Índice Tobillo Brazo e Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana: Factores asociados a sus valores patológicos

AUTOR: Daniel Salas Bravo http://orcid.org/0000-0001-8885-696X EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Universidad de Málaga Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría Don Julián Olalla Sierra, Profesor Colaborador Honorario de Farmacología de la Universidad de Málaga y Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna, CERTIFICA: Que el trabajo de investigación que presenta Don DANIEL SALAS BRAVO sobre “Índice Tobillo-Brazo e infección por el VIH: Factores asociados a sus valores patológicos” ha sido realizado bajo mi dirección y considero que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido y firmo el presente certificado en Málaga a dieciséis de noviembre de dos mil quince. Fdo. Dr. Julián Olalla Sierra. Universidad de Málaga Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría Don Francisco Martos Crespo, Profesor Titular de Farmacología de la Universidad de Málaga, CERTIFICA: Que el trabajo de investigación que presenta Don DANIEL SALAS BRAVO sobre “Índice Tobillo-Brazo e infección por el VIH: Factores asociados a sus valores patológicos” ha sido realizado bajo mi dirección y considero que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido y firmo el presente certificado en Málaga a dieciséis de noviembre de dos mil quince. Fdo. Dr. Francisco Martos Crespo A Virginia, Mi compañera de viaje Mi mujer AGRADECIMIENTOS A Dª Virginia Rubio, sin cuyo esfuerzo, ánimo y empeño, este trabajo no se habría podido realizar. Al Dr Julián Olalla, especialista en Medicina Interna y adjunto del Departamento de Medicina Interna de la Agencia Sanitaria Costa del Sol, por la confianza nunca perdida y su apoyo incondicional. Al Dr. Luis Palacios Colom, especialista en Alergología y adjunto del servicio de Alergología del Complejo Hospitalario de Jaén, por aportar a esta tesis un acabado profesional. A los Dres. Javier de la Torre, Alfonso del Arco, Jose Luis Prada y Javier Garcia Alegria, especialistas en Medicina Interna de la Agencia Sanitaria Costa del Sol, por su ayuda en la realización del trabajo de campo. A mis padres, hermanos y sobrinos por el tiempo robado que espero recuperar en el futuro. A mis abuelos, porque sé que siempre me habéis ayudado, aunque no estéis entre nosotros. Índice ÍNIDICE: • Resumen …………………………………………………………………...……. 1 • Introducción 1. Capítulo 1. Infección por el VIH 1.1. El origen del virus ……..…………………………………………..… 3 1.2. Características del virus ……………………………………………… 6 1.3. Ciclo biológico ………………………………………………………… 9 1.4. Inmunopatogenia …………………………………………...………. 12 1.5. Respuesta Inmunitaria ……………………………………………… 14 1.6. Mecanismos de escape viral ……………………………..……….. 16 1.7. Epidemiologia ...……………………………………………...……… 19 1.8. Diagnóstico del VIH …….………………………………………….. 23 1.9. Clasificación …………………………………………………………. 31 1.10. Tratamiento antirretroviral ………………………………………….. 39 2. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción al riesgo cardiovascular ……………...……………… 60 2.2. Introducción al riesgo cardiovascular en el VIH …………………. 69 2.3. Factores de riesgo cardiovasculares en el VIH …………..……... 70 2.3.1. Hipertensión arterial en el VIH …………………………….. 70 2.3.2. Diabetes Mellitus en el VIH ………………………………… 76 2.3.3. Dislipemia en el VIH ……………………………...…………. 87 2.3.4. Tabaquismo en el VIH ……………………..……………… 107 2.4. Evaluación del riesgo cardiovascular en el VIH ………………… 118 2.5. Cardiopatía Isquémica en el VIH ……………………….………… 123 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular ……………………………………………………………………………….. 132 3. Capítulo 3. Índice Tobillo-Brazo 3.1. Enfermedad arterial periférica ……………………………………. 141 3.2. Índice Tobillo-Brazo …...…………………………………………... 167 3.3. Índice Tobillo-Brazo en la estratificación del riesgo …….……... 176 3.4. Índice Tobillo-Brazo en el VIH …………………………………… 185 • Objetivos …………………………………………………………………….……. 202 • Publicaciones …………………………………………………………...……..… 203 • Discusión …………………………………………………………………........… 239 • Conclusiones ……………………………………………………………….……. 271 • Bibliografía …………………………………………………………………..…… 272 • Autorizaciones …………………………………………………………………... 303 Glosario Glosario de abreviaturas Abreviatura Significado 3TC Lamivudina ABC Abacavir ACC American Collegue of Cardiology ACV Accidente Cerebrovascular AGL Ácidos grasos libres AHA American Heart Association ARV Antirretroviral ATV o ATV/r Atazanavir o Atazanavir potenciado con Ritonavir AZT Zidovudina CCor Coeficiente de Correlación CCR5 o CXCR4 Correceptores (C-C quimiocina receptora) de tipo 5 y 4 CD4 Linfocito CD4 CDC Center for Disease Control and Prevention o Centro de control y prevención de enfermedades COBI Cobicistat (potenciador del tratamiento) CPI Cardiopatía isquémica CT Colesterol total CV Cardiovascular CVP Carga viral plasmática CYP3A4, CYP2B6, CYP450… Isoenzimas Hepáticas de familia Citocromo (P3A4 o 2B6 o P450) d4T Estavudina ddC Zalcitavina ddI Didanosina DL Dislipemia DLV Delavirdina DM Diabetes Mellitus DRV o DRV/r Darunavir o Darunavir potenciado con ritonavir DTG Dolutegravir EAP Enfermedad Arterial Periférica EC Enfermedad coronaria ECB Enfermedad cerebrovascular ECV Enfermedad cardiovascular EEUU o USA Estados Unidos de América o United State of América EFV Efavirenz ENF Enfuvirtida EROx Especias reactivas del Oxígeno (Radicales libres) ETR Etravirina EVG Elvitegravir FAB Flujo arterial braquial FARV Fármaco antiretroviral FG Filtrado glomerular Resumen 2 El cuarto artículo de esta tesis, titulado “Ankle-brachial index in HIV infection” tenía como objetivo evaluar la evidencia publicada respecto al uso del Índice Tobillo-Brazo en la población infectada por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se revisaron seis artículos, entre los que estaba nuestra publicación. Se observó una importante heterogeneidad entre las cohortes de estudio, tanto por sus características clínicas como por los métodos utilizados para la evaluación del Índice Tobillo-Brazo. En general se observó una prevalencia mayor de la esperada de sujetos con un Índice Tobillo-Brazo anormal, especialmente a expensas de su valor elevado. Los factores que se asociaron a una alteración a un valor patológico fueron el grado de inmunosupresión, el tabaquismo y la toxicidad del tratamiento antirretroviral, fundamentalmente de los inhibidores de la proteasa. El quinto artículo de esta tesis, titulado “Factores asociados al Índice Tobillo-Brazo alterado en una cohorte de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1”, tenía como objetivo evaluar la prevalencia de Índice Tobillo-Brazo alterado e investigar sus factores de riesgo asociados. Este estudio incluyo a un total de 231 pacientes de una cohorte de los 550 pacientes infectados de las consultas de Medicina Interna. La prevalencia de un valor alterado fue del 25%, de los que solo 1.3% lo tuvieron reducido. En el análisis multivariante, de las variables analizadas, la exposición a inhibidores de la proteasa se asoció como un factor de riesgo al Índice Tobillo-Brazo alterado, mientras que el uso de hipolipemiantes se mostró como un factor protector. El sexto artículo y último artículo de esta tesis, titulado “Uso del índice tobillo-brazo en la reclasificación del riesgo vascular en pacientes con infección VIH” tuvo como objetivo evaluar el papel de esta técnica en la reclasificación del riesgo cardiovascular de los pacientes. Para lo que se estimó el riesgo con tres ecuaciones validadas en la población general y se analizó que porcentaje de estos pacientes serían clasificados de un riesgo elevado mediante esta prueba. Como conclusión, aproximadamente un 20% de los pacientes, con un riesgo bajo o moderado, se reclasificarían mediante esta técnica a un riesgo alto, lo que implicaría una intensificación en las medidas de prevención primaria de riesgo vascular. Capítulo 1. Infección por VIH 1.1. El Origen del Virus 3 1.1. El Origen del Virus Origen Histórico Entre octubre de 1980 y mayo de 1981 se describieron, en tres hospitales de Los Ángeles (California), cinco casos de varones tratados por una infección provocada por Pneumocystis Jirovecii (PJ). Hasta ese momento, este patógeno se había asociado exclusivamente a pacientes inmunodeprimidos (1-3). En Junio de 1982, junto al brote de Sarcoma de Kaposi (SK), neumonía por PJ y otras enfermedades oportunistas en hombres que tenían sexo con hombres (HSH), se declaran cuatro casos de Linfomas no Hodking (LNH) indiferenciados en este grupo de pacientes. Con esta publicación, se sugirió por primera vez, la relación de más de un tipo de tumores en asociación el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (4, 5). En julio de 1982, se notificaron los primeros tres casos en Hemofílicos tipo A heterosexuales que habían desarrollado una neumonía por PJ y otras infecciones oportunistas. Se investigaron posibles vías de transmisión pero la única vía epidemiológica común fue el haber recibido hemoderivados, convirtiéndose así en un nuevo grupo epidemiológico (6). En Septiembre de 1982, el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos (EEUU) define por primera vez los criterios para definir el SIDA como un defecto en la inmunidad celular, en personas que no tenían una causa conocida y que se veían afectadas por enfermedades oportunistas. En 1983 el CDC junto con el Servicio de Salud Pública de EE.UU. (SSPEU) publicaron las primeras recomendaciones preventivas para la prevención de contagio. Se identificaron como vías de transmisión el contacto sexual, compartir agujas contaminadas, transfusión de sangre y hemoderivados y vía materno-fetal (7, 8). El 20 de mayo de 1983, Gallo et al. publicaron en Science el aislamiento de un retrovirus perteneciente a la familia de HTLV (Human T-lymphotropic virus), con tropismo por células T, obtenido de sangre periférica de pacientes con SIDA (9, 10). En 1984, se acepta la asociación entre SIDA y este nuevo virus por la Comunidad Científica y Médica, atribuyéndose el descubrimiento a Robert C. Gallo y Luc Montagnier (11-13). Capítulo 1. Infección por VIH 1.1. El Origen del Virus 4 Deberán pasar unos años, hasta que en 1988 aparezcan las primeras publicaciones de ensayos clínicos en fase experimental con Zudovidina (AZT) (14). Aunque no será hasta 1996 cuando se cambie la evolución epidemiológica de esta pandemia con la aparición de la primera quimioterapia antiretroviral, que será conocida como HAART (highly active antiretroviral therapy) o cART (effective combination antiretroviral therapy), cuya traducción española ha sido TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad) (15). Origen Filogenético El VIH es considerado una zoonosis, esto es, una enfermedad que se transmite de animales a seres humanos. Se cree que en su origen, simios de África padecían la infección por una especie viral similar al VIH que mutó y permitió el contagio a la especie humana (16, 17). Pertenece a la familia de los Lentivirus y se clasifica en dos tipos: VIH-1 y VIH-2, que tienen un 40-50% de homología genética y una organización genómica similar (18). El VIH-2 está filogenéticamente emparentado al SIVsm, virus de la inmunodeficiencia del Sooty Mangabey, una variedad de mono muy frecuente en África occidental. El origen del VIH-1 proviene del agente que infecta al chimpancé Pan Troglodytes que habita en zonas poco accesibles del sur de Camerún (SIVcpz Ptt) (16). Se piensa que el SIVcpz pasó del chimpancé a la especie humana alrededor de 1900. El mecanismo de exposición más probable fue el consumo de carne de chimpancé (17). La infección en humanos por el VIH-1 probablemente se mantuvo circunscrita a pequeños grupos de población hasta que alcanzó Kinshasa, actual capital de la República Democrática del Congo y que fue un centro urbano en desarrollo alrededor de 1930-1940. Desde aquí se diseminó por el todo el continente mediante el contacto sexual y/o por prácticas sanitarias con material contaminado, hasta llegar al mundo desarrollado en los años setenta, causando los primeros casos de sida detectados inicialmente en EE.UU. a principios de los ochenta (19). El VIH-1 es el causante de la pandemia mundial de sida. El VIH-2 se encuentra principalmente en zonas del África occidental y aunque puede producir sida, se considera menos patogénico y menos transmisible (18). Capítulo 1. Infección por VIH 1.1. El Origen del Virus 5 Las cepas del VIH-1 se clasifican según su homología genética en los siguientes grupos: M (main o principal), O (outlier), y N (no M, no O). El grupo M se subdivide en 9 subtipos (A, B, C, D, F, G, H, J, K) y en formas recombinantes circulantes que están continuamente incrementándose (18). El grupo B aparece con mayor frecuencia en áreas de Europa y América y es poco común en África. La inmigración está cambiado estos patrones y nuevas infecciones por recombinantes CRF01 AE y CRF02 AG o subtipos A, C originarios en Asia y África están apareciendo en Europa (18). A diferencia de los anteriores, los subtipos O y N no han tenido esta dispersión geográfica, apareciendo aisladamente en África occidental (18). En España prevalece el subtipo B. Sin embargo, formas recombinantes CRF02 AG y el subtipo G están emergiendo en procedentes de África Occidental. Fig. 1. Distribución geográfica de la diversidad de VIH-1 (subtipos del Grupo M) y VIH2. (Tomado de Taylor B.S et al, N Engl J Med 2008;358:1590602) (18) Capítulo 1. Infección por VIH 1.2. Características del Virus 6 1.2. Características estructurales del virus La envoltura El VIH-1 tiene una forma esférica con diámetro aproximado de e 100 nm. Está recubierto por una capa lipídica, adquirida de la membrana celular del huésped durante la gemación (20). En esta envoltura se encuentra una glicoproteína transmembrana que se compone de dos estructuras unidas por un enlace no covalente (débil). La glicoproteína 120 (gp120) está formada por tres moléculas unidas a la glicoproteína 41 (gp41) (20). A este complejo se le conoce como Spikes y cada partícula de VIH tiene una cantidad relativamente pequeña de estas (14±7). Esto, asociado a que no todos los Spikes son funcionales, hacen que el virus sea muy frágil y con ello se reduce su capacidad infectiva (20). Tanto gp120 como gp41, son codificadas a través de una proteína precursora (gp160) que debe ser glicosilada y proteinolizada. Este precursor es generado por una parte del genoma vírico conocida como Env. La unión de los receptores CD4 al gp120 provoca un cambio en su estructura que pone de manifiesto zonas fundamentales para la fusión de correceptores CCR5 o CXCR4 (21). Fig 2. Estructura del Spike. (Tomado de R. Delgado / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(1):58–65) (21) Capítulo 1. Infección por VIH 1.2. Características del Virus 7 Otras Proteínas Las proteínas estructurales del virus están codificadas por el gen gag: a) La proteína p24 tras su unión con otros monómeros formará parte de la cápside del virus que protegerá el genoma del virus, la nucleoproteína p7 y la Transcriptasa Inversa (TI). b) La proteína p17 formará parte de la matriz y será utilizada por el virus para anclarse a la membrana celular. El gen pol codifica los tres enzimas necesarios para el ciclo infectivo del virus: la proteasa (PR), la transcriptasa inversa (TI) y la integrasa (INTG). Además, el VIH-1 contiene otros seis genes muy relevantes en el ciclo biológico del virus: Tat, Rev, Nef, Vif, Vpu y Vpr. En el núcleo viral se encuentran las proteínas Tat y Rev. La primera está unida el ARN viral y es esencial para la replicación ya que activa la transcripción, mientras que la segunda facilita la exportación del ARN mensajero al citoplasma y con ello la traducción de las proteínas estructurales. La proteína Nef inhibe la activación del linfocito T mediante el bloqueo de vías de transducción intracelulares y evita el ataque de los linfocitos CD8+ por la disregulación de moléculas del complejo mayor de Histocompatibilidad tipo 1 (22). La proteína Vpr, tras la entrada del virus en la célula, es usada para el transporte del complejo viral al núcleo para su integración posterior. La proteína Vif tiene el papel de bloquear a la APOBEC3G que es un mecanismo de defensa antiviral llamado (A3G) (23). A3G es un “factor de restricción” que modifica la Citosina por Uracilo del ADN sintetizado por TI. Estos cambios provocan su destrucción mediante la enzima Uracil ADN Glicosilasa (UNG) o provocará un acumulo de mutaciones que acabarán haciendo inviable al virus (24). Finalmente, otro mecanismo de defensa viral es la proteína Vpu, que bloquea a la proteína Tetherina cuya función es la liberación de particular a la membrana celular para ser presentadas a otros linfocitos (24). Capítulo 1. Infección por VIH 1.2. Características del Virus 8 Fig 3. Esquema general de la estructura de la partícula de VIH-1. (Tomado de R. Delgado / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(1):58–65) (21) ENV: Envoltura, MA: Matriz, CA: Cápside, NC: Nucleocápside, IN: Integrasa, RT: Retrotranscriptasa, PR, Proteasa, ARN: Genoma del virus. Capítulo 1. Infección por VIH 1.3. Ciclo Biológico 9 1.3 Ciclo Biológico del Virus de la Inmunodeficiencia Humana Entrada del Virus en la célula La unión de CD4 a la gp120 provoca un cambio conformacional que expone el dominio V3 y regiones contiguas a los correceptores CCR5/CXCR4. Tras esta unión se producen cambios en la estructura de gp41 que exhibirá en su región N-terminal un campo altamente hidrofóbico que permitirá el anclaje del virus a la célula. Conforme se produce el plegamiento de la membrana plasmática al virus, en la estructura de la gp41, se producirá un movimiento de dominios heptaméricos que favorecen su aproximación (25). Un mecanismo facilitador de la infección se encuentra en las células dendríticas, que expresan en su superficie lectinas DC-SIGN y L-SING4 que acentúan la infección por un mecanismo denominado “Facilitación en Trans” (26). Decapsidación, retrotranscripción e integración viral Tras la fusión, se produce la internalización de la nucleocápside. Ya en el citoplasma, el genoma viral es liberado de la nucleocápside. Un mecanismo de defensa celular es la proteína TRIM5α que inhibe la externalización del genoma, para evitar esto, el virus genera proteínas similares a la cápside que soslayan su acción (27). Tras esto, se debe producir la síntesis de ADN viral que es producido por la TI. Este proceso se produce de forma parcial y se completa cuando el linfocito es activado. Si esto no se produjera, tanto el ADN como el ARN viral serian metabolizados por nucleasas celulares a los 3 y 15 días (28). Tras las síntesis del ADN, se forma el complejo de pre-integración gracias a la proteína Vpr (29). Esta forma proviral deberá integrarse en el ADN celular, para lo que es imprescindible la enzima Integrasa (INTG). Su función es la de presentar los grupos 3´-hidroxílicos para lo que elimina en cada extremo un nucleótido terminal. De esta forma, el complejo de integración entra en el núcleo y la INTG corta la hebra ADN celular y expone los grupos 5´-fosfato a los 3´- hidroxílicos que se unirán covalentemente. Finalmente, tras completarse la transferencia, las enzimas del hospedador reparan cualquier unión que no se producido correctamente (30). Capítulo 1. Infección por VIH 1.6. Mecanismos de Escape Viral 16 1.6. Mecanismos de Escape Viral Como se ha expuesto, el VIH forma parte de la familia de los lentivirus y como estos, dispone de varios mecanismos de escape: a. Gran variabilidad de sus proteínas estructurales que es debida a la alta tasa de errores de la TI b. Entra fácilmente en una fase de latencia En el VIH, distintos factores se han relacionan con la dificultad de neutralizar la infección (50): a. Gran variabilidad genética: i. En el gen Env, existen cinco regiones hipervariables que forman parte la zona más externa de la proteína gp120 (50). ii. La TI tiene una alta tasa de error, produce una sustitución por cada 103 a 104 nucleótidos. Esto provoca una importante diversidad viral que favorece la evasión de la respuesta inmunitaria específica (59). iii. Otro mecanismo que origina nuevos subtipos es la recombinación génica. Confiere la capacidad para responder rápidamente a cambios de presión selectiva, bien sea inmunológica o farmacológica, mediante la rápida generación de las variantes más aptas para eludir esas presiones. Para que este mecanismo se produzca, es preciso que una misma célula sea infectada por dos cepas virales, en la que se combinen su material genómico durante la coencapsidación. Posteriormente la TI provocará saltos alternativos en el proceso de retrotranscripción, creando un virus recombinante o un subtipo distinto a los originales (60, 61). Esto supone un impedimento para la creación de una vacuna. Sin embargo, el estudio de pacientes neutralizadores de élite sugiere la posibilidad de crear un vacuna universal que induzca la formación de anticuerpos de amplio espectro (52). Capítulo 1. Infección