Análisis cuantitativo del grosor de la capa de células ganglionares de la retina y seguimiento a largo plazo del grosor medio de la capa de fibras nerviosas en pacientes con Esclerosis Múltiple.

! 1! ! ! ! !! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! CENTRO'DE'INVESTIGACIONES'MÉDICO0SANITARIAS.'' ÁREA'DE'OFTALMOLOGÍA' DTO.'DE'RADIOLOGÍA'y'MEDICINA'FÍSICA,'OFTALMOLOGÍA'Y' OTORRINOLARINGOLOGÍA' FACULTAD'DE'MEDICINA'DE'MÁLAGA' '''''' Málaga!2015! ' ' ' ' ANÁLISIS'CUANTITATIVO'DEL'GROSOR'DE' LA'CAPA'DE'CÉLULAS'GANGLIONARES'DE'LA' RETINA'Y'SEGUIMIENTO'A'LARGO'PLAZO' DEL'GROSOR'MEDIO'DE''LA'CAPA'DE'FIBRAS' NERVIOSAS'EN'PACIENTES'CON'ESCLEROSIS' MÚLTIPLE' ' ' ' Ana'González'Gómez'' ' Director:!Prof.!D.!José!Manuel!García!Campos! AUTOR: Ana González Gómez http://orcid.org/0000-0002-1725-3122 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es 2! ! !!Don!José!Manuel!García!Campos,!Catedrático!de!Oftalmología!de!la!Facultad! de!Medicna!de!Málaga!y!Jefe!del!servicio!de!Oftalmología!del!Hospital!Clínico! Universitario!Virgen!de!la!Victoria!de!Málaga:!! ! ! CERTIFICA:!! ! ! !!Que!Ana!González!Gómez,!Licenciada!en!Medicina!y!Cirugía!por!la!Universidad! de! Málaga! y! especialista! en! Oftalmología,! ha! realizado! bajo! mi! dirección! el! trabajo! titulado! “Análisis! cuantitativo! del! grosor! de! la! capa! de! células! ganglionares! de! la! retina! y! evolución! a! largo! plazo! del! grosor! de! la! capa! de! fibras!nerviosas!retinianas!en!pacientes!con!Esclerosis!Múltiple”!y,!al!reunir!las! condiciones!necesarias,!autorizo!su!defensa!como!tesis!para!obtener!el!grado! de!Doctor.! ! ! !!!!Y!para!que!conste!a!todos!los!efectos,!firmo!el!presente!en!Málaga!a!12!de! noviembre!de!2015.!! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Prof.!José!Manuel!García!Campos! 3! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!A!mis!padres,!Salvador!y!Ana! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!A!mi!hermana,!María! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!A!Ricardo! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 4! ! AGRADECIMIENTOS:! !!Necesariamente,!en!primer!lugar,!mi!más!sincero!agradecimiento!al!Profesor!D.! José!García!Campos.!Sin!él!esta!tesis!no!habría!sido!una!realidad.!Gracias!por!su! apoyo,!por!su!ayuda!incondicional,!por!su!disposición,!por!todas!las!tardes!y!fines! de!semana!que!me!ha!dedicado.!Gracias!por!su!ilusión,!por!su!manera!de!vivir!la! oftalmología,! por! haber! sabido! transmitirnos! su! pasión! por! ella.! Gracias! por! su! humanidad!y!por!estar!siempre!ahí.!Simplemente,!gracias!por!ser!como!es.! !!Al!Dr.!Francisco!Padilla,!neurólogo!especialista!en!Esclerosis!Múltiple!del!Hospital! Clínico! Universitario! Virgen! de! la! Victoria.! Por! su! ayuda! indispensable,! por! su! colaboración! en! la! recogida! de! datos,! por! la! profesionalidad! y! cariño! que! demuestra!a!sus!pacientes;!por!su!amabilidad!y!por!el!tiempo!que!me!ha!dedicado! desinteresadamente.!Ha!sido!un!placer!trabajar!con!él.! !!A! Rafael! Fernández! Gálvez,! por! el! análisis! estadístico! de! los! datos.! Hombre! de! ciencias! y! gran! erudito.! Como! siempre,! ayudándome! en! cualquier! cosa! que! necesitase.!Gracias!por!la!total!implicación,!por!su!interés,!por!su!tiempo!y!por!todo! su!trabajo!y!apoyo.! !!A!Antonio!Soler!García,!compañero!oftalmólogo!que!sembró!en!mí!la!idea!de!esta! tesis.!Gracias!por!los!consejos!y!por!la!colaboración!en!la!recogida!de!datos!y!en!el! manejo! de! los! mismos,! por! haberme! facilitado! el! camino! y! por! el! apoyo! que! siempre!he!sentido.! !Al!grupo!control,!compañeros!y!amigos!cuyas!vidas!han!cambiado!mucho!en!estos! seis!años.!Todos!me!han!demostrado!su!cariño!acudiendo!a!Málaga!desde!distintos! sitios!de!Europa!para!la!recogida!final!de!datos.! !!A! todos! mis! compañeros,! miembros! del! servicio! de! Oftalmología! del! Hospital! Clínico!Virgen!de!la!Victoria,!por!su!ánimo!y!su!apoyo.!A!Laura!Figueroa!y!a!las! enfermeras! y! auxiliares,! por! todas! esas! tardes! de! recogida! de! datos,! ya! que! asumieron!con!una!sonrisa!la!sobrecarga!asistencial!que!supuso!realizar!esta!tesis.!! 5! ! !!A! mis! amigos! y! familiares! por! estar! siempre! ahí,! animándome! en! cualquier! proyecto! que! me! propongo.! A! mis! padres,! a! mi! hermana! y! a! Ricardo,! por! la! paciencia!y!el!amor!que!me!demuestran;!ellos!saben!que!son!los!pilares!de!mi!vida.!! !!A! todos! los! enfermos! de! Esclerosis! Múltiple,! sobre! todo! a! aquellos! que! han! colaborado! en! esta! tesis.! Por! su! interés! y! colaboración! en! el! estudio! de! esta! enfermedad.!Por!sus!ganas!de!“vivir!la!vida”.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! 6! ! ÍNDICE:! ! 1.$!ABREVIATURAS……………………………………………………………………………………….8! 2.$!IMPORTANCIA!Y!JUSTIFICACIÓN……………………………………………………………..9! 3.$!OBJETIVOS……………………………………………………………………………….……………11!!!!!!!!!!!!!!!! 4.$!INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………..12!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 4.1.!Generalidades!de!la!Esclerosis!Múltiple………………………………………………12! 4.2.!Neuropatología!de!la!EM………………………………………………………………………13!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 4.3.!Clínica!de!la!EM………………………………………………………………………………...….16! !!!!!!!!!4.3.1.!Manifestaciones!oftalmológicas!en!la!EM………………………………………….20! 4.4.!Diagnóstico!de!la!EM…………………………………………………………………………….25! !!!!!!!!4.4.1.!Criterios!diagnósticos!de!la!EM…………………………………………………………25! !!!!!!!!4.4.2.!RM!en!la!EM……………………………………………………………………………………..27! 4.5.!Descripción!de!la!CFNR!y!CCGR………………………………………………...…………..29! 4.6.!OCT!en!la!EM………………………………………………………………………………...………31! !!!!!!!!!4.6.1.!Bases!físicas!de!la!OCT……………………………………………………………………..33!!! !!!!!!!!!4.6.2.!Fisiopatología!del!adelgazamiento!de!la!CFNR…………………………………..36!!!! !!!!!!!!!4.6.3.!Hallazgos!tomográficos……………………………………………………………………37!!!! !!!!!!!!!4.6.4.!OCT!y!RM………………………………………………………………………………………..38!!! !!!!!!!!!4.6.5.!Importancia!de!la!OCT!en!la!EM……………………………………………………….39! 5.$!SUJETOS,!MATERIAL!Y!MÉTODO…………………………………………………………….40!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 5.1.!Protocolo!de!estudio………………………………………………………………….…………40!!! !!!!!!!!!5.1.1.!Criterios!de!exclusión………………………………………………………………………40!!!! !!!!!!!!!5.1.2.!Distribución!de!los!grupos!de!estudio……………………………………………….41!!!! !!!!!!!!5.1.3.!Protocolos!de!exploración…………………………………………………………………42!! 7! ! 5.2.!Tratamiento!estadístico……………………………………………………………………….65!! 6.$!RESULTADOS…………………………………………………………………………………………67!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 6.1.!Parámetros!clínicos……………………………………………………………………………..67! 6.2.!Parámetros!tomográficos…………………………………………………………………….72! !!!!!!!!6.2.1.!Análisis!de!la!CFNR…………………………………………………………………………..72! !!!!!!!!6.2.2.!Estudio!comparativo!entre!el!OCT!de!dominiohtiempo!(Stratus)!! !!!!!!!!y!de!OCT!de!dominiohespectral!(Cirrus)!en!relación!con!la!CFNR…………………77! !!!!!!!!6.2.3.!Análisis!de!la!CCGRhCPI……………………………………………………………….……82! 6.3.!Correlación!tomográfica!con!la!función!visual!y!parámetros!clínicos…..88! !!!!!!!!!6.3.1.!Diferencia!cuantitativa!en!el!grosor!medio!de!CFNR!(Stratus)! !!!!!!!!!basal!y!final,!y!correlación!con!la!diferencia!evolutiva!de!la!AV,!! !!!!!!!!!PellihRobson,!CV,!estado!de!discapacidad!y!tiempo!de!evolución…………………88! !!!!!!!!!6.3.2.!Correlación!entre!el!grosor!medio!de!la!CCGRhCPI!y!!! !!!!!!!!!otros!parámetros:!AV,!PellihRobson,!CV,!grosor!medio,!! !!!!!!!!!CFNR,!estado!de!discapacidad!y!tiempo!de!evolución…………………………………89! 7.$!DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………………..95!!!!! 8.$!CONCLUSIONES……………………………………………………………………………….……130!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 9.$!BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………………..132!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! ! ! ! ! 8! ! 1.h!ABREVIATURAS:! ANR:!anillo!neurorretiniano!! AV:!agudeza!visual! BHE:!barrera!hematoencefálica! CCGR:!capa!de!células!ganglionares!retiniana!! CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas! CPI:!capa!plexiforme!interna! CV:!campo!visual! DM:!desviación!media!campimétrica! DSM:!desviación!standard!de!la!media! EAE:!encefalomielitis!autoinmune!experimental!! EM:!Esclerosis!Múltiple!! EDDSS:!escala!expandida!del!estado!de!discapacidad! EMRR:!Esclerosis!Múltiple!remitente!recidivante!! EMPP:!Esclerosis!Múltiple!primariamente!progresiva!! EMSP:!Esclerosis!Múltiple!!secundariamente!progresiva!! EMRP:!Esclerosis!Múltiple!recidivante!progresiva!! GM:!grosor!macular! MAVC:!mejor!agudeza!visual!corregida! NO:!neuritis!óptica! OIN:!oftalmoplejia!internuclear! OCT:!Tomografía!óptica!de!coherencia! OD:!ojo!derecho! OI:!ojo!izquierdo! PEV:!potenciales!evocados! PIO:!presión!intraocular! RM:!resonancia!magnética.! SCA:!Síndrome!clínicamente!aislado! SF:!sistemas!funcionales! SNC:!Sistema!nervioso!central! ! 15! ! inmunopatogénicos!implicados!en!la!disfunción!de!la!BHE!en!la!EM.! !!!La! inflamación! es! el! mecanismo! más! inmediato! de! la! desmielinización! y! la! pérdida!axonal,!ya!que!retrasa!o!bloquea!los!impulsos!nerviosos,!dejando!múltiples! áreas!de!tejido!cicatricial.!Estas!áreas!de!esclerosis!se!han!denominado!placas.!Son! múltiples! y! pueden! hallarse! en! cualquier! lugar! del! SNC! donde! la! mielina! esté! presente,!apreciándose!una!predilección!por!los!nervios!ópticos,!sustancia!blanca! periventricular,!cuerpo!calloso,!cerebelo!y!médula!espinal!(11).! ! FIGURA! 1:! neurona! con! desmielinización! axonal.!(Imagen! tomada! de! http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/escl erosismultiple.htm)! ! !!!Esta! perversión! de! la! mielina! provoca! un! daño! morfohfuncional! en! esta! estructura,!pudiendo!llegar!a!desaparecer.!En!consecuencia!se!altera!la!conducción! del!impulso!eléctrico,!lo!que!ocasiona!los!síntomas!de!la!EM!por!la!alteración!de!la! estructura!funcional!constituida!por!axónhmielinaholigodendrocito.!Puede!ocurrir! tanto!el!bloqueo!en!la!conducción!del!impulso!nervioso!como!la!hiperexcitabilidad! y!posterior!formación!de!impulsos!ectópicos.!La!causa!fundamental!del!bloqueo!es! la!desaparición!total!de!los!espacios!internodales!de!mielina!y!la!alteración!en!los! canales!de!sodio,!incrementando!la!entrada!a!la!célula!en!un!intento!de!recuperar! la!conducción!normal!!(12).! !!!Esto! provoca! la! aparición! de! síntomas! y! signos! negativos! y! positivos;! los! negativos!derivados!del!bloqueo!debido!a!la!desmielinización!o!lesión!axonal!y!los! positivos! por! hiperexcitabilidad! de! las! terminaciones! nerviosas.! Según! la! localización! de! las! lesiones! en! el! SNC! tendrán! lugar! los! distintos! signos! y! síntomas.! 16! ! 4.3.!Clínica!de!la!EM:! ! !!!El!síntoma!de!comienzo!más!frecuente!es!la!alteración!de!la!sensibilidad,!que!se! da!en!un!40h45%.!Los!pacientes!sufren!de!parestesias!o!acorchamiento!de!uno!o! más!miembros!debidos!a!la!alteración!del!haz!espinotalámico.!En!la!exploración!se! pueden!observar!diversas!manifestaciones!combinadas,!como!la!hipoestesia!táctil,! térmica!o!dolorosa!o!la!disminución!de!la!sensibilidad!profunda,!como!la!aparición! de!Romberg!positivo.!! !!!En! el! 40%! de! los! casos! aparece! una! alteración! motora,! caracterizada! por! la! pérdida! de! fuerza! en! uno! o! más! miembros,! especialmente! los! inferiores,! produciéndose!lo!que!se!ha!denominado!con!el!término!de!marcha!de!arrastre.!! !!!Son! menos! frecuentes! los! síntomas! producidos! por! la! alteración! del! tronco! cerebral!como!la!disartria,!disfagia,!parálisis!facial!nuclear!o!vértigo.!Es!típica!la! aparición!de!un!nistagmo!horizontal,!vertical!o!rotatorio!que!puede!ser!un!signo! casi! patognomónico! de! EM! en! jóvenes.! Las! alteraciones! visuales! ocurren! por! afectación!del!nervio!o!el!quiasma,!siendo!frecuente!la!existencia!de!un!escotoma! central! con! disminución! de! la! agudeza! visual.! En! raras! ocasiones,! la! EM! puede! debutar!con!disartria,!incoordinación!motora!o!inestabilidad!de!la!marcha,!temblor! intencional,! dismetría,! disdiadococinesia! o! ataxia! de! los! miembros,! como! la! manifestada!por!la!aparición!de!una!maniobra!de!Romberg!positiva,!alteración!de! los!esfínteres!o!deterioro!mental!(9).! !!!Durante! el! curso! de! la! enfermedad! las! alteraciones! motoras! son! las! más! frecuentes!(90h95%),!seguidas!de!las!alteraciones!sensitivas!y!de!las!cerebelosas.!! Manifestaciones! clínicas! características! que! se! presentan! en! la! EM! son:! atrofia! muscular,!por!afectación!de!motoneuronas;!dolor,!que!puede!aparecer!como!una! neuralgia!del!trigémino,!convulsiones,!disestesias!como!el!signo!de!L!mhermitte,!que! se!define!como!sensación!de!calambre!eléctrico!que!discurre!por!la!espalda!hacia! los!miembros!inferiores!al!flexionar!el!cuello;!fatiga!exacerbada!por!el!aumento!de! temperatura;! fenómeno! de! Uthoff,! consistente! en! la! aparición! borrosidad! visual! transitoria! desencadenada! por! el! ejercicio! físico,! el! calor! o! el! estrés! emocional;! trastornos! cognitivos,! presentes! en! un! 40h70%! de! los! pacientes,! con! mayor! afectación! de! la! memoria! reciente,! de! la! función! verbal,! el! razonamiento! conceptual,! con! alteraciones! del! lenguaje! y! alteraciones! de! la! percepción! visual;! 17! ! cualquier! tipo! de! epilepsia;! cuadros! pseudotumorales;! síntomas! paroxísticos! narcolepsia;!movimientos!anormales!coreohatetósicos!o!balismo;!alteraciones!de! los!esfínteres,!con!pérdida!de!pequeños!volúmenes!de!orina!hasta!en!un!70%,!y! alteraciones!de!la!esfera!sexual!en!un!50%!de!los!pacientes!(9).! ! !!!El!Síndrome!clínicamente!aislado!(SCA)!hace!referencia!al!primer!episodio!de! desmielinización,! correspondiéndose! con! el! primer! episodio! clínico! con! características!sugerentes!de!EM.!Suele!ocurrir!en!adultos!jóvenes!y!afectar!a!los! nervios!ópticos,!el!tronco!cerebral!o!la!médula!espinal.!Aunque!los!pacientes!suelen! recuperarse!de!su!episodio!de!presentación,!el!SCA!constituye!frecuentemente!la! primera!manifestación!de!la!EM.!! Los!factores!de!riesgo!principales!para!el!desarrollo!de!EM!son!las!lesiones!en!la! RM! clínicamente! silentes! y! las! bandas! oligoclonales! CFS;! los! factores! de! riesgo! débiles!incluyen!la!deficiencia!de!vitamina!D,!la!infección!por!el!virus!de!Epsteinh Barr,!el!tabaquismo,!los!genes!HLA,!y!diversas!anormalidades!inmunológicas.!! El!curso!de!la!EM!después!del!SCA!es!variable.!Un!tercio!de!los!pacientes!tienen!un! curso!benigno!con!mínima!o!ninguna!discapacidad!después!de!15!a!20!años,!y!la! mitad! podrían! desarrollar! EMSP! con! el! aumento! de! la! discapacidad.! (13)!Los! tratamientos!modificadores!de!la!enfermedad!retrasan!el!desarrollo!de!EM!tras!el! SCA,! pues! tienen! el! potencial! de! prevenir! o! retrasar! el! daño! tisular! futuro,! incluyendo!desmielinización!y!pérdida!axonal.!! Características!asociadas!a!buen!pronóstico!en!un!SCA!(14):! h!NO! h!Solo!síntomas!sensoriales! h!Un!intervalo!de!tiempo!largo!antes!de!una!recaída! h!Sin!discapacidad!después!de!5!años! h!Una!RM!normal! Se!asocia!con!mal!pronóstico:! h!Un!inicio!multifocal! h!Síntomas!debidos!a!lesiones!en!diferentes!vías!eferentes! h!RM!patológica! ! ! 18! ! !Lublin!y!Reingold!(1)!describen!la!forma!evolutiva!de!la!enfermedad!(Figura!2):! h!Remitentehrecidivante!(EMRR)! h!Primariamente!progresiva!(EMPP)! h!Secundariamente!progresiva!(EMSP)! h!Recidivante!progresiva!(EMRP)! ! $!EM!remitente$recidivante:!se!caracteriza!por!cuadros!bien!definidos!de!crisis!o! brotes! agudos! de! alteraciones! de! las! funciones! neurológicas! con! una! remisión! completa!o!parcial!de!los!síntomas,!permaneciendo!sin!progresión!sintomatológica! durante!los!periodos!intercríticos.!Ésta!es!la!forma!más!común!de!presentación!de! la!EM,!representando!hasta!85%!de!los!casos!(15).! $!EM!primariamente$progresiva:!se!caracteriza!por!progresión!de!la!enfermedad! desde! el! inicio! de! los! síntomas,! con! mesetas! ocasionales! y! leves! periodos! de! mejoría!con!un!empeoramiento!continuo!y!gradual!y!mínimas!fluctuaciones.!Es!la! forma!de!EM!más!difícil!de!diagnosticar!(16).! $!EM!secundariamente$progresiva:!se!caracteriza!por!tener!una!forma!remitente! recurrente!inicial!seguida!de!una!progresión!con!o!sin!brotes!ocasionales,!mínimas! remisiones!y!mesetas.! Tiene! un! curso! tan! prolongado! como! la! EMRR,! incluso! el! 50%!de!los!pacientes!con!EMRR!progresa!a!una!forma!de!EMSP!que!les!condiciona! brotes! cada! vez! más! severos! y! con! mayores! secuelas! posteriores! a! cada! brote,! condicionando! gran! discapacidad! (15).! Los! brotes! siguen! produciéndose! aproximadamente! en! el! 40%! de! los! casos! durante! la! fase! secundariamente! progresiva! de! la! enfermedad.! Actualmente! se! defiende! que! dichos! brotes! contribuyen!mínimamente!a!la!acumulación!de!discapacidad!irreversible!(4).! $!EM!recidivante$progresiva:!se!define!como!la!progresión!desde!el!inicio!de!la! enfermedad,! con! desarrollo! de! exacerbaciones,! con! o! sin! recuperación,! y! que! continúa!progresando!en!los!periodos!intercríticos.!Se!considera!la!forma!menos! frecuente!de!EM!(16).! 19! ! ! FIGURA!2:!tipos!de!evolución!de!EM:!EMRR,!EMSP,!EMPP,!EMPR.! ! ! El! inicio! de! la! fase! remitentehrecurrente! de! la! enfermedad! (ya! sea! seguido! por! progresión!secundaria!o!no),!como!el!inicio!de!la!fase!progresiva!(ya!sea!primaria!o! secundaria)! y! la! aparición! de! niveles! de! discapacidad! irreversible! dependen! esencialmente!de!la!edad!(4).! La!mayoría!de!los!pacientes!se!inician!con!un!curso!remitente!recidivante!de!EM! caminan! en! última! instancia! hacia! una! forma! secundariamente! progresiva.! Normalmente,!esta!conversión!se!produce!a!un!ritmo!del!2h3%!por!año,!con!una! mediana!de!tiempo!para!la!conversión!!de!unos!19!años!(4).! Thompson!y!colaboradores!(17)!defienden!que!la!forma!primariamente!progresiva! puede! ser! considerada! una! entidad! aparte! del! resto! de! las! formas! clínicas! al! presentar! características! clínicas,! patológicas! y! de! imagen! diferentes.! En! el! año! 2.000,!publicaron!los!criterios!diagnósticos!de!la!forma!EMPP.! !!!Los!pacientes!con!EM!se!caracterizan!por!la!extrema!variabilidad!en!su!curso!y!su! pronóstico.! Así,! el! espectro! de! la! enfermedad! se! extiende! desde! los! casos! silenciosos! hasta! las! formas! más! graves! de! desmielinización! aguda.! Por! tanto,! predecir! con! exactitud! el! pronóstico! para! cualquier! paciente! individual! es! tremendamente!complejo!(4).! 20! ! 4.3.1.!Manifestaciones!oftalmológicas!en!la!EM:! ! !!!La!alteración!visual,!que!aparece!en!el!80%!de!los!pacientes!con!EM,!es!una!de!las! principales!causas!de!discapacidad!en!la!EM.!Lo!más!frecuente!es!que!se!presente! como!pérdida!de!AV!o!como!alteración!en!la!motilidad!ocular.!! !!!La!forma!de!presentación!inicial!que!nos!sugiere!el!diagnóstico!de!EM!suelen!ser! síntomas!visuales,!motores!o!sensoriales!en!la!mayoría!de!los!casos.!! !!!Cossburn! y! colaboradores! (18)! afirman! que! el! 18%! de! los! 1.424! pacientes! estudiados! debutaban! con! síntomas!visuales.!Un!análisis!de!14.969!pacientes! realizado! por! la! MSBase! cohorte! mostraba! un! resultado! similar! (27%).! En! un! estudio!de!105!pacientes!con!EM!pediátrica,!la!clínica!inicial!afectaba!la!vía!visual! en!un!25%!de!los!casos!(18).! !!!La!proporción!de!los!fenotipos!de!recaídas!se!modifican!con!el!tiempo,!ya!sea!por! la!edad!del!paciente!o!bien!por!el!tiempo!transcurrido!desde!la!presentación!clínica! de!la!enfermedad.!La!incidencia!de!alteraciones!visuales,!sensoriales!y!del!tronco! cerebral!disminuyen!con!el!tiempo.!Sin!embargo,!los!síntomas!piramidales!(sobre! todo!los!relacionados!con!los!miembros!inferiores),!alteraciones!esfinterianas!y!del! cerebelo,!suelen!ser!más!frecuentes.!! !!!Además!del!!tiempo!de!desarrollo!de!la!enfermedad,!el!sexo!puede!influir!en!los! patrones!de!recaída!de!la!EM.!Las!mujeres!tienden!a!presentar!recaídas!visuales!y! sensoriales!con!más!frecuencia!que!los!hombres,!en!los!que!son!más!frecuentes!las! recaídas!con!síntomas!piramidales,!tronco!cerebral!y!cerebelo!(18).! !!!El! fenotipo! de! las! recaídas! también! se! ha! asociado! con! la! acumulación! de! discapacidad!a!largo!plazo.!Los!estudios!muestran!que!el!impacto!de!las!recaídas! con! fenotipo! piramidal! o! esfinteriano! adoptan! resultados! predictivos! de! discapacidad!más!pobres!que!los!que!cursan!con!ataques!del!cerebelo!y!el!tronco! cerebral,!que!presentaron!resultados!mixtos!(19).!Sin!embargo,!los!ataques!con!las! características! de! la! NO! se! asociaron! con! resultados! de! discapacidad! más! favorables.!! !!!La! NO! es! una! de! las! manifestaciones! más! comunes! de! la! EM.! Es! un! proceso! inflamatorio!y/o!desmielinizante!que!afecta!al!nervio!óptico!y!se!caracteriza!por! una! disminución! de! agudeza! visual! unilateral! con! escotoma! frecuentemente! central,!fotofobia,!dolor!que!se!exacerba!con!los!movimientos!oculares,!alteración! 21! ! en! la! saturación! de! los! colores! y! defecto! pupilar! aferente,! la! pupila! de! Marcus! Gunn.!Es!raro!que!se!desarrolle!de!forma!bilateral,!siendo!en!este!caso!asimétrica!y! más!marcada!en!un!ojo.!! El! “Optical! Neuritis! Treatment! Trial”! (ONTT)!(20)! sostiene! que! el! riesgo! a! desarrollar!EM!a!los!10!años!de!un!primer!episodio!de!NO!es!de!un!38%!en!adultos,! aumentando!a!un!56%!si!se!acompaña!de!lesiones!desmielinizantes!en!la!RM.! !!!La!incidencia!de!NO!es!mayor!en!mujeres,!con!una!relación!de!5!a!1.!Los!pacientes! suelen! describir! una! “niebla”,! “nube”! u! “oscurecimiento”! con! alteración! en! la! percepción!de!los!colores.!Puede!ir!progresando!durante!la!primera!semana,!tras!lo! cual!la!visión!suele!ir!mejorando!lentamente!llegando!a!conseguir!frecuentemente! una!visión!!normal!o!casi!normal!en!la!mayoría!de!los!casos!en!semanas!o!meses.! Los!síntomas!visuales!suelen!ir!precedidos!y!acompañados!por!!dolor!retroocular! que! empeora! con! el! movimiento! del! ojo,! por! la! tracción! de! los! músculos! extraoculares!sobre!el!nervio!