Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (en inglés European Monitoring Centre for Drugs and Drugs AddictionEMCDDA) ha publicado en el año 2.015 su último informe (EMCDDA, 2.015) sobre la situación actual del consumo de sustancias estupefacientes y psicotrópicas en los distintos países de la Unión Europea, además de Turquía y Noruega. Este informe se basa en los datos aportados por los distintos países a través de la Red Europea de Información sobre Drogas y Toxicomanías (Reitox). Los datos que se recogen en este informe se refieren al año 2.013 o al año completo más reciente que cada país tenía disponible. Los totales y las tendencias a escala europea corresponden a los países PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 39! 3 9 ! que han facilitado datos suficientes y relevantes para el período especificado. Este informe viene a actualizar los datos del anterior informe emitido en 2.014 (EMCDDA, 2.014) con datos referidos a 2.012 o al año completo más reciente. En el anterior informe, el del año 2.014, se estimaba que en Europa, 14,1 millones de adultos (entre 15 y 64 años de edad) o lo que es lo mismo el 4,2% habían consumido cocaína en algún momento de su vida. De ellos 3,1 millones de adultos (0,9%) la consumieron en el último año. Entre los más jóvenes (es decir entre 15 y 34 años de edad), 2,2 millones de ellos (1,7%) han consumido cocaína en el último año, con una variación entre los diferentes países que oscilan entre el 0,2% (por ejemplo de Finlandia o Polonia) y el 3,6% (por ejemplo de España o Reino Unido) de los adultos jóvenes. Entre los pacientes que inician tratamiento en centros de desintoxicación a la cocaína, la edad media que declaran el primer consumo es de 22 años, con una edad media de inicio del tratamiento de 34 años. El 84% de ellos son varones, mientras que el 16% restantes son mujeres. Entre los datos de frecuencia de consumo se ha visto que el 24% de los casos la consumen a diario, un 30% de ellos de 2 a 6 veces a la semana, el 22% la consumen una vez o menos a la semana y el 24% sin consumo en el último mes. Se ha diferenciado en función a la forma de consumo la clase social a la que pertenece el consumidor, así en aquellos casos en los que la cocaína se esnifa, suelen ser sujetos de mayor clase social, en un contexto recreativo. Mientras que aquellos que la consumen PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 40! 4 0 ! fumada, en general pertenecen a una clase social inferior y suelen asociarla a un opiáceo, en el contexto habitual de un problema de drogodependencia crónica. En 2.012 se comunicaron casos de muertes relacionadas con el consumo de cocaína en 19 países distintos con más de 500 casos identificados. En la mayoría de los casos de ingresos hospitalarios por problemas agudos suelen corresponder con patología cardiovascular, influyendo estos cuadros patológicos en las diferentes causas de muerte descritas. Así mismo se recoge en el presente informe que en la Unión Europea (U.E.) se realizaron un total de 77.291 incautaciones de cocaína, lo que supuso unos 70.997 kg de esta sustancia, durante el año 2.012. En España se realizaron un total de 37.880 incautaciones (casi el 50% del total de Europa) lo que supuso una cantidad de 20.754 kg (un tercio del total de la cantidad de cocaína incautada en toda la Unión Europea). Por el contrario en el informe recién publicado en 2.015 (EMCDDA, 2.015), se recoge que el número de consumidores totales en Europa ha aumentado hasta los 2,3 millones de jóvenes de 15 a 34 años (el 1,9% de los jóvenes europeos de este grupo de edad) que consumieron cocaína en el último año. Fueron países como España o Reino Unido, los únicos de toda la UE que presentaron una tendencia estadísticamente significativa en aumento de la prevalencia de consumo desde el año 2.008, encontrándonos con una prevalencia actual por encima del 3% de estos jóvenes. Así mismo en este último informe se ha visto como se está produciendo una disminución continua en la demanda de tratamiento PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 41! 4 1 ! por dependencia de la cocaína, aunque es difícil calcular la prevalencia y comparar estos datos (ya que tan sólo 4 países tienen estimaciones recientes). Los datos obtenidos indicarían que aproximadamente el 13% de los consumidores de drogas que iniciaron un programa de tratamiento de deshabituación en 2.013, incluían a la cocaína como droga problema principal. La interpretación de los datos disponibles sobre mortalidad asociada a la cocaína supone un reto, en parte debido a que esta droga puede ser un factor en algunas muertes que se atribuyen a problemas cardiovasculares. No obstante en 2.013 se notificaron más de 800 muertes asociadas al consumo de cocaína, la mayoría atribuidas a sobredosis de drogas, detectándose otras sustancias en muchos de estos casos, sobre todo la combinación de cocaína y opiáceos. En cuanto a los datos referidos a España, fundamentalmente nos basamos en las encuestas realizadas por la Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, que desde 1.995 realiza cada dos años entre la población general, en personas residentes en hogares, entre 15 y 64 años de edad, siendo extrapolados los resultados a nivel nacional. Esta encuesta se conoce como EDADES (Encuesta sobre alcohol y drogas en población general en España) y la última publicada en la página del Observatorio Español sobre Drogas es la correspondiente a los datos recogidos en los años 2.011-2.012, publicada en Enero de 2.013. Como novedad en esta encuesta se han incluido las drogas emergentes. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 48! 4 8 ! detectó en el 7,8% de los casos. Sin embargo las cifras de muertes por cocaína, puede que no representen adecuadamente la realidad del consumo de estas sustancias, ya que una proporción importante y desconocida puede llegar a no ser objeto de investigación judicial y forense, ya que se presentarían como muertes súbitas sin la evidencia clara de un consumo reciente de esta sustancia. Como decíamos anteriormente, este indicador no es uniforme a toda España, si no que algunas Comunidades Autónomas no participan comunicando sus casos al Observatorio Español sobre Drogas, por lo que en el documento consultado se hace una extrapolación de los datos a todo el territorio nacional y una estimación de muertes como consecuencia de reacción adversa a sustancias psicotrópicas. En estas circunstancias se determina que en 2.009 se han podido producir unas 739 muertes por reacción adversa a sustancias psicotrópicas. Manteniéndose la tendencia al descenso tras el pico histórico de mortalidad producido en los años 80 y 90, como consecuencia del abuso del consumo de heroína intravenosa entre la población española (Indicador Mortalidad, 2.009). 2.- FARMACOLOGÍA DE LA COCAÍNA: 2.1.-TOXICOCINÉTICA DE LA COCAÍNA: La cocaína es una sustancia liposoluble y como tal atraviesa fácil y rápidamente las membranas celulares. La cantidad de cocaína que alcanza la sangre y por tanto se distribuye a todo el organismo va a depender de la vía de entrada de la misma. Por esto se van a PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 49! 4 9 ! producir diferencias temporales en los picos plasmáticos obtenidos tras la administración de la cocaína en base a la vía de administración, así vemos como la cocaína intravenosa o esnifada alcanza niveles mayores en plasma y de forma más rápida que aquella que se administra fumada mediante inhalación o por vía oral, que es la que menos nivel plasmático alcanza. Las concentraciones máximas venosas y arteriales después de las diferentes administraciones varían enormemente. El rango de las dosis de cocaína normalmente varían entre 0,2 y 4 mg/kg, pero dependiendo de la ruta de administración, las concentraciones plasmáticas máximas varían entre los 50 y 2000 ng/ml (Lizasoain et al, 2.002). Razones principalmente éticas, nos impiden administrar cocaína a personas voluntarias a concentraciones similares a las que se autoadministra un toxicómano real, con fines de investigación. Además las cantidades utilizadas por los adictos no son de una pureza 100%, por lo que la farmacocinética de la cocaína está poco estudiada y sus datos no son reales. Existen algunos estudios de farmacocinética publicados en los que los resultados sugieren que, los consumidores crónicos pueden consumir cantidades mayores, con relativa impunidad toxicológica, que hay una gran variedad de metabolitos que se pensaban que se producían en cantidades insignificantes (como la norcocaína y la etilmetilecgonina) y sin embargo se ha comprobado que se forman en cantidades importantes. Y por último se ha visto que en consumidores crónicos, la vida media de la cocaína es mayor de lo que previamente se había pensado o intuido. Todas estas variaciones como decíamos anteriormente van a depender de la ruta PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 50! 5 0 ! de administración (Blaho et al, 2.000; Moolchan et al, 2.000; Karch 2.009). 2.1.1.- ABSORCIÓN: Como hemos visto las diferentes rutas de administración van a provocar diferentes niveles plasmáticos de la cocaína y sus metabolitos en sangre. a) En los casos en los que se mastican las hojas de coca, proceso que se lleva a cabo en los países originarios de esta planta desde hace más de 3.000 años, no ha sido hasta hace poco cuando se han realizado estudios farmacocinéticos. Habitualmente estos sujetos consumen aproximadamente entre 12 y 15 g en 3 ó 4 veces al día. Dependiendo de la calidad de la hoja, el contenido en alcaloides puede variar, aunque no suele ser mayor del 0,5% del peso de la misma. Por tanto la cantidad de cocaína consumida de una vez no suele superar los 75 mg. En un experimento con consumidores voluntarios noveles, que escupían la saliva una vez masticada la hoja, tenían un pico de concentración plasmática de 38 ng/ml en la primera hora tras el consumo. En consumidores crónicos que se tragaban la saliva, podían alcanzar niveles de 249 ng/ml, con un rango muy amplio (entre 130 y 859 ng/ml) en la primera hora. Estas concentraciones suponen los límites inferiores de los alcanzados si la sustancia se inhala por vía nasal (se esnifa) (Homstedt et al, 1.979). b) Por tanto en los sujetos que esnifan la cocaína, el pico plasmático de concentración es proporcional a la cantidad de cocaína ingerida. Su absorción es rápida y la biodisponibilidad es PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 51! 5 1 ! buena, con una absorción media de menos de 2 minutos (Jeffcoat el al, 1.989). Sin embargo como la cocaína también es vasoconstrictora, va a provocar una inhibición de su propia absorción y el tiempo necesario para alcanzar el pico máximo se hace mayor si se aumenta la dosis. Por ejemplo, 100 mg, el equivalente a 2-3 “rayas” van a producir concentraciones plasmáticas de 50-100 mg/ml, suficiente para aumentar la frecuencia cardiaca y la tensión arterial de forma transitoria. Estudios de laboratorio han demostrado que el esnifado de cocaína es un método tan eficaz como la administración de la droga vía intravenosa o fumada. Y la tolerancia tanto del comportamiento como de los efectos cardiovasculares comienzan muy rápidamente, casi a la segunda dosis que se consuma (Foltin et al, 1.988; Brogan et al, 1.992; Karch, 2.009). Pero el problema que se plantea a los investigadores es que en la práctica, la cantidad de droga utilizada en la calle, en la vida real, es mucho mayor que la utilizada en los test de laboratorio, por lo que las cifras y las conclusiones no se pueden admitir como definitivas (Foltin y Haney, 2.004). c) La cocaína se sigue usando en la cirugía, sobre todo en otorrinolaringología y en cirugía plástica como anestésico local, pero su uso ha descendido de forma considerable en los últimos 25 años, ya que presenta importantes efectos secundarios y se han descubierto otras sustancias alternativas con la misma eficacia (Long et al, 2.004). La utilización de compresas empapadas en cocaína, se ha utilizado en otorrinolaringología para controlar epistaxis, pero una cantidad considerable de cocaína era absorbida y se podían PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 52! 5 2 ! alcanzar niveles de cocaína en sangre de hasta 600 ng/ml en la primera media hora. Estas concentraciones tan elevadas en sangre podrían explicar las complicaciones cardiovasculares que se han presentado (Laffey et al, 1.999). A veces se sigue aún utilizando mezclada con epinefrina en líquido, formándose lo que se conoce como pasta o barro de cocaína. A veces se añade bicarbonato a la mezcla, pero aún así los niveles plasmáticos encontrados son muy elevados, llegando a concentraciones incluso superiores a 2000 ng/ml (Lips et al, 1.987; Bromley y Hayward, 1.988). La aplicación quirúrgica de cocaína, incluso a bajas dosis, pueden ser detectadas en test de orina incluso hasta después de 3 días de la administración. Cuando un paciente que va a ser intervenido quirúrgicamente del conducto lacrimal, se puede anestesiar con una solución tópica de 3 ml de clorhidrato de cocaína al 4%. Sin embargo tras esta aplicación se van a obtener resultados positivos a cocaína y sus metabolitos en orina a las 24 horas, con concentraciones superiores a los 300 ng/ml (Cruz et al, 1.991). A veces se plantea la posibilidad de contaminación del cirujano tras la manipulación de la cocaína, sin embargo se ha visto que si este maneja las soluciones anestésicas con guantes, se obtienen resultados negativos en los test de orina, mientras que si no utiliza guantes de látex durante la intervención, es posible que se obtengan resultados positivos en dichos test (Karch, 2.009). d) La cocaína intravenosa producen niveles plasmáticos mucho mayores que la administración por cualquier otra vía, excepto si es fumada en forma de “crack”. La administración intravenosa puede PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 53! 