por VIH 1.6. Mecanismos de Escape Viral 17 b. Enmascaramiento conformacional o enmascaramiento de los epítopos de neutralización. El dominio más sensible de la envoltura es el sitio de unión con los correceptores (CXCR4/CCR5). Esta zona no se muestra hasta que se organiza espacialmente con la interacción de la proteína gp120 con el receptor CD4 del linfocito (52). Este mecanismo de enmascaramiento de los determinantes antigénicos justificaría las limitaciones para formar anticuerpos frente a dominios invariables. c. Alto nivel de glicosilación de la envoltura. El 50% de los aminoácidos de la envoltura se encuentran glicosilados (N-glicosilación). Esto forma una estructura compleja que impide la unión de anticuerpos, actuando a modo de escudo de glicanos (50). d. Rapidez en el establecimiento de la infección. Una vez producido el contagio, en pocas horas se infectan las células linfoides de la mucosa rectal y vaginal. A la semana y sin que se haya podido generar una respuesta específica, los ganglios linfáticos son infectados que se convierten en una fuente de contagio y un problema para el control de la infección (62). e. Latencia, persistencia y reactivación. La persistencia del VIH en las células infectadas, a pesar del TAR, hace que su erradicación sea imposible. Al suspenderse el TAR, se produce un reactivación viral a un nivel parecido al que tenía al inicio del tratamiento (63). Estudios han demostrado la existencia de una baja replicación (<5 copias de ARN/ml) en los pacientes bien controlados, lo que sugiere la existencia de reservorios virales no contralados con el tratamiento (64). Capítulo 1. Infección por VIH 1.6. Mecanismos de Escape Viral 18 Existen tres teorías que no son excluyentes e intentan explicar el origen de estos reservorios i. Escapes al TARGA. Se basa en la idea de que el tratamiento no controla eficazmente la replicación del VIH y con ello se justificaría su intensificación. Lo cierto es que las estrategias para suplementar el tratamiento no han mostrado un impacto en la evolución infecciosa (65). ii. Replicación persistente en tipos celulares de vida larga. Esta hipótesis propone la existencia de células resistentes al TAR y al daño celular del VIH, lo que las convierten en un reservorio de la infección. Se han descrito infección in vitro e in vivo de macrófagos tisulares, células madre de la medula ósea y macrófagos del sistema nervioso, sin embargo su relevancia no está ampliamente explicada. iii. Reactivación a partir de reservorios latentes. Como otros lentivirus, un reservorio de la infección son las células latentes infectadas de los órganos linfoides. Se han observado estudios en los que CD4 de memoria latente se activan tras la exposición a antígenos de recuerdo convirtiéndose en reservorios a partir del cual se reactivaría la infección. (66) Capítulo 1. Infección por VIH 1.7. Epidemiologia 19 1.7 Situación Global de la Epidemia del VIH En 2013 entre 33,2-37,2 millones de personas vivían con el VIH. Desde el inicio de la pandemia 78 millones de personas han contraído la enfermedad y 39 millones han fallecido a causa de enfermedades relacionadas con el VIH. Los nuevos contagios han descendido un 38% en adultos y un 58% en los casos de los niños desde 2001 (67). Las muertes relacionas con el SIDA, desde el pico alcanzado en 2005, se ha reducido un 35%. En 2013 fallecieron 1,5 millones de personas en todo el mundo por causas relacionadas con el SIDA, frente a los 2,4 millones registrados en 2005 (67). África subsahariana alberga el 71% de la población mundial infectada por VIH (68). En 2013, habían aproximadamente 24,7 millones de personas vivían con el VIH. El mecanismo de transmisión más prevalente en este continente es el heterosexual, siendo las mujeres un 58% del total de infectados. De hecho, están siendo consideradas una población clave y un objetivo prioritario para las intervenciones de prevención (69). En Sudáfrica, se estima que la cobertura del tratamiento alcanza al 37% de los infectados y esto se ha traducido en más de 2,7 millones de vidas salvadas y cientos de miles de infecciones evitadas. El efecto neto en la población general es pequeño, pero lo cierto es que ha habido una reducción del 33% respecto al año 2005 (67, 69). Capítulo 1. Infección por VIH 1.7. Epidemiologia 20 Figura 5. Distribución de la prevalencia y estimación de la cobertura a nivel mundial. Tomado de Delva W, et al. Current HIV/AIDS reports. 2014; 11(2):99-108) (69). El continente asiático y el Pacífico, son la segunda área de población con mayor prevalencia a nivel mundial. Acaparan entre 4.1 y 5,5 millones de personas con la enfermedad. Se ha objetivado una reducción de la incidencia de nuevos casos (6%) de 2005 a 2013, aunque en Indonesia ha incrementado en 48% de nuevos infectados en el mismo periodo (68). Entre Europa Occidental, Central y Norteamérica, hay 2,3 millones (2,0 - 3,0 millones) de personas con el VIH. De éstos, el 56% se encuentran en Estados Unidos. Entre 2005 y 2013 se redujo en 88.000 (44.000 - 160.000) nuevas infecciones y un 2% las muertes relacionadas con el SIDA. La cobertura de tratamiento es la más amplia de todas las áreas de población estudiadas, alcanzando al 51% de los infectados (68). Capítulo 1. Infección por VIH 1.7. Epidemiologia 21 1.7.1 Situación del Infección del VIH en España Desde el inicio de la epidemia hasta 30 de junio de 2014, se han diagnosticado 84.043 casos de VIH. Los años de mayor tasa de diagnóstico han sido de 1994-1996, alcanzando 7497 casos nuevos/año. Desde 2012, esta tasa se ha reducido a menos de 1000 casos nuevos/año (760 en 2013). Las comunidades con mayor población de casos son Madrid, Cataluña y Andalucía con 20.314, 17.055 y 11664 respectivamente (70). Las tasas anuales de nuevos diagnósticos se han reducido de 10 por 100.000 habitantes/año en 2003 a 7 por 100.000 habitantes/año en 2013. Siendo los hombres un 77,5% de estos nuevos casos, con tasas más altas en los grupos de edad de 30-34 años y 25-29 años. La categoría de transmisión más frecuente ha sido la HSH con 51.2%, seguida de la heterosexual 28.5% y de los usuarios de drogas inyectadas (UDI) 4.4% (70). Fig 6. Nuevos Diagnósticos en España. Tomado del registro nacional de casos de sida. Área de Vigilancia de VIH. Plan Nacional sobre el Sida. Nov 2014 El diagnóstico tardío, definido como el que se realiza con niveles de CD4 <350/microlitro, se produjo en un 46,6% de los nuevos casos, siendo más prevalente en HSH (48%) y en hombres heterosexuales. Durante el periodo 2008-2013 el diagnóstico tardío no ha disminuido, lo que sorprende siendo una prueba gratuita y confidencial. Se sugiere que se debe concienciar a la población y los profesionales sanitarios de la vulnerabilidad al VIH en personas con prácticas de riesgo y de la importante diagnosticar la infección lo antes posible (70). Capítulo 1. Infección por VIH 1.7. Epidemiologia 22 Fig 7. Categoría de transmisión en pacientes con diagnóstico tardío. Tomado del registro nacional de casos de sida. Área de Vigilancia de VIH. Plan Nacional sobre el Sida. Nov 2014 Si se analiza las tendencias de los nuevos diagnósticos desde 2008, según el mecanismo de transmisión podemos observar una descenso en UDI y también en la transmisión heterosexual y un incremento en los HSH (70). Fig 8. Tasa de nuevos diagnósticos de VIH por categoría de transmisión. 2008-2013. Tomado del registro nacional de casos de sida. Área de Vigilancia de VIH. Plan Nacional sobre el Sida. Nov 2014 Según el Registro Nacional, tras casi dos décadas de tratamiento antirretroviral, la reducción de la incidencia de sida en España ha sido enorme, aunque este descenso se ha ralentizado en los últimos años. Capítulo 1. Infección por VIH 1.8. Diagnóstico del VIH 23 1.8. Diagnóstico del VIH A mediado de los años 80 se incorporó, al arsenal de diagnóstico médico, una técnica para la identificación de los sujetos con sospecha de padecer la infección del VIH. Han pasado 30 años y como consecuencia del desarrollo de las técnicas de biología molecular y un mayor conocimiento de los mecanismos inmunopatogénicos, se han mejorado los métodos de laboratorio (71). Durante la evolución de la enfermedad, la infección y su monitorización, puede ser identificada por distintos marcadores. Las técnicas de amplificación de material nucleico permiten detectar ARN y/o ADN proviral a las dos semanas de inicio del contacto. A las seis semanas, el antígeno p24 puede ser detectado en suero con técnicas de alta sensibilidad. Los anticuerpos aparecen en el suero a las 3-4 semanas, lo que se conoce como seroconversión y alcanzan sus máximos niveles a las 12 semanas aproximadamente. Con la aparición de los anticuerpos se reduce la viremia y el antígeno p24 es eliminado mediante la creación de inmunocomplejos (71). Se conoce como periodo ventana al tiempo desde que se produce la infección hasta que se produce la seroconversión. Durante este límite de tiempo, se puede encontrar en suero antígeno p24, ARN viral y ADN proviral. Capítulo 1. Infección por VIH 1.8. Diagnóstico del VIH 24 Fig 9. Evolución de carga viral, CD4 y respuesta inmunitaria en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1. Tomado de J. Alcamí, M. Coiras / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(3):216–226 (29). Fig 10. Días transcurridos desde la fecha de infección hasta que hacen positivas las técnicas de diagnóstico de VIH-1. Tomado de Álvarez Estévez M, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014 (72) Capítulo 1. Infección por VIH 1.8. Diagnóstico del VIH 25 El VIH se diagnostica por la detección en suero de anticuerpos VIH-1/2 y/o antígeno p24 del VIH-1 en suero o plasma del paciente (73) . Estas pruebas diagnósticas se clasifican en técnicas de cribado y técnicas de confirmación. Las primeras identifican muestras reactivas con una sensibilidad muy alta y una especificidad menor. Las segundas permiten conocer la existencia de anticuerpos específicos para el VIH-1/2 teniendo una especificidad muy elevada aunque su sensibilidad es menor. Pruebas de Cribado (Screening): ELISA Las pruebas de screening, debido a su diversificación terminológica (EIA, CLIA, CMIA, QIA, etc.), son conocidas como inmunoensayos. Son las técnicas más coste-efectivas para llevar a cabo en un entorno de laboratorio con un volumen importante de muestras (71). Los inmunoensayos se clasifican según la base antigénica utilizada. Los primeros inmunoensayos contenían un lisado de proteínas virales que mostraban una buena sensibilidad pero una baja especificidad y permitían el diagnóstico a los 40 días de inicio de la infección. (72). Actualmente disponemos de técnicas de cuarta generación que detectan simultáneamente y de forma individualizada anticuerpos VIH-1, VIH-2 y antígeno p24, mejorándose el tiempo para el diagnóstico a 14 días aproximadamente, con lo que se aumentó la sensibilidad y se redujeron los falsos negativos (74). Se pueden producir falsos negativos en: a) periodo ventana (previo a seroconversión), b) en estadios finales de la infección, c) pacientes en tratamientos con inmunosupresores, d) trasplantados de medula ósea, e) pacientes con alteración en los linfocitos B (72). Pruebas de confirmación Tradicionalmente las pruebas más usadas han sido el Western Blot (WB) y el inmunoanálisis en línea (LIA) o Immunoblot. Ambas técnicas contienen antígenos de la envoltura de VIH-2 para el diagnóstico (72). El Western Blot es una técnica en la que se incuba el suero del paciente en una membrana de celulosa que contiene un gel de poliacrilamida con proteínas virales que son separadas por su peso molecular mediante electroforesis. Al reaccionar, aparecen bandas coloreadas que indican la identificación a proteínas Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 32 linfocitos. Siendo el estadio A (>2000 linfocitos o > 500 CD4) y el C (<1000 linfocitos o < 200 CD4) (80). En 1993 el CDC sustituyó su clasificación previa para enfatizar la importancia clínica del recuento de linfocitos T CD4 en la categorización de las condiciones clínicas relacionas con el VIH (81). Este sistema reemplazó el de 1986 (78) y se desarrolló para su uso en la práctica clínica diaria. En consonancia con esto, definió como caso de SIDA a todos los pacientes con niveles de células CD4+ inferiores a 200/mm3 (A3 B3 C3) o que tenían un porcentaje de linfocitos T CD4 <14% del total, aunque no tuvieran manifestaciones clínicas de SIDA y todos los pacientes que cumplan criterios de la categoría C o de SIDA (81). En la categoría clínica de SIDA incluyó, a las 23 condiciones clínicas publicadas en 1987, la tuberculosis pulmonar, neumonía recurrente y cáncer cervical invasivo. Fig. 12. Clasificación realizada en base a publicación: MMWR Recomm Reprevised. 1992; 1-19. 1993 classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. (81) Categoría Inmunológica (Cifra de linfocitos CD4) Categoría clínica A (Infección aguda asintomática o linfadenopatía persistente generalizada) B Infección sintomática no A no C C Procesos incluidos en la definición de SIDA ≥500/ml A1 B1 C1 200-499/ml A2 B2 C2 <200/ml (SIDA) A3 B3 C3 Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 33 Categoría clínica A B C • Infección primaria • Pacientes asintomáticos con adenopatías generalizadas persistentes o sin ellas • Pacientes sintomático debidos a enfermedades no incluidas en categoría C, pero relacionadas con la infección por HIV • Coccidioidomicosis diseminada (en una localización diferente o además de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares) • Carcinoma de cuello uterino invasivo • Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar, esofágica • Criptococosis extrapulmonar • Isosporidiasis crónica (>1 mes) • Criptosporidiasis, con diarrea de más de 1 mes • Encefalopatía por HIV • Toxoplasmosis cerebral en un paciente de más de 1 mes de edad • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Infección por citomegalovirus, de un órgano diferente del hígado, bazo o ganglios linfáticos, en un paciente de edad superior a 1 mes • Retinitis por citomegalovirus • Infección por virus del herpes simple que cause una úlcera mucocutánea de más de 1 mes de evolución, o bronquitis, neumonitis o esofagitis de cualquier duración, que afecten a un paciente de más de 1 mes de edad • Histoplasmosis diseminada (en una localización diferente o además de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares) • Sarcoma de Kaposi • Linfoma de Burkitt o equivalente Linfoma inmunoblástico o equivalente o Linfoma cerebral primario • Neumonía por Pneumocystis jirovecii o Neumonía recurrente • Infección por Mycobacterium avium, M. intracellulare o Mycobacterium kansasii diseminada o extrapulmonar • Infección por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar • TBC pulmonar, TBC extrapulmonar o diseminada • Sepsis recurrente por especies de Salmonella diferentes de S. typhi • Síndrome constitucional o consuntivo (wasting syndrome) Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 34 En 2008, el CDC publicó una actualización de sus recomendaciones de vigilancia para el VIH. En este artículo revisó la definición de caso de SIDA requiriéndose la evidencia confirmada por el laboratorio de la infección por el VIH. Por lo que la confirmación diagnóstica de una enfermedad definitoria de SIDA (C) dejó de considerarse suficiente para clasificar a un adulto como infectado por el VIH (82). Con fines de vigilancia, un caso de declaración de infección por VIH entre los adultos y adolescentes mayores de 13 años se recomendó clasificar según su gravedad en cuatro estadios (1, 2 o 3 (SIDA) o como etapa desconocida) en base a la confirmación de la infección por el laboratorio y el número de linfocitos T CD4 (82). Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 35 Fig. 13. Tomado de MMWR Recomm Rep. Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years--United States, 2008. Fig. 14. Tomado de MMWR Recomm Rep. Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years--United States, 2008. Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 36 Recientemente se ha publicado la última revisión de las recomendaciones de vigilancia de la infección del VIH por el CDC. Se intentan abordar varios temas de interés, el más importante es la adaptación de los cambios recientes en los nuevos criterios diagnósticos. Los criterios de laboratorio para la definición de un caso confirmado se acomodan a los nuevos algoritmos multitest, expuestos en el capítulo anterior (83). Además, un caso confirmado se puede clasificar en cinco etapas de la infección (0,1, 2, 3 o desconocida). La infección temprana, reconocida por una prueba negativa de VIH dentro de los 6 meses del diagnóstico de VIH, se clasifica como estadio 0, y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se clasifica como etapa 3. Los criterios para la etapa 3 se han simplificado al eliminar la necesidad de diferenciar entre definitiva y diagnósticos presuntivos de enfermedades oportunistas (83). La definición de caso de vigilancia, está pensado para el control de la infección por VIH, planificación para la prevención y la atención a nivel de la población, no como base para las decisiones clínicas para pacientes individuales (83). Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 37 Fig. 15. Clasificación actual de los casos de VIH. Tomado de Selik RM, Mokotoff ED, Branson B, et al. Revised Surveillance Case Definition for HIV Infection - United States, 2014. MMWR Recomm Rep 2014; 63:1. Capítulo 1. Infección por VIH 1.9. Clasificación del VIH 38 Fig. 16. Definición de enfermedades oportunistas en la Infección del VIH. Tomado de Revised Surveillance Case Definition for HIV Infection - United States, 2014. MMWR Recomm Rep 2014. Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 39 1.10. Tratamiento antirretroviral. En 1987, se comenzó a usar la Zidovudina (AZT) como primer fármaco antirretroviral (FARV). Más tarde se introdujeron los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITAN), que comenzaron a usarse en monoterapia y posteriormente en combinaciones. No tardaron en aparecer las primeras mutaciones que provocaron resistencias al TAR. En 1996 se introdujo un nuevo grupo terapéutico, los inhibidores de la proteasa (IP) que asociados a un ITIAN lograban controlar eficazmente la replicación viral. A esta combinación de FARV (2 ITIAN + 1 IP) se le denominó “tratamiento antirretroviral de gran eficacia” (TARGA), aunque actualmente se le denomina tratamiento antirretroviral (TAR) simplemente (84). La posibilidad de contralar la replicación viral, por la existencia de nuevos TAR, ha cambiado la epidemiología de esta enfermedad, incrementándose las expectativas de vida de los sujetos infectados (85). En 2013, casi 13 millones de personas infectadas recibieron tratamiento. Supone que un 38% (36%-40%) de los adultos que viven con la infección reciben tratamiento en la actualidad, mientras que tan solo un 24% (22%-26%) de los niños tienen acceso al mismo (28). Actualmente se disponen de 6 grupos de FARV según su farmacodinamia: 1) Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN), 2) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN), 3) Inhibidores de la proteasa (IP), 4) Inhibidores de la entrada, 5) Inhibidores de los correceptores CCR5 y 6) Inhibidores de la integrasa (INSTI). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 40 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN) Son fármacos que Inhiben TI de forma competitiva con los nucleósidos/nucleótidos fisiológicos, de forma que se incorporan en la cadena de DNA viral e interrumpen su elongación y con ello la replicación viral. Precisan ser fosforilados en el interior de la célula para ser biológicamente activos. Se dividen según sus características bioquímicas en: • Análogos de Nucleótidos/Nucleósidos de bases purínicas como Adenosina (Didanosina-ddI) y Guanosina (Abacavir), Adenina (Tenofovir-TDF) • Análogo de Nucleótidos/Nucleósidos de bases pirimidínicas como Timidina (Zidovudina-AZT/ZDV, Estavudina-d4T) y Citidina (Emtricitabina-FTC, Lamivudina-3TC), 2'-desoxicitidina (ZalcitavinaddC). La ddC se dejó de comercializar por su compleja posología y elevada toxicidad. Actualmente se dispone de 7 ITIAN (AZT, ABC, ddI, 3TC, FTC, TDF, d4C). El efecto adverso más característico de este grupo es la toxicidad mitocondrial por la inhibición de la actividad de la DNA γ-polimerasa mitocondrial, que es más relevante en los análogos timidínicos (86). Las manifestaciones clínicas que provocan son muy variadas: miopatías (AZT), neuropatía (d4C, ddI, ddC), esteatosis hepática y acidosis láctica (ddI, d4T), pancreatitis aguda (ddI, d4C) y lipoatrofia (todos pero especialmente AZT y d4T) (87). Dentro de este grupo las combinaciones de elección son TDF/FTC o ABC/3TC, recomendándose el uso de coformulaciones. La combinación ABC/3TC debe usarse con precaución si CV es mayor de 105 copias/ml si se combina con ITNN o un IP/r distinto LPV/r (75). Zidovudina (AZT o ZDV) En la terapéutica antiretroviral, el AZT fue el principio activo que permitió controlar la replicación viral. Tiene un metabolismo fundamentalmente hepático, mediante glucuronización aunque requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal porque un 25% se metaboliza por vía renal (88). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 41 Como efectos adversos destacables están la mielotoxicidad que provoca una anemia reversible y la lipoatrofia que es la pérdida de grasa subcutánea y que aparece con menor frecuencia que con d4T. Otros efectos adversos de menor frecuencia es la toxicidad mitocondrial que provoca miopatías, cardiopatías... (87). En el momento actual, no se recomienda su uso como pauta de inicio por su elevada toxicidad al igual que ddI y d4T (75). Estavudina (d4T) Se metaboliza en un 70% como fármaco inalterado vía renal, por lo que su dosis debe ser ajustada en base al filtrado glomerular (FG) (89). La tolerabilidad y eficacia son excelentes pero su uso se ha visto limitado por toxicidad mitocondrial y lipoatrofia (87, 90). Didanosina (ddI) Fue el segundo FAR disponible. Se comercializa con una formulación con cápsulas gastrorresistente (entéricas) o solución oral. Se recomienda tomar en ayunas. No se debe usar en cirróticos y debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal. Su asociación con d4T se ha relacionado con una elevada toxicidad mitocondrial (87). Dentro de los efectos adversos, los más representativos son la pancreatitis aguda y la neuropatía periférica por su efecto tóxico a nivel mitocondrial (90). Abacavir (ABC) Se comercializa individualmente y en combinación (ABC+3TC) o (AZT+3TC+ABC). Su absorción no se afecta con la ingesta de alimentos. Se metaboliza fundamentalmente por el hígado, mediante glucoronidación y mediante vía de la alcohol deshidrogenasa, por lo que no es preciso el ajustar su dosis en insuficiencia renal (91). Es un FAR bien tolerado, con poca toxicidad a largo plazo. Sus efectos adversos más característicos son el dolor abdominal, náuseas, malestar general y cefaleas que ocurre en 7% de los casos (92). Aunque el efecto secundario más temido es un cuadro de erupción cutánea asociada a fiebre, malestar general, náuseas, vómitos, diarrea, mialgias o artralgias que ocurre en 5% de los tratados. Se asocia a una predisposición genética asociada al haplotipo HLA-B*5701 que se presenta en la mitad de los Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 48 Se recomienda administrarlo con los alimentos para mejorar su absorción que se ve afectada con el uso de inhibidores de la bomba de protones o antihistamínicos que reducen la acidez (103). Se metaboliza fundamentalmente por la CYP3A4 y actúa como inhibidor de esta o tras enzimas como UGT1A1 (enzima encargada de la glucoronoconjugación). Un 13% se elimina por la orina. Se desaconseja su uso en insuficiencia hepática (IH) moderada o grave y su dosis debe ajustarse en insuficiencia renal (IR) (104). El efecto secundario más característico es la hiperbilirrubinemia por un incremento de la bilirrubina indirecta que en algunos casos ha provocado su abandono (104). ATV es el único IP que puede ser usado sin potenciar con RTV. En el estudio BMS-AI424-089 no se demostraron diferencias significativas en cuanto a la eficacia terapéutica entre ATV/r y ATV. Sin embargo, se observó una tendencia a presentar más fallos virológicos con ATV no potenciado (el 3 frente al 10%) (105). Darunavir (DRV/r) Es un fármaco bien tolerado, con excelente perfil metabólico y de tolerabilidad digestiva y sin efectos adversos característicos (106). Es el ARV con mayor barrera genética para el desarrollo de resistencias. En pacientes con mutaciones de resistencia en la proteasa, el tratamiento con DRV/r protege tanto a la proteasa como a la transcriptasa inversa frente a la aparición de nuevas mutaciones (91). Se recomienda tomar con los alimentos para mejorar su absorción. Es metabolizado por CYP3A4, siendo inhibidor de la misma y responsable de las interacciones metabólicas (107). Se elimina principalmente por las heces (79.5%) y orina (13,9%). No requiere ajunte de dosis en IR ni en IH moderada. Se puede usar en monoterapia en aquellos pacientes cumplen los siguientes criterios: 1) ausencia de hepatitis crónica B; 2) CVP menor de 50 copias/ml durante al menos 6 meses; 3) ausencia de mutaciones en el gen de la proteasa o de fracasos virológicos previos a IP y 4) buena adherencia al TAR (75). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 49 Fosamprenavir (FPV/r) Este fármaco precise ser hidrolizado por el intestino para llegar al flujo sanguíneo en forma de Amprenavir. Amprenavir es metabolizado por la CYP3A4 y al potenciarse con ritonavir que también es un inhibidor CYP3A4, hace que aumenten las concentraciones de los fármacos metabolizados por esta vía (88). Amprenavir también se comporta como inductor de algunos enzimas metabólicos por lo que puede dar lugar a interacciones impredecibles (88). FPV se elimina por vía hepática por lo que no es necesario su ajuste en IR, aunque en IH en la que se debería ajustar su dosis y realizar una rigurosa monitorización de su función (84). Las alteraciones metabólicas en forma de hipertrigliceridemia y las molestias gastrointestinales son los principales efectos adversos de este fármaco (108). Saquinavir (SQV/r) Es un fármaco habitualmente bien tolerado. Se recomienda administrar con comidas grasas para mejorar su absorción (109). Es metabolizado por la CYP3A4 y actúa como inhibidor muy débil de esta isoenzima. Sus interacciones metabólicas son debidas al uso del RTV potenciado. Se elimina por vía digestiva (85%) y la orina (2%). No se requiere ajuste de dosis en IR o IH moderada (88). Dentro de los efectos adversos, las alteraciones metabólicas y digestivas son los más relevantes, sin embargo ocurren en menor frecuencia que con FPV/r o LPV/r (84). El uso de este fármaco y del FPV tiene un marco más reducido que otros IPs que cuentan con una mejor tolerancia y simplicidad posológica (75). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 50 Tipranavir (TPV/r) En la actualidad está indicado únicamente en pacientes pretratados (75). A diferencia de otros IPs clásicos, este destaca por su elevada barrera genética. Es por esto, por lo que se reserva en casos de multirresistencias (91). Se metaboliza por CYP3A4. Es inductor de la glucoronidación y de las enzimas hepáticas CYP1A2, CYP2C9, inductor leve de glucoproteína P e inhibidor de CYP2D6/3A4. Por ello, es difícil predecir el efecto sobre el metabolismo de otros fármacos (88). Es por ello por lo que no precisa ajuste posológica en IR (89). En el TPV destacan, como efectos adversos más relevantes, las alteraciones metabólicas, gastrointestinales y la hepatotoxicidad que es más significativa de los IP (90). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 51 Inhibidores de la fusión Solo se dispone de un inhibidor de la fusión: Enfuvirtida. Enfuvirtida (ENF, T20) Este fármaco impide la entrada viral mediante la inhibición de la fusión de la cubierta viral con la membrana celular. Es un péptido sintético que se une a la glicoproteína 41 del VIH (gp41) bloqueando la fusión viral (110, 111). Se administra por vía subcutánea cada 12 horas y tiene una biodisponibilidad del 84,3%. Se elimina por catabolismo de sus aminoácidos. No presenta actividad en ninguno de los sistemas metabólicos de otros ARV, por lo que no es susceptible interacciones metabólicas. No requiere ajuste de dosis en IR o IH (110). La barrera genética de ENF es baja y si no se acompaña de otros fármacos activos rápidamente aparecen mutaciones de resistencia, perdiendo su eficacia. (111). Los efectos adversos más comunes son reacciones locales leves y moderadas en el sitio de punción (98%), linfadenopatías (7.1%) y neumonías (6.7%) (110). Actualmente disponemos de fármacos más cómodos (vía oral) y mejor tolerados, de manera que su uso es muy limitado en la práctica clínica. Además, la sustitución de ENF a RAL ha mostrado ser segura virológicamente, evitándose la administración subcutánea (112). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 52 Inhibidores de los correceptores CCR5 (ICCR) El único inhibidor de correceptores CCR5 es el Maraviroc. Maraviroc (MVC) Es un antagonista específico del receptor de quimiocinas CCR5. Tiene un reducido tamaño y realiza un bloqueo no competitivo y lentamente reversible que evita la entrada del VIH-1 (113). Su seguridad y eficacia se ha demostrado en dos ensayos clínicos, MOTIVATE 1 y 2, en los que paciente infectados por VIH-1 con tropismo CCR5 y junto a una terapia óptima, reducían de manera significativa la CV e incrementaban los niveles de CXCR4 (113). Se recomienda la administración oral de dos veces al día. Es sustrato de CYP3A4, pero no modifica su actividad. Los inhibidores e inductores de CYP3A4, como IPs, alteran su farmacocinética, recomendándose cambios en su dosis (88). Está indicado en el tratamiento de la infección por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable mediante test de tropismo validado y en combinación con otros fármacos ARV. No es eficaz frente a virus con tropismo dual, mixto o CXCR4 (113). Existen dos posibles mecanismos de resistencia farmacológica (114).: • Al bloquear del receptor CCR5, resurgirán cepas víricas preexistentes con tropismo X4. • Selección de cepas con mutaciones en regiones de gp120 que impidan la unión del fármaco con el receptor CCR5 Es un fármaco habitualmente bien tolerado a nivel digestivo, con un buen perfil metabólico. Los efectos adversos más frecuentes son infecciones del tracto respiratorio superior (20%), tos y síntomas asociados (12-13%), pirexia (11%), RASH (9-10%), signos y vértigo/mareo postural (8%). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 53 Inhibidores de la integrasa (INSTI) Los INSTI actúan bloqueando la actividad de la enzima integrasa (INTG), por lo que impiden su integración en el material genético del huésped. Están indicados en el tratamiento de la infección con VIH 1 y 2, tropismo R5, X4 y dual, asociados a otros FARV (115). Dentro de esta familia se han comercializado tres fármacos, dos de primera generación (Raltegravir-RAL y Elvitegravir-EVG) y uno de segunda generación (Dolutegravir-DTG) (116). Dentro de este grupo terapéutico se recomienda usar RAL como tratamiento de inicio combinado con TDF/FTC o ABC/3TC. Las combinaciones EVG/COBI/TDF/FTC (no debe usarse en pacientes con FG estimado menor de 70ml/min) y DTG con ABC/3TC o TDF/FTC pueden utilizarse como regímenes de TAR de inicio (75). Raltegravir (RAL) Fue el primer INSTI comercializado (116) y se caracteriza por su tolerancia digestiva y extraordinario perfil metabólico. La diarrea y náuseas los efectos secundarios más comunes. Se administra por vía oral con una frecuencia de dos veces al día. Los dos ensayos clínicos que estudiaron su seguridad y eficacia, BENCHMRK 1 y 2, demostraron que en pacientes con una TAR optimizado, la CVP era significativamente menor y se incrementaba significativamente los CD4 basales en comparación con placebo (117). Los efectos secundarios de RAL fueron similares a los del placebo, describiéndose con mayor incidencia cefaleas, insomnio, náuseas y diarrea. (117, 118). Se describen a largo plazo elevación de enzimas musculares que es generalmente asintomática y en personas con alteración muscular previa (75). RAL se metaboliza por vía hepática mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y al no ser sustrato del citocromo P450 no altera su función. Se debería valorar un aumento de dosis de RAL en caso de asociación con Rifampicina ya que es un inductor de UGT1A1. Debido a este metabolismo, no precisa ajuste de dosis en IR ni en IH leve a moderada (91). La resistencia aparece por mutaciones en el gen de la integrasa en posiciones próximas al centro catalítico, en tres puntos llave: Q148H/K/R, N155H Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 54 o Y143R/C. Para que se produzca una disminución significativa de la sensibilidad debe asociarse alguna otra mutación complementaria a cualquiera de las anteriores (E92Q, G140A/S, L74I/M/R, T97A, E138A/K, V151I, G163R, H183P, Y266D/F/H,S23R, D232N, T66A and E157Q) (118). Las dos limitaciones más relevantes de este fármaco son su posología (dos veces/día) y la modesta barrera para el desarrollo de resistencias (14-26,3% a las 48 semanas de tratamiento en aquellos que fracasan) (116, 117). Actualmente se ha demostrado que el cambio de: (75)  ENF a RAL es seguro virológicamente y evita la administración parenteral.  EFV a RAL mejora los niveles de lípidos (colesterol total y LDL y triglicéridos), así como que en algunos de ellos mejora las escalas de ansiedad y de estrés, manteniendo la supresión virológica  IPs a RAL es seguro virológicamente si los 2 ITIAN son completamente activos. El cambio se asocia con una mejoría de los niveles de colesterol total y LDL, del cociente colesterol total/HDL y de los triglicéridos. El estudio SPIRAL sugiere que si el tiempo de supresión virales muy prolongado, el riesgo de fracaso virológico es menor, independientemente de la actividad de los ITIAN. Elvitegravir (EVG) Es el segundo INSTI comercializado. Estructuralmente está formado por una cadena de ácido monoketo modificada. Es FAR potente, in vitro es capaz de inhibir al 90% de la actividad de integrasa. Elvitegravir ha mostrado actividad antiviral en cultivos celulares frente a VIH-1 A, B, C, D, E, F, G y O y actividad frente al VIH-2. Tiene una biodisponibilidad oral del 30% en perros (116). Se metaboliza principalmente por el CYP3A y en una proporción menor por glucuronidación. Excretándose principalmente por las heces (119). Su vida media se aumenta significativamente de 3,5 h a 9,5 h con la coadministración de un inhibidor de CYP3A potente, ya sea con ritonavir o Cobicistat, lo que permite ser usado una sola vez al día (116). En España se ha comercializado con Cobicistat (COBI), asociado a TDF/FTC, en dosis única lo que le confiere una mejor adherencia que otras pautas. Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 55 EVG potenciado con RTV se comparó con RAL demostrando su no inferioridad en paciente multifracasadores. Los efectos secundarios fueron generalmente leves y comparables en ambos brazos a excepción de una mayor elevación de las transaminasas en el grupo de RAL y de las diarreas en el EVG, p=0,02 y 0.023 respectivamente (120). En pacientes VIH naïve, dos ensayos clínicos GS-US-236-102 y GS-US236-103, compararon EVG/COBI/FTC/TDF con EFV/FTC/TDF, cumpliendo los criterios de no inferioridad, mantenimiento de la supresión virológica a las 144 semanas en un 78% vs 75%, similares fracasos virológicos 8% vs 7%, similares tasas abandonos 6% vs 8%, mejoras de niveles basales de CD4+ a las 144 semanas de 321 células/mm3 vs 300 células/mm3 respectivamente (121, 122). El desarrollo de resistencias de barrera es relativamente baja. La sustitución de ciertos aminoácidos dentro de la Integrasa puede reducir la susceptibilidad del virus al fármaco. En ensayos clínicos en fase III, la resistencia viral alcanza el 23% a las 96 semanas de tratamiento en pacientes fracasadores y aparece una resistencia cruzada a RAL en el 87% de los pacientes (121). Dolutegravir (DTG) Forma parte de la 2ª generación de los INSTI. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo de la transferencia del ADN viral al huésped, uniéndose al sitio catalítico de la INTG, mediante dos cationes de Mg2+, en el complejo de preintegración (123). Estructuralmente es una sal sódica que presenta diferencias con los otros INSTI, como una mayor barrera genética, una disociación más lenta (5-40 veces más lenta) de la ITG salvaje que contiene mutaciones como N155, Q148 o Y143 (123). No requiere de un potenciador para alcanzar concentración inhibitoria de 90% a las 24h de su ingesta, lo que le permite una toma única al día. En los casos en los que existe resistencia a INSTI se recomienda administrar dos veces al día (124). Se puede tomar con o sin alimentos, pero si existe resistencia a INSTI se recomienda administrarlo con los alimentos. Se metaboliza principalmente UGT1A1 y en menor medida por la CYP3A4, sin ser inductor ni CYP450, UGT, glicoproteína P. Como consecuencia de esto, aparecerán pocas interacciones Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 56 farmacológicas. La interacción más relevante está producida por la inhibición del transportador renal OCT2, que afectará a la eliminación de Dofetilida (antiarrítmico) o Metformina (antidiabético oral) (124). Se elimina 64% por las heces y 32% por la orina. Con una semivida de unión a INTG de 71 horas (123). En pacientes naïve, DTG se ha comparado con RAL asociados a TDF/FTC o ABC/3TC, en el ensayo clínico SPRING-2, cumpliendo los criterios de no inferioridad, similar perfil de seguridad y un menor fallo virológico (125). DTG está diseñado para tener mayor barrera genética que RAL o EVG, no tiene resistencia cruzada y es preciso al menos dos mutaciones Q148 para que aparezcan resistencias farmacológicas (125). Capítulo 1. Infección por VIH 1.10. Tratamiento del VIH 57 Preguntas relevantes ¿Cuáles son los objetivos del TAR? (75)  Reducir la morbimortalidad asociada a la infección por VIH  Recuperar y preservar la función inmunológica  Evitar el efecto nocivo de la replicación del VIH sobre posibles comorbilidades existentes y la prevención de la transmisión del VIH. ¿Cuándo se debe iniciar TAR? (75) Las recomendaciones actuales en España son: Fig. 17. Indicaciones para TAR. Tomado del Documento de consenso de GeSIDA / Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2015) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción a la evaluación del Riesgo Cardiovascular 63 Según la guía Europea de Prevención de la ECV, los nuevos biomarcadores tienen un valor adicional limitado en la estimación del RCV mediante el algoritmo de estratificación de riesgo recomendado “SCORE”. Se recomienda la determinación de la PCR, homocisteína y Lp(a), en personas con RCV moderado para una evaluación más precisa, con un grado de recomendación IIb y nivel de evidencia B (139). Evaluación del RCV en la población general La estrategia poblacional actual para la prevención de la ECV se basa en una evaluación multifactorial del riesgo basada en: edad, sexo, tabaquismo, presión arterial (PA) y concentraciones lipídicas(139). El cribado de los factores de riesgo, incluido el perfil lipídico, se recomienda en varones mayores de 40 años y mujeres mayores de 50 años (139). En España, el Comité Español para la Prevención Cardiovascular y la Sociedad Española de Cardiología recomiendan el uso de escala SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) adaptada a poblaciones de bajo RCV (139). Otra estrategia para la medición del RCV basada en la ecuación de Anderson es la escala REGICOR (Registre Gironí del Cor) que fue calibrada en un población catalana (162). El sistema SCORE estima el riesgo a 10 años de un evento aterosclerótico mortal, como infarto, ictus, aneurisma de aorta y otras ECV. Estratifica el RCV en cuatro estadios (139): a) Muy alto RCV: Estimación mediante SCORE ≥10% o en sujetos con: a. ECV establecida a nivel: 1.1. Cerebral: ACV (hemorrágico o isquémico) 1.2. Cardiaco: CPI o IAM o ICC 1.3. Renal: ERC grave (FG < 30 ml/min/1.73 m2), proteinuria (> 3 gr/) o Creatinina (Creat) >1.5 mg/dl o >1.4 mg/dl en hombre o mujeres respectivamente 1.4. Arterial periférico: Enfermedad arterial periférica (EAP) 1.5. Retina: Retinopatía hipertensiva o diabética Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción a la evaluación del Riesgo Cardiovascular 64 b. DM1 o DM2 con otros FRCV o lesión en órgano diana (LOD) a nivel:  Renal: Microalbuminuria (30-300 mg/24h o cociente Albumina/Creat en orina ≥ 22 mg/g (varones) o ≥ 31 mg/g (mujeres). Enfermedad renal crónica entre (ERC) moderada (MDRD 59-30 ml/min/1.73 m2)  Cardiaco: Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) por criterios electrocardiográficos (Sokolow-Lyons >38mm o Cornell >2440 mm/ms) o estimación ecocardiográfica de la más cardiaca por la fórmula Novacode con índice de masa ventricular izquierda >130 g/m2 (varones) o >115 g/m2 en (mujeres).  Carotideo: Engrosamiento de la íntima media carotidea (GIMc>0.9 mm).  Vascular central: Velocidad Onda de Pulso < 12m/s.  Arterial periférico: Índice Tobillo Brazo <0.90. b) Alto RCV: Estimación mediante SCORE 5-10%. También si existen FRCV marcadamente elevados (dislipemia familiar o HTA grave) o DM1 o DM2 sin otros FRCV ni LOD, o ERC moderada (MDRD 59-30 ml/min/1.73 m2). c) Moderado RCV: Estimación mediante SCORE ≥1%-<5%. d) Bajo RCV: Estimación mediante SCORE <1%. El RCV puede estar infraestimado en personas sedentarias, obesidad central, HDL bajo y triglicéridos (TG) elevados, minorías étnicas o socialmente desfavorecidas, asintomáticos con evidencia de enfermedad aterosclerótica (ultrasonografía carotidea), enfermedad renal moderada-grave (FG<60 ml/min/1.73m2) o historia familiar de ECV prematura (familiar de primer grado, varón de menos de 55 años o mujeres de menos de 65 años, con ECV) (139). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción a la evaluación del Riesgo Cardiovascular 65 Fig 20. Tomado de European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). Tabla del sistema SCORE: riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular (ECV) mortal en poblaciones con bajo riesgo cardiovascular basado en los siguientes factores: edad, sexo, tabaquismo, presión sistólica y colesterol total. Para países de bajo riesgo cardiovascular son Andorra, Austria, Bélgica, Chipre, Dinamarca, Eslovenia, España, Finlandia, Francia, Alemania, Grecia, Irlanda, Islandia, Israel, Italia, Luxemburgo, Malta, Mónaco, Noruega, Países Bajos, Portugal, Reino Unido, San Marino, Suecia y Suiza Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción a la evaluación del Riesgo Cardiovascular 66 Recientemente se ha publicado una actualización de las recomendaciones de prevención del RCV de la American Collegue of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) que tiene en cuenta para valorar el RCV un mayor número de variables: sexo, edad, raza, colesterol total y HDL, Presión arterial (PA), estar en tratamiento para la HTA, DM, tabaquismo (163). Para la estimación del RCV se ha desarrollado una calculadora de libre distribución que facilita la evaluación del RCV5, disponible para tres sistemas informáticos Web, Android e IPhone, y diseñada en base a cinco cohortes de riesgo: ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), CHS (Cardiovascular Health Study), CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), Framingham Original y Framingham Offspring. Fig 21. Versión Web de la calculadora de RCV de ACC/AHA 2013. http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/ 5 Descarga disponible desde el enlace http://www.acc.org/tools-and-practicesupport/mobile-resources/features/2013-prevention-guidelines-ascvd-riskestimator Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción a la evaluación del Riesgo Cardiovascular 67 Técnicas de imagen en la valoración de RCV La guía europea para la prevención de RCV recomienda para mejorar la estimación del riesgo en pacientes asintomáticos con RCV moderado la realización de: a) medición del grosor de la íntima media carotidea (GIMc) o identificación de placas ateroscleróticas mediante ultrasonografía, b) valoración del índice tobillo-brazo, c) estimación del calcio coronario mediante tomografía computarizada, d) una ergometría de esfuerzo. Todas estas técnicas tienen el mismo nivel de evidencia (B) con grado de recomendación (IIa) a excepción de ergometría de esfuerzo que sería (IIb). Según la escala GRADE todas tendrían una recomendación fuerte a excepción del calcio coronario que sería débil (139). Cuantificación de calcio coronario o SCORE Cálcico La evaluación de calcificación coronaria se correlaciona con la carga de placa coronaria total aunque no es un indicador de inestabilidad ni equivale a una estenosis coronaria significativa. Para su medición se utilizan unidades de Agatston que es un marcador independiente de EC y de pronóstico. Su importancia radica en el gran valor predictivo negativo (VPN) que tiene, una puntuación de Agatston 0 tiene VPN del 100%(139). Ultrasonidos carotideos La determinación GIMc permite medir la aterosclerosis temprana. La hipertrofia de músculo liso se ha relacionado con la HTA, la esclerosis relacionada con el envejecimiento y los factores genéticos. El aumento del GIMc (>0.9mm) se ha asociado con un aumento de eventos cardiacos e ictus, lo que tiene un valor predictivo mayor en mujeres que en varones (139). Las características de la placa también predicen eventos isquémicos cerebrales (139). Otro parámetro a valorar con esta técnica es la rigidez arterial, que se relaciona con la lesión de la pared arterial en pacientes hipertensos (139). Oftalmoscopia La aterosclerosis de las arterias de la retina se correlaciona con el grado de aterosclerosis coronaria, colesterol, TG y ApoB. Sin embargo, su utilidad no está claramente establecida (139). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.1. Introducción a la evaluación del Riesgo Cardiovascular 68 Índice tobillo brazo El ITB será objetivo de estudio del siguiente capítulo. Se remite al mismo para su análisis más detallado. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.2. Introducción al riesgo cardiovascular en el VIH 69 2.2 Introducción al riesgo cardiovascular en el VIH En 1996 con la aparición de la terapia antiretroviral (TAR) se produjo una reducción drástica de la morbimortalidad relacionada con el VIH (164, 165). Este cambio en el patrón epidemiológico provocó un incremento del número de personas infectadas que no llegaban a desarrollar SIDA y cuya mortalidad empezó a asociar a otras causas (166, 167). El VIH se convirtió en una enfermedad crónica más compleja y enfermedades asociadas al envejecimiento se asociaron a esta cohorte de pacientes (168). La inclusión de fármacos más potentes y simplificación de tratamientos, con formulaciones más cómodas, que incluían varios FAR en un mismo comprimido y con posologías de una vez al día, mejoraron la adherencia de los pacientes al tratamiento y la respuesta inmunológica, con lo que la expectativa de vida se asemejó a la de los individuos no infectados (169-171). En relación a esto, se describió un incremento de la morbimortalidad liderada por la ECV (172-174), que se convirtió en una preocupación creciente entre la comunidad científica. Este aumento del RCV se ha explicado mediante múltiples hipótesis como son el cambio metabólico producido por el TAR, la alta prevalencia de los FRCV en este grupo poblacional y la evidencia creciente en relación al proceso inflamatorio crónico del VIH que promueve la aterosclerosis (175). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 70 2.3. Factores de riesgo cardiovasculares en el VIH 2.3.1. Hipertensión Arterial en el VIH La hipertensión arterial (HTA) es el FRCV más importante, lidera con un 53%, los factores de riesgo de la mortalidad por cardiopatía isquémica (176). Es una enfermedad asintomática que está íntimamente relacionada con enfermedad cerebro-cardiovascular. En 2013 se estimó que la HTA fue responsable del 45% de las muertes debidas a enfermedades cardiacas y 51% de los accidentes cerebrovasculares en la población general (177). La medición de la PA no es fácil. La técnica está bien definida pero no siempre se dispone de un lugar tranquilo en el que tras tres a cinco minutos de reposo y habiendo comprobado el brazo de referencia del paciente y utilizando un manguito adecuado para el tamaño del brazo del paciente, se puedan realizar al menos tres tomas, separadas por un minuto para realizar medias de las medidas obtenidas (178). Hoy disponemos de dispositivos de monitorización ambulatoria de la PA (MAPA), que proporciona una estimación más real, del ritmo circadiano y de su variabilidad (179). HTA y VIH La HTA es el FRCV menos estudiado en la población VIH. Los estudios epidemiológicos presentan resultados dispares debido a la metodología empleada, diferencias entre las poblaciones o el uso de mediciones aisladas de PA. En la era previa al TAR, la HTA se asoció a la nefropatía asociada al VIH, efectos tóxicos de fármacos, vasculitis o resistencia adquirida a glucocorticoides (180). La mayoría de los estudios en la era post-TARGA incluyen a la HTA como una variable recogida de la historia. El estudio DAD denominado DAD, Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs, analizó la incidencia de mortalidad de causa cardiovascular asociada a la exposición al TAR. Incluyó un total de 33.308 pacientes, con una edad de media de 39 (34-45), 53.6% caucásicos y 10.7% afroamericanos, observando un 14% (N=4663) de los pacientes con HTA (181). Más recientemente, Mocroft analizó de esta cohorte aquellos que tenían un FG ≤60 ml/min/1.73m2 (N=641) y su exposición a los distintos FRCV, comparándolos con Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 71 17.313 pacientes de la misma cohorte que no desarrollaron disfunción renal. En el análisis de riesgo, asociaron a los FRCV clásicos, edad, coinfección VHC, exposición a drogas intravenosas, sexo femenino, Nadir CD4≤200 células/mm3 o ECV previa se asociaban con la evolución a disfunción renal. HTA, DM o ECV previa explican 23.86%, 57.64%, 40,97% del riesgo, respectivamente. Mediante este estudio se desarrolló una ecuación que estima el riesgo al desarrollo de ERC a los 5 años y que está disponible en: http://hivpv.org/Home/Tools/Chronic KidneyDiseaseTool.aspx. En 2005, Seaberg publicó un estudio basado en la cohorte de HSH de Baltimore con y sin VIH, MACS (Multicenter AIDS Cohort Study), para valorar el impacto de TAR en la PA. Se incluyeron 5.578 pacientes, 3351 (60%) no infectados y 2227 (39.9%) infectados, con una edad media de 32.6 años, durante el periodo de 1984 a 2003. Durante el seguimiento se objetivó una prevalencia del 7.3% de PA sistólica y 8.0% de PA diastólica. En el análisis multivariante la HTA se asoció con: la edad, OR 3.23 (2.73-3.82) a partir de los 50 años, afroamericanos OR 1.42 (1.16-1.72), IMC entre 25-29.9 OR 2.83 (2.31-3.47), obesidad (IMC≥30) OR 5.20 (4.15-6.51), tabaquismo OR 1.21 (1.08-1.35), TARGA (2-5 años) OR 1.51 (1.25-1.82), TARGA (>5 años) OR 1.70 (1.34-2.16). Llega a la conclusión de que el TAR se asociaba con la HTA (182). En 2002, Klein publicó un estudio basado en una cohorte prospectiva de infectados por el VIH del centro médico Kaiser Permanent de California (KPNC) con 4159 que comparó con 23.541 sujetos no infectados de similar edad y sexo. Realizó un seguimiento durante 4.1 años para valorar si había una relación entre la incidencia de hospitalización debida a enfermedad coronaria (EC) o IAM con el uso de IPs. No encontró asociación en la cohorte de VIH entre la cardiopatía isquémica (CPI) y la exposición a IPS (6.2 vs 6.7 eventos por 1000 personas año), pero si observó un aumento de la CPI al comparar los VIH con los no-VIH (6.5 vs 3.8, p=0.003) en los que además reportó una mayor prevalencia de HTA (24.5% vs 18%, p>0.0001) (183) Otra cohorte que estudió la incidencia de IAM en VIH, observó que en la cohorte de VIH se producía un aumento significativo de la tasa de HTA al compararla con no-VIH (21.2 vs 15.9% p<0.0001) (173). Una cohorte de 1009 de sujetos infectados Brasil fue estudiada para evaluar la prevalencia de HTA. Se observó una prevalencia del 22.5% (20-25.2%). En el Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 72 análisis univariante solo la edad ≥40 años y la obesidad fue asociada con la HTA. Al comparar el grupo poblacional más joven (19-39 años) con los de 40-59 años, el riesgo de sufrir HTA se duplicaba de forma significativa (1.99 (1.2-3.3), p=0.0011) (184) Uno de los pocos estudios que ha estudiado la prevalencia de HTA, mediante la monitorización ambulatoria de PA durante 24 horas, fue realizado en Italia por Schillaci et al en 2013. Con el objetivo de confirmar el diagnóstico de HTA, analizó a 100 VIH con TA limítrofe que comparó con 325 no-VIH con similares características clínicas (edad, sexo y PA registrada en consulta). La cohorte de pacientes infectados tuvo mayor media de PAS durante 24h (130.6±14 mmHg vs 126.4±10 mmHg, p<0.001), mayor presión de pulso6 (49.1±91 vs 45.9 ±7 mmHg, p<0.001), mayor índice de rigidez arterial ambulatoria7 (0.46±0.22 vs 0.29±0.17, p<0.001) y menor variabilidad de PA entre el día y la noche8 (14.3±9% vs 16.3±7%, p<0.025). En el análisis multivariante el índice de rigidez arterial se correlacionó con la infección por VIH (Coeficiente de correlación Spearman (Spear) 0.252, p<0.0001), la edad (Spear 0.249, p<0.0001) y la PAS de 24h (Spear 0.151, p<0.0001), observándose una correlación inversa con los niveles de CD4 (Spear -0.24, p=0.027) y el sexo masculino (Spear -0.098, p<0.03). Concluye que los individuos VIH con PA limítrofe tienen mayor índice de rigidez arterial ambulatoria y presión de pulso que la población no infectada y que quizás sea una de las causas por las que aumenta el RCV en este grupo poblacional (185). En 2012, M. Masiá publicó un estudio de cohorte la Red Española de Investigación en Sida (CoRIS) que incluyó 1.019 pacientes de 13 centros de 10 comunidades autónomas de España. El periodo de seguimiento fue de enero de 2010 a julio de 2011. Se registraron los FRCV, el TAR y el RCV según las escalas 6 Presión del pulso se define como la diferencia entre la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD), se expresa en mmHg y se considera un indicador de la distensibilidad arterial. Se acepta que un valor superior a 65 mmHg se asocia a un incremento del riesgo cardiovascular 7 Índice de rigidez arterial ambulatoria define la relación dinámica entre la TAD sobre la TAS, que expresa el incremento exponencial de la rigidez respecto al aumento progresivo de la presión de distensión. Ha demostrado una buena agregación con lesión de órgano diana y un significativo valor pronóstico. 8 Variabilidad de PA entre día y la noche es la diferencia entre las medias de los valores de presión diurnos y nocturnos multiplicados por 100. Suele considerarse patológico cuando es inferior a 10% (no dipper). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 79 reducción en la absorción de glucosa (211, 212). Además se ha observado una alteración de la sensibilidad de la célula β a la glucosa (212). En estudios con ratones, la infusión de IDV durante la infusión de glucosa, suprimía la primera fase de la respuesta insulínica (212). Otros estudios han valorado la relación entre la inflamación sistémica con la DM. En 2010, Brown llevó a cabo un estudio de casos y controles durante 48 semanas, en el que comparó a 55 casos que iban a iniciar TAR con 55 controles no infectados. Se evaluaron marcadores inflamatorios como PCRhs, FNTα1, FNTα2. Durante el tratamiento, la media de estos marcadores se redujo a excepción de PCRhs. Aquellos sujetos que al finalizar el estudio tuvieron niveles altos de marcadores mostraron un riesgo mayor para el desarrollo de DM. En el análisis multivariante, ajustando los niveles de glucemia basales, se observó que solo el FNTα1 se relacionó con un mayor riesgo de DM, OR 23.2 (1.28-423, p=0.003). Estos hallazgos sugieren que la inflamación sistémica puede contribuir a la patogenia de la DM (213). Recientemente, un estudio de cohorte valoró, en 3.695 pacientes de las cohortes de ESPRIT y SMART que no eran diabéticos, la asociación entre la inflamación y DM. Durante los 4.6 años de seguimiento, se produjeron 137 nuevos casos de DM, lo que supuso una incidencia de 8.18 casos por cada 1000 personas/año. La media de IL6 y PCRhs fueron mayores entre los que desarrollaron DM comparada con los que no lo hicieron, 3.45 vs 2.5 pg/ml y 4.91 vs 3.29 µg/ml (p<0.001) respectivamente. En el análisis multivariante se asoció duplicar los valores IL6 y PCRhs, con un RR 1.29 (1.08-1.55, p=0.005) y RR 1.22 (1.1-1.36, p<0.001) respectivamente, para el desarrollo de DM. Estos hallazgos sugieren que un bajo grado de inflamación sistémica puede ser un factor subyacente en la patogenia de la DM (214). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 80 Fig. 22. Estudios que evalúan los cambios en la Insulinorresistencia con TAR. Tomado de E.R. Feeney, P.W.G. Mallon / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 443–458.(193) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 81 Lipodistrofia, DM y HIV El TAR se ha asociado a cambios en la distribución grasa corporal, lo que se conoce como lipodistrofia. Este síndrome puede producir una lipoatrofia a nivel facial y en extremidades y/o una lipohipertrofia en la grasa visceral abdominal, tejido mamario, hígado, músculos, o a nivel retrocervical conocida como “giba de búfalo” (215). Algunos individuos pueden desarrollar ambas alteraciones al mismo tiempo. La prevalencia de este síndrome es muy variable, 2-83% según Safrin et al, lo que se ha asociado a las diferentes definiciones, métodos de valoración y distintas poblaciones de estudio (215). Un estudio italiano describió una incidencia de lipoatrofia y lipohipertrofia de 8.2 y 4.8 casos por cada 100 personas/año respectivamente (216). En San Francisco, el estudio WHIS (Women’s Interagency HIV Study) comparó la incidencia de la lipodistrofia en mujeres infectadas y no infectadas. Se describió un aumento de la incidencia de lipoatrofia central y periférica entre las mujeres infectadas, RR 2.1 (1.4-3.2) y RR 1.9 (1.2-2.8) respectivamente, mientras que se observó una reducción del riesgo de lipohipertrofia periférica (RR 0.8 (0.6-1.1)) entre las mujeres infectadas (217). La lipohipertrofia y la redistribución de grasa visceral se han asociado con dislipemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, reducción de sensibilidad a la insulina y DM en el VIH (218). En 2007, Grunfeld comparó 926 individuos infectados con 258 controles no infectados de la cohorte del estudio FRAM (Fat Redistribution and Metabolic Change in HIV) mediante la medición de la distribución grasa por resonancia magnética (RMN). Observó una mayor proporción de sujetos infectados con resistencia a la insulina, 37 vs 28% (p=0.005), valorada con HOMA>412. Entre los VIH, los que tenían mayor depósito de grasa subcutánea en el tronco superior y grasa visceral, tenían un riesgo mayor de tener un HOMA>4, OR 2.09 (1.363.19, p=0.001) y 3.12 (2.0-4.8, p<0.0001) respectivamente (218). 12 HOMA (Homeostatic model assessment): Modelo de estimación de la resistencia a insulina, diseñado en base a estudios epidemiológicos, que relacionan la glucemia y la insulinemia en ayunas. 𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻 = (𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺∗𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐼𝐼𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺 405 Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 82 En un estudio realizado con la cohorte APROCO, los pacientes que tuvieron algún signo de lipodistrofia, tenían mayor incidencia de tener alteraciones en el metabolismo de la glucosa, hipertrigliceridemia (HTG) o hipercolesterolemia (HCT) (219). La lipodistrofia se ha asociado con el uso de IPs. Algunos estudios que han analizado la exposición a cada TAR, han observado un aumento del riesgo con IPs como SQV ((OR 2.19 (1.25-3.82, p<0.01)) o ITIAN como d4T ((OR 1.45 (1.151.84, p<0.01) (215). Los mecanismos de la lipohipertrofia son muy complejos y no bien conocidos. Se cree que están asociados a un proceso inflamatorio que provoca una elevación de citokinas, que provoca HTG y niveles alto de ácidos grasos libres en sangre, que son almacenados en el tejido graso visceral e hígado (220). Síndrome metabólico, DM y HIV El término síndrome metabólico (SM) se usa para describir un conglomerado de FRCV que incluyen la HTG, hipocolesterolemia (hCL), HTA, hiperglucemia/ Insulinorresistencia y obesidad abdominal. Las definiciones más recientes son las de la OMS de 1999 (221) y de la IDF (Federación internacional de DM) en 2005 (222) que definen su diagnóstico en base a los siguientes criterios: Fig. 23. Tabla comparativa de criterios diagnósticos para el SM. OMS IDF DM o alteración a la glucosa o resistencia frente a la insulina Obesidad central (≥94 cm varones o ≥80 cm mujeres) Mas dos de los siguientes criterios: Más dos de siguientes criterios:  Obesidad IMC>30 o ICC >0.9 en varones o >0.85 en mujeres.  Niveles altos de TG (≥ 150 mg/dL) o estar en tratamiento para HTG.  Dislipemia: TG>150mg/dl o HDL<35 mg/dl en varones o <39 mg/dl en mujeres  Niveles bajos de HDL (<40 mg/dL en varones o <50mg/dL en mujeres) o estar en tratamiento con hipolipemiantes para esto.  HTA diagnosticada o en tratamiento o TA≥140/90 mmHg.  Tener HTA o TA ≥130/85 mmHg o estar en tratamiento con hipotensores.  Microalbuminuria (Tasa de excreción de albumina ≥20 µg/min o cociente Alb/Creat≥20 mg/g)  Altos niveles de glucemia plasmática (≥100mg/dL) o DM ya diagnosticada o tratamiento antidiabético. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 83 Muchos investigadores creen que la insulinorresistencia media con otros factores de riesgo del SM. El papel de la insulinorresistencia en la hiperglucemia está bien establecido, pero no su relación con la dislipemia e HTA (223, 224). La mayoría de los pacientes con SM tienen insulinorresistencia y el riesgo desarrollarse DM es de 5 veces mayor que en los que no lo tienen (225). Asociado a esto, el SM ha sido estudiado en grandes poblaciones como el INTERHEART study, con un tamaño muestral de 26.903 individuos de 52 países. Se observó un aumento del riesgo de SM, que utilizando la definición de la OMS tenía una OR 2,69 (2,452,95) y según la IDF era OR 2,20 (2,03 a 2,38) al comparar los sujetos con IAM de los no infartados (226). La prevalencia de SM en el VIH se ha estimado entre 7-45%, esta variabilidad depende mucho del diseño del estudio y los parámetros disponibles. La mayoría de los estudios han encontrado una elevación en los niveles de TG y bajos niveles de HDL como factores predeterminantes para su diagnóstico mientras que en la población general es el incremento del perímetro de cintura provocado por la obesidad (227). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 84 Fig. 24. Prevalencia de SM en VIH. Tomado de S.W. Worm, J.D. Lundgren / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 479–486. (227) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 85 En 2009, Worm investigó la asociación del SM con ECV en la población del estudio DAD. De una cohorte de 23.202 pacientes, 1025 (4.4%) tenía SM al incluirse en el estudio y fueron seguidos una mediada de 5.1 (3.2-6.5) personas/año. Durante este periodo se produjeron 671 ECV (2%) que supuso una incidencia de 3.7 casos por cada 1000 personas/año. El SM se asoció con un riesgo de ECV de casi tres veces, RR de 2.89 (2.34-3.59), aunque al ajustar el riesgo de forma independiente de cada uno de los FRCV, el riesgo del SM desaparecía, RR 0.85 (0.61-1.17). Esto sugirió que son combinación de FRCV lo que favorece la ECV en el VIH, más que el SM por sí mismo (228). Actualmente, la existencia del SM como entidad propia está en debate, así como su valor pronóstico (229). Conclusión La DM en el VIH tiene una prevalencia variable según las poblaciones de estudio y se estima que se encuentra entre 3-14.1%. Los estudios que la comparan con grupos poblacionales locales observan un aumento de su prevalencia respecto a los no infectados. Si comparamos estos datos con la prevalencia española de DM tipo 2, no difieren mucho de los aportados por el estudio [email protected], que la estiman en un 13.8% (12.8-14.7%). Sin embargo, si observamos la edad media de las cohortes más importantes de VIH, DAD (48.1 (41.8-55.5))(205) o Swiss HIV cohort (45 (38–53)), difieren de la edad de la población diabética del estudio [email protected] (65.6±11.5) (230). Además, es conocido que la edad es un factor de riesgo para el desarrollo de DM y el uso de TAR ha reducido la morbimortalidad de la infección del VIH, por lo que es de esperar que en la población infectada aumente la prevalencia DM en el futuro. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 86 Finalmente, y a modo de resumen, existen múltiples causas asociadas al aumento del riesgo de DM en la población VIH:  El uso de FAR con potencial diabetogénico como ITIAN (AZT, d4t y DDI) o IPs (IDV y LPV/r)  Aumento en la resistencia insulínica provocado por la obesidad, redistribución grasa asociada a la lipodistrofia y el aumento de la prevalencia de SM  Proceso inflamatorio crónico al que están sometidos los pacientes con VIH. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 87 2.3.3. Dislipemia en el VIH La dislipemia se define como una alteración del metabolismo lipídico que provoca un aumento en la concentración de lípidos en la sangre, fundamentalmente colesterol (CT) o triglicéridos (TG). Los individuos infectados por VIH tienen aumentada la prevalencia de dislipemia, sin embargo, no está claro en qué medida es debido a factores específicos del huésped, al tratamiento o a la propia infección. En el estudio DAD, la prevalencia de hipertrigliceridemia (HTG), definida con TG superiores a 200 mg/dl, fue de 33.8% (32.7-34.6%) en el total de los pacientes. Si desglosamos estos datos: los pacientes naïve fueron los que menor tasa de HTG tuvieron, con 15.2%(13.8-17.3%); mientras que las combinaciones con IPs o IPs+ ITINN tuvieron un 40% (38.5%-41.5%) y 54.3% (49.9%-58.7%) respectivamente. En cuanto a la hipercolesterolemia (HCT), definida por valores superiores a 240mg/dl, se encontraba en 22.2% de la población. Los resultados estratificados mostraron tasas en individuos naïve del 7.7%(6.4%-8.9%), mientras que las pacientes tratados con combinaciones de IPs o ITINN+ IPs fue de 27.0% (25.7%-28.2%) y 44.1% (40.1%-47.9%) respectivamente (231). De esta misma cohorte, en 2010 se publicó un análisis de la relación de IAM con TAR. La prevalencia de dislipemia entre el grupo de los IAM fue de 74.8% vs 44.3% de los no-IAM. En el análisis de independientes de los distintos fármacos, se observa una mayor proporción de dislipemia en IPs (SQV 58.6%, LPV 58%, IDV 55%), algunos ITIAN (ddC 59%, d4T 55%, ddI 54.7%, ABC 53.4%). De estos, solo IDV, LPVI/r, DDI y ABC fueron asociados con un aumento del riesgo de IAM (232). En la cohorte de Massachusetts, Triant comparó los FRCV de una cohorte de VIH con una de no infectados. El FRCV más prevalente fue la dislipemia con un 23.3% en los VIH vs 17.6% en no-VIH (p<0.001) (173). En la cohorte MACS, la dislipemia se definió como cualquiera de estos criterios: TG ≥400mg/dl y LDL ≥160 y HDL<40mg/dl. De estos definiciones, al comparar los VIH con los no-VIH, HDL bajo se documentó en 38% (32-44%) vs 19% (14-25%), LDL elevado 11% (7%-16%) vs 10% (7-15%), HTG 6% (3%-10%) vs 1%(0-4%) respectivamente (233). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 88 En la cohorte APROCO (Antiproteases Cohorte) cuyo objetivo fue estudiar los efectos de los pacientes VIH que iniciaban tratamiento con IPs, Savès analizó el perfil lipídico de un grupo de 624 sujetos infectados que se comparó con un grupo de no infectados de la cohorte MONICA. Este perfil fue significativamente más desfavorable para los VIH con medias registradas de TG de 168.30 mg/dl (±120.46 mg/dl) vs 112.49 mg/dl (±95.65), p=0.0001; HDL 44 (±22) vs 50 (±14), p=0.0001; CT 85.85 (±20.9) vs 86,62 (±15.47), p=0.37 (219, 234). En líneas generales, se observa un aumento de la prevalencia de la dislipemia en las cohortes que comparan a individuos infectados con los sanos, aunque esta proporción depende mucho de las cohortes analizadas. Dislipemia dependiente del sujeto En 2013, Nicholaou publicó un estudio realizado con 1.945 infectados de la cohorte MACS. Los individuos fueron genotipados con marcadores informativos de ascendencia, estratificados por ascendencia geográfica y se compararon los niveles de las lipídicos con un grupo de no infectados. La infección del VIH, en ausencia de TARGA, se asoció con niveles de lípidos alterados para todos los fenotipos probados en comparación con los hombres sin VIH. Se observaron diferencias estadísticas significativas entre estratificados por ascendencia biogeográfica y estatus de VIH/TARGA para todos los lípidos estudiados. Los perfiles de lípidos en los VIH no tratados y los VIH que reciben TAR difirieron de los hombres VIH-negativos y este efecto varía según los estratos de ascendencia biogeográfica (235). Recientemente, Egaña Gorroño ha estudiado el impacto de factores genéticos en la dislipemia del VIH. Genotipó a 727 individuos, 381 estaban con IPs y 346 con ITINN. La edad y VHC se asoció con un descenso en los niveles de CT así como LDL. El grupo de IPs mostró una asociación desfavorable con el CT y TG, mientras que ITINN se asociaron favorablemente con un aumento del HDL. Además, el polimorfismo de nucleótidos simple (SNP)13, en la 13 Polimorfismo de nucleótido simple (SNP): Son las variaciones genéticas más frecuentes, afectan a unas pocas bases de nucleótidos de la secuencia del genoma. Debe aparecer en al menos el 1% de la población, si no se consideran mutaciones puntuales. Tiene implicaciones funcionales si afectan a zonas de reguladoras (rSNP) o estructurales (srSNP). Estudios relacionan estas alteraciones con enfermedades como HTA, obesidad, EC,… (237) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 95 Fig. 26. Esquema del metabolismo Lipoproteico. Tomado de Davidson and Toth/HDL Metabolism: Potential Therapeutic Targets. American Journal of Cardiology. Vol 100 (11ª). Dec 3, 2007. (248) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 96 Dislipemia secundaria al TAR El TAR se ha asociado con cambios en el metabolismo lipídico, anormalidades en la redistribución de la grasa, insulinorresistencia, dislipemia, osteopenia y acidosis láctica (249). La dislipemia asociada al TAR ocurre a los tres meses del inicio del tratamiento (250). Estudios en niños y adolescentes, que reciben TARGA, muestran una tasa alta de cambios en la redistribución grasa y dislipemia, que se ha asociado con una aumento del RCV en todos los grupos de edad (249). Varios ensayos han evaluado los cambios lipídicos con el inicio del TAR. El ensayo ACTG (AIDS Clinical Trials Group) A5142 estudió a 753 sujetos naïves que aleatorizó a tres brazos: LPV/r junto a dos ITIAN (d4T o TDF o AZT), EFV mas 2 ITIAN (d4T o TDF o AZT) y/o LPV más EFV; y analizó la lipoatrofia mediante la absorción de Rayos X (DEXA Scan), así como las alteraciones metabólicas en el perfil lipídico. A las 96 semanas la lipoatrofia ocurrió en 32% (25-39%) EFV + ITIAN, 17% (12-24%) en el brazo LPV + 2 ITIAN y 9% (5-14%) en el (LPV + EFV) (p≤0.023). La lipoatrofia ocurrió más frecuentemente en los regímenes que contenían d4T (33%) y menos frecuente en aquellos con TDF (6%) (p<0.001), lo que no se asoció a los regímenes ahorradores de ITIAN. El colesterol total se incrementó muy significativamente en el brazo del ahorrador de ITIAN (EFV+ LPV/r) al compararlo con los otros brazos (+57 mg/dl vs 32 y 33mg/dl, p<0.001). El uso de hipolipemiantes fue más común en el grupo ahorrador de ITIAN que en otros 25% vs 11% y 13%. Como conclusión, la lipoatrofia fue más frecuente en el régimen que contenía EFV junto dos ITIAN, sobre todo cuando el ITAN era d4T o AZT. La lipoatrofia fue menos frecuente en los regímenes ahorradores de ITIAN (EFV+ LPV) pero este beneficio fue contrarrestado por el importante aumento en la elevación de CT y la necesidad de usar hipolipemiantes (251). El estudio DAD encontró una fuerte asociación entre dislipemia y TAR. En los sujetos en tratamiento con ITINN e IPs se objetivó un aumento del riesgo de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, con OR de 5.48 (4.32-6.91, p=0.0001) y de 4.66 (3.82-5.67, p=0.0001) respectivamente (231). Estos estudios destacan los efectos lipídicos de los pacientes que inician una TAR. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 97 Efectos dislipémicos de los IPs Los efectos de uso prolongado de IPs a menudo tienen HTG, bajos niveles de HDL, alto niveles de LDL y apolipoproteínas E y C-III. Sin embargo, este efecto es muy variable según el principio activo utilizado (249). Los IPs pueden modificar el metabolismo de lipoproteínas a través de múltiples mecanismos: • Estimulan la biosíntesis de triglicéridos en las células hepáticas. • Modificar el metabolismo de las lipoproteínas uniéndose a receptores celulares, que reducen la lipólisis y regulan la expresión de genes clave involucrados en la regulación de las vías metabólicas en adipocitos y hepatocitos: o CRABP-1 (Cellular retinoic acid-binding protein 1): Proteína citoplasmática de unión a ácido retinoico tipo 1. o LRP: (low-density lipoprotein receptor protein): receptor de la lipoproteina de baja densidad. o PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors): receptor activado por proliferadores peroxisomales. o SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins): proteínas que se unen a elementos reguladores de esteroles) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 98 Los efectos se pueden resumir en este esquema: Fig. 27. Esquema de los efectos metabólicos de los IPs. Tomado Kelesidis T, Currier JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43(3):665-84 (252). En el estudio DAD, el LPV/r e IDV asociaron un aumento del riesgo de IAM con el aumento en la exposición al compararlo con otros tratamientos (231). En la base de datos francesa, HIV ANRS Cohort, se observó un aumento del riesgo de IAM con la exposición a todos los IPs a excepción del SQV (0.93 (0.80-1.09). En el análisis multivariante las asociaciones más relevante con el IAM fueron la del FPV/r (OR 1.53 (1.21-1.94)) y LPV/r (OR 1.33 (1.09-1.61)) (253). Un estudio prospectivo realizado por Möbius, observó que el cambio del régimen de IPs a ATV potenciado o no, en pacientes con dislipemia, mejoraba el perfil lipídico. Se registraron reducciones significativas de TG (514.61 ± 354.29 mg/dl vs 279.9 ± 230 mg/d, p=0.002), CT (249.42 ± 73.47mg/dl vs 204.95 ± 50.27 mg/d, p=0.001) sin observarse cambios en los perfiles del HDL o LDL (254). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 99 En el ensayo clínico ARTEMIS, se compararon a 342 sujetos con DRV/r con 346 LPV/r, y se observó un menor incremento de TG y CT con DRV/r, 8.85 mg/dl vs 53.15 mg/dl (p<0.001) y 23.20 mg/dl vs 34.80 mg/dl (p<0.0001) respectivamente. Con una no inferioridad del DRV/r en cuanto al control virológico y una mejor tolerancia digestiva (255). En 2012, Aberg realizó un ensayo clínico multicéntrico que comparó a 65 pacientes naïves a recibir DRV/r (N=34) o ATV/r (N=31), ambos brazos incluyeron en el régimen terapéutico con FTC y TDF. Fueron seguidos durante 48 semanas y no observaron cambios significativos entre ambos brazos en parámetros lipídicos, glucosa plasmática basal o insulinorresistencia. Los cambios en el tejido adiposo fueron pequeños y comparables en ambos grupos (256). Recientemente, se ha publicado los resultados del ensayo clínico ACTG 5257, en el que se han comparado dos IPs, (ATV/r, DRV/r) con un INSTI (RAL). Se analizaron 1794 sujetos naïve y se analizaron los perfiles lipídicos y metabólicos a las 96 semanas. Se exigió en la comparación de las medias IC del 97.5%. El aumento de CT, TG y LDL fue similar en los brazos con IPs, aunque al compararlos con RAL tuvieron aumentos significativos en todas las variables lipídicas descritas (p<0.001). Las tasas de SM en la semana 96 fue aproximadamente del 22% y no hubo diferencias entre grupos. Se analizaron las concentraciones plasmáticas medias de RTV en los brazos de los IPs y su efecto metabólico, pero no se observaron diferencias significativas (69 ng/ml para ATV/r vs 74 ng/ml para DRV/r), ni se asociaron a cambios significativos en las concentraciones lipídicas (257). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 100 Efectos dislipémicos de los ITIAN Los ITIAN se han asociado con alteraciones metabólicas, fundamentalmente con el aumento de las concentraciones séricas TG. La sustitución de d4T por TDF es una estrategia que reduce el RCV y mejora el perfil lipídico de los pacientes con dislipemia (249, 250). El cambio a regímenes terapéuticos que contienen dos ITIAN, se suele asociar con un incremento en los niveles plasmáticos lipídicos. En el ensayo clínico MONARCH, se observó que pacientes que cambiaban su TAR por una combinación de 2 ITIAN con DRV/r, incrementaban las medias de CT +9 mg/dl (-16 – (+18) mg/dl), LDL +5 mg/dl (-12 – (+19) mg/dl), TG +6mg (-8 – (+38) mg/dl) (258). Un estudio reciente realizado en población africana, aleatorizó a 60 pacientes a recibir dosis bajas de d4T (20-30 mg), dosis estándar (30-49mg) o TDF (300mg), asociados a 3TC y EFV. Al analizar el perfil lipídico observó que se produjo un incremento significativo en los tres brazos del CT, HDL, LDL. Además, en el brazo del TDF se observó un aumento significativo de la Adiponectina22 y Leptina23 respecto a sus niveles basales, 13.78→17.42 (p<0.05) y 5.52→11.82 (p<0.005) respectivamente. Estas adipocinas se relacionan con un aumento de sensibilidad de la insulina, oxidación de AGL y una reducción de la lipogénesis (259). A pesar de esto en el estudio DAD no se encontró asociación entre d4T y el riesgo de IAM (260) Los regímenes terapéuticos que contiene TDF se han asociado con un menor cambio del perfil lipídico que otros ITIAN, sugiriéndose una acción hipolipemiante. Crane estudió en la cohorte CNICS (Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems) con 2267 el efecto de los ITIAN. El TDF asociado a FTC o 3TC fueron las combinaciones menos aterogénicas, aunque no se observó ningún beneficio en los niveles de HDL (261). Otro estudio que valoró el cambio de ABC/3TC a TDF/FTC demostró una reducción significativa 22 Adiponectina: Adipocina que mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, páncreas, tejido muscular y adiposo, mediante la activación de receptores AMPK y PPARα. Favorece la oxidación de ácidos grasos y entrada de glucosa. 23 Leptina: Adipocina con funciones: 1. Anorexígena mediante la inhibición hipotalámica del Neuropéptido Y en el Núcleo Arcuato, 2. Aumento de metabolismo basal, termogénesis y reducción de lipogénesis mediante el aumento de proteínas disociadoras mitocondriales. 3. Recientemente se ha asociado con el control de procesos como inmunidad, angiogénesis y reproducción. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 101 en los niveles de CT medio de -0.67 mmol/l (p<0.001), LDL -0.40 mmol/l (p<0.001) y no-HDL -0.51 mmol/l (p<0.001) (262). Además el TDF en la cohorte DAD no se asoció con aumento del riesgo de IAM (232). El ensayo clínico ACTG (AIDS Clinical Trials Group) 5202 comparó ABC/3TC con TDF/FTC combinados con EFV o ATV/r. En general los cambios lipídicos con ABC/3TC fueron más significativos que con TDF/FTC. Para los grupos combinados con ATV/r las medias de cambio entre ABC/3TC vs TDF/FTC fueron respectivamente: CT 30 vs 8 mg/dl (p<0.001), LDL 14 vs 0 mg/dl (p<0.001), HDL 7 vs 4 mg/dl (p<0.001) y TG 27 vs 14 mg/dl (p=0.004). Para los grupos con EFV: CT 34 vs 19 mg/dl (p<0.001), LDL 17 vs 6 mg/dl (p<0.001), HDL 12 vs 9 mg/dl (p=0.006) y TG 12 vs 13 mg/dl (p=0.49) (263). En 2011, Samoy realizó un estudio que comparó los mismos regímenes terapéuticos que el anterior, pero asoció al análisis el tamaño de las lipoproteínas. Los resultados en cuanto al incremento lipídico fueron similares, sin embargo al analizar el tamaño de las LDL en el grupo con ABC/3TC se observó un descenso de -2.6 nm (p=0.0011) que no se produjo con TDF/FTC(264). Dentro de este grupo, TDF y la combinación 3TC/FTC son los ITIAN que tiene una menor asociación con dislipemia. En países en desarrollo, el d4T todavía se usa a dosis plenas, lo que es esperable que la inducción de cambios metabólicos tenga repercusiones en el futuro. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 102 Efectos dislipémicos de ITINN En general, los sujetos que han estado con una terapia antiretroviral basada en ITINN de primera generación (EFV, NVP y DLV) han sufrido cambios significativos en las concentraciones plasmáticas de CT, HDL, LDL y TG. En el ensayo clínico ACTG 5142, el EFV asociado a 2 ITIAN incrementó medio en CT +33% y TG +19%, mientras que este incremento media fue significativamente superior si se asociaba LPV/r: CT +57% y TG +62% (p<0.001) (251). Un metanálisis de ensayos clínicos publicado en 2009, evaluó el efecto en las lipoproteínas provocado por el uso de EFV e IPs potenciados con RTV. Se observó que los pacientes con EFV sufrían incrementos similares a IPs como ATV/r o DRV/r o SQV/r en: CT 16% (14-19%) vs 12%(10-14%) (p=0.154), LDL 12%(11-13%) vs 12%(10-13%) (265). En 2012, Gotti publicó un estudio en el que comparó a 91 pacientes naïve que se aleatorizaron a tomar ATV/r (N=48) vs EFV (N=43), ambos grupos con TDF/FTC. El grupo de EFV tuvo incrementos medios superiores a los ATV/r: CT 14 mg/dl (0.2-27), LDL 14mg/dl (4-25) y HDL 5 mg/dl (2-9) (266). Al analizar la NVP se observa que los regímenes que la contienen, se asocian a un perfil lipídico más favorable que otros ITNN, fundamentalmente por el importante incremento en el HDL (+6.92 mg/dl (4.55-9.30, p<0.001)), reducción en TG (-52.27 (-96.98 – (-7.55), p=0.02) (267) Dentro de los nuevos ITINN, ETR fue estudiada por Casado en un estudio observacional prospectivo en el que se cambiaba de un régimen basado en EFV a ETR, se observó reducciones respecto a niveles basales de CT del -13% (p=0.01), LDL -21% (p=0.01) y TG -21% (p=0.06) (268). En el ensayo clínico SENSE, que comparó EFV con ETR asociadas a 2 ITIAN (ABC/3TC o AZT/3TC o TDF/FTC), se produjeron incrementos significativos en el grupo de EFV de CT +0.61 mmol/l (p<0.001), LDL +0.35 mmol/l (p=0.005), HDL +0.15 (p=0.004) y TG +0.33mmol/l (p=0.03) (269). RPV ha sido analizada en dos ensayos clínicos en fase 3, ECHO y THRIVE, en los que se comparó con EFV en pacientes naïve. Después de 48 semanas, el CT, HDL, LDL y TG fueron significativamente mayores en los pacientes que Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 103 recibieron EFV, sin embargo el índice CT/HDL no cambió significativamente por el importante cambio del HDL en el grupo de EFV (270, 271). En ECHO, RPV respecto a EFV tuvo los siguientes resultados: medias CT 0.03 mmol/l vs 0.63mmol/l (p<0.0001), medias de HDL 0.07 vs 0.24 (p0.0001), medias LDL - 0.04 mmol/l vs 0.31 mmol/l (p<0.0001), TG (-0.10 mmol/l) vs 0.16 mmol/l (p=0.01). A pesar de esto y aunque tuvo mejor perfil de tolerancia, seguridad y que demostró no ser inferior al EFV, se observó una mayor tasa de fallos virológicos en el grupo de RPV, 13% vs 6% (p=0.001) (270, 271). Como conclusión, dentro de este grupo terapéutico, ETR y RPV son los fármacos con mejor perfil lipídico, aunque en el caso de RPV se debe tener en cuenta que no está indicada en pacientes con CVP > 100.000 copias/ml y que se debe realizar previamente un estudio genotípico que descarte mutaciones de resistencia a ITINN. Efectos dislipémicos de los inhibidores del correceptor CCR5 Dentro de este grupo solo se dispone del MVC. En líneas generales, es un fármaco que tiene un impacto muy pequeño, o incluso que no tiene, en los parámetros lipídicos, a pesar de un uso prolongado. El cambio de otros regímenes terapéuticos a este principio activo, en personas con un buen control viral, puede mejorar el perfil lipídico. En el ensayo clínico NCT00966329, 30 casos de VIH con un tratamiento estable durante un año, con CVP indetectable y sin resistencias, fueron aleatorizados al cambio del ITINN o IPs a MVC o continuar con su mismo tratamiento. Aquellos pacientes que realizaron el cambio, tuvieron a los 48 semanas un descenso pequeño pero significativo de CT (5 mmol/l →4.3, p=0.003), HDL (1.3 mmol/l →1.25mmol/l, p0.004), LDL (2.9→2.5 mmol/l, p=0.005) (272). Un subestudio del ensayo clínico MERIT, comparó a 360 pacientes naïves al recibir MVC con 361 sujetos VIH de similares características a recibir EFV durante 96 semanas, y analizó su perfil lipídico. Entre los pacientes que basalmente no sobrepasaban los límites de NCEP24, una mayor proporción de 24 Límites NCEP (National Cholesterol Education Program): CT<200 mg/dl, LDL<130mg/dl, HDL ≥ 40mg/dl y TG <150mg/dl. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 104 sujeto tratados con EFV sobrepasaron estos límites al finalizar el estudio: CT 35% vs 11% (p <0,0001); LDL 23% vs 8% (p <0,0001). Entre los sujetos que basalmente superaban estos límites al inicio del estudio, los que estuvieron con EFV superaron con mayor prevalencia estos límites al finalizar el estudio: CT 83% vs 50% (p = 0,0084); LDL 86% vs 55% (p= 0,0314). En este último grupo, los sujetos con HDL<40mg/dl fueron en el grupo de MVC 43% y en EFV 62% (p=0.0314) (273). En estudios preclínicos, MVC ha demostrado reducir la progresión aterosclerótica, interfiriendo con el reclutamiento de células inflamatorias en la placa lipídica y revirtiendo el perfil inflamatorio (274). En conclusión, este grupo terapéutico, con MVC como único referente en la actualidad, muestra un excelente perfil metabólico en los estudios que lo han comparado con otros regímenes terapéuticos, aunque no se debe olvidar que su uso está limitado al tropismo de VIH por el correceptor CCR5. Este test no está actualmente disponible para VIH tipo 2 y que suele tener un tropismo por CCR5 y CXCR4. Efectos dislipémicos de los inhibidores de la integrasa (INSTI) Los estudios recientes de los INSTI apoyan al beneficio que tienen por su efecto neutro en el perfil lipídico. En el ensayo clínico STARMRK, 563 VIH naïves se aleatorizaron a recibir RAL (281) y EFV (282), asociados a TDF/FTC. A las 240 semanas, se había producido de forma significativa las medias de todas la lipoproteínas en el grupo de RAL, CT -27.3 mg/dl (-34.5 – (-20.1) mg/dl, p<0.001), HDL -7.07 mg/dl (-9.11 – (-5.04) mg/dl, p<0.001), LDL -14.2 mg/dl (-20.2 – (-8.14) mg/dl, p<0.001), TG - 36.5 (-61.4 – (-11 .7) mg/dl, p=0.004) (275). Un estudio reciente de Monteiro, realizó el seguimiento de un grupo de 25 pacientes que por intolerancia o interacciones al tratamiento con IPs e ITIAN, se les ofreció el cambio a RAL y ETR (ITINN) y se analizó la tolerancia, eficacia y efecto metabólico. Después de 48 semanas, los pacientes tuvieron una Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 111 Efectos del tabaquismo en el VIH El tabaco contiene más de 5000 compuestos químicos solidos o gaseosos como constituyentes del humo. Asociada a la nicotina, existen más de 30 carcinógenos, nitrosaminas, arsénico, berilio, cadmio, níquel, cromo, nitritos y Nitratos….(289) Recientemente, Calvo et al. han sugerido varias vías por las que el tabaco y el VIH puede alterar el estrés oxidativo (290): a) Vías por las que se generan especies reactivas de oxígeno (EROx). El tabaco altera la homeostasis del sistema de oxidación-reducción. Incrementa el nivel de EROx como radicales libres y peróxidos orgánicos e inorgánicos, que inducen la oxidación de lípidos de membrana, daños en el DNA y disfunción mitocondrial mediante cascadas de señales que provocan una activación de genes inflamatorios productores de IL-8 y FNTα. Esta alteración mitocondrial se ve acentuada por el efecto que tienen algunos FAR como IPs e ITIAN de primera generación. b) Otras vías por de formación de EROx provocados por el propio VIH. La inflamación crónica que provoca la infección y la alteración de procesos fundamentales como la respuesta inmune, senescencia celular y apoptosis son otras vías por las que se forman EROx. Los radicales libres favorecen procesos sistémicos como la fibrosis, remodelación de tejidos y formación tumoral. Todos estos procesos favorecen un estado oxidativo que provoca un envejecimiento acelerado y prematuro del individuo infectado por el VIH. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 112 Fig. 29. Estrés Oxidativo inducido por el humo del tabaco en el VIH. Tomado de Calvo et al. Effects of tobacco smoking on HIV-infected individuals. AIDS Rev 2015;17:47-55.(290) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 113 Efectos del tabaco en el sistema inmune La nicotina y serotonina modulan la respuesta inmune innata y adaptativa, así como el estado inflamatorio. Las células del sistema inmunológico, monocitos, macrófagos y linfocitos T y B, poseen varios receptores colinérgico y serotoninérgicos. Para la activación del sistema inmunitario e inflamación son fundamentales las citoquinas. La nicotina inhibe la liberación de TNF, IL-1β, IL 6, IL8, IL12. La reducción en los niveles de IL18 y IL12, lleva una reducción de la activación de las células Natural Killers (NK) y Células T, con lo que disminuye la liberación de IFNγ y se reduce la respuesta de los Linfocitos Th1/Th2 (291). De esta forma, la respuesta inmune se reduce y disminuye la resistencia para la colonización bacteriana (292). A nivel local, el efecto de humo del tabaco reduce la movilidad ciliar de las células epiteliales y aumentan el número de células caliciformes, con lo que aumenta la secreción mucosa a la vía respiratoria (292). Las funciones de las células dendríticas también son alteradas por el tabaco. Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos que se encuentran debajo del epitelio respiratorio y que sirven para procesar y antígeno presente a los linfocitos (293). Distintos componentes del tabaco puede estimular la inflamación mediante la estimulación a la producción de prostaglandina-E2, IL-8 e IL-10 (294) o suprimirla mediante la producción de IL-12 e IL-23 (295). En el VIH, los efectos inmunológicos pueden diferir de los de la población general. En el fumador no infectado, se observa una leucocitosis relacionada con el tabaquismo que parece desaparecer en el sujeto infectado. En la cohorte MACS, durante los años 1984-1985, se analizó el efecto del tabaquismo en los niveles de CD4 de 307 pacientes en los que aún no se había producido la seroconversión. Se observó que en los fumadores el nivel de CD4 era mayor que en los no fumadores, aunque esta diferencia se atenuaba o incluso desaparecía a los tres años de producirse la seroconversión (296). En el estudio San Francisco Men Health, se estudió el efecto del tabaquismo en los niveles de CD4. Fumar se asoció con un aumento en los niveles de CD4 en todos los fumadores, pero estuvo atenuado en los seropositivos respecto a los sujetos sanos (Mediana 85 clas/µl vs 230 clas/µl) (297) Wewers determinó si el consumo de cigarrillos tenía un impacto significativo en el sistema defensivo respiratorio de VIH, para lo que comparó en el lavado Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 114 broncoalveolar (LBA), el número y subtipos de linfocitos y la capacidad para producir citocinas proinflamatorias. Estudió a 58 VIH fumadores con y 34 VIH no fumadores. En contraste con lo esperado, no se observó una diferencia significativa en el recuento de CD4 en sangre periférica respecto a los no fumadores, medias 359±33 clas/µl vs 278±42 clas/µl (p=0.13). Sin embargo, en el lavado broncoalveolar, los fumadores mostraron descensos significativos en el porcentaje de linfocitos (7.1±7.5 % vs 23.3±18.4%, p<0.0001) y número absoluto de CD4 (medias 4.9±0.8 clas/ml vs 22.2±5.8 clas/ml, p=0.0006) y CD8 (medias 26.1±4.4 clas/ml vs 63.0±13.9 clas/ml, p=0.0158). Además, la producción de interleucinas como el TNFα estaba disminuida en los fumadores, medias 0.15±0.66 ng/ml vs 0.44±1.02 ng/ml. Estas observaciones sugieren que el tabaquismo se asocia con la supresión de las defensas pulmonares localizadas (298). Montarroyos publicó recientemente un estudio que analizó las variables clínicas asociadas a la respuesta del TAR. De 1870 pacientes analizados se observó una peor cinética de CD4 en variables como: edad del paciente (coeficiente de correlación (CCor) -0.490, p0.024), tabaquismo (CCor -0.490, p 0.024), usuarios de drogas (CCor -0.489, p=0.020), el cambio de los médicos (CCor -0.454, p=0.074) (299). La nicotina es uno de los principales componentes del tabaco. Se metaboliza por la CYP2A6 que se encuentra fundamentalmente en el hígado y recientemente identificada en monocitos. Su metabolismo provoca la formación de como la Cotinina y derivados como el Nicotin Nitrosamina Cetona (Nicotine derived nitrosamine Ketona (NNK)) que tiene un papel relevante en el estrés oxidativo. Jin estudió el metabolismo de la nicotina en monocitos de VIH demostrando la existencia elevados niveles de estos metabolitos en los sujetos infectados fumadores. Se ha sugerido que el estrés oxidativo mediado por los metabolitos de la CYP2A6, pueda contribuir a la citopatogenia del VIH (300). Recientemente, Zanet publicó un estudio en el que analizó el envejecimiento del VIH, para lo que evaluó la longitud de los telómeros de los leucocitos de una cohorte de 229 VIH y la comparó con 166 sujetos no infectados. En el análisis multivariante, la longitud de los telómeros29 en el 29 Telómeros: Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas, localizados en los extremos de los cromosomas. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 115 conjunto de todos los pacientes fue correlacionada inversamente con la edad avanzada (R2 -0.21, p <0,001), la infección por el VIH (R2 -0.50, p=0,04), la infección por VHC (R2 -0.19, p = 0,02) y el tabaquismo (-0.55, P <0,001). Por lo que el autor sugiere que la adquisición del VIH y la carga viral son los principales responsables del acortamiento de los telómeros (301). Efectos del tabaco en el sistema cardiovascular y en metabolismo Tras fumar un cigarrillo de tabaco, se producen cambios hemodinámicos como un incremento de la frecuencia cardiaca y PA por efecto colinérgico de la nicotina y por el efecto oxidativo en tronco encefálico. Ambos mecanismos producen una disregulación de la respuesta simpática y parasimpática. En estudios preclínicos se ha observado que el humo del tabaco en ratones, provoca un aumento de frecuencia cardiaca y reduce la bradicardia durante los 15 min después de la exposición al humo del tabaco. Esto se ha relacionado con una inhibición de la catalasa a nivel del sistema nervioso central (302). El humo del tabaco se ha asociado con un aumento en la agregación plaquetaria. Pamucku comparó a un grupo de 20 fumadores con EC estable con otro grupo no fumador con la enfermedad y características clínicas. Observó que tras el primer cigarrillo del día, la agregación plaquetaria medida por la el Analizador de Función Plaquetaria (PFA-100)30, estaba incrementada significativamente en el grupo de los fumadores, objetivada por una reducción del tiempo de hemorragia (109-300 vs 94-300, p=0.004) (303). Otros estudios que han evaluado la función endotelial mediante la valoración del flujo de la arteria braquial (FAB), han observado una reducción significativa, al comparar sujetos sanos fumadores con PA dentro de los límites normales con sujetos no fumadores, 18.7±6.2% vs 12.8±5.1% (p<0.005) (304). Asociado a esto, otros estudios han evaluado la respuesta vasodilatadora a NTG, observándose una reducción significativa de esta respuesta en lo fumadores jóvenes y sanos respecto a los no fumadores, 5.0±2.6% vs 9.5±5.2% (p<0.05) (305). En este mismo estudio se observó un aumento significativo del Inhibidor 30 PFA-100: mide el proceso de la hemostasia primaria y ayuda en la detección rápida de la disfunción plaquetaria Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 116 tipo 1 del activador del plasminógeno tisular (PAI-1)31 y del activador tisular del plasminógeno (t-PA) en los fumadores, 6.7±4.5ng/ml vs 2.9±1.5ng/dl (p<0.05) y 4.3±2.0ng/dl vs 3.0±0.6ng/dl (p<0.05) (305) A nivel metabólico, parece haber una asociación entre DM tipo 2 y tabaquismo. En Japón, Sairenchi realizó un estudio de cohortes en una población de 39.538 hombres no diabéticos y 88.613 mujeres y analizó el riesgo de DM según su hábito tabáquico. En el análisis multivariante; tras ajustar por: edad, antecedentes familiares de DM, consumo de alcohol, IMC, HTA, niveles de colesterol…..; se observó una asociación significativa de riesgo entre tabaquismo y DM, RR 1.37 (1.28-1.60) para varones y 1.45 (1.18-1.79) para mujeres (306). En Corea, Cho analizó a una cohorte de 10.038 pacientes durante 4 años, observando una asociación estadísticamente significativa entre el consumo de tabaco y la probabilidad de desarrollar DM, RR 2.06 (1.35-3.16) entre los fumadores de un paquete al día y RR 2.41(1.48-3.93) entre los grandes fumadores (>20cig/día) (307). En el modelo de estimación de riesgo insulinorresistencia y estimación de la función de la células β, mediante HOMA IR y HOMA β32, fue mayor en aquellos que tenían un HOMA-β bajo y un HOMAIR elevado, siendo la asociación de este riesgo mayor entre fumadores que en los no fumadores, RR 1.56 (.052-4.63) vs 6.78 (1.91-24.10) (307). En la cohorte de WIHS (Women´s Intergency HIV Study), Sobieszczyk analizó la prevalencia y lo predictores de riesgo de SM entre una cohorte de mujeres seropositivas. Entre los factores asociados al SM, el tabaquismo activo tuvo una OR 1.43 (1.161.72, p<0.05), otras variables de riesgo fueron la edad (OR = 1.38 (1.31-1.44, p=0.0001)); IMC >30 (OR 6.54 (5.39-7.93, p<0.0001); tabaquismo CVP >50.000 copias/ml (OR = 1.36 (1.05-1.76, p<0.05)), y el uso de d4T (OR = 1.28 (1.071.53, p= 0.009)). La NVP se mostró como un factor protector para SM (OR = 0.75 (0.59-0.95, p=0.016)) (308). En una cohorte de seropositivos de Barcelona, se analizaron los factores asociados al Síndrome Coronaria Agudo (SCA) y se comparó con un grupo de 31 PAI-1 es el principal inhibidor del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y la uroquinasa (uPA), los activadores del plasminógeno y por lo tanto inhibe la fibrinólisis. Se produce fundamentalmente por el endotelio, aunque también es secretado por el tejido adiposo. 32 HOMA: índice utilizado en estudios clínicos para la descripción del metabolismo hidrocarbonado. HOMA-IR alto y un HOMA-B bajo se asocian a un incremento de la prevalencia de intolerancia hidrocarbonada y diabetes en diferentes etnias. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.3. Factores de riesgo cardiovascular en el VIH 117 sujetos de similares características que no eran seropositivo. Independientemente del otros FRCV, el tabaquismo se asoció significativamente con el SCA, OR 4.091 (2.086-8.438, p<0.0001). El riesgo poblacional atribuible, al SCA al comparar al grupo de seropositivos con el que no lo era, fue 54.35 vs 30.58 para tabaquismo, 6.57 vs 17.27 para la DM y 9.07 vs 38.81% respectivamente (309). Un estudio reciente analizó el efecto del envejecimiento y el tabaquismo en el grosor de íntima media carotidea (GIMc) entre pacientes con VIH (N=166) y sin VIH (N=152). Se observó una correlación positiva se observó entre el GIMc y la edad, r=0.51, (p<0.0001) en VIH y r= 0.39 (p<0.0001) en no-VIH; y entre GIMc y el tabaquismo, r=0.42 (p<0.0001) en VIH y r= 0.24 (p=0.003) en no-VIH. Esta interacción entre el VIH, edad y tabaquismo, hace que se deba alentar al cese del hábito tabáquico en la población VIH (310). Como conclusión, se encuentra una evidencia sólida en cuanto a la alta prevalencia del tabaquismo en las cohortes de VIH. Este factor de riesgo tiene efectos más deletéreos en la población VIH por su mayor estado oxidativo ya sea por la propia inflamación crónica que provoca la infección, el uso de FAR o la propia alteración del sistema inmunológico que alteran la homeostasis del sistema oxidación-reducción. Asociado a esto, el tabaco se ha relacionado con efectos específicos en la inmunidad del VIH, como una reducción en el nivel de CD4, de los macrófagos alveolares o un mayor estado oxidativo de los monocitos. A nivel cardiovascular, el tabaquismo provoca los mismos efectos perjudiciales que en un individuo no infectado, sin embardo se ha observado relación con un envejecimiento acelerado y una disfunción endotelial en el VIH. A nivel metabólico el tabaquismo se ha relacionado con la DM y el SM en los seropositivos. Estudios con una mayor evidencia son precisos para confirmar los datos obtenidos de estos estudios observacionales. , Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.4. Evaluación del riesgo cardiovascular en el VIH 118 2.4 Evaluación del RCV en el VIH Los estudios que han estimado el RCV en el VIH describen un incremento del RCV respecto a la población general (201, 233, 234, 284, 311, 312). Kaplan et al. analizaron dos grandes cohortes prospectivas, Women´s Interagency HIV Study (WIHS) y Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), sin ECV establecida y en las que existían sujetos infectados y no infectados. En la cohorte de VIH, el 17% (N=931) de los hombres y 12% (N=1455) de las mujeres tenían alto RCV (≥25%) y un 2% de ambos sexos un moderado RCV (15-25%). La edad media fue de 45.9 años (±9) en hombres y 42 años (±8.7) en mujeres. En el análisis multivariante de la cohorte de RCV moderado-alto, se encontró una asociación estadística con la historia de SIDA OR 1.66 (1.22-2.27), TARGA Naïve OR 0.57 (0.36-0.89), regímenes libres de IPs OR 0.74 (0.53-1.01), obesidad OR 1.79 (1.25-2.56), sobrepeso OR 1.41 (1.03-1.93), ingresos anuales <10.000$ OR 2.32 (1.51-3.56), sexo femenino OR 0.42 (0.27-0.65). Llegan a la conclusión que la exposición al TAR, el sobrepeso y el bajo nivel de ingresos se asociaba con un incremento del RCV en HIV (233). Un estudio realizado en Francia en 2003, comparó una población de VIH de 35-44 años (APROCO-MC) con una cohorte de pacientes no infectados de similar grupo de edad (French WHO MONICA Project). El 81% (N=223) de los VIH eran hombre, estaban con TAR una mediana de 26 meses (rango 10-127), con IPs el 35% (N=223) con una mediada de tiempo de uso de 13 meses (1-22), mediana de CD4 era 451 células/mm3 (13-1451) y CVP 2.3 log10 (1.3-5.7 log10). Al comparar con los no infectados, objetivaron una mediana de índice de masa corporal (IMC) menor en VIH, con mayor prevalencia de tabaquismo, índice cintura-cadera (ICC) y niveles de triglicéridos (234). El análisis de RCV, según ecuación de Framingham, encontró RR 1.39 para los hombres y 2.17 para las mujeres de grupo VIH (234). En Noruega, en 2000-2001 se realizó un estudio que comparó 219 VIH en TAR y 64 VIH-naïve con 438 controles emparejados según edad. Se estimó el RCV según la ecuación de Framingham. La prevalencia de RCV >20% fue de 11.9% en los pacientes tratados vs 5.3% en controles (p=0.004). Las principales variables que contribuyeron a este aumento fueron el tabaquismo (54.5% vs 30.1; p<0.01), hipercolesterolemia >240mg/dL (36.1% vs 21.7%; p<0.001), HDL <35 mg/dL (20.9% vs 8%; p<0.001) (284). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.4. Evaluación del riesgo cardiovascular en el VIH 119 En 2004 Neumann realizó un estudio entre 309 VIH y encontró un aumento del RCV asociado a la edad de los pacientes. El RCV a 10 años con la estimación de Framingham en mayores de 50 años fue de 20.5% vs 1.9% en grupo 19-30 años (p<0.01). Estos resultados sugieren que el aumento en la esperanza de vida por el TAR, tendría en el futuro un impacto en la tasa de ECV(311). En 2003 Hadigan comparó 91 VIH con síndrome de redistribución grasa con una cohorte de 273 pacientes no infectados de similar IMC, edad y sexo del estudio Framingham Offspring. Objetivó un aumento de la proporción de VIH con RCV elevado (≥10%) según ecuación de Framingham-Wilson, 29.1% vs 12.8% (p=0.01), mayor ICC 0.97 vs 0.9 (p=0.001), menor HDL 37 vs 49 (p=0.0001), mayor colesterol total 226 vs 193 (p=0.0001). Sin embargo, al realizar el análisis multivariante y aparear los resultados por ICC no existía diferencia en cuanto el porcentaje de pacientes con mayor RCV y solo se mantenían diferencias estadísticamente significativas en el colesterol total 227 vs 202 (p=0.0003), HDL 38 vs 45 (p=0.0001) y glucemia basal 92 vs 98 (p=0004). Por lo que la redistribución grasa no demostró asociarse con un mayor RCV a los 10 años (312). En 2007 Knobel, realizó una estratificación del RCV a 760 VIH, de una unidad de medicina Infecciosa, según tres ecuaciones de riesgo PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster) y SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) y Framingham. Los resultados fueron de bajo a alto riesgo con Framingham (76.6%, 12.1% y 8.3%), PROCAM (90.1%, 4.9% y 5%) y SCORE (88.6%, 3% y 8.4%). Por lo que la ecuación de Framingham demostró ser más sensible para la categorización de los pacientes de bajo riesgo (313). En el estudio de una cohorte de Suiza, Swiss HIV Cohort Study, 8.033 VIH fueron seguidas durante seis años registrándose FRCV y RCV. Se encontraron como FRCV más frecuentes al tabaquismo (57,0%), baja concentración de HDL (37,2%), alta concentración de TG (35,7%) y PA alta (26,1%). Informaron de RCV alto (> 20%) en 2.7% y moderado (10-20%) en el 13,8% de todos los participantes. A los 6 años, observaron una reducción de la proporción de fumadores (61,4% a 47,6%) e hipercolesterolemia ((21,1% a 12,3%), siendo más prevalentes los FRCV en los participantes en TAR que en los naïve. (201) En 2012, el estudio CoRIS registró los FRCV, el TAR y el RCV según las escales de Framingham, REGICOR y SCORE. Tabaquismo y la dislipemia Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.4. Evaluación del riesgo cardiovascular en el VIH 120 lideraron los FRCV. Se observó que el TAR y fundamentalmente IPs, se asociaron con concentraciones más elevadas de colesterol total (CT), LDL y menor cociente de HDL/CT. A pesar de este aumento de los FRCV, las escalas identificaron un número relativamente reducido de pacientes con RCV elevado, con Framingham, REGICOR y SCORE tuvieron un RCV moderado-elevado 15.2%, 4.2 y 3.9% respectivamente (186). Recientemente, Estrada et al publicaron un estudio transversal multicéntrico en 10 cohortes hospitalarias de VIH española que incluyó a 895 pacientes con una edad media de 45.7 años y fundamentalmente varones (72%). Esta cohorte tenía unas medias de seguimiento 11 años y tratamiento de 6.3 años, con un buen estado inmunológico, medias de CD4 598 clas/µL y 87% con CVP indetectable. Al analizar esta cohorte el FRCV más prevalente fue el tabaquismo 54%, seguido de la dislipemia (46%) e HTA (38.6%). Se evaluó el RCV en base a dos escalas REGICOR y Lifetime Risk Group (LRG). En la primera clasificó a los pacientes en (77.8% bajo, 19.9% medio y 2.3% alto) mientras que la segunda clasificó a la población con RCV (4.4% muy bajo, 12.4% bajo, 11.8% moderado, 52% moderado alto y 19.4% muy alto), lo que demuestra unas discrepancias muy importantes entre ambas estimaciones de riesgo. La población de moderado-alto y alto RCV de la escala de LRG asoció el alto RCV con la edad (>65 años, OR 5.66 (1.54-20.80)) y el tiempo de TAR (>10 años (2.11 (1.114.15)) (203). Como conclusión hay una evidencia bastante sólida para pensar que las cohortes de pacientes infectados por el VIH tienen un RCV más elevado que la población general. A pesar de esto, no debemos olvidar que la evaluación del RCV está realizada en la mayoría de estudios mediante la ecuación de Anderson, que está basada en la cohorte de estudio de Framingham Heart Study creada en 1991 (129) y que no fue validada en cohortes de pacientes VIH. Además, la carga que tiene el perfil lipídico, hábito tabáquico o DM en la evaluación del RCV es muy significativa y como se ha descrito, la prevalencia de estos FRCV está aumentada en el VIH. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.5. Cardiopatía Isquémica en el VIH 127 Recientemente, Bavinger publicó un metanálisis de 27 estudios, ocho de ellos fueron ensayos clínicos, en el que objetivó un aumento del riesgo de IAM para ABC de 1.92 (1.51-2.42) (327). Sin embargo, estudios desarrollados para comprender la asociación del ABC y en menor medida de la DDI, no apoyan las observaciones previas (253, 328). Lang analizó en la cohorte ANRS el riesgo de la exposición al ABC, OR 2.01 (1.11-3.64), pero al ajustar este riesgo a posibles factores contundentes con el consumo de cocaína o uso de drogas IV este riesgo desapareció OR 1.27 (0.64-2.49). En cuanto a la DDI no se observó asociación con IAM OR 0.91 (0.821.01) (253). Ribaudo estudió en la cohorte ACTG A5001 a 5056 individuos naïve que fueron seguidos durante 6 años. Se produjeron 36 eventos y no se encontró asociación en este periodo con el ABC (RR 0.6 (0.3-1.4) p= 0.24) (328). Bedimo analizó, en una corte de 19.424 VIH, la incidencia de IAM y ACV. Tras el ajuste por factores de riesgo como edad, HCT, HTA, DM y tabaquismo, el RR de IAM para el ABC fue de 1.18 (0.92-1.50, p=0.191) y para ACV 1.16 (0.98-1.37, p=0.096). Por lo que no se encontró una asociación con la exposición de este fármaco con ambas patologías (329). Un metanálisis realizado por Brothers en 2009, que incluyó a los sujetos de 52 ensayos clínicos (N=14.174), comparó a 9592 VIH que recibieron ABC y 4672 que no lo recibieron. Se analizaron características clínicas, demográficas y valores lipídicos. El riesgo de IAM fue similar en ambos grupos, tasa de casos por cada 1000 personas/año para el ABC 2.09 (1.281 -3.412) y no-ABC 2.57 (1.424-4.643), RR 0.813 (0.3-1.75) (330). Ante estos datos tan inconclusos, la FDA (Food and Drugs Regulation) publicó en 2008 una alerta sanitaria una alerta al respecto del uso de ABC (331). En 2011 fue retirada esta alerta tras la publicación del metanálisis de Ding (332). A petición de la FDA, se realizó un análisis independiente de 26 ensayos clínicos, realizados desde 1996 hasta 2010, que comparó a 9.868 sujetos con IAM (5028 ABC y 4840 sin-ABC) con una media de seguimiento de 1.43 personas/año con el ABC y 1.49 personas/año sin-ABC. El régimen con ABC tuvo un riesgo de OR 1,02 (0,56 - 1,84) (333). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.5. Cardiopatía Isquémica en el VIH 128 En conclusión, estos datos en relación a la CPI sugieren que las personas que viven con el VIH experimentan una aceleración en el desarrollo de la arterosclerosis que favorece los eventos coronarios. Probablemente esté relacionado con una mayor exposición a FRCV, el tabaco y drogas, mayor prevalencia de comorbilidades, la terapia antirretroviral, y/o el resultado de la infección por VIH per se. La asociación del ABC o DDI permanece incierta en la actualidad, es probable que factores de confusión hayan afectado en mayor medida a los resultados de estudios previos a los aportados a la FDA, debido a su diseño observacional y con ello menor nivel de evidencia. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.5. Cardiopatía Isquémica en el VIH 129 Fig. 31. Riesgo de enfermedad coronaria entre los HIV con TAR. Tomado de Boccara et al. JACC Vol. 61, No. 5, 2013. (250) Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.5. Cardiopatía Isquémica en el VIH 130 Fig. 32. Resumen de estudios que comparan los eventos coronarios entre los VIH tratados. Tomado de S. Lang et al. Archives of Cardiovascular Disease (2015) 108, 206—215 (334)34. 34 Continua en la siguiente página Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.5. Cardiopatía Isquémica en el VIH 131 Fig. 33. Resumen de estudios que comparan los FRCV entre los VIH con Síndromes Coronarios Agudos. Tomado de S. Lang et al. Archives of Cardiovascular Disease (2015) 108, 206—215 (334). Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular 132 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular Las hipótesis actuales sostienen que el proceso inmunológico e inflamatorio relacionado con la infección crónica del VIH, puede contribuir a un riesgo cardiovascular asociado a los FRCV tradicionales. La evidencia más sólida a este respecto proviene del ensayo clínico SMART. En el ensayo clínico SMART, se aleatorizó a 5472 pacientes infectados con buen control inmunológico (>350 CD4/ml), a continuar con su TAR (N=2752) o a suspenderlo (N=2720) hasta que los CD4 descendieran a <250 células/ml. El objetivo del estudio fue evaluar la reducción de la toxicidad TAR, problemas con la adherencia y resistencia del virus al TAR. A los dos años de seguimiento, el ensayo se suspendió prematuramente debido a que el brazo de suspensión del TAR, experimentó un aumento de los casos de fallecimiento, con una incidencia en mortalidad general o las enfermedades oportunistas de 3.3 casos por cada 1000 personas/año vs 1.3 casos por cada 1000 personas/año. Sorprendentemente, al compararse ambos brazos, los que suspendieron el TAR experimentaron una mayor tasa de ECV, RR 1.6 (1-2.5, p=0.05) (335). A raíz de estos resultados y con la hipótesis de que el incremento de la CVP inducía una activación de la trombosis y fibrinolisis, Kuller realizó dos estudios de casos y controles en la población del estudio SMART en los que analizó PCRhs, IL-6, Amiloide A, Amiloide P, Dímero D y fragmentos de 1 y 2 de la protrombina. En el primer estudio comparó los biomarcadores que se relacionaban con la mortalidad. Para esto, examinó a 85 fallecidos (55 del brazo de que suspendió el TAR y 30 que no lo hizo) con 170 controles de similares características que no fallecieron. Tras el ajuste por la edad, raza, uso de TAR, CVP… en el análisis multivariante la PCRhs, IL6 y Dímero D se asociaron con todas las causas de mortalidad; OR 2.3 (1.4-3.7, p=0.001), OR 4.1 (2.3-7.3, p<0.0001) y OR 5.3 (2.6-10.9, p<0.0001) respectivamente(336). En el segundo estudio, comparó los biomarcadores de 249 sujetos infectados que suspendieron el TAR con 250 que no lo hicieron. Se objetivó un aumento en las medias entre el grupo que suspendía el TAR respecto al que no, en cuanto a IL-6 (0.12 vs 0.01, p=0.0005) y Dímero D (0.09 vs -0.03, p<0.00001) (336). Como conclusión, la IL6 y Dímero D estuvieron fuertemente asociadas a todas las causas de mortalidad y la suspensión del tratamiento se relaciona con un aumento de estos sus niveles. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular 133 En base a la población SMART, Duprez comparó a los 252 pacientes que sufrieron un ECV respecto a los 4846 que no los sufrieron. Analizó el riesgo de sufrir un ECV por cada uno de los marcadores inflamatorios (PCRhs, IL6 y Dímero D) con el objetivo de determinar si mejoraban la estimación de riesgo cardiovascular. La asociación de riesgo de estos marcadores para la ECV fue de 4.65 (2.618.29, p=) para IL6, 2.10 (1.40-3.16, p) para PCRhs, and 2.14 (1.383.33) para Dímero D. Al asociar estos marcadores al modelo de riesgo, se mejoraba significativamente pasando de un área bajo la curva de 0.741 a 0.771 (p<0.001)(337). A pesar de esto, el autor asume que son precisos más estudios que determinen si estos biomarcadores pueden mejorar la predicción de riesgo de ECV en el VIH. Otras vías inflamatorias asociadas a la infección del VIH La relación entre inflamación crónica con la infección crónica del VIH y esto con el aumento de la mortalidad parece bastante sólida. Otras hipótesis apoyan a que parte del origen inflamatorio está asociado a una disfunción de la barrera intestinal. El sistema digestivo está expuesto a una elevada presión antigénica derivada de bacterias comensales35 y de la dieta. El tejido linfoide asociado al intestino (Gut-Associated Lymphoid Tissue, GALT) y es capaz de diferenciar eficazmente entre patógenos invasivos y antígenos inocuos y forma la parte más compleja del sistema inmune (338). El papel de la mucosa digestiva en la patogenia del VIH se ha estudiado y algunos marcadores subrogados se han relacionado con la integridad de esta barrera. El CD14 soluble (CD14s), receptor de lipopolisacáridos y marcador de la activación de monocitos y translocación bacteriana, parece ser un predictor de mortalidad en VIH tratados. Sin embargo, parece que no es un marcador especifico de disfunción de la barrera epitelial intestinal (339). La Quinurenina, un producto de degradación del triptófano, y varios de sus metabolitos como 35 Las Bacterias Comensales son bacterias asociadas a otro ser vivo sin provocar ningún beneficio ni perjuicio para el huesped. Crecen sobre animales y plantas, forman parte de nuestro alimento o de la flora de nuestra propia piel. Un sobrecrecimiento puede causar enfermedades o incluso del mal olor corporal. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular 134 Indolamina 2,3 DiOxigenasa-1 (IDO) se han relacionado con la disbacteriosis intestinal (340). Recientemente, Hunt publicó un estudio de casos y controles, en el que comparó a una población de 64 sujetos seropositivos, que formaban parte de una cohorte de seguimiento de complicaciones oculares (Longitudinal Study of the Ocular Complications of AIDS (LSOCA)) y que fallecieron a los 12 meses de iniciar una TAR, con 128 control de similares características clínicas (edad, sexo, antecedentes de retinitis por CMV, Nadir de CD4 y duración de supresión viral). Los niveles de proteína ligando de ácidos grasos intestinales, CD14s, Quinurenina, IL6, niveles del receptor 1 del factor de necrosis tumoral soluble, PCRhs y Dímero D fueron predictores potentes de mortalidad, incluso cuando fueron ajustados a los niveles CD4; OR 3.5 (1.9-6.1,p<0.001), OR 7.5 (3.416.5,p<0.001), OR 2.3 (1.40-3.7,p=0.001), OR 6.6 (2.9-15.0,p<0.001), OR 5.2 (2.6-10.4,p<0.001), OR 3.8 (2.0-7,p<0.001) y OR 7.7 (3.5-17.3,p<0.001) respectivamente (341). Esto datos sugieren que la disfunción de la barrera epitelial digestiva, la activación del sistema inmune, la inflamación y la coagulación, son predictores de mortalidad en los sujetos seropositivos y podrían ser dianas terapéuticas en la intervención clínica en el futuro. En 2012, Armah publicó un estudio en base a la cohorte VACS (Veterans Aging Cohort Study), en la que comparó 1525 individuos seropositivo con 843 que no lo eran. Relacionó biomarcadores inflamatorios como IL6, Dímero D y CD14s. Aunque la cohorte de infectados tenía una menor prevalencia de ECV, HTA, DM, Obesidad, ERC, consumo de alcohol abusivo, se observó mayor tasa de dislipemia, VHC y tabaquismo. En el grupo de VIH con inmunosupresión avanzada (CD4<200 células/ml) y/o CVP no controlada (>500 copias/ml), se observó un aumento de en la prevalencia de IL6, Dímero D y CD14s, respecto a los seronegativos, después de ajustar por comorbilidades; OR 2.25 (1.60-3.16, p<0.05), OR 1.68 (1.22-2.32, p<0.05) y OR 2.60 (1.64-4.14, p<0.05) (342). Estos datos sugieren que la replicación viral y la inmunodeficiencia, contribuye a un incremento en los biomarcadores inflamatorios, activación monocitaria y alteración de la coagulación. Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular 135 La aterosclerosis en el VIH fue estudiada recientemente por Subramanian. Para esto, usó la tomografía computerizada por emisión de positrones (PET) con Fluor-2-Desoxi-D-Glucosa (FDG), un radiotrazador que permite marcar inespecíficamente zonas con un mayor metabolismo como las placas ateroscleróticas con un proceso inflamatorio activo. Para el análisis de los resultados utilizó un índice que relaciona la absorción del radiotrazador en la aorta ascendente con la vena cava superior (TBR). Asociado a estos datos, utilizó un marcador de activación monocitaria, el CD163 soluble (CD163s), que se expresa en los macrófagos de la placas ateroscleróticas y que en la población general se ha relacionado con la EC (343). En este estudio, Subramanian comparó a un grupo de 27 VIH sin ECV conocida, con dos grupos de 27 seronegativos cada uno. El primero, con características clínicas similares (edad, sexo y estimación de RCV por SCORE) pero sin ECV y el segundo con el mismo sexo pero con enfermedad aterosclerótica establecida. El grupo de VIH demostró tener un buen control inmunológico, CD4 641±288 y CVP indetectable en 26 de los 27 sujetos. Las poblaciones de similar RCV eran de bajo riesgo, VIH 6.4% (4.8-8.0) vs no-VIH 6.6% (4.9-8.2), p=0.87. La inflamación arterial en la aorta fue mayor en el grupo de VIH que en el grupo de seronegativos de similar RCV, TBR 2.23 (2.07-2.40) vs 1.89 (1.80-1.97) p<0.00; sin embargo, la inflamación fue similar a los seronegativos con ECV establecida, TBR 2.13 (2.03-2.23) p=0.29. Asociado a esto, se observó una buena correlación entre TBR y el CD163s (r=0.31, p=0.04), que no ocurrió con los niveles de PCRhs (r=-0.04, p=0.65) ni con el Dímero D (r=0.48, p=0.08)(344). Según estos datos, los individuos infectados podrían tener un aumento de la actividad inflamatoria aórtica y una mayor activación monocitaria que sujetos seronegativos de similar RCV SCORE. Otros estudios han utilizado otras técnicas en la estimación de aterosclerosis subclínica. Hsue publicó un estudio de casos y controles, en el que comparó a 253 VIH con 58 individuos seronegativos, mediante la estimación de grosor de la íntima media carotidea (GIMc) y el Score de calcio coronario. La estimación de RCV mediante la ecuación de Framingham fue baja y similar en ambos grupos (mediana 4% (2-6%) en VIH y 3% (0.5-6%) p=0.09). Al analizar los resultados, el calcio coronario fue detectado en proporciones parecidas en ambos grupos (37% VIH vs 28% no-VIH, p=0.19), pero el SCORE cálcico elevado (>100 Unidades Agatston) fue significativamente mayor en grupo de VIH Capítulo 2. Riesgo cardiovascular en el VIH 2.6. Inflamación crónica como origen de la enfermedad cardiovascular 136 (16% vs 5%, p=0.03). El GIMc fue significativamente mayor en el grupo seropositivo que el negativo (1.02±0.34mm vs 0.78±0.12mm, p<0.0001). Entre los sujetos en los que el calcio coronario era negativo, se objetivó que un 34% (N=54) de los VIH tuvieron un GIMc elevado (≥1mm) respecto a la ausencia de casos en el grupo control (p<0.0001) (345). Este estudio sugiere una mayor prevalencia de enfermedad aterosclerótica subclínica y destaca la mayor sensibilidad de la ecografía carotidea en la detección y clasificación del RCV en el VIH. Las células endoteliales, ante un daño celular o por el estímulo de citoquinas como IL1 y FNTα, expresan en su superficie unas proteínas de pequeño tamaño llamadas quimiocinas, que tienen una función quimiotáctica de células inflamatorias. Dentro de estás encontramos a la ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) y la VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Protein 1). En la población general, su elevada concentración plasmática, se ha relacionado con la incidencia de IAM (346). En el VIH, se han realizado estudios que analizan la presentación de estas moléculas. En 2002 Wolf realizó un estudio en el que comparó a 41 VIH que iban a comenzar TAR, 21 con a régimen basado en IPs y 20 con ITINN, con 21 sujetos no infectados. Se analizó la concentración de VCAM-1, ICAM-1, Factor de von Willebrand y Dímeros D, antes y después de iniciar el TAR. Todas estas moléculas tuvieron niveles plasmáticos mayores en el VIH antes de iniciar el TAR que en los sujetos no infectados. A los 5-13 meses de TAR, se produjo un descenso significativo de todos los marcadores, aunque no se normalizaron completamente. Además, la CVP se correlacionó con los niveles de VCAM-1 y Factor de von Willebrand, r=0.49 (p<0.001) y r=0.34 (p<0.03). Estos datos sugieren que el TAR se reduce marcadamente la activación endotelial (347). El ensayo clínico STACCATO (Swiss Thai Australia Treatment Interruption Trial), se analizó si la replicación viral modificaba los niveles plasmáticos de moléculas inflamatorias. Para esto se seleccionaron a 145 pacientes naïve y se cuantificó biomarcadores proateroscleróticos: activación endotelial (VCAM1, Discusión 254 Palacios comparó 99 pacientes VIH mayores de 50 años malagueña, con 99 pacientes sanos del mismo área de atención clínica y con similar edad y sexo (466). Ye comparó a una población de 82 VIH de Pekín, 41 tratados y 41 naïve, con 43 personas no infectadas sin diferencias en cuanto a edad, sexo y perfil de riesgo cardiovascular (477). Kwiatkowska comparó a 111 sujetos infectados por el VIH, con una edad comprendida entre los 20 a 60 años, con un grupo control 40 sujetos sanos reclutados de la región del grupo de estudio y con características similares en cuanto a edad, sexo, proporción de factores de RCV (484) . Pirs analizó a 86 pacientes infectados por el VIH varones de menos de 55 años en los que excluyó a DM tipo 1, enfermedades oportunistas y malignas y que comparó con 25 sujetos varones sanos de similar edad y RCV (540). El diseño de nuestro estudio, como el del resto de las series, fue transversal y con un carácter fundamentalmente exploratorio. Sus ventajas son el reducido coste, su reproductibilidad y utilidad en enfermedades crónicas de la población. Sin embargo, no son útiles para comprobar hipótesis o evaluar el mecanismo de producción de una enfermedad. Reconocemos que habría tenido un interés científico la disposición de un grupo control local de similares características para la comparación de nuestros hallazgos, así como haber realizado un seguimiento de esta cohorte. Sin