óptico!inflamado!en!el!anillo!de!Zinn.!! !!!La!alteración!campimétrica!más!frecuente!es!el!escotoma!central,!aunque!pueden! darse! también! defectos! altitudinales.! No! es! raro! encontrar! anomalías! campimétricas!leves!en!el!ojo!adelfo.!! !!!El!defecto!pupilar!aferente!relativo!tiende!a!!persistir!en!el!tiempo,!así!como!la! diferencia!de!la!sensibilidad!al!brillo!entre!ambos!ojos.! !!!La!NO!puede!corresponder!a!la!presentación!inicial!de!EM!en!un!15h20%!de!los! casos;!como!a!su!vez!puede!estar!presente!en!cerca!del!50%!de!los!pacientes!con! diagnóstico!de!EM!(21).!Distintos!estudios!han!demostrado!diferencias!regionales! en! el! riesgo! de! conversión! de! NO! a! EM,! presentando! menores! riesgos! las! poblaciones!latinas!y!de!Japón!(México:!12%,!Japón:!8,3%),!comparado!con!USA!y! Europa!(13%!a!87%).!En!Taiwán,!observó!una!probabilidad!de!desarrollar!EM!de! un!5,92%!en!un!plazo!de!2!años!y!de!14,28%!en!el!seguimiento!a!5!años!(22,!23).!! !!!Los!pacientes!con!EM!cuyo!signo!de!presentación!fue!la!NO,!evidencian!un!curso! más! benigno! de! la! enfermedad! si! se! comparan! con! otros! compromisos! monofocales! (14).! Dentro! de! los! SCA! monofocales,! la! NO! se! presenta! como! la! segunda!en!frecuencia!(21%)!tras!la!afectación!de!vías!largas,!que!supone!un!46%,! considerándolas!en!su!conjunto!(14).! !!!Estudios!de!seguimiento!del!ONTT!(24),!han!planteado!que!las!NO!recurrentes!y! la!persistencia!de!alteraciones!de!AV!son!más!frecuentes!en!pacientes!con!EM.!Las! 22! ! recurrencias! próximas! al! primer! episodio! de! NO! también! serían! sugerentes! de! mayor!riesgo!de!conversión!en!EM!(25),!Por!otro!lado!la!NO!bilateral!simultánea,! tendría! menor! riesgo! de! conversión! (26).! Dentro! de! los!factores!de!riesgo! asociados!a!la!conversión!de!NO!a!EM,!se!destacan!(14,!27),! • ︎!!Pleocitosis!mononuclear!y!bandas!oligoclonales!en!LCR!! • ︎!!Edades!jóvenes!! • ︎!!Mujeres!! • ︎!!Estación:!invierno!! • ︎!!Presencia!de!HLAh!DR2!positivo!! • ︎!!Focalidad!que!incluye!otro!compromiso!asociado!! ! !!!Se!pueden!diferenciar!dos!tipos!de!NO!según!la!localización:! !!!$!Papilitis:!inflamación!uni!o!bilateral!de!la!cabeza!del!nervio!óptico.!Cursa!con! edema! del! nervio! óptico! e! incluso! “estrella! macular”! incompleta.! Este! tipo!es! infrecuente,!así!como!la!presencia!de!hemorragias!peripapilares.!! !!!$!Neuritis!retrobulbar:!los!pacientes!presentan!visión!borrosa,!pero!mediante! observación! oftalmoscópica! el! nervio! óptico! tiene! un! aspecto! normal,! ya! que! la! desmielinización!ocurre!por!detrás!de!la!papila.!!! En!la!mayoría!de!los!casos!la!lesión!es!retrobulbar.!Con!el!tiempo!la!papila!puede! palidecer! como! resultado! de! la! pérdida! axonal! y! la! gliosis.! La! mayoría! de! los! pacientes!a!los!2!o!6!meses!recuperan!por!completo!la!visión,!pudiendo!persistir!la! desaturación!de!los!colores.!! !!!Según!el!ONTT!la!probabilidad!de!desarrollar!EM!ante!el!primer!episodio!de!NO! es! de! un! 56%! en! aquellos! pacientes! que! presentaban! una! o! más! lesiones! características! de! la! EM! en! RM,! comparado! con! el! 22%! de! aquellos! que! no! la! presentaban!(20).!!Asimismo,!se!demostró!que!el!90%!de!los!pacientes!mejoraron! en!un!año!a!visiones!de!20/40!o!más!independientemente!del!tratamiento,!tras! comparar! la! efectividad! de! corticoides! orales,! intravenosos! y! ! placebo.! Observaron! la! ausencia! de! beneficio! en! el! pronóstico! visual! a! largo! plazo! en! relación! con! no! tratar,! ni! en! la! disminución! del! número! de! recurrencias.! Sin! embargo,! en! el! grupo! de! pacientes! tratados! con! corticoides! intravenosos! la! probabilidad! de! desarrollar! EM! clínicamente! definitiva! era! menor! que! en! los! otros!dos!grupos!a!los!2!años,!por!lo!que!actualmente!existe!la!tendencia!a!usar! 23! ! esta!pauta!de!tratamiento!en!fase!aguda.!El!tratamiento!con!corticoides!es!motivo! de! controversia,! pues! esa! diferencia! en! el! desarrollo! de! la! enfermedad! no! se! apreciaba!a!los!3h5!años,!sin!embargo!existen!algunos!defectos!en!el!diseño!del! estudio!que!no!hacen!del!todo!fiable!este!resultado!(28).! !!!Los!estudios!recientes!de!Kapoor!(29)!y!Wakakura!(30)!sobre!la!utilidad!de!los! corticoides!intravenosos!concluyen!que!no!existe!un!beneficio!real!a!mediohlargo! plazo,!aunque!el!número!de!pacientes!de!estos!estudios!era!menor,!así!como!el! periodo!de!seguimiento.! !!!La!finalidad!del!tratamiento!es!conseguir!la!recuperación!de!la!función!visual!y!la! prevención!de!evolución!a!una!EM.!Según!los!resultados!del!estudio!ONTT!ninguna! fórmula!de!tratamiento!es!mejor!que!la!propia!historia!natural!de!la!enfermedad,! recuperando!de!forma!espontánea!una!buena!AV!la!mayoría!de!pacientes.!Sabemos! que! la! terapia! intravenosa! con! megadosis! de! esteroides! acelera! la! recuperación! visual! pero! no! mejora! la! AV! final,! mientras! que! los! corticoides! orales! están! contraindicados!actualmente,!ya!que!pueden!aumentar!el!riesgo!de!recurrencias.! En!cuanto!a!reducir!la!tasa!de!conversión!a!EM!existen!estudios!que!muestran!que! el! tratamiento! precoz! con! Interferón! beta! en! administración! intramuscular! o! subcutánea!en!pacientes!con!un!brote!monosintomático!(como!podría!ser!la!NO)!y! alto!riesgo!de!conversión!a!EM!reduce!la!tasa!de!desarrollo!a!EM!al!35%!tras!dos! años!de!seguimiento,!siendo!del!50%!para!los!pacientes!sin!tratamiento.!Además! reduce! el! número! de! nuevas! lesiones! activas! en! la! RM! e! un! 50%! (31h34).! Sin! embargo,! en! un! ensayo! de! fase! II! aleatorizado,! doble! ciego! y! comparado! con! placebo!combinando!Riluzol!a!Interferón!βh1a!intramuscular!(35),!se!demostró!que! los!pacientes!con!Riluzol!desarrollaron!en!mayor!número!nuevas!lesiones!en!T2! frente!a!placebo;!con!lo!cual,!pese!a!los!que!apoyan!el!efecto!neuroprotector!del! Riluzol,!no!se!redujo!la!progresión!de!la!atrofia!cerebral!en!pacientes!con!EMRR!en! sus!estadios!iniciales.! !El! estudio! TOPIC! (35)! es! un! ensayo! de! fase! III! aleatorizado,! doble! ciego! y! controlado!con!placebo!para!evaluar!dos!dosis!de!teriflunomida!(7!mg!y!14!mg)! frente!a!placebo!en!pacientes!con!síndrome!clínico!aislado!en!seguimiento!a!dos! años.! Los! resultados! muestran! que! la! teriflunomida! 14! mg! reduce! el! riesgo! de! conversión!a!EM!clínicamente!definida!en!un!42,6%!frente!a!placebo!(el!37%!con! teriflunomida!7!mg),!así!como!el!riesgo!de!aparición!de!una!nueva!recaída!o!lesión! 24! ! en!la!RM!en!un!35%!frente!a!placebo!(el!31%!con!teriflunomida!7!mg).!! !El! estudio! de! extensión! a! 20! años! con! Acetato! de! Glatiramero,! relaciona! este! fármaco! con! una! actividad! de! la! enfermedad! estable! y! con! bajos! niveles! de! progresión!de!la!discapacidad.!En!cuanto!al!Laquinimod,!la!reducción!observada!en! el!riesgo!de!la!discapacidad!basada!en!la!reducción!en!la!tasa!de!brotes!fue!seis! veces! superior! a! la! esperada.! Se! defiende! que! los! efectos! terapéuticos! del! Laquinimod!sobre!la!progresión!de!la!discapacidad!serían!atribuibles!a!su!supuesta! actividad!neuroprotectora!y,!en!parte,!a!sus!propiedades!antiinflamatorias;!lo!cual! apoya!la!idea!del!mecanismo!de!acción!dual!del!Laquinimod!(35).! ! !!!Aunque!menos!frecuentemente,!la!EM!puede!provocar!síntomas!secundarios!a! procesos!de!desmielinización!que!afectan!a!regiones!de!la!vía!óptica!distintos!a! NO.! La! presentación! dependerá! del! territorio! afectado,! desde! hemianopsia! heterónima! bitemporal! si! se! afecta! el! quiasma! óptico,! a! distintas! formas! de! hemianopsia!homónima!si!se!afectan!las!radiaciones!ópticas.!! ! !!!La! EM! puede! cursar! con! alteraciones! en! la! motilidad! ocular!que!van!desde! parálisis!o!paresias!nucleares!o!fasciculares!que!afectan!a!nervios!aislados!hasta! oftalmoplejías! de! carácter! bilateral.! La! oftalmoplejia! internuclear!(OIN)!es!un! trastorno!de!la!motilidad!ocular!horizontal!que!consiste!en!pérdida!de!addución! unilateral! y! nistagmus! horizontal! en! la! abdución! contralateral.! La! convergencia! está!preservada.!Se! debe! a! la!lesión!del! fascículo! longitudinal! medial!ipsilateral.! Cuando!la!OIN!es!bilateral,!es!muy!sugestiva!de!EM.! ! !Aproximadamente! del! 2! al! 4%! de! los! pacientes! con! EM! desarrollan! nistagmus! pendular.! Consiste! en! oscilaciones! oculares! rápidas! de! pequeña! amplitud! en! posición!primaria!de!la!mirada.!Los!pacientes!se!quejan!de!oscilopsia!o!movimiento! subjetivo! de! los! objetos,! y! de! pérdida! de! agudeza! visual! al! no! poder! realizar! adecuadamente!la!acomodación.! ! !!!La!uveítis!es!una!manifestación!poco!frecuente!en!el!contexto!de!la!EM,!aunque! es!10!veces!más!común!que!en!la!población!general.!Las!formas!de!presentación! más!frecuente!son!la!pars!planitis!y!la!panuveítis.!Biousse!y!colaboradores!(36)! 31! ! geniculado! lateral.! Las! meninges! recubren! al! nervio! óptico,! fusionándose! con! el! tejido!escleral.! ! ! 4.6.!OCT!en!la!EM:! ! !!!La!degeneraciomn!axonal!contribuye!al!desarrollo!de!atrofia!cerebral!y!se!relaciona! con! la! discapacidad! de! la! enfermedad.! La! pérdida! axonal,! en! contraste! con! la! desmielinización,!no!es!reversible,!por!lo!que!es!causa!de!!discapacidad!mantenida.!! !!!Ya!en!1977,!Quigley!y!colaboradores!demostraron!en!primates!que!la!transección! del!nervio!óptico!provocaba!una!degeneración!retrógrada!axonal!que!finalmente! afectaba!a!las!células!ganglionares!(46).!Kerrison,!en!1994,!confirmó!la!presencia! de! atrofia! en! capa! de! células! ganglionares! retiniana! (CCGR)! y! en! la! CFNR!en! pacientes!que!presentaban!atrofia!del!nervio!óptico,!mediante!análisis!histológicos! (12).! !!!Estos!hallazgos!fueron!de!gran!importancia,!pues!mediante!nuevas!técnicas!que! consiguieran!medir!la!atrofia!de!la!CCGR!y!CFNR!se!podría!cuantificar!el!proceso! de! degeneración.! Parisi! y! colaboradores! (47)! demostraron! por! primera! vez! el! adelgazamiento!de!la!CFNR!mediante!OCT!en!pacientes!con!EM!y!antecedentes!de! NO.! !!!Por!ello,!la!llegada!de!la!OCT!ha!supuesto!una!auténtica!revolución!en!el!manejo! de!estos!pacientes!con!EM,!pues!nos!permite!analizar!cuantitativamente,!de!un! modo!no!invasivo,!e!in!vivo!la!CFNR!y,!por!tanto!el!daño!axonal;!pero!además,! muy!recientemente,!esta!técnica!permite!cuantificar!el!grosor!de!la!CCGR.! !!!Los!axones!de!las!células!ganglionares!constituyen!aproximadamente!el!82%!del! espesor!de!la!CFNR,!el!resto,!en!su!mayoría,!está!formado!por!glía!(48).!La!gran! ventaja! de! la! OCT! es! su! gran! accesibilidad! al! SNC,! pudiendo! valorar! parte! del! estado!del!mismo!mediante!el!estudio!de!la!retina!y!el!nervio!óptico!de!manera! fácil,!incruenta,!rápida!y!reproducible.!Pero!además!nos!permite!estudiar!el!daño! axonal! independientemente! del! estado! de! la! mielina,! ya! que! los! axones! de! las! células! ganglionares! no! se! mielinizan! hasta! atravesar! la! lámina! cribosa! (49).! Además!podemos!monitorizar!de!forma!objetiva!la!evolución!de!la!enfermedad,! siendo!una!herramienta!muy!útil!para!el!seguimiento!de!los!pacientes.! 32! ! ! !!!En!la!fase!aguda!de!una!papilitis!la!OCT!nos!muestra!un!engrosamiento!más!o! menos!acentuado!de!la!CFNR,!y!a!partir!del!mes!y!medio!se!puede!detectar!si!ha! existido!deterioro!o!pérdida!de!las!fibras!nerviosas.!Entre!el!tercer!y!sexto!mes!se! suele!estabilizar,!salvo!en!el!caso!de!pacientes!con!EM!o!con!nuevas!recurrencias.! En!el!caso!de!la!neuritis!retrobulbar!no!se!evidencian!cambios!significativos!en!el! espesor!de!la!CFNR!en!la!fase!aguda,!aunque!en!algunos!pacientes!se!ha!descrito! con!OCThStratus!un!discreto!engrosamiento,!sobre! todo!en! el!cuadrante! inferior! (50).! !!!La! pérdida! de! visión! en! fase! aguda! y! el! número! de! recurrencias! son! los! parámetros!que!influirán!en!el!adelgazamiento!de!la!CFNR,!y!no!se!afectan!por!el! tratamiento!intravenoso!con!esteroides!(51).!La!presencia!o!ausencia!de!edema!no! se!correlaciona!con!el!pronóstico!visual,!ni!con!el!grado!de!adelgazamiento!de!la! CFNR.!!Se!ha!demostrado!que!un!brote!de!NO!produce!daño!en!los!axones!y!se! manifiesta!por!la!palidez!posterior!de!la!papila!y!la!pérdida!de!espesor!de!la!CFNR.!! !!!En!los!pacientes!diagnosticados!de!EM,!se!ha!demostrado!que!la!pérdida!axonal! se!produce!en!las!primeras!etapas!de!la!enfermedad.!Esta!es!una!de!las!razones! para!apoyar!la!administración!precoz!de!fármacos!neuroprotectores.!Por!ello,!es! útil! la! monitorización! de! la! pérdida! axonal! en! la! EM! para!analizar!tanto!la! evolución!como!la!respuesta!al!tratamiento;!de!ahí!la!importancia!creciente!de!la! OCT,!pues!permite!monitorizar! de!manera!sencilla,!no!invasiva,! rápida,!cómoda,! sensible,!precisa!y!reproducible!el!estado!de!la!CFNR!y!de!la!CCGR.! !!!Recientemente! se! ha! demostrado! la! existencia! de! una! correlación! significativa! entre!el!grado!de!adelgazamiento!de!la!CFNR,!la!AV,!la!desviación!media!(DM)!de!la! perimetría!y!la!sensibilidad!al!contraste.!Se!estima!que!se!produce!una!pérdida!de! una!línea!de!AV!en!la!escala!de!Snellen!y!sensibilidad!al!contraste!por!cada!5!micras! de!adelgazamiento!del!valor!promedio!de!la!CFNR!en!la!OCT!(52).!! !!!En! los! pacientes! con! EM! existe! un! mayor! adelgazamiento! de! la! CFNR! al! compararlos! con! controles! sanos,! pero! además! existe! alteración! de! dicha! capa! incluso!en!pacientes!que!no!han!tenido!antecedentes!clínicos!de!NO,!lo!cual!podría! reabrir!el!debate!etiológico!al!sugerir!la!existencia!de!daño!axonal!no!asociado!a! inflamación,!dando!más!importancia!a!la!neurodegeneración.! 33! ! 4.6.1.!Bases!físicas!de!la!OCT:! ! !!!El!fundamento!de!la!OCT!está!basado!en!la!interferometría+óptica,+lo!cual!le!valió!a! Albert!Michelson!el!Premio!Nobel!en!1907.!En!un!principio!fue!ideada!para!medir! distancias!con!gran!exactitud.!Aplicando!este!concepto!básico!de!óptica!a!la!OCT!se! ha! conseguido! medir! distancias! en! los! distintos! tejidos! del! fondo! de! ojo! e! interpretarlas!según!la!respuesta!a!la!luz!de!dichos!tejidos.!Es!decir,!la!OCT!se!basa! en!el!retraso!de!la!luz!emitida!después!de!ser!reflejada!por!las!distintas!estructuras! oculares.!(53)! !!!Emplea!una!luz!de!baja!coherencia!o!luz!blanca.!La!fuente!de!emisión!es!un!diodo! superluminiscente!que!se!acopla!al!interferómetro!de!fibra!óptica.!Su!longitud!de! onda! es! de! 820! nm! en! el! modelo! Stratus! y! 843! nm! en! el! modelo! Cirrus,! casi! imperceptible!por!el!ojo!humano!(54).!El!haz!de!luz!se!divide!en!dos!haces:!uno! hacia!las!estructuras!del!fondo!de!ojo!y!el!otro!hacia!un!espejo!de!referencia!que! está!colocado!a!una!distancia!conocida.!La!reflexión!del!haz!procedente!de!la!retina! y! la! procedente! del! espejo! se! combinan!y!se!procesan! por! el! interferómetro! de! Michelson! (55).! El! interferómetro! suma! las! dos! ondas! y! el! detector! crea! las! imágenes!tomográficas!según!las!características!de!las!ondas!reflejadas!(Figura!5).! ! FIGURA!5:!Bases!físicas!de!la!OCT.!El!generador!emite!la!luz!infrarroja!que!será!dividida!en!dos!en! el!divisor!de!haces!(DH)!hacia!el!espejo!de!referencia!y!hacia!la!retina,!que!emitirán!un!haz!de!luz!de! vuelta!que!serán!procesados!para!generar!una!imagen.!(Imagen! tomada! de! la! Revista! de! Neurología!! 2012;!54:!557)! ! 34! ! !!!Cuando! la! luz! alcanza! un! tejido! sufre! fenómenos! de! absorción,! dispersión! y! transmisión:! • La!luz!absorbida!es!la!que!el!tejido!transforma!en!calor.!Esta!energía!no!se! puede!emplear!en!el!estudio!porque!la!absorción!hace!que!se!quede!en!el! tejido.! • La! dispersión! hace! que! la! luz! cambie! de! dirección! al! atravesar! tejidos! heterogéneos,! y! este! cambio! es! aleatorio.! La! parte! de! la! luz! dispersada! continúa!en!la!dirección!opuesta!a!la!que!fue!emitida!dando!lugar!a!lo!que!se! conoce!como!reflectividad.! • La!luz!transmitida!es!aquella!que!continúa!su!trayectoria!inicial,!a!pesar!de! la!absorción!y!la!dispersión,!para!llegar!a!tejidos!más!profundos.! !!!La!OCT!se!basa!en!estos!fenómenos.!Por!tanto,!la!luz!reflejada,!que!se!dispersa! en!la!misma!dirección!y!sufre!poca!o!ninguna!absorción,!constituye!la!señal!de! procesamiento!dominante!con!esta!técnica.!!La!luz!que!es!absorbida!por!el!tejido! no!llega!al!detector,!con!lo!cual!no!es!procesada.!La!luz!que!sufre!dispersión,!pero! con!mínima!absorción,!puede!ser!detectada!si!la!dirección!es!la!misma!que!la!del! detector,!pero!requiere!una!coherencia!espacial!y!temporal!de!la!luz!reflejada.! !!!En!la!retina!el!haz!de!luz!recorre!las!distintas!capas!y!emitirá!una!onda!de!luz!de! regreso!hacia!el!receptor,!según!la!distinta!absorción!o!refringencia.!Cada!una!de! las!medidas!longitudinales!muestra!el!comportamiento!de!un!determinado!tejido! a! la! luz.! El! resultado! se! expresa! según! la! reflectividad! del! mismo:! una! reflectividad!alta!implica!una!alta!resistencia!al!paso!de!la!luz!(exudados,!drusas,! fibrosis)!y!una!reflectividad!baja!indica!una!mínima!resistencia,!es!decir,!escasa! retrodispersión!(cavidades!quísticas,!edema…)!(56).!Las!distintas!reflectividades! serán!representadas!en!una!“falsa”!escala!de!colores,!desde!un!máximo!de!h50!dB! hasta!un!mínimo!de!!h95!dB,!!donde!!el!espectro!blancohrojo!corresponde!con!una! alta!reflectividad!y!el!espectro!negrohazul!con!baja!reflectividad!(57).! !!!La!representación!gráfica!de!las!distintas!distancias!recogidas!por!el!fenómeno! de!la!interferencia!nos!permite!obtener!una!imagen!axial!(A!scan).!! !!!Tras! obtener! los! sucesivos! A! scan! contiguos! y! alineados! (de! 128! a! 786! muestras)!se!construye!una!imagen!bidimensional!estructural!de!barrido,!donde! 35! ! cada! A! scan! ! se! compone,! en! el! modelo! Stratus,! de! 1024! puntos! de! datos.! Las! distintas! emisiones! de! luz! se! registran! en! un! fotodiodo! para! ser! remitidas! posteriormente! a! un! procesador! de! imágenes! electrónico! y! poder! ser! visualizadas.! !!!El!final!del!proceso!será!una!imagen!bidimensional!que!se!correlaciona!con!las! estructuras!del!fondo!del!ojo.!En!ella!encontramos,!desde!la!zona!superior!a!la! inferior,!las!siguientes!reflectividades:!el!vítreo!se!observa!como!una!zona!de!baja! reflectividad! (negro);! en! la! retina! podemos! encontrar! distintas! reflectividades! (Figura! 6).! Las! capas! que! van! desde! la! membrana! limitante! interna! a! la! capa! plexiforme!externa!tienen!una!reflectividad!media!(verdehamarillo).!La!capa!de! los! fotorreceptores! tiene! una! reflectividad! baja! (azul),! por! la! disposición! en! paralelo!de!los!fotorreceptores!y!el!haz!de!luz.!El!epitelio!pigmentario!retiniano!se! muestra! intensamente! hiperreflectivo! (rojo).! Cabe! destacar! que! las! áreas! de! la! superficie!retiniana!más!cercanas!al!nervio!óptico!presentan!mayor!reflectividad! por!su!disposición!perpendicular!al!haz!de!luz,!y!además!su!grosor!aumentará!a! medida! que! se! aproxime! al! nervio! óptico.! Esta! zona! hiperreflectiva! (rojo)! corresponde!a!la!CFNR!(58).! ! ! FIGURA! 6:! segmentación! tomográfica! de! la! retina.! RNFL:! capa! de! fibras! nerviosas! retinianas,! GCL:! capa! de! células! ganglionares! de! la! retina,! GCIP:! capa! de! células! ganglionares!y!capa!plexiforme!interna,!!IPL:!capa!plexiforme!interna,!INL:!capa!nuclear! interna,! OPL:! capa! plexiforme! externa,! ONL:! capa! nuclear! externa.! (Imagen! tomada! de! Reliability!of!intrahretinal!layer!thickness!estimates.!PLOS!ONE!September!2015)! ! 36! ! !!!Los! tomógrafos! iniciales! (por! ejemplo! OCT! Stratus)! empleaban! la! tecnología! dominiohtiempo,!donde!un!láser!de!800!nm!estudia!un!solo!punto!en!un!tiempo! (400!escáneres!axiales!por!segundo)!con!una!resolución!de!10!micras.!Con!estos! aparatos!no!se!podían!adquirir!imágenes!tridimensionales.!Sucesivamente!se!han! ido!desarrollando!nuevos!tomógrafos!emplean!en!la!tecnología!dominiohespectral! (por!ejemplo!OCT!Cirrus),!donde!la!diferencia!radica!en!la!inmovilidad!del!espejo! de!referencia!y!en!la!existencia!de!un!espectrómetro!!que!elimina!las!interferencias! de! las! distintas! profundidades! simultáneamente! en! base! a! la! transformación! de! Fourier.!Así!se!obtienen!imágenes!cincuenta!veces!más!rápidas,!de!mayor!calidad!!y! se!pueden!realizar!imágenes!tridimensionales.! ! 4.6.2.!Fisiopatología!del!adelgazamiento!de!la!CFNR:! ! !!!Cualquier!patología!que!implique!un!daño!del!nervio!óptico!producirá!deterioro! en!los!axones!que!lo!forman!y,!por!tanto,!!disminución!en!el!grosor!de!la!CFNR!y,! con! el! paso! del! tiempo,! la! pérdida! de! células! ganglionares!debido!a!una! degeneración!retrógrada!(59).!Así,!un!episodio!de!NO!provocará!una!alteración!en! la! CFNR! detectable! por! la! OCT.! Aunque! hay! que! tener! en! cuenta! que! el! adelgazamiento!de!la!CFNR!no!es!específico!de!la!EM,!actualmente!existe!un!interés! creciente! en! el! estudio! de! la! aplicabilidad! de! la! OCT! en! diferentes! patologías! degenerativas!del!SNC!(60).! !!!El!mecanismo!por!el!que!se!produce!este!adelgazamiento,!en!el!caso!de!no!haber! padecido!una!NO,!no!está!claro.!Reich!y!colaboradores![15]!relacionaron!el!daño!en! las!radiaciones!ópticas!observadas!en!la!RM!cerebral!con!el!adelgazamiento!en!la! CFNR;!así!apoyan!la!influencia!de!la!degeneración!retrógrada!transináptica!de!las! fibras! que! se! han! desmielinizado! en! una! zona! más! distal! de! la! vía! visual! (61).! Diferentes! estudios! defienden! podría! existir! un! daño! primario! de! la! retina! con!! degeneración! de! las! capas! nucleares! internas! y! externas! que! ocurre! de! forma! independiente!al!daño!de!la!sustancia!blanca!o!de!la!desmielinización!del!nervio! óptico! (60).! Otros! postulan! que! se! puede! producir! una! desmielinización! ‘subclínica’!en!el!nervio!óptico,!pues!al!igual!que!podemos!encontrar!alteración!en! 37! ! los!potenciales!evocados!visuales!sin!haber!tenido!clínica!de!NO,!se!podría!hallar! alteración!en!la!CFNR!(60).! ! 4.6.3.!Hallazgos!Tomográficos:! ! ! !!!A!partir!de!un!episodio! inicial!de! NO!la! OCT!puede!detectar!la!pérdida!axonal! como! un! adelgazamiento! de! la! CFNR! que,! como! hemos! visto,! se! produce! principalmente! en! los! primeros! tres! a! seis! meses,! aunque! después! tiende! a! estabilizarse.!Los!estudios!prospectivos!estiman!que!existe!entre!un!20!a!25%!de!! pérdida!en!el!espesor!de!la!CFNR!en!comparación!con!el!ojo!no!afectado!(62).!! !!!La!pérdida!axonal!afecta!de!manera!difusa!a!todo!el!