5 3 ! provocar un cuadro tóxico grave e incluso puede llevar a la muerte del sujeto. El paso de la cocaína es directo al torrente sanguíneo. Así un bolo de 40 mg de cocaína intravenosa produce concentraciones plasmáticas entre 200-500 ng/ml a los 10 minutos (Kumor et al, 1.988). Aunque la administración intravenosa produce una respuesta inmediata y más intensa que por cualquier otra vía, como hemos destacado anteriormente, sin embargo es menos adictógena esta vía que otra debido a que es más difícil mantener el “subidón”, por lo que este dura poco tiempo y habría que repetir las inyecciones de forma reiteradas cada poco tiempo. Pero este aumento del número de inyecciones va a aumentar el riesgo de infecciones de transmisión por vía parenteral, como por ejemplo el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o las lesiones vasculares localizadas como flebitis, abscesos cutáneos, etc. (Buchanan et al, 2.006; Karch, 2.009). e) La cocaína se absorbe rápida y completamente a través de las mucosas genitales y pueden alcanzar niveles plasmáticos elevados rápidamente. Además como la cocaína actúa como anestésico local se ha utilizado en muchos casos para hacer más confortables ciertas prácticas sexuales. No sólo por vía vaginal sino también por vía rectal. Incluso se ha descrito un priapismo prolongado si se aplica de forma tópica en el glande del pene (Rodriguez-Blazquez et al, 1.990; Munarriz et al, 2003). La aplicación genital es utilizada más frecuentemente como método de ocultación en casos de contrabando de cocaína, mediante la introducción de bolas de cocaína envueltas en bolsitas de látex, por el ano o la vagina. Se han descrito casos en los que PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 54! 5 4 ! como consecuencia de la rotura de algunas de estas bolas, se ha producido la muerte del sujeto (Benjamin et al, 1.994; Klein et al, 2.000). La concentración en plasma después de la aplicación rectal nunca se ha medido (Karch, 2.009). f) La cocaína se puede adherir a la piel y se puede absorber a través de ella, pudiendo permanecer adherida a ella hasta 3 días después de la exposición y no es fácil de eliminarla, posiblemente porque al ser una sustancia cargada positivamente se una a electrones de las proteínas de la piel y del pelo. Para su eliminación es necesario el lavado de la misma con sustancias disolventes (Levisky et al, 2.000; Kidwell y Smith, 2.001). A pesar de esto, nadie puede absorber suficiente cantidad de cocaína por esta ruta para que se produzca un resultado positivo en un test de orina, dado que la cantidad absorbida es mínima (Maloney et al, 1994). g) En 1.986 aparece por primera vez la práctica de inhalar mediante la acción de fumar la cocaína base extraída con solventes volátiles del clorhidrato de cocaína, sustancia conocida como “crack” (se conoce así por el ruido que hace al calentarse mientras se fuma) (Washton y Gold, 1.986). En estudios de laboratorios controlados, la concentración plasmática de cocaína medida entre 6 y 12 minutos después de fumar 50 mg de “crack” alcanza niveles entre 250-350 ng/ml (Foltin y Fischman, 1.991). En aquellos casos de fumadores de “crack” con síntomas que acuden a urgencias presentaron concentraciones similares las que se obtuvieron en los ensayos descritos (Blaho et al, 2.000). PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 55! 5 5 ! Se puede dar el caso de fumadores pasivos expuestos al vapor de la combustión del “crack” en un recinto cerrado y que presentan resultados positivos en los test de orina (Baselt et al, 1.991). h) La cocaína se absorbe bastante bien por el tracto gastrointestinal, así por ejemplo los masticadores de las hojas de coca que se tragan la saliva, van a alcanzar concentraciones superiores a aquellos que no se la tragan tras masticarla. El pico de concentraciones plasmáticas se alcanza aproximadamente a la hora de la administración por vía intestinal (Karch, 2.009). Particularmente importante es el caso de los “body-packer”. Este término (también denominado “mula”, “culero” o “correo”) hace referencia a un sujeto portador de objetos extraños intrabdominales, generalmente con envoltorios de látex, goma o celofán, que contiene cocaína, heroína, hachís, anfetaminas u otras drogas ilegales con fines de contrabando, aunque la droga más frecuentemente transportada es la cocaína (Madrazo et al, 2.007; Díaz Ruiz, 2.008). Suelen ser varones jóvenes, con edades comprendidas entre los 20 y los 30 años, con historia de viajes recientes desde países tradicionalmente exportadores de drogas ilícitas. Habría que establecer la diferencia con los “body-stuffer” que serían aquellos sujetos que son sorprendidos con una sustancia ilícita y que tratan de ocultarla para que no se la incauten los miembros de las fuerzas policiales, ingiriéndola, siendo en este caso mucho menor la cantidad de droga ingerida. Por otro lado, aquellos sujetos que ocultan cápsulas con drogas ilícitas en el ano, introduciéndola directamente por este, se conocerían como “body- PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 56! 5 6 ! pusher” (Marco y Laliga, 2.002; Díaz Ruiz, 2.008; Lozano et al, 2.009). La mayoría de los paquetes tienen forma redonda u ovalada y se pueden detectar mediante la utilización de radiografías simples, aunque el TAC es la prueba de elección al ser más sensible a su detección. Los paquetes de cocaína tiene una consistencia muy similar a la de las heces, mientras que las de hachís tiene mayor densidad y las de heroína tiene transparencia gaseosa (Hergan et al, 2.004). Una ingesta de paquetes de cocaína que se presente de forma asintomática deberá de ser tratada de forma conservadora, sin embargo en caso de la rotura de un paquete se presentará como una emergencia quirúrgica, debido a las altas cantidades de cocaína absorbidas a través de la mucosa digestiva. Las concentraciones que se pueden alcanzar en casos de muertes de “body-packers” en los que se produce la rotura de alguna cápsula pueden alcanzar niveles de 3 a 11 mg/ml, incluso niveles superiores a los observados en aquellos consumidores por vía parenteral. Incluso en aquellos casos en los que no se rompe ningún paquete, se pueden encontrar pequeñas cantidades de cocaína en la orina del paciente (Karch, 2.009). Otra forma de producirse la absorción gastrointestinal es mediante la bebida de refrescos que contienen cocaína o por la utilización de bolsas de té que contienen hojas de coca secas y picadas en su interior. Estas son bebidas populares en Sudamérica, donde se comercializan por ejemplo como bebida refrescante con sabor a limonada y a ginger ale (Coca Sek®). PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 57! 5 7 ! Las bolsitas de té con hojas de coca, contienen aproximadamente 1 g de hoja seca triturada. Dependiendo del lugar de procedencia de dicha hoja y la especia del arbusto del que se extraen las mismas van a obtenerse diferente concentración de cocaína y benzoilecgonina en orina, concentraciones que pueden estar entre los 4000-5000 ng/ml entre 3,5-10 horas después del consumo (Jenkins et al, 1.996). Por último, otro medio de absorción intestinal de la cocaína sería aquella que se vehiculizaría en la leche materna de madres consumidoras. Los niños lactantes van a ingerir junto a la leche restos de cocaína y sus metabolitos. Las cantidades transferidas en la leche varían de unas madres a otras y del momento de la lactancia en la que se mida, así será diferente la cantidad transmitida en la primera parte de la leche emitida y al final de la lactancia, en la última parte de la leche emitida. Aunque en algunos estudios los niveles detectados pudieron alcanzar hasta los 12 mg/L (Winecker et al, 2.001). La única forma de tener seguridad de la cantidad de cocaína emitida en la leche, sería realizando una determinación de la cantidad total encontrada en la leche de 24 horas y hacer una media de dicha concentración (Stowe et al, 2.003). i) Otras consideraciones de la absorción de cocaína sería en la relación materno/fetal. Poco se sabe del ratio de transferencia de cocaína materno/fetal, ni se sabe si estas cantidades transferidas tienen alguna significancia. A la mitad del embarazo, el feto puede entrar en contacto directo con determinadas concentraciones de cocaína que ha podido absorber desde el líquido amniótico. Sin embargo no se sabe cuanta cantidad ha podido absorber el feto en PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 64! 6 4 ! benzoilecgonina y la metilecgonina pueden seguir siendo detectadas en orina hasta 106 y 164 horas respectivamente (Huestis et al, 2.007). La vida media de eliminación para la cocaína y sus metabolitos es generalmente más corta en fumadores, siendo más larga en sujetos que se la administran por vía intravenosa y mucho más larga en aquellos que utilizan la vía nasal. El metabolito con vida media más larga es la hidroxi-benzoilecgonina (7-8,9 horas) y la que tiene la vida media más corta es la cocaína (2,4-4 horas). La vida media de la metilecgonina es de 4 horas aproximadamente y la de la benzoilecgonina es de 4-6 horas en sangre y de 2-3 días en orina, después de esnifar 100 mg o de 1,5 días después de administrar una dosis única de 20 mg por vía intravenosa (Cone et al, 2.003). La benzoilecgonina es estable en muestras de orina y sangre que se conservan congeladas, sin embargo la cocaína no. La cantidad de benzoilecgonina y de metilecgonina en orina puede variar dependiendo de cómo se ha conservado la muestra y del conservante que se ha utilizado. En una muestra de orina con un pH entre 3 y 5 se puede conservar la metilecgonina estable por un periodo de 3 años, sin embargo a pH 9 va a desaparecer el 100% del mismo en tan sólo 30 días, ya que en condiciones alcalinas se hidroliza en ecgonina y no se puede detectar la metilecgonina. En condiciones de mayor acidez la cocaína se hidroliza más en metilecgonina que en benzoilecgonina, por lo que aumentan las concentraciones del primero en la muestra (Dungan et al, 1.994; Toennes y Kauert, 2.001). PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 65! 6 5 ! En aquellos consumidores crónicos la excreción de la cocaína y sus metabolitos se mantiene durante mucho más tiempo que en consumidores ocasionales. La vida media de la cocaína en plasma es también más larga en usuarios crónicos que en noveles y lo mismo ocurre en la excreción urinaria. Las referencias estándar indican que el tiempo de excreción de la benzoilecgonina puede durar hasta 48 horas en consumidores crónicos, pero se han publicado muchos artículos científicos que describen unos resultados diferentes. A veces la benzoilecgonina ha podido ser detectada, por encima de los niveles de corte de las técnicas analíticas, por encima de las 120 horas, mientras que la cocaína se encontró en orina por un máximo de 24 horas después del último consumo. La excreción de la benzoilecgonina fluctúa con el tiempo y no decrece en línea recta. El tiempo medio transcurrido desde la administración de la cocaína hasta que se obtiene un test negativo a benzoilecgonina suele ser de 43,6±17 horas (con un rango entre 16 y 75 horas), el tiempo medio hasta el último test positivo fue de 57,5±31,6 horas. En resumen, el consumidor crónico que para de consumir cocaína, puede seguir excretando los metabolitos de esta hasta dos días después, e incluso después de obtenerse un resultado negativo a benzoilecgonina, al día siguiente se puede obtener un resultado positivo nuevamente (Preston et al, 2.002). En casos de muerte relacionada con consumo de cocaína, las concentraciones de cocaína en orina pueden exceder las concentraciones de benzoilecgonina o de otros metabolitos (Karch et al, 1.998). Muchos, pero no ciertamente todos, de los test PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 66! 