Estudio de márgenes tras tumorectomía seguida de radiofrecuencia en cirugía conservadora del cáncer de mama

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento Especialidades Quirúrgicas, Bioquímica e Inmunología ! Tesis Doctoral Estudio de márgenes tras tumorectomía seguida de radiofrecuencia en cirugía conservadora del cáncer de mama. Carolina Jiménez Mazure Directores: Dr. Julio Santoyo Santoyo Dra. Marta Ribeiro González Málaga, 2016 AUTOR: Carolina Jiménez Mazure http://orcid.org/0000-0002-1162-7613 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA TESIS DOCTORAL TÍTULO ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA. AUTOR CAROLINA JIMÉNEZ MAZURE DIRECTOR JULIO SANTOYO SANTOYO -Doctor en Medicina y Cirugía. -Jefe de Servicio de Cirugía General, Digestiva y Trasplantes del Hospital Regional de Málaga. -Director de la Unidad de Gesión Clínica Intercentros de Cirugía General, Digestiva y Trasplantes de los Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria, Málaga. -Profesor Asociado de la Univesidad de Medicina de Málaga. MARTA RIBEIRO GONZÁLEZ - Doctora en Medicina y Cirugía. - Coordinadora de la Unidad de Patología Mamaria y FEA del Servicio de Cirugía General, Digestiva y Trasplantes del HRU de Málaga DEPARTAMENTO CIRUGÍA, NUTRICIÓN Y OBESIDAD UNIVERSIDAD UNIVERSIDAD DE MÁLAGA AÑO 2016 3 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA DECLARACIÓN DE LOS DIRECTORES 4 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA D. Julio Santoyo Santoyo, Doctor en Medicina y Cirugía, Director de la Unidad de Gesión Clínica Intercentros de Cirugía General, Digestiva y Trasplantes de los Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria y Jefe del Servicio de Cirugía General, Digestiva y Trasplantes del Hospital Regional de Málaga, y Dña. Marta Ribeiro González, Doctora en Medicina y Cirugía y Coordinadora de la Unidad de Patología Mamaria y Facultativo Especialista de Cirugía General Digestiva y de Trasplantes de Málaga, declaran: Que el trabajo titulado “Estudio de márgenes tras tumorectomía seguida de radiofrecuencia en cirugía conservadora del cáncer de mama”, presentado por la Licenciada en Medicina y Cirugía Dña. Carolina Jiménez Mazure para optar al título de Doctor, ha sido enteramente realizado en la Unidad de Patología Mamaria. Que ha sido realizado siguiendo el esquema de un trabajo científico sistemático en el que existe justificación, una metodología adecuada para la consecución de los objetivos y que los resultados obtenidos se presentan con claridad y rigor científico. Que reúne todos los requisitos necesarios para optar al título de Doctor y ser defendida ante el Tribunal correspondiente. Que este trabajo tiene valor científico indudable, al describir una de las patologías más prevalentes e incluir una técnica novedosa aún en investigación, en una serie de mujeres atendidas en un centro de tercer nivel, en una época muy reciente, por lo que puede aportar información actual a la comunidad científica. Además, la puesta al día de la evidencia científica disponible y las direcciones de investigación actuales, pueden servir para abrir nuevas líneas de investigación. Para que conste, se expide el siguiente certificado en Málaga, a 13 de noviembre de 2015. Fdo: Dr. Santoyo Santoyo Fdo: Dra. Ribeiro González! 5 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA AGRADECIMIENTOS 6 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA A mis directores, el Dr. Julio Santoyo Santoyo y la Dra Ribeiro, por ser a la postre los responsables del nacimiento de esta tesis, y por poner siempre el camino fácil. Por su apoyo, sus consejos, su supervisión, y su continua ilusión y ánimo pese a las dificultades. Sin ellos esto nunca hubiese sido posible. Especialmente a Marta, compañera, tutora, maestra y gran cirujana, porque en cada paso ha estado para dotar a este proyecto de sabiduría, sensatez y corazón. A mis compañeros de Unidad, Auxi, Mónica, Edgar e Isa, por su apoyo, alegría, y comprensión. A todos los miembros del Comité y a su Presidente. Cirujanos, Radiólogos, Oncólogos Radioterapeutas, Oncólogos Médicos, Cirujanos Plásticos, Médicos Nucleares y Patólogos. De la puesta en común, de la dedicación cuidadosa, y de su supervisión surge cada decisión y tratamiento que reciben las pacientes de este trabajo. Especial agradecimiento a las radiólogas Carmen Soto y Maite Hidalgo, y a la Patóloga Ana Jiménez, que han tenido participación directa, grandes profesionales que siempre han tendido la mano, aunque haya supuesto un esfuerzo añadido. A nuestras enfermeras y auxiliares de consulta, y a nuestra secretaria, por su inestimable trabajo, que dotan a nuestra unidad de calor, cuidados, y cariño. Al todo el personal de quirófano, desde los anestesistas, enfermeras y auxiliares, hasta los celadores, por facilitarme el camino. A Belén, Gloria y Rita, de Fimabis, por su inestimable ayuda. A mi marido, Jose, maravilloso compañero de viaje, incansable, leal, vital, sólido, mi aliento . 7 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA A nuestros hijos, Álvaro y Daniel, que nos llenan cada día de alegría y motivación para seguir. A mi madre, por su coraje y valentía, por su apoyo incondicional, y por ser el mejor ejemplo de cómo hay que mirar hacia adelante para andar el camino. Sin tí, nunca lo habría conseguido. Y cómo no, a las pacientes, motor de este trabajo, sin cuyo consentimiento y confianza en nosotros este trabajo no tendría sentido. A todos, gracias. 8 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA A Jose David, y a nuestros hijos Álvaro y Daniel. A mi madre, por su apoyo incondicional. 9 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1. INTRODUCCIÓN 16 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1.1. EL CÁNCER DE MAMA HOY El cáncer de mama (ca. mama) concierne en España a 1 de cada 9 mujeres causando una mortalidad estandarizada de 18,6 por 100.000 mujeres al año. Actualmente en nuestro país se diagnostican 16.000 casos nuevos anuales, lo que supone casi el 30% de los tumores detectados entre las mujeres. Aunque la mortalidad por ca. mama ha descendido en los últimos años gracias a los programas de cribado y a la mejora de los tratamientos, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en España en las mujeres1. Los progresos en este campo conciernen aspectos diagnósticos y terapéuticos. Además, los avances en los estudios de la biología del tumor han mejorado la evaluación de los factores de riesgo y los factores pronósticos y permitido individualizar progresivamente el tratamiento en esta patología. 1.2. FACTORES DE RIESGO Muchos de los denominados factores de riesgo se relacionan con los antecedentes reproductivos que modulan la exposición hormonal durante la vida. Entre dichos factores se encuentran la menarquia precoz, la menopausia tardía, el uso de terapia hormonal sustitutiva o la nuliparidad2. Danaei y colaboradores han calculado la contribución de diversos factores de riesgo modificables, exceptuando los factores reproductivos, a la carga global de ca. mama. Los autores concluyen que el 21% de todas las muertes por ca. mama registradas en el mundo son atribuibles al consumo de alcohol, el sobrepeso y la obesidad, y la falta de actividad física3. 17 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA Otros factores asociados son la elevada densidad mamaria, el tabaco, ó la exposición a radiaciones ionizantes2. Por otro lado, existe un conocido riesgo asociado a historia familiar de ca. de mama especialmente si concierne a familiares de primer grado en edad temprana4. Dos genes fundamentales, el BCRA 1 y BCRA 2 han sido implicados en el cáncer de mama familiar, aunque suponen menos del 10% del total de los ca. mama5. El futuro de la paciente portadora de ca. mama va a quedar condicionado: -Por factores pronósticos , algunos de ellos inherentes a la biología del tumor y otros determinados por su evolución. -Por un diagnóstico precoz. -Por la estrategia terapéutica. 1.3. FACTORES PRONÓSTICOS Por definición, un factor pronóstico es capaz de aportar información sobre los resultados clínicos en el momento del diagnóstico, independientemente del tratamiento6. En la VI Conferencia de Consenso Internacional sobre el tratamiento primario del cáncer de mama celebrada en febrero de 1998 en St. Gallen, se definieron como factores pronósticos en el ca. mama el tamaño tumoral, la 18 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA afectación ganglionar, el estado de los receptores de estrógeno y progesterona, el grado histológico y la edad7. La mayoría se han estudiado ampliamente, considerándose el tamaño tumoral y el estado y número de los ganglios axilares como las variables pronóstico más importantes. Por ello, la estadificación del ca. mama que incorpora ambos parámetros es en la actualidad, sin lugar a dudas, uno de los mejores indicadores del pronóstico. Por otra parte, los receptores hormonales (estrógeno y progesterona) constituyen una base para establecer tratamientos quimioendocrinos y predecir las futuras respuestas. A partir 1987 cobra progresiva importancia el estudio de la sobreexpresión del oncogén HER 2 no sólo por su valor pronóstico y predictivo sino también por constituir una determinante diana terapeútica8,9. Pasamos a enumerar los principales factores pronósticos en el ca.mama. 1.3.1. EDAD El ca. mama en mujeres jóvenes está asociado a un peor pronóstico. Para aquellas pacientes diagnosticadas a una edad inferior a 35 años la supervivencia a 5 años será del 74,7% en comparación con el 88,3% de aquellas mujeres entre 35-69 años5. Generalmente tendrán una forma de presentación en un estadío más avanzado, presentarán receptores hormonales negativos y recibirán tratamientos más agresivos. Sin embargo, aún ajustando por estadiaje, características biológicas y tratamiento, la mortalidad de estas pacientes es mayor, indicando un comportamiento biologico más agresivo5. 19 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1.3.2. FACTORES PATOLÓGICOS 1.3.2.1. ESTADÍO TUMORAL El estadiaje tumoral busca agrupar a las pacientes con un pronóstico similar en función del tamaño tumoral, la afectación ganglionar y la presencia o no de metástasis. El mejor conocimiento de la bilogía del tumor ha propiciado modificaciones progresivas en esta agrupación pronóstica. Se ha impuesto la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) que fue actualizada en su 7º edición, en el 201010 (FIGURA 1).! 