área!peripapilar!de!la!CFNR!y! suele!detectarse! por!OCT!unos! dos!meses!después! del!evento,!estabilizándose!a! partir!de!los!seis!meses.!Generalmente!el!patrón!de!adelgazamiento!que!se!observa! en!las!neuropatías!suele!diferir!del!que!se!presenta!en!el!glaucoma.!El!cuadrante! temporal! suele! ser! el! más! afectado,! lo! que! refleja! la! afectación! del! haz! papilomacular,! que! transmite! la! información! visual! fina! y! del! color.! Característicamente! este! cuadrante! aparece! respetado! en! el! glaucoma! hasta! estadíos!avanzados!de!la!enfermedad!(50).! !!!Las!formas!!de!EMSP!cursan!con!un!adelgazamiento!de!la!CFNR!mayor!que!en!las! formas! de! EMPP,! seguido! por! las! formas! EMRR.! Esto! podría! deberse! a! una! diferencia!en!la!extensión!del!proceso!en!las!distintas!formas!clínicas!(50).! !!!Al! realizar! el! análisis! macular! de! pacientes! con! EM! se! ha! observado! una! reducción!del!volumen!y!espesor!macular!mayor!en!los!ojos!que!han!sufrido!NO! que!en!aquellos!sin!historia!de!NO.!Este!adelgazamiento!ocurre!en!el!sector!central! más!que!en!la!región!periférica,!y!es!mayor!en!las!formas!de!EMSP.! !!!La!monitorización!por!OCT!de!la!mácula!sería!muy!interesante!en!pacientes!en! tratamiento!con!Fingolimod,!pues!puede!producir!edema!macular.! !!!Recientemente,!nuevos!avances!en!la!OCT!han!permitido!estudiar!y!cuantificar! otra! de! las! capas! de! la! retina:! la! CCGR.! El! grosor! de! la! CCGR! sufre! un! adelgazamiento! independiente! del! estado! del! nervio! óptico,! habiéndose! hallado! más!alteraciones!en!el!grosor!de!esta!capa!que!en!el!de!la!CFNR!(63).!Estos!datos! podrían!implicar!que!la!degeneración!axonal!retrógrada!culminaría!con!la!muerte! de! la! célula! ganglionar.! Otros! apoyan! la! hipótesis! de! una! neurodegeneración! 38! ! retiniana!primaria!(64).!En!cualquier!caso,!el!análisis!de!esta!capa!podría!aportar! datos!fisiopatológicos!muy!interesantes!en!el!estudio!de!la!EM.! !!!! 4.6.4.!OCT!y!RM:! ! !!!La! reproductibilidad,! comodidad! y! facilidad! de! realización! de! la! OCT! ha! despertado! el! interés! en! estudiar! la! posible! relación! entre! parámetros! no! convencionales!de!la!RM!cerebral!que!miden!volúmenes!cerebrales!y!el!grosor!de! la!CFNR.!La!relación!entre!la!CFNR!y!el!volumen!lesional!(tanto!en!T1!como!en!T2)! es! escasa,! y! se! encuentran! datos! contradictorios! al! analizar! la! relación! entre! la! CFNR!y!el!volumen!de!sustancia!blanca!y,!sobre!todo,!de!sustancia!gris.!! !!!Kallenbach!!y!colaboradores!(65)!analizaron!la!CFNR!y!grados!de!atrofia!cerebral! en!pacientes!que!padecieron!NO!como!presentación!de!un!síndrome!clínico!aislado! en! el! mes! anterior,! realizando! OCT! en! el! ojo!afecto!y!en!el!contralateral.! No! hallaron!diferencias!en!cuanto!al!grosor!de!la!CFNR,!ni!en!los!diferentes!volúmenes! cerebrales!analizados!entre!los!pacientes!y!los!controles!sanos.!Recientemente,!el! mismo!grupo!ha!publicado!un!estudio!en!el!que!demuestran!que!el!grosor!de!la! CFNR!a!los!seis!meses!se!relaciona!con!parámetros!de!RM!funcional!(66).! !!!En!pacientes!con!EM!sin!NO,!la!pérdida!axonal!parece!correlacionarse!mejor!con! parámetros!de!la!RM!que!en!aquellos!que!han!sufrido!NO.!El!grosor!de!la!CFNR!se! correlaciona!de!forma!más!intensa!con!la!atrofia!cerebral!en!la!EMRR!que!en!la! EMSP!(62).!Esto!podría!ser!debido!a!que!los!parámetros!a!medir!se!encuentran!ya! deteriorados,!y!detectar!una!mayor!disminución!sería!difícil;!además,!la!mayoría!de! los! pacientes! con! EMSP! presentan! un! deterioro! clínico! debido! al! acúmulo! de! la! enfermedad! medular! en! lugar! de! a! la! enfermedad!cerebral.!Noval!et!al!(62)!no! encontraron!correlación!entre!el!volumen!macular!y!las!características!de!la!RM.! Sin! embargo,! GordonhLipkin! (67),! Grazioli! (68)! y! Siger!(69)!obtuvieron!que!los! pacientes! con! mayor! deterioro! del! grosor! de! la! CFNR! y! el! volumen! macular! mostraban!una!mayor!pérdida!del!volumen! cerebral.!Recientemente,! Knier!et! al! (70)! han! observado! que! los! pacientes! con! síndromes! clínicamente! aislados! y! radiológicamente! aislados! se! comportan! de! manera! similar! en! relación! a! la! actividad!paraclínica!de!la!enfermedad!en!la!RM,!y!la!reducción!de!los!volúmenes! 39! ! de!la!CFNR!y!el!aumento!de!la!capa!nuclear!interna!y!externa!predicen!actividad!de! la!enfermedad!y!se!asocian!a!progresión!de!la!EM.! !!!!Se!está!comenzando!a!estudiar!la!relación!entre!los!parámetros!tomográficos!y!la! atrofia!regional!de!la!sustancia!blanca!y!la!gris.!En!estadíos!precoces!de!la!EM,!el! grosor!de!la!CFNR!y!el!volumen!macular!se!correlacionan!con!el!volumen!cerebral! global!y!con!el!de!la!sustancia!blanca,!no!así!con!la!gris!(71).!Sin!embargo,!es!la! atrofia!de!la!sustancia!gris!una!característica!temprana!de!la!EM,!y!se!asocia!con! mayor!fuerza!a!la!discapacidad!que!la!sustancia!blanca!(72).!! !!!Actualmente,!se!están!desarrollando!numerosas!técnicas!de!RM!no!convencional! para! la! evaluación! de! la! neurodegeneración,! como! la! imagen! por! tensor! de! difusión,! la! transferencia! de! magnetización,! la! espectroscopia,! la! técnica! doble! inversión! recuperación! y! la! tomografía! por! emisión! de! positrones! (73).! Aunque! estas!técnicas!no!convencionales!parecen!correlacionarse!bien!con!discapacidad!en! la! EM,! suelen! ! consumir! mucho! tiempo,! son! costosas! y! no! están! disponibles! rutinariamente! en! la! práctica! clínica.! Además,! estas! mediciones! pueden! verse! afectadas! por! la! inflamación,! la! edad,! y! el! tratamiento.! Por! tanto,! sigue! siendo! interesante! el! estudio! de! técnicas! que! puedan! evaluar! la! neurodegeneración! in! vivo!(74).! ! 4.6.5.!Importancia!de!la!OCT!en!la!EM:! ! !!!!!La!singularidad!de!la!OCT!radica!en!que,!al!permitirnos!medir!la!CFNR,!aporta! datos!sobre!el!daño!axonal!del!proceso!neurodegenerativo!que!ocurre!en!la!EM!sin! la!contaminación!del!proceso!desmielinizante,!ya!que!la!CFNR!está!desprovista!de! mielina!(50).!En!el!momento!actual!la!OCT!supone!un!importante!biomarcador!en! la! EM.! Recientemente! se! ha! demostrado! la! existencia! de! un! adelgazamiento! progresivo!en!la!CFNR!en!pacientes!con!EM,!incluso!en!aquellos!que!no!han!tenido! nuevos! episodios! de! NO.! Esto! sugiere! que! podría! subyacer! un! daño! axonal! subclínico.!Ya!que!actualmente!están!surgiendo!novedosos!fármacos!modificadores! de!la! evolución! de!la!enfermedad! y!potencialmente!neuroprotectores,! la! OCT!se! presenta!como!una!herramienta!útil!para!monitorizar!y!valorar!el!efecto!de!dichas! terapias.! 40! ! ! 5.h!SUJETOS,!MATERIAL!Y!MÉTODO:! ! 5.1.!Protocolo!de!estudio:! ! !!El! estudio! incluye! 65! sujetos! explorados! en! las! consultas! de! oftalmología! del! Hospital! Clínico! Universitario! Virgen! de! la! Victoria! de! Málaga.! El! grupo! de! pacientes! diagnosticados! de! EM! fue! remitido! desde! la! Unidad! de! Gestión! de! Neurología!del!mismo!hospital.!Todos!los!pacientes!firmaron!un!consentimiento,! siendo!informados!previamente!de!los!objetivos!de!la!investigación.!! !!Aunque! algunos! autores! consideran! que! se! debe! incluir! un! sólo! ojo! de! cada! paciente! para! el! correcto! análisis! estadístico! debido! a! la! posibilidad! de! que! las! mediciones! tomográficas! se! correlacionen! entre! ambos! ojos,! en! nuestro! estudio! hemos!analizado!cada!ojo!por!separado!porque!cada!ojo!puede!verse!afectado!de! manera! diferente,! sobre! todo! en! pacientes! que! han! sufrido! un! episodio! de! NO! unilateral.!! ! 5.1.1.!Criterios!de!exclusión:! • Patología! oftalmológica! que! pudiese! cursar! con! disminución! del! grosor! de! la! CFNR! (glaucoma,! glaucoma! de! tensión! normal,! neuropatía! óptico! isquémica! anterior,! retinopatía! diabética! panfotocoagulada…!(75,!76,!77)).! • Patología! oftalmológica! que! provocase! pérdida! de! AV! independientemente!de!su!localización.! • Pacientes!con!opacidades!del!cristalino.! • Pacientes!con!!presión!intraocular!(PIO)!superior!a!21!mm!de!Hg.! • Pacientes! con! ametropía! esférica! superior! a! 6! dioptrías! o! cilindro! superior!a!3!dioptrías.! • Pacientes!que!hubiesen!presentado!episodio!de!NO!u!otro!brote!de!la! enfermedad!en!los!6!meses!previos!de!la!inclusión!en!el!estudio.!Se! 47! ! 5.0! Capacidad!de!andar!unos!200!metros!sin!ayuda!ni!descanso;!discapacidad! lo!suficientemente!grave!como!para!afectar!a!la!actividad!diaria!habitual! (por!ejemplo:!trabajar!la!jornada!completa!sin!medidas!especiales).! (Equivalente!a!un!grado!5!en!un!solo!SF!y!0!ó1!en!el!resto!o!una! combinación!de!grados!menores!que!suelen!superar!las!especificaciones! del!punto!4.0).! 5.5! Capacidad!de!andar!unos!100!metros!sin!ayuda!ni!descanso;!discapacidad! lo!suficientemente!grave!como!para!impedir!la!actividad!diaria!habitual.! (Equivalente!a!un!grado!5!en!un!solo!SF!y0!ó!1!en!el!resto!o!una! combinación!de!grados!menores!que!suelen!superar!a!los!del!punto!4.0).! 6.0! Necesidad!de!ayuda!intermitente!o!constante!unilateral!(bastón,!muleta!o! corsé)!para!andar!unos!100!metros!con!o!sin!descanso.! (Equivalente!a!combinaciones!de!más!de!dos!grados!3+!en!los!SF).! 6.5! Necesidad!de!ayuda!bilateral!constante!(bastones,!muletas!o!corsé)!para! andar!unos!20!metros!sin!descansar.! (Equivalente!a!combinaciones!de!más!de!dos!grados!3+!en!los!SF).! 7.0! Incapaz!de!andar!más!de!5!metros!incluso!con!ayuda!y!limitado! esencialmente!a!permanecer!en!silla!de!ruedas;!capaz!de!desplazarse!solo! en!la!silla!de!ruedas!y!de!levantarse!de!ella;!permanece!en!la!silla!de!ruedas! unas!12!horas!diarias.! (Equivale!a!combinaciones!de!más!de!un!grado!4+!en!los!SF!y,!muy! raramente!a!un!grado!5!de!la!función!piramidal!únicamente).! 7.5! Incapaz!de!dar!unos!cuantos!pasos;!limitado!a!permanecer!en!silla!de! ruedas;!puede!necesitar!ayuda!para!levantarse!de!la!silla;!capaz!de! desplazarse!solo!en!la!silla,!aunque!no!todo!el!día;!puede!necesitar!una!silla! de!ruedas!con!motor.! (Equivale!a!combinaciones!de!más!de!un!grado!4+!de!los!SF).! 8.0! Limitado!esencialmente!a!estar!en!cama!o!sentado!o!a!ser!trasladado!en! silla!de!ruedas,!aunque!puede!permanecer!fuera!de!la!cama!gran!parte!del! día;!capaz!de!realizar!gran!parte!del!aseo!personal;!puede!utilizar!las! manos!eficazmente.! (Equivale!a!combinaciones!de!grado!4+!en!varios!sistemas).! 8.5! Limitado!a!permanecer!en!cama!gran!parte!del!día;!puede!utilizar! parcialmente!las!manos!y!realizar!algunas!labores!de!aseo!personal.! (Equivale!a!combinaciones!de!grado!4+!en!varios!sistemas).! 9.0! Paciente!encamado!e!inválido;!puede!comunicarse!y!comer.! (Equivale!a!combinaciones!de!grado!4+!en!la!mayoría!de!los!sistemas).! 9.5! Paciente!encamado!e!inválido!total,!incapaz!de!comunicarse!eficazmente!y! de!comer!o!de!deglutir.! (Equivale!a!combinaciones!degrado!4+!en!casi!todos!los!sistemas).! 10! Muerte!por!EM.! !!Tabla!4.$!Escala!de!discapacidad!ampliada!(EDSS).!! ! 48! ! ! • Exploración! de! la! AV:! la! AV! se! determinó! utilizando! la! escala! de! optotipos! Snellen! (Escala! de! Ulloa)! en! el! momento! basal! y! final! del! estudio.!!Tiene!impresas!siete!líneas!de!letras.!!Las!dos!primeras!tienen! dos!letras,!y!las!otras!líneas!disponen!de!mayor!número!de!letras!pero! de! menor! tamaño.! La! determinación! de! la! AV! fue! realizada! monocularmente,!iniciándose!con!el!ojo!derecho!(OD),!a!una!distancia!de! cinco! metros,! utilizando! siempre! el! mismo! optotipo! y! la! misma! intensidad! luminosa.! El! nivel! de! AV! que! obtiene! el! paciente! al! ser! explorado! se! establece! con! la! línea! de! letras! más! pequeña! que! pueda! leer! con! precisión.! Todas! las! letras! están! diseñadas! en! un! ángulo! de! cinco!minutos,!a!diferentes!distancias.!Los!resultados!obtenidos!en!cada! ojo! se! han! expresado! en! valores! numéricos! (escala! decimal).! Para! realizar!el!análisis!estadístico!evolutivo!se!excluyeron!los!pacientes!que! presentaron!NO!durante!el!estudio.! • Determinación! de! la! presión! intraocular! (PIO):! se! realizó! con! tonómetro!de!aplanación!Perkins!(ClementhClarke!International),!previa! instilación!de!una!gota!de!Fluotest!(Alcon,!El!Masnou,!Barcelona).!Los! datos!fueron!registrados!en!valores!numéricos!enteros.! • Test!de!sensibilidad!al!contraste!(Pelli$Robson)!(Figura!7):!el!test!de! sensibilidad!al!contraste!(PellihRobson,!ClementhClark!International)!es! una!lámina!de!97x82!cm!que!consta!de!16!tripletes!de!letras!de!4,9!x!4,9! cm!(tamaño!de!letra!20/100),!con!diferentes!secuencias!de!letras.!! A!un!metro!de!distancia,!las!letras!pueden!ser!vistas!por!un!paciente!con! AV!de!20/675!o!mejor.!Cada!triplete!de!letras!tiene!el!mismo!contraste.! El! contraste! va! disminuyendo! de! manera! sucesiva! en! cada! triplete! de! letra,! por! un! factor! de! 0,15! unidades! de! logaritmo.! El! test! finalizada! cuando!el!sujeto!tan!sólo!es!capaz!de!visualizar!una!de!las!tres!letras!del! triplete.!Los!rangos!del!panel!van!desde!el!96%!en!la!parte!superior!e! izquierda!hasta!el!1%!en!el!triplete!inferior!derecho.!El!rango!luminoso! 49! ! del!test!fue!de!60!a!120!cd/m².!Se!considera!dentro!de!la!normalidad!una! puntuación!desde!1,6!a!2,40.! En!todos!los!pacientes!se!realizó!el!test!después!de!la!determinación!de! la! AV,! tanto! monocularmente! como! bilateralmente.! Para! realizar! el! análisis!estadístico!del!test!de!PellihRobson!binocular!se!incluyeron!en!el! grupo! de! pacientes! sin! NO! aquellos! sujetos! que! no! habían! padecido! episodio! alguno! de! NO! en! ninguno! de! sus! dos! ojos.! En! el! grupo! de! pacientes!con!NO!se!incluyeron!los!sujetos!que!presentaban!antecedente! de!NO! de!manera! unilateral,!es!decir,! se!excluyeron! los!pacientes!que! habían!sufrido!NO!en!ambos!ojos.!Se!excluyeron!también!los!ojos!que! habían! presentado! NO! en! el! transcurso! del! estudio! para! analizar! la! evolución!de!este!test,!ya!que!la!presencia!de!un!episodio!de!NO!podría! sesgar!el!estudio!evolutivo.! Los! valores! que! aportamos! en! nuestro! estudio! son! logaritmos! (1/contraste).!Se!ha!recogido!como!valor!el!del!último!triplete!del!cual!el! paciente!es!capaz!de!reconocer!al!menos!dos!letras.!! 50! ! !!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!FIGURA!7:!test!de!sensibilidad!al!contraste!(PellihRobson)! ! • Campimetría:!a!todos!los!pacientes!del!grupo!de!EM!se!les!realizó,!al!inicio! y!al!final!del!estudio,!una!campimetría!utilizando!la!estrategia!SITA!FAST! 24h2! (Swedish! Interactive! Thresholding! Algorithm),! con! el! estímulo! III,! mediante! el! analizador! del! campo! Humphrey! III! (Carl! Zeiss,! Ophthalmic! Systems!INC,!Humphrey!Division,!Dublín!CA).!(Figura!8)! Mediante!este!protocolo!se!analizaron!los!24!grados!centrales!a!través!de! 54! estímulos.! El! software! realiza! además! un! análisis! cuantitativo! del! porcentaje! de! falsos! positivos! y! negativos,! con! el! fin! de! determinar! la! 51! ! validez!de!la!prueba.!Para!ser!incluidos!en!nuestro!estudio,!los!pacientes!no! debían!superar!el!20%!de!estos!parámetros!campimétricos.! !!!En!el!estudio!se!analizan:! o Defectos!difusos:!pérdida!difusa!del!campo!visual!(CV).!! o Defectos! localizados:! indican! alteraciones! altitudinales,! arciformes,! escalones!nasales,!cuadrantanopsias!y!aumento!de!la!mancha!ciega.! o Desviación! media! (DM):! es! la! media! de! las! desviaciones! de! los! resultados!campimétricos!a!partir!de!la!base!de!datos!corregida!en! función!de!la!edad.!Los!valores!obtenidos!se!expresan!en!decibelios! (dB).! o Desviación! standard! de! la! media! (DSM):! cuantifica! el! daño! focal,! relacionando!la!diferencia!entre!un!punto!determinado!y!el!contiguo.! o Puntos!de!sensibilidad!inferior!a!5.! o Puntos!de!sensibilidad!inferior!a!1.! Para!realizar!el!análisis!estadístico!donde!se!compara!la!campimetría!basal! o!inicial!con!la!final!se!excluyeron!aquellos!pacientes!que!durante!el!estudio! cursaron!con!NO!para!que!este!evento!no!sesgase!los!resultados!evolutivos.! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!FIGURA!8:!campímetro!Humphrey!III!(Carl!Zeiss)! ! 52! ! ! • Tomografía!Óptica!de!Coherencia!(OCT):! ! !!!!!!!!!!!!!A.!Estudio!de!la!Capa!de!Fibras!Nerviosas!de!la!retina!(CFNR)! !!El! estudio! de! la! CFNR! fue! realizado! con! dos! aparatos! de! adquisición! de! imagen! tomográfica! diferentes,! tanto! al! grupo! control! como! al! grupo! de! pacientes! diagnosticados! de! EM:! OCT! STRATUS! modelo! 3.000! (Carl! Zeiss! Meditec,!Dublin,!California,!USA)!(Figura!9!,!figura!10)!y!OCT!CIRRUS!HDh OCT!modelo!4.000!(Carl!Zeiss!Meditec,!Dublín,!California,!USA)!(Figura!12).! !!Las!determinaciones!se!llevaron!a!cabo!al!inicio!y!al!final!del!estudio!en!la! OCT! Stratus! y! tan! sólo! al! final! del! estudio! en! la! OCT! Cirrus,! ya! que! no! disponíamos! de! este! dispositivo! cuando! comenzamos! el! trabajo.! Para! realizar! el! análisis! estadístico! evolutivo! de! la! CFNR! empleamos! el! OCT! Stratus! y! fueron! excluidos! aquellos! pacientes! que! durante! el! estudio! presentaron!algún!episodio!de!NO.!De!esta!manera!los!datos!evolutivos!no! se!verían!influenciados!por!la!presencia!de!un!nuevo!brote!de!NO.! !!El!OCT!Stratus!está!basado!en!la!tecnología!de!dominio!temporal,!en!la!que! un!espejo!de!referencia!en!el!interferómetro!se!mueve!para!coincidir!con!el! retraso!que!sufre!la!señal!de!la!muestra!en!las!distintas!capas!de!la!retina.!!!!!! El! OCT! Cirrus,! con! tecnología! de! dominio! espectral,! utiliza! un! espejo! de! referencia! fijo,! permitiendo! así! gran! aumento! de! la! velocidad! de! adquisición.! !!El!OCT!Stratus!tiene!una!resolución!axial!de!10!micras!y!una!resolución! transversa!de!20!micras.!El!OCT!Cirrus!emplea!una!tecnología!más!avanzada! y!adquiere!datos!tomográficos!setenta!veces!más!rápido!(27.000!barridos! A/!segundo!frente!a!los!400!barridos!A!/segundo!del!OCT!Stratus);!y!con! una!mejor!resolución!axial!(5!micras)!y!transversa!(15!micras).! !!Para!analizar!la!CFNR!en!el!OCT!Stratus!hemos!utilizado!el!protocolo!Fast+ RNFL+Thickness+3.4!que!ejecuta!tres!escaneos!de!256!puntos!alrededor!de!la! cabeza!del!nervio!óptico,!con!un!diámetro!de!3.46!mm.!La!adaptación!del! círculo!entorno!a!la!papila!se!realiza!de!forma!manual.!Aunque!existe!otro! protocolo! de! mayor! definición! (512! puntos),! no! se! ha! utilizado! en! la!! práctica!clínica!porque!no!dispone!de!una!base!de!datos!de!normalidad!y! 53! ! requiere!mayor!tiempo!para!la!adquisición!de!imágenes.!El!OCT!Cirrus,!con! el! protocolo! de! estudio! Optic+ Disc+ Cube,+ escanea! un! área! de! 6x6! mm,! capturando!un!cubo!de!datos!de!200x200!barridos!(40.000!puntos)!en!1,5! segundos.! El! aparato! identifica! automáticamente! el! centro! de! la! papila! y! crea!un!barrido!artificial!en!forma!de!círculo!de!3.46!mm!de!diámetro,!que! contiene! 256! barridos.! A! continuación! realiza! una! segmentación! para! identificar!los!límites!de!la!CFNR,!de!modo!que!el!límite!interno!se!sitúa!en! la!interfase!vítreohretiniana!y!el!externo!se!localiza!en!el!área!de!más!baja! reflectividad,!que!corresponde!a!las!células!ganglionares.! ! Adquisición)de)imágenes:) ) !OCT!Stratus!! !!!Está!compuesto!por!un!módulo!para!el!paciente,!computadora,!monitor!de! pantalla,!teclado,!ratón!e!impresora.! ! ! FIGURA!9:!OCThStratus!modelo!3.000!(Carl!Zeiss)! ! ! 54! ! ! FIGURA!10:!vista!lateral!OCThStratus!modelo!3.000!(Carl!Zeiss)! ! ! !!El! paquete! de! software! de! este! tomógrafo! incluye! 18! protocolos! de! adquisición!de!tomografías!y!18!protocolos!de!análisis!de!las!mismas.! !!Para! la! evaluación! de! la! CFNR! se! ha! utilizado,! tal! y! como! hemos! mencionado!anteriormente,!el!protocolo!Fast++RNFL+Thickness+debido!a!que! la!mayor!velocidad!de!adquisición!disminuye!los!artefactos!originados!por! los!movimientos!oculares!y!parpadeo,!y!dispone!de!una!base!de!datos!de! control.! !!El!protocolo!se!inicia!con!la!recogida!de!datos!del!paciente.!A!continuación! se!procede!a!ajustar!la!altura!del!aparato.!Es!necesaria!la!colaboración!del! paciente! para! que! mantenga! perfectamente! alineada! la! cabeza.! Una! vez! seleccionado!el!protocolo!de!adquisición,!se!inicia!la!exploración.! !! !!!La! cuantificación! de! los! resultados! se! realizó! con! el! protocolo! RNFL+ Thickness+Average+(OU).+Las!imágenes!tomográficas!aparecen!en!forma!de! gráfico! de! colores,! donde! se! representa! la! reflectividad! de! las! capas! 55! ! retinianas.! Los! resultados! de! la! exploración! se! representan! del! siguiente! modo!(Figura!11):!! h+Diagrama+por+sectores+del+espesor+de+la+CFNR.++ Este! diagrama! está! representado! por! una! línea! negra! trazada! sobre! un! gráfico! con! tres! bandas! de! colores:! verde,! amarillo! y! rojo.! La! banda! roja! representa! el! 1%! de! la! población! que! está! fuera! de! los! límites! de! la! normalidad,!el!5%!se!encuentra!dentro!de!la!zona!amarilla!o!debajo!de!ella!y! la! banda! verde! incluye! al! 90%! ! de! la! población! normal! y! en! algunas! ocasiones!alcanza!la!banda!blanca,!que!representa!al!5%!de!la!población.!La! posibilidad! de! normalidad! de! este! gráfico! se! calcula! en! relación! al! grupo! control!entre!18!y!80!años.! h!El!grosor!de!la!CFNR!viene!expresado!en!dos!gráficos!circulares! subdivididos!en!segmentos,!uno!en!12!sectores!de!30º!cada!uno!y!otro!en!4! cuadrantes:! superior,! inferior,! temporal! y! nasal.! ! Las! cifras! que! aparecen! alrededor! del! círculo! corresponden! respectivamente! a! los! promedios! del! grosor! en! los! sectores! determinados.! A! la! derecha! de! ambos! gráficos! se! observan!las!imágenes!del!fondo!de!ojo.! h!Los!resultados!de!los!grosores!pueden!visualizarse!numéricamente!en!una! tabla!de!tres!columnas!que!expresan!lo!siguiente:!las!dos!primeras!el!grosor! del!OD!y!ojo!izquierdo!(OI)!respectivamente,!y!la!tercera!la!diferencia!entre! ambos! ojos.! Los! colores! que! aparecen! en! las! dos! primeras! columnas! representan!los!percentiles!de!distribución!normal.! h!El!indicador!de!la!intensidad!de!la!señal!oscila!entre!0!y!10,!siendo!10!la! intensidad!máxima.! !!Para! clasificar! los! valores! en! normales,! sospechosos! o! patológicos,! se! realiza!en!función!de!que!dichos!valores!se!encuentren!dentro!del!intervalo! de!confianza!del!95%,!por!debajo!del!intervalo!de!confianza!del!95%!o!por! debajo! del! intervalo! de! confianza! del! 99%! de! la! distribución! de! la! normalidad,!y!se!represente!con!un!símbolo!de!color!verde,!amarillo!o!rojo! respectivamente.! !!!Estas!medidas!del!grosor!de!la!CFNR!realizadas!con!OCT!Stratus!poseen! una!buena!reproductibilidad!entre!los!pacientes!e!interexplorador,!lo!que! 56! ! determina!que!mediciones!longitudinales!puedan!ser!comparadas!a!lo!largo! del!tiempo!