6 6 ! comerciales de screening de orina están diseñados para detectar la benzoilecgonina pero no la cocaína propiamente dicha. Pueden existir algunas reacciones cruzadas pero estos test no detectan ningún otro metabolito ni cocaína, aunque estén presentes, de ahí la falsa impresión generalizada de que la cocaína no aparece en la orina de estos fallecidos, por ello hay que realizar test de confirmación cuantitativas. Actualmente la detección de cocaína en orina es indicador de que esta sustancia se ha consumido recientemente antes de la muerte, por otro lado, su ausencia lo único que evidencia es que la droga no se ha consumido en las últimas horas previas a la muerte (Jatlow, 1.998). La mayoría de los test de inmunoensayo para screening en orina utilizado en los laboratorios de los hospitales, están diseñados para detectar la benzoilecgonina. Otros metabolitos, de más de una docena que se han descrito, pueden quedar sin detectar en estos test iniciales, aunque a veces presenten reacciones cruzadas, siendo necesario la realización de un análisis mediante otras técnicas de diagnóstico, como cromatografía de gases o cromatografía líquida con espectrometría de masas, con el que se pueden analizar la cocaína y todos sus metabolitos, incluyendo los productos de pirolisis, además el precio de estas técnicas de análisis cada vez tienen un precio más bajo (Klingmann et al, 2.000; Lewis et al, 2.004; Cognard et al, 2.006). En una serie de análisis de 104 muestras postmorten, en los que aparecen resultados positivos a benzoilecgonina, metilecgonina o los dos, los resultados positivos a cocaína puede aparecer en un 66% de los casos, con concentraciones a veces muy elevadas PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 67! 6 7 ! (hasta 78 mg/l). En este estudio, cuando la benzoilecgonina de la muestra de orina era mayor de 2 mg/L, la cocaína se detectó en un 83% de las muestras, pero si los niveles de benzoilecgonina es menor a 2 mg/L, en ese caso la cocaína aparece tan sólo en un 30% de las muestras (Ramcharitar et al, 1.995). En un estudio de 99 casos de muerte relacionada con el consumo de cocaína, la concentración media de cocaína en orina en los que la muerte se produjo por el consumo de esta sustancia fue de 1,12±2,71 mg/L.Pero en aquellos casos en los que la cocaína fue un hallazgo casual, la concentración media sólo fue de 0,487±0,75 mg/L (Karch et al, 1.998) aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Otras vías de eliminación o de depósito, aunque en cantidades mínimas, pueden ser el pelo, el humor vítreo, el sudor y la saliva. No existe acuerdo sobre la ruta o rutas mediantes las cuales la cocaína se incorpora al pelo, pero la unión de esta a la melanina parece ser la más aceptada. Existe la evidencia de la difusión pasiva desde la sangre a los folículos pilosos, pero el pelo está cubierto por sebo, que puede contener también restos de la droga, además de la posibilidad de que exista una contaminación externa (Kidwell et al, 2.000). Así mismo no se sabe la influencia que puede tener el color del pelo sobre la unión de la melanina con la cocaína, y por tanto si puede influir sobre las cantidades determinadas, aunque muchas evidencias pueden hacer pensar que si tiene influencia pero existen otras experimentaciones que argumentan lo contrario (Kelley et al, 2.000). PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 68! 6 8 ! Cuando se le suministra cocaína a voluntarios, el metabolito que se detecta de forma predominante en el pelo es la benzoilecgonina. Una dosis única de cocaína puede llevar a que sea detectado entre 2 y 6 meses, siempre con grandes diferencias interindividuales, especialmente en la cantidad de cocaína detectada. Si bien se pueden detectar todos los metabolitos de la cocaína, predominan los componentes originales. Las concentraciones medias de cocaína en pelo de usuarios crónicos varían entre 1 a 5 ng/mg de pelo, incluso superiores en algunos casos (Baez et al, 2.000). Este depósito de cocaína en el pelo es estable de forma indefinida, un hecho que puede ser de gran importancia para responder a preguntas acerca del tipo de consumo del sujeto tras la muerte. Incluso puede ser útil para aquellos casos en los que se procede a la exhumación del cadáver. La cocaína incluso se ha detectado en el pelo de momias de masticadores de coca peruanos que murieron hace más de 1.000 años (Springfield et al , 1.993). Además el almacenaje del pelo es fácil y requiere poco espacio, por lo que algunos médicos forenses están recogiendo pelo de forma rutinaria, para analizarlos o sólo para guardarlos y en caso necesarios realizar su análisis en un momento posterior de la investigación de la causa de la muerte (Karch, 2.009). El depósito de cocaína en el humor vítreo sigue una buena correlación de concentraciones con las cantidades encontradas en sangre, aproximadamente entre un 0,88-0,94%. La ecgonina y la benzoilecgonina son las sustancias que más rápidamente se van a distribuir en el interior del humor vítreo, siendo muy útiles en aquellos PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 69! 6 9 ! casos de investigación de muerte relacionadas con el consumo de cocaína (Duer et al, 2.006). Sin embargo se han planteado conflictos entre distintos equipos de investigadores, en algunos de ellos se ha visto que la concentración de cocaína en un ojo tras la muerte y la concentración en el otro ojo 18 horas después de la muerte presenta variaciones muy importantes, entre 1 mg/L tras la muerte y 3,5 mg/L a las 18 horas (Hearn et al, 1.991). De forma contraria, otras investigaciones (Duer et al, 2.006) obtuvieron resultados contrarios, midiendo la cocaína y sus principales metabolitos mediante cromatografía de gases o cromatografía líquida con espectrometría de masas, en muestras de 50 autopsias, y encontraron una fuerte correlación entre los resultados de ambos ojos con los niveles hallados en sangre de las sustancias investigadas. La cocaína y sus metabolitos se pueden excretar también por el sudor. La cocaína es el primer metabolito que aparece en el sudor, aproximadamente a las dos horas tras la administración. La metilecgonina y la benzoilecgonina también se van a detectar, apareciendo por orden la metilecgonina a las dos horas y la benzoilecgonina a las 4-8 horas tras el consumo, si es una pequeña cantidad y un poco antes si la cantidad es mayor. La metilecgonina se detecta en concentraciones mayores que la benzoilecgonina. Todos los metabolitos desaparecen del sudor a las 24 horas de su consumo. La toma de una muestra de sudor es fácil y no invasiva, por lo que se está empezando a utilizar par monitorizar exposiciones a PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 70! 7 0 ! cocaína en aquellos casos de tratamientos de desintoxicación y en otras investigaciones médico-legales (Kacinko et al, 2.005). Por último el fluido oral es otra vía de eliminación de la cocaína. Está compuesto por saliva, productos gingivales y restos de la mucosa oral, como células o bacterias. La masa final del fluido oral procede en un 70% de la glándula submandibular y el 25% de la glándula parótida. El volumen total producido varía de 500 a 1500 ml al día. La saliva contiene escasas proteínas, por lo que la droga libre en plasma puede aparecer casi en la misma concentración en la saliva. Porque la cocaína es débilmente básica y la saliva normalmente es más ácida que el plasma, por lo que la concentración de cocaína ionizada en la saliva puede ser hasta 5 veces más alta que la concentración de cocaína en plasma. Por la misma razón la concentración de benzoilecgonina es entre dos y tres veces mayor en plasma que en la saliva. La saliva contiene una buena correlación de concentración con el plasma y por lo tanto la determinación de cocaína en saliva puede ser un buen indicador de un consumo reciente de esta sustancia (Ferko et al, 1.992; Karch, 2.009). La cocaína es el principal metabolito hallado en la saliva, sin embargo la benzoilecgonina y la metilecgonina van a tener una vida media más larga (hasta 6,5 horas tras el consumo), además estos metabolitos se van a ir acumulando en la saliva con dosis repetidas de cocaína. Las proporciones relativas y las concentraciones absolutas de cocaína y sus metabolitos van a depender de cómo se recoja la saliva. Si la muestra se recoge tras estimular la salivación, va a tener menor concentración de metabolitos que si no se estimula PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 71! 7 1 ! (Kato et al, 1.993). Además se puede investigar en saliva el cocaetileno (Cognard et al, 2.006). A la hora de interpretar los resultados de los análisis de cocaína y sus metabolitos en saliva tendremos que tener las mismas precauciones que en las determinaciones en sangre. Así ante concentraciones pequeñas de cocaína en saliva, podría tratarse de casos de consumidores crónicos, en los que persisten restos de estas sustancias en la saliva durante un tiempo aunque no hayan vuelto a consumir, por lo que no es útil para determinar un consumo reciente. Además en aquellos casos en los que el sujeto se encuentre en proceso de desintoxicación o de abstinencia, los depósitos de cocaína y sus metabolitos en zonas de almacenaje lipofílico, como el sistema nervioso central, van a continuar liberando estas sustancias y pueden aparecer durante semanas en saliva y en orina (Weddington, 1.990). 2.2.-TOXICODINÁMICA DE LA COCAÍNA: La cocaína es una amina simpaticomimética de acción indirecta, es decir, que es capaz de imitar las acciones de las catecolaminas, no actuando sobre los receptores adrenérgicos o dopaminérgicos directamente, sino que producen un aumento de la disponibilidad de estos neurotransmisores en la hendidura sináptica y por tanto en el torrente circulatorio (Lizasoain et al, 2.002). La cocaína ya sea inhalada, por aspiración nasal o por vía intravenosa, pasa rápidamente a sangre y al ser una sustancia liposoluble atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica, produciéndose los cambios neuroquímicos de forma rápida, fundamentalmente el PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 72! 7 2 ! bloqueo por inhibición de la recaptación presináptica de la dopamina, la noradrenalina y la serotonina (Ochoa et al, 2.011). La cocaína es un inhibidor de los procesos de recaptación tipo I (es decir, aumenta la biodisponibilidad en la hendidura sináptica de noradrenalina y dopamina fundamentalmente). El aumento de la dopamina a este nivel, media en la euforia que produce y parece que está implicado este mecanismo de acción. El consumo crónico de esta sustancia también produce cambios en la biodisponibilidad de la dopamina, no sólo responsable de los cambios conductuales sino también en las propias acciones bioquímicas de la cocaína. El transportador de la recaptación de la dopamina, controla los niveles de este neurotransmisor a nivel de la hendidura sináptica, ya que incorpora rápidamente a la terminal presináptica la dopamina liberada. Por tanto parece que dicho transportador es necesario para la acción biológica de la cocaína, ya que al bloquearlo, uniéndose a él de forma específica y con gran afinidad inhibiría la recaptación dopaminérgica (Lizasoain et al, 2.002). El transportador unido a la terminal presináptica que bloquea la cocaína sería el DAT1, que puede ser totalmente o tan sólo parcialmente bloqueado, lo que produciría una inhibición completa o un enlentecimiento de dicha recaptación. La dopamina se une fuertemente al DAT1 formando un complejo que bloquea la función de transporte. Este no puede seguir desempeñando su función y por lo tanto esto provoca el aumento de dopamina en la hendidura sináptica. Esto resulta en un aumento de la acción postsináptica y una prolongación de la señalización dopaminérgica en los receptores de las neuronas postsinápticas, aumentando el estímulo. La PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 73! 7 3 ! exposición prolongada a la cocaína provoca una desrregulación de la homeostasis de la normalidad de la señalización dopaminérgica, a través de la baja regulación de los receptores de la dopamina y la transducción de su señal. La disminución de esta señal tras el uso crónico de cocaína contribuye a producir trastornos del estado de ánimo depresivo y sensibilizar al circuito de recompensa del cerebro, importante en los efectos reforzantes de la cocaína en la adicción y la recaída del consumo (Karch, 2.009). El exceso de noradrenalina que se produce, no es sólo por la inhibición secundaria de la recaptación a nivel de la hendidura sináptica, sino también por estimulación directa sobre las vías centrales estimulando la liberación de esta desde la médula adrenal (Chiueh y Kopin, 1.978). Su elevación puede llegar a multiplicarse hasta cinco veces por encima de los niveles en sangre considerados como normales en los consumidores de cocaína (Mouhaffet et al, 1.995). Dicha descarga o tormenta adrenérgica, sería la responsable de la mayoría de los efectos farmacológicos y de las complicaciones agudas de la cocaína (aumento de la presión arterial, dilatación pupilar, sudoración, temblores, etc.). Además la cocaína también bloquea la recaptación de serotonina, produciéndose con el consumo crónico cambios en estos neurotransmisores con una disminución de la biodisponibilidad que se refleja en la disminución de los metabolitos 3-metoxi-4hidroxifenetilenglicol (MHPG) y el ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA). Estos efectos sobre la neurotransmisión catecolaminérgica y serotoninérgica, constituyen la base de su mecanismo de acción como droga generadora de dependencia (Lizasoain et al, 2.002). El PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 80! 