20 ANATOMIC STAGE/PROGNOSTIC GROUPS Stage 0 Tis N0 M0 Stage IA T1* N0 M0 Stage IB T0 N1mi M0 T1* N1mi M0 Stage IIA T0 N1** M0 T1* N1** M0 T2 N0 M0 Stage IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stage IIIA T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 Stage IIIC Any T N3 M0 Stage IV Any T Any N M1 Copyright 2009 American Joint Committee on Cancer r Printed with permission from the AJCC. 1 of 2 American Joint Committee on Cancer 7th EDITION Primary Tumor (T) TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor Tis Carcinoma in situ Tis (DCIS) Ductal carcinoma in situ Tis (LCIS) Lobular carcinoma in situ Tis (Paget’s) Paget’s disease of the nipple NOT associated with invasive carcinoma and/or carcinoma in situ (DCIS and/or LCIS) in the underlying breast parenchyma. Carcinomas in the breast parenchyma associated with Paget’s disease are categorized based on the size and characteristics of the parenchymal disease, although the presence of Paget’s disease should still be noted Distant Metastases (M) M0 No clinical or radiographic evidence of distant metastases cM0(i+) No clinical or radiographic evidence of distant metastases, but deposits of molecularly or microscopically detected tumor cells in circulating blood, bone marrow, or other nonregional nodal tissue that are no larger than 0.2 mm in a patient without symptoms or signs of metastases M1 Distant detectable metastases as determined by classic clinical and radiographic means and/or histologically proven larger than 0.2 mm Notes * T1 includes T1mi. ** T0 and T1 tumors with nodal micrometastases only are excluded from Stage IIA and are classified Stage IB. t M0 includes M0(i+). t The designation pM0 is not valid; any M0 should be clinical. t If a patient presents with M1 prior to neoadjuvant systemic therapy, the stage is considered Stage IV and remains Stage IV regardless of response to neoadjuvant therapy. t Stage designation may be changed if postsurgical imaging studies reveal the presence of distant metastases, provided that the studies are carried out within 4 months of diagnosis in the absence of disease progression and provided that the patient has not received neoadjuvant therapy. t Postneoadjuvant therapy is designated with “yc” or “yp” prefix. Of note, no stage group is assigned if there is a complete pathologic response (CR) to neoadjuvant therapy, for example, ypT0ypN0cM0. >10 –20 mm=T1c >5–10 mm=T1b >1–5 mm=T1a T4aT1 T2 T3 T1 Tumor ≤ 20 mm in greatest dimension T1mi Tumor ≤ 1 mm in greatest dimension T1a Tumor > 1 mm but ≤ 5 mm in greatest dimension T1b Tumor > 5 mm but ≤ 10 mm in greatest dimension T1c Tumor > 10 mm but ≤ 20 mm in greatest dimension T2 Tumor > 20 mm but ≤ 50 mm in greatest dimension T3 Tumor > 50 mm in greatest dimension T4 Tumor of any size with direct extension to the chest wall and/or to the skin (ulceration or skin nodules) Note: Invasion of the dermis alone does not qualify as T4 T4a Extension to the chest wall, not including only pectoralis muscle adherence/invasion T4b Ulceration and/or ipsilateral satellite nodules and/or edema (including peau d’orange) of the skin, which do not meet the criteria for inflammatory carcinoma T4c Both T4a and T4b T4d Inflammatory carcinoma (see “Rules for Classification”) Financial support for AJCC 7th Edition Staging Posters provided by the American Cancer Society Breast Cancer Staging >20–50 mm >50 mm Direct extension to chest wall not including pectoralis muscle. FIGURA 1. Clasificación TNM 7ª Edición de la AJCC ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 21 Financial support for AJCC 7th Edition Staging Posters provided by the American Cancer Society Copyright 2009 American Joint Committee on Cancer r Printed with permission from the AJCC. 2 of 2 7th EDITION Breast Cancer Staging American Joint Committee on Cancer Notes * “Clinically detected” is defined as detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or by clinical examination and having characteristics highly suspicious for malignancy or a presumed pathologic macrometastasis based on fine needle aspiration biopsy with cytologic examination. Confirmation of clinically detected metastatic disease by fine needle aspiration without excision biopsy is designated with an (f) suffix, for example, cN3a(f). Excisional biopsy of a lymph node or biopsy of a sentinel node, in the absence of assignment of a pT, is classified as a clinical N, for example, cN1. Information regarding the confirmation of the nodal status will be designated in site-specific factors as clinical, fine needle aspiration, core biopsy, or sentinel lymph node biopsy. Pathologic classification (pN) is used for excision or sentinel lymph node biopsy only in conjunction with a pathologic T assignment. Regional Lymph Nodes (N) CLINICAL NX Regional lymph nodes cannot be assessed (for example, previously removed) N0 No regional lymph node metastases N1 Metastases to movable ipsilateral levelI, II axillary lymph node(s) N2 Metastases in ipsilateral level I, II axillary lymph nodes that are clinically fixed or matted; or in clinically detected* ipsilateral internal mammary nodes in the absence of clinically evident axillary lymph node metastases N2a Metastases in ipsilateral level I, II axillary lymph nodes fixed to one another (matted) or to other structures N2b Metastases only in clinically detected* ipsilateral internal mammary nodes and in the absence of clinically evident level I, II axillary lymph node metastases N3 Metastases in ipsilateral infraclavicular (level III axillary) lymph node(s) with or without level I, II axillary lymph node involvement; or in clinically detected* ipsilateral internal mammary lymph node(s) with clinically evident level I, II axillary lymph node metastases; or metastases in ipsilateral supraclavicular lymph node(s) with or without axillary or internal mammary lymph node involvement N3a Metastases in ipsilateral infraclavicular lymph node(s) N3b Metastases in ipsilateral internal mammary lymph node(s) and axillary lymph node(s) N3c Metastases in ipsilateral supraclavicular lymph node(s) PATHOLOGIC (PN)* pNX Regional lymph nodes cannot be assessed (for example, previously removed, or not removed for pathologic study) pN0 No regional lymph node metastasis identified histologically Note: Isolated tumor cell clusters (ITC) are defined as small clusters of cells not greater than 0.2 mm, or single tumor cells, or a cluster of fewer than 200 cells in a single histologic cross-section. ITCs may be detected by routine histology or by immunohistochemical (IHC) methods. Nodes containing only ITCs are excluded from the total positive node count for purposes of N classification but should be included in the total number of nodes evaluated. pN0(i−) No regional lymph node metastases histologically, negative IHC pN0(i+) Malignant cells in regional lymph node(s) no greater than 0.2 mm (detected by H&E or IHC including ITC) pN0(mol−) No regional lymph node metastases histologically, negative molecular findings (RT-PCR) pN0(mol+) Positive molecular findings (RT-PCR)**, but no regional lymph node metastases detected by histology or IHC pN1 Micrometastases; or metastases in 1–3 axillary lymph nodes; and/or in internal mammary nodes with metastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected*** pN1mi Micrometastases (greater than 0.2 mm and/or more than 200 cells, but none greater than 2.0 mm) pN1a Metastases in 1–3 axillary lymph nodes, at least one metastasis greater than 2.0 mm pN1b Metastases in internal mammary nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected*** pN1c Metastases in 1–3 axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected pN2 Metastases in 4–9 axillary lymph nodes; or in clinically detected**** internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastases pN2a Metastases in 4–9 axillary lymph nodes (at least one tumor deposit greater than 2.0 mm) pN2b Metastases in clinically detected**** internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastases pN3 Metastases in 10 or more axillary lymph nodes; or in infraclavicular (level III axillary) lymph nodes; or in clinically detected**** ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence of one or more positive level I, II axillary lymph nodes; or in more than three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected***; or in ipsilateral supraclavicular lymph nodes pN3a Metastases in 10 or more axillary lymph nodes (at least one tumor deposit greater than 2.0 mm); or metastases to the infraclavicular (level III axillary lymph) nodes pN3b Metastases in clinically detected**** ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence of one or more positive axillary lymph nodes; or in more than three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected*** pN3c Metastases in ipsilateral supraclavicular lymph nodes Notes * Classification is based on axillary lymph node dissection with or without sentinel lymph node biopsy. Classification based solely on sentinel lymph node biopsy without subsequent axillary lymph node dissection is designated (sn) for “sentinel node,” for example, pN0(sn). ** RT-PCR: reverse transcriptase/polymerase chain reaction. *** “Not clinically detected” is defined as not detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or not detected by clinical examination. **** “Clinically detected” is defined as detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or by clinical examination and having characteristics highly suspicious for malignancy or a presumed pathologic macrometastasis based on fine needle aspiration biopsy with cytologic examination. Low axillary, level I Mid-axillary, level II High axillary, apical, level III Supraclavicular Pectoralis minor muscle Internal mammary Axillary vein Halsted’s ligament >0.2-2 mm or more than 200 cells pN1mi pN1a: 1-3 nodes (at least one tumor deposit >2.0 mm) pN2a: 4-9 nodes (at least one tumor deposit >2.0 mm) pN3a: ≥10 nodes (at least one tumor deposit >2.0 mm) ≤0.2 mm or cluster of fewer than 200 cells pN0(i+) Financial support for AJCC 7th Edition Staging Posters provided by the American Cancer Society Copyright 2009 American Joint Committee on Cancer r Printed with permission from the AJCC. 2 of 2 7th EDITION Breast Cancer Staging American Joint Committee on Cancer Notes * “Clinically detected” is defined as detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or by clinical examination and having characteristics highly suspicious for malignancy or a presumed pathologic macrometastasis based on fine needle aspiration biopsy with cytologic examination. Confirmation of clinically detected metastatic disease by fine needle aspiration without excision biopsy is designated with an (f) suffix, for example, cN3a(f). Excisional biopsy of a lymph node or biopsy of a sentinel node, in the absence of assignment of a pT, is classified as a clinical N, for example, cN1. Information regarding the confirmation of the nodal status will be designated in site-specific factors as clinical, fine needle aspiration, core biopsy, or sentinel lymph node biopsy. Pathologic classification (pN) is used for excision or sentinel lymph node biopsy only in conjunction with a pathologic T assignment. Regional Lymph Nodes (N) CLINICAL NX Regional lymph nodes cannot be assessed (for example, previously removed) N0 No regional lymph node metastases N1 Metastases to movable ipsilateral levelI, II axillary lymph node(s) N2 Metastases in ipsilateral level I, II axillary lymph nodes that are clinically fixed or matted; or in clinically detected* ipsilateral internal mammary nodes in the absence of clinically evident axillary lymph node metastases N2a Metastases in ipsilateral level I, II axillary lymph nodes fixed to one another (matted) or to other structures N2b Metastases only in clinically detected* ipsilateral internal mammary nodes and in the absence of clinically evident level I, II axillary lymph node metastases N3 Metastases in ipsilateral infraclavicular (level III axillary) lymph node(s) with or without level I, II axillary lymph node involvement; or in clinically detected* ipsilateral internal mammary lymph node(s) with clinically evident level I, II axillary lymph node metastases; or metastases in ipsilateral supraclavicular lymph node(s) with or without axillary or internal mammary lymph node involvement N3a Metastases in ipsilateral infraclavicular lymph node(s) N3b Metastases in ipsilateral internal mammary lymph node(s) and axillary lymph node(s) N3c Metastases in ipsilateral supraclavicular lymph node(s) PATHOLOGIC (PN)* pNX Regional lymph nodes cannot be assessed (for example, previously removed, or not removed for pathologic study) pN0 No regional lymph node metastasis identified histologically Note: Isolated tumor cell clusters (ITC) are defined as small clusters of cells not greater than 0.2 mm, or single tumor cells, or a cluster of fewer than 200 cells in a single histologic cross-section. ITCs may be detected by routine histology or by immunohistochemical (IHC) methods. Nodes containing only ITCs are excluded from the total positive node count for purposes of N classification but should be included in the total number of nodes evaluated. pN0(i−) No regional lymph node metastases histologically, negative IHC pN0(i+) Malignant cells in regional lymph node(s) no greater than 0.2 mm (detected by H&E or IHC including ITC) pN0(mol−) No regional lymph node metastases histologically, negative molecular findings (RT-PCR) pN0(mol+) Positive molecular findings (RT-PCR)**, but no regional lymph node metastases detected by histology or IHC pN1 Micrometastases; or metastases in 1–3 axillary lymph nodes; and/or in internal mammary nodes with metastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected*** pN1mi Micrometastases (greater than 0.2 mm and/or more than 200 cells, but none greater than 2.0 