(80,!81).!! ! ! FIGURA!11.!Informe!de!resultados!de!la!CFNR!en!OCT!Stratus.!Resaltado!en!rojo! aparece! la! intensidad! de! la! señal! y! el! grosor! medio.! Además! se! observan! los! diagramas!por!sectores.! ! 63! ! ! !!!!!!!!!!!!C.!Estudio!de!la!Capa!de!Células!Ganglionares!de!la!retina!(CCGR)! !!!!!!!!!!!!!Mediante! el! OCT! Cirrus! podemos! analizar! la! CCGR.! Utilizamos! la! misma! técnica! de! adquisición! de! la! imagen! que! realizamos! para! valorar! el! GM! (Macular+Cube+512x128)!(Figura!14),!pero!analizamos!los!resultados!con!el! programa! “Ganglion! Cell! OU! Analysis”,! incorporado! recientemente,! en! la! versión!6.5.0.772.!Este!programa!genera!los!datos!en!una!cuadrícula!de!6x6! mm! midiendo! el! espesor! de! la! CCGR! y! la! capa! plexiforme! interna! (CPI)! mediante! un! anillo! elíptico! centrado! en! la! fóvea! (85),! con! un! diámetro! interno!vertical! de! 1mm.! Esto!se!realiza! para! excluir! la!parte!de!la!fóvea! donde!las!capas!son!muy!finas!y!es!difícil!obtener!una!medición!precisa.!El! diámetro!exterior!vertical!es!de!4!mm,!elegido!así!porque!a!partir!de!aquí!la! CCGR! vuelve! a! ser! delgada! y! difícil! de! detectar.! El! software! realiza! un! cálculo!de!los!valores!de!grosor!macular!segmentado,!identificando!el!límite! externo! de! la! CFNR! y! la! CPI.! Esta! diferencia! proporciona! el! espesor! combinado!de!la!CCGR!y!CPI.!Aporta!los!espesores!en!6!sectores:!superior,! súperohtemporal,! inferohtemporal,! inferior,! inferohnasal! y! súperohnasal.! Además!incluye!el!valor!promedio!y!el!mínimo.!El!valor!mínimo!representa! el!grosor!más!bajo!sobre!un!único!meridiano!que!pasa!por!el!anillo,!el!cual! se!espera!que!sea!sensible!a!daño!focal.! !!!!!!!!!!!!!El!programa!dispone!de!una!base!de!datos!normativa!con!sujetos!sanos!con! edades! comprendidas! entre! los! 19! y! 84! años.! Los! distintos! espesores! quedan!representados!mediante!una!gama!de!colores!que!incluye!el!verde,! amarillo,! rojo! y! blanco! con! la! misma! distribución! que! la! explicada! anteriormente.! Se! ha! demostrado! la! alta! reproductibilidad,! sensibilidad! y! especificidad!del!análisis!del!complejo!CCGRhCPI!(86).! Al!igual!que!en!las!mediciones!anteriores!sólo!se!consideraron!las!imágenes! con!intensidad!≥!6!o!si!la!diferencia!entre!los!dos!ojos!era!≤!2.! 64! ! ! !FIGURA!14.!Informe!de!resultados!de!la!CCGRhCPI!en!OCT!Cirrus:!intensidad! de!la!señal,!mapa!de!grosor!por!colores,!grosor!medio!y!mínimo!y!diagrama! de!grosores!por!sectores.! 65! ! 5.2.!Tratamiento!estadístico:! ! !!El!análisis!estadístico!se!ha!realizado!mediante!el!software!IBM®!SPSS®statistics! versión!22!para!Windows.!Así!mismo!hemos!empleado!Microsoft!Excel!2007!con!el! complemento! XLSTAT! 2015! para! hacer! cálculos! con! la! base! de! datos! y! realizar! diversas!pruebas!estadísticas!que!apoyaran!nuestro!estudio.! !!En! el! análisis! de! la! muestra! se! calcularon! medidas! descriptivas! de! tendencia! central! (media! aritmética,! mediana)! y! de! dispersión! (desviación! estándar)! para! variables! cuantitativas,! y! se! expresó! la! frecuencia! absoluta! y! el! porcentaje! para! variables! cualitativas.! Las! variables! normales! se! presentan! como! media! ±! desviación!típica!y!las!no!normales!!como!!mediana!y!rango!intercuartil!(IQR).! !!Para! conocer! el! tipo! de! distribución! y! para! comprobar! que! se! cumplían! las! condiciones! de! aplicación,! se! realizó! un! análisis! de! residuales:! la! normalidad! se! verificó!con!la!prueba!de!KolmogorovhSmirnov!y!para!muestras!pequeñas!(n<30)! la!prueba!de!ShapirohWilks.!Cuando!las!condiciones!de!normalidad!no!se!cumplían! se!realizaron!diversas!transformaciones!de!variables,!según!simetría!(logarítmicas,! cuadráticas,!etc)!sin!obtener!resultados!satisfactorios.! !!Antes! de! decidir! el! tipo! de! test! estadístico! se! comprobó! previamente,! para! las! variables!cuantitativas,!la!prueba!de!homogeneidad!de!Levene!para!las!varianzas.! !!Para!analizar!la!relación!entre!dos!variables!cualitativas!se!ha!utilizado!la!prueba! de!Jihcuadrado!(χ2)!de!Pearson!con!corrección!de!Yates,!aplicando!el!test!exacto!de! Fisher!cuando!el!20%!o!más!de!los!valores!esperados!era!inferior!a!5.!En!algunos! casos! se! ha! realizado! una! agrupación! de! categorías! para! estudiar! la! relación,! siempre!que!la!que!la!agrupación!de!la!categoría!tuviera!coherencia!clínica.! !!Para! comparar! las! medias! de! una! variable! cuantitativa! en! los! dos! grupos! independientes!de!una!variable!cualitativa!binaria!hemos!utilizado!la!prueba!t!de! StudenthFisher.!Cuando!los!valores!comparados!seguían!la!distribución!normal,!sus! medias!fueron!comparadas!mediante!el!test!t!de!Student.!Si!alguno!de!los!grupos! de! datos! a! comparar! no! seguía! esta! distribución,! se! compararon! las! medianas! mediante! el! test! no! paramétrico! U! de! MannhWhitney! para! variables! independientes!no!paramétricas.! 66! ! !!Cuando! la! variable! dependiente! ha! sido! medida! en! más! de! una! ocasión! (típicamente! una! relación! antes/después)! utilizamos! el! test! t! de! Student! para! muestras!apareadas,!si!se!cumplía!el!criterio!de!normalidad.!Cuando!no!se!pudo! suponer!dicha!normalidad,!se!ha!utilizado!la!prueba!de!los!signos!de!Willcoxon,! prueba!no!paramétrica!para!comparar!la!mediana!de!dos!muestras!relacionadas.!! !!Para! evaluar! el! efecto! individual! y! conjunto! de! dos! factores! sobre! la! variable! dependiente!cuantitativa,!hemos!utilizado!el!test!ANOVA!factorial!univariante!con! el!ajuste!de!Bonferroni.!Esta!prueba!es!tan!robusta!que!incluso!se!puede!utilizar!sin! cumplir!el!criterio!de!normalidad!y!los!resultados!siguen!siendo!consistentes.! !!Para!estudiar!el!grado!de!correlación!entre!variables,!se!calculó!el!coeficiente!de! correlación!lineal!de!Pearson!cuando!la!distribución!era!normal,!y!la!regresión!no! paramétrica!de!Spearman!para!distribución!no!normal.! !!Para!el!análisis!estadístico!fue!considerado!como!índice!de!confianza!el!95%!y!el! criterio!para!la!significancia!estadística!fue!p<0,05.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 67! ! 6.h!RESULTADOS:! Los!pacientes!que!se!incluyen!en!este!estudio!!fueron!distribuidos!en!los!siguientes! grupos:! a) GRUPO! CONTROL:! 15! pacientes! (30! ojos),! donde! se! analizaron! los! diferentes!parámetros!clínicos!que!conforman!esta!tesis!doctoral!así!como! los! resultados! obtenidos! mediante! OCT! de! dominiohtiempo! Stratus! y! de! dominiohespectral!Cirrus.!! b) GRUPO!DE!EM!SIN!NO:!29!pacientes!(76!ojos).!En!este!grupo!se!incluyeron! no! sólo! los! pacientes! que! cursaron! sin! NO,! sino! también! los! ojos! contralaterales!a!la!presencia!de!una!historia!de!neuritis.!Se!analizaron!los!! parámetros! clínicos! y! el! estudio! tomográfico! mediante! OCT! de! dominioh tiempo!Stratus!y!de!dominiohespectral!Cirrus.!! c) GRUPO!DE!EM!CON!NO:!21!pacientes!(24!ojos).!Se!incluyeron!los!pacientes! que!habían!cursado!con!neuritis!y!con!un!tiempo!de!evolución!de!su!proceso! oftalmológico!superior!a!6!meses.!En!este!grupo!se!analizaron!diferentes!! parámetros! clínicos! y! pruebas! tomográficas,! utilizando! OCT! de! dominioh tiempo!Stratus!y!de!dominiohespectral!Cirrus.! ! 6.1.!Parámetros!clínicos! ! A) En!relación!a!la!edad.$!En!el!grupo!control,!la!edad!media!fue!de!!35,11±! 7,60!años,!mientras!que!en!el!grupo!sin!neuritis!fue!de!36,32!±!8,67!años!y! con!neuritis!de!37,58!±8,04!años.!Al!comparar!los!resultados!obtenidos!no! hemos!encontrado!diferencias!estadísticamente!significativas!con!una!p!=! 0,522.!! B) En!relación!al!sexo.$!En!el!grupo!control!el!33,3!%!eran!del!sexo!masculino! y!el!66,7%!eran!del!sexo!femenino.!!En!el!grupo!sin!neuritis!y!con!neuritis,!! el!!44,7!%!!y!el!16,7%!eran!hombres,!y!el!55,3%!y!el!83,3%!eran!mujeres,! respectivamente.!! 68! ! C) En!relación!al!tiempo!de!evolución!de!la!enfermedad.$!En!el!grupo!sin! neuritis,! la! mediana! del! tiempo! de! evolución! de! la! enfermedad! fue! de!!!!!!!!!!! 10!años!(IQR=8).!!En!el!grupo!con!neuritis!fue!de!14!!años!(IQR=12).!!! D) En! relación! al! tiempo! de! estudio! (basal–final).h! En! el! grupo! control! la! mediana!fue!de!55!meses!(IQR=48),!la!media!de!71!±!26,90!meses!(mínimo:! 50!y!máximo!129!meses),!es!decir,!una!media!de!5,91!años.!En!el!grupo!sin! NO!la!mediana!fue!de!76!meses!(IQR=18),!la!media!de!75,82!±!9,807!meses! (mínimo:!59!y!máximo:!92!meses),!es!decir,!una!media!de!6,31!años.!En!el! grupo!con!NO!la!mediana!fue!de!75!meses!(IQR=17),!la!media!de!73,83!±! 9,620!meses!(mínimo:!59!y!máximo:!90!meses),!es!decir,!una!media!de!6,15! años.!!No!hemos!encontrado!diferencias!estadísticamente!significativas!al! comparar!los!grupos!de!estudio.!!!!! E) En!relación!a!enfermedades!generales!asociadas.$!En!el!grupo!control!no! se!incluyó!ningún!paciente!con!hipertensión!arterial,!diabetes!o!enfermedad! ocular! previa! que! pudiera! modificar! el! resultado! de! las! pruebas! y! exploraciones.! En! el! grupo! de! esclerosis! múltiple! tan! sólo! un! paciente! presentaba!HTA!bien!controlada!y!pertenecía!al!grupo!con!NO.! F) En! relación! a! la! presión! intraocular.$! En! el! grupo! control! la! presión! intraocular!media!fue!de!!14,7!±3,02!mm!de!Hg,!en!el!grupo!sin!NO!de!16,1! ±2,52!!mm!de!Hg!y!en!los!ojos!con!NO!de!!15,9±!2,78!mmm!de!Hg.!! Ningún!paciente!de!los!diferentes!grupos!cursó!con!presiones!intraoculares! superiores!a!21!mm.!Hg.! G) En!relación!al!tipo!de!EM.$!!En!el!grupo!de!EM!sin!NO,!el!97,4%!de!los!!!!!!!! pacientes!presentaban!la!forma!EMRR!y!el!2,6%!!la!forma!EMSP!al!inicio!del! estudio.!En!el!grupo!de!EM!con!NO,!el!100%!de!los!pacientes!cursaban!con! la!forma!!EMRR!!y!!ningún!paciente!con!la!forma!EMSP!al!inicio!del!estudio.! Al!finalizar!el!estudio,!en!el!grupo!sin!NO!el!85,5%!de!los!pacientes!cursaban! con!la!forma!EMRR!y!el!14,85%!con!la!forma!EMSP;!y!en!el!grupo!con!NO!el! 87,5%! presentaba! la! forma! EMRR! y! el! 12,5%! la! forma! clínica! EMSP.! No! existían!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!el!grupo!con!y!sin! NO!al! inicio!del!estudio! (p=0,424),!ni!al! final!del!mismo! (p=0,809).!En!la! evolución! de! la! forma! clínica! (basal–final)! se! encontraron! diferencias! 69! ! estadísticamente!significativas!en!el!grupo!sin!NO!(p=0,003),!pero!no!en!el! grupo!con!NO!(p=!0,083).! H) En! relación! a! la! escala! de! gravedad! (estado! de! discapacidad! funcional).$!La!gravedad!fue!cuantificada!según!la!escala!EDSS,!que! establece!unos!valores!entre!0!y!10,!correspondiendo!el!cero!al!paciente!que! cursa!con!EM!asintomática!y!el!10!a!la!muerte!por!EM.!El!valor!medio!en!el! grupo! sin! neuritis! al! inicio! del! estudio! fue! de! 2,309! ±1,987,! y! al! final! de! 2,621! ±2,091.! En! el! grupo! con! neuritis! la! puntuación! media! en! la! escala! EDSS!al!inicio!del!estudio!fue!de!2,229!±1,700,!y!al!final!de!2,750±1,847.! Existen! diferencias! estadísticamente! significativas! entre! la! puntuación! inicial!y!final!de!la!escala!EDSS!tanto!en!el!grupo!sin!NO!(p=0,027)!como!en! el!grupo!con!NO!(p=0,040).!La!diferencia!media!en!el!grupo!sin!NO!fue!de! 0,312!puntos!y!en!el!grupo!con!NO!de!0,521.!Con!lo!cual,!aunque!hallamos! diferencias! con! significación! estadística! en! la! evolución,! la! puntuación! media!diferencial!es!muy!pequeña!si!tenemos!en!cuenta!que!la!escala!EDSS! puntúa!de!0!a!10.!Ningún!paciente!presentó!valores!superiores!a!6!durante! el!esudio.! I) En!relación!a!la!AV.$!Los!resultados!obtenidos!en!el!grupo!control!al!inicio! del!reclutamiento!(basal),!muestran!una!AV!media!de!0,98!±0,25.!Al!final!del! estudio!en!este!grupo,!la!AV!!fue!de!0,98!±0,20.! En!el!grupo!de!EM!sin!NO,!la!AV!al!inicio!y!al!final!del!estudio!fue!de!0,95±! 0,11!!y!0,95±!0,85!respectivamente.! En!el!grupo!de!EM!con!!NO,!la!AV!al!inicio!y!al!final!del!estudio!fue!de!0,79±! 0,27!!y!0,87±!0,22!respectivamente.! El!análisis!estadístico!no!mostró!diferencias!significativas!al!comparar!la!AV! al!inicio!y!al!final!del!estudio!en!el!grupo!control,!grupo!sin!neuritis!y!grupo! con!neuritis!con!una!p=0,393,!p=0,347!p=!0,193!respectivamente!!(tabla!5).!! !!Al!relacionar!la!AV!entre!los!ojos!del!grupo!control!y!los!ojos!del!grupo!sin! NO! al! inicio! del! estudio,! nuestros! resultados! no! mostraron! diferencias! estadísticamente!significativas!con!una!!p=0,070.!! !Al!relacionar!la!AV!entre!los!ojos!del!grupo!control!y!los!ojos!del!grupo!con!! NO! al! inicio! del! estudio,! nuestros! resultados! mostraron! una! relación! estadísticamente!significativa!con!una!!p=0,003.! 70! ! !!!Al!relacionar!la!AV!entre!los!ojos!del!grupo!sin!neuritis!y!los!ojos!del!grupo! con! NO! al! inicio! y! al! final! del! estudio,! nuestros! resultados! mostraron! diferencias! estadísticamente! significativas! con! una! p=0,008! y! p=0,013,!!!!!!!!!!!! respectivamente.! !!Nuestros! resultados! no! mostraron! diferencias! estadísticamente! significativas!al!comparar!la!media!de!AV!basal!con!la!final!en!cada!uno!de! los!grupos!de!estudio.!(Tabla!5)! ! ! ! !!!!!AV!!basal!! !!!!!!!!AV!!final! !!!!!!!!!!!!!P!! Grupo!control! N=!30! !!!!!!0,98!±!!0,25! !!!!!!!0,98!±!0,20! p=!0,393! Grupo!sin!NO! N=71! !!!!!0,95!±!0,11!! !!!!0,95!±!0,85!! p=!0,347! Grupo!con!NO! N=20! !!!!!0,79!±!!0,27! !!!!0,87!±!0,22! p=!0,193! Tabla!5.$!AV!en!los!diferentes!grupos!al!inicio!y!al!final!del!estudio.!N=!número!de! ojos.!AV:!agudeza!visual.!NO:!neuritis!óptica.!Los!resultados!están!expresados!en!media! y!desviación!standard.!Un!valor!de!p!<!0.05!se!considera!estadísticamente!significativo.! ! ! J) En! relación! a! la! sensibilidad! al! contraste.$! Los! valores! medios! de! sensibilidad!al!contraste! monocular!del!grupo!control!al! inicio!y!final!del! estudio!fueron!de!1,939!±!0,04!!y!1,935±!0,051,!respectivamente.! !!Los!valores!medios!de!sensibilidad!al!contraste!monocular!en!los!ojos!sin! NO!al!inicio!y!final!del!estudio!fueron!de!1,694±!0,1605!!y!1,658±!0,1607,! respectivamente.! !!Los!valores!medios!de!sensibilidad!al!contraste!!monocular!en!el!grupo!con! NO!fueron,!al!inicio!y!final!del!estudio,!de!1,568±!0,3721!!y!1,425±!0,3509.! !!Únicamente! encontramos! diferencias! estadísticamente! significativas! al! comparar!el!test!de!sensibilidad!al!contraste!monocular!inicial!y!final!en!los! ojos!con!antecedente!de! NO.!Estos!resultados! y!su! relación!estadística!se! expresan!en!la!tabla!6:! 71! ! ! ! ! ! ! ! P$R!monocular! Inicial! P$R!monocular! Final! !!!!!!!!!!!!!P! Grupo!control! N=30! 1,939!±!0,04! 1,935±!0,001! p=0,437! Grupo!sin!!NO! N=71! 1,694!±!0,160! 1,658!±!0,160! p=0,214! Grupo!con!NO! N=20! 1,568!±!0,372! 1,425!±!0,305! p=0,016! Tabla!6.$!Valores!de!Pelli$Robson!monocular!al!inicio!y!final!del!estudio:!grupo! control,!con!y!sin!neuritis.!PhR:!PellihRobson.!NO:!neuritis!óptica.!N=!número!de! ojos.!Los!resultados!están!expresados!en!media!y!desviación!standard.!Un!valor!de!p! ≤!0.005!se!considera!estadísticamente!significativo.! ! !!Al! comparar! la! sensibilidad! al! contraste! monocular! al! inicio! del! estudio! entre!los!ojos!del!grupo!control!y!los!ojos!sin!neuritis,!y!los!ojos!del!grupo! control! y! los! ojos! con! neuritis! nuestros! resultados! muestran! diferencias! estadísticamente! significativas! con! una! p=0,000! en! ambos! casos.! Al! comparar!la!sensibilidad!al!contraste!monocular!al!inicio!del!estudio!en!los! ojos! sin! neuritis! y! los! ojos! con! neuritis,! no! obtenemos! diferencias! estadísticamente!significativas!con!una!p=!0,099.! ! !!Al! comparar! la! sensibilidad! al! contraste! binocular! al! inicio! del! estudio! entre! los! pacientes! del! grupo! control! y! los! pacientes! sin! neuritis! no! encontramos! diferencias! estadísticamente! significativas! (p=0,270).! Al! comparar!la!sensibilidad!al!contraste!entre!los!pacientes!del!grupo!control!y! los!pacientes!con!neuritis!y!los!pacientes!sin!neuritis!con!los!pacientes!con! neuritis,! nuestros! resultados! muestran! diferencias! estadísticamente! significativas!con!una!p=0,006!y!p=0,008,!respectivamente.! 72! ! !!Los! valores! medios! ! de! sensibilidad! al! contraste! binocular! en! el! grupo! control!al!inicio!y!final!del!estudio!fueron!respectivamente!de!1,956±!0,023! y!1,952±!0,021.! !!Los!valores!medios!!de!sensibilidad!al!contraste!binocular!en!el!grupo!sin! NO!al!inicio!y!final!del!estudio!fueron!respectivamente!de!1,900±!0,981!y! 1,898±!0,091.! !!!Los!valores!medios!!de!sensibilidad!al!contraste!binocular!en!el!grupo!con! NO!al!inicio!y!final!del!estudio!fueron!respectivamente!de!1,800±!0,181!y! 1,750±!0,144.!! !!!No! encontramos! diferencias! estadísticamente! significativas! al! comparar! los! valores! de! sensibilidad! al! contraste! binocular! al! inicio! y! al! final! del! estudio!en!ninguno!de!los!grupos.!Estos!resultados!y!su!relación!estadística! se!expresan!en!la!tabla!7:! ! ! P$R!binocular!! Inicial! P$R!binocular! Final! !!!!!!!!!!!!!P! Grupo!control! N=15! 1,956!±!0,023! 1,952±!0,021! p=0,468! Grupo!sin!!NO! N=28! 1,900!±!0,981! 1,898!±!0,091! p=0,887! Grupo!con!NO! N=16! 1,800!±!0,181! 1,750!±!0,144! p=0,510! Tabla!7.$!Valores!de!Pelli$Robson!binocular!al!inicio!y!final!del!estudio:!grupo! control,!con!y!sin!neuritis.!PhR:!PellihRobson.!NO:!neuritis!óptica.!N=!número!de! pacientes.! Los! resultados! están! expresados! en! media! y! desviación! standard.! Un! valor!de!p!<!0.05!se!considera!estadísticamente!significativo.! ! !!! 6.2.!Parámetros!tomográficos! 6.2.1.!Análisis!de!la!CFNR:! !!El!grosor!medio!de!la!CFNR!al!inicio!y!al!final!del!estudio!en!los!ojos!del!grupo! control,!muestran!unos!valores!expresados!en!micras!de:!99,46!±!9,644!y!100,09!±! 9,208,!respectivamente,!utilizando!el!OCT!de!dominiohtiempo!Stratus.! 79! ! ! ! Grosor! CFNR!! ! MEDIO!! ! SUPERIOR! ! INFERIOR! ! TEMPORAL!! ! NASAL! OCT$ DT! N=20! 79,22±13,52! 98,50! ±20,73! 100,60±! 18,18! 52,25±15,06! 65,55±! 13,90!! OCT$ DE! N=20! 72,20±10,30! 92,70±17,82! 90,25±! 16,17! 43,90±! 10,65! 61,65±! 8,58! P!! DM! p=0,000! 7,02±!5,28! p=0,009! 5,8±!8,98! p=0,00O! 10,35±! 9,37! p=0,001! 8,35!±!9,09! p=0,014! 3,9±! 9,22! Tabla! 15.$!Comparación!entre!el!grosor!de!la!CFNR!con!los!tomógrafos!Stratus!y! Cirrus!en!los!ojos!del!grupo!con!neuritis.!CFN:!capa!de!fibras!nerviosas.!OCT:!tomógrafo! óptico!de!coherencia.!DT:!dominio!tiempo.!DE:!dominio!espectral.!DM:!diferencia!media! entre!los!grosores!de!capas!de!fibras!nerviosas!medidas!con!los!tomógrafos.!N:!número!de! ojos.!Los!datos!están!expresados!en!media!y!desviación!!estándar!y!el!grosor!en!micras.!Un! valor!de!p<0.05!se!considera!estadísticamente!significativo.!! ! !!Nuestros!resultados!muestran!unas!diferencias!estadísticamente!significativas!al! comparar! el! grosor! medio! de! la! CFNR! y! por! cuadrantes,! medidos! con! ambos! tomógrafos!!en!los!ojos!controles,!sin!neuritis!y!con!neuritis,!excepto!en!el!sector! nasal!!de!los!ojos!con!NO.! !!Al! analizar! la! correlación! de! ambos! tomógrafos! en! los! diferentes! grupos! de! estudio! observamos! que! en! el! grupo! control! existe! una! fuerte! correlación,! estadísticamente!significativa!y!directamente!proporcional!entre!el!grosor!medio! de! la! CFNR! medido! con! OCT! Stratus! y! Cirrus,! con! Rho=! 0,841! y! p=0,000.! En! el! grupo!de!ojos!sin!NO!y!con!NO!existe!una!correlación!muy!fuerte,!estadísticamente! significativa!y!directamente!proporcional!entre!ambos!tomógrafos!con!Rho=0,91!y! p=0,000;!y!Rho=0,902!y!p=0,000,!respectivamente.!Los!resultados!se!muestran!en! la!tabla!16!y!gráficas!3,!4!y!5:! ! ! 80! ! ! Grupo!control! Grupo!sin!NO! Grupo!con!NO! ! Rho! p! Rho! p! Rho! p! Correlación! CFNR! OCT$DT! OCT$ET! ! 0,842! ! 0,000! ! 0,910! ! 0,000! ! 0,902! ! 0,000! Tabla!16.$!Correlación!entre!grosor!medio!de!la!CFNR!con!OCT$DT!(Stratus)!y!OCT$ ET! (Cirrus)! en! los! distintos! grupos! de! estudio.! CFNR:! capa! de! fibras! nerviosas! retinianas.!NO:!neuritis!óptica.!OCT:!tomógrafo!óptico!de!coherencia.!DT:!dominio!tiempo.! DE:!dominio!espectral.!Rho:!Coeficiente!de!correlación!de!Spearman.!Un!valor!de!p<0.05!se! considera!estadísticamente!significativo.!! ! ! ! ! ! Gráfica!3.$!Correlación!entre!grosor!medio!de!la!CFNR!con!OCT$DT!(Stratus)!y!OCT$ ET!(Cirrus)!en!el!grupo!control.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!OCT!Stratus!y! Cirrus.!Los!resultados!están!expresados!en!micras.! 81! ! ! Gráfica!4.$!Correlación!entre!grosor!medio!de!la!CFNR!con!OCT$DT!(Stratus)!y!OCT$ ET!(Cirrus)!en!el!grupo!de!ojos!sin!NO.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!OCT! Stratus!y!Cirrus.!Los!resultados!están!expresados!en!micras.! ! ! ! ! Gráfica!5.$!Correlación!entre!grosor!medio!de!la!CFNR!con!OCT$DT!(Stratus)!y!OCT$ ET!(Cirrus)!en!el!grupo!de!ojos!con!NO.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!OCT! Stratus!y!Cirrus.!Los!resultados!están!expresados!en!micras.! 82! ! 6.2.3.!Análisis!de!la!CCGR$CPI:! !!El!grosor!medio!de!la!CCGRhCPI!en!el!grupo!control!fue!de!83,43!±!4,59!micras,! de!75,54!±!9,09!micras!en!los!ojos!sin!NO!y!62,38!±!11,28!micras!en!ojos! con!NO.! !!El!grosor!mínimo!de!la!CCGRhCPI!en!el!grupo!control,!sin!NO!y!con!NO!fueron! respectivamente! de! 80,60!±!5,70!micras,!69,96!±12,01micras!y!57,33!±! 14,48!micras!respectivamente.!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!P! ! CCGR$ CPI! ! Grupo! control! N=30! ! Grupo! sin!NO! N=76! ! Grupo! con!NO! N=24! Control! vs!sin!NO! Control!vs! con!NO! Sin!NO!vs! con!NO! Grosor! medio! 83,43! !±! 4,591! 75,54! !±! 9,09! 62,38!!±! 11,28! p=0,000! p=0,000! p=0,000! Grosor! mínimo! 80,60! ±! 5,70! 69,96! ±! 12,01! 57,33! ±! 14,48! p=0,000! p=0,000! p=0,000! Tabla!17.$!Grosor!medio!y!mínimo!de!la!CCGR$CPI!en!los!grupos!de!estudio.!CCGRh CPI:! capa! de! células! ganglionares! de! la! retina! +! capa! plexiforme! interna.! NO:! neuritis! óptica.!N:!número!de!ojos.!Los!datos!están!expresados!en!media!y!desviación!!estándar,!y! el! grosor! en! micras.! OCT! Cirrus.! Un! valor! de! p<0.05! se! considera! estadísticamente! significativo.!! ! !!!Al! comparar! el! grosor! medio! y! el! mínimo! de! la! CCGRhCPI! en! los! ojos! control! versus!ojos!sin!NO,!nuestros!resultados!muestran!una!diferencia!estadística!con!p=! 