8 0 ! producción de muerte súbita es superior (hasta 5 veces mayor) que la propia cocaína. En el aparato respiratorio se produciría una taquipnea y una respiración irregular. El “crack” fumado es el responsable de la mayoría de las complicaciones agudas que produce la cocaína, tales como edema agudo de pulmón (generalmente de origen no cardiogénico, por aumento de la permeabilidad de la barrera hematoalveolar). También se puede asociar “pulmón de crack” con dolor torácico inespecífico, tos productiva de esputo hemoptoico y a veces con hemoptisis franca y que suele tener origen isquémico. La exacerbación de un cuadro asmático, de cuadros de neumotórax, neumomediastino y neumopericardio se pueden producir por la realización de maniobras de Valsalva forzadas para aumentar los efectos de la cocaína. A veces, aunque excepcionalmente, se puede provocar una parada respiratoria tras la administración de cocaína intravenosa. En el aparato digestivo podemos apreciar anorexia, náuseas, vómitos, diarreas y a veces complicaciones isquémicas intestinales que pueden desencadenar colitis isquémicas y ulceraciones gastrointestinales con perforación. A nivel neurológico se pueden presentar cefaleas (la complicación más frecuente), ictus cerebrales (la cocaína es la causa más frecuente de ictus en personas jóvenes), hemorragia cerebral, generalmente subaracnoideas, aunque pueden aparecer también intraparenquimatosas. Convulsiones, del tipo gran mal o tipo tónicoclónicas. Ansiedad, tras desaparecer los efectos euforizantes, confusión, irritabilidad, euforia, alucinaciones visuales y táctiles, PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 81! 8 1 ! alteraciones de la percepción y reacciones paranoides (Lizasoain et al, 2.002). 3.- CARDIOTOXICIDAD Y PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR ASOCIADA AL CONSUMO DE COCAÍNA: Centrándonos en el tema que nos ocupa en esta tesis doctoral, haremos hincapié en las acciones tóxicas del consumo continuado de cocaína sobre el aparato cardiovascular, y más específicamente en el corazón. Como hemos visto anteriormente, tanto la cocaína como el resto de estimulantes de abuso (anfetaminas y derivados) alteran el metabolismo de las catecolaminas, aumentando sus niveles plasmáticos. Las complicaciones que se pueden presentar tras el consumo de cocaína por la mediación de este aumento de catecolaminas, van a ser principalmente de tipo cardiovascular. Estos efectos se llevan a cabo por medio de receptores específicos, fundamentalmente los α1-adrenérgicos, situados en los vasos sanguíneos y los β1-adrenérgicos situados en el corazón. Estos receptores están acoplados a la fosfolipasa C por la vía de la proteína G. Cuando este receptor se activa, el fosfoinositol se rompe en inositol fosfato y diacilglicerol, lo que hace que se produzca la liberación de calcio en el interior de la célula de la pared vascular provocando la vasoconstricción. Los receptores α2 se encuentran en los vasos sanguíneos y en las neuronas, por ello la acción de la cocaína se producen en ambos niveles. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 82! 8 2 ! La estimulación de los receptores a nivel vascular va a producir una inhibición de la enzima adenil-ciclasa, disminuyendo consecuentemente los niveles de AMP cíclico ocasionando la vasoconstricción de los mismos. Además la estimulación de estos receptores a nivel del sistema nervioso van a inhibir la liberación de norepinefrina desde las terminaciones nerviosas postganglionares, lo que hace que disminuya el flujo simpático. La principal catecolamina que actúa a nivel cardiaco es la norepinefrina (NE), que dentro de la circulación cardiaca local asume funciones de neurotransmisor. Esta sustancia es liberada a la hendidura sináptica cada vez que se produce la transmisión de un impulso nervioso, una vez que la terminación presináptica recapta la NE de la hendidura, se para dicha liberación. A nivel cardiaco tan sólo el 30% de la NE liberada es metabolizada mediante la catecoloxi-metil transferasa (COMT), mientras que el 70% restante sufre la recaptación hacia la terminación presináptica. La cocaína lo que provoca es que impide dicha recaptación y la metabolización de la NE por lo que esta pasa al torrente circulatorio de forma activa y va a actuar como hormona circulante sobre sus receptores específicos y no como un mero neurotransmisor. Por ello podemos decir que los consumidores de cocaína van a tener concentraciones elevadas de catecolaminas circulantes (Mahlakaarto et al, 1.998), incluso en aquellos recién nacidos de madres que han abusado de sustancias, presentan una función simpática alterada (Ward et al, 1.991). Antes se pensaba que la toxicidad de la cocaína y la de las catecolaminas podrían ser términos intercambiables, pero posteriormente se ha visto que esto no es así, el proceso de acción es mucho más PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 83! 8 3 ! complicado en cuanto a la toxicidad de los consumidores de cocaína, por el gran número de receptores sobre los que pueden actuar. En el proceso de contracción de los miocitos cardiacos, la NE se une a los receptores α y β, aunque con mucha mayor afinidad por los receptores α. Una vez que se produce esta unión a los receptores se abren los canales de calcio, dependientes de gasto energético y de cambios de voltaje, conocidos como canales lentos de calcio, entre otros. El calcio también se libera de los sitios de almacenamiento dentro del miocito. Una vez que el nivel de calcio dentro de la célula ha aumentado 100 veces, los miofilamentos son capaces de contraerse. Si los niveles de calcio citosólico son demasiado altos, por cualquier razón (esto incluiría la administración de fármacos inotrópicos que elevaría las concentraciones de calcio en el interior del citoplasma celular e incluso polimorfismos nucleares, donde un exceso de calcio se libera desde el retículo endoplásmico), se produce un daño irreversible a los miofilamentos, un cuadro conocido como necrosis en bandas de contracción, que estudiaremos más adelante. El ciclo de contracción concluye cuando el calcio vuelve a sus niveles de reposo por expulsión al espacio extracelular y se produce la recaptación del calcio sobrante por parte del retículo endoplásmico. La estimulación de los receptores α se produce durante el incremento del calcio intracelular por medio del inositol trifosfato que facilita la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico y por el diacilglicerol que refuerza la producción de proteinquinasa C, la cual interactúa con los canales de calcio y con los receptores β. Esta combinación de procesos hace que se PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 84! 8 4 ! produzca un incremento importante de la cantidad de calcio intracelular libre, pudiendo llegar a niveles tóxicos para la célula, manifestándose como alteraciones de los potenciales de membrana y alterando la normal conducción del impulso y la contracción miocárdica (Karch 2.009). Los consumidores de cocaína también activan el sistema enzimático de la calmodulina-quinasa II, que no sólo provoca que el corazón de estos consumidores de cocaína aumente de tamaño, sino que también eleva las concentraciones de calcio en el interior del citoplasma celular y causa alteraciones en las diferentes isoformas de la miosina dentro del miocardio. El resultado es la hipertrofia y la remodelación del miocardio (Henning y Cuevas, 2006). La NE también hace que el corazón crezca, pero a través de una vía diferente, mediante dos sistemas de receptores acoplados a la proteína-G muy distintos, por una parte, una leve estimulación de los receptores β2 mejora la función cardíaca, mientras que la estimulación excesiva conduce a una miocardiopatía congestiva dilatada. La estimulación excesiva de los receptores adrenérgicos pone en marcha el proceso de la apoptosis de los miocitos (autodestrucción de las células cardiacas), exagerando aún más el proceso de remodelación miocárdica. De hecho, la estimulación adrenérgica causa por lo menos dos tipos diferentes de daño miocárdico. La activación de mitógenos destructores de proteínas y un aumento de la toxicidad mitocondrial, ambos producen un aumento de la generación de radicales libres de oxígeno reactivo (Singh et al, 2.001). Importa muy poco si la remodelación es secundaria a un exceso de catecolaminas o a la activación directa de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 85! 8 5 ! los genes responsables de la remodelación miocárdica. El resultado es el mismo, la apoptosis o muerte celular y la remodelación o fibrosis del miocardio (Karch 2.009). Existen pocos datos que nos hagan pensar que los usuarios de cocaína respondan de forma anormal a las concentraciones elevadas de catecolaminas, parece ser que esto depende más de la heterogeneidad genética. El exceso crónico de catecolaminas en sangre está asociado habitualmente a una pobre estimulación de los receptores β, sin embargo en los consumidores de cocaína no aparece esta baja estimulación (Conlee et al, 1.991). El mecanismo de toxicidad de las catecolaminas sobre el aparato cardiovascular viene condicionado porque concentraciones persistentemente elevadas de catecolaminas circulantes dan lugar a los efectos nocivos. La hiperactivación de los receptores α de las fibras del músculo liso de los vasos coronarios ocasionan una vasoconstricción de estos, que originan una isquemia del miocardio. La estimulación simultánea de los receptores α y β, genera que la vasoconstricción inducida por la cocaína, se acompañe a su vez de un aumento de la demanda de oxígeno (Lange et al, 2.004). En sujetos con enfermedad coronaria preexistente no diagnosticada, el infarto de miocardio puede ser explicado por esta combinación de estimulación simultánea de ambos receptores adrenérgicos. Un individuo con una oclusión del 70% de la luz de la arteria coronaria descendente anterior asintomática podría llegar a ser sintomática, o incluso sufrir una arritmia mortal, en virtud del incremento de la demanda de oxígeno ocasionada por dicha estimulación simultánea. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 86! 8 6 ! A nivel molecular, concentraciones elevadas puntualmente de catecolaminas causan una disfunción miocárdica y alteran los potenciales de membrana, favoreciendo la aparición de arritmias ventriculares malignas. Esta secuencia de acontecimientos fue por primera vez descrita hace más de 50 años. En modelos experimentales, la estimulación simpática es un potente desencadenante de una gran variedad de arritmias cardiacas incluida la taquicardia ventricular. En estudios clínicos con humanos (Tovar et al, 1.998) ha quedado claro que la administración de epinefrina aumenta la probabilidad de aparición de fibrilación ventricular y disminuye la probabilidad de desfibrilaciones espontáneas. Las catecolaminas también pueden causar alteraciones morfológicas, la más obvia es la hipertrofia miocárdica. Incluso en ausencia de consumo de cocaína, la hipertrofia miocárdica está asociada con cambios estructurales que incrementan el riesgo de arritmia y muerte súbita. Algunos de estos cambios morfológicos están claramente relacionados con la toxicidad por catecolaminas. Los cambios morfológicos secundarios al exceso de catecolaminas (incluidos cuadros de feocromocitomas) son esencialmente los mismos que los que se asocian al consumir cocaína y metanfetamina, que a su vez son los mismos asociados a la sobrecarga de calcio a nivel intracelular. Si bien merece la pena remarcar que esta elevada concentración de calcio intracelular no es sinónimo de toxicidad catecolamínica. Cualquier situación que conlleve una grave lesión de la membrana celular, incluida por supuesto la isquemia, puede generar dicha sobrecarga de calcio. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 87! 8 7 ! Estas situaciones se pueden prevenir disminuyendo la cantidad de calcio intracelular, bien mediante el bloqueo de los canales de calcio o bien, mediante la liberación desde el retículo endoplásmico.Además está en estudio el diseño de genes que puedan reparar algunos receptores de canales de calcio, aunque esto está por desarrollar (Karch, 2.009). Las catecolaminas producen cambios histológicos reconocibles en el miocardio siendo el más conocido la lesión denominada necrosis en banda de contracción, aunque también se le han dado otros nombres, como miocitolisis coagulativa o degeneración miofibrilar. Si bien esta lesión tiene significancia tanto a nivel anatomopatológico como en patología forense es un hallazgo inespecífico, que podemos encontrar en una gran variedad de trastornos aparentemente no relacionados. La situación donde mas comúnmente podremos encontrar este patrón lesivo es en las áreas que bordean a una zona de miocardio salvado mediante revascularización por angioplastia, pero también la hallaremos en el miocardio de pacientes a los que se les han realizado varios intentos de desfibrilación, en aquellos en los casos de sumersiones, en pacientes afectados de feocromocitoma o en cualquier otra situación que curse con un exceso de catecolaminas. La necrosis en banda de contracción se observa frecuentemente en cuadros de muerte súbita cardíaca (Karch y Billinghan, 1.986). La necrosis en banda de contracción es la lesión reconocible más temprana que aparece en casos de exceso de catecolaminas. La necrosis inducida por catecolaminas y la necrosis isquémica solamente se distinguen por sus patrones de distribución. En caso de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 88! 