mm) pN1a Metastases in 1–3 axillary lymph nodes, at least one metastasis greater than 2.0 mm pN1b Metastases in internal mammary nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected*** pN1c Metastases in 1–3 axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected pN2 Metastases in 4–9 axillary lymph nodes; or in clinically detected**** internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastases pN2a Metastases in 4–9 axillary lymph nodes (at least one tumor deposit greater than 2.0 mm) pN2b Metastases in clinically detected**** internal mammary lymph nodes in the absence of axillary lymph node metastases pN3 Metastases in 10 or more axillary lymph nodes; or in infraclavicular (level III axillary) lymph nodes; or in clinically detected**** ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence of one or more positive level I, II axillary lymph nodes; or in more than three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected***; or in ipsilateral supraclavicular lymph nodes pN3a Metastases in 10 or more axillary lymph nodes (at least one tumor deposit greater than 2.0 mm); or metastases to the infraclavicular (level III axillary lymph) nodes pN3b Metastases in clinically detected**** ipsilateral internal mammary lymph nodes in the presence of one or more positive axillary lymph nodes; or in more than three axillary lymph nodes and in internal mammary lymph nodes with micrometastases or macrometastases detected by sentinel lymph node biopsy but not clinically detected*** pN3c Metastases in ipsilateral supraclavicular lymph nodes Notes * Classification is based on axillary lymph node dissection with or without sentinel lymph node biopsy. Classification based solely on sentinel lymph node biopsy without subsequent axillary lymph node dissection is designated (sn) for “sentinel node,” for example, pN0(sn). ** RT-PCR: reverse transcriptase/polymerase chain reaction. *** “Not clinically detected” is defined as not detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or not detected by clinical examination. **** “Clinically detected” is defined as detected by imaging studies (excluding lymphoscintigraphy) or by clinical examination and having characteristics highly suspicious for malignancy or a presumed pathologic macrometastasis based on fine needle aspiration biopsy with cytologic examination. Low axillary, level I Mid-axillary, level II High axillary, apical, level III Supraclavicular Pectoralis minor muscle Internal mammary Axillary vein Halsted’s ligament >0.2-2 mm or more than 200 cells pN1mi pN1a: 1-3 nodes (at least one tumor deposit >2.0 mm) pN2a: 4-9 nodes (at least one tumor deposit >2.0 mm) pN3a: ≥10 nodes (at least one tumor deposit >2.0 mm) ≤0.2 mm or cluster of fewer than 200 cells pN0(i+) ANATOMIC STAGE/PROGNOSTIC GROUPS Stage 0 Tis N0 M0 Stage IA T1* N0 M0 Stage IB T0 N1mi M0 T1* N1mi M0 Stage IIA T0 N1** M0 T1* N1** M0 T2 N0 M0 Stage IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stage IIIA T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 Stage IIIC Any T N3 M0 Stage IV Any T Any N M1 Copyright 2009 American Joint Committee on Cancer r Printed with permission from the AJCC. 1 of 2 American Joint Committee on Cancer 7th EDITION Primary Tumor (T) TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor Tis Carcinoma in situ Tis (DCIS) Ductal carcinoma in situ Tis (LCIS) Lobular carcinoma in situ Tis (Paget’s) Paget’s disease of the nipple NOT associated with invasive carcinoma and/or carcinoma in situ (DCIS and/or LCIS) in the underlying breast parenchyma. Carcinomas in the breast parenchyma associated with Paget’s disease are categorized based on the size and characteristics of the parenchymal disease, although the presence of Paget’s disease should still be noted Distant Metastases (M) M0 No clinical or radiographic evidence of distant metastases cM0(i+) No clinical or radiographic evidence of distant metastases, but deposits of molecularly or microscopically detected tumor cells in circulating blood, bone marrow, or other nonregional nodal tissue that are no larger than 0.2 mm in a patient without symptoms or signs of metastases M1 Distant detectable metastases as determined by classic clinical and radiographic means and/or histologically proven larger than 0.2 mm Notes * T1 includes T1mi. ** T0 and T1 tumors with nodal micrometastases only are excluded from Stage IIA and are classified Stage IB. t M0 includes M0(i+). t The designation pM0 is not valid; any M0 should be clinical. t If a patient presents with M1 prior to neoadjuvant systemic therapy, the stage is considered Stage IV and remains Stage IV regardless of response to neoadjuvant therapy. t Stage designation may be changed if postsurgical imaging studies reveal the presence of distant metastases, provided that the studies are carried out within 4 months of diagnosis in the absence of disease progression and provided that the patient has not received neoadjuvant therapy. t Postneoadjuvant therapy is designated with “yc” or “yp” prefix. Of note, no stage group is assigned if there is a complete pathologic response (CR) to neoadjuvant therapy, for example, ypT0ypN0cM0. >10 –2 0 mm =T1c >5–10 mm=T1b >1–5 mm=T1a T4aT1 T2 T3 T1 Tumor ≤ 20 mm in greatest dimension T1mi Tumor ≤ 1 mm in greatest dimension T1a Tumor > 1 mm but ≤ 5 mm in greatest dimension T1b Tumor > 5 mm but ≤ 10 mm in greatest dimension T1c Tumor > 10 mm but ≤ 20 mm in greatest dimension T2 Tumor > 20 mm but ≤ 50 mm in greatest dimension T3 Tumor > 50 mm in greatest dimension T4 Tumor of any size with direct extension to the chest wall and/or to the skin (ulceration or skin nodules) Note: Invasion of the dermis alone does not qualify as T4 T4a Extension to the chest wall, not including only pectoralis muscle adherence/invasion T4b Ulceration and/or ipsilateral satellite nodules and/or edema (including peau d’orange) of the skin, which do not meet the criteria for inflammatory carcinoma T4c Both T4a and T4b T4d Inflammatory carcinoma (see “Rules for Classification”) Financial support for AJCC 7th Edition Staging Posters provided by the American Cancer Society Breast Cancer Staging >20–50 mm >50 mm Direct extension to chest wall not including pectoralis muscle. ANATOMIC STAGE/PROGNOSTIC GROUPS Stage 0 Tis N0 M0 Stage IA T1* N0 M0 Stage IB T0 N1mi M0 T1* N1mi M0 Stage IIA T0 N1** M0 T1* N1** M0 T2 N0 M0 Stage IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stage IIIA T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 Stage IIIC Any T N3 M0 Stage IV Any T Any N M1 Copyright 2009 American Joint Committee on Cancer r Printed with permission from the AJCC. 1 of 2 American Joint Committee on Cancer 7th EDITION Primary Tumor (T) TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor Tis Carcinoma in situ Tis (DCIS) Ductal carcinoma in situ Tis (LCIS) Lobular carcinoma in situ Tis (Paget’s) Paget’s disease of the nipple NOT associated with invasive carcinoma and/or carcinoma in situ (DCIS and/or LCIS) in the underlying breast parenchyma. Carcinomas in the breast parenchyma associated with Paget’s disease are categorized based on the size and characteristics of the parenchymal disease, although the presence of Paget’s disease should still be noted Distant Metastases (M) M0 No clinical or radiographic evidence of distant metastases cM0(i+) No clinical or radiographic evidence of distant metastases, but deposits of molecularly or microscopically detected tumor cells in circulating blood, bone marrow, or other nonregional nodal tissue that are no larger than 0.2 mm in a patient without symptoms or signs of metastases M1 Distant detectable metastases as determined by classic clinical and radiographic means and/or histologically proven larger than 0.2 mm Notes * T1 includes T1mi. ** T0 and T1 tumors with nodal micrometastases only are excluded from Stage IIA and are classified Stage IB. t M0 includes M0(i+). t The designation pM0 is not valid; any M0 should be clinical. t If a patient presents with M1 prior to neoadjuvant systemic therapy, the stage is considered Stage IV and remains Stage IV regardless of response to neoadjuvant therapy. t Stage designation may be changed if postsurgical imaging studies reveal the presence of distant metastases, provided that the studies are carried out within 4 months of diagnosis in the absence of disease progression and provided that the patient has not received neoadjuvant therapy. t Postneoadjuvant therapy is designated with “yc” or “yp” prefix. Of note, no stage group is assigned if there is a complete pathologic response (CR) to neoadjuvant therapy, for example, ypT0ypN0cM0. >10 –20 mm=T1c >5–10 mm=T1b >1–5 mm=T1a T4aT1 T2 T3 T1 Tumor ≤ 20 mm in greatest dimension T1mi Tumor ≤ 1 mm in greatest dimension T1a Tumor > 1 mm but ≤ 5 mm in greatest dimension T1b Tumor > 5 mm but ≤ 10 mm in greatest dimension T1c Tumor > 10 mm but ≤ 20 mm in greatest dimension T2 Tumor > 20 mm but ≤ 50 mm in greatest dimension T3 Tumor > 50 mm in greatest dimension T4 Tumor of any size with direct extension to the chest wall and/or to the skin (ulceration or skin nodules) Note: Invasion of the dermis alone does not qualify as T4 T4a Extension to the chest wall, not including only pectoralis muscle adherence/invasion T4b Ulceration and/or ipsilateral satellite nodules and/or edema (including peau d’orange) of the skin, which do not meet the criteria for inflammatory carcinoma T4c Both T4a and T4b T4d Inflammatory carcinoma (see “Rules for Classification”) Financial support for AJCC 7th Edition Staging Posters provided by the American Cancer Society Breast Cancer Staging >20–50 mm >50 mm Direct extension to chest wall not including pectoralis muscle. ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1.3.2.1.1. TAMAÑO TUMORAL El tamaño tumoral es un factor pronóstico importante en el ca. mama. La tasa de supervivencia varía del 91% en tumores T1 hacia el 80% en tumores T2 y 63% en tumores T311. El tamaño tumoral está relacionado con la afectación ganglionar, pero el valor pronóstico de ambos factores es independiente. En tumores triple negativos, que queda definido más adelante, la correlación con el tamaño tumoral y la afectación ganglionar es mucho más débil12. 1.3.2.1.2. AFECTACIÓN GANGLIONAR El estado axilar es un fuerte factor pronóstico en el ca. mama: en ausencia de enfermedad metastásica, la supervivencia a cinco años en mujeres sin afectación ganglionar respecto a aquellas con afectación, pasaría del el 96% en tumores N0 a 86% en tumores N1 hasta el 66% en tumores N2 11,13. 1.3.2.1.3. ENFERMEDAD METASTÁSICA En caso de enfermedad metastásica (Estadío IV) la supervivencia a los 5 años llega a ser de 25% a 18% según las series14. 1.3.2.2. HISTOLOGÍA TUMORAL El Carcioma Ductal Infiltrante (CDI) es el subtipo más frecuente en el ca. mama, alcanzando un 70% del total de los tumores. El Carcinoma Lobulillar Infiltrante (CLI) es el segundo en frecuencia y supone un 10% del total16 . 22 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA El CLI tiene un comportamiento biológico distinto al CDI, con una menor incidencia de recurrencia en los cinco primeros años, pero presentando hasta un 54% más de probabilidad de recurrencia a partir del sexto17 . Otros subtipos tumorales menos frecuentes son el ca. tubular, ca. medular, ca. mucosecretor ó el ca. papilar, todos ellos asociados a un mejor pronóstico. Por el contrario, el ca. micropapilar ó el ca. metaplásico se asocian a un peor pronóstico16. 1.3.2.3. GRADO HISTOLÓGICO El grado histológico ó grado de diferenciación tumoral queda definido por el número de formaciones tubulares, pleomorfismo nuclear y actividad mitótica. Se clasifican en grados I, II y III, de tal modo que un mayor grado histológico queda asociado a un peor pronóstico. Esta clasificación constituye un factor pronóstico independiente. Sin embargo, The Breast Task Force de la American Joint Committee on Cancer no lo incluyó en la estadificación TNM tanto por la elevada variabilidad interobservador, como por el bajo valor pronóstico del grado II, que suele constituir una “combinación” biológica de los grados I y III18. 1.3.2.4. INVASIÓN LINFOVASCULAR La infiltración linfovascular ha sido demostrada como un factor pronóstico independiente de recurrencia local y mortalidad, especialmente en tumores de alto grado19. 23 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1.3.2.5. ÍNDICE PROLIFERATIVO La base del crecimiento y diseminación de un tumor se encuentra en la capacidad de las células de dividirse y replicarse. El valor pronóstico y predictivo del índice de proliferación tumoral en ca. mama ha sido evaluado en algunos estudios, aún así, las guías de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) no lo incluyen la lista de parámetros biológicos de rutina en la decisión del tratamiento complementario. Sin embargo, en el último consenso de St Gallen20, los expertos recomiendan añadir a los parámetros tradicionales, el análisis de marcadores de proliferación (como Ki67 o el índice mitótico) para la decisión del tratamiento complementario. 1.3.2.6. MARCADORES TISULARES 1.3.2.6.1. RECEPTORES HORMONALES Desde hace más de 30 años, es sabido que en el ca. mama el receptor de progesterona (RP), al igual que el receptor de estrógeno (RE), es un factor de pronóstico y un marcador de respuesta al tratamiento hormonal 21,22. Los tumores RE+/RP+ se han relacionado con menores tasas de proliferación celular, mejor grado de diferenciación histológica, menor tamaño tumoral, buena respuesta al tratamiento hormonal y pronóstico favorable23,24. 1.3.2.6.2. SOBREEXPRESIÓN HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR-2 RECEPTOR (HER 2) En el ca. mama varios trabajos han puesto de manifiesto que la activación del oncogén HER 2 (amplificación/sobreexpresión) se relaciona con el 24 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA inicio y progresión del tumor, altos grados histológicos, estadios clínicos avanzados (III y IV), estado y número de adenopatías axilares, un menor intervalo libre de enfermedad y supervivencia global y una falta de respuesta al tratamiento hormonal y citotóxico25 . Los tumores HER2+ constituyen hasta un 30% de ca.mama, y la sobreexpresión del oncogen no sólo tiene valor pronóstico, sino que también permite predecir la respuesta a distintos tratamientos, especialmente a agentes antiHer2, los cuales aumentan en un 40% la supervivencia en estos casos26. 1.3.2.7. SUBTIPOS INTRÍNSECOS FENOTÍPICOS. En el año 2000, Perou et al. definieron los distintos subtipos de ca. mama: Luminal A, Luminal B, Basal o triple negativo, y el HER2 positivo27. Los estudios de expresión genética en el ca. mama han revelado diferentes subtipos intrínsecos en función de agrupación de genes (clusters) que a su vez se correlacionan con receptores hormonales y con el HER 2. Estos subtipos intrínsecos concuerdan con los distintos fenotipos a los que conducen28. 1.3.2.7.1. SUBTIPOS LUMINALES Son el subtipo más frecuente de ca. mama, se llaman así por presentar un patrón de expresión génica que recuerda el componente epitelial luminal de la mama. Dentro de los tumores luminales distinguimos entre Luminal A y B, presentando diferencias notables. 25 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA menos invasiva, evolucionando desde las mastectomías pasando por la cuadrantectomia hasta la tumorectomia a mínima a la que se tiende actualmente. 1.7.2. RADIOTERAPIA: HERRAMIENTA CLAVE EN EL TRATAMIENTO CONSERVADOR La radioterapia es una herramienta clave del tratamiento conservador referida no sólo al tumor propiamente dicho sino a la totalidad de la mama, mejorando tanto el pronóstico como la recurrencia locorregional. Además ha adquirido un nuevo protagonismo en el control de la enfermedad a nivel axilar, permitiendo en casos seleccionados limitar su tratamiento a la extirpación del ganglio centinela, aún en caso de positividad del mismo48. El metaanálisis realizado por The Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG) analizó datos de 42000 pacientes49. Estudia los efectos de la radioterapia cuando se aplica sobre el lecho de la tumorectomía: en la mayoría de los ensayos revisados la radioterapia modifica favorablemente las tasas de recurrencia local. Sin embargo existe una mortalidad asociada al uso de la radioterapia a partir de los cinco años, y disminuye sustancialmente sus efectos beneficiosos a partir de los 15 años. Dicha mortalidad viene condicionada por enfermedades provocadas por la propia radioterapia, entre las que destacan cardiopatías, aumento en la incidencia de neoplasia pulmonar, así como también de carcinoma en la mama contralateral. Se pone de manifiesto por tanto, que si bien para el control local de la enfermedad en el ca. mama la radioterapia aporta un beneficio claro respec- 32 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA to a la diminución de la recurrencia locorregional y mejora la supervivencia en los 15 primeros años tras su aplicación, constituye una terapia agresiva no exenta de morbimortalidad. 1.7.3. RECURRENCIA LOCAL Y SUPERVIVENCIA La recurrencia se asocia al menos en parte a persistencia de enfermedad por resección incompleta, es decir margen afecto no detectado o no tratado en la primera intervención. Son múltiples los estudios que afirman hoy que no sólo la supervivencia libre de enfermedad, sino también la supervivencia global se ve afectada por la recurrencia local50-52. Así, Meric et al. afirmaron tras un análisis retrospectivo de 1043 pacientes a las que se le realizó cirugía conservadora en estadíos I y II, que la recurrencia ipsilateral suponía un factor de riesgo independiente para la recurrencia sistémica, teniendo esto impacto en la supervivencia global50. Por tanto, el tratamiento conservador del ca. mama debe permitir un óptimo control local de la enfermedad: la recurrencia local debe ser considerada como un factor de mal pronóstico que debemos evitar siempre que sea posible. Los factores que determinarán dicha recurrencia vienen dado, no sólo por las características del tumor - y por tanto no modificables en el momento del diagnóstico - (tamaño, afectación axilar, factores biológicos e histológicos…), sino también por factores ligados al tratamiento, como la extensión de la cirugía y el uso de radioterapia. 33 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA El meta-análisis ya mencionado EBCTCG49 demostró una diferencia estadísticamente significativa tanto en la supervivencia global como en la supervivencia libre de enfermedad a los 15 años si se obtenía un buen control local. Con una disminución del 10% de la recurrencia local a cinco años, la mortalidad por cáncer fue reducida en un 1,6% a los 5 años, un 3,7% a los 10 años, y un 4,9% a los 15 años. Según este estudio, por cada 4 pacientes a los que se les evitara la recurrencia local a cinco años, habría una muerte menos por ca. mama a los 15 años. (A este respecto, parece ser que en la recurrencia local también se ven involucrados modificaciones biológicas del tumor, que implicaría que en el 25% de los casos, el tumor recidivado habría desarrollado una mayor capacidad metastatizante)49. Para dicho control local, el estado de los márgenes también es un factor clave. El metanálisis realizado por Singletary et al en 2002 mostró una clara mayor tasa de recurrencia local en pacientes con cirugía conservadora de mama que presentaban los márgenes afectos52. 1.7.4. REEXÉRESIS E IMPORTANCIA DEL MARGEN POSITIVO La reexéresis es una técnica quirúrgica que implica una segunda intervención y que se practica para garantizar márgenes libres y así evitar enfermedad residual y recurrencia local. Sin embargo, la reexéresis conlleva un mayor estrés para la paciente, mayores costos, y un eventual retraso de futuros tratamientos. Los aspectos que conciernen a dicha reexéresis vienen determinados tanto por los factores de riesgo de margen positivo (características tumorales), como por los crite- 34 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA rios oncológicos (espesor del márgen quirúrgico) y por las técnicas empleadas intraoperatoriamente que buscan garantizar en un único acto una cirugía oncológica completa. 1.7.4.1. FACTORES DE RIESGO DE MARGEN POSITIVO Existen múltiples estudios publicados en la última década que han permitido identificar algunos factores que predicen de manera independiente un mayor riesgo de presentar márgenes positivos. Pacientes jóvenes (<45-50 años), tumores multifocales, ausencia de diagnóstico preoperatorio de cáncer, microcalcificaciones en la mamografía, localización estereoatáxica del tumor, presencia de componente in situ, histología lobulillar infiltrante y tumores triple negativo constituyen los factores más relevantes54-56. En 2012 se presentaron los resultados de un trabajo con 305 pacientes de ca. mama no palpable intervenidas mediante cirugía conservadora56. La presencia de componente intraductal, el alto grado tumoral, la enfermedad multifocal y la presencia de microcalcificaciones en la mamografía fueron presentados como factores de riesgo independientes para afectación de márgenes en pieza de resección. Más recientemente, en el 2013, O’Fynn publica los resultados tras analizar 1593 pacientes diagnosticadas de ca. mama temprano e intervenidas mediante cirugía conservadora57. Analiza los factores preoperatorios útiles para evaluar el riesgo de reintervenciones. Del total de pacientes intervenidas, un 31% requirieron una segunda cirugía. La presencia de microcalcificaciones, la histología lobulillar, o el grado II histológico fueron identificad- 35 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA so como factores de riesgo independientes tanto en el análisis univariante como en el multivariante. Asimismo existen múltiples estudios que buscan analizar aquellos factores de riesgo preoperatorios que pueden predecir la presencia de enfermedad residual en la reexéresis. Casi en la mitad de los casos no se identificará enfermedad residual en la pieza resecada, lo que significa que un alto porcentaje de pacientes no va a beneficiarse de esta segunda intervención. Así, ya en 1995 se publicó el primer trabajo en el cual se analizó la presencia de tumor residual en pacientes intervenidas previamente de cirugía conservadora por ca. de mama58. Tras revisar 420 pacientes de forma retrospectiva, de las cuales un 47% presentaron tumor residual en la pieza de reexcisión, definieron como factores de riesgo más significativos la presentación clínica (palpable vs no palpable: 3% vs 11%) y el estado axilar (afectada vs libre de tumor: 14% vs 7%)58. En 2001 Saarela et al59, trata de correlacionar los hallazgos radiológicos con los resultados histopatológicos en 49 pacientes reintervenidas por márgenes positivos. La presencia de multifocalidad, el tamaño tumoral y la extensión de la tumorectomía se mostraban como factores independientes de márgenes afectos. Por otro lado, sólo la multifocalidad se relacionaba con la presencia de tumor resdidual en el análisis multivariante. La sensibilidad y especificidad de la presencia de márgenes positivos como factor predictor de tumor residual era de un 91% y un 58% respectivamente. Otro estudio publicado en 2012 realiza una revisión de 369 pacientes a las que se realiza cirugía conservadora por ca. mama60. Tras reintervenir un 30% por márgenes afectos, analizan los factores de riesgo para presentar 36 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA carcinoma invasivo en función del fenotipo. Así, en el 50% de los tumores triple negativo encuentran enfermedad tumoral residual, frente al 30% del resto de los subtipos, concluyendo que el fenotipo triple negativo constituye un factor independiente para la presencia de carcinoma infiltrante residual en estas reintervenciones. 1.7.4.2. ESPESOR DEL MARGEN QUIRÚRGICO En 2007 se publicó un trabajo en el que analizó retrospectivamente la tasa de tumor residual en función del margen en 582 pacientes. Concluye que en aquellos casos con márgenes afectos, ya sea de forma multifocal ó unifocal se identificaba enfermedad residual en el 33% de las piezas de reexcisión, siendo obligado por tanto la reintervención. Por el contrario, los márgenes cercanos, ya sean definidos como >2mm, 1-2 mm ó < 1mm tenía una tasa de enfermedad residual escasa (8-4%), no requiriendo en estos casos una nueva cirugía63. En una reciente Guía Consenso sobre el estado de los márgenes en el contexto de cirugía conservadora asociada a radioterapia en el cáncer de mama temprano, publicada en Mayo 201564 se afirma que si bien un adecuado margen no debe asociarse necesariamente a una mayor distancia respecto del tumor, es fundamental obtener márgenes negativos para un buen control local. En esta Guía, los márgenes negativos se definen como “no ink”, es decir la ausencia de contacto de la zona teñida con tinta china, tanto con el componente intraductal como con el componente infiltrante. Además se especifica que el espesor del margen deberá de considerarse de forma individualizada en caso de mayor riesgo de recurrencia local, esto es: mujer 37 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA joven, mayor tamaño tumoral, componente intraductal extenso ó afectación axilar. 1.7.4.3. ESTUDIO INTRAOPERATORIO DE LOS MÁRGENES DE RESECCIÓN En la actualidad existen diversos enfoques para valorar la persistencia tumoral en el lecho. Unos se centran en la pieza de tumorectomía, mientras otros buscan estudiar el lecho tumoral. El estudio de los márgenes en la pieza requiere un cuidadoso manejo del espécimen para evitar el deterioro de los bordes, así como la correcta orientación del mismo, no resultando siempre sencillo su interpretación. Así mismo, la manipulación de la pieza para su estudio radiológico puede artefactuar el verdadero estatus de los márgenes, conduciendo a errores. 1.7.4.3.1. VALORACIÓN MACROSCÓCPICA DE LA PIEZA Balch y cols67 publicaron en 2005 los resultados de 254 pacientes a las que se les realizó el estudio macroscópico intraoperatorio de la pieza, observando que hasta en el 25% de los casos el análisis de la pieza de tumorectomía no refleja correctamente el estado de los márgenes. Los autores concluyeron que el estudio macroscópico intraoperatorio aislado no es técnica suficiente para valorar correctamente los márgenes. La delimitación tumoral puede mejorarse con el empleo de tinta china tanto para su estudio macroscópico intraoperatorio como histológico posterior por el patólogo. 38 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA Muchos estudios consideran las nuevas técnicas de análisis de márgenes superiores a los resultados de la tinta china. Parte de estas técnicas son realizadas por el radiólogo sobre la pieza de resección, bien mediante el uso de ecografía, bien de mamografía. 1.7.4.3.2. ECOGRAFIA INTRAOPERATORIA DE LA PIEZA. A este respecto, un estudio del 2006 llevado realizado en 25 piezas concluyó que el uso exclusivo de la ecografía intraoperatoria de la pieza de resección proporcionaba mejores resultados en la valoración de los márgenes que el de la mamografía65. La ecografía sobreestimó el margen en el 58,9% de los casos mientras que la mamografía lo hizo en el 66,7%. De esta forma sus autores concluyen que si el margen tumoral medido mediante ecografía es dos veces el deseado (>4 mm), la tasa de márgenes libres supera el 90% de los casos. Este método de estudio intraoperatorio sin embargo obliga a realizar tumorectomías con margen amplio en contra de los criterios estéticos a los que se tienden actualmente. 1.7.4.3.3. MAMOGRAFIA INTRAOPERATORIA DE LA PIEZA El control mamográfico de la pieza, en ausencia de cualquier otro método, ha demostrado su utilidad en pacientes con tumores no palpables, disminuyendo la tasa de reintervención del 31% al 20%66. 39 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1 . 7 . 4 . 3 . 4 . E S T U D I O A N AT O M O PAT O L Ó G I C O INTRAOPERATORIO 1.7.4.3.4.1. CORTE POR CONGELACIÓN (FROZEN SECTION ANALYSIS) El análisis mediante corte por congelación es un procedimiento cada vez más popular en la cirugía de mama. Requiere la realización de pequeños cortes en las zonas más representativas, posteriormente el tejido se impregna de una resina y se congela a una temperatura de -30ºC a -50ºC durante unos 3-4 minutos. Finalmente, con un microtomo se obtienen cortes de 4-6 mciras que pueden ser analizadas al microscopio. Todo el proceso duran unos 30 minutos. Presenta una sensibilidad y especificidad de entre el 65-78% y 98-100% respectivamente68. Pese a permitir diagnóstico intraoperatorio con bastante exactitud, puede dificultar el análisis histológico definitivo y no es fiable tanto en tumores <10 mm como en carcinoma ducal in situ. 1.7.4.3.4.2. IMPRONTA CITOLÓGICA (IMPRINT CITOLOGY) La impronta citológica (también llamada touch-prep) es un método aceptado para los márgenes. El fundamento de esta técnica se encuentra en la capacidad de adhesión al vidrio de las células cancerosas, lo que no ocurre en el tejido adiposo ni el glandular. Es rápida, costo-efectiva, y presenta una sensibilidad y especificad del 97 y 99% según algunos trabajos69. No obstante, parece ser menos efectiva en los tumores lobulillares, presenta artefactos con el uso del electrobisturí y no permite evaluar la multifocalidad ni la distancia al margen. 40 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1.7.4.3.4.3. BIOPSIA DEL MARGEN CAVITARIO La biopsia rutinaria del margen cavitario resulta tentadora desde el punto de vista oncológico. Según algunos estudios, la infiltración de los márgenes de la cavidad parece correlacionarse mejor con la supervivencia que los de la pieza, de tal modo que el resultado de los márgenes de la pieza de resección podría ser obviado si se ha realizado estudio de los márgenes cavitarios70. No obstante, este tratamiento no se corresponde con el objetivo de la cirugía conservadora. Por tanto, actualmente es indiscutible que deben quedar márgenes libres para un correcto control local de la recurrencia, si bien sigue siendo controvertido cuál es el punto de corte para considerar libres dichos márgenes y la mejor manera de obtenerlos. Pese a todos los esfuerzos, múltiples estudios muestran que se encuentran los márgenes afectos en el 20-40% de las pacientes lo que obliga a reintervenciones, con el consiguiente costo sanitario, retraso en inicio de eventuales tratamientos posteriores, y situación de estrés emocional para la paciente71. Añadir herramientas terapéuticas que mejoren el diagnóstico y tratamiento de los márgenes sin duda modificaría el pronostico del ca.mama. 1.8. INCORPORACIÓN DE TÉCNICAS MINIMAMENTE INVASIVAS AL TRATAMIENTO LOCAL DEL CA. MAMA La tecnología actual abre nuevas perspectivas en el control local de la enfermedad, que buscan sustituir o complementar la tumorectomía. Entre 41 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 2. JUSTIFICACIÓN 48 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA La cirugía conservadora constituye a día de hoy el tratamiento estándar en el ca. mama. La recurrencia local debe evitarse en la medida de lo posible, en tanto en cuanto condiciona un mayor estrés para la paciente, la obligatoriedad de tratamientos más agresivos, y una disminución de la supervivencia. Para ello, la obtención de márgenes libres es un factor clave. Pese a todos los esfuerzos por obtener dichos márgenes libres en un único acto quirúrgico, sigue existiendo una alta tasa de reintervenciones para su obtención. La ARF es un procedimiento aún en investigación sobre la que existen pocos datos relativos a los detalles de la técnica y su reproductibilidad, así como su eficacia en la obtención de márgenes libres y menos aún sobre persistencia de enfermedad, recurrencia local y repercusión sobre la supervivencia, para lo que se necesitaran estudios con amplios grupos de pacientes y tiempo de seguimiento. Nosotros nos proponemos aportar datos relativos a la ARF, centrados en: - Protocolo de la técnica de aplicación de la ARF. - Utilidad de la ARF en la obtención de margen libre. - Repercusión de la ARF sobre las complicaciones y el resultado estético. Para ello estudiamos de forma prospectiva una serie de 14 pacientes tratados mediante ARF, comparada con una serie histórica de 40 pacientes tratados de forma convencional.! 49 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 3. HIPÓTESIS DE TRABAJO 50 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA La radiofrecuencia intraoperatoria en el ca. mama temprano es una herramienta segura y eficaz para obtener márgenes libres en la cirugía conservadora, y por tanto es una estrategia válida para disminuir las tasas de reintervenciones, con un resultado estético equiparable ó mejor al tratamiento convencional. 51 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 4. OBJETIVOS 52 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 4.1. OBJETIVO PRINCIPAL: -Evaluar la eficacia y la seguridad clínica de la ablación medianate radiofrecuencia intraoperatoria de los márgenes quirúrgicos en la cirugía conservadora del cáncer de mama y su impacto en la incidencia de reintervención posterior. 4.2. OBJETIVO SECUNDARIO: -Analizar los resultados cosméticos tras la ablación por radiofrecuencia, comparativamente con los obtenidos tras el tratamiento estándar. -Evaluar eficacia y seguridad del dispositivo tecnológico empleado (terminal de electrodo simple) en relación con las indicaciones y la localización de la lesión. 53 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 5. MATERIAL Y MÉTODOS 54 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 5.1. DISEÑO Estudio longitudinal de dos cohortes: -Una cohorte prospectiva de pacientes a las que se realiza cirugía conservadora seguida de radiofrecuencia. -Una cohorte histórica de pacientes a las que se realiza cirugía conservadora, pero no se les aplica radiofrecuencia. 5.2. ÁMBITO DE ESTUDIO El ámbito de estudio está definido por el área hospitalaria del Hospital Regional Universitario de Málaga con una población de referencia de 623. 301 habitantes distribuidas en los siguientes centros: Hospital General, Hospital Civil, Hospital Materno Infantil, Centro de alta resolución de especialidades. 5.3. POBLACIÓN DE ESTUDIO Pacientes intervenidas en la Unidad de Patología Mamaria del Hospital Materno Infantil, de ca.mama que cumplan los siguientes criterios de inclusión/exclusión: 5.3.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN oEdad >14 años. oDiagnosticada de carcinoma ductal infiltrante de mama. oA las que se les indica cirugía conservadora. 55 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA oTamaño tumoral <4cm oIntervenidas en el periodo de tiempo Marzo 2014Octubre 2015. 5.3.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN oTumores <1cm piel oTumores <1cm de planos profundos. oTumores > 4cm. oCa. mama tipo lobulillar infiltrante oPacientes que hayan recibido neoadyuvancia previa a la cirugía conservadora. oPacientes a las que se les indica mastectomía. 5.4.- TAMAÑO DE LA MUESTRA Entre Marzo 2014 y Abril 2015 se intervinieron un total de 220 pacientes por ca. mama. De éstas, a 143 se les indicó cirugía conservadora. Para evitar el sesgo resultante de la variabilidad intercirujano, en el grupo control sólo se seleccionaron aquellas pacientes intervenidas por el mismo equipo quirúrgico que posteriormente realizaron la ARF, obteniendo un total de 40 pacientes. Durante ese mismo periodo, se inició la elaboración del documento y su tramitación para la valoración por el Comité de Ética del Hospital. Una vez aprobado el procedimiento, toda paciente candidata a ARF y que diese su consentimiento, fue incluída en el grupo a estudio reclutando 56 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA un total de 14 pacientes. El tratamiento axilar fue realizado según su estadificación regional con idénticos criterios en ambos grupos. 5.5. RECOGIDA DE DATOS Previo al inicio del estudio, fue diseñado un proyecto con las características mencionadas en los apartados anteriores, siendo presentado al Comité de Ética del Hospital, que dio su aprobación. Todas las pacientes han sido valoradas en la Consulta de Patología Mamaria del HMI, por equipo médico especializado. Las pacientes fueron remitidas a dicha consulta, bien a través del Servicio de Radiodiagnóstico tras identificar y estudiar imagen sospechosa durante la realización de mamografía, o bien a través de su médico de Atención Primaria que tras determinada sintomatología las derivan a nuestra consulta para valoración. Menos frecuentemente fueron remitidas desde otros Servicios o Centros Hospitalarios. Las pruebas diagnósticas fueron realizadas siempre antes de la intervención quirúrgica. Los estudios solicitados fueron los siguientes: -Mamografía bilateral en todos los casos. -Ecografía (ECO) bilateral en todos los casos. -Resonancia magnética nuclear (RMN) mamaria bilateral a criterio de los Radiólogos del Centro, cuando se consideraba pertinente para descartar multicentricidad, multifocalidad, o definir mejor las características del tumor. 57 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA Se trata de un terminal monopolar, con un electrodo activo que se sitúa en la zona a tratar, y un electrodo de retorno que se sitúa a distancia, normalmente en las extremidades inferiores. Este terminal, con punta simple, permite la infusión de solución salina directamente en el tejido durante la realización del procedimiento, generando mayor volumen de lesión. Optamos por este terminal por permitir un mejor control de la ablación que se desea realizar, así como una menor dispersión de la energía, más aún teniendo en cuenta que en este estudio se coloca el terminal en una cavidad virtual, lo que condiciona una mayor impedancia que en los tumores sólidos. El empleo de dicho electrodo nos ha condicionado una adaptación de la técnica descrita, con modificaciones que se han ido realizando en función de nuestros hallazgos, con la finalidad de aumentar la eficacia de la técnica y disminuir las posibles complicaciones específicas. La punta activa trabaja a una temperatura media de 50ºC, a una intensidad y durante un tiempo que se estiman en función de la de la punta activa seleccionada y del área de 64 FIGURA 4 : Generador de corriente ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA ablación que deseamos. Para esta baremación se han empleado las tablas facilitadas por el propio equipo (FIGURA 5). Posteriormente se realizó exéresis de los seis márgenes quirúrgicos (anterior, posterior, externo, interno, superior, inferior) para estudio por Servicio de Anatomía Patológica de forma diferida mediante la técnica de tinción de Cloruro de Tetrazolio (TTC). El TTC es una técnica de tinción que utiliza la reducción de sales de tetrazolio como indicador de la actividad respiratoria celular ya que son reducidas rápidamente por los sistemas de deshidrogenasas. Estas sales, al reducirse, se precipitan formando un complejo insoluble en agua de color rojo intenso. Se prepara una solución de 500cc de agua destilada a la que se añaden 3,94 gr de TRIZMA base + 10,64 gr de TRIZMA HCL + 5 gr de Cloruro de Tetrazolio. Dicha solución es conservada en la nevera a 4ºC. Una vez recibida la muestra se procede a sumergirla en esta solución, donde debe 65 FIGURA 5. Baremado de intensidad y tiempo en función de punta activa y zona de tratamiento. ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA permanecer a 37ºC durante una hora. En caso de persistencia de células tumorales, la muestra tornará a un color rojo vivo que es identificado macroscópicamente. En caso de duda macroscópica, se añade la técnica inmunohistoquímica mediante la citoqueratina 8/18 para confirmar viabilidad de las células tumorales. Posteriormente, se procede a la tinción con HematoxilinaEosina para su estudio convencional. Las piezas han sido siempre tratadas, estudiadas e informadas por el mismo equipo de patólogos. En el postoperatorio se han registrado al menos dos visitas (al mes y a los 6 meses) y está contemplada una tercera al año, con reportaje fotográfico y registro del resultado estético según escala de puntuación de resultado estético de mama ERTOG (FIGURA 6). SCORE DE RESULTADOS ESTÉTICOS (ERTOG) 1. EXCELENTE: Sin diferencias visibles entre ambas mamas 2. BUENO: Mínimas diferencias en volumen, consistencia, pimentación de la piel y posición del CAP respecto a la mama contralateral 3. MODERADO: Notables diferencias respecto a la mama contralateral pero sin deformidad 4. ACEPTABLE: Diferencias significativas en cuanto a volumen y desviación respecto a mama contralateral. 5. INACEPTABLE: Deformidad mamaria. En cada una de dichas visitas han sido registradas eventuales complicaciones derivadas del procedimiento (hematoma, infección, seroma, necrosis grasa, quemadura). 66 FIGURA 6: SCORE ERTOG ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 5.6. DEFINICIÓN DE VARIABLES: a) Estado Hormonal: Se clasifican en tres etapas en base a la menopausia. Según la OMS, la menopausia queda definida como fase de la vida de la mujer en que cesa la capacidad reproductiva. Se identifica al cabo de 12 meses de amenorrea sin otra causa patente patológica o psicológica. La menopausia sería por tanto la última menstruación controlada espontáneamente por los ovarios después de la cual no se producen más hemorragias. La perimenopausia delimita el período alrededor del año anterior la menopausia, en el que las menstruaciones se hacen irregulares. La premenopausia es el periodo anterior a la menopausia. La postmenopausia es el periodo que sigue a la menopausia. VARIABLES EPIDEMIOLÓGICAS EDAD SEXO FECHA NACIMIENTO ESTADO HORMONALa -Premenopáusica -Perimenopáusica -Postmenopáusica STATUS PERFORMANCEb -0 -1 -2 -3 -4 67 TABLA 1: Variables epidemiológicas ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA b) Status Performance: El status performance permite, a través de la objetivación del nivel de sintomatología y del grado de deambulación o postración, determinar niveles o magnitud de compromiso del estado general. El Status Performance permite desde el inicio clarificar el sentido o intensidad de manejo diagnóstico-terapéutico a implementar. En este trabajo se ha empleado la escala de la East Cooperative Oncology Group (ECOG) (FIGURA 7). VARIABLES CLÍNICAS SUBLOCALIZACIÓN -CSE -Retroareolar -CSI -CIE -CII -UCSUP -UCINF -UCEXT -UCINT T CLÍNICOc - T1a -T1b -T1c -T2 -T3 -T4 68 FIGURA 7: Escala ECOG TABLA 2: Variables clínicas ETAPA O NIVEL DESCRIPCIÓN 0 Asintomático y con actividad normal hogareña y laboral. 1 Síntomas de enfermedad, pero ambulatorio. Capaz de desarrolar actividades diarias. 2 Postrado o en reposo menos del 50% del tiempo. Sólo necesita asistencia ocasionalmente. 3 Postrado ó en reposos más del 50% del tiempo. Necesita cuidados parciales de la familia ó enfermería. 4 Postrado 100% del tiempo. Incapacidad total. Necesita cuidados totales de la familia. ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA c) Estadío TNM: Estadío TNM según la 7º Edición AJCC (FIGURA1). d) Lesiones asociadas: Definido como toda imagen en RMN que se traduce en lesión claramente identificada, bien por sus características radiológicas, bien tras la realización de second look ecográfico o la realización de BAG de dicha lesión. Será definida como lesión “positiva” si se confirma malignidad, y “negativa” si la biopsia realizada descarta malignidad. TAMAÑO MAMOGRAFIA /ECO MAMARIA RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) -Sí -No TAMAÑO RMN LESIONES ASOCIADAS EN RMNd -Sí -Positiva -Negativa N CLÍNICOc -N0 -N1 -N2 VARIABLES QUIRÚRGICAS FECHA INTERVENCIÓN TIPO DE CIRUGÍA EN EL T -Tumorectomía -Mastectomía RADIOFRECUENCIA (ARF) -Sí -No TIEMPO DE ARF INTENSIDAD DE ARF 69 TABLA 3: Variables quirúrgicas ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA e) Oncoplastia: La cirugía oncoplástica de la mama es el término empleado para definir el abordaje quirúrgico oncológico de la mama, manteniendo en lo posible la integridad cosmética de ésta86. En nuestra recogida de datos, la oncoplastia hace referencia exclusivamente a la necesidad de realización de incisiones y colgajos especiales con remodelación de la glándula posterior. En todos los casos se ha procurado un resultado estético óptimo, independientemente del empleo ó no de técnicas de oncoplastia. ONCOPLASTIA (e) -Sí -No 70 TRATAMIENTO AXILAR GANGLIO CENTINELA (GC) -Sí -No Z11 -Sí -No NÚMERO (NÚM) DE GC EXTIRPADOS NÚM. DE GC POSITIVOS HISTOLOGÍA GANGLIOS -No tumor -Micrometástasis -1-2 Ganglios ->3 Ganglios VACIAMIENTO AXILAR -Sí -No NÚM. GANGLIOS EXTIRPADOS NÚM. GANGLIOS POSITIVOS NÚM. TOTAL GANGLIOS EXTIRPADOS NÚM. TOTAL GANGLIOS POSITIVOS REBASA LA CÁPSULA -Sí -No TABLA 4: Tratamiento axilar ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA DATOS ANATOMOPATOLÓGICOS DEL TUMOR COMPONENTE IN SITU -Sí -No T PATOLÓGICO(c) -pT1a -pT1b -pT1c -pT2 -pT3 -pT4 TAMAÑO TUMOR MARGEN MAYOR 2mm -Sí -No MARGEN MENOR 2mm -Sí -No MARGEN AFECTO -SÍ -No MARGEN MÁS PRÓXIMO -Anterior -Posterior -Interno -Externo -Superior -Inferior REEXÉRESIS -SÍ -No TIPO DE REEXÉRESIS -Ampliación de un margen -Ampliación de más de un margen -Mastectomía N PATOLÓGICO(c) -pN1a -pN1b -pN2 -pN3 ESTADÍO PATOLÓGICO(c) -Estadío I -Estadío IIA -Estadío IIB -Estadío IIIA -Estadío IIIB -Estadío IV 71 TABLA 5: Variables anatomopatológicas referidas al tumor ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA c) Estadío TNM: Estadío TNM según la 7º Edición AJCC (FIGURA1). f) Fenotipo: Definido por las características propias de las células cáncerosas, en función de la expresión de receptores, sobreexpresión del anticuerpo HER2, e índice proliferativo. Quedan pues clasificadas en Luminal A, Luminal B, Luminal B HER2 positivo, HER2 positivo y triple negativo (FIGURA 8). 72 SUBTIPO HISTOLÓGICO -Ca. ductal infiltrante -Ca. lobulillar infiltrante -Ca. mucosecretor -Ca. papilar -Ca. tubular -Ca. medular GRADO HISTOLÓGICO -Grado I -Grado II -Grado III PERMEACIÓN VASCULAR -Sí -No PERMEACIÓN LINFÁTICA -SÍ -No INFILTRACIÓN NEURAL -Sí -No RECEPTOR ESTROGÉNICO -Positivo -Negativo RECEPTOR PROGESTERONA -Positivo -Negativo CERB-B2 -Positivo -Negativo ÍNDICE PROLIFERATIVO FENOTIPO (f) -Luminal A -Luminal B -Luminal B Her2 positivo -CerbB2 -Triple negatvio COMPONENTE INTRADUCTAL EXTENSO (g) -SÍ -No MULTICENTRICIDAD (h) -SÍ -No ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA g) Componente intraductal extenso:Se refiere a un cáncer ductal infiltrante, con más de un 25% de componente intraductal en el tumor y focos del mismo fuera de él. Es un factor de alto riesgo de recidiva en el tratamiento conservador 6. h) Multicentricidad: Definido como aquel tumor que presenta más de un foco en distintos cuadrantes, y no conectados por tejido. i) Estética (ERTOG): Ver FIGURA 6. LUMINAL A LUMINAL B LUMINAL B HER2 + HER2+ TRIPLE NEGATIVO RE +++ ++ ++ - - RP +++ ++ ++ - - CerbB2 - - + ++ - Ki67 Bajo (<15%) Alto (>15%) Alto Alto Alto RESULTADO CLÍNICO ESTÉTICA (ERTOG)(i) -Excelente -Bueno -Moderado -Aceptable -Inaceptable COMPLICACIONES (j) -No -Seroma -Hematoma -Infección -Quemadura -Necrosis grasa 73 FIGURA 8: Clasificación del ca. mama según fenotipo TABLA 6: Variables del resultado clínico ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 5.9. LIMITACIONES DEL ESTUDIO -Sesgo de selección: Seguimiento incompleto (lost follow-up). -El observador conocedor de los casos ha podido influir en la valoración del resultado estético. 5.10. ASPECTOS ÉTICOS -Para garantizar la confidencialidad de la información, todos los datos recogidos en este proyecto han sido registrados de forma anónima, siguiendo estrictamente las leyes y normas de protección de datos en vigor (Ley 41/2002de 14 de noviembre; Ley 15/1999 de 15 de diciembre). Con el fin de proteger la confidencialidad de la información personal de los participantes se han tomado las siguientes medidas: -Los datos que puedan identificar al participante se mantienen separados del resto de la información recogida de la base de datos así como de la historia clínica. -Cada caso del estudio contará con un número de identificación que es el que figura en las bases de datos. -El análisis de la información se ha realizado siempre de forma agregada y nunca individual. -Todos los investigadores implicados en el proyecto se comprometen a cumplir las normas necesarias para preservar la confidencialidad de la información facilitada por los participantes. 80 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 6. RESULTADOS 81 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 6.1.- ANÁLISIS DESCRIPTIVO DEL GRUPO A ESTUDIO 6 .1.1. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Todas las pacientes fueron mujeres. La edad media de la población fue de 55,28 años (rango 39-77). Las pacientes postmenopausicas representaron el 71,4% de los casos, dato que concuerda con el hecho de que el ca. mama es predominante en mujeres mayores de 50 años. El status performance dominante fue 0. (TABLA 7). 6.1.2. DATOS CLÍNICO - RADIOLÓGICOS Hubo un discreto predominio de la mama derecha (57,1%), y un único caso de ca. mama bilateral. La localización predominante fue el cuaEDAD ESTADO HORMONAL STATUS PERFORMANCE RF 01 54 perimenopausica 0 RF02 52 postmenopausica 0 RF03 51 postmenopausica 0 RF04 57 postmenopausica 0 RF05 52 postmenopausica 0 RF06 39 premenopausica 0 RF07 48 premenopausica 0 RF08 58 postmenopausica 0 RF09 57 postmenopausica 0 RF10 54 postmenopausica 0 RF11 51 perimenopausica 0 RF12 59 postmenopausica 0 RF13 77 postmenopausica 1 RF14 65 postmenopausica 0 82 TABLA 7: Datos epidemiológicos población a estudio ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA drante superoexterno (CSE), de acuerdo con los datos poblacionales generales, seguida de la retroareolar, cuadrante inferoexterno (CIE) y cuadrante superointerno (CSI). El tamaño medio del tumor fue de 14,43 mm. A todas las pacientes se les realizó RMN, sin identificarse ninguna lesión asociada en dicho grupo. Existió un caso de afectación axilar diagnosticado preoperatoriamente (TABLA 8). 6.1.3. ASPECTOS QUIRÚRGICOS En todos los casos se realizó tumorectomía seguida de radiofrecuencia. La intensidad media fue de 115 kw (55-145kw; mediana agrupada 135), ajustando el terminal al volumen del tumor extirpado. La longitud media del terminal elegido era de 15mm (10-20mm). LOCALIZACI ÓN SUBLOCALIZ ACIÓN TAMAÑO TUMORAL Tclínico Nclínico RMN LES. ASOCIADAS EN RMN RF 01 MD CSE 16 T1c N0 sí no RF02 MI CSE 29 T1c N0 sí no RF03 BILAT (MI) CSE 18 T2 N1 sí no RF04 MD CIE 15 T1c N0 sí no RF05 MD CSE 21 T1c N0 sí negativa RF06 MI RETROARE OLAR 11 T1c N0 sí no RF07 MD CSE 18 T1c N0 sí no RF08 MD RETROARE OLAR 10 T1b N0 sí no RF09 MI CSE 16 T1c N0 sí no RF10 MD CSI 21 T1c N0 sí no RF11 MI CIE 28 T1c N0 sí no RF12 MD CSE 13 T1b N0 sí no RF13 MD CSI 15 T1c N0 no - RF14 MI CII 12 T1c N0 sí no 83 TABLA 8: Datos clínico-radiológicos de la población a estudio ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA El tiempo requerido para la ablación fue de media de 7 minutos, exceptuando aquellos casos en los que fue necesario la ablación margen a margen, en cuyo caso el tiempo medio de ablación ascendió a 18 minutos. En su conjunto, el tiempo medio fue de 8,50 min con un rango de 5 a 24 minutos (desviación típica 4, 83, mediana agrupada de 7,33). Es de notar un menor efecto macroscópico de la ARF en las mamas grasas. Para la reconstrucción glandular, no se requirió cirugía oncoplástica compleja en ninguno de los casos (TABLA 9). Desde el punto de vista regional, al caso de afectación axilar diagnosticado preoperatoriamente se sumó una paciente con metástasis en los tres ganglios centinelas extirpados, procediéndose a linfadenectomía axilar (LA) en ambas pacientes. En el resto el tratamiento quirúrgico axilar quedó reducido a la BSGC (TABLA 10). CIRUGÍA EN EL T TIEMPO ARF INTENSIDAD ARF TERMINAL ONCOPLASTIA RF 01 Tumorectomía 8 140 10 No RF02 Tumorectomía 24 145 20 No RF03 Tumorectomía 12 115 20 No RF04 Tumorectomía 6 115 20 No RF05 Tumorectomía 8 145 20 No RF06 Tumorectomía 5 55 15 No RF07 Tumorectomía 8 145 20 No RF08 Tumorectomía 5 55 10 No RF09 Tumorectomía 6 115 15 No RF10 Tumorectomía 8 145 20 No RF11 Tumorectomía 8 145 20 No RF12 Tumorectomía 5 55 10 No RF13 Tumorectomía 8 145 20 No RF14 Tumorectomía 8 130 15 No 84 TABLA 9. Aspectos técnicos de la radiofrecuencia ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 6.1.4. DATOS ANATOMOPATOLÓGICOS E INMUNOHISTOQUÍMICOS Respecto a los resultados anatomopatológicos, el tamaño tumoral medio fue de 16,14 mm (rango 9-25 mm). En el 55% de los casos el componente infiltrante se asoció a carcinoma intraductal, no especificándose ningún caso de componente intraductal extenso. La media de diferenciación tumoral fue Grado II, y el fenotipo predominante fue el luminal A (TABLA 11). CIRUGÍA EN EL N Nº GANGLIOS EXTIRPADOS Nº GANGLIOS POSITIVOS REBASA LA CÁPSULA RF 01 BSGC 1 0 - RF02 BSGC 1 0 - RF03 BSGC 1 0 - RF04 LA 10 1 No RF05 BSGC 3 0 - RF06 BSGC 1 0 - RF07 BSGC 1 0 - RF08 BSGC 1 0 - RF09 BSGC + LA 3 + 8 3 No RF10 BSGC 2 0 - RF11 BSGC 4 0 - RF12 BSGC 3 0 - RF13 BSGC 2 0 - RF14 BSGC 1 0 - 85 TABLA 10: Aspectos quirúrgico-patológicos a nivel axilar del grupo a estudio ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA a) Receptores Estrógeno b) Receptores Progesterona 6.1.5. RESULTADOS TRAS LA ABLACIÓN No se objetivaron complicaciones, los resultados de la anatomía patológica tanto en aquellos casos en los que la ablación se realizó margen a margen como en aquellos en los que el terminal se colocó de forma percutánea mostraron cambios atribuibles a radiofrecuencia. Tres pacientes presentaron afectación de 1 margen en la pieza de tumorectomía, no evidenciándose restos tumorales viables en la ampliación, con cambios atribuibles a la radiofrecuencia, y sin afectación tumoral en el margen contralateral a la resección. En 6 pacientes el margen más próximo quedó a <2mm. No se describieron incidencias en el estudio anatomopatológico con la técnica de TTC. TAMAÑO pTN M TIPO Grado PERM. VASC INF. NEURA L PERM. LINFATIC A REa RPb HER2 Ki67 FENOTIPO RF 01 14 I CDI II no no no + + - 25 luminal A RF02 18 I CDI II no no no + - - 90 luminal B her2 - RF03 18 I CDI III si no si + + - 5 luminal A RF04 14 IIA CDI II no si no + + - 20 luminal A RF05 25 IIA CDI II no no no + + - 20 luminal A RF06 9 I CDI III no no no + + - 70 luminal A RF07 21 IIA CDI III si no no - - - 95 Triple negativo RF08 15 I CDI II no no no + + + 15 luminal B her2 + RF09 11 IIA CDI I no no no + + - 10 luminal A RF10 17 I CDI I no no no + + - 30 luminal A RF11 22 IIA CDI III no no + + - 70 luminal B her2 - RF12 9 I CDI II no no no + - - 10 luminal A RF13 18 I CDI II no no no + + - 15 luminal A RF14 15 I CDI II no no no + + - 30 luminal B her2 - 86 TABLA 11: Datos anatomopatológicos del tumor ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA No hubo que realizar reexéresis en 13 de las 14 pacientes: El caso en el que hubo que reintervenir, se trataba de una paciente con nódulo de 18 mm con microcalcificaciones asociadas en la mamografía preoperatoria, pero que se informaban como intranodulares, con BAG positivo para carcinoma ducal infiltrante. El procedimiento fue realizado según lo descrito previamente, enviando tanto la pieza como los márgenes a anatomía patológica para estudio diferido. Los resultados definitivos fueron informados como tejido mamario con carcinoma ducal infiltran grado II de 1,8cm que afecta al margen quirúrgico anterior en una extensión de 5mm. Margen anterior: Tejido mamario con cambios en los márgenes atribuibles a radiofrecuencia, sin evidencia de neoplasia. Sin embargo, en una mamografía de control realizada de forma precoz (FIGURA 16), se identificaron microcalcificaciones residuales en el margen anterior, que tras ser biopsiada se informaron como positivos para carcinoma ducal infiltrante. Esta persistencia de la enfermedad pese a la negatividad de los márgenes en la anatomía patológica muy probablemente habla de una técnica correctamente realizada, que produjo ablación completa tumoral, sin restos identifi- 87 FIGURA 16. Imagen de microcalcificaciones residuales en mamografía de control. ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA cables en la muestra, pero con afectación más allá del margen extirpado. La paciente fue reintervenida realizándose exéresis guiada por arpón sin incidencias. La tasa de reintervenciones en el grupo a estudio ha sido por tanto del 11%. No se ha producido ninguna complicación en relación con la técnica. Se ha registrado una complicación postoperatoria, consistente en infección del sitio quirúrgico profunda, tratada favorablemente mediante drenaje y antibioterapia (FIGURA 17). Todas las pacientes fueron enviadas a radioterapia para completar el tratamiento. No se ha registrado ningún caso de recidiva hasta el momento. Los resultados cosméticos inmediatos medidos mediante la escala ERTOG han sido de un 55% de resultados excelentes, un 36% de resultados buenos con discreta asimetría respecto a la mama contralateral, y un caso de resultado regular (la paciente que sufrió infección del sitio quirúrgico), que quedó retracción y desviación del pezón tras la resolución del cuadro. (FIGURAS 18,19,20,21,22 y 23) 88 FIRUGA.17. Infección de sitio quirúrgico en paciente intervenida. ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 89 FIGURAS 18, 19, 20 Y 21. Resultado estético bueno tras la cirugía asociada a ARF FIGURAS 22 y 23. Resultado estético excelente tras la cirugía asociada a ARF ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA El Objetivo del presente estudio es la valoración de una técnica novedosa en el tratamiento del ca. mama destinada a optimizar los resultados de la tumorectomia: con la ARF se obtendría un margen libre de enfermedad disminuyendo las probabilidades de enfermedad residual y por tanto de reintervenciones, sin incrementar el índice de complicaciones. Con ello se mejoraría además el pronóstico de la enfermedad. Siendo la ARF una técnica de reciente aplicación a la cirugía de mama, quedan por aclarar múltiples aspectos concernientes a la técnica de ejecución, pero también indicaciones y protocolo de seguimiento de las pacientes. A la luz de nuestros resultados pasaremos a analizar: - La técnica y las modificaciones introducidas con nuestra experiencia. - El valor del margen de resección obtenido. - Las complicaciones ocasionadas y su relación con las ligadas a la tumorectomía simple. - Las posibles ventajas adicionales que pudieran obtenerse con el uso de la ARF. 7.1. TÉCNICA 7.1.1. ELECTRODO La técnica descrita en nuestro trabajo para la realización de la ARF es eficaz y fácilmente reproducible. La elección del terminal simple en la ablación ha dotado al procedimiento de una mayor versatilidad en su 96 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA aplicación. El terminal Vivas tiene además punta variable lo que permite, con un único instrumento, decidir en función de la cavidad residual y del propio tejido mamario el área que se desea tratar. En los únicos estudios de Klimberg y Rubio en los que se aplica la ARF tras la cirugía, el tamaño tumoral es inferior a 30 mm, muy probablemente debido a que el área de ablación queda determinada por el tamaño del terminal. Nosotros hemos comprobado que el uso de este terminal es técnicamente sencillo, reproductible y eficaz para tratar la cavidad residual margen a margen en casos de tumores grandes. Es más, aquellos tumores próximos a piel o a pectoral también podrían ser tratados con esta técnica, obviando el margen próximo a dichas estructuras, que serán extirpados como parte de la tumorectomía. Por otro lado, el terminal en paraguas empleado por Rubio y Klimberg se encuentra en desuso para su aplicación en otros órganos, por dar lugar a un área de ablación mas imprecisa. Parece razonable extrapolar esta tendencia a la mama. Múltiples estudios confirman que la ARF es efectiva a la hora de producir necrosis coagulativa de la zona tratada. La ablación completa del tumor se obtiene en términos generales, y considerando en su conjunto los estudios de ARF independientemente de si se realiza de forma alternativa a la cirugía ó tras la extirpación del tumor, en un 64-100% de los casos, siendo la ablación incompleta principalmente en los casos de carcinoma lobulillar. En base a estos datos, hemos excluido a las pacientes con dicho diagnóstico, obteniendo en todos los márgenes estudiados ablación del tejido sin tumor viable. 97 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA Por tanto, el electrodo empleado ha demostrado tener resultados similares a los obtenidos en otros trabajos, con la ventaja añadida de su versatilidad y su mayor precisión. 7.1.2. CIERRE DE LA CAVIDAD RESIDUAL Contrariamente a las tendencias consistentes en dejar una cavidad remanente al objeto de evitar las deformaciones que pudieran provocar los puntos de sutura destinados a obliterarla, nosotros siempre procedemos a la reconstrucción glandular no sólo como prevención del hematoma sino para prevenir el hundimiento que se produce al aplicar la radioterapia en los casos de cáncer. La necrosis coagulativa secundaria a la aplicación de la ARF se traduce en un tejido de mayor induración, especialmente en mamas densas, que en ningún caso impide la aproximación y el cierre glandular, si bien es cierto que el tejido remanente tratado que permanece en la mama en nuestro estudio es escaso, ya que es extirpado en su mayoría para su análisis. 7.2. MARGEN 7.2.1. DIMENSIONES A pesar de que en el grupo intervención mas del 50% de los pacientes se obtuvieron márgenes inferiores a 2 mm, sólo en tres casos se detectaron restos tumorales, que demostraron ser no viables gracias a la técnica TTC. En el metaanálisis de Morrow publicado en 2014 se insiste en que el aumento del margen para asegurar la negatividad del mismo no se asocia con una disminución de la recurrencia local. Es más, los márgenes 98 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA quirúrgicos negativos no garantizan la ausencia de cáncer residual en la mama. Estudios citológicos que utilizan biospsias seriadas del tejido mamario han demostrado que hay cáncer adicional en una proporción sustancial de mujeres a pesar de la resección quirúrgica adecuada. Así, es bien conocido que sólo el 37% de los tumores candidatos a cirugía conservadora no presentan multifocalidad, existiendo focos tumorales periféricos en el área peritumoral que van a permanecer en el lecho quirúrgico88. Lo que predice un margen negativo es que el tumor residual es mínimo y que podrá ser potencialmente controlada con terapias adyuvantes. La ARF aporta no sólo el tratamiento del margen identificado como afecto sino que abarca la totalidad del lecho tumoral que pudiesen albergar buena parte de estos focos tumorales residuales. Tampoco hay que olvidar que la biología del tumor va a ser determinante en la recurrencia local: así, tumores hormonodependientes presentan clara menor incidencia de recurrencia respecto a los triples negativos. Aspectos como el componente intraductal ó el tipo lobulillar también determinará dicha recurrencia. Todas estas consideraciones sugieren el interés futuro de la selección de pacientes para esta técnica en aras a la optimización de su uso. 7.2.2. ENFERMEDAD VIABLE La valoración de la viabilidad tras la ARF de los eventuales restos de enfermedad en el margen es de gran importancia, pues permite predecir la persistencia de enfermedad en el lecho tumoral y por tanto riesgo de recurrencia local. 99 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA Los estudios de viabilidad han demostrado que se obtiene ablación completa en el 92% de los casos cuando se trata la ablación por ARF de tumores pequeños descendiendo según algunos hasta al 30% en tumores mayores de 2 cm. Esto apoya la indicación de ARF postexéresis, dado que estaremos tratando un tejido cuyo eventual tumor residual será de escasa entidad. Por otro lado, el estudio de Athanassiou et al. en 200989 que analizó el efecto del contenido graso en el tejido en la ablación por ARF encontró que los tumores con un contenido graso inferior al 12,5% fueron necrosados completamente mientras que los que tenían un contenido superior a 12,5%, presentaron necrosis incompleta. Aunque Maneti et al. en 200990 no halló estas diferencias, nuestra experiencia apoya los hallazgos de Athanassiou, evidenciándose macroscópicamente un claro mayor efecto de la ARF en las mamas de mayor densidad glandular, si bien en el estudio microscópico ésto no quedó explícitamente reflejado. 7.2.3. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO La ARF está basada en el principio de la destrucción tisular mediante calor dejando el tejido tratado “in situ”, ya sea como tratamiento en sí o con el objetivo de garantizar márgenes libres, tal como se propone en este estudio. Por tanto, asegurar la eficiencia de la ARF requiere no solo confirmación mediante técnicas de imagen sino también de carácter histopatológico. 100 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA Desde la introducción de la terapia ARF sin embargo, han habido problemas para evaluar la muerte celular mediante técnicas histológicas tradicionales debido a la presencia de cambios transicionales que varían desde necrosis hasta la persistencia de células viables. La evaluación histológica mediante la tinción con hematoxilinaeosina (HE) sólo demuestra un espectro de cambios desde necrosis hasta tejido normal no siendo siempre capaz de demostrar la viabilidad de las células tumorales. Por este motivo se han explorado otros estudios histopatológicos tales como la NADH-diaforasa y el cloruro de tetrazolio (CTT). Frente a la NADHdiaforasa como método de estudio de viabiliad celular, hemos optado por el estudio mediante la tinción con TTC. La NADH-diaforasa es una técnica para la valoración de la actividad enzimática residual en el tumor tratado que se tiñe de azul cuando hay actividad. La precisión diagnóstica de la técnica se ha descrito con un 100% de sensibilidad y un 50% de especificidad. La complejidad de la técnica no obstante dificulta su utilización rutinaria, motivo por el que no fue empleado en nuestro estudio91. Por el contrario, la tinción con TTC, también utilizada en el estudio de RUBIO, es fácilmente reproducible. La tinción obtenida, al ser una técnica de valoración macroscópica, generó dudas en lo relativo a los limites del la afectación margen en 2 ocasiones, motivo por el cual se completó el estudio con la técnica inmunohistoquímica (IHQ) citoqueratina 8/18. La citoqueratina 8/18 es una queratina de filamento intermedio que aparece en el citoesqueleto intracistoplasmático del tejido epitelial. Ha 101 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA demostrado su eficacia como marcador de viabilidad dado que desaparece en una fase precoz de la apoptosis. La ausencia de expresión de la citokeratina 8/18 tras la ARF traduciría por tanto que estamos ante tumor no viable. Esta citokeratina, sin embargo, no se encuentra presente en el 10-15% de los ca. mama. En un estudio de Motoyoshi en el 201090, en el que analiza su correlación con respecto a la NADH diaforasa, muestra que la citoqueratina no se negativiza en todos los casos en los que la NADH diaforasa demuestra muerte celular. El empleo de la citokeratina 8/18 debe emplearse por tanto como complemento a otras técnicas de estudio de la pieza. El empleo de esta citoqueratina se empleó para la valoración inmunohistoquímica de aquellos márgenes dudosos, negativizadose sólo en uno de ellos. Se hace imperativo por tanto en la ARF la implementación de criterios comunes para determinar la viabilidad celular tras la apliación de esta técnica. 7.3. COMPLICACIONES El conjunto de complicaciones representa alrededor de un 30%, cifra que pese a su importancia, en menos del 50% de los casos repercute sobre estancia hospitalaria o reingresos. En nuestra serie la tasa de complicaciones ha sido significativamente menor, afectando a un 10,5% de las pacientes, siendo todas ellas tratadas en régimen de CMA, sin incidir sobre la estancia hospitalaria. La infección del sitio quirúrgico, que afectó a una paciente del grupo a estudio y a 2 pacientes del grupo 102 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA control, sí puede afectar al resultado estético, teniendo por tanto esto importancia a la hora de maximizar medidas para su prevención. 7.3.1. SEROMA Un cierto grado de acumulo líquido en virtud de la riqueza de la mama en tejido linfático junto a los bajos niveles de fibrinógeno y escasa actividad fibrinolítica es habitual y es rara vez tributario de punción y drenaje. La utilización del bisturí eléctrico contribuiría a este fenómeno pero el beneficio que ofrece respecto al control de la hemostasia aconseja su uso. La ARF podría tener un efecto similar. En nuestro estudio no se ha registrado ningún caso de seroma con repercusión clínica (traducido en necesidad de drenaje percutáneo de la misma por sintomatología consistente en dolor ó tumoración), en ninguno de los 2 grupos de pacientes. 7.3.2. HEMATOMA El hematoma complicaría la cirugía mamaria en un 2 a 10 por ciento de los casos, y favorecido en el caso de tumorectomia en virtud de la cavidad remanente. Es de notar que frente a los 2 hematomas de la serie control, no hubo ninguno en los pacientes tratados mediante ARF, tal vez, al menos en parte, en virtud del efecto cauterizador de la ARF. 7.3.3. INFECCIÓN Se registraron dos casos en la serie control, siendo en general una complicación rara en la cirugía mamaria. De las 14 pacientes del grupo 103 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA intervención 1 presentó signos de infección y hubo de ser tratada con antiobióticos y drenaje de la herida. La tasa global de infecciones en la cirugía mamaria se ha cifrado en un 3,8% según un metaanalisis concerniente 2.587 pacientes en 1993. Se han elaborado múltiples estudios tanto prospectivos aleatorios controlados como retrospectivos para valorar el papel preventivo de la antibioterapia en estos pacientes. Existen datos indicando que la profilaxis con cefalosporina disminuiría en un 40% la incidencia de estas infecciones. La comparación entre mastectomía y tumorectomia no ha revelado un mayor riesgo de infección de una frente a otra. Las pacientes del presente estudio fueron tratadas con antibioterapia profiláctica preoperatoria en dosis única de acuerdo con las conclusiones del mencionado metaanálisis. En esta línea, parece indiscutible el mantenimiento de una antibioterapia profiláctica frente a la posibilidad de sobreinfección de restos necróticos tras el tratamiento con RF sin ulterior exéresis de los márgenes. 7.3.4. QUEMADURA No se ha producido ninguna quemadura durante la realización de la ARF. En otras modalidades de aplicación, se han producido quemaduras en un 3,3% del total de los procedimientos afectando a piel y músculo pectoral, cuando los tumores se encontraban próximo a estos tejidos, motivo por el que se ha considerado criterio de exclusión para su aplicación en trabajos posteriores. Los trabajos de Klimberg y Rubio, que también lo consideran criterio de exclusión, no describen ninguna 104 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA quemadura en sus resultados. Nosotros, de acuerdo con lo publicado, también hemos excluido a aquellas pacientes cuyos tumores se encontraban próximos a piel o pared torácica, si bien pensamos que empleando el terminal descrito margen a margen, y obviando aquel próximo a plano anterior ó posterior, este riesgo no existe, pudiendo de este modo ampliar las pacientes candidatas al procedimiento. 7.4. RESULTADOS COSMÉTICOS La mama es un órgano periférico de partes blandas, con lo que las complicaciones son generalmente menores y se resuelven en régimen ambulatorio. No obstante al ser un órgano de carácter sexual, las complicaciones que afecten el resultado estético final revisten gran importancia para la paciente, y por lo tanto han sido analizadas en nuestro estudio con ayuda de la escala de ERTOG. Los resultados estéticos han sido similares en ambos grupos, lo que era de esperar dado que en el presente estudio se resecaron los márgenes tratados por ARF. Cabe esperar que en una siguiente etapa de nuestra investigación, una vez confirmada la eficacia de la técnica y la innecesaria resección de los márgenes tratados, mejoren aún más los resultados estéticos. Se tendrá que confirmar asímismo que el permanencia “in situ” de los márgenes tratados por radioablación, no incrementa el riesgo de infección con sus consecuencias sobre la cosmesis. 7.5. REINTERVENCIONES. Disminuir la tasa de reintervenciones es un objetivo primordial de la 105 ESTUDIO DE MÁRGENES TRAS TUMORECTOMÍA SEGUIDA DE RADIOFRECUENCIA EN CIRUGÍA CONSERVADORA DEL CÁNCER DE MAMA 1. Ocon Hernández, O, Fernández Cabrera, MF, Pérez Vicente, S, Dávila Arias, Ferrer Aguirre M y Romero García LI. Supervivencia en cáncer de mama tras 10 años de seguimiento en las provincias de Granada y Almería. Revista Española de Salud Pública 2010; 84: 705-15. 2. 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