0,00!para!ambos.! !!Al!comparar!el!grosor!medio!y!el!mínimo!de!la!CCGRhCPI!en!los!ojos!control!con! ojos! con! NO,! nuestros! resultados! muestran! una! diferencia! estadísticamente! significativa!con!p=!0,00!en!ambos!casos.!! !!Al!comparar!el!grosor!medio!y!el!mínimo!de!la!CCGRhCPI!en!los!ojos!sin!NO!con!! ojos!con!NO,!nuestros!resultados!muestran!una!diferencia!estadística!con!p=!0,00! para!ambos.!Todos!estos!datos!quedan!reflejados!en!la!tabla!17.! !!El! análisis! cuantitativo! del! grosor! por! sectores! de! la! CCGRhCPI! en! los! distintos! grupos!de!estudio!se!representan!en!la!siguiente!tabla:!(tabla!18)! ! 83! ! CCGR$CPI! Superior! Sup$!T! Sup$!N! Inferior! INF$!T! INF$!N! Grupo! Control!! N=30! 83,70! ±! 4,72! 82,97! ±4,42! 82,10! ±! 7,49! 83,00! ±! 8,03! 83,83! ±! 5,51! 84,33! ±! 5,44! Grupo!sin! NO! N=76! 76,34! ±! 8,90! 75,11! ±! 8,82! 76,87! ±! 11,20! 73,78! ±! 9,91! 75,95! ±! 9,94! 75,13! ±! 10,83! Grupo!con! NO! N=24! 63,21! ±! 11,90! 63,71! ±! 10,86! 61,58! ±! 12,85! 61,29! ±! 10,92! 64,17! ±! 10,45! 59,71! ±! 13,79! Control! vs! sin!NO! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,01! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! Control! vs! con!NO! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! ! ! ! ! P! Sin!NO! vs! con!NO! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! p=!0,000! Tabla!18.$!Grosor!por!sectores!de!la!CCGR$CPI!en!los!grupos!de!estudio.!CCGRhCPI:! capa!de!células!ganglionares!de!la!retina!+!capa!plexiforme!interna.!NO:!neuritis!óptica.! SuphT:!súperohtemporal.!SuphN:!súperohnasal.!InfhT:!ínferohtemporal.! InfhN:!ínferohnasal.! N:! número! de! ojos.! OCT! Cirrus.! Los! datos! están! expresados! en! media! y! desviación!! estándar,! y! el! grosor! en! micras.! Un! valor! de! p<0.05! se! considera! estadísticamente! significativo.!! ! !!Hemos!realizado!un!análisis!colorimétrico!del!grosor!medio!y!mínimo!de!la!CCGRh CPI,! y! del! grosor! medio! y! cuadrante! temporal! de! la! CFNR.! Para! ello! se! han! considerado!como!mediciones!“fuera!de!la!normalidad”!aquellas!representadas!en! color! amarillo! y! rojo,! según! la! gradación! explicada! previamente! en! el! apartado! sujetos,!material!y!métodos.!Los!resultados!se!muestran!en!las!tablas!19,!20,!21!y! 22.! ! ! 84! ! Relación entre NO y grosor medio CFNR (color) Grosor medio CFNR (color) Verde Ama-Rojo Recuento (%) Recuento (%) Sin NO (N=76) 50 26 Ojos (N=100) Con NO (N=24) 7 17 Tabla!19.$!Porcentaje!de!ojos!con!alteración!colorimétrica!en!el!grosor!medio!de!la! CFNR.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!NO:!neuritis! óptica.! AmahRojo:! amarillo+rojo=!grosores!de!CFNR!“fuera!de!la!normalidad”.!N:!número!de!ojos.!OCT!Cirrus.! Los!datos!están!expresados!en!tanto!por!ciento!(%).!! ! ! Relación entre NO y Cuadrante T CFNR (color) Cuadrante T CFNR (color) Verde Ama-Rojo Recuento (%) Recuento (%) Sin NO (N=76) 50 26 Ojos (N=100) Con NO (N=24) 6 18 Tabla!20.$!Porcentaje!de!ojos!con!alteración!colorimétrica!en!el!grosor!medio!del! cuadrante!temporal!de!la!CFNR.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!T:!grosor!del! cuadrante! temporal.! NO:! neuritis! óptica.! AmahRojo:! amarillo+rojo=! grosores! de! CFNR! “fuera!de!la!normalidad”.!N:!número!de!ojos.!OCT!Cirrus.!Los!datos!están!expresados!en! tanto!por!ciento!(%).!! ! ! Relación entre NO y Grosor medio CCGR-CPI (color) Grosor medio CCG-CPI(color) Verde Ama-Rojo Recuento (%) Recuento (%) Sin NO (N=76) 48 28 Ojos Con NO (N=24) 6 18 Tabla!21.$!Porcentaje!de!ojos!con!alteración!colorimétrica!en!el!grosor!medio!de!la! CCGR$CPI.!CCGRhCPI:!capa!de!células!ganglionares!retinianas!+!capa!plexiforme!interna.! NO:!neuritis!óptica.!AmahRojo:!amarillo+rojo=!grosores!de!CFNR!“fuera!de!la!normalidad”.! N:!número!de!ojos.!OCT!Cirrus.!Los!datos!están!expresados!en!tanto!por!ciento!(%).!! 85! ! Relación entre NO y Grosor mínimo CCGR-CPI (color) Grosor mínimo (color) Verde Ama-Rojo Recuento (%) Recuento (%) Sin NO (N=76) 40 36 Ojos Con NO (N=24) 4 20 Tabla!22.$!Porcentaje!de!ojos!con!alteración!colorimétrica!en!el!grosor!mínimo!de!la! CCGR$CPI.!CCGRhCPI:!capa!de!células!ganglionares!retinianas!+!capa!plexiforme!interna.! NO:!neuritis!óptica.!AmahRojo:!amarillo+rojo=!grosores!de!CFNR!“fuera!de!la!normalidad”.! N:!número!de!ojos.!OCT!Cirrus.!Los!datos!están!expresados!en!tanto!por!ciento!(%).!! ! ! !!Al!analizar!el!grosor!medio!de!la!CFNR!el!57%!de!los!ojos!adoptan!el!color!verde!y! el!43%!la!combinación!amarillohrojo.!En!el!cuadrante!temporal!de!la!CFNR!el!56%! se!muestran!verdes,!mientras!el!44%!amarillohrojo.!El!grosor!medio!de!la!CCGRh CPI!se!expresa!en!verde!en!el!54%!de!los!ojos!y!en!amarillohrojo!en!el!46%.!En!el! grosor!mínimo!de!la!CCGRhCPI!el!44%!en!verde!y!el!56%!en!amarillohrojo.!!! ! !!Además! hemos! realizado! el! mismo! análisis! pero! tomando! como! muestra! únicamente!!los!ojos!con!NO.!Los!resultados!se!expresan!en!la!siguiente!tabla!(tabla! 23).! Análisis colorimétrico en ojos con NO N Recuento (%) Verde 7 29.2% Grosor medio CFNR (color) Ama-Rojo 17 70.8% Verde 6 25.0% Cuadrante T CFNR (color) Ama-Rojo 18 75.0% Verde 6 25.0% Grosor medio CCGR-CPI (color) Ama-Rojo 18 75.0% Verde 4 16.7% Grosor mínimo CCGR-CPI (color) Ama-Rojo 20 83.3% Tabla! 23.$!Análisis!colorimétrico!en!ojos!con!NO.!CFNR:! capa! de! fibras! nerviosas! retinianas.! Cuadrante! T:! cuadrante! temporal.! CCGRhCPI:! capa! de! células! ganglionares! retinianas! +! capa! plexiforme! interna.! NO:! neuritis! óptica.! AmahRojo:! amarillo+rojo=! grosores!de!CFNR!“fuera!de!la!normalidad”.!N:!número!de!ojos.!OCT!Cirrus.!! ! 86! ! !!Al!estudiar!el!grosor!medio!de!la!CFNR!en!los!ojos!con!NO!el!70,8%!se!presentan! fuera!de!la!normalidad,!en!el!cuadrante!temporal!de!la!CFNR!el!75%,!en!el!grosor! medio!de!la!CCGRhCPI!el!75%!y!en!el!grosor!mínimo!de!la!CCGRhCPI!el!83,3%.! !!!Analizando!el!grupo!de!ojos!sin!NO!que!presentan!color!amarillohrojo!en!el!grosor! medio! de! la! CCGRhCPI,! obtenemos! que! un! 9,21%! de! ellos! se! muestran! en! color! verde!en!el!grosor!medio!de!la!CFNR.!Sin!embargo,!al!analizar!el!grupo!de!ojos!sin! NO! que! aparecen! en! color! verde! en! el! grosor! medio! de! la! CCGRhCPI,! el! 6,58%! presentan!color!amarillohrojo!en!el!grosor!medio!de!la!CFNR.!Estos!resultados!se! muestran!en!la!gráfica!6.! ! ! Gráfica!6.$!Análisis!colorimétrico!del!grosor!medio!de!la!CCGR$CPI!y!grosor!medio!de! la!CFNR!en!ojos!sin!NO.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!CCGRhCPI:!capa!de! células!ganglionares!retinianas!+!capa!plexiforme!interna.!NO:!neuritis!óptica.!AmahRojo:! amarillo+rojo.!OCT!Cirrus.! ! 87! ! !!Al!realizar!el!mismo!análisis!en!el!grupo!de!ojos!con!NO,!obtenemos!de!aquellos! ojos!con!NO!que!muestran!color!amarillohrojo!en!el!grosor!medio!de!la!CCGRhCPI,! el!17%!se!muestran!en!verde!al!medir!el!grosor!medio!de!la!CFNR.!Sin!embargo,!al! analizar!el!grupo!de!ojos!con!NO!que!aparecen!en!color!verde!en!el!grosor!medio! de! la! CCGRhCPI,! el! 13%! presentan! color! amarillohrojo! en! el! grosor! medio! de! la! CFNR.!Los!resultados!se!muestran!en!la!gráfica!7.! ! ! Gráfica!7.$!Análisis!colorimétrico!del!grosor!medio!de!la!CCGR$CPI!y!grosor!medio!de! la!CFNR!en!ojos!con!NO.!CFNR:!capa!de!fibras!nerviosas!retinianas.!CCGRhCPI:!capa!de! células!ganglionares!retinianas!+!capa!plexiforme!interna.!NO:!neuritis!óptica.!AmahRojo:! amarillo+rojo.!OCT!Cirrus.! ! ! 88! ! 6.3.!Correlación!tomográfica!con!la!función!visual!y!parámetros!clínicos! 6.3.1.!Diferencia!cuantitativa!en!el!grosor!medio!de!CFNR!(Stratus)!basal!y! final! y! correlación! con! la! diferencia! evolutiva! de! la! AV,! Pelli$Robson,!!CV,! estado!de!discapacidad!y!tiempo!de!evolución!de!la!enfermedad.! ! !!La! diferencia! cuantitativa! entre! los! grosores! basales! y! finales! de! la! CFNR! las! hemos! correlacionado! con! la! diferencia! de! la! AV! basal! y! final,! con! la! diferencia! basal! y! final! del! PellihRobson! y! con! la! diferencia! basal! y! final! de! distintos! parámetros!campimétricos!en!ojos!de!pacientes!con!y!sin!NO.!Nuestros!resultados! se!expresan!en!la!tabla!24.! ! Grupo!sin!NO!(N=71)! Grupo!con!NO!(N=20)! ! Rho! P! Rho! P! AV! h0,141! O,241! 0,787! 0,000! Pelli$Robson! 0,198! 0,098! 0,466! 0,039! DM! 0,100! 0,408! 0,217! 0,359! DE! h0,012! 0,924! h0,087! 0,714! Tabla!24.$!Correlación!entre!grosor!diferencial!de!la!CFNR!basal!y!evolutivo!y!la!AV!y! Pelli$Robson.!AV:!Agudeza!visual.!PellihRobson:!PellihRobson!monocular.!DM:!desviación! media! campimétrica.! DE:! desviación! estándar! campimétrica.! NO:! neuritis! óptica.! Rho:! Coeficiente! de! correlación! de! Spearman.! N:! número! de! ojos.! OCT! Stratus.! Un! valor! de! p<0.05!se!considera!estadísticamente!significativo.!! !!Nuestro! estudio! muestra! una! correlación! lineal! moderada! y! directamente! proporcional!entre!la!diferencia!cuantitativa!del!grosor!de!la!CFNR!basal!y!final,!y! la!diferencia!entre!la!AV!en!los!mismos!intervalos!de!tiempo,!en!el!grupo!de!ojos! con!NO!(Rho=0,787;!p=0,000).! ! !!De! igual! modo,! hemos! encontrado! una! correlación! débil! y! directamente! proporcional!entre!la!diferencia!cuantitativa!del!grosor!de!la!CFNR!basal!y!final!y! las!modificaciones!del!PellihRobson!en!el!mismo!tiempo,!en!el!grupo!de!ojos!con!NO! (Rho=0,466;!p=0,039).! ! !!!No! hemos! hallado! correlación! estadísticamente! significativa! entre! la! evolución! del! grosor! medio! de! la! CFNR! basal! y! final! y! la! evolución! de! la! escala! de! discapacidad!funcional!EDSS!en!el!grupo!de!ojos!sin!NO!ni!en!los!ojos!con!NO.!Los! resultados!se!muestran!en!la!tabla!25.! 95! ! 7.hDISCUSIÓN:! ! !La! EM! es! una! enfermedad! neurodegenerativa! que! afecta! al! SNC! de! manera! progresiva.!La!importancia!del!análisis!del!grosor!de!la!CFNR!reside!en!que!puede! constituir! un! auténtico! marcador! biológico! en! esta! enfermedad.! El! objetivo! principal!de!nuestro!estudio!es!cuantificar!de!manera!objetiva!la!posibilidad!de!que! en! estos! pacientes! el! deterioro! progresivo! de! la! CFNR! sea! mayor! que! en! la! población!normal.! !!!El! tiempo! estimado! que! la! mayoría! de! los! autores! consideran! adecuado! para! detectar!mediante!OCT!la!degeneración!retrógrada!que!ocurre!tras!un!episodio!de! NO!es!de!6!meses,!motivo!por!el!cual!hemos!excluido!los!pacientes!que!sufrieron!! NO!con!menos!de!6!meses!desde!su!reclutamiento!(87,!88).! ! !!!Son!varios!los!autores!que!defienden!que!la!pérdida!neuronal!existe!incluso!en! ausencia! de! episodios! inflamatorios! o! brotes! de! la! enfermedad! (89).! Por! ello,! pretendemos! evaluar! si! existe! deterioro! progresivo! en! la! CFNR! y! si! se! podría! asociar!o!no!a!la!progresión!de!la!EM.! !!!Hasta!la!fecha,!existen!numerosos!estudios!transversales!donde!se!demuestra!el! adelgazamiento!de!la!CFNR!en!pacientes!con!EM!al!compararlos!con!sujetos!sanos! (87,!90,!91),!observándose!este!adelgazamiento!tanto!en!el!ojo!afecto!de!NO!como! en!el!contralateral!(92).!Petzold!et!al!(59)!realizaron!un!metaanálisis!de!la!mayoría! de! los! estudios! publicados! sobre! este! tema! y! encontraron! un! adelgazamiento! marcado!en!el!grosor!de!la!CFNR!de!pacientes!que!han!tenido!episodio!de!NO.!La! media!de!adelgazamiento!de!todos!los!ojos!con!NO!analizados!fue!de!–20,38!μm! con!un!intervalo!de!confianza!(IC)!al!95%!de!–22,86!a!–17,91!μm!respecto!a!los! controles!sanos.!Al!compararlos!con!el!ojo!contralateral!de!pacientes!afectos!de!NO! el!adelgazamiento!hallado!fue!de!–13,84!μm,!con!un!IC!95%!de!–15,97!a!–11,72!μm.! También!observaron!disminución!del!grosor!de!la!CFNR,!aunque!en!menor!cuantía,! al!analizar!los!ojos!sin!NO!de!los!pacientes!enfermos!con!respecto!a!los!sanos!(h7,08! μm;!IC!95%:!h8,65!a!h5,52!μm).!(Tabla!30)! ! 96! ! ! Tabla!30:!esquema!los!resultados!del!metaanálisis!de!Petzold!et!al.!(Imagen!tomada!de!la! Revista!de!Neurología!2012;!54:!560)! ! ! !!En! nuestro! estudio! hemos! obtenido! valores! del! grosor! medio! de! la! CFNR! del! grupo!de!ojos!sin!NO!y!del!grupo!con!NO!inferiores!a!las!del!grupo!control,!tanto!en! el!momento!basal!como!en!el!final,!medidos!con!OCT!Stratus.!El!grupo!de!ojos!con! NO!es!el!que!presenta!menor!grosor!medio!de!la!CFNR.!No!hallamos!diferencias! estadísticamente!significativas!al!comparar!el!grupo!control!con!el!grupo!de!ojos! sin!NO,!ni!en!el!momento!basal!(p=0,988)!ni!en!el!final!(p=0,064),!pero!sí!existen! diferencias! estadísticamente! significativas! en! el! momento! basal! y! final! entre! el! grupo!control!y!el!grupo!de!ojos!con!NO!(p=0,000;!p=0,000,!respectivamente);!y! entre!el!grupo!de!ojos!sin!NO!y!con!NO!tanto!en!el!momento!basal!como!en!el!final! (p=0,000;!p=0,000,!respectivamente).!Sin!embargo,!al!realizar!las!mediciones!del! grosor!medio!de!la!CFNR!con!OCT!Cirrus!(tan!sólo!se!realizaron!en!el!momento! final!del!estudio!con!este!dispositivo),!encontramos!diferencias!estadísticamente! significativas! entre! el! grupo! control! y! el! grupo! de! ojos! sin! NO! (p=0,018).! Sospechamos!que!los!distintos!mecanismos!de!segmentación!de!los!dos!aparatos! permiten!que!la!OCT!Cirrus!proporcione!una!medición!más!fina.! ! ! !!!Saidha! et! al! (93)! establecen! que! el! adelgazamiento! de! la! CFNR! se! produce! en! todos!los!subtipos!de!EM!(salvo!en!la!forma!EMPP)!al!compararlos!con!el!grupo! control,!siendo!más!pronunciado!en!la!forma!EMSP,!seguido!de!la!forma!EMRR.!! !!Aunque!existe!una!gran!cantidad!de!estudios!transversales,!son!muy!escasos!los! que!se!han!realizado!de!manera!prospectiva!para!valorar!el!cambio!de!la!CFNR!en! el!tiempo!en!pacientes!con!EM,!y!la!mayoría!de!ellos!han!utilizado!la!OCT!Stratus.! 97! ! !!!Costello! et! al! (52)! diseñaron! un! estudio! prospectivo! con! 78! pacientes! con! NO! sometidos!a!controles!de!visión!y!OCT!durante!un!periodo!de!seguimiento!de!28! meses.! Observaron! que! las! primeras! diferencias! significativas! interoculares! ocurrieron!dos!meses!después!de!presentar!la!NO,!y!se!evidenció!precozmente!en! el! sector! temporal! de! la! CFNR;! pero! consideraron! que! el! mejor! momento! para! detectar! el! máximo! adelgazamiento! del! espesor! de! la! CFNR! era! entre! los! 3! y! 6! meses!tras!la!NO!(85%!de!los!pacientes).!!A!partir!del!7º!al!12º,!mes!el!grosor!se! estabilizaba.! Además,! observaron! que! aquellos! pacientes! que! presentaban! un! grosor!de!CFNR!en!la!OCT!del!tercer!al!sexto!mes!desde!la!NO!inferior!o!igual!a!75! micras!tenían!una!peor!recuperación!visual!medidas!por!CV!al!año!del!episodio.!Así! establecieron!esta!medida!como!umbral!por!debajo!del!cual!se!podía!predecir!!una! peor!recuperación!visual!de!los!pacientes.! !!!El! primer! estudio! longitudinal! que! se! realizó! con! pacientes! afectos! de! EM! fue! llevado! a! cabo! por! Sepulcre! et! al! (94)! en! 2007.! Analizaron! 61! pacientes! y! 29! controles! durante! un! periodo! de! seguimiento! de! 2! años,! con! exploración! oftalmológica!cada!3!meses,!y!observaron!que!el!grosor!de!la!CFNR!en!pacientes! con!EM!era!más!delgado!que!en!los!controles,!sobre!todo!en!el!cuadrante!temporal,! con!una!p=0,004.!El!adelgazamiento!de!la!CFNR!era!mayor!en!los!pacientes!con! historia!de!NO!(p=0,002)!que!en!aquellos!que!no!habían!padecido!esta!neuropatía! en!relación!al!grupo!control!(p=0,014).!! !!!Talman!et!al!(95)!analizaron!la!evolución!durante!18!meses!del!grosor!de!la!CFNR! en!299!pacientes!(593!ojos).!Sus!resultados!mostraban!que!en!los!ojos!con!pérdida! visual! existía! mayor! adelgazamiento! de! la! CFNR! que! los! ojos! donde! la! AV! se! mantenía!estable.!Relacionaron!los!cambios!hallados!en!la!CFNR!con!el!tiempo!de! seguimiento,! de! manera! que! los! pacientes! con! mayor! tiempo! de! seguimiento! presentaban!mayor!adelgazamiento!de!la!CFNR!independientemente!del!tiempo!de! evolución! de! la! enfermedad,! incluso! tras! ajustar! por! la! edad.! Los! ojos! sin! antecedentes! de! NO! también! mostraron! patrones! similares! de! aumento! del! adelgazamiento!con!el!tiempo.!Este!patrón!también!se!observó,!aunque!no!tan!bien! definido,!en!pacientes!con!historia!previa!de!NO.!Los!autores!consideraron!que!el! menor! adelgazamiento! progresivo! podría! deberse! a! la! presencia! de! un! adelgazamiento!muy!marcado!antes!de!su!inclusión!en!el!estudio!por!la!propia!NO.! 98! ! La!disminución!del!grosor!de!la!CFNR!en!comparación!con!la!basal!fue!la!siguiente:! 0,4%!en!los!ojos!con!un!periodo!de!seguimiento!de!entre!0,5!y!1!año,!1,7%!para!los! que!tenía!un!seguimiento!de!entre!1!y!2!años,!3,2%!en!la!franja!de!2!a!3!años!y! 6,7%!en!los!pacientes!con!más!de!3!años!de!seguimiento.!En!el!grupo!control!el! adelgazamiento!promedio!fue!del!0,5%!a!los!3!años.!Los!resultados!para!la!cohorte! y! el! periodo! de! tiempo! de! estudio! (de! 0,5! a! 4,5! años)! establecieron! que! los! pacientes! con! EM! presentaban! un! descenso! medio! del! espesor! de! CFNR! de! 2! micras!por!año!de!seguimiento!y!fue!similar!en!los!pacientes!con!y!sin!historia!de! NO!previa.!En!el!grupo!control!fue!de!0,49!micras!durante!un!periodo!de!3!años.! ! ! !!!GarcíahMartín!et!al!(89),!en!un!análisis!prospectivo!de!la!evolución!de!la!CFNR!en! pacientes! con! EM! sin! brotes,! encontraron! diferencias! estadísticamente! significativas!entre!la!evaluación!basal!y!a!los!dos!años!en!el!espesor!medio,!en!el! sector!superior!y!en!el!inferior!de!la!CFNR,!y!volumen!macular!medidos!mediante! OCT!Stratus!3000.!! !!!El! sector! inferior! de! la! CFNR! es! en! el! que! apreciaban! mayor! modificación,! disminuyendo!una!media!de!8,28!micras!a!los!dos!años,!con!una!probabilidad!de! que!esto!sea!debido!al!azar!inferior!a!0,1%.!El!cuadrante!superior!se!redujo!una! media!de!6,47!micras!y!el!grosor!medio!4,92!micras.! !!!En! nuestro! trabajo! encontramos! datos! concordantes! con! lo! anteriormente! expuesto.! No! hemos! hallado! diferencias! estadísticamente! significativas! en! el! evolución!del!grosor!medio!de!la!CFNR!en!el!grupo!control!a!lo!largo!del!estudio! (p=0,284),!pero!sí!en!el!grupo!de!ojos!sin!NO!y!con!NO!(p=0,00!en!ambos!casos).!El! adelgazamiento!del!grosor!medio!de!la!CFNR!en!el!grupo!sin!NO,!desde!el!momento! basal!al!final,!fue!de!4,502!±!7,70!micras;!en!el!grupo!de!ojos!con!NO!fue!de!5,903!±! 7,605!micras.!Al!comparar!el!adelgazamiento!medio!en!estos!dos!grupos!no!hemos! encontrado! diferencias! estadísticamente! significativas! (p=0,977).!Por!tanto,!en! ambos!grupos!de!pacientes!con!EM!existe!un!adelgazamiento!en!el!grosor!medio!de! la! CFNR! a! lo! largo! del! periodo! de! estudio,! y! no! podemos! descartar! que! las! diferencias! entre! ambos! no! se! deban! al! azar.! Estos! resultados! sugieren! que! el! adelgazamiento!progresivo!de!la!CFNR!en!pacientes!con!EM!es!independiente!de! 99! ! haber!padecido!previamente!un!episodio!de!NO,!y!por!tanto!podría!ser!debido!a!la! simple!evolución!de!la!enfermedad.! !!!En! un! estudio! reciente,! GarcíahMartín! et! al! (96)! valoraron! los! factores! que! pudiesen! modificar! la! medida! del! grosor! de! las! CFNR! en! pacientes! con! EM.! Reclutaron!34!pacientes!con!un!episodio!de!NO!unilateral!y!fueron!reevaluados!a! los! 12! y! 24! meses.! Compararon! los! ojos! afectos! de! NO! con! el! contralateral! y! observaron! que,! aunque! el! grosor! de! la! CFNR! y! los! parámetros! funcionales! mostraron!mayor!afectación!estadísticamente!significativa!en!los!ojos!con!NO,!los! cambios! en! las! mediciones! durante! el! estudio! fueron! similares! entre! ambos! grupos.!Con!este!estudio!demostraron!que!tras!la!fase!aguda!de!la!NO!la!atrofia!de! la!CFNR!no!se!relaciona!con!el!episodio!inflamatorio!inicial!sino!con!la!progresión! de!la!enfermedad!(60);!pues!después!de!los!primeros!6!meses,!que!es!el!periodo! donde!existe!mayor!adelgazamiento,!los!cambios!que!aprecian!en!el!grosor!de!la! CFNR! son! similares! entre! ojos! con! NO! y! ojos! sin! NO.! Estos! autores! llegan! a! la! conclusión!de!que!haber!padecido!un!episodio!de!NO,!no!implica!un!mayor!riesgo! de!adelgazamiento!progresivo!de!la!CFNR.! !!!Hemos!analizado!la!evolución!de!la!CFNR!en!los!ojos!contralaterales!de!pacientes! con!NO!unilateral.!El!adelgazamiento!medio!desde!el!momento!basal!al!final!en!este! grupo! fue! de! 6,00! ±! 5,904! micras.! Los! resultados! muestran! adelgazamientos! medios!similares!en!los!ojos!con!NO!y!los!ojos!contralaterales.!! ! !!!Herrero!et!al!(97)!estudiaron!las!modificaciones!de!la!CFNR!en!94!pacientes!con! EM!y!50!controles!libres!de!enfermedad!durante!un!periodo!de!3!años.!Excluyeron! aquellos! pacientes! que! habían! sufrido! algún! brote! de! EM! tanto! en! los! 6! meses! anteriores!al!inicio!del!estudio!como!durante!el!seguimiento,!con!el!fin!de!evaluar! el!daño!axonal!secundario!a!la!progresión!de!la!EM!como!reflejo!de!la!existencia!de! una! neurodegeneración! crónica.! Los! parámetros! estructurales! y! funcionales! reflejan! diferencias! significativas! entre! la! visita! basal! y! la! final.! Observaron! una! disminución!significativa!(p<0,05!thtest)!en!el!grosor!medio,!superior,!temporal!e! inferior!de!la!CFNR!en!los!pacientes!con!EM!a!los!3!años;!en!el!grupo!control!sólo! en! los! valores! medios! y! en! el! sector! inferior.! Los! cambios! más! importantes! se! localizaron!en!los!cuadrantes!superiores!e!inferiores!de!los!pacientes!con!EM,!con! 100! ! una!disminución!anual!media!de!4,98!micras!(P=0,015)!y!4,88!micras!(P<0,001)! respectivamente.! En!nuestro!estudio,!al!realizar!el!análisis!de!la!CFNR!por!sectores,!hemos!hallado! que! el! sector! que! presenta! menor! grosor! es! el! cuadrante! temporal,! tanto! en! el! grupo!de!ojos!sin!NO!y!con!NO.!Este!patrón!se!ha!observado!tanto!al!inicio!como!al! final!del! estudio.! En!el!análisis!evolutivo!observamos!que! el!adelgazamiento! del! cuadrante!temporal!no!muestra!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!el! momento!basal!y!el!final!ni!en!el!grupo!de!ojos!sin!NO!ni!en!el!grupo!de!ojos!con!NO! (p=0,865;! p=0,638,! respectivamente).! Encontramos! diferencias! con! significación! estadística!en!los!cuadrantes!superior,!inferior!y!nasal!en!los!ojos!sin!NO!(p=0,000;! p=0,001;!p=0,012,!respectivamente);!y!en!el!cuadrante!superior!en!los!ojos!con!NO! (p=0,002).! ! !!Parikh!y!colaboradores!(98)!analizaron!el!grosor!de!la!CFNR!en!187!ojos!sanos,! observando! una! disminución! media! de! 0,16! micras! al! año,! siendo! mayor! en! personas!con!edades!superiores!a!los!50!años.!! !!Narayanan!et!al!