embargo, la disponibilidad de recursos para haberse llevado a cabo el estudio y los costes se habrían incrementado y no se disponían. Discusión 255 5.3.3. Comparación de las características de las poblaciones de estudio de ITB Tamaño muestral Al comparar nuestra cohorte con otras series, es relevante su tamaño, ya que es la segunda en cuanto a volumen de sujetos estudiados. Cuando concluimos el estudio, un total de 231 pacientes infectados, de una población aproximada de 550, formaron parte de nuestra serie. El estudio con el mayor tamaño muestral fue el de Sharma con un total de 238 VIH (469). Otro estudio relevante en cuanto a su tamaño es el de Canalejo con un total de 205 pacientes madrileños (478). El resto, incluyen en torno al centenar de pacientes. Edad La edad media de nuestro estudio fue de 44.4 años, que es significativamente más joven que otras series. Por ejemplo, en el estudio de Palacios la edad media fue 58.6 años (466), Johns y Knudsen 52 años (487, 539) o Bernal 50 años (468). Sin embargo, las series de Pekín o Eslovenia tuvieron una edad significativamente menor que la nuestra, 37.4 y 39.3 años respectivamente (477, 540). La edad es un factor de riesgo para la EAP y ECV, por lo que esta característica puede ser muy relevante en la comparación de los resultados obtenidos en las distintas cohortes. Características de la infección Si comparamos la evolución de la enfermedad, en nuestra serie la media fue de casi nueve años (8.92) que es similar a las cohortes de Godoy y Kwiatkowska o Palacios; 8.7, 9.0, 9.1 años respectivamente (483, 484). Sin embargo, otras cohortes tuvieron una evolución mayor: Jang 11.75, Qaqa 12.28, Pont 13.1, Knudsen 12.5 años (475, 481, 486, 487). La serie que menor evolución de la enfermedad describió fue la de Canalejo, con una media de 6.0 años (478). No se pudo comparar este dato en las series de Ye, Periard, Bernal o Sharma ya que no estaban publicados (465, 468, 469, 477). Discusión 256 Si analizamos la situación inmunológica, en nuestra cohorte los niveles medios de CD4 fueron mayores de 550 células/ml (558.21 células/ml en grupo de ITB alterado vs 586.41 células/ml en ITB normal). Al comparar con otras cohortes nuestros datos son similar a Kwiatkowska (546 célula/ml), Jang (565,4 célula/ml). Bernal (507 célula/ml), Gutierrez (503 célula/ml) (467, 468, 475, 484). Sin embargo, otras cohortes mostraron un peor estado inmunológico. Por ejemplo, el en el estudio de Pirs, la media de CD4 fue 323.2 células/ml, Canalejo 424 células/ml, Pont 459.5 células/ml, Palacios 482 células/ml, Sharma 437 células/ml (466, 469, 478, 486, 540). Los estudios de Knudsen y Godoi mostraron un nivel inmunológico mejor que nuestra serie, con medias de 644 y 670 respectivamente. No pudimos comparar nuestros datos con las series de Johns porque este dato no fue publicado y en el estudio de Periard se dan porcentajes en los que se encontraban los sujetos (55.4% con más de 500 CD4 y 5.4% con menos de 200 CD4). En nuestro estudio el nadir de CD4 de nuestra serie fue de 207 células/ml en el grupo de ITB alterado y 279 células/ml en el ITB normal. Este dato estaba publicado en dos estudios, en de Palacios cuyo resultado fue 146 células/ml mientras que Qaqa aportó los datos en porcentajes de pacientes con menos de 200 células/ml según el ITB, de forma que el 35% de los pacientes con ITB<0.90 lo tenían por debajo de este límite, respecto al 48% con ITB normal y 32% en ITB>1.30 (466, 482). Si analizamos la CVP, en nuestro estudio la media de CVP fue 10.645 copias/ml (13.942 copias/ml ITB normal vs 1288 ITB patológico, p=0.003). Esta media es similar a la de la serie de Jang (10.856 copias/ml) (475) y mucho mayor que las medias de las cohortes de Canalejo (407 copias/ml) (478) o Knudsen (19 copia/ml) (487). En otros estudios este valor se presenta como indetectable, como en Palacios que fue el 91.9% de la población, Godoi 85.7%, Pont 77.4%, Kwiatkowska 74.8%, Pirs 65%, Gutierrez el 57.3%, Bernal 52.71%, Sharma el 50.6% (466-469, 483, 484, 486, 540). Qaqa presentó estos datos según el valor del ITB, de forma que el 45% de los pacientes con ITB <0.90 tuvieron CVP indetectable respecto a 43% (0.90-1.30) y 48% (>1.30) (482). Discusión 257 Si comparamos estos datos con nuestra serie, el 63.1% de la cohorte tuvo una CVP indetectable, 73.7% en grupo ITB alterado respecto al 59.4% ITB normal (p<0.054). Tratamiento Si analizamos la exposición de nuestra serie al uso de TAR, observamos que el 85.7% de los pacientes estuvo con estos tratamientos y un 37.2% con IPs. En otras series, las exposiciones al TAR más significativas ocurrieron en las cohortes de Palacios (99% de la población de estudio), Johns (97.7%), Knudsen (94%) y Bernal (89%) (466, 468, 487, 539). A diferencia de los anteriores, los estudios de Sharma y Pirs destacaron por su baja prevalencia de pacientes tratados, 68% y 69.8% respectivamente (469, 540). Respecto al uso de IPs, varias series han mostrado una exposición mayor a los IPs que la nuestra: Johns (85%), Godoi (70%), Canalejo (49.3%), Bernal (44%), Pont (43.6%) (468, 478, 483, 486, 539). Otros estudios han valorado la exposición media de IPs en el tiempo, por ejemplo Jang y Palacios describieron medias de 4.39 y 4.15 años (466, 475). Factores de riesgo cardiovasculares Nuestra cohorte destacaba por la baja prevalencia de FRCV. Solo un 4.3% padecían DM, los que fue similar a la registrada por estudios como el de Canalejo (5.9%), Periard (4.3%) o Kwiatkowska (2.7%) (465, 478, 484). A diferencia de estos, la carga de diabéticos fue muy significativa en las series de Palacios (31.2%), Johns (26.3%), Qaqa (17.91%), Bernal (17.6%), Jang (12%), Gutierrez (10.1%) o Pirs (10.5%) (466-468, 482, 485, 539). La hipertensión arterial estuvo presente en el 9.1% de nuestra cohorte. Esta prevalencia es similar a las cohortes de Canalejo (10.2%), Pont (7%) o Godoi (15.7%) (483, 486, 541) y algo mayor que la cohorte de Pirs que fue de un 4.7%(540). Sin embargo, este FRCV fue muy significativo en los siguientes estudios: Bernal (57.1%), Kwiatkowska (42.3%), Johns (40.7%), Qaqa (39.3%), Knudsen (28% previamente diagnosticada y 39% durante el estudio), Gutierrez (28.8%), Jang (28%), Periard (27.2%), Sharma (23.4%) (465, 467-469, 475, 484, 487, 539). Discusión 258 Si analizamos la dislipemia, el 19.5% de nuestra serie la presentó. Esta variable fue similar a la registrada por Jang (23%) (475) o Qaqa (17.91%) (481), aunque mucho menor que la mayoría de los estudios: Pont (80%), Johns (77.8%), Kwiatkowska (69.4%), Bernal (69.2%), Canalejo (60.1%), Pirs (41.7%), Godoi (35.7%) (468, 478, 483-486, 539). Otras series han presentado esta variable según el porcentaje de valores que supera a unos límites establecidos, como por ejemplo hipercolesterolemia (CT>240mg/dl) que en el caso de Knudsen lo alcanzaba el 50% de su población o un HDL reducido (<35%) que en esta serie fue del 12% de la población (487). El factor de riesgo cardiovascular más significativo de nuestra población fue el tabaquismo (57.6%), con un consumo activo en el 56.3% y un consumo en el pasado del 1.3% de la población. Esta prevalencia fue bastante parecida a la descrita por Gutierrez (61.1%), Periard (62%) o Pirs (57%) (465, 467, 485). A pesar de la relevancia de este FRCV en nuestra cohorte, otras series han presentado una prevalencia mucho mayor: Pont (80.2%), Kwiatkowska (77.5%), Jang (75%), Bernal (72.5%), Qaqa (64.73%), Canalejo (63.9%) (468, 475, 478, 481, 484, 486). Las cohortes con una menor exposición fueron: Godoi (17.1%), Palacios (30.3%), Knudsen (33%), Johns (31.7%), Sharma (43.5%) (466, 469, 483, 487, 539). La carga familiar es un FRCV que favorece el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. En nuestro estudio, la prevalencia de los antecedentes familiares de cardiopatía isquémica lo describió el 6.9%. Si comparamos este valor con el de otras series, es parecido a la observada por Gutierrez (10.8%), Pont (9.8%), Palacios (15.2%) o Pirs (3%) (466, 467, 486, 540). Sin embargo, fue significativamente menor que los descritos por: Godoi (41.4%), Kwiatkowska (33%), Jang (23%) o Canalejo (21.3%) (462, 475, 483, 484, 541). Finalmente, si analizamos los eventos cardiovasculares sufridos por las diferentes series, observamos que tanto nuestra serie (2.16%) como la de Kwiatkowska (3.6%) fueron significativamente menores que las descritas por Jang (23%), Pont (12.6%), Johns (11.4%), Qaqa (7.5%) o Knudsen (7%) (475, 481, 486, 487, 539). Discusión 259 Como se puede observar, al comparar nuestra cohorte de estudio con el resto de las series publicadas, es una destacable menor prevalencia de la mayoría de los FRCV. Esto puede haber afectado a los hallazgos de nuestra variable de estudio ya que la probabilidad de la existencia de una vasculopatía periférica es directamente proporcional a la exposición de los factores de riesgo de nuestra población. Estimación del RCV La estimación del RCV se realizó en 9 cohortes de las 15 analizadas. Siete de ellas estimaron el RCV en base a la ecuación de Anderson, una mediante las recomendaciones europeas (SCORE) y otra mediante la ecuación de National Cholesterol Education Program III (NCEP III). Nuestra serie estimó el RCV mediante las tres ecuaciones. Según la ecuación de Framingham, nuestra serie tenía un RCV bajo (<10%) en la mayoría de los pacientes (58.87%) y elevado (>20%) en el 6.5%. Si comparamos este valor con el resto, la mayoría de las series mostraron un prevalencia mayor de sujetos con FRCV elevado (>20%) que la nuestra: Palacios (29.5%), Gutierrez (17.99%), Johns (18%), Knudsen (19%)(466, 487, 539, 542). La población con RCV similar al nuestro fue Pirs que describía un RCV bajo (77.1%) y alto (8.4%)(540). Qaqa aportó los datos como medianas de riesgo según valor de ITB por lo que no es posible comparar este parámetro con el nuestro. En nuestra serie, la estimación de riesgo según la ecuación SCORE, demostró que la mayoría de los sujetos (90.47%) tenían un RCV bajo (<3%) respecto a 5.2% que lo tuvieron elevado (>5%). El único estudio que usó esta ecuación a excepción del nuestro fue el de Mauri Pont, cuya población tuvo mayoritariamente un RCV moderado (59.1%) y algo más que nuestra población en cuanto al RCV elevado (7%)(486). Finalmente, el estudio de Kwiatkowska analizó el RCV mediante la ecuación de la NCEP III, la mediana de riesgo de su población fue de un 2% con un rango intercuartil de 1.6-6.76, lo que significa que el 75% de su población tuvo un RCV Discusión 260 <6.76% y con ello bajo. Nosotros presentamos nuestro resultado, como la proporción de pacientes que tuvieron un nivel de riesgo, por lo que el 74.45% de la población tuvo un RCV bajo (<10%) y 9.95% un RCV elevado (>20%) La cuantificación del RCV se realiza en base a parámetros analíticos lipídicos, fundamentalmente HDL y CT, PAS, hábito tabáquico y género. Es por ello, por lo que, si nuestra serie mostró una baja prevalencia de FRCV, el resultado en la estimación del RCV haya sido fundamentalmente bajo. El bajo riesgo cardiovascular de nuestra cohorte la diferencia de la mayoría de los estudios publicados. 5.3.4. Comparación entre los límites del ITB usado en los estudios en la población VIH Hasta la fecha, no existe ningún estudio publicado que haya validado el valor del ITB en el diagnóstico de la EAP o haya definido su relación con un aumento de la mortalidad mediante una cohorte prospectiva en población VIH. Los estudios que han aplicado esta técnica en este grupo poblacional, han adoptado los hallazgos de series prospectivas de sujetos no infectados con edad media superior a las cohortes estudiadas y con mayor prevalencia de FRCV clásicos. Por ejemplo, en la cohorte Offspring la edad media fue 59 años, en Cardiovascular Health Study ≥65 años y Rotterdam Study ≥55 años (363, 364, 448). Todos los estudios publicados en sujetos infectados por el VIH han adoptado un límite inferior o igual a 0.90 como diagnóstico de EAP, aunque solo Periard y Canalejo confirmaron mediante ecografía Doppler la existencia de placas ateroscleróticas a nivel vascular periférico, que fueron diagnosticadas en el 100% de los casos estudiados (465, 478). Los estudios de Jang y Kwiatkowska consideraron como anormal a un valor entre 0.99-0.90 (475, 484). Esto se apoya en el metanálisis de Fowkes publicado en 2008 en JAMA, en el que se observó un aumento de la mortalidad global (RR Discusión 261 1.61 (1.47-1.77)), mortalidad de causa cardiovascular (RR 1.68 (1.40-2.00)) y la incidencia de eventos coronarios (RR 1.43 (1.23-1.66)) (451). El debate científico surge con el límite superior del valor del ITB. Las guías Americanas de Cardiología en 2005 para el manejo de la EAP, consideraban como un valor normal a aquel valor que se encontrara entre 0.91-1.30. Un ITB por encima de 1.30, hacía considerar los vasos incompresibles y se recomendaba realizar un índice dedo brazo o el análisis de la Onda de Pulso para el diagnóstico de la EAP (472). El impacto de un ITB elevado (>1.30) en la mortalidad global, se ha estudiado recientemente en el estudio REACH, en el que se asoció con un riesgo dos veces mayor de la mortalidad por todas las causas (RR 2.11 (1.16-3.84)) en la población diabética (543). En 2011, la actualización de las guías Americanas de Cardiología para el manejo de la EAP, han modificado la interpretación de estos valores. Actualmente se considera como un valor normal a aquel que se encuentra entre 1 a 1.40, borderline o limítrofe a un valor entre 0.91 y 0.99, incompresibilidad vascular a valores superiores a 1.40 y definitorio de EAP al valor ≤0.90 (544). En el metanálisis de Fowkes, valores superiores a 1.40 fueron relacionados con un aumento del 38% de mortalidad total en varones (RR 1.38 (1.17-1.62)) y un aumento de mortalidad total y cardiovascular en las mujeres del 23% (RR 1.23 (1.00-1.52)) y 48% respectivamente (RR 1.48 (1.00-2.21)) (451). En los estudios publicados en población VIH, existe una gran variabilidad en cuanto a esta cuestión. Cuatro estudios no han publicado los valores superiores, dos son cohortes españolas, Bernal y Palacios, una sueca (Periard) y otra eslovena (Pirs) (465, 466, 468, 540). En nuestra serie decidimos tomar como umbral superior al valor de 1.30. Al igual que nosotros, este límite fue adoptado por los estudios de Johns, Jang, Qaqa, Godoi, Pont y Knudsen (475, 483, 486, 487, 539, 545). Sin embargo los estudios de Sharma, Gutierrez y Canalejo aceptaron como un límite normal hasta el valor de 1.40 (467, 469, 478). El estudio de Polonia, Kwiatkowska, presentó sus resultados con ambos límites (1.30 y 1.40), aunque en el análisis multivariante utilizó una variable conjunta (≤0.90 y >1.30) similar a la adoptada en nuestro trabajo (484). Discusión 262 5.3.5. Comparación de resultados del ITB Enfermedad Arterial Periférica Si analizamos el diagnóstico de EAP en nuestra población, la prevalencia fue relevantemente baja, solo tres casos tuvieron un ITB<0.90, lo que supone un 1.3% de nuestra cohorte. En 2013, Fowkes publicó un metanálisis que incluyó 34 cohortes de distintos países y estimó la prevalencia de la EAP según el nivel de ingresos del país y la edad de los pacientes. En nuestra serie, la edad media fue de 44.4 años, esto debería corresponderse con una prevalencia para varones y mujeres de un 4.47% y 4.58% respectivamente (369). La mayoría de los estudios realizados en población infectada por el VIH tienen una edad media que se encuentra entre los 39 años y 58 años (466), por lo que se estimaría una proporción de EAP del 3.78% al 7.33% (369). Al igual que nuestra serie, otros estudios han publicado una prevalencia de la EAP menor de la esperada. Por ejemplo: Godoi (0%), Sharma (0.9%), Kwiatkowska (1.8%), Johns (2.4%), Gutierrez (2.9%) (467, 469, 483, 484, 539). Sin embargo, hay cinco estudios que destacan por su elevada proporción de EAP diagnóstica en sus cohortes: Periard (20.7%), Qaqa (13.9%), Jang (11%), Palacios (10.2%) y Pont (9.8%) (465, 466, 475, 486). Estos estudios son heterogéneos y difieren significativamente de nuestra serie tanto en características clínicas como en la evaluación técnica para la medición del ITB. La edad media de nuestra población fue de 44.4 años, que comparada con los estudios de mayor prevalencia de EAP, es significativamente más joven. Por ejemplo, la cohorte de Palacios presentó una edad media de 58 años, Pont 50.6 años, Qaqa 49 años (465, 466, 475, 486). Metodológicamente, dos estudios de esta serie han evaluado de forma distinta el ITB respecto a nuestra serie. Periard utilizó para la medición de la PAS de los miembros superiores un oscilómetro y además lo evaluó tanto en reposo como en esfuerzo, lo que puede haber afectado a la prevalencia, ya que mediante este método incrementó su sensibilidad de 9.8% a 20.7% (465). Jang Discusión 263 cuantificó únicamente la PAS de la arterial tibial posterior, lo que podría haber aportado datos distintos a los nuestros (475). Al comparar las características clínicas de nuestra serie, con estudios de mayor prevalencia, se objetiva una mayor carga de FRCV. La cohorte de Periard mostró el triple de hipertensos (27.2% vs 9.1%) y antecedentes coronarios (22.8% vs 6.9%), así como una mayor proporción de fumadores (62% vs 56.3%). No pudimos comparar la prevalencia de dislipemia de este estudio ya que no fue publicada, aunque en su cohorte la HCT, HTG y las concentraciones bajas de HDL fueron del 13%, 35.9% y 17.4%, lo que probablemente suponga más de un 35% de dislipemia. (465). En nuestra serie esta variable alcanzó el 19.5% que sería significativamente menor que la presentada por Periard. El estudio de Qaqa presentó una evolución de la enfermedad más prolongada que la nuestra (12.28 vs 8.92 años) y una mayor prevalencia de FRCV: HTA (39.3 vs 9.1%), DM (17.91 vs 4.3%), DL (39.3 vs 19.5%) y tabaquismo (64.73 vs 56.3%) (481). La serie de Jang mostró los mismos hallazgos que en la anterior: mayor evolución de la enfermedad (11.75 vs 8.9 años) y mayor prevalencia de FRCV: DM (12 vs 4.3%), HTA (28 vs 9.1%), DL (23 vs 19%), tabaquismo (75 vs 56.3%) y antecedentes familiares de CPI (6,9 vs 23%) (475). La serie malagueña de Palacios respecto a la nuestra presentó una edad significativamente mayor (58.6 vs 44.4 años), con una mayor carga de FRCV: DM (31.2 vs 4.3%), HTA (36.7 vs 9.1%), DL (70 vs 19.5%), mayor carga genética (15.2 vs 6.9%). Con todo esto, la estimación del RCV elevado (>20%), según la ecuación de Framingham, fue significativamente mayor en esta cohorte respecto a la nuestra (19.5 vs 6.5%). Además casi el 100% de la población estaba en tratamiento con ARV respecto a 85.7% de nuestra población (466). Finalmente, el estudio realizado en Barcelona por Mauri Pons mostró una edad algo mayor que nuestra serie (50.6 vs 44.4 años), una mayor proporción de FRCV: DM (8.4 vs 4.3%), DL (80.2 vs 19.5%), tabaquismo (80.2 vs 56.3%), mayor carga de antecedentes familiares (9.8 vs 6.9%). Esto hace que el volumen de pacientes con alto RCV según SCORE sea mayor que el nuestro (7% vs Conclusiones 270 CONCLUSIONES Las conclusiones del estudio presentado para esta tesis fueron: 1. La prevalencia de ITB alterado en nuestra serie fue del 25%, en su gran mayoría a expensas de un ITB >1.3, siendo esta prevalencia comparable a la de las series publicadas en la literatura médica. 2. La prevalencia de EAP en nuestra serie fue del 1.3%, siendo menor de la esperada para la edad media de los pacientes. Lo que puede explicarse por la alta prevalencia de ITB elevado y por la baja carga de factores de riesgo cardiovasculares. 3. El uso de IPs se relacionó con un ITB alterado de forma independiente con un valor de ITB alterado. 4. El uso de hipolipemiantes fue asociado de forma independiente como factor protector para la existencia de un ITB alterado. 5. El tabaquismo y la dislipemia fueron los FRCV más destacados de nuestra serie. Esto podría apoyar inicio de medidas de deshabituación tabáquica y un control lipídico más estricto en esta población de riesgo. 6. El RCV en nuestra serie fue bajo según las escalas SCORE, Framingham y NCEP III en un 90.4%, 74.45% y 58.8% respectivamente. Esto puede ser explicado por una incapacidad para la estimación del RCV de estas escalas en la población infectada. 7. El ITB permitió reclasificar al 23% de los pacientes de un RCV bajo o moderado a un RCV elevado, lo que apoyaría a incluir esta técnica en la estimación de riesgo de los pacientes VIH 8. Es preciso la validación de los límites normales y su asociación con la morbimortalidad en esta población. 9. Los resultados presentados deben ser confirmados por estudios más amplios y fundamentalmente prospectivos que reduzcan los sesgos de un estudio transversal y que permitan ratificar la relación entre el IPs y el valor patológico del ITB. Bibliografía 271 1. Centers for Disease C. Pneumocystis pneumonia--Los Angeles. MMWR Morbidity and mortality weekly report. 1981;30(21):250-2. 2. Drew WL, Mintz L, Miner RC, Sands M, Ketterer B. 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