8 8 ! una lesión por isquemia todas las células que están alrededor del vaso se verán afectadas. Cuando la lesión es por exceso de catecolaminas vamos a encontrar miocardiocitos necróticos aislado, junto a otras células indemnes. Otra característica que separa los dos tipos de lesiones es la disposición de los miofilamentos dentro de las células. Cuando el insulto es isquémico, los miofilamentos dentro de los miocardiocitos se mantienen sin alteraciones, con una estructura más o menos conservada y siempre visibles. Pero cuando el daño se debe al exceso de catecolaminas, los filamentos se rompen. Los sarcómeros se presentan totalmente contraídos y deformados, o incluso puede que no sean visibles. Existen formas intermedias, con bandas eosinofílicas transversas separadas por áreas de finos gránulos eosinófilos. Estos cambios han sido observados en los corazones de ratas a las que se le administró cocaína crónicamente. Otra lesión típica de las miocardiopatías, como las bandas en Z, generalmente no se aprecian en estos casos, sin embargo pueden aparecer cuando el proceso ha sido particularmente severo y mantenido en el tiempo. La razón por la que la misma lesión la hallamos en tan diversas situaciones se debe a que el mecanismo subyacente es siempre el mismo, la sobrecarga de calcio. El calcio ingresa en la célula cuando sus canales se abren por la estimulación catecolamínica. Cuando se presenta la isquemia miocárdica, la pérdida de la integridad de la membrana puede conducir al mismo resultado y la célula se ve inundada de calcio. Cualquiera que sea el mecanismo de entrada va a provocar unos cambios morfológicos más o menos constantes, que PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 89! 8 9 ! pueden ir de la hipereosinofilia hasta la total lisis de la célula. La lesión está caracterizada tanto por la localización como por su apariencia, no teniendo relación aparente con el aporte sanguíneo existente, pudiéndose hallar la necrosis en banda de contracción en miocardiocitos cercanos a arteriolas normales y se pueden presentar en ausencia de alteraciones coronarias significativas (Williams et al, 2.007). La necrosis en banda de contracción es característica también en aquellos casos en los que se lleva a cabo una biopsia miocárdica, incluso en pacientes consumidores de cocaína, por lo que es muy difícil de evaluar su etiología. La presencia de picnosis nuclear en las fibras miocárdicas va a diferenciar una necrosis en banda de contracción previa a la biopsia de aquellas ocasionadas como consecuencia de este proceso diagnóstico. A veces se asocia a una miocardiopatía dilatada y no suelen tener las mismas características que se presentan en caso de toxicidad por catecolaminas. Además de presentarse estas bandas de contracción en los consumidores de cocaína, también se han descrito en algunos pacientes consumidores de anfetaminas. Su presencia solamente indica que la necrosis es muy severa (Karch y Billingham, 1.996). Inicialmente no se aprecian células inflamatorias, si bien en ocasiones se puede observar un infiltrado mononuclear. Con posterioridad, las células dañadas se reabsorben y se sustituyen por tejido fibrótico que puede proporcionar el sustrato para la génesis de una arritmia mortal. Los niveles de catecolaminas necesarios para producir este tipo de necrosis se ha determinado sobre todo como resultado de las investigaciones en el campo de los trasplantes de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 96! 9 6 ! más fibrótico, más rígido y por tanto disminuye su contractilidad, con los problemas que ello conlleva (Abbate et al, 2.006; Lafontant y Field, 2.006). 3.2.- ALTERACIONES ELECTROFISIOLÓGICAS: ARRITMIAS CARDIACAS: Se pueden definir las alteraciones electrofisiológicas, trastornos de la conducción cardiaca o arritmias, como aquellos cuadros en los que se produce una descoordinación en la generación o en la conducción de los impulsos eléctricos que producen los movimientos cardiacos, dando lugar a unas contracciones desiguales, irregulares y descoordinadas, que no serían eficientes para impulsar la sangre del corazón (Kumar et al, 2.010). La principal causa de muerte súbita relacionada con el consumo de cocaína es la arritmia cardiaca, como consecuencia de las alteraciones electrofisiológicas que se producen, y no como consecuencia de alteraciones morfológicas. Para que se produzca este fenómeno de las arritmias es necesario que, por un lado, exista un substrato miocárdico susceptible y por otro que se aplique un mecanismo de disparo. En los consumidores de cocaína aparecen ambos factores (Shah et al, 2.005). En la fibra miocárdica, los canales de potasio son los que controlan la despolarización del músculo cardiaco, cuando se produce una zona de remodelación miocárdica, estos canales comienzan a funcionar con menor eficacia, lo que podría ser el origen de un cuadro arrítmico. Las alteraciones de este canal puede conducir a un cuadro de QT largo y aumentan la vulnerabilidad para PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 97! 9 7 ! que se presente una situación de muerte súbita, especialmente si durante la fase Ik del ciclo de despolarización, se bloquean los canales de potasio, por ejemplo, por la acción de la cocaína (Furukawa y Kurokawa, 2.006; Guo et al, 2.006). Los genes responsables del funcionamiento de estos canales de potasio se han descrito como el KCNH2, KCNQ1 y KCNE1. Las mutaciones a estos niveles son la causa más frecuente del Síndrome de QT largo tipo I (Zhang et al, 2.001). Una de las moléculas que de forma independiente altera los distintos canales iónicos del miocardio, es un fosfato calcio dependiente llamado calmodulina. Esta sustancia está unida a los canales de calcio tipo L, a los canales de sodio y a la mayoría de la familia de los canales de potasio (por ejemplo al KCNQ1). Una enzima que utiliza la calmodulina como cofactor en sus reacciones, la calmodulinquinasa tipo II, es responsable de provocar alteraciones funcionales cardiacas y de producir arritmias en pacientes con enfermedad cardiaca estructural. Por otro lado, se sabe que tanto la cocaína como la metanfetamina activan directamente el gen que produce la calmodulinquinasa tipo II y dicha activación conduce por un lado a la hipertrofia miocárdica, a la remodelación cardiaca y a situaciones de arritmias cardiacas, todas ellas asociadas a situaciones de muerte súbita (Wu et al, 2.002; Kirchhof et al, 2.004; Ouchi et al, 2.004; McKinsey, 2.007). La dispersión del espacio QT en un electrocardiograma se define como la diferencia entre el intervalo QT más largo y el espacio QT más corto, en cada una de las doce derivaciones de un registro electrocardiográfico. Cuanto mayor es el grado de dispersión QT a lo PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 98! 9 8 ! largo del miocardio, mayor es la probabilidad de presentarse un Síndrome de Torsade de Pointes, que es una forma letal de taquicardia ventricular. La exploración de la dispersión del QT es bastante sencilla y su causa más frecuente suele ser al producirse un aumento de la despolarización del miocardio, al tener que atravesar la onda de despolarización un mayor grosor del miocardio en aquellos casos de hipertrofia de ventrículo izquierdo que en un corazón normal. En ocasiones esta muerte súbita también se pueden asociar a mecanismos de arritmias mortales por reentrada (Antzelevitch, 2.005; Kang, 2.006; Schillaci et al, 2.006). La muerte súbita inducida por el consumo de cocaína es una enfermedad con un periodo de incubación. La cocaína tiene la habilidad de interferir con la función de los canales de sodio y de potasio inmediatamente tras su consumo, pero es raro que se desarrolle la enfermedad de forma tan inmediata y mucho menos la presencia exclusiva y aislada de arritmias letales. Antes de que ocurra esta arritmia, es necesario que se produzca las alteraciones estructurales y estas alteraciones estructurales van a requerir meses o incluso años de consumo crónico de cocaína. Las muertes que ocurren tras un primer o segundo uso de cocaína (excepto en casos de sobredosis) se produce sobre un cuadro patológico estructural cardiaco preexistente, como una enfermedad de las arterias coronarias, una hipertrofia miocárdica secundaria a hipertensión arterial o una enfermedad de las pequeñas arterias (como se pueden apreciar en pacientes diabéticos o hipertensos mal tratados) (Shah et al, 2.005; Karch, 2.009). PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 99! 9 9 ! Aunque a veces se ha descrito casos de arritmias mortales sin relación con una dosis elevada de cocaína y en consumidores ocasionales, incluso en una primera ocasión de consumo, sin que se sepa cuál ha sido el origen de este cuadro arrítmico (Kumar et al, 2.010). 3.3.- HIPERTROFIA MIOCÁRDICA: Se considera hipertrofia cardiaca aquella situación en la que además de encontrar un corazón aumentado de tamaño y peso, va a presentar un engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo por encima de los 15 mm en el adulto. Un espesor de la pared miocárdica por encima de los 13 mm va a tener cierto valor predictor para el diagnóstico de dicho cuadro. Según un estudio publicado en The New England Journal of Medicine (Spirito et al, 2.000), el grado de hipertrofia miocárdica está directamente relacionado con un mayor riesgo de muerte súbita y es un potente e independiente indicador del pronóstico de dicha patología. Los consumidores de cocaína van a presentar un cuadro de hipertrofia cardiaca, y esta “per sé”, sin el consumo asociado de cocaína, va a aumentar severamente el riesgo de muerte súbita cardiaca. En este estudio publicado en el año 2.000, se hizo el seguimiento de 480 pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo (sin que se determinara cuál era el origen de dicha hipertrofia), dividiéndolos en varios grupos, en función del espesor de dicho ventrículo. El riesgo de muerte súbita aumentaba progresiva y proporcionalmente al aumento del espesor de la pared del ventrículo. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 100! 1 0 0 El mecanismo por el cual la cocaína produce la hipertrofia miocárdica es desconocido, ya que debemos tener en cuenta que se puede producir por múltiples estímulos químicos y por factores mecánicos extrínsecos que pueden generar la hipertrofia de la célula miocárdica. Por tanto esta puede ser el resultado de los efectos directos de la cocaína sobre los miocitos o como reacción a estímulos extrínsecos, tales como la hipertensión arterial inducida por esta sustancia. La presencia de la hipertrofia cardíaca, de la alteración por tanto de la forma del ventrículo izquierdo es la más obvia consecuencia de la activación de la calmodulin-quinasa tipo II en abusadores de cocaína. Pero este daño ya se conocía mucho antes de que se produjera la pandemia por el consumo de la cocaína. Cuando se produce un infarto de miocardio y este se repara mediante la fibrosis, el músculo normal adyacente empieza a crecer para compensar la función perdida. Cuando se producen estos dos cambios al mismo tiempo, la fibrosis y la hipertrofia, el músculo cardiaco se hace menos distensible, provocando que aumente la presión diastólica. El proceso es ligeramente diferente dependiendo de si la remodelación miocárdica es consecuencia de la hipertensión arterial (sobrecarga de presión) o se produce por activación genética directa (como ocurre en los consumidores de cocaína). Para los médicos clínicos, el aumento del ventrículo izquierdo se produce de forma concéntrica. Si se produce como consecuencia de condiciones aeróbicas, el crecimiento es excéntrico y no se presentan ninguna de las condiciones habituales de la remodelación miocárdica. La hipertrofia fisiológica, por ejemplo la que se produce PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 101! 1 0 1 en los atletas, se caracteriza por la organización normal de las estructuras cardiacas, presentándose una función cardiaca normal o incluso mejorada. Esta situación contrasta con aquellos casos de hipertrofia patológica, en los que se asocia fibrosis, alteración de la función cardiaca y aumento de la morbi-mortalidad. La cocaína y la metanfetamina activan directamente los genes productores de la calmodulina-quinasa tipo II, resultando un remodelado miocárdico con hipertrofia concéntrica patológica del ventrículo izquierdo. Este patrón se diferencia poco de aquellos casos de hipertensión arterial no tratados (Karch et al, 1.995; De Simone, 2.004; Patel et al, 2.005). La mayoría de los estímulos asociados a hipertrofia ocasionan la activación de la proteína G y la adenil-ciclasa o fosfolipasa C. Dicha situación conduce a la activación de los genes necesarios para la fabricación de las proteínas que participan en el crecimiento celular. La hipertrofia miocárdica que ocurre tras el infarto agudo de miocardio se acompaña de la activación temprana de la expresión de algunos genes tales como C-fos, C-jun y C-myc. Sin embargo, este no es el caso en los consumidores de cocaína o al menos de la hipertrofia miocárdica asociada al consumo de cocaína en animales de experimentación, aunque dicha expresión genética esté bien documentada en los cerebros de estos animales (Karch, 2.009). La hipertrofia concéntrica se asocia a un alto riesgo de muerte súbita, pero la excéntrica no se asocia con este riesgo. Existen múltiples teorías que tratan de explicar porqué ocurriría esto, pero la explicación más probable sería porque los miocardios hipertrofiados concéntricamente son isquémicos. En general, el proceso de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 102! 