(63)!!describieron!una!tasa!de!cambio!de!la!CFNR!de!h1,49!micras! al! año! en! ojos! sin! NO! y! h1,27! en! ojos! con! NO,! no! hallando! diferencias! estadísticamente! significativas! entre! ellos! pero! sí! con! el! grupo! control! en! una! media! de! un! año! de! seguimiento.! Sin! embargo,! la! tasa! de! cambio! era! menor! al! calcularla!según!el!análisis!transversal!(h0,5!micras!al!año!en!ambos!grupos),!con!lo! cual! la! comparación! entre! tasas! sólo! sería! razonable! en! estudios! con! diseños! similares.!! !!GarcíahMartín! et! al! (89)! observaron! una! pérdida! 15! veces! superior! a! lo! que! le! correspondería!a!un!sujeto!sano.!Sugieren!que!el!daño!axonal!que!ocurre!en!la!EM! no!sólo!se!debe!a!mecanismos!inflamatorios!del!nervio!óptico!(99).! ! !Hemos!analizado!la!correlación!entre!la!diferencia!basal!y!final!del!grosor!medio! de!la!CFNR!y!la!diferencia!basal!y!final!de!la!puntuación!en!la!escala!EDSS!y!no! hemos!hallado!correlación!significativa!en!ninguno!de!los!dos!grupos!de!enfermos.! OrejahGuevara! (90)! y! Pueyo! et! al! (91)! tampoco! encontraron! correlaciones! 101! ! estadísticamente! significativas! en! sus! respectivos! trabajos! entre! la! discapacidad! medida! con! la! escala! EDSS! y! el! grosor! de! CFNR! en! pacientes! con! EM! con! y! sin! antecedentes!de!NO;!aunque!cabe!mencionar!que!son!estudios!transversales.! !!Del!mismo! modo,!no! hemos!obtenido!correlación! estadísticamente!significativa!! entre!la!evolución!del!grosor!medio!de!la!CFNR!(basalhfinal)!y!los!cambios!en!la! forma!clínica!de!la!enfermedad.!Sin!embargo,!Sepulcre!et!al!(94)!observaron!en!su! análisis! a! dos! años! que! la! atrofia! de! la! CFNR! se! correlacionó! con! una! mayor! discapacidad! en! la! escala! EDSS! (r! =! h0,348,! p! =! 0,001)! y! con! la! duración! de! la! enfermedad! (r! =! h0,301,! p=0,003).! Son! resultados! distintos! a! los! obtenidos! en! nuestro! estudio,! y! podría! deberse! a! que! el! adelgazamiento! de! la! CFNR! no! sea! constante!a!lo!largo!de!la!evolución!de!la!enfermedad.!Por!ello,!la!extrapolación!de! los!resultados!del!análisis!de!un!periodo!corto!de!tiempo!debería!ser!cautelosa.!! ! ! ! !!La!función!visual!se!encuentra!alterada!en!el!80%!de!los!pacientes!con!EM,!sobre! todo! en! los! que! han! cursado! con! ! episodios! de! NO.! Fisher! (100),! Pueyo! (91)! y! Cheng! (101),! describen! modificaciones! en! la! AV! y! en! el! CV! en! este! tipo! de! pacientes,!aunque!los!estudios!son!transversales.!! !!!El!“Multiple!Sclerosis!Functional!Composite”!es!un!protocolo!clínico!que!mide!la! función!neurológica!en!pacientes!con!EM!(102,!103).!Consta!de!test!cualitativos! de!la!función!de!la!deambulación!y!audición,!pero!no!incluye!test!de!visión!(104).! El!test!de!Snellen!fue!introducido!en!el!National!Multiple!Sclerosis!Society!Task! Force!aunque!sus!resultados!mostraron!una!baja!sensibilidad,!motivo!por!el!cual! no!se!incluyeron!en!el!“Multiple!Sclerosis!Functional!Composite”!(105).! ! !!!Trobe!y!Pro!(106,107)!observaron!una!recuperación!de!la!AV!en!el!75%!de!los! pacientes! que! han! sufrido! NO,! sin! embargo! en! el! 55,7%! de! ellos! persistía! una! alteración!en!el!test!de!sensibilidad!al!contraste!un!año!después!del!brote.!! !!Los!resultados!de!nuestro!estudio!reflejan!una!AV!media!en!el!grupo!control!al! inicio!del!estudio!de!0,98!±!0,25,!!con!diferencias!estadísticamente!significativas! (p=0,000)!al!relacionarla!con!la!AV!media!basal!de!los!pacientes!con!EM!(0,9166!±! 0,1666).!Además,!estas!diferencias!siguen!existiendo!al!comparar!el!grupo!control! 102! ! con!los!ojos!con!episodio!previo!de!NO!(AV!media=!0,7900!±!0,2744;!p=0,003),! pero!no!al!comparar!la!AV!media!del!grupo!control!con!la!AV!media!de!los!ojos!sin! NO!(AV!media=!0,9473!±!0,1104;!p=0,070).! ! !!!Balcer!(108)!y!Baier!(109)!demostraron!que!tanto!el!test!de!Sloan!(AV!de!bajo! contraste)! como! el! test! de! ! Pelli! Robson! (sensibilidad! al! contraste)! permiten! valorar!la!disfunción!!visual!en!pacientes!con!EM.!! ! !!!El! test! de! Sloan! es! una! prueba! más! sensible! que! la! AV! para! detectar! modificación! de! este! parámetro! en! los! pacientes! con! EM! (108,! 106).! Se! ha! utilizado! en! diferentes! estudios! clínicos! y! se! ha! demostrado! la! existencia! de! correlación! entre! el! grosor! de! la! CFNR! y! la! AV! usando! estas! láminas! retroiluminadas!al!1,25%.!(100,!110)! !!!La!principal!diferencia!entre!el!test!de!Sloan!y!el!de!PellihRobson!es!que!en!este! último! existen! 16! grupos! de! 3! letras! con! igual! contraste! y! tamaño! constante,! correspondiente!a!20/680!del!test!de!Snellen!(111);!por!tanto!permite!medir!la! sensibilidad!al!contraste!respecto!a!un!determinado!tamaño!de!letra.! ! !!!En!nuestro!estudio!no!disponíamos!de!este!test!y!valoramos!la!función!visual! mediante!MAVC!(mejor!agudeza!visual!corregida)!con!el!optotipo!de!Snellen!y!la! sensibilidad! al! contraste! con! el! test! de! PellihRobson,! tanto! monocular! como! binocularmente.! !!!El!test!de!PellihRobson!se!incorporó!por!primera!vez!en!el!ONTT!!(106,!112).! Wender!(113)!analizó!la!capacidad!de!discriminación!del!contraste!(test!de!Pellih Robson)!en!100!pacientes!con!EM!y!29!sujetos!sanos,!todos!ellos!con!AV!de!la! unidad!medida!con!la!escala!de!Snellen.!Este!estudio!demostró!que!la!sensibilidad! al! contraste! era! significativamente! menor! en! el! grupo! de! pacientes! con! EM! cuando! se! comparaba! con! el! grupo! control.! Ningún! sujeto! del! grupo! control! cursaba!con!valores!inferiores!a!1,40!lg,!por!lo!que!!establecieron!que!valores!en! el! test! de! PellihRobson! inferiores! a! esta! cifra! se! consideraban! claramente! patológicos.!Nuestro!análisis!revela!conclusiones!similares,!ya!que!encontramos! diferencias!significativas!en!el!test!de!sensibilidad!al!contraste!(PellihRobson)!al! inicio!del!estudio!en!el!grupo!de!pacientes!con!EM!con!respecto!al!grupo!control! 103! ! (1,656!±!0,2319!vs!1,939!±!0,04,!con!p=0,00,!respectivamente).!De!manera!que!los! pacientes! con! EM! presentan! menor! capacidad! de! discriminación! del! contraste! que!los!sujetos!libres!de!enfermedad,!tanto!aquellos!ojos!con!episodio!previo!de! NO!como!los!que!no!la!han!padecido!(1,568!±!0,3721!con!p=0,000!y!1,694!±!0,165! con! p=0,000,! respectivamente).! Al! comparar! la! sensibilidad! al! contraste! inicial! entre! el! grupo! sin! NO! y! el! grupo! con! NO,! no! encontramos! diferencias! estadísticamente! significativas! (p=0,099),! por! lo! que! obtenemos! que! el! test! de! PellihRobson! se! altera! de! forma! similar! en! los! pacientes! con! EM,! independientemente! de! que! presenten! o! no! historia! previa! de! NO.! Estos! resultados! coinciden! con! los! obtenidos! por! Saxena! et! al! (114),! puesto!que! tampoco! encontraron! diferencias! estadísticamente! significativas! en! el! test! de! PellihRobson!monocular!al!comparar!el!grupo!sin!antecedente!de!NO!y!grupo!con! antecedente! de! NO.! Sin! embargo,! en! la! literatura! encontramos! autores! que! difieren!de!nuestros!resultados.!! !!!Fisher!et!al!(100)!analizaron!180!ojos!de!pacientes!con!EM!y!72!de!controles,!en! los!que! estudiaron!el!test! de! Snellen,!Sloan,!Pelli! Robson!y!optotipos! del!Early! Diabetic! Retinopathy! Study! Group! (ETDRS).! Observaron! que! la! función! visual! medida! con! el! test! de! Sloan! y! de! PellihRobson! estaba! más! deteriorada! en! los! pacientes! con! EM! que! en! el! grupo! control.! Además,! los! pacientes! que! habían! padecido!NO!presentaban!peor!AV!en!los!test!de!bajo!contraste!y!sensibilidad!al! contraste!que!aquellos!que!no!la!habían!sufrido.!Sin!embargo,!la!AV!era!de!20/20! tanto!para!el!grupo!de!pacientes!con!EM!como!en!el!grupo!control,!a!diferencia!de! nuestro!estudio,!donde!sí!encontramos!diferencias!estadísticamente!significativas! entre! grupos! con! el! optotipo! de! Snellen.! Waldman! (115)! y! Merle! (116)! describieron! una! disminución! de! la! sensibilidad! al! contraste! monocular! con! diferencias! estadísticamente! significativas! al! comparar! los! ojos! que! habían! cursado!con!NO!respecto!a!aquellos!que!no!la!habían!padecido.!! !!Las! diferencias! en! los! resultados! podrían! deberse! a! los! distintos! criterios! de! inclusión!de!los!pacientes!con!EM,!al!tipo!clínico!estudiado,!al!intervalo!de!tiempo! desde!el!ataque!de!NO,!así!como!al!test!utilizado!para!el!estudio!de!la!sensibilidad! la! contraste.! Waldman,! por! ejemplo,! incluyó! únicamente! pacientes! con! EM! en! edad!pediátrica!(entre! 7! y!15!años! de! edad);!Merle!sólo!estudió! pacientes! con! EMRR,!y!el!intervalo!de!tiempo!desde!el!ataque!de!NO!fue!de!al!menos!6!meses;! 104! ! Fisher! analizó! pacientes! con! EM! que! presentaban! distintos! subtipos! (EMRR,! EMSP!y!EMPP),!y!el!intervalo!de!tiempo!desde!el!episodio!de!NO!fue!de!al!menos! un!mes.!! ! !!!Balcer!(108)!analizó!el!test!de!Sloan,!test!de!PellihRobson,!optotipos!de!ETDRS,! test!de!color!de!L´anthony!y!CV!binocular!en!130!pacientes!con!EM!y!90!controles.! En! sus! resultados! demostraron! que! sólo! los! test! de! Sloan! y! PellihRobson! permitían!discriminar!los!pacientes!con!EM!de!los!sanos.!Además,!observaron!la! presencia!de!una!fuerte!correlación!entre!el!test!de!Sloan!y!el!diagnóstico!de!EM! en!pacientes!de!entre!18!y!43!años!de!edad.!! !!!Resultados!similares!fueron!publicados!en!el!estudio!realizado!por!Merle!et!al! (117),! al! valorar! el! test! de! PellihRobson! y! el! test! de! Sloan.! Estos! autores! estudiaron! la! posible! correlación! existente! entre! el! grosor! medio! de! la! CFNR! medida!con!OCT!Stratus!y!la!función!visual.!Incluyeron!60!ojos!de!pacientes!con! EMRR!(31!ojos!con!antecedente!de!NO!y!29!sin!NO)!y!concluyeron!que!existía! correlación! funcional! y! anatómica,! resaltando! la! importancia! de! la! OCT!para! valorar!la!afectación!subclínica!del!nervio!óptico.!!Fisher!et!al!(100)!describieron!! una!correlación!similar!entre!la!disminución!de!la!CFNR!peripapilar!y!los!test!de! sensibilidad!al!contraste!en!pacientes!con!EM.!! !!! !!Al!realizar!el!test!de!PellihRobson!binocularmente!hemos!obtenido!una!mejoría! de!la!sensibilidad!al!contraste!con!respecto!a!la!medición!monocular!en!el!grupo! de!pacientes!con!EM!(media=1,865±0,1408).!Existen!diferencias!estadísticamente! significativas!en!el!test!de!PellihRobson!binocular!entre!los!pacientes!enfermos!y! el! grupo! control! (p=0,000).! Sin! embargo,! al! estudiar! nuestros! resultados! binoculares,! según! presenten! o! no! antecedente! de! NO,! no! encontramos! diferencias!estadísticamente!significativas!entre!el!grupo!control!y!los!pacientes! sin!antecedente!de!NO!(1,956±0,023!y!1,900!±0,981,!con!p=0,270),!pero!sí!entre! los! pacientes! del! grupo! control! y! los! pacientes! con! historia! previa! de! NO! (1,965±0,023!y!1,800±0,181,!con!p=0,006).!! !!!El! hecho! de! que! la! sensibilidad! al! contraste! mejore! al! realizar! el! test! en! condiciones! binoculares,! puede! deberse! al! fenómeno! de! “sumación! binocular”! descrito! por! Newman! (118)! en! un! estudio! con! 15! pacientes! con! EM! y! NO! 111! ! neurodegenerativas!(129).! !!!En!nuestro!trabajo,!la!OCT!de!dominio!espectral!utilizada!ha!sido!HD!Cirrus!OCT.! Las!principales!ventajas!de!la!OCT!Cirrus!frente!a!Stratus!son:!(129)! • Aportan! imágenes! con! menos! artefactos! y! más! reproducibles! porque! eliminan!ruidos!y!miden!simultáneamente!los!ecos.!! • Se!pueden!realizar!reconstrucciones!en!!tres!dimensiones!de!retina!y!nervio! óptico.! • Permite!detectar!modificaciones!en!el!seguimiento!de!un!paciente!puesto! que!poseen!una!función!de!seguimiento,!de!manera!que!el!aparato!toma!una! referencia! anatómica! y! el! resto! de! mediciones! se! realizaran! en! la! misma! localización.! ! !!!El!estudio!publicado!por!SánchezhDalmau!et!al!(130)!fue!diseñado!para!comparar! el!grosor!de!la!CFNR!medio,!por!cuadrantes!y!por!husos!horarios!en!pacientes!con! patología! neurooftalmológica! de! la! vía! visual! aferente! mediante! tres! sistemas:! tomógrafo!“timeUdomain”!(Stratus)!y!!“FourierUdomain”+(Cirrus!y!3D!Topconh1000).! Observaron! la! ausencia! de! equivalencia! de! los! grosores! medios! de! la! CFNR! obtenidos!mediante!Stratus,!Cirrus!y!3D!TCOh1000,!sin!embargo!hallaron!una!alta! concordancia! entre! Stratus! y! Cirrus! pero! baja! entre! 3D! TCOh1000! y! Stratus! o! Cirrus.! Además,! es! menester! destacar! que! la! prueba! estadística! de! correlación! lineal,! empleada! en! la! mayoría! de! los! estudios,! no! es! sinónimo! de! buena! concordancia.!Proponen!utilizar!el!coeficiente!de!concordancia!de!Lin,!que!calcula! el!grado! en! que! determinaciones! diferentes! son! similares!en! posición! relativa! y! absoluta! y,! además! tiene! en! cuenta! tanto! la! corrección! por! azar! como! la! inconsistencia!entre!instrumentos!(130).! ! !!!Se! han! publicado! numerosos! artículos! donde! se! estudia! la! superioridad! de! un! tipo! de! tomógrafo! sobre! otro,! la! equivalencia! de! sus! mediciones,! la! capacidad! diagnóstica,!etc…!Luciana!et!al!(131)!concluyeron!que!no!podían!compararse!los! resultados! obtenidos! por! aparatos! diferentes! a! largo! plazo.! El! tomógrafo! de! dominio!espectral!cuantificaba!valores!inferiores!a!los!estimados!con!el!de!dominio! tiempo,! sin! embargo! no! existían! diferencias! estadísticamente! significativas! al! analizarlos!cada!uno!con!su!programa.!Johnson!et!al!(132)!comparan!el!espesor!de! 112! ! la! CFNR! en! pacientes! con! glaucoma! leve,! moderado! y! severo! y! obtienen! buena! correlación!de!la!CFNR!medida!con!los!distintos!OCTs,!aunque!consideran!que!los! valores!no!son!intercambiables.!Describen!grosores!mayores!para!Stratus!que!para! Cirrus!en!la!fase!de!atrofia,!pero!cuando!la!CFNR!es!ya!muy!fina,!por!atrofia!severa! en!glaucomas!terminales,!los!resultados!se!muestran!a!la!inversa.!Otros!artículos! publicados!establecen!una!buena!reproducibilidad!de!Stratus!y!Cirrus!en!pacientes! sanos,! con! glaucoma! y! con! EM,! pero! destacan! sin! embargo! que! la! OCT! Stratus! reproduce!grosores!inferiores!al!medir!la!CFNR!peripapilar!en!las!zonas!más!finas! y!más!altos!en!las!más!gruesas.!Además!se!demuestra!una!mayor!especificidad!y! sensibilidad!al!cuantificar!el!espesor!de!la!CFNR!en!la!OCT!Cirrus!(133,!134,!135).! !!!! !!En! el! análisis! del! grosor! macular! y! la! CFNR! también! existen! diferencias! significativas! al! estudiar! pacientes! con! NO! y/o! EM.! Se! obtiene! una! buena! correlación!entre!OCT!Stratus!y!Cirrus!en!pacientes!con!EM,!sin!embargo!presentan! diferencias!en!las!mediciones!absolutas!de!la!CFNR,!con!lo!cual!los!resultados!de! ambos!tomógrafos!no!son!intercambiables!(136).!Watson!et!al!(137)!analizaron!50! ojos!de!pacientes!con!diferentes!tomógrafos!de!dominio!tiempo!y!espacio!tiempo!y! obtuvieron! diferencias! estadísticamente! significativas! que! atribuyen! a! las! diferencias! en! la! adquisición! de! datos! y! en! el! algoritmo! de! segmentación! del! software.!Hallazgos!similares!han!sido!publicados!por!Warner!et!al!(138).!Estos! autores!analizaron,!mediante!el!coeficiente!de!correlación!de!Pearson!y!de!Bland!y! Altman,!la!correlación!entre!el!grosor!de!la!CFNR!y!el!volumen!macular!total!en!los! OCT! Stratus,! Cirrus! y! Spectralis! en! pacientes! con! EM! y! controles! sanos.! Sus! resultados!mostraban!una!alta!correlación!entre!los!distintos!tomógrafos.!La!CFNR! era!7,4!micras!más!gruesa!en!la!OCT!Stratus!que!en!Cirrus,!lo!que!significaba!una! pobre!concordancia!entre! ambas! máquinas! a! nivel! individual,! al! presentar! unos! límites!amplios!(h4,1!a!18,9!micras).!Al!comparar!Spectralis!con!Cirrus!el!espesor! medio!era!1,94!micras!(h5,74!a!9,62)!mayor!en!Spectralis,!lo!que!determinaba!una! buena! relación! entre! ambos.! Los! tres! dispositivos! presentaban! una! pobre! coincidencia! a! nivel! individual,! aunque! existía! poca! diferencia! entre! Cirrus! y! Spectralis.! ! !!!El! algoritmo! de! segmentación! de! los! distintos! tomógrafos! es! distinto,! y! ésto! 113! ! podría!explicar!las!diferencias!en!las!mediciones!del!espesor!de!la!CFNR.!La!OCT! Stratus! mide! el! grosor! de! CFNR! incluyendo! los! vasos! del! cuadrante! superior! e! inferior,!lo!cual!puede!dar!una!medición!más!artefactada!(139).!Al!medir!el!grosor! retiniano! macular! también! existen! diferencias! entre! los! distintos! tomógrafos:! Stratus!realiza!la!medición!desde!la!membrana!limitante!interna!hasta!la!unión!de! los! segmentos! internos! y! externos! de! los! fotorreceptores,! Cirrus! desde! la! membrana! limitante! interna! hasta! el! epitelio! pigmentario! y! Spectralis! desde! la! membrana! limitante! interna! a! la! membrana! de! Bruch! (138).! Son! varios! los! artículos!que!comparan!las!mediciones!de!la!OCT!Stratus!y!Cirrus.!Kakinoki!et!al! (140)!compararon!el!grosor!macular!en!sujetos!sanos!y!demostraron!que!la!OCT! Cirrus! poseía! una! mayor! fiabilidad,! aunque! el! grosor! se! incrementaba! unas! 60! micras! respecto! al! Stratus.! Krebs! et! al! (141)!estudiaron!!pacientes! con! degeneración!macular!asociada!a!la!edad!tipo!exudativa!y!encontraron!que!con!la! OCT! Cirrus! las! mediciones! eran! más! objetivas! al! medir! el! grosor! y! el! volumen! macular.! Kiernan! et! al! (142)! analizaron! el! grosor! macular! en! pacientes! sospechosos! de! tener! un! engrosamiento! macular.! La! OCT! Cirrus! estimaba! mediciones!de!aproximadamente!43!micras!mayor!que!en!Stratus.!Lo!atribuyen!a! que!la!OCT!Cirrus!realiza!la!medición!en!la!banda!externa!del!epitelio!pigmentario! de!la!retina!y!la!OCT!Stratus!en!la!unión!de!los!segmentos!internos!y!externos!de! los!fotorreceptores.!! ! !!!Warner!et!al!(138)!cuantificaron!en!7,4!micras!la!diferencia!de!grosor!de!la!CFNR! entre! Stratus! y! Cirrus,! siendo! mayor! en! la! OCT! Stratus.!En!nuestro!estudio,!los! pacientes!fueron!valorados! el! mismo! día! (con! minutos! de! diferencia)! en! la! OCT! Stratus! y! OCT! Cirrus.! Hemos! observado,! en! consonancia! con! lo! publicado! previamente,!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!ambos!tomógrafos,! con!resultados!inferiores!al!medir!la!CFNR!peripapilar!con!la!OCT!Cirrus,!tanto!en! el!grupo!control!como!en!los!pacientes!con!EM.!El!grupo!control!hemos!obtenido! una!diferencia!entre!las!medias!del!grosor!de!CFNR!de!11,49!±!4,864!micras.!En!el! grupo!de!pacientes!con!EM!sin!antecedentes!de!NO,!la!media!del!grosor!medio!de!la! CFNR!es!de!94,33!±13,63!micras!en!la!OCT!Stratus!y!82,89!+/h!10,99!micras!en!la! OCT!Cirrus,!con!una!diferencia!de!medias!de!11,44!±5,823!micras.!Los!pacientes! con!antecedente!de!NO!presentan!grosores!inferiores!tanto!en!OCT!Stratus!como! 114! ! en! Cirrus,! siendo! la! media! 79,92! ±13,52! micras! y! 72,20! ±10,30! micras! respectivamente.! La! diferencia! de! medias! en! este! caso! ha! sido! de! 7,02! ±!5,28! micras.! Hemos! obtenido! una! diferencia! de! media! mayor! de! lo! publicado! en! la! literatura!en!el!grupo!de!pacientes!sin!antecedentes!de!NO!!(11,44!micras)!y!menor! en!el!grupo!con!este!antecedente!(7,02!micras).!Esto!puede!ser!debido!a!que!los! estudios!anteriores!incluyen!pacientes!con!EM!sin!determinar!si!han!sufrido!o!no! episodios! previos! de! NO.! Sabemos! que! los! pacientes! con! antecedentes! de! NO! presentan! un! adelgazamiento! de! la! CFNR! mayor! que! aquellos! que! no! la! han! padecido,!sobre!todo!si!el!espesor!se!determina!dentro!de!los!seis!primeros!meses! desde!que!aconteciese!la!neuritis.!Es!por!ello!por!lo!que!en!nuestro!estudio,!además! de! excluir! a! los! pacientes! con! NO! diagnosticada! en! los! seis! meses! previos! al! estudio,!hemos!decidido!realizar!el!análisis!dividiendo!a!los!sujetos!con!EM!en!dos! grupos! según! hubiesen! padecido! o! no! algún! brote! de! NO.! Cabe! destacar! que! la! diferencia!entre!ambos!tomógrafos!encontradas!en!los!ojos!sin!historia!previa!de! NO!(11,44!micras)!es!prácticamente!la!misma!que!la!reflejada!para!el!grupo!libre! de!enfermedad!(11,49!micras),!sin!embargo!en!los!ojos!con!antecedente!de!NO!la! diferencia!entre!OCT!Stratus!y!Cirrus!es!mucho!menor!(7,02!micras).!Clásicamente! la!medición!inferior!que!se!obtiene!con!la!OCT!Cirrus!ha!sido!explicada,!por!los! distintos!algoritmos! de! segmentación! que! emplea! cada! tomógrafo.!Sin! embargo,! nuestro! trabajo! pone! en! duda! esta! hipótesis! al! hallar! una! menor! diferencia! en! aquellos! ojos! que! han! tenido! previamente! NO.! Se! ha! demostrado! que! la! NO! se! correlaciona!con!un!deterioro!en!la!CFNR,!por!tanto!en!pacientes!con!patologías!de! la!vía!visual!que!cursen!con!alteración!de!esta!capa!podría!acontecer!algún!tipo!de! alteración!anatómica!que!hiciese!que!los!algoritmos!de!segmentación!no!delimiten! con! tanta! precisión! las! distintas! estructuras,! dando! lugar! a! mediciones! más! similares.! !!!Una!forma!muy!interesante!de!comparar!los!distintos!tomógrafos!es!la!empleada! por!Rebolleda!et!al!(143).!Evaluaron!la!concordancia!en!la!medición!de!la!CFNR! peripapilar!de!70!pacientes!con!EMRR!entre!OCT!Stratus!(Fast+RNFL),!Cirrus!(Optic+ Disc+ Cube)! ! y! Spectralis! (NUsite+ axonal)! comparándolos! a! través! de! la! escala! de! colores! y! encontraron! un! sustancial! desacuerdo! del! código! de! colores! entre! los! distintos! aparatos! en! los! pacientes! con! EMRR! con! antecedente! de! NO.! En! el! subgrupo! de! pacientes! sin! NO,! la! OCT! Spectralis! mostraba! un! mayor! 115! ! adelgazamiento!que!la!OCT!Cirrus,!con!lo!cual!este!programa!modificado!para!el! análisis!axonal!de!la!CFNR!podría!detectar!el!daño!axonal!en!estos!pacientes!antes! que!en!el!análisis!convencional!de!la!CFNR.! ! !!Hemos! estudiado! además! la! correlación! entre! ambos! tomógrafos! y! nuestros! resultados!apoyan!lo!descrito!anteriormente!en!la!literatura,!ya!que!encontramos! una! alta! correlación! entre! OCT! Stratus! y! Cirrus.! Bock! et! al! (136)! obtienen! una! excelente!correlación!entre!las!medidas!de!la!OCT!Stratus!y!Cirrus!en!pacientes!con! EM!(r!de!Pearson!=!0,926)!con!una!media!de!diferencia!de!8,1!micras!±!6,2!(rango!h 12!a!23!micras).!Nosotros!hemos!analizado!los!datos!del!grosor!medio!de!la!CFNR! siguiendo! el! mismo! diseño! del! estudio,! es! decir,! estudiamos! por! separado! la! correlación!en!el!grupo!control,!grupo!de!ojos!sin!NO!y!grupo!de!ojos!con!NO.!En!el! caso! del! grupo! control! existe! una! fuerte! correlación! y! significativa! entre! las! mediciones!realizadas!por!OCT!Stratus!y!OCT!Cirrus!(Rho=0,842;!p=0,000).!En!el! grupo! de! ojos! sin! NO! y! con! NO,! la! correlación! es! significativa! y! muy! fuerte! (Rho=0,91;!p=0,00!y!Rho=0,902;!p=0,00,!respectivamente).!Con!lo!cual,!inferimos! que! ambos! tomógrafos! son! excelentes! para! el! estudio! de! pacientes! con! EM,! sin! embargo! los! resultados! del! grosor! de! los! dos! tomógrafos! no! deberían! ser! intercambiados.! ! ! ! !!El! nuevo! software! incorporado! a! la! OCT! Cirrus! permite! valorar,! además! de! la! CFNR!peripapilar,!el!complejo!formado!por!la!CCGR!y!CPI.!! !!!La!ventaja!de!estudiar!el!grosor!de!la!CCGR!frente!a!la!CFNR!peripapilar!es!que!en! la! CCGR! existe! menor! variabilidad! en! la! medición! del! grosor.! Las! medidas! que! obtenemos! de! la! CFNR! peripapilar! pueden! estar! influenciadas! por! el! tamaño! y! forma!de!la!papila,!por!los!vasos!sanguíneos!o!por!la!posible!existencia!de!atrofia! peripapilar! (80).! Sin! embargo! la! medición! de! las! células! ganglionares! es! más! estable,!ya!que!en!el!área!macular!su!densidad!es!mayor!y!no!se!ve!tan!influida!por! las! estructuras! que! circundan! a! la! papila.! Además,! la! CCGR! no! es! susceptible! al! edema!en!la!fase!aguda!de!una!NO!(144).! !!El!adelgazamiento!de!la!CCGRhCPI!se!observa!ya!entre!el!primer!y!tercer!mes!tras! un!episodio!de!NO,!mientras!que!en!la!CFNR!ocurre!en!torno!al!sexto!mes;!es!decir,! 116! ! podemos! objetivar! la! disminución! en! el! grosor! de! la! CCGRhCPI! mientras! existe! edema!de!papila,!y!antes!de!que!se!pueda!apreciar!el!adelgazamiento!de!la!CFNR.! Es!por!ello!por!lo!que!la!medición!del!grosor!de!la!CCGRhCPI!podría!ser!de!utilidad! en! la! temprana! monitorización! de! la! pérdida! axonal! después! de! sufrir! una! NO! (145).! !!!Las! células! ganglionares! de! la! retina! sufren! cambios! fisiológicos! debidos! al! envejecimiento,!de!manera!que!disminuyen!con!la!edad!a!un!ritmo!de!un!0,6%!al! año.!La!edad!también!produce!!una!disminución!global!de!la!sensibilidad!en!el!CV!y! un!adelgazamiento!de!la!CFNR!del!0,2%!por!año!!(146).! ! !!!La!medición!del!grosor!mediante!OCT!de!la!CFNR!incluye!no!sólo!los!axones!de! las!células!ganglionares,!que!constituyen!aproximadamente!el!82%!de!su!espesor! (147),! sino! también! el! tejido! de! soporte! formado! por! tejido! conectivo,! células! gliales!y!vasos!sanguíneos.!La!disminución!media!de!la!CFNR!global!es!de!0,21!μm! al!año!(146).!Con!el!envejecimiento,!los!axones!van!disminuyendo!por!la!pérdida! de!células!ganglionares,!y!la!proporción!de!tejido!no!neuronal!aumenta,!de!manera! que!esta!proporción!entre!ambos!componentes!no!es!constante!toda!la!vida.!Esto! podría!justificar!que!la!disminución!del!grosor!de!la!CFNR!y!la!pérdida!de!células! ganglionares!no!sean!directamente!proporcionales.!Si!la!disminución!fisiológica!de! células!ganglionares!se!suple!con!tejido!glial!en!la!CFNR,!la!pérdida!de!estas!células! debida!a!alguna!patología!debería!provocar!un!aumento!del!tejido!de!soporte.!Es! por!esto!que!pacientes!ciegos!por!glaucoma!pueden!conservar!hasta!un!50%!de! CFNR!en!comparación!con!un!ojo!sano!(146).! !!Narayanan!et!al!(63)!obtienen!una!tasa!de!pérdida!de!la!CCGRhCPI!en!un!estudio! transversal! de! h0,4! micras! al! año! en! pacientes! con! EM! con! y! sin! NO,! que! es! aproximadamente!2,8!veces!más!la!tasa!de!envejecimiento!de!un!sujeto!normal!(h 0,14! micras! al! año! según! Mwanza! (138)).! Son! resultados! similares! a! los! de! Ratchford! et! al! (149),! que! publican! una! tasa! de! pérdida! de! CCGRhCPI! de! h0,37! micras!al!año!en!pacientes!con!EM!y!h0,20!micras!al!año!para!el!grupo!control.! ! !!!Para!diferenciar!la!pérdida!fisiológica!de!la!patológica,!la!OCT!dispone!de!bases! de!datos!que!comparan!los!resultados!del!paciente!con!los!de!sujetos!sanos!de!la! misma!edad.! 117! ! !!!Recientemente,! la! cuantificación! del! espesor! de! la! CCGR! está! adquiriendo! importancia!en!el!estudio!de!las!enfermedades!neurodegenerativas,!entre!ellas!la! EM.! La! medición! del! grosor! de! las! capas! intrarretinianas! requiere! de! la! segmentación!tomográfica!de!las!mismas.!La!OCT!Cirrus!y!Spectralis!son!las!más! usadas!en!los!estudios!sobre!EM!en!los!que!se!emplea!la!segmentación!de!la!retina.! En!el!caso!de!la!OCT!Cirrus!el!algoritmo!de!segmentación!integrado!en!el!software! de!la!versión!6.0!ha!demostrado!su!reproducibilidad!(150).!Oberwahrenbrock!et!al! (151)!analizan!la!fiabilidad!de!los!nuevos!dispositivos! tomográficos! de! dominio! espectral!en!el!estudio!de!las!distintas!capas!de!la!retina!en!la!EM!y!demuestran! que!la!OCT!Cirrus!presenta!una!muy!alta!fiabilidad!intraobservador.!! !!En! los! sujetos! con! EM! se! ha! demostrado! que! existe! un! adelgazamiento! significativo!de!la!CCGRhCPI!con!respecto!a!sujetos!sanos.!Este!adelgazamiento!se! aprecia!en!todos!los!subtipos!de!la!enfermedad,!siendo!más!pronunciado!en!los! pacientes!que!presentan!la!forma!clínica!EMSP!que!en!la!forma!EMRR!(152,!93).!Al! analizar! nuestros! datos! hemos! obtenido! que! existe! diferencia! significativa! en! el! grosor! de! la! CCGRhCPI! entre! los! pacientes! con! EM! y! el! grupo! control! (grosor! medio=72,38!micras!±!1,114!vs!83,43!micras!±!0,838!micras,!respectivamente).!El! mayor!adelgazamiento! del! espesor!de!la! CCGRhCPI!en!los!pacientes!con!EM!con! respecto!al!grupo!control!se!ha!evidenciado!en!todos!y!cada!uno!de!los!parámetros! de!la!CCGRhCPI,!es!decir,!en!el!grosor!medio,!el!mínimo!y!en!cada!uno!de!los!seis! sectores!(superior,!temporalhsuperior,!temporalhinferior,!inferior,!nasalhinferior!y! nasalhsuperior).!Son!resultados!similares!a!los!obtenidos!por!GonzálezhLópez!et!al! (153)! al! estudiar! 70! pacientes! con! EMRR,! donde! encuentran! un! grosor! significativamente!menor!en!todos!los!parámetros!de!medición!de!la!CCGRhCPI!con! respecto!al!grupo!control,!tanto!en!pacientes!con!y!sin!antecedente!de!NO!(siendo! significativamente!inferiores!en!aquellos!que!había!sufrido!algún!episodio!de!NO).!! En!nuestro!estudio,!hemos!obtenido!diferencias!con!significación!estadística!tanto! en! los! ojos! sin! NO! como! en! los! que! habían! cursado! con! NO! previamente,! al! compararlos!con!el!grupo!control!(p=0,000!en!ambos!casos).!Sin!embargo,!autores! como! Walter! (154)! no! encuentran! diferencias! en! el! espesor! de! esta! capa! en! pacientes! sin! episodios! previos! de!NO!y!el!grupo!control!pero!sí!con!la!CFNR! peripapilar.!Este!hallazgo!se!podría!deber!a!episodios!subclínicos!de!NO!o!a!una! mayor!susceptibilidad!de!los!axones!en!preservar!la!retina!(154).!También!se!ha! 118! ! descrito! la! posibilidad! de! que! exista! una! neuronopatía! retiniana! primaria! con! alteración!de!la!retina!externa!y!preservación!de!la!CCGRhCPI!(155).!!! !!Al!igual!que!ocurre!con!la!CFNR,!el!deterioro!de!la!CCGRhCPI!es!más!marcado!en! pacientes! que! han! sufrido! episodio! de! NO.! Hemos! hallado! diferencias! estadísticamente!significativas!en!el!grosor!medio!de!esta!capa!entre!el!grupo!de! ojos! sin! NO! y! el! grupo! de! ojos! con! NO! (75,54±9,09!vs!62,38±11,28! con! p=0,000).!Resultados!similares!han!sido!publicados!por!Saidha!et!al!(93).!Estos! autores!describen!un!grosor!significativamente!menor!de!la!CCGRhCPI!en!pacientes! tanto!con!o!sin!antecedente!de!NO,!siendo!inferior!en!los!primeros!(66,8!micras!vs! 73!micras,!respectivamente).!Walter!et!al!(154),!establecen!que!existe!un!menor! grosor! con! significación! estadística! en! los! ojos! de! pacientes! con! EM! con! antecedente!de!NO!en!comparación!con!los!ojos!que!no!presentaron!este!episodio,! tanto! en! la! CFNR! peripapilar! (78,4±13,6! vs! 87,6±11,1! micras,! respectivamente)! como!en!la!CCGRhCPI!(79,7±9,2!vs!86,8±6,6!micras,!respectivamente).!Ratchford!et! al!(149)!cuantifican!una!media!de!8,4!micras!menor!en!el!grosor!del!CCGRhCPI!en! los!ojos!con!historia!previa!de!NO!con!respecto!a!los!que!no!la!habían!sufrido.!!En! nuestro!caso,!la!diferencia!entre!estos!grupos!es!de!13,16!micras.! !Estas!diferencias!se!reproducen!del!mismo!modo!cuando!comparamos!cada!uno! de!los!seis!sectores!en!ojos!sin!y!con!NO!con!el!grupo!control,!y!al!comparar!los!ojos! con! y! sin! NO! entre! sí,! como! muestra! la! tabla! 18.! El! sector! que! ha! presentado! medidas!medias!más!bajas!es!el!súperohnasal!para!el!grupo!control,!el!inferior!para! el!grupo!de!ojos!sin!NO!y!el!inferohnasal!para!el!grupo!de!ojos!con!NO;!con!lo!cual! quizá!los!sectores!inferiores!podrían!ser!los!que!principalmente!se!afecten!en!esta! enfermedad.!! !!Por! tanto,! nuestro! estudio! refleja! que! en! pacientes! con! EM! existe! un! adelgazamiento!de!la!CCGRhCPI!con!respecto!a!sujetos!libres!de!enfermedad!y!que! éste! adelgazamiento! es! más! marcado! en! el! caso! de! haber! sufrido! un! episodio! previo!de!NO.!! !!El! hecho! de! que! hallamos! detectado! mayor! adelgazamiento! del! espesor! de! la! CFNR!peripapilar!y!CCGRhCPI!en!pacientes!que!han!tenido!NO!en!comparación!con! los!que!no,!apoya!la!teoría!de!la!degeneración!retrógrada!axonal!de!la!CFNR!y!de! los!cuerpos!de!células!ganglionares!asociados!tras!un!episodio!de!NO.! ! 119! ! ! !!Nuestros!resultados!muestran!la!existencia!de!una!correlación!moderada!entre!el! grosor!medio!de!la!CCGRhCPI!y!el!grosor!medio!de!la!CFNR!peripapilar!en!pacientes! con!NO!(r=0,704;!!p=0,001)!y!sin!NO!(r=0,696;!p=0,00).!Saidha!et!al!(93)!también! describen! una! fuerte! correlación,! aunque! la! CCGRhCPI! parece! tener! relaciones! estructurahfunción!superiores!al!grosor!de!la!CFNR,!los!test!de!bajo!y!alto!contraste! y!la!escala!EDSS.!Walter!et!al!(154)!estudian!la!relación!entre!ambas!capas,!aunque! con!test!estadísticos!distintos!y!afirman!que!por!cada!10!micras!de!reducción!en!el! grosor!de!la!CFNR!peripapilar!existe!una!correspondencia!de!pérdida!del!grosor!de! la! CCGRhCPI! de! 4,2! micras.! Estos! resultados! confirman! la! asociación! entre! la! neuropatía!óptica!y!la!alteración!de!las!células!ganglionares!retinianas,!tal!y!como! se!ha!sugerido!en!estudios!postmortem!en!animales!(156).!! !!Rebolleda!et!al!establecen!que!la!CCGRhCPI!detecta!el!daño!clínico!y!subclínico!en! aproximadamente!el!50%!de!los!pacientes!con!EM,!y!cerca!!del!70%!si!tenemos!en! cuenta! sólo! aquellos! pacientes! que! han! tenido! antecedente! de! NO.! Por! tanto,! consideran!que!la!capacidad!diagnóstica!de!la!CCGRhCPI!es!superior!a!la!de!la!CFNR! peripapilar!(157).! En!cuanto!a!la!relación!entre!el!tiempo!de!evolución!de!la!enfermedad!y!el!grosor! medio! de! la! CCGRhCPI,! y! debido! a! que! existe! gran! variabilidad! de! tiempo! de! evolución! de! la! EM! en! nuestra! muestra,! los! pacientes! se! dividieron! en! cuatro! subgrupos.!Al!comparar!cada!uno!de!los!subgrupos!del!tiempo!de!evolución,!con!el! resto!de!ellos!no!se!han!encontrado!diferencias!estadísticamente!significativas!ni! en!el!grupo!de!ojos!de!pacientes!que!nunca!han!cursado!con!NO,!ni!en!el!grupo!de! ojos!de!pacientes!con!NO.!Estos!datos!indican!que!el!grosor!!medio!de!la!CCGRhCPI! no!depende! del!tiempo!de! evolución!de!la! enfermedad!en!los! pacientes!con!EM! (tanto!en!los!ojos!del!grupo!sin!NO!como!en!los!ojos!del!grupo!con!NO).!Además!se! ha!realizado!un!análisis!multivariante!para!valorar!si!la!acción!conjunta!del!tiempo! de! evolución! y! la! presencia! de! NO! influye! en! el! grosor! medio! de! la! CCGRhCPI,! obteniendo!que!las!diferencias!significativas!que!existen!en!el!grosor!de!la!CCGRh CPI!en!los!ojos!con!y!sin!NO!no!se!ven!influidas!por!el!tiempo!de!evolución.!Con!lo! cual!podemos!sospechar!que!la!presencia!o!ausencia!de!NO!influye!en!el!grosor!de! la!CCGRhCPI!independientemente!del!tiempo!de!evolución!de!la!enfermedad.!! !!Ratchford!et!al!(149)!y!Nayaranan!et!al!(63)!describen!una!correlación!inversa! 120! ! entre!el!grosor!de!la!CCGR!y!la!duración!de!la!enfermedad,!aunque!en!el!estudio!de! Narayanan! esta! correlación! no! presentaba! diferencias! estadísticamente! significativas.!Estos!resultados!son!distintos!a!los!obtenidos!en!nuestro!trabajo,!por! tanto,! estudios! con! diseños! similares! y! muestras! más! homogéneas! de! pacientes! serían!necesarios!para!llegar!a!conclusiones!más!significativas.!! Además,!Narayanan!et!al!(63)!documentan!que!la!proporción!de!ojos!con!la!CCGRh CPI! fuera! de! la! normalidad! es! mayor! conforme! aumenta! la! duración! de! la! enfermedad.!De!este!modo,!a!los!30!años!de!enfermedad!el!50%!de!los!ojos!sin! antecedente!de!NO!y!el!100%!de!los!ojos!con!NO!presentarían!un!adelgazamiento! significativo!de!la!CCGRhCPI!con!respecto!a!los!sujetos!sanos!con!esa!misma!edad.! Nuestro!trabajo!se!ha!diseñado!de!forma!transversal!en!el!estudio!de!la!CCGRhCPI,! por!lo!que!no!podemos!aportar!resultados!longitudinales!de!la!evolución!de!esta! capa.! ! !!Hemos!analizado!el!porcentaje!de!mediciones!fuera!de!la!normalidad!en!la!escala! de!colores!(definido!como!colores!rojo!y!amarillo)!en!el!grosor!medio!de!la!CFNR,! el!cuadrante!temporal!de!la!CFNR,!espesor!medio!de!la!CCGRhCPI!y!espesor!mínimo! en!la!CCGRhCPI.!El!mayor!porcentaje!de!ojos!fuera!de!la!normalidad!se!dio!en!el! grosor! mínimo! de! la! CCGRhCPI! (56%),! seguido! del! grosor! medio! de! esta! misma! capa!(46%),!del!cuadrante!temporal!de!la!CFNR!(44%)!y!del!grosor!medio!de!la! CFNR!(43%).!Por!tanto,!creemos!que!el!grosor!medio!de!la!CCGhCPI!podría!ser!más! sensible! que! el! cuadrante! temporal! de! la! CFNR! en! la! detección! de! ojos! con! alteraciones!tomográficas.!Realizamos!el!mismo!análisis!en!el!grupo!de!ojos!con!NO! y!encontramos!que!el!70,8%!de!los!ojos!presentan!alteración!colorimétrica!fuera! de!la!normalidad!en!el!grosor!medio!de!la!CFNR!y!el!75%!en!el!grosor!medio!de!la! CCGRhCPI!y!en!el!cuadrante!temporal!de!la!CFNR.!Sin!embargo,!el!grosor!mínimo! de!la!CCGRhCPI!se!ha!detectado!alterado!en!el!83,3%!de!los!ojos!con!NO.!Con!lo! cual,!el!grosor!medio!de!la!CCGRhCPI!detectó!mayor!número!de!ojos!con!NO!fuera! de! la! normalidad! que! el! grosor! medio! de! la! CFNR,! igualándose! el! porcentaje! si! comparamos! el! grosor! medio! de! la! CCGRhCPI! con! el! cuadrante! temporal! de! la! CFNR.! Sin! embargo,! el! grosor! mínimo! de! la! CCGRhCPI! es! superior! al! cuadrante! temporal!de!la!CFNR!en!la!detección!de!alteraciones!colorimétricas!en!los!ojos!con! NO.! Destacamos,! en! base! a! nuestros! resultados,! la! importancia! y! el! valor! 127! ! esta!valoración.! !!!Estas!publicaciones!datan!de!los!años!2010!y!2012.!En!este!tiempo!el!tratamiento! de! la! EM! ha! avanzado! significativamente! con! fármacos! muy! potentes! con! resultados! alentadores! en! la! modulación! de! la! enfermedad! pero! aún! no! se! ha! estudiado!el!papel!de!la!OCT!como!herramienta!de!monitorización!de!estos!nuevos! fármacos.!En!nuestro!estudio!hemos!recogido!los!datos!de!los!tratamientos!a!los! que!han!sido!sometidos!los!pacientes!y!el!tiempo!de!tratamiento!con!cada!unos!de! ellos! pero! no! podemos! realizar! un! análisis! estadístico! correcto! en! cuanto! a! correlación!con!los!parámetros!tomográficos!porque!el!estudio!en!un!principio!no! se! diseñó! para! ello.! Es! una! de! las! líneas! futuras! de! gran! interés! que! hemos! comenzado! a! trazar! para! la! evaluación! de! las! nuevas! terapias! y! su! posible! seguimiento!mediante!OCT.! ! !!!Por!otro!lado,!el!análisis!de!la!CCGR!podría!sernos!de! gran! valor! a! la! hora!de! aventurar! un! pronóstico! en! cualquier! tipo! de! neuropatía! óptica! que! curse! con! edema!de!papila!en!la!fase!aguda.!Así,!Rebolleda!et!al!(157)!han!detectado!muy! recientemente!que!la!cuantificación!de!la!CCGRhCPI!podría!permitirnos!inferir!si! existe!o!no!muerte!neuronal!durante!la!fase!aguda!de!una!neuropatía!óptica,!pues! la!alteración!de!la!CFNR!peripapilar!en!este!momento!puede!quedar!oculta!por!la! presencia!de!edema.!De!este!modo,!un!resultado!normal!en!el!análisis!de!la!CCGRh CPI!podría!traducir!un!pronóstico!favorable!y!una!disminución!de!su!grosor!podría! significar!deterioro!estructural!irreversible.! !!!Recientemente,! se! han! descrito! nuevas! técnicas! de! segmentación! macular! que! permiten! medir! el! grosor! de! distintas! capas! de! la! retina.! Así! se! podría! evaluar,! además!de!la!CFNR!peripapilar!y!la!CCGR,!la!CFNR!macular!(axones!maculares),!la! capa!nuclear!interna!y!la!nuclear!externa!(distintas!neuronas).!Este!avance!supone! la!ampliación!de!las!líneas!de!investigación!futura,!adquiriendo!gran!importancia! en!el!estudio!de!la!fisiopatología!de!la!enfermedad!y!la!controversia!en!cuanto!a!la! etiopatogenia.! !!En!2010,!Green!et!al!(170)!publicaron!la!primera!descripción!anatomopatológica! de!la!retina,!a!gran!escala,!en!la!EM.!Evaluaron!cortes!histológicos!de!las!retinas!de! 82!pacientes! con! distintos! subtipos! de! la! enfermedad,!en! distintas! etapas! y! con! distinta!gravedad!clínica.!Evidenciaron!atrofia!retiniana!e!inflamación!incluso!en! 128! ! etapas! tardías.! Estos! cambios! no! sólo! se! observaron! en! la! CFNR! y! CCGR,! sino! también! en! la! capa! nuclear! interna.! Por! tanto,! identificaron! que! la! lesión! de! la! retina!se!extendía!más!allá!de!lo!esperado!y!que!además!de!muerte!axonal!existe! daño!celular!a!distintos!niveles,!apoyando!la!idea!de!que!subyace!una!neuronopatía! retiniana!primaria.! !!!Saidha! et! al! (155)! realizaron! un! estudio! muy! interesante! con! el! objetivo! de! determinar! si! existe! una! neuronopatía! retiniana! primaria! en! un! subconjunto! de! pacientes!con! EM! en!los!que!no! se! ha!producido!degeneración! retrógrada! de!la! CFNR.!!Mediante!OCTh!HD!Cirrus!encontraron!que!aquellos!pacientes!con!EM!que! presentaban! adelgazamiento! macular! predominante! (entendido! como! grosor! normal! de! las! CFNR! y! grosor! macular! medio! inferior! al! percentil! 5)! tenían! un! adelgazamiento!significativo!tanto!en!la!capa!nuclear!interna!como!en!la!externa! con!preservación!relativa!de!la!CCGR,!en!comparación!con!los!otros!pacientes!con! EM.! En! pacientes! donde! no! se! detectó! inicialmente! un! adelgazamiento! macular! predominante,!no!se!hallaron!diferencias!en!las!capas!nucleares!interna!y!externa! con! respecto! a! sujetos! sanos.! Mediante! este! análisis! de! segmentación! macular! demostraron!que!existe!un!fenotipo!de!pacientes!con!una!alteración!extensa!y!más! profunda! de! la! arquitectura! retiniana,! que! fue! corroborada! mediante! electrorretinograma!multifocal;!con!lo!cual!defienden!que!existe!la!posibilidad!de! que! ocurra! una! alteración! retiniana! primaria! en! este! subtipo! de! pacientes,! independientemente! de! la! patología! del! nervio! óptico.! Además,! este! subgrupo! presentaba!mayor!deterioro!neurológico.!! !!GarcíahMartín!et!al!(171),!han!publicado!actualmente!los!resultados!de!un!estudio! sobre!segmentación!automática!de!las!capas!de!la!retina,!con!OCT!Spectralis,!en! pacientes!con!EMRR.!Obtuvieron!que!todas!las!capas!de!la!retina,!exceptuando!la! membrana!limitante!interna!presentaban!un!adelgazamiento!en!los!pacientes!con! EM!al!compararlos!con!el!grupo!control,!incluso!en!los!pacientes!sin!historia!previa! de!NO.!Las!capas!internas!de!la!retina!(CFNR,!CCGR,!CPI!y!capa!nuclear!interna)! mostraron! mayor! afectación! en! los! pacientes! que! habían! sufrido! NO.! Resulta! interesante!además,!que!el!análisis!de!regresión!indicó!que,!tanto!la!CCGR!como!la! CPI,!podrían!predecir!el!daño!axonal!en!pacientes!con!EM,!ya!que!un!grosor!medio! inferior!en!una!de!estas!capas!se!asoció!a!una!mayor!disminución!en!el!número!de! fibras!axonales.!Sin!embargo,!el!espesor!de!las!demás!capas!no!fue!predictivo!de! 129! ! esta!atrofia.! ! !!Probablemente,!en!un!futuro!próximo!cobre!mayor!importancia!el!estudio!de!la! capa!nuclear!interna!de!la!retina.!Se!ha!descrito!la!presencia!de!un!edema!macular! microquístico! en! la! capa! nuclear! interna! de! algunos! pacientes! con! EM,! y! estos! pacientes! presentan! un! mayor! deterioro! neurológico! y! mayor! severidad! de! la! enfermedad.! Se! hipotetiza! que! podría! ser! debido! a! un! fenómeno! inflamatorio! previo!a!la!muerte!celular!y,!por!tanto,!al!adelgazamiento!de!esta!capa!(172).!Este! edema!microquístico!se!muestra!en!forma!de!pequeños!espacios!hiporreflectivos! en!el!área!parafoveal!dentro!de!la!capa!nuclear!interna.!El!aspecto!microvacuolar,! la!preservación!de!la!fóvea!y!la!localización!exclusiva!en!la!capa!nuclear!interna,!lo! diferencian! de! otros! edemas! maculares! causados! por! fuga! vascular! (173).! Sin! embargo,! no! es! un! hallazgo! específico! de! la! enfermedad! desmielinizante,! pues! puede!observarse!en!trastornos!del!nervio!óptico!de!tipo!compresivo,!tóxicos!y/o! nutricionales!y!en!neuropatías!hereditarias!(173).!! !!Saidha!et!al!(174)!aportan!el!importante!dato!de!que!este!edema!microquístico!y! el!grosor!de!la!capa!nuclear!interna!podrían!ser!relevantes!en!cuanto!al!pronóstico! de! la! enfermedad,! pues! en! su! estudio! encuentran! relación! significativa! entre! la! presencia!de! este! edema! o! el! mayor!grosor!de!esta! capa! con! mayor! número!de! recurrencias! y! mayor! deterioro! neurológico.! En! consecuencia,! estudios! futuros! podrían!confirmar!que!el!mayor!grosor!de!la!capa!nuclear!interna!y!la!presencia!de! edema!microquístico!en!esta!capa!podrían!constituir!un!marcador!pronóstico!en! pacientes!con!EM!(157).! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 130! ! 8.hCONCLUSIONES! 1.!El!test!de!sensibilidad!al!contraste!se!encuentra!alterado!en!los!ojos!de!pacientes! sin!y!con!NO!al!compararlos!con!el!grupo!control,!tanto!en!el!estudio!monocular! como!binocular.!! 2.! El! test! de! sensibilidad! al! contraste! monocular! en! pacientes! con! EM! presenta! diferencias!estadísticamente!significativas!entre!el!momento!inicial!y!final!en!los! ojos!de!pacientes!con!NO.!! 3.!Existe!un!“fenómeno!de!sumación!binocular”!en!los!pacientes!con!EM,!con!y!sin! NO.! 4.!No!existen!diferencias!estadísticamente!significativas!al!comparar!la!AV!y!la!DM! del!CV!en!el!momento!basal!y!final!del!estudio.!Por!tanto!nuestros!resultados!no! demuestran! una! buena! correlación! entre! la! evolución! estructural! (medida! por! OCT)!y!la!evolución!de!la!función!visual.! 5.!El!grosor!medio!de!la!CFNR!muestra!un!adelgazamiento!a!lo!largo!de!los!seis! años!de!estudio!en!pacientes!con!EM,!en!contraposición!al!grupo!de!pacientes!libre! de!enfermedad.! ! 