1 0 2 angiogénesis hace que se retrase la hipertrofia, este retraso en la producción de nuevos vasos se puede apreciar si se examina minuciosamente la zona subendocárdica. Los estudios morfométricos mostraron que la distancia entre los miocitos y los vasos sanguíneos más cercanos estaban incrementados en varias formas de miocardiopatía, incluida la isquémica, y esta distancia es mucho mayor que en los corazones normales. Por tanto, simplemente, hay menor cantidad de sangre para una mayor masa muscular, desencadenándose la isquemia miocárdica. Por todo esto, los pacientes consumidores de cocaína y metanfetamina, en los que se presenta un cuadro de muerte súbita, van a presentar frecuentemente zonas de fibrosis miocárdica. Sin embargo la distribución de estas áreas de fibrosis en los consumidores de cocaína podrían también ser explicadas por los procesos de cicatrización asociados a los ataques recurrentes de necrosis en bandas de contracción (Karch, 2.009). La diferencia entre el flujo de sangre que se necesita para oxigenar el músculo cardiaco y el que está disponible se conoce como Flujo de Reserva Coronaria (FRC). Se mide originalmente para evaluar la gravedad de la enfermedad coronaria, pero nos puede dar una aproximación a la medida de cuánto flujo sanguíneo a nivel de los vasos epicárdicos hay en relación con el flujo en los pequeños vasos intramiocárdicos (esta última en los casos de consumidores de cocaína suele verse muy afectada). Esta medida se hace mediante la utilización de catéteres de ultrasonidos, pero no es una técnica extendida entre los cardiólogos clínicos. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 103! 1 0 3 Sea cual sea el origen de la enfermedad de los pequeños vasos (como por ejemplo los consumidores de cocaína o metanfetamina) asociadas a otras causas que provoquen una hipertrofia del ventrículo izquierdo, va a provocar un descenso del flujo de reserva coronario, independientemente del grado de afectación de las arterias coronarias epicárdicas, incluso en el caso de que estas estén sanas. Esto nos llevaría a la conclusión de que aquellos consumidores de cocaína, con hipertrofia de ventrículo izquierdo y con enfermedad de las pequeñas arterias con unas arterias coronarias epicárdicas sanas, van a presentar un cuadro de isquemia miocárdica, incluso estando en reposo (Salguero et al, 2014). Esto puede explicar algunos casos de muerte súbita, especialmente aquellos que se producen tras enfrentamientos con la policía, en los que se produce al mismo tiempo una descarga adrenérgica y de catecolaminas, que provocaría una taquicardia y un aumento de las necesidades de oxígeno en el músculo miocárdico, que no se puede suplir por las condiciones patológicas de los pequeños vasos coronarios (Bishop y Samady, 2.004). Bajo circunstancias normales, el flujo coronario puede incrementarse hasta en un 80% de lo normal, pero si la resistencia vascular producida por las pequeñas arteriolas está aumentada, el flujo de reserva puede ser mucho más pequeño. Aún cuando las grandes arterias estén normales o presenten una mínima afectación, la disminución de la reserva de flujo puede ser la explicación de la muerte súbita en consumidores de cocaína sometidos a fuerte ejercicio físico. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 104! 1 0 4 En caso de hipertrofia cardiaca secundaria a sobrecarga de presión, pero no en los casos secundarios al ejercicio físico, se observa también la progresiva acumulación de fibras de colágeno a nivel intersticial, particularmente en la masa del ventrículo izquierdo, que con el tiempo va a generar una disminución de la fracción de eyección sistólica y alterará el llenado diastólico. El riesgo de arritmia, por tanto, se verá incrementado por la silente isquemia subyacente o por la propia fibrosis miocárdica que proporciona un sustrato óptimo para las arritmias por reentrada (Karch, 2.009). La hipertrofia miocárdica, a menudo, se encuentra infradiagnosticada en vida, particularmente en pacientes obesos, ya que la obesidad limita la sensibilidad del electrocardiograma para el diagnóstico. En concreto los antiguos criterios de las ondas de voltaje de Sokolow-Lyon, van a subestimar el tamaño real que tiene el ventrículo izquierdo (Okin et al, 2.001). La importancia de una evaluación correcta de la masa del ventrículo izquierdo no es exagerada, ya que la hipertrofia cardiaca es un factor de riesgo de muerte súbita. Cuando el corazón se hipertrofia, disminuye el riego de los miocardiocitos, puesto que disminuye también el flujo de reserva coronario, produciéndose un descenso de la perfusión endocárdica, sobre todo en aquellas situaciones donde se requiere un aumento de la demanda de oxígeno a nivel muscular (Bishop y Samady, 2.004). Si se produce un incremento del peso del corazón de tan sólo un 10%, puede llegar a ser irreconocible en el momento de la autopsia. De forma similar ocurre entre los sujetos vivos, en los que un incremento del peso del corazón de 40-50 gramos no puede ser PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 105! 1 0 5 detectado por una ecocardiografía, ni tampoco un pequeño aumento del peso de la víscera se va a reflejar en un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo, más allá de los límites generalmente aceptados. Además, en muchas ocasiones, los grosores de las paredes de los ventrículos no son medidas meticulosamente en las autopsias, por lo que pequeños aumentos de grosor no serían detectados. El peso del corazón podría revelar un aumento del tamaño, que pequeñas diferencias en la metodología de medida no las llegaría a descubrir. Existen diversos métodos para la determinación del peso normal del corazón. Algunos patólogos utilizan puntos de corte para determinar la normalidad, por ejemplo 380-400 gramos en varones y 350 gramos en mujeres. Otros consideran un peso normal si están por debajo del 0,4% del peso corporal en varones o del 0,45% en mujeres. El método más fiable es la determinación mediante el normograma de la Clínica Mayo (Kitzman et al, 1.988) que relaciona el peso del corazón con el peso corporal. Este normograma se realizó basándose en la mediad de 890 autopsias en las que no existía patología cardiaca. Si el peso cardiaco está por encima de lo previsto en este normograma se considera anormal, incluso aunque el peso sea inferior a 400 gramos o al 0,4% del peso corporal en varones. El único problema con este normograma es que deriva de pacientes hospitalizados y en estos casos, aunque su corazón no tenga patología, todos los pacientes tiene otra enfermedad fatal que pueda provocar que la gama de valores normales sea relativamente amplia. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 112! 1 1 2 coronario, que se determina colocando una sonda de ultrasonido dentro de la arteria coronaria y midiendo el flujo y la resistencia a nivel basal y con la máxima vasodilatación. La diferencia entre ambas mediciones va a determinar la perfusión vascular. La cocaína produce una elevación de la tensión arterial y los corazones de los cocainómanos presentan muchas de las características vistas en los corazones de los hipertensos, además de la hipertrofia cardiaca, se vería la hipertrofia de la capa media de los vasos coronarios, todo ello ocasionaría una disminución de la Fracción del flujo de reserva, que llevaría a un cuadro de isquemia miocárdica. Estos mismos cambios también se han descrito en la capa media de los vasos de la submucosa nasal en aquellos consumidores de cocaína mediante el esnifado nasal. El infarto agudo de miocardio en sujetos jóvenes, con unas arterias coronarias epicárdicas relativamente sanas o con estenosis inferiores al 25% de su luz (Salguero et al, 2.014), es probable que se deba a un cuadro de enfermedad de los pequeños vasos intramiocárdicos, aunque no es raro encontrarnos con cuadros combinados de afectación de la microvasculatura y de los vasos epicárdicos (Kelly et al, 2.003; Turhan et al, 2.007; Karch, 2.009). La lesión endotelial que provoca la cocaína hace que en las arteriolas coronarias, tras unos segundos de vasodilatación compensadora para aumentar el aporte de oxígeno a los miocardiocitos, se produzca una vasoconstricción. Este estímulo vasoconstrictor es más acusado en las arteriolas intramiocárdicas que en las arterias coronarias epicárdicas, por la mayor capacidad PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 113! 1 1 3 de contracción de su capa media, lo que origina tras las contracciones repetidas de dicha capa, primero la hiperplasia de la misma y por último una hipertrofia reactiva de las células musculares lisas de dicha capa media. Este aumento del grosor de la capa media de las arteriolas se acompaña de una marcada estenosis de las luces vasculares. A su vez el estímulo vasoconstrictor repetido, produce en el interior de las células miocárdicas un aumento del nivel de calcio, que hace que se produzca la necrosis de grupos celulares y que sean reemplazados por fibroblastos. Esto se refleja morfológicamente como una lisis de la capa media de algunas arteriolas y áreas de fibrosis que producen una esclerosis de la pared de las mismas. Esto progresivamente va ocasionando un daño lesivo de toda la pared arteriolar (Salguero et al, 2.014). 3.4.2.- Enfermedad coronaria no ateromatosa: Los consumidores de cocaína pueden sufrir una alteración coronaria que se asemeja a la que aparece en algunos pacientes cardio-transplantados con rechazo crónico o en algunos pacientes que sufren conectivopatías. Se trata de episodios recurrentes de espasmos coronarios que podrían conllevar una lesión endotelial con agregación plaquetaria y liberación del factor de crecimiento del músculo liso del cual derivaría una hiperplasia intimal obstructiva. Esta misma lesión también puede aparecer en pacientes que reciben tratamiento con catecolaminas, se ha demostrado en experimentación animal que exposiciones crónicas a altas dosis de catecolaminas dan lugar a un daño endotelial y a una hiperplasia de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 114! 1 1 4 la íntima. El patrón de estas lesiones es indistinguible del patrón que aparece en los consumidores crónicos de cocaína. El mecanismo fisiopatológico es desconocido (Nykänen et al, 2.006; Kong et al, 2.007). 3.4.3.- Enfermedad coronaria ateromatosa: La aterosclerosis se caracteriza por unas lesiones de la capa íntima de las arterias coronarias llamadas ateromas o placas ateromatosas, que sobresalen hacia la luz de las arterias. Cada placa se caracteriza por una lesión elevada con un núcleo grumoso amarillo y blando, integrado principalmente por lípidos, en especial colesterol y ésteres de colesterol, revestido todo ello por una cubierta fibrosa de color blanco. Además de la obstrucción mecánica al flujo sanguíneo, las placas ateroscleróticas pueden romperse, lo que daría lugar a una trombosis vascular. También pueden provocar el debilitamiento de la capa media subyacente y de este modo conducir a la formación de un aneurisma en la arteria. La aterosclerosis se produce como respuesta inflamatoria y cicatricial de la pared arterial a una lesión del endotelio. Esta lesión endotelial causa un aumento de la permeabilidad vascular, una mayor adhesión de los leucocitos y al final acaba produciéndose una trombosis sobre esta lesión endotelial. Se van a producir acúmulos de lipoproteínas, además se adhieren monocitos al endotelio que se transforman en macrófagos y también se adhieren plaquetas. Se produce la proliferación de células musculares lisas y por último una acumulación de líquido a nivel extracelular y en el interior de los macrófagos y de las células musculares formándose lo que se conoce como placa ateromatosa. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 115! 1 1 5 Más del 90% de los pacientes con cardiopatía isquémica van a presentar aterosclerosis en una de las arterias coronarias epicárdicas. Por lo general las manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis coronaria es un estrechamiento progresivo de la luz arterial que conducen a una estenosis o a la rotura brusca de la placa con una trombosis. Habitualmente será necesaria una estenosis de al menos el 75% de luz para provocar una isquemia sintomática, desencadenada principalmente por ejercicio o por estímulos vasoconstrictores, ya que el efecto vasodilatador compensador de las arterias coronarias no sirve para aportar las necesidades de oxígeno al miocardio. El cierre del 90% de la luz puede determinar que el flujo sanguíneo coronario sea insuficiente hasta en reposo, y puede llevar a una situación de cardiopatía isquémica. Generalmente la ateroesclerosis suele predominar en los primeros centímetros de la arteria coronaria descendente anterior y en la arteria circunfleja, aunque también se va presentar a lo largo de toda la extensión de la arteria coronaria derecha. La aterosclerosis de las ramas intraparietales o ramas penetrantes es poco frecuente. El riesgo que se puede presentar en una persona con una aterosclerosis coronaria va depender del número de placas que presente, su distribución, se estructura y el grado de destrucción que ocasione aunque a veces se puede producir la rotura de la placa, con el riesgo de que esto le ocasiona una estenosis completa o casi completa. Para que se produzca un cuadro de isquemia miocárdica además de la rotura de la placa, se pueden producir trombos parietales sobre esta placas rotas o bien trombos oclusivos que PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 116! 1 1 6 pueden suponer una estenosis mayor 90% y producir un cuadro de muerte súbita (Schoen y Mitchell, 2.010; Salguero et al, 2.014). La cocaína por sí misma es aterogénica, estando sobradamente documentado en la literatura médica el hecho de que personas fallecidas por muerte súbita y asociadas al consumo de cocaína, presentan una aterosclerosis coronaria más severa y en mayor porcentaje que la población no consumidora en el mismo rango de edades. Algunos factores tisulares se han visto implicados en un síndrome coronario agudo y el balance entre estos factores tisulares y los factores inhibidores de los mismos, van a determinar que se produzcan o no cuadros de trombosis coronarias. Se ha visto que la cocaína produce un incremento transitorio del factor tisular inductor de la trombina en cerca de un 25% de su expresión (Steffel et al, 2.006; Karch, 2.009). Además la cocaína aumenta la permeabilidad del endotelio, disminuyendo su efecto barrera, por lo que se produce un aumento del paso de las lipoproteínas, favoreciendo el desarrollo de la aterosclerosis coronaria (Salguero et al, 2.014). El mecanismo íntimo de la génesis de la aterosclerosis asociado al consumo de cocaína, como vemos, no está claro y en él pueden participar múltiples factores y mediadores. Así se postula que la histamina, puede participar como mediadora ya que existen evidencias de que los mastocitos pueden estar implicados en la patogénesis de un vasoespasmo coronario. Pero además de la histamina, también podrían estar implicadas en este mecanismo las prostanglandinas D2 y el leucotrieno C4 y D4. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 117! 1 1 7 Otro factor que podría contribuir en la formación de la placa de ateroma en sujetos de edades jóvenes sería el exceso de catecolaminas. Se ha demostrado que la pared arterial capta el colesterol más rápidamente en presencia de epinefrina o noradrenalina, aunque debido al consumo combinado con otras sustancias, como el tabaco, nadie puede afirmar que el tóxico responsable de esta aterosclerosis sea la cocaína. Así mismo la cocaína parece que favorece la trombogénesis, ya que es conocido que se trata de un alcaloide que favorece la activación y la agregabilidad plaquetaria, así como la mayor producción de tromboxano. Por este mecanismo se podrían explicar algunos trombos ricos en plaquetas que se han descubierto en pacientes con infartos agudos de miocardio fatales tras el consumo de cocaína, tanto en los vasos coronarios con placas ateromatosas como en vasos libres de enfermedad aterosclerótica (Marzoa Rivas et al, 2.006). La obstrucción que llegue a originar la aterosclerosis de las coronarias, lógicamente va a depender de la capacidad vasoconstrictora que tengan las mismas. Así con una placa que afecte a menos de la mitad del perímetro de la arteria, como suele suceder en sujetos jóvenes, dos tercios de la capa media están indemnes y por tanto pueden contraerse, disminuyendo parcialmente la luz vascular. Pero si la placa aterosclerótica rodea circunferencialmente a toda la arteria, como ocurre en sujetos mayores de 50 años, la esclerosis de la pared arterial, impide que esta se pueda contraer. En cualquier caso, la capacidad de PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 118! 1 1 8 vasoconstricción de las arterias epicárdicas como consecuencia de la acción de la cocaína, no supera el 10% del perímetro luminal. Como hemos visto anteriormente, la aterosclerosis comienza por las arterias distales y posteriormente aparecen en las coronarias epicárdicas, lo que justificaría, como hemos dicho ya, la muerte súbita de sujetos con un grado de oclusión de las arterias epicárdicas igual o menor de un 25% de su luz (Salguero et al, 2.014). A veces se puede presentar un cuadro de espasmo coronario, pero a menos que dicho espasmo se produzca sobre una arteria con una placa ateromatosa, es poco probable que por sí sólo se pueda considerar como causa de infarto o isquemia miocárdica. En los humanos, se considera que obstrucciones coronarias por debajo del 75% de la luz de las mismas sea sintomático. Se ha evidenciado que tras el consumo de cocaína, el calibre como máximo se puede reducir en un 10-12% de su calibre interno, por lo que si no existe patología con estenosis previa, este espasmo debería de ser asintomático (Karch, 2.009). En algunos estudios se habla de que un 60% de los pacientes con muerte súbita asociada al consumo de cocaína, presentan un cuadro de aterosclerosis coronaria moderada-severa (pacientes con una media de edad de 47 años, en un grupo de edad tan joven se esperaba un porcentaje menor de lesiones) (Dressler et al, 1.990). 3.4.4.- Disección de la arteria coronaria: La disección espontánea de una arteria coronaria sigue siendo una causa bastante infrecuente de un síndrome coronario agudo o PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 119! 1 1 9 incluso de una muerte súbita. La conexión entre el consumo de cocaína y la disección de la arteria coronaria está bastante documentada, pero realmente se desconoce su causa. Esta enfermedad suele afectar a mujeres en el periodo postparto y en aquellas que usan anticonceptivos orales. Habitualmente se presentan como una disección arterial asociada a un cuadro de aterosclerosis de la íntima con rotura de la media. La disección suele localizarse en la media o entre la media y la adventicia. Además se puede apreciar una reacción inflamatoria eosinofílica periadventicial asociada a la disección (Gowda et al, 2.005).! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 120! 1 2 0 PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 121! 1 2 1 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! JUSTIFICACIÓN PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 128! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 129! OBJETIVOS PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 130! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 131! La toxicidad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad asociada al consumo de cocaína, siendo el riesgo de infarto agudo de miocardio durante el consumo hasta 24 veces superior a los no consumidores, y no tiene relación con la ruta, frecuencia de administración o la dosis administrada (Knuepfer, 2.003; Keller y Lemberg, 2.003;Lange y Hillis, 2.001; Mittleman et al, 1.999;). Sin embargo también se ha demostrado que no tiene relación alguna con la dosis o la edad de los consumidores, la presencia o no de patología cardiaca asociada al consumo de cocaína (Pilgrim et al, 2.013). La mayoría de los estudios publicados hacen referencias a controles sobre sujetos vivos, mediante la realización de pruebas de imagen como la ecocardiografía (Brickner et al, 1.991; Willet et al, 1.995; Eisenberg et al, 1.995; Hoegerman et al, 1.995) o la combinación de un electrocardiograma y una angiografía coronaria (Mohamad et al, 2.009). Por otro lado son abundantes las revisiones acerca de las repercusiones cardiovasculares como consecuencia al consumo de cocaína (Maraj et al, 2.010; Phillips et al, 2.009; Darke et al, 2.006; Velasquez et al, 2.004). Entre los artículos revisados para la realización de la presente tesis doctoral, se han encontrado tan sólo 3 estudios en los que se han llevado a cabo las investigaciones sobre autopsias realizadas sobre consumidores de cocaína (Pilgrim et al, 2.013; Lucena et al, 2.010; Rajab et al, 2.008), pero en estas publicaciones llama la atención que las muestras utilizadas son pequeñas (43 casos, 21 PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 132! casos y 28 casos respectivamente). Por todo esto, si bien podemos decir que la cocaína y su participación en la patología cardiovascular, es un tema de gran interés para la patología forense, esta no ha sido suficientemente estudiada ni se ha comprobado la interrelación existente entre ambos. La interpretación de los datos disponibles sobre mortalidad asociada a la cocaína supone un reto, en parte debido a que esta droga puede ser un factor en algunas muertes que se atribuyen a problemas cardiovasculares. Por tanto, partiendo de la hipótesis del daño cardiovascular asociado al consumo crónico de cocaína, los objetivos generales de la presente tesis doctoral serían, por un lado la descripción de los perfiles sociodemográficos de los fallecidos consumidores de cocaína como consecuencia de la patología cardiovascular que presentan. Además se pretende establecer la participación del consumo de cocaína en la patología cardiovascular observada en los fallecidos en la población de Málaga. Otros de los objetivos planteados sería establecer la relación entre los casos de muerte súbita debidas a la patología cardiovascular presente en los consumidores de cocaína en la población de Málaga y la necesidad de plantear estudios cardiovasculares en sujetos vivos consumidores crónicos de cocaína que acudan a centros de desintoxicación, para evitar que se presente el cuadro de muerte súbita. Con este objetivo, desde la patología forense ayudamos a prevenir la muerte de otras personas, generalmente jóvenes. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 133! Si nos centramos ya en objetivos específicos pretendemos analizar en la presente tesis doctoral los siguientes términos: - Establecer una relación comparativa entre los grupos casos y controles acerca de la incidencia de patología cardiovascular (arteriosclerosis de las arterias coronarias, lesiones miocárdicas o enfermedades de las pequeñas arterias coronarias) en cada grupo de forma genérica.Así como de la incidencia de casos de muerte súbita en cada grupo y dicha patología cardiovascular y sobre todo en relación a la incidencia de la hipertrofia del ventrículo izquierdo y el cuadro de muerte súbita, para así poder prevenir la presentación de este cuadro en futuros pacientes. - Por otro lado, otro de nuestros objetivos es realizar las comparativas anteriores pero centrando el estudio del grupo control en un rango de edad similar al que se establece en el grupo de casos. Dentro de estos estudios comparativos vamos a ver la incidencia de la patología cardiovascular (arteriosclerosis de las arterias coronarias, lesiones miocárdicas o enfermedades de las pequeñas arterias coronarias) en ambos grupos con edades similares, la presentación de la muerte súbita y sus causas y por último la incidencia de la hipertrofia de ventrículo izquierdo con y sin muerte súbita en ambos grupos. - Dentro de los cuadros de hipertrofia de ventrículo izquierdo vamos a descartar cuales de ellos se corresponderían con una miocardiopatía hipertrófica (cuadro de origen congénito y que asocia disarray de las fibras miocárdicas), estableciendo una incidencia de este cuadro y su repercusión en la población a la hora de provocar la muerte súbita. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 134! - Otros de los objetivos va a ser la de distinguir otros factores de riesgo que pueden participar en ambos grupos de casos y controles, asociados a los cuadros cardiovasculares presentes y a la muerte súbita, determinando así que participación van a tener estos factores de riesgo (obesidad, hipertensión arterial,…) en la presentación de la patología cardiovascular (arteriosclerosis de las arterias coronarias, lesiones miocárdicas o enfermedades de las pequeñas arterias coronarias), en la muerte súbita y en la hipertrofia del ventrículo izquierdo. - Establecer la repercusión que van a tener el consumo de otras sustancias tóxicas que aparezcan en los estudios toxicológicos sobre la presentación de la patología cardiovascular (arteriosclerosis de las arterias coronarias, lesiones miocárdicas o enfermedades de las pequeñas arterias coronarias), la hipertrofia del ventrículo izquierdo o la muerte súbita, asociadas o no al consumo de cocaína. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 135! METODOLOGÍA PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 136! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 137! La presente tesis doctoral se basa en un estudio observacional, longitudinal, retrospectivo, de casos y controles en el que partiendo de la hipótesis del daño cardiovascular asociado al consumo crónico de cocaína, se pretende establecer, en primer lugar, la descripción de los perfiles sociodemográficos de los fallecidos consumidores de cocaína como consecuencia de la patología cardiovascular que estos presentan. Además se pretende determinar la participación del consumo de cocaína en la patología cardiovascular observada en los fallecidos en la población de Málaga y establecer la relación entre los casos de muerte súbita con la patología cardiovascular presente en estos consumidores. Este estudio se ha desarrollado en el Instituto de Medicina Legal de Málaga, responsable del estudio postmorten de todas las autopsias de la provincia de Málaga, recogiéndose los resultados de las autopsias practicadas por el autor entre los años 2.004 al 2.014. Como principal criterio de inclusión en el estudio se determinó haber obtenido un resultado positivo a cocaína o a sus metabolitos (benzoilecgnonina, metilecgonina y cocaetileno) en los estudios toxicológicos postmorten realizados durante la práctica de dicha autopsia. Con estas autopsias configuraríamos uno de los grupos que se le denominará “casos”. Pero además de haberse obtenido el resultado positivo a cocaína o a algunos de sus metabolitos anteriormente mencionados, debe de constar una autopsia completa. Según las “Recomendaciones para la Armonización de las normas de las autopsias médico-legales” emitidas por el Consejo de Ministro de la PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 144! servicios sanitarios en la historia clínica e informe de exitus remitido junto al cadáver. 2.2.2 Antecedentes tóxicos: variable cualitativa recogida en el momento del levantamiento de cadáver o del informe de exitus emitido por los servicios sanitarios que asistieron en último momento al fallecido o tras consultar la base de datos del programa siPasda (programa de gestión de usuarios del sistema de tratamientos ambulatorios de los Centros Provinciales de Drogodependencias). 2.2.3 Causa de la muerte: variable cualitativa que se basa en el diagnóstico realizado por el Médico Forense que realiza la autopsia, en base a todos los datos que maneja en dicho momento y que es recogida de dicho informe de autopsia. En esta variable se han diferenciado dos grupos, aquellos cuya causa de la muerte ha sido una muerte súbita y aquellos en los que la causa de la muerte no ha tenido relación con la muerte súbita. Se han incluido en el grupo de muerte súbita también todos aquellos fallecidos en los que consta como causa de la muerte un cuadro de RASUPSI (es decir una reacción adversa a sustancia psicotrópica, en la que tras un consumo muy reciente de alguna sustancia psicotrópica se ha producido un cuadro de muerte súbita). 2.3 Variables relacionadas con el cadáver: 2.3.1 Peso del cadáver: variable cuantitativa recogida en el momento previo a la realización de la autopsia, mediante el pesado del mismo y restándole posteriormente, una vez desnudado el cadáver y desprovisto de todas las cosas que lo acompañan, el peso de estos PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 145! elementos extraños al cadáver. Esta medida queda registrada en el informe de autopsia. 2.3.2 Altura del cadáver: variable cuantitativa recogida en el momento inicial de la autopsia que determina la distancia entre el vertex craneal y el talón de uno de los pies.Esta medida queda registrada en el informe de autopsia. 2.3.3 Índice de masa corporal (IMC): variable cuantitativa que se obtiene de establecer la relación entre el peso y la altura del cadáver, según la siguiente fórmula: IMC= Peso/Talla2 Según el resultado de la aplicación de esta fórmula y siguiendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud para la obesidad y el sobrepeso (WHO, 2.015), se clasifican los fallecidos en tres grupos: - Un IMC inferior a 25 kg/m2 se considera como normal. - Un IMC mayor o igual a 25kg/m2 determina sobrepeso. - Un IMC igual o superior a 30kg/m2 determina obesidad. 2.3.4 Peso cardiaco: variable cuantitativa medida en la sala de autopsias tras la evisceración del corazón del cadáver, su lavado y vaciado de sangre, medido en gramos. 2.3.5 Peso cardiaco esperado: esta es una variable cuantitativa que vamos a utilizar para establecer si un corazón es de tamaño normal o se encuentra aumentado. Se ha calculado siguiendo la Fórmula de Hudson en relación al peso corporal (Hudson, 1.965). Según Hudson el peso del corazón sería proporcional al peso corporal del sujeto, en PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 146! relación a 0,45% del peso corporal en varones y en de 0,40% del peso corporal de las mujeres. Una vez calculado este peso cardiaco esperado se ha establecido una relación entre dicha magnitud y el peso cardiaco real, obtenido durante la autopsia, siguiendo la fórmula: Peso cardiaco real/Peso cardiaco esperado Si este índice es mayor a 1 se considera que existe una hipertrofia cardiaca. Si por el contrario este índice es menor a 1 consideramos al corazón como normal. 2.3.6 Espesor del miocardio de la pared libre del ventrículo izquierdo y del tabique interventricular: variables cuantitativas que se obtienen mediante la medición directa, en la sala de autopsia, tras la evisceración del corazón y a nivel de un corte coronal cardiaco, localizado por debajo del aparato valvular cardiaco. Dicha medición se debe de limitar al borde libre de la pared, evitando incluir en la misma el grosor de los músculos papilares intraventriculares. Se considera que es normal un grosor inferior a 1,5 cm. Aquellos casos en los que alguna de estas medidas sean igual o superior a 1,5 cm se consideraran patológico por hipertrofia del ventrículo izquierdo. Por tanto se recogerán como variable cualitativa diferente la existencia o no de hipertrofia cardiaca. Para su inclusión en dicha categoría deberá de cumplirse que el Índice peso cardiaco real/peso cardiaco esperado es mayor a 1 y/o que el espesor del miocardio de la pared libre del ventrículo izquierdo y/o del tabique interventricular sea mayor o igual a 1,5 cm. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 147! 2.3.7 Arterosclerosis coronaria: se trata de una variable cualitativa en la que se va a recoger el grado de estenosis y obstrucción de las arterias coronarias epicárdicas, en concreto la arteria coronaria descendente anterior, la arteria coronaria circunfleja y la arteria coronaria derecha. Se va a llevar a cabo durante el examen macroscópico del corazón, mediante la inspección, palpación y la apertura transversal de las arterias cada 5 mm de distancia desde su nacimiento en el tronco izquierdo y derecho de la arteria coronaria y a lo largo de todo el recorrido de las tres arterias. Mediante la observación directa de la sección transversal de la arteria en cuestión, vamos a determinar si existe placa arteriosclerótica y si existe, que grado de estenosis provoca respecto del global de la luz de la arteria. Esta medida se ha clasificado en 4 grupos dependiendo del grado de estenosis: a. Permeables: si no existe estenosis de la luz de las arterias coronarias. b. Arteriosclerosis coronaria leve: si la estenosis de la luz es menor del 50% del calibre de la misma. c. Arteriosclerosis coronaria moderada: si la estenosis de la luz se puede calcular aproximadamente entre un 50 y un 75% del calibre total de la arteria. d. Arteriosclerosis coronaria severa: si la estenosis de la luz es superior al 75% del calibre de la arteria. Para la inclusión en el estudio se tomó como grado de arteriosclerosis coronaria, la mayor estenosis existente en cualquiera de las arterias estudiadas. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 148! 2.4 Variables analíticas: se trataría de incluir en el estudio los resultados de las pruebas complementarias realizadas tras la práctica de la autopsia, tanto las pruebas toxicológicas como las pruebas histopatológicas. 2.4.1 Estudios toxicológicos: se hace especial hincapié en el estudio de la cocaína y sus metabolitos en varios fluidos biológicos (sangre, orina y humor vítreo), tomados durante la realización de la autopsia, como se ha explicado previamente. Además se procede a incluir en los resultados de este estudio otras sustancias tóxicas que puedan aparecer en las pruebas toxicológicas. a. Cocaína: variable cualitativa que determina la obtención de un resultado positivo a esta sustancia en sangre, orina o humor vítreo, sin tener en cuenta la concentración de la misma en ninguno de los medios biológicos estudiados. b. Benzoilecgonina: variable cualitativa que determina la obtención de un resultado positivo a esta sustancia en sangre, orina y/o humor vítreo, sin tener en cuenta la concentración de la misma en ninguno de los medios biológicos estudiados. c. Cocaetileno o etilbenzoilecgonina: al igual que las anteriores se trataría de una variable cualitativa que determina la presencia o no de esta sustancia en sangre y/o en orina, sin tener en cuenta sus concentraciones. d. Metilecgonina: variable cualitativa que determina la presencia o no de este metabolito de la cocaína en sangre y/o en orina, sin tener en cuenta sus concentraciones. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 149! e. Otras sustancias: se tratan de varias variables cualitativas que recogen la presencia o no de alcohol etílico, benzodiacepinas, cannabis, metadona, opiáceos y anfetaminas en cualquiera de los medios biológicos estudiados, sin discriminar las concentraciones que presenten estas sustancias. 2.4.2 Estudios histopatológicos: se va a recoger el resultado de las investigaciones histopatológicas tras las preparaciones de las muestras remitidas al Instituto de Toxicología y Ciencias Forenses. Entre los cuadros patológicos recogidos destacamos únicamente aquellos con repercusión cardiovascular, que son los investigados en la presente tesis doctoral. a. Enfermedad de las pequeñas arterias: se trata de una variable cualitativa que nos indicaría la presencia o no de una lesión sobre las ramas distales de las arterias coronarias intramiocárdicas o microvasculatura miocárdica, que pueden presentar un engrosamiento de la pared de las mismas, así como una estenosis de su luz. Entre otros cuadros patológicos que la producen podríamos destacar el consumo crónico de cocaína. b. Disarray o desorganización de las fibras miocárdicas: se trata de una variable cualitativa que determina la presencia o ausencia de este cuadro patológico. Esta como hemos visto anteriormente es una alteración de las fibras del miocardio en aquellos casos de miocardiopatía hipertrófica, y por lo tanto no debe aparecer en los casos de consumidores crónicos de cocaína. c. Necrosis en bandas de contracción: variable cualitativa que determina la presencia o no de este signo patológico. No se puede considerar patognomónico del consumo crónico de cocaína, ya que PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 150! se puede presentar también en otras circunstancias de hipoxia miocárdica, aunque si es bastante frecuente su asociación con el consumo continuado de cocaína. d. Lesión miocárdica: es una variable cualitativa con la que se pretende recoger la presencia o no de una lesión miocárdica y que grado de la misma se ha producido. Así los clasificamos en cuatro grupos: d.1 Los casos de ausencia de lesión del miocardio. d.2 Si la lesión que se presenta es una congestión o una hemorragia del miocardio. d.3 Si la lesión presente es una zona de fibrosis del tejido cardiaco. d.4 Si lo que se presenta es la combinación de una congestión y una zona fibrótica. En todos los casos se tomará la lesión de mayor grado de afectación del miocardio detectada en las distintas preparaciones microscópicas estudiadas. 3. Método de análisis estadístico: Todas las variables estudiadas y reseñadas anteriormente se recogieron en una tabla Excel (Microsoft Office, 2.010) y partiendo de dicha base de datos se procedió al análisis estadístico de las variables. 3.1. Estadística descriptiva: los cálculos estadísticos se realizan con el programa SPSS para Windows, versión 21, con licencia para la Universidad de Málaga. PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 151! A los valores de las variables cuantitativas se le aplicaron las principales medidas estadísticas: media, mediana, varianza, desviación típica, frecuencias y porcentajes. 3.2. Estadística comparativa: en aquellas variables entre las que se van a establecer comparaciones de frecuencias o presentación se utilizarán para su estudio frecuencias y porcentajes, la Prueba Chi-cuadrado (X2) de Pearson, utilizando además el Odds ratio para calcular el riesgo de presentación frente a una exposición determinada. Se declararon estadísticamente significativos los contrastes al nivel de significación habitual (5%). Además se realizó un estudio multivariable mediante el método de regresión logística multivariable, para establecer la comparación entre todos los cuadros patológicos cardiovasculares en los grupos casos y controles PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 152! PATOLOGÍA CARDIACA EN CONSUMIDORES DE COCAÍNA ! 153! RESULTADOS