6.!Este!adelgazamiento!progresivo!del!grosor!medio!de!la!CFNR!no!es!atribuible!a! la! evidencia! clínica! de! inflamación! ocular,! sino! a! la! propia! evolución! de! la! enfermedad.! 7.!El!adelgazamiento!de!la!CFNR!durante!los!seis!años!de!estudio!ocurre!tanto!en! los! ojos! sin! antecedente! de! NO! como! en! aquellos! ojos! que! han! tenido! historia! previa!de!NO,!no!existiendo!diferencias!estadísticamente!significativas!entre!ellos;! con! lo! cual! se! podría! sospechar! que! haber! padecido! NO,! no! implica! mayor! adelgazamiento!de!la!CFNR!a!lo!largo!de!la!evolución!de!la!enfermedad.! 8.! La! OCT! de! dominio! tiempo! Stratus! y! la! OCT! de! dominio! espectral! Cirrus! muestran!una!alta!correlación!en!el!grosor!medio!de!la!CFNR!en!pacientes!con!EM.! La!OCT!Stratus!cuantifica!grosores!mayores!que!la!OCT!Cirrus,!con!lo!cual!ambos! 131! ! tomógrafos!son!eficaces!en!el!estudio!de!esta!enfermedad,!aunque!los!resultados! no!deberían!ser!intercambiados.! 9.!Los!ojos!de!pacientes!con!EM,!independientemente!de!la!presencia!o!no!de!NO! cursan!con!un!adelgazamiento!significativo!en!los!valores!medio,!mínimo!y!en!cada! uno! de! los! seis! sectores!de!la!CCGRhCPI,! respecto! al! grupo! control.! Este! adelgazamiento!es!más!pronunciado!en!el!grupo!de!ojos!con!NO.! 10.!Existe! una! correlación! moderada! entre! el! grosor!medio! de! la! CCGRhCPI! y! el! grosor!medio!de!la!CFNR!en!el!grupo!de!ojos!con!y!sin!NO.!! 11.! La! presencia! o! ausencia! de! NO! influye! en! el! grosor! medio! de! la! CCGRhCPI,! independientemente!del!tiempo!de!evolución!de!la!enfermedad.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 132! ! 9.hBIBLIOGRAFÍA! 1.!Lublin!FD,!Reingold!SC.!Defining!the!clinical!course!of!multiple!sclerosis:!results! of! an! International! Survey.! National! Multiple! Sclerosis! Society! (USA).! Advisory! Committee! on! Clinical! Trials! of! New! Agents! in! Multiple! Sclerosis.! Neurology! 1996;46(4):907h911.! 2.! Moreira! MA,! Tilbery! CP,! LanahPeixoto!MA,! Mendes! MF,! KaimenhMaciel,! Callegaro!D.!Aspectos!históricos!de!la!esclerosis!múltiple.!Rev!Neurol!2002;!34! (4):!378h383.!! 3.!BenitohLeón!J,!BermejohPareja!J.!¿Está!cambiando!la!estiología!de!la!Esclerosis! Múltiple?.!Rev!Neurol!2010;!51!(7):!385h386.!! 4.! FernándezhFernández! O,! ÁlvarezhCermeño! JC,! ! ArbizuhUrdiain! T,! ! Arroyoh González! R,! ArnalhGarcía! C,! CasanovahEstruch! B,! et! al.! Review! of! the! novelties! presented!at!the!26th!Congress!of!the!European!Committee!for!Treatment!and! 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Scler!2010;!16:!S7h39.!! 9.!Carretero!Ares!J.!L.,!Bowakim!Dib!W.,!Acebes!Rey!J.!M.!Actualización:!esclerosis! múltiple.!Medifam!!2001;!11(9):!30h43.!! 10.! Reali! C,! Magliozzi! R,! Kirresh! A,! Howell! OW,! Reynolds! R.! The! relationship! between!meningeal!inflammation!and!spinal!cord!pathology!in!multiple!sclerosis.! Mult!Scler!2010;!16:!S7h39.!! 11.! Frohman! EM,! Racke! MK,! Raine! CS.! Multiple! Sclerosis.! The! plaque! and! its! 133! ! pathogesis.!N!Engl!J!Med!2006;354(9):942h955.! 12.! Kerrison! JB,! Flynn! T,! Green! R.! Retinal! pathologic! changes! in! multiple! sclerosis.!Retina!1994;14:445h451.!!!!! 13.Miller!DH,!Chard!DT,!Ciccarelli!O.!Clinically!isolated!síndromes.!Lancet!Neurol! 2012;11(2):157h169.!! 14.! Miller! D,! Barkhof! F,! Montalban! X,! et! al.! Clinically! isolated! syndromes! suggestive!of!multiple!sclerosis,!part!I:!natural!history,!pathogenesis,!diagnosis,! and!prognosis.!Lancet!Neurol!2005;4(5):281h288.! 15.!PorrashBetancourt! M,!NúñezhOrozco! L,!PlascenciahÁlvarez! NI,!Quiñonesh Aguilar!S,!SaurihSuárez!Sergio.!Esclerosis!múltiple.!Rev!Mex!Neuroci!2007;!8(1):! 57h66.!! 16.! Miller! AE,! Coyle! PK.! Clinical! features! in! multiple! sclerosis.! In:! Continuum.! Multiple!Sclerosis.!Lippincott!Williams!&!Wilkins!2004;!10(6):!38h73.!! 17.! Thompson! AJ,! Polman! CH,! Miller! DH,! et! al.! Primary! progressive! multiple! sclerosis.!Brain!1997;120:1085h1096.!! 18.! Kalincik! T.! Multiple! Sclerosis! Relapses:! Epidemiology,! Outcomes! and! Management.!A!Systematic!Review!Neuroepidemiology!2015;44:199–214.!! 19.!LangerhGould!A,!Popat!RA,!Huang!SM,!Cobb!K,!Fontoura!P,!Gould!MK,!Nelson! LM.!Clinical!and!demographic!predictors!of!longhterm!disability!in!patients!with! relapsinghremitting! multiple! sclerosis:! a! systematic! review.! Arch! Neurol! 2006;! 63:!1686–1691.! 20.!Optic!Neuritis!Study!Group.!The!clinical!profile!of!optic!neuritis:!experience!of! the!Optic!Neuritis!Treatment!Trial.!Arch!Ophthalmol!1991;109:1673h1678.!! 21.!Balcer!J.!Optic!Neuritis.!New!Engl.!J!Med!2006;354:1273h1280.!! 22.! Optic! Neuritis! Study! Group.! Neurologic! Impairment! 10! Years! After! Optic! Neuritis.!Arch!Neurol!2004;!61:1386h1389.!! 23.! ! Lin! Y,! Yen! M,! Hsu! W,! Lee! H,! Wang! A.! Low! Conversion! Rate! to! Multiple! Sclerosis! in! Idiopathic! Optic! Neuritis! Patients! in! Taiwan! YenhChing! Lin.! J! Ophthalmol!2006;!50:!170–175.!! 24.!Beck!RW,!Gal!RL,!Bhatti!MT,!et!al.!Visual!function!more!than!10!years!after! optic!neuritis:!experience!of!the!Optic!Neuritis!Treatment!Trial.!Am!J!Ophthalmol! 2004!Jan;137(1):77h83.!! 134! ! 25.Pirko!I,!Blauwet!LK,!Lesnick!TG,!Weinshenker!BG,!MD.!The!Natural!History!of! Recurrent!Optic!Neuritis.!Arch!Neurol!2004;61:1401h1405.!! 26.S!J!Hickman,!C!M! Dalton,! D! H! Miller,! G! T! Plant.! Management! of! acute! optic! neuritis.!Lancet!2002;!360:!1953–1962.!! 27.Nilsson!P,!Larsson!EM,!MalyhSundgren!P!et!al.!Predicting!the!Outcome!of!Optic! Neuritis!Evaluation!of!risk!factors!after!30!years!of!followhup.!J!Neurol!2005;!252:! 396–402.!! 28.!Söderström!M.!Optic!neuritis!and!multiple!sclerosis.!Acta!Ophthalmol!Scand! 2001;79(3):223h227.! 29.! Kapoor!R,!Miller!DH,!Jones!SJ,!et!al.!Effects!of!intravenous! methylprednisolone! on! outcome! in! MRIhbased! prognostic! subgroups! in! acute! optic!neuritis.!Neurology!1998;50:230h237.! 30.!Wakakura!M,!Mashimo!K,!Oono!S,!et!al.!Multicentre!clinical!trial!for!evaluating! methylprednisolone! pulse! treatment! of! idiopathic! optic! neuritis! in! Japan.! Jpn! J! Ophthalmol!1999;43:133h138.! !31.! Rebolleda! G,! Muñoz! FJ.! Edema! de! papila.! In:! Protocolos! en! Neuroh oftalmología.!Sociedad!Española!de!Oftalmología!Nº35.!2010;!21h33.! 32.!CHAMPS!Study!Group.!Interferon!betah1a!for!optic!neuritis!patients!at!high! risk!for!multiple!sclerosis.!Am!J!Ophthalmol!2001;132:463h471.! 33.! Comi! G,! Filippi! M,! Barkhof! F,! et! al.! Effect! of! early! interferon! treatment! on! conversion! to! definite! multiple! sclerosis:! a! randomised! study.! Lancet! 2001;! 357:1576h1582.! 34.!Kappos!L,!Polman!CH,!Freedman!MS,!et!al.!Treatment!with!interferon!betah1b! delays! conversion! to! clinically! definite! and! Mc! Donald! MS! in! patients! with! clinically!isolated!syndromes.!Neurology!2006;67:1242h1249.! 35.!Fernández!O,!ÁlvarezhCermeño!JC,!ArnalhGarcía!C,!ArroyohGonzález!R,!Brieva! L,!CalleshHernández!MC,!et!al.!Revisión!de!las!novedades!presentadas!en!el!XXIX! Congreso!del!Comité!Europeo!para!el!Tratamiento!e!Investigación!en!Esclerosis! Múltiple!(ECTRIMS)!(III).!Rev!Neurol!2014;!59!(8):!371h379.! 36.!Biousse!V,!Trichet!C,!BlochhMichel!E,!Roullet!E.!Multiple!sclerosis!associated! with!uveitis!in!two!large!clinichbased!series.!Neurology!1999;52:179h181.!! 37.! Tola! MR,! Granieri! E,! Casetta! I,! et! al.! Retinal! periphlebitis! in! multiple! sclerosis:!a!marker!of!disease!activity.!Eur!Neurol!1993;33:93h96.! 135! ! 38.!Poser!CM,!Paty!DW,!Scheinberg!L!et!al.!New!diagnostic!criteria!for!multiple! sclerosis:! guidelines! for! research! protocols.! Annals! of! Neurology! 1983;13:227h 231.! 39.!McDonald!WI,!Compston!A,!Edan!G!et!al.!Recommended!diagnostic!criteria!for! multiple! sclerosis:! guidelines! from! the! international! panel! on! the! diagnosis! of! multiple!sclerosis.!Ann!Neurol!2001;50:121h127.! 40.! Polman! CH,! Reingold! SC,! Edan! G,! et! al.! Diagnostic! criteria! for! multiple! sclerosis:!2005! revisions! to! the!"McDonald!Criteria".! Ann! Neurol!2005;58:840h 846.! 41.Grossman! RI,! GonzalezhScarano! F,! Atlas! SW! et! al.! Multiple! Sclerosis:!! gadolinium!enhancement!in!MR!Imaging.!Radiology!1986;161:721h725.! 42.!Hickman!SJ,!Toosy!AT,!Jones!SJ!et!al.!Serial!magnetization!transfer!imaging!in! acute!optic!neuritis.!Brain!2004;127:692h700.!! 43.!Curcio!CA,!Allen!KA.!Topography!of!ganglion!cells!in!human!retina.!J!Comp!! Neurol!1990;!300:5!–!25.! 44.!Oddone!F,!Centofanti!M.!Capítulo!1:!“Anatomía!normal!de!la!cabeza!del!nervio! óptico!y!de!la!capa!de!fibras!nerviosas!de!la!retina”.!Págs:!15h17.!LIBRO:!Iester!M,! GarwayhHeath!D,!Lemij!H.!Análisis!de!la!Cabeza!del!nervio!óptico!y!de!las!fibras! nerviosas!retinianas.!Ed!Dogma.!Nov!2005.!! 45.! Reis! A,! Sharpe! G,! Yang! H,! Nicolela! M,! Burgoyne! C,! Chauhan! B.! Optic! Disc! Margin! Anatomy! in! Glaucoma! Patients! and! Normal! Controls! with! Spectral! Domain!Optical!Coherence!Tomography.!Ophthalmology!2012;!119(4):!738–747.! 46.!Quigley!HA,!Davis!EB,!Anderson!DR.!Descending!optic!nerve!degeneration!in! primates.!Invest!Ophthalmol!Vis!Sci!!1977;16:841h849.!! 47.!Parisi!V,!Manni!G,!Spadaro!M,!et!al.!Correlation!between!morphological!and! functional!retinal!impairment!in!multiple!sclerosis!patients.!Invest!Ophthalmol! Vis!Sci!1999;40(11):2502h2527.! 48.!Ogden!TE.!Nerve!fiber!layer!of!the!primate!retina:!thickness!and!glial!content.! Vision!Res!1983;23:581h587.! 49.!Sergott!RC.!Optical!coherence!tomography:!measuring!inhvivo!axonal!survival! and! neuroprotection! in! multiple! sclerosis! and! optic! neuritis.! Curr! Opin! Ophthalmol!2005;16:346h!350.983;23:581h587.! 136! ! 50.! Muñoz! Negrete! F,! Rebolleda! G,! DíazhLopis! M.! Tomografía! Óptica! de! Coherencia.!1ª!ed.!Sociedad!Española!de!Oftalmología;!2011!p.!55,!473h482.! 51.! Foroozan! R,! Buono! LM,! Savino! PJ,! Sergorr! RC.! Acute! demyelinating! optic! neuritis.!Curr!Opin!ophthalmol!2002;!13:375h380.! 52.!Costello!F,!Hodge!W,!Pan!YI,!Eggenberger!E,!Coupland!S,!Kardon!RH.!Tracking! retinal!nerve!fiber!layer!loss!after!optic!neuritis:!a!prospective!study!using!optical! coherence!tomography.!Mult!Scler!2008;!14:893h905.! 53.! Huang! D,! Swanson! EA,! Lin! CP,! Schuman! JS,! Stinson! WG,! Chang! W,! et! al.! Optical!Coherence!Tomography.!Science!1991;!252:!1178h1181.! 54.! Hee! MR,! Izatt! JA,! Swanson! EA,! et! al.! Optical! Coherence! tomography! of! the! human!retina.!Arch!Ophthalmol!1995;113:325h332.! 55.! Jaffe! GJ! y! Caprioli! J.! Optical! coherence! tomography! to! detect! and! manage! retinal!disease!and!glaucoma.!Am!J!Ophthalmol!2004;137(1):156h169.! 56.! Schuman! JS,! Puliafito! CA,! Fujimoto! JG.! Optical! coherence! tomography! of! ocular!diseases.!2nd!ed.!USA.!Ed!Slack!Incorporated,!2004.! 57.!Díaz!M,!Salom!D.!Tomografía!de!coherencia!óptica,!en!Menezo!JL,!España!E.! Técnicas!exploratorias!en!oftalmología,!(491h500),!Barcelona:!Ed.!Espaxs.!2006.! 58.!Hee!MR,!Izatt!JA,!Swanson!MS!et!al.!Optical!Tomography!of!the!Human!Retina.! Arch!Ophthalmol!1995;!113:325h332.! 59.!Petzold!A,!De!Boer!JF,!Schippling!S,!Vermersch!P,!Kardon!R,!Green!A,!et!al.! Optical! coherence! tomography! in! multiple! sclerosis:! a! systematic! review! and! metahanalysis.!Lancet!Neurol!2010;!9:!921h932.!! 60.! VidalhJordana! A,! SastrehGarriga! J,! Montalban! ! X.! Tomografía! de! coherencia! óptica!en!esclerosis!múltiple!.!Rev!Neurol!2012;!54!(9):!556h563.!! 61.!Reich! DS,! Smith! SA,!GordonhLipkin!EM,! Ozturk! A,! Caffo!BS,!Balcer! LJ,! et! al.! Damage! to! the! optic! radiation! in! multiple! ! sclerosis! is! associated! with! retinal! injury!and!visual!disability.!Arch!Neurol!2009;!66:!998h1006.! 62.! Noval! S,!Contreras! I,!Muñoz! S,! OrejahGuevara! C,!Manzano! B,! Rebolleda!G.! Optical!Coherence!Tomography!in!Multiple!Sclerosis!and!Neuromyelitis!Optica:! An!Update.!Multiple!Sclerosis!International!2011.!Article!ID!472790.! 63.! Narayanan! D,! Cheng!H,! Bonem!K,! Saenz!R,! Tang!R,!! Frishman! L.! Tracking! changes!over!time!in!retinal!nerve!fiber!layer!and!ganglion!cellhinner!plexiform! layer!thickness!in!multiple!sclerosis.!Mult!Scler!2014;20(10):1331h1341.! 143! ! Utilidad! de! los! nuevos! dispositivos! de! tomografía! de! coherencia! óptica! de! dominio!espectral!para!el!estudio!de!las!demencias!degenerativas.!Arch!Soc!Esp! Oftalmol!2011;86(11):347–350.! 130.! SanchezhDalmau! B,! Llorenç! V,! Ortiz! S! et! al.! Comparación! de! tres! instrumentos!de!tomografía!de!coherencia!óptica,!un!timehdomain!y!dos!Fourierh domain,!en!al!estimación!del!grosor!de!la!capa!de!fibras!nerviosas!de!la!retina.! Arch!Soc!Esp!Oftalmol!2010;85(5):165h173.! 131.!Luciana!VF,!Leonardo!P,!Roberto!FS!et!al.!Comparison!of!fourierhdomain!and! timehdomain!optical!coherence!tomography!in!the!detection!of!band!atrophy!of! the!optic!nerve.!Am!J!Ophthalmol!2009;147:56h63.! 132.!Johnson!DE,!ElhDefrawy!SR,!Almeida!DR,!et!al.!Comparison!of!retinal!nerve! fiber! layer! measurements! from! time! domain! and! spectral! domain! optical! coherence!tomography!systems.!Can!J!Ophthalmol!2009;44:562h566.! 133.! Vizzeri! G,! Weinreb! RN,! GonzálezhGarcía! AO,! et! al.! Agreement! between! Spectralhdomain! and! Timehdomain! OCT! for! measuring! RNFL! thickness.! Br! J! Ophthalmol!2009;93:775h781.! 134.! Cettomai! D,! Pulicken! M,! GordonhLipkin! E,! et! al.! Reproducibility! of! optical! coherence!tomography!in!multiple!sclerosis.!Arch!Neurol!2008;65:1218h1222.! 135.!Rim!K,!Yoon!D,!Bae!S,!et!al.!Comparison!of!retinal!nerve!fiber!layer!thickness! measured! by! Cirrus! HD! and! Stratus! optical! coherence! tomography.Ophthalmology!2009;116:1264h1270.! 136.! Bock! M,! Brandt! AU,! Dörr! J,! Pfueller! CF,! Ohlraun! S,! Zipp! F,! Paul! F.! Time! domain!and!spectral!domain!optical!coherence!tomography!in!multiple!sclerosis:! a!comparative!crosshsectional!study.!Mult!Scler!2010!Jul;16:893h896.! 137.!Watson!GM,!Keltner!JL,!Chin!EK,!Harvey!D,!Nguyen!A,!Park!SS.!Comparison!of! retinal!nerve!fiber!layer!and!central!macular!thickness!measurements!among!five! different! optical! coherence! tomography! instruments! in! patients! with! multiple! sclerosis!and!optic!neuritis.!J!Neuroophthalmol!2011!Jun;31:110h116.! 138.!Warner!CV,!Syc!SB,!Stankiewicz!AM,!Hiremath!G,!Farrell!SK,!Crainiceanu!CM.! The!impact!of!utilizing!different!optical!coherence!tomography!devices!for!clinical! purposes!and!in!multiple!sclerosis!trials.!PLoS!One!2011;6:22947.! 139.!Wu!Z,!Vazeen!M,!Varma!R,!et!al.!Factors!associated!with!variability!in!retinal! nerve! fiber! layer! thickness! measurements! obtained! by! optical! coherence! 144! ! tomography.!Ophthalmology!2007;114:56h63.! 140.!Kakinoki!M,!Sawada!O,!Sawada!T,!et!al.!Comparison!of!macular!thickness! between! Cirrus! HDhOCT! and! Startus! OCT.! Ophthalmic! Surg! Lasers! Imaging! 2009;40:135h140.! 141.!Krebs!I,!FalknerhRadler!C,!Hagen!S,!et!al.!Quality!of!the!threshold!algorithm! in! agehrelated! macular! degeneration:! Stratus! versus! Cirrus! OCT.! Invest! ophthalmol!Vis!Sci!2009;50:995h1000.! 142.!Kiernan!DF,!Hariprasad!SM,!Chin!EK,!et!al.!Prospective!comparison!of!Cirrus! and!Stratus!optical!coherence!tomography!for!quantifying!retinal!thickness.!Am!J! Ophthalmol!2009;147:267h275.! 143.! Rebolleda! G,! GonzálezhLópez! JJ,! MuñozhNegrete! FJ,! Oblanca! N,! Costah Frossard!L,!ÁlvarezhCermeño!JC.!Colorhcode!agreement!among!stratus,!cirrus,!and! spectralis!optical!coherence!tomography!in!relapsinghremitting!multiple!sclerosis! with!and!without!prior!optic!neuritis.!Am!J!Ophthalmol!2013;155(5):890h897.! 144.!Syc!SB,!Saidha!S,!Newsome!SD,!Ratchford!JN,!Levy!M,!Ford!E,!et!al.!Optical! coherence!tomography!segmentation!reveals!ganglion!cell!layer!pathology!after! optic!neuritis.!Brain!2012;135:!521–533.! 145.!HuanghLink!YM,!AlhHawasi!A,!Lindehammar!H.!Acute!optic!neuritis:!retinal! ganglion! cell! loss! precedes! retinal! nerve! fiber! thinning.! Neurol! Sci! (2015)! 36:617–620.! 146.! Harweth! RS,! Wheat! JL,! Rangaswamy! NV.! “Agehrelated! losses! of! retinal! ganglion!cells!and!axons”.!Invest!Ophthal!Vis!Sci!2008;!49:!4437!h!4443.!! 147.! Ogden! TE.! Nerve! fiber! layer! of! the! primate! retina:! thickness! and! glial! content.!Vision!Res!1983;23:581h587.!!! 148.!Mwanza!JC,!Durbin!MK,!Budenz!DL,!et!al.!Profile!and!predictors!of!normal! ganglion!cellhinner! plexiform! layer! thickness! measured! with!frequencyhdomain! optical!coherence!tomography.!Invest!Ophthalmol!Vis!Sci!2011;!52:!7872–7879.! 149.!!Ratchford!JM,!Saidha!S,!Sotirchos!E,!Oh!J,!Seigo!M,!Eckstein!C,!et!al.!Active!MS! is! associated! with! accelerated! retinal! ganglion! cell/inner! plexiform! layer! thinning.!Neurology!2013;!80(1):!47–54.! 150.!Mwanza!JhC,!Oakley!JD,!Budenz!DL,!Chang!RT,!Knight!OJ,!Feuer!WJ.!Macular! Ganglion! Cell–Inner! Plexiform! Layer:! Automated! Detection! and! Thickness! 145! ! Reproducibility! with! Spectral! Domain–Optical! Coherence! Tomography! in! Glaucoma.!Invest!Ophthalmol!Vis!Sci!2011;!52:!8323–8329.! 151.! Oberwahrenbrock! T,! Weinhold! M,! Mikolajczak! J,! Zimmermann! H,! Paul! F,! Beckers!I,!et!al.!Reliability!of!IntrahRetinal!Layer!Thickness!Estimates.!!PLoS!One.! 2015!Sep!8;10:0137316.!! 152.! Albrecht! P,! Ringelstein! M,! Müller! AK,! Finis! D,! Geerling! G,! Cohn! E,! et! al.! Degeneration!of!retinal!layers!in!multiple!sclerosis!subtypes!quantified!by!optical! coherence!tomography.!Mult!Scler!2012;!18:!1422h1429.! 153.!GonzálezhLópez!JJ,!Rebolleda!G,!Leal!M,!Oblanca!N,!MuñozhNegrete!FJ,!Costah Frossard! L,! et! al.! Comparative! diagnostic! accuracy! of! ganglion! cellhinner! plexiform! and! retinal! nerve! fiber! layer! thickness! measures! by! Cirrus! and! Spectralis! optical! coherence! tomography! in! relapsinghremitting! multiple! sclerosis.!Biomed!Res!Int!2014;!Article!ID!128517.! 154.!Walter!SD,!Ishikawa!H,!Galetta!KM,!Sakai!RE,!Feller!DJ,!Henderson!SB,!et!al.! Ganglion! cell! loss! in! relation! to! visual! disability! in! multiple! sclerosis.! Ophthalmology!2012!Jun;119(6):1250h1257.!! 155.! Saidha! S,! Syc! SB,! Ibrahim! MA,! Eckstein! C,! Warner! CV,! Farrell! SK,! et! al.! Primary!retinal!pathology!in!multiple!sclerosis!as!detected!by!optical!coherence! tomography.!Brain!2011;134:518–533.! 156.! Shindler! KS,! Ventura! E,! Dutt! M,! Rostami! A.! Inflammatory! demyelination! induces!axonal! injury! and!retinal!ganglion! cell!apoptosis!in! experimental! optic! neuritis.!Exp!Eye!Res!2008;!87:!208–213.! 157.! Rebolleda! G,! Muñoz! Negrete! ! FJ.! ¿Segmentación! macular! en! Neuroh Oftalmología:!descriptiva!o!predictiva?!Arch!Soc!Esp!Oftalmol!2013;!88:!289h290.! 158.! Fairless! R,! Williams! SK,! Hoffmann! DB,! et! al.! Preclinical! retinal! neurodegeneration!in!a!model!of!multiple!sclerosis.!J!Neurosci!2012;!32:!5585– 5597.! 159.! Gabilondo! I,! MartínezhLapiscina! EH,! MartínezhHeras! E,! FragahPumar! E,! Llufriu!S,!Ortiz!S,!et!al.!Transhsynaptic!axonal!degeneration!in!the!visual!pathway! in!multiple!sclerosis.!Ann!Neurol!2014;!75:!98–107.! 160.!Klistorner!A,!Sriram!P,!Vootakuru!N,!Wang!C,!Barnett!MH,!Garrick!R!,et!al.! Axonal! loss! of! retinal! neurons! in! multiple! sclerosis! associated! with! optic! radiation!lesions.!Neurology!2014;!82:! 146! ! 2165–2172.! 161.!!Balk!LJ,!Steenwijk!MD,!Tewarie!P,!Daams!M,!Killestein!J,!Wattjes!MP,!et!al.! Bidirectional! transhsynaptic! axonal! degeneration! in! the! visual! pathway! in! multiple! sclerosis.! J! Neurol!Neurosurg! Psychiatry! 2014;! Jun! 27.! doi:! 10.1136/jnnph2014h308189.![Epub!ahead!of!print].! 162.!Stys!PK,!Zamponi!GW,!van!Minnen!J,!et!al.!Will!the!real!multiple!sclerosis! please!stand!up?!Nat!Rev!Neurosci!2012;!13:!507–514.! 163.!Cheung!CY,!Leung!CK,!Lin!D,!et!al.!Relationship!between!retinal!nerve!fiber! layer! measurements! and! signal! strength! in! optical! coherence! tomography.! Ophthalmology!2008;115:1347h135.! 164.!Vizzeri!G,!Bowd!C,!Medeiros!F,!et!al.!Effect!of!signal!stength!and!improper! alignment! on! the! variability! of! stratus! optical! coherence! tomography! retinal! nerve!fiber!layer!thickness!measurements.!Am!J!Ophthalmol!2009;148:249h255.! 165.! Budenz! DL,! Fredette! MJ,! Feuer! WJ,! et! al.! Reproducibility! of! peripapillary! retinal! nerve! fiber! thickness! measurements! with! Stratus! OCT! in! glaucomatous! eyes.!Ophthalmology!2008;115:661h666.! 166.!Tewarie!P,!Balk!L,!Costello!F,!Albrecht!P,!Balcer!L,!Calabresi!PA,!et!al.!The! OSCARhIB!consensus!criteria!for!retinal!OCT!quality!assessment.!PLoS!One!2012;! 7:!e34823.! 167.! Schippling! S,! Balk! LJ,! Costello! F,! Albrecht! P,! Balcer! L,! Calabresi! PA,! et! al.! Quality!control!for!retinal!OCT!in!multiple!sclerosis:!validation!of!the!OSCARhIB! criteria.!Mult!Scler!2015;21(2):163h170.!! 168.!Jenkins!TM,!Toosy!AT.!Optical!coherence!tomography!should!be!part!of!the! routine! monitoring! of! patients! with! multiple! sclerosis:! no.! Mult! Scler! 2014;! 20(10):1299h301.!! 169.!GarcíahMartín!E,!Pueyo!V,!Fernández!J,!et!al.!Effect!of!treatment!in!loss!of! retinal! nerve! fibre! layer! in! multiple! sclerosis! patients.! Arch! Soc! Esp! Oftalmol! 2010;85:209–214.! 170.! Green! AJ,! McQuaid! S,! Hauser! SL,! Allen! IV,! Lyness! R.! Ocular! pathology! in! multiple! sclerosis:! retinal! atrophy! and! inflammation! irrespective! of! disease! duration.!Brain!2010;133:1591–1601.! 171.!GarciahMartin!E,!Polo!V,!Larrosa!JM,!Marques!ML,!Herrero!R,!Martin!J,!et!al.! Retinal!layer! segmentation!in!patients!with!multiple! sclerosis!using!spectral! 147! ! domain!optical!coherence!tomography.!Ophthalmology!2014;121(2):573h579.!! 172.!Gelfand!JM,!Nolan!R,!Schwartz!DM,!Graves!J,!Green!AJ.!Microcystic!macular! oedema! in! multiple! sclerosis! is! associated! with! disease! severity.! Brain! 2012;135:1786–1793.!! 173.!Rebolleda!G,!DiezhAlvarez!L,!Casado!A,!SánchezhSánchez!C,!de!Dompablo!E,! GonzálezhLópez!JJ,!et!al.!OCT:!New!perspectives!in!neurohophthalmology.!Saudi!J! Ophthalmol!2015;29(1):9h25. 174.!Saidha!S,!Sotirchos!ES,!Ibrahim!MA,!Crainiceanu!CM,!Gelfand!JM,!Sepah!YJ,!et! al.!Microcystic!macular!oedema,!thickness!of!the!inner!nuclear!layer!of!the!retina,! and! disease! characteristics! in! multiple! sclerosis:! A! retrospective! study.! Lancet! Neurol!2012;11:963–972.!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !