Cirugía de Diabetes Tipo 1 y 2

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento de Especialidades Quirúrgicas y Bioquímica TESIS DOCTORAL “CIRUGÍA DE DIABETES TIPO 1 y 2” Alexander Reyes Ortiz Málaga 2015 Autor: Alexander reyes ortiz http://orcid.org/0000-0001-6672-5280 EditA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinobraderivada 4.0 internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Manuel García Caballero, Catedrático de Cirugía de la Universidad de Málaga. José Manuel Martínez Moreno, Doctor en Medicina y Cirugía. Departamento de Especialidades Quirúrgicas y Bioquímica. Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga. CERTIFICAN: Que Alexander Reyes Ortiz, ha realizado personalmente y bajo nuestra dirección el trabajo de Tesis Doctoral “Cirugía de Diabetes Tipo 1 y 2” , que ha sido concluido con todo aprovechamiento, habiendo los que suscriben revisado esta tesis y estando conformes con su presentación para ser juzgada. Málaga, 15 de Junio de 2015 Prof Dr Manuel Garcíacaballero Dr José Manuel Martínez Moreno Agradecimientos Debo agradecer de manera especial y sincera al Profesor Dr. Manuel Garcíacaballero por aceptarme para realizar esta tesis doctoral bajo su dirección. Su apoyo y confianza en mi trabajo y su capacidad para guiar mis ideas han sido un aporte invaluable, no solamente en el desarrollo de esta tesis, sino también en mi formación como investigador. Las ideas propias, siempre enmarcadas en su orientación y rigurosidad, han sido la clave del buen trabajo que hemos realizado juntos, el cual no se puede concebir sin su siempre oportuna participación. Le agradezco también el haberme facilitado siempre los medios suficientes para llevar a cabo todas las actividades propuestas durante el desarrollo de esta tesis, y por supuesto su amistad. Quiero expresar también mi más sincero agradecimiento a mi co-director el Dr. José Manuel Martínez Moreno por su importante aporte y participación activa en el desarrollo de esta tesis. Debo destacar, por encima de todo, su disponibilidad y paciencia que me hizo perseverar benéficamente tanto a nivel científico como personal. No cabe duda que su participación ha enriquecido el trabajo realizado y, además, ha significado el surgimiento de una sólida amistad. Debo expresar además, mi más sincera gratitud al equipo quirúrgico los Doctores Mata, Osorio y Mínguez, quienes que me han brindado su apoyo en este proyecto, así como su gran amistad y empuje para lograr mis metas. El agradecimiento más profundo y sentido va para mi familia. Sin su apoyo, colaboración e inspiración habría sido imposible llevar a cabo esta dura empresa. A mis padres, Carmen y José, por su ejemplo de lucha y honestidad. A mi hermana Leticia por su tenacidad y superación. A mi hermano José por su paciencia, inteligencia y apoyo. A mis sobrinos (a) Elizabeth, Yohvan, Josette, Frida y Axel por su paciencia, apoyo y amor… ¡Por ellos y para ellos! A Fátima por siempre estar a mi lado en las buenas y en las malas; por su comprensión, paciencia y amor, dándome ánimos de fuerza y valor para seguir a delante. Y por supuesto, dedico esta tesis a DIOS, a Santo Tomás de Aquino, patrono de los estudiantes y a la Virgen de Guadalupe, quienes inspiraron mi espíritu para la conclusión de esta tesis doctoral. ABREVIATURAS AACE/ACE American College of Endocrinology ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADA American Diabetes Association ADAG Derived Average Glucose ADO Antidiabéticos Orales ADVANCE Diamicron Modified Release Controlled Evaluation AGB Banda gástrica ajustable laparoscópica Akt Proteína Quinasa B AMPc Adenosín Monofosfato Cíclico AMT Mitochondrial Aminomethyltransferase Arg Arginina ATP Adenosina Trifosfato BAGUA Bypass Gástrico de una Anastomosis BG Bypass Gástrico BGAL Banda Gástrica Ajustable Laparoscópica BGYR Bypass Gástrico Roux-en-Y B1 Bilroth I B2 Bilroth 2 Ca Calcio CDC Cruce Duodenal Corto CO2 Bióxido de Carbono CODE-2 Cost of Type 2 Diabetes in Europe CPT Carnitina Palmitoiltransferasa CREM Modulador del Elemento de Respuesta DBP Derivación Biliopancreática DCCT Diabetes Control and Complications Trial DJB Bypass Duodeno-Yeyunal DJB + SG Bypass duodenoyeyunal con gastrectomía en manga DM Diabetes Mellitus DNA Ácido Desoxirribonucleico DPP-IV Dipeptidil Peptidasa-IV DS Switch Duodenal DSS Diabetes Surgery Summit EASD European Association for the Study of Diabetes ECG Electrocardiograma ECV Enfermedades Cardiovasculares EDIC Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications EGIR Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina ERAP2 Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 2 FAM13A Family with sequence Similarity 13, Member A FBRSL1 Fibrosin-Like 1 FPG Glucosa Plasmática en Ayunas FPI Insulina Plasmática en Ayunas GV-BDY Gastrectomía Vertical con Derivación Duodeno-yeyunal GVL Gastrectomía Vertical Laparoscópica GDA Ácido Glutamil Descarboxilasa GGT Gamma Glutamil Transpeptidasa GIP Péptido Inhibidor Gástrico GJ Gastroyeyunostomía GJB Bypass gastroyeyunal GLP-1 Glucagon-Like Peptide 1 GLS2 Liver-expressed Glutaminase 2 GLUT Transportador de Glucosa GOT Aspartato Aminotransferasa GPT Alanina Aminotransferasa HbA1C Hemoglobina Glicosilada HDL Lipoproteínas de Alta Densidad HGO Hipoglucemiantes Orales HGP Producción de Glucosa Hepática HIP1 The Huntingtin Interacting Protein 1 HOMA Homoeostasis Model Assessment HTA Hipertensión Arterial IC Intervalo de Confianza IDF International Diabetes Federation IFNγ Gamma Interferón IGF-1 Factor de Crecimiento Insulínico tipo 1 II Transposición Ileal, o Interposición Ileal II + DSG Interposición ileal con manga gástrica y exclusión duodenal II + SG Interposición ileal con gastrectomía en manga IKBKAP Inhibitor of Kappa Light Polypeptide Gene Enhancer in βcells, Kinase Complex-associated Protein IL-6 Interleuquina 6 IMC Índice de Masa Corporal IRS Sustrato del Receptor de la Insulina IT Interposición Ileal JC Antes de Jesucristo JNKs Quinasas c-Jun N-terminal K Potasio KL Klotho LOC728489 Locus for Inflammatory Bowel Disease LSG Gastrectomía en manga laparoscópica Lys Lisina MAPK Proteína Quinasa Activada por Mitógenos MGB Mini bypass gástrico MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Na Sodio NADH Dinucleótido de Adenina y Nicotinamida NCEPT-ATP National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel NH3 Amoniaco NPY Neuropéptido Y NSE Nivel Socioeconómico OGTT Test de Tolerancia Oral a la Glucosa OMS Organización Mundial de la Salud P2RX2 Purinergic Receptor P2X, Ligand-gated Ion Channel, 2 PCR Reacción en Cadena de la Polimerasa PEPD Peptidase D PI3K Fosfoinositol-3-Fosfato Quinasa PKB Proteína Quinasa B PKC Protein Kinasa C PP Polipéptido Pancreático PPAR Receptor Activado por Proliferadores Peroxisomales PS Programa de Seguimiento PYY Péptido YY ARNm Ácido Ribonucleico Mensajero RER Retículo Endoplásmico Rugoso RI Resistencia a la Insulina RMN Resonancia Magnética Nuclear RREB1 Ras Responsive Element Binding Protein 1 SAPK Proteínas Quinasas Activadas por Estrés SG + JB gastrectomía en manga con derivación yeyunal SM Síndrome Metabólico SNC Sistema Nervioso Central SOG Sobrecarga Oral de Glucosa SOS Swedish Obese Subjects SUR-1 Receptor Transmembrana de Sulfonilurea TAG Tolerancia Alterada a la Glucosa TET2 The Tet Oncogene Family Member 2 TNFα Factor de Necrosis Tumoral α TOP1 Topoisomerase I TSH Tirotropina TTOG Test de Tolerancia Oral a la Glucosa TZD Tiazolidinedionas UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study VADT Veterans Affairs Diabetes Trial VLDL Lipoproteínas de Baja Densidad WARS Tryptophanyl-tRNA Synthetase YSK4 Sps1/Ste20-Related Kinase Homolog Planteamiento general y justificación del estudio. La diabetes mellitus es una enfermedad crónica del metabolismo que constituye un importante problema sanitario derivado de la creciente prevalencia, la elevada morbilidad y mortalidad que presenta, y de su papel como factor de riesgo cardiovascular. Además de tener un elevado coste sanitario y social. Supone una costosa carga para la sociedad y, en particular, para aquellos individuos que la padecen y sus familiares. Pueden verse afectados aspectos de su vida cotidiana, personal, familiar, social y laboral. En muchos casos también puede causar una disminución de su capacidad funcional y de su calidad de vida. Se ha estimado que el diagnóstico de la DM, la mayoría de las veces se realiza de forma tardía, muchas veces cuando las complicaciones ya están presentes a pesar de que cada año aparecen múltiples publicaciones que abordan métodos de diagnóstico y avances en la terapéutica. Sin embargo, la naturaleza de esta enfermedad es tender a la cronicidad, y a pesar del buen control glucémico e incluso de tipo intensivo, las complicaciones de la enfermedad no se detienen. Se debe tener presente que la propuesta de los organismos internacionales sobre el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2, se basa principalmente en la modificación de la dieta, la reducción y prevención de la obesidad, una actividad física acorde con la edad, sexo y ocupación, y en caso necesario, el empleo de hipoglucemiantes orales e insulina. Se tiene conocimiento por publicaciones, del efecto que tienen los medicamentos hipoglucemiantes en uso y muchos otros en fase de experimentación, reportándose eficacia que va desde un 25 hasta un 70%, y que esa eficacia se ve disminuida por el tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia de complicaciones, la edad del paciente y las características propias del medicamento. A pesar de presentar esa eficacia los hipoglucemiantes orales, existen múltiples estudios que demuestran el incremento de las complicaciones que se presentan, lo que ha llevado a los investigadores a realizar estudios combinando medicamentos para incrementar el grado de eficacia. Sin embargo, la medicación no detiene el progreso del daño pancreático por la DM, ya sea por apoptosis celular beta o depleción de la insulina endógena o por la destrucción insular que produce. Esos efectos, hacen la diferencia entre ambas enfermedades, la DM1 y la DM2. La DM1 se caracteriza por tener inicio en edades tempranas, ser de origen autoinmune ocasionando destrucción celular beta con la consecuente falta de insulina endógena, causando tempranamente complicaciones microy macro-vasculares propias de la enfermedad. La DM2 se caracteriza por ser de origen multifactorial, donde los principales factores etiológicos son los genéticos, la resistencia a la insulina por el efecto gluco-lipotóxico causado por anormalidades en el metabolismo, el incremento de peso, sedentarismo así como altas ingestiones de hidratos de carbono y grasas. De manera inicial, la resistencia a la insulina ocasiona hiperinsulinismo compensatorio, lo que posteriormente lleva a la depleción celular de la insulina con sus consecuentes complicaciones diabéticas. Por otra parte, dentro de la búsqueda de nuevas modalidades terapéuticas de la diabetes, se ha logrado la resolución de la diabetes de manera quirúrgica por medio de cirugía bariátrica. El estudio SOS (Swedish Obese Subjects) es la única investigación que ha demostrado que la cirugía bariátrica es efectiva a largo plazo para la pérdida de peso sostenida en obesos y con efecto beneficioso sobre la glucemia y dislipemia. Efecto que se descubrió de manera incidental sobre pacientes operados de gastrectomía tipo Bilroth 2 sobre pacientes diabéticos que tras cirugía, su diabetes remitió. Desde entonces, las investigaciones se han centrado en el beneficioso efecto de la cirugía bariátrica sobre la diabetes, siendo el bypass gástrico el procedimiento de elección para la mejoría/resolución de la diabetes. El bypass gástrico Roux-En-Y fue descrito por el Dr. Edward Mason en 1967. Con los años y tras diferentes modificaciones, se desarrolló el Bypass Gástrico de Una Anastomósis a medida (BAGUA), que ha aumentado su uso respecto a otras cirugías bariátricas, siendo en la actualidad una de las más realizadas en todo el mundo. De esta forma, según la Sociedad Española de Cirugía de la Obesidad, supone el 71% del total de las cirugías de la obesidad. El bypass gásrico ofrece un excelente balance entre pérdida de peso, riesgo quirúrgico y calidad de vida post-intervención (sobre todo BAGUA al Bypass Gástrico Roux-En-Y). Además, la posibilidad de poder realizar BAGUA a medida, o sea usarla tanto en pacientes diabéticos obesos y no obesos ha mejorado su aceptación, al tiempo que ha permitido disminuir la morbi-mortalidad, la estancia y los costes. Se ha visto que se llega a resolver hasta el 80-90% de las DM tipo 2 de una forma tan rápida y llamativa que los pacientes dejan de ser diabéticos inmediatamente después de la cirugía. Según los últimos estudios, estos cambios metabólicos se producirían como consecuencia de las alteraciones hormonales a base de las incretinas, que se producen al cambiar el tránsito intestinal por la exclusión de un segmento del duodeno e intestino proximal, que parece jugar un papel fundamental en la patogenia de la diabetes por un mecanismo aún no muy claro. Por otra parte, en los casos en los que no se alanza remisión de la diabetes, las necesidades farmacológicas de antidiabéticos orales o insulina disminuyen considerablemente. Estos datos llevan a reflexionar sobre si el bypass gástrico puede considerarse como tratamiento de elección para los diabéticos tipo 2 no obesos. En los pacientes con DM1, alcanzaron una notable mejoría presentando desde disminución importante de la medicación hasta en algunos casos la suspensión del mismo, con el simple hecho de hacer un bypass gástrico, por lo que se podría considerar su tratamiento quirúrgico seriamente en pacientes con DM1, debido a la agresividad de la enfermedad por la aparición de complicaciones a edad temprana. Esta investigación es pionera en la realización de cirugía de la diabetes de pacientes con DM1 y DM2 con IMC <35, con el mismo procedimiento quirúrgico. ABSTRACT Diabetes mellitus is a disease characterized by the disturbance of glucose and lipid metabolism. Carbohydrates are major dietary components. Its main function is to supply energy to the body, especially the brain and nervous system. To convert glucose to energy source for the body, an enzyme called amylase is needed to break down carbohydrates into glucose. Dextrose is the form of sugar found in the bloodstream, and is the main product formed by hydrolysis of complex carbohydrates in the digestion process. Once glucose is circulating in the bloodstream, it should be promptly transferred into cells or stored as glycogen mainly in liver (8.5%), or in muscle cells (1-3%) to avoid hyperglycemia and glycosuria. Much of the glucose is oxidized by the citric acid cycle to meet the immediate energy needs of the tissues (1). Lipids are important constituents of the human diet not only for their high energy value, but also fat soluble vitamins and essential fatty acids contained in the fat of natural foods. In the body, the fat serves as an efficient source of potential energy when they are stored in adipose tissue (2). The imbalance in the metabolism of carbohydrates and lipids is crucial in the onset of diabetes. Diabetes mellitus is one of the most common chronic diseases worldwide. It continues to increase each year in number of patients due to its medical importance. Many factors cause the onset of type 2 diabetes mellitus (T2DM), such as changing lifestyle (sedentary lifestyle), weight gain, depletion of beta cell mass, insulin resistance, medication, genetic inheritance or other diseases. Diabetes mellitus type 1 (T1DM) is caused by destruction of beta cell mass (autoimmune disorder), genetic inheritance and unknown etiology. The worldwide prevalence of diabetes in adults is 6.4%. It has affected 285 million people in 2010, and will increase to 7.7%, and 439 million people will be diabetic by the year 2030. Between 2010 and 2030, there will be a 69% increase in the number of adults with diabetes in developing countries and an increase of 20% in developed countries (3). The diabetes mellitus is a heterogeneous group of processes whose common characteristic is hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion by destroying the pancreatic beta-cells mediated by auto-immune cell in T1DM, or the progressive peripheral insulin resistance action with or without deficit associated of its secretion in T2DM. In both cases, the development of the disease is attributed to combination of predisposing genetic factors and environmental factors as triggers (4). METHODS Study design Prospective study. The distribution of patients was made based on the type of DM and BMI range. Analytical laboratory tests were performed on the first preoperative appointment and the final of the study (according to years of post-operated). Control and followup by the surgeon were preoperatively, at 30 days, 3, 6, 12, 18 and 24 months, and then annually. Quality of life The quality of life test used was the Moorehead-Ardelt II Questionnaire validated in Spanish in 2009, and was applied to patients at the first visit and at the end of the study (41). Surgical procedure The laparoscopic tailored One Anastomosis gastric bypass of (OAGB) consists of the construction of a gastric pouch from the gastroesophageal junction to the end of the minor gastric curvature at the lower level of cisura angularis. The stapler line of the gastric pouch is fixed in approximately 12 cm to an intestinal loop (first layer of the anti-reflux mechanism) and anastomosed to it in a latero-lateral position, excluding from the feeding course a length proportional to the BMI and distal to the Treitz ligament. Finally, the anti-reflux mechanism is completed fixing the afferent loop to the gastric remnant and the efferent loop to the antrum. Both, the size of the gastric pouch and the length of bowel excluded depend on the BMI of the patient. In this group of patients, we excluded 100 cm of jejunum distal to the Treitz ligament for patients with BMI 24-29, 120 cm in BMI 30-32 and 150 cm in BMI 3334. We left systematically drainage during the 48 hours hospital stay (42,43). Results The age was (mean ± standard deviation) 48±15 years (T1DM) and 55±10 years (T2DM). T1DM: postoperative BMI was 22±3 ( p =0.000*) and T2DM was 25±3 ( p =0.000*). T1DM: postoperative glucose was (mean ± standard deviation) 104±25 mg/dL ( p =0.002*) in T1DM, and was 110±37 mg/dL ( p =0.000*) in T2DM. The postoperative HbA1c in T1DM patients was 6.6±1% ( p =0.009*) and in T2DM was 5,9±1,1% ( p =0.000*). In T1DM, according to ADA, there were no patients who achieved remission of the diabetes, but they had improvement. According Brethauer, 100% of patients achieved improvement in fasting plasma glucose, and HbA1c. In T2DM, according to ADA, prolonged remission was achieved in 9%, and 24% had complete remission. According Brethauer, 11% had prolonged remission, 29% complete remission, 15% partial remission and 40% showed improvement in fasting glucose. Only 5% of patients had recurrence. In T1DM 75% using oral antidiabetic medication, and 33% using insulin of patients reached remission of preoperative hypoglycemia. In T2DM, 69% and 61% get remission respectively. In T1DM, 60% suspended OAM (Oral antidiabetic medication) after surgery and insulin 8%. Regarding the use of insulin after surgery, significantly reduced insulin doses were used because of the improvement in fasting blood glucose and HbA1c. In T2DM, the OAM suspended reached 66%; the use of insulin was suspended in 95%. Hypertension resolution reached 83% in T1DM and 86% in T2DM. T1DM: the total cholesterol improved after surgery was 138±33 mg/dL, in T2DM was 149±52 mg/dL ( p =0.000*). Postoperative triglycerides in T1DM were 108±24 mg/dL ( p =0.009*), and in T2DM 107±44 mg/dL ( p =0.001*). Metabolic syndrome achieved 80% of remission after surgery in T1DM and 74% in T2DM. T1DM: about diabetic related-complications, neuropathy and sexual dysfunction resolved 100%, only 25% of retinopathy and just 50% of peripheral vascular complications were solved. In T2DM, neuropathy resolution achieved was 100%, 54% of sexual dysfunction, 50% of peripheral vascular complications, and 42% of diabetic retinopathy. No improvement in cardiac pathology and nephropathy (0%) were found. The use of nutritional supplements after tailored OAGB, were calcium and vitamin D, iron and magnesium. In T2DM, iron, calcium, vitamin D and magnesium. The use of these supplements was self-medicated in a preventive manner, prescribed for another physician. Abdominal symptoms after surgery for patients with T1DM, 38% had reflux and 69% had intestinal gas odor differently. In T2DM, was reported reflux, dyspepsia, intestinal gas odor differently, loose stools, lactose intolerance and vomiting in a patient when ingested food quickly. After analyzing the previous parameters, no patient mentioned having good quality of life preoperatively, which improved dramatically to 69% in T1DM and 68% of T2DM patients after surgery. The poor quality of life after surgery remained at 8% in T1DM and 9% in T2DM of patients due to abdominal symptoms. DISCUSSION Worldwide 4.6 million deaths each year are attributed to diabetes. It is a disease among the top 10 causes of disability worldwide. The diabetes mellitus is considered a health crisis and one social catastrophe that undermines global productivity and human development. Governments around the world are struggling to attack and cover the costs of diabetes care. However, the costs to national economies is growing. Every day many families are driven into poverty by the loss of income due to the DM and permanent health care costs. No country or industry in any society is immune to this epidemic. It is anticipated that the number of people with diabetes will increase from the existing 366 million in 2011 to 552 million in 2030, or an adult in ten. 398 million people are at high risk of developing it (44). The diabetes should be treated in a multidisciplinary way including dietary modification, increased physical activity, behavior modification, and treatment with drugs. However, despite efforts to control the disease through medical treatment, the microand macro-vascular complications do not stop. To prevent rapid advancement of diabetes related-complications, it must be established an intensive treatment to reduce HbA1c (22). However, it has shown that medical treatment fails to stop the progression of the disease. Now, there is another treatment modality using metabolic surgery (45) or diabetes surgery as a current treatment. In the scientific literature, the resolution of diabetes has been shown across multiple studies from large meta-analysis of bariatric surgery, reviews, comparisons between T2DM medical treatment vs surgical treatment (27,29,33,34,46-49). There are different surgical techniques that have different effects on the diabetes, the restrictive techniques that are good but not superior to the malabsorptive techniques. Mixed procedures as gastric bypass, are used worldwide with excellent results. In overweight patients, no difference were found in the result of metabolic control compared to obese patients (40). Studies in patients with BMI <35, diabetes remission rates achieved 72.4%, depending on the duration of the diabetes from the onset (shorter time, better effect). Besides, patients with BMI >30 had better diabetes remission rate than those with BMI <30. We should consider the surgical treatment as an alternative to treat of diabetes not adequately controlled with conventional treatment (50). Other studies have achieved excellent control of diabetes in patients with BMI <30 (51). Overall, the percentage of resolution of DM in obese diabetic patients is higher with mixed procedures, achieving better results with the tailored one anastomosis Gastric Bypass (OAGB) on the Roux-en-Y gastric bypass in the successful loss in overweight, and the concomitant improvement in comorbidities. Tailored One anastomosis Gastric Bypass (OAGB) has been developed making a gastro-jejunal anastomosis latero-lateral rather than an end-lateral anastomosis, and added an antirreflux mechanism in the gastrojejunal anastomoses as described by Garciacaballero et al (40). Tailored OAGB has allowed us to operate obese and super-obese patients (40) with excellent results on the metabolic control of patients, so that patients have adapted to operate patients with BMI >30 (In patients with low BMI, first we indicate a diet to gain weight, so after surgery, they do not lose excess weight and achieve ideal weight), also with good results as is presented in this study. Patients achieve improvement or remission of DM with a healthy weight loss. Body composition of our patients show loss of muscle mass within healthy ranges, and significant decrease in visceral fat and fat mass (both diabetic and non-diabetic patients) (52). Therefore, the excellent results on obese diabetic patients, we have extrapolated the surgery for obese patients to T2DM and now T1DM non-obese patients. It is also important to mention that does not exist in the literature, patients with T1DM with BMI <30 specifically operated to treat their diabetes. This has left us more knowledge. Although these patients have not pancreatic reserve, after surgery they have improved dramatically, not only in the reduction or interrruptionof the antidiabetic insulin treatment, but also in the concomitant improvement in their diabetes-related complications. This disease, improve after gastric bypass reveals an intestinal component that helps the body glucose homeostasis besides pancreatic component. Our results with OAGB compares data between T1DM and T2DM patients both preand postoperative status over 8 years of follow-up. Preoperative BMI was significantly decreased healthily in both types of diabetes. There was an adequate response to the surgery, where 46% of T1DM reached ≤99 mg/dL, followed by 38% who reach ranges of 100-125 mg/dL of fasting glucose. Only 16% reached levels of >126 mg/dL. In T1DM, 37% of patients had over 20 years of evolution of the diabetes, followed by 26% with 1-15 years of evolution (each range). In patients with T2DM, 29% had 6-10 years, 23% with 11-15, 21% had 1-5 years, 16% had 11-15 years, and 37% had >20 years of DM evolution. In our patients with T1DM, 100% of our operated patient has improvement. In T2DM patients, 9% and 11% achieved long-term remission (according to ADA and Brethauer respectively). The 24% and 29% achieved complete remission (according to ADA and Brethauer respectively), and 28% and 15% achieved partial remission (according to ADA and Brethauer respectively). The 40% had improvement and 5% recurrence. In summary, 61% achieved remission of DM according to ADA and 55% according Brethauer. The remaining 40% of patients achieved improvement. These data support the efficacy of tailored OAGB in operated patients with T2DM and T1DM. Our patients showed 100% satisfaction about surgery results in diabetes due to the reduction or suspension of medical treatment as well as improvement or remission of their complications. Hypoglycemia in T1DM and T2DM achieved high rate of remission, it means that glucose homeostasis has improvement in patients not only T2DM, but also T1DM by unknown mechanisms. On the contrary, some patients operated by Himpens et al (53) who were not diabetic before RYGB surgery, they presented symptoms of severe hypoglycemia, requiring conversion of RYGB later. Hypoglycemia produced in RYGB, usually appears 2-3 years after surgery, it can be repetitive and often the conversion is not successful due to the deep metabolic changes and diffuse islet hyperplasia and expansion of mass beta cells that have already been made (54). In T1DM patients, preoperative use of OAM (oral antidiabetic medication) were suspended in 60%, insulin in 8% (both p =0.000*). The combined use of OAM and insulin, globally decreased by 20% ( p =0.000*). In patients with T2DM, the discontinuation of OAM reached 66%, the use of insulin was suspended in 95% and mixed-use 50% (all p =0.000*). Therefore, remission and improvement of the DM was completely obvious decreasing multiple drug or multiple doses of insulin. The reduction to only one drug (T1DM vs T2DM p =0.000*) or suspend them in both types of patients was impressive. Therefore, the rate of total suspension of OAM in T1DM was 60% and 8% in insulin. In T2DM, the OAM suspension reached 66%, and insulin 95% of patients. Changes of medication reflect the improvement in glucose homeostasis ( p =0.000*). Changes of metabolism in evident about hypertension resolution reached 67% in T1DM and 81% in T2DM. The total cholesterol improvement after surgery was not significant in patients T1DM, but was important in T2DM patients ( p =0.000*). The triglycerides reduction had significance in both types of patients, in T1DM ( p =0.009*), and T2DM ( p =0.001*). The remission of metabolic syndrome in T1DM reached 80%, in T2DM 74% of patients. A higher BMI in T2DM, higher incidence of metabolic syndrome. The preoperative microand macro-vascular complications were diverse. After surgery, in T1DM, retinopathy was resolved in 25% of patients were over 20 years of DM. The neuropathy was resolved in 100% in T1DM. The nephropathy failed to resolution or improvement. The vascular complications were resolved in 50% of cases. In T2DM patients, most complications resolution was presented in a short time of evolution of DM (6-10 years of evolution). The retinopathy was resolved in 42% of patients, especially in those with 6-10 years of DM evolution. The nephropathy was resolved in 55% of cases (diabetes evolution range 6-10 years). The cardiac complications failed to resolution or improvement after surgery in T2DM. The peripheral vascular complications improved in 50% of cases. The neuropathy were solved in 100% of patients. Sexual dysfunction in T1DM was solved in 100% of cases. In T2DM, 54%. The use of nutritional supplements after OAGB, were consumed without medical indication. The abdominal symptoms after surgery in some patients with T1DM only caused intestinal gas smell differently, and reflux. In T2DM, was presented more symptoms, probably by visceral neuropathy, but nothing serious occurred. The satisfaction of results of the surgery on the DM was 100%. Despite an impressive improvement in the quality of life, those who did not present improvement in quality of life were due to gastrointestinal symptoms, but they were very satisfied with the results on the T2DM and especially T1DM. The improvement in patients with T1DM operated could be due by the same effects in patients with T2DM. In addition, there could influence the rate of beta cell replication in response to factors such as pregnancy, mechanical or chemical damage, so it is an organ that has a certain plasticity. Beta cell population can be increased by the neo-genesis stem cells and transdifferentiation of alpha to beta cells causing regeneration. Some of the growth factors that can stimulate the growth of β cells as IGF-1 and growth hormone (11) and diabetes surgery might evoke some still unknown mechanism. It is important to note that in this study, it was possible to suspend insulin in 8% of patients with T1DM. After analyzing that operate patients with T1DM leaves us more knoledge of this disease, it is important to consider why operate on patients with BMI 24-34. Lee WJ et al (55) shows that the prevalence of diabetes mellitus is higher BMI between 18 and 34, with its best in IMC 24. Which is an indication that strategies should be sought to operate on patients with diabetes BMI 24-34 and provide the benefits they currently have the morbidly obese diabetics in the resolution of their diseases and the improvement of quality of life. We are aware that there is a need for randomized clinical trials or well-designed clinical studies on patients T1DM and T2DM to increase the predictive power of this study. However, it is important to note that our study is pioneering in diabetes surgery on non-obeses patients with T1DM. CONCLUSIONS  The glycemic control of diabetic patients with T1DM and T2DM with BMI 2434 after tailored OAGB was evidenced by normalization of blood glucose levels and HbA1c within the normal range and reduction or cessation of drug therapy. It even appeared in patients with T1DM who have no endogenous insulin circulation. The remission rate of T2DM was comparable to other studies made on obese patients. The improvement in patients with T1DM operated specifically to treat the disease exceeded the expectations of international guidelines to control by medical treatment.  The metabolic syndrome had remission in both types of DM after surgery was able to normalize cholesterol levels, triglycerides, hypertension and overweight.  The diabetes surgery performed in patients with early evolution of T1DM and T2DM, achieved higher remission rate or improvement, and remission of metabolic syndrome significantly better.  Most complications of diabetes including the long-term complications, achieved remission after tailored OAGB as described in obese patients.  The quality of life of patients with T1DM and T2DM, increased significantly after surgery with 100% satisfaction in both types of DM results on diabetes. Patients, who reported continuing poor quality of life, reported that due to gastrointestinal symptoms.  Our results show that type 1 diabetic patients showed improvement despite not having pancreatic reserve, which highlights the importance of the digestive tract in the metabolism of carbohydrates and glycemic control. These mechanisms should be clarified. REFERENCES 1. Farrell JJ. Digestion and absorption of nutrients and vitamins. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010. 2. Murray R K, Rivera Muñoz, B. Bioquímica de Harper. 16a ed. México: Manual Moderno. 2007. 3. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 87(1):4-14. 4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care. 2014; 37 Suppl 1:S14-80. 5. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1997; 20:1183-1197. 6. Duca FA, Lam TK. Gut microbiota, nutrient sensing and energy balance. Diabetes Obes Metab. 2014; 16(Suppl 1):68-76. 7. Kalliomaki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr. 2008; 87(3):534–538. 8. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 444(7121):860–867. 9. Hall JE, Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. 12 ed. Philadelpia/US: Elsevier - Health Sciences Division; 2011. P. 1120. 10. Quercia I, Dutia R, Kotler DP, Belsley S, Laferrère B. Gastrointestinal changes after bariatric surgery. Diabetes Metab. 2014; 40(2):87-94. 11. Fu Z, Gilbert ER, Liu D. Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes. Curr Diabetes Rev. 2013; 9(1):25-53. 12. Freidenberg GR, Reichart D, Olefsky JM, Henry RR. Reversibility of defective adipocyte insulin receptor kinase activity in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Effect of weight loss. J Clin Invest. 1988; 82(4):1398-406. 1 1. INTRODUCCIÓN ANTECEDENTES: La palabra diabetes tiene su origen en el griego διαβήτης y significa “atravesar o discurrir a través”, mientras que mellitus proviene del latín mel y significa “dulce como la miel”. La diabetes es una enfermedad conocida desde épocas muy antiguas. La primera referencia histórica que existe figura en un papiro egipcio descubierto en una tumba de Tebas, por Ebers en 1862, papiro que había sido escrito aproximadamente en el año 1500 antes de JC. El término diabetes, fue acuñado hasta el siglo I por un médico turco, Areteo de Capadocia. Galeno, en el siglo II, interpretó que la diabetes era producida por la incapacidad del riñón para retener agua, y ésta idea persistió hasta el siglo XVII, cuando Thomas Willis se atrevió a probar la orina de un diabético descubriendo, que la orina tenía sabor dulce. En 1775, Mathew Dobson descubrió que el sabor dulce de la orina era debido a la presencia de azúcar, concluyendo que la perdida de peso y fuerza de los diabéticos era debido a la pérdida de material nutritivo por la orina. En 1869, Paul Langerhans, publicó en su tesis doctoral sobre histología del páncreas, el descubrimiento de unos grupos de células en forma de pequeñas islas, independientes del resto de la estructura de la glándula. En 1889, dos cirujanos, Von Mering y Minkowsky observaron que tras la extirpación del páncreas a animales, éstos se volvían diabéticos. Todo hacía suponer que el páncreas fabricaba una sustancia que se vertía a la sangre y cuya ausencia era la responsable de la diabetes. La búsqueda de esta sustancia llevó a cabo en 1921 por Banting y Best, quienes descubrieron la insulina que se produce en el páncreas, específicamente en las células beta que se localizan en los islotes de Langerhans. Esta sustancia fue utilizada en Leonard Thompson en enero de 1922, quien fue la primera persona en recibir una inyección de insulina para tratar su diabetes (1). 2 1.1. Metabolismo glucémico y lipídico en el humano La diabetes mellitus es una enfermedad que se caracteriza por la alteración del metabolismo glucémico y de los lípidos. Por lo tanto, es necesario conocer como se realiza el metabolismo para comprender las alteraciones que se presentan. El metabolismo es una actividad celular muy coordinada por diversas rutas metabólicas que cooperan entre sí para obtener energía química a partir de la degradación de nutrientes ricos en energía obtenidos de los alimentos. Convierte las moléculas de los nutrientes en moléculas características de la propia célula como precursores de las macro-moléculas, polimeriza los precursores monoméricos en macro-moléculas formadores de proteínas, ácidos nucleicos y polisacáridos. Sintetiza y degrada biomoléculas requeridas en funciones celulares especializadas tales como los lípidos de membranas, mensajeros intracelulares y pigmentos. Por lo tanto, el metabolismo es la suma de todas las transformaciones químicas que se producen en una célula y el organismo, donde se llevan a cabo cientos de reacciones químicas diferentes catalizadas enzimáticamente y que constituyen las rutas metabólicas. Cada uno de los pasos consecutivos de una ruta metabólica ocasiona un pequeño cambio específico en la célula, como la eliminación, adición o transferencia de un átomo o grupo funcional determinado. El precursor se convierte en un producto a través de una serie de intermediarios metabólicos denominados metabolitos. Dentro del metabolismo, se realizan diferentes acciones como las descritas a continuación: El metabolismo intermediario combina todas las rutas metabólicas que interconvierten precursores, metabolitos y productos de baja masa molecular. El catabolismo, es la fase de degradación del metabolismo donde las moléculas nutrientes de origen orgánico (glúcidos, grasas y proteínas) se convierten en productos más pequeños y sencillos como el ácido láctico, CO2, NH3, etc. Esta es la forma de cómo se libera energía (efecto inicial de la cirugía bariátrica), parte de la cual se realiza con la formación de ATP y transportadores electrónicos reducidos. El anabolismo o biosíntesis, es un proceso de formación de pequeños y sencillos precursores que se integran a las moléculas mucho mayores y complejas entre las que se encuentran los lípidos, los polisacáridos, proteínas y ácidos nucleicos. Estas reacciones requieren un aporte de energía que proviene del grupo fosforilo del ATP. 3 La mayoría de las células contienen las enzimas para llevar a cabo tanto la degradación o la síntesis de los tipos importantes de biomoléculas (como los ácidos grasos). La síntesis y degradación simultánea de ácidos grasos no se realiza simultáneamente, se evita regulando recíprocamente las reacciones anabólicas y catabólicas: cuando una se lleva a cabo, la otra se inhibe. El número de transformaciones metabólicas que se llevan a cabo en una célula son muy variadas. Tienen la capacidad de llevar a cabo miles de reacciones específicas catalizadas por enzimas como la transformación de un nutriente en aminoácidos, nucleótidos o lípidos. También realiza la extracción de energía a partir de combustibles mediante su oxidación o polimeración de sus subunidades monoméricas a macro-moléculas. Las rutas metabólicas están reguladas a varios niveles, desde el interior de la célula y desde el exterior. La regulación más inmediata es a través de la biodisponibilidad del sustrato (2). 1.1.1. Rutas metabólicas El destino de los componentes de la dieta después de la digestión y la absorción constituye el metabolismo intermediario. Abarca un campo extenso que no sólo describe las vías metabólicas seguidas por las moléculas individuales, sino que comprende sus interrelaciones y los mecanismos que regulan el flujo de los metabolismos a través de ellas. Las vías metabólicas pueden clasificarse en tres categorías: 1) Vías anabólicas, que se ocupan de la síntesis de los compuestos que constituyen la estructura y la maquinaria corporal. Una de ellas es la síntesis de proteínas. 2) Vías catabólicas, que realizan procesos oxidativos que producen energía libre, por lo general, en forma de fosfatos de alta energía o de equivalentes reductores, por ejemplo la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. 3) Vías anfibólicas, con más de una función y tienen lugar en las encrucijadas del metabolismo, cuando actúan como enlace entre las vías anabólicas y catabólicas, por ejemplo, el ciclo del ácido cítrico. 4 Los productos de la digestión proporcionan a los tejidos bloques estructurales para la biosíntesis de moléculas complejas, así como combustible para energizar los procesos vivientes. Casi todos los productos de la digestión de los carbohidratos, lípidos y proteínas son catabolizados a un metabolito común, el acetil-CoA, antes de su oxidación final a C02 en el ciclo del ácido cítrico. El acetil-CoA se utiliza también como bloque estructural para la biosíntesis de ácidos grasos de cadena larga, colesterol y otros esteroides a partir de carbohidratos, colesterol y cuerpos cetónicos. La glucosa proporciona esqueletos de carbono para la fracción glicerol de las grasas y para varios aminoácidos no esenciales. Todos los productos hidrosolubles de la digestión son transportados al hígado a través de la vena portal hepática para procesamiento como la oxidación o síntesis de moléculas, algunas de las cuales son exportadas al resto del cuerpo como proteínas plasmáticas. El hígado tiene una función directa en la regulación de la concentración de numerosos constituyentes sanguíneos, incluyendo la glucosa y los aminoácidos, dado que su función primaria es servir a los tejidos extra hepáticos. En las células hepáticas, además del núcleo, hay compartimientos metabólicos subcelulares primarios. El citosol contiene las enzimas de las vías de la glucolisis, glucogénesis, glucogenólisis, del ciclo del fosfato de pentosa o pentosafosfato y de la lipogénesis. Por su parte, la mitocondria contiene las enzimas principales de la oxidación, incluyendo las del ciclo del ácido cítrico, beta oxidación de ácidos grasos y la cadena respiratoria. El metabolismo de los aminoácidos tiene lugar en el citosol, las mitocondrias y el retículo endoplásmico, donde los aminoácidos son convertidos en proteínas por los ribosomas. Además, las membranas del retículo endoplásmico contienen enzimas para otros numerosos procesos, incluyendo la formación de glicerolípidos y el metabolismo de fármacos. Las vías metabólicas son reguladas por mecanismos rápidos que afectan la actividad de enzimas existentes, por ejemplo, la modificación alostérica y covalente. A menudo, esta última es iniciada por la acción de hormonas. Las hormonas regulan también mecanismos haciéndolos más prolongados o lentos, a través de la estimulación o inhibición de la síntesis de proteínas enzimáticas. El conocimiento de estas vías es primordial para la comprensión profunda de las anomalías que se presentan en muchas enfermedades como la diabetes mellitus (3). 5 Carbohidratos Los carbohidratos están ampliamente distribuidos en vegetales y animales, donde desempeñan funciones estructurales y metabólicas. En los vegetales, la glucosa es sintetizada por fotosíntesis a partir de bióxido de carbono y agua, y es almacenada como almidón o convertida a celulosa que forma parte de la estructura del soporte vegetal. Los animales pueden sintetizar algunos carbohidratos a partir de lípidos y proteínas, pero el volumen mayor de los carbohidratos de los animales se deriva en última instancia de los vegetales. El azúcar es el carbohidrato más importante para el ser humano. Cuando se ingiere, la mayor cantidad del carbohidrato dietético pasa al torrente sanguíneo en forma de glucosa, o si se necesita es producida en el hígado, y a partir de ella se forman los demás carbohidratos en el cuerpo. Es también el combustible principal de los mamíferos (excepto los rumiantes) y un combustible universal para el feto. En el organismo, es convertida a otros carbohidratos que tienen funciones altamente específicas, por ejemplo, glucógeno para su almacenaje, ribosa en los ácidos nucleicos, galactosa en la lactosa de la leche, ciertos lípidos complejos, y cuando se combina con proteínas en las glucoproteínas y los proteoglucanos. Los carbohidratos se clasifican de la siguiente manera (Tabla 1): 1. Los monosacáridos son aquellos carbohidratos que no pueden ser hidrolizados en moléculas más sencillas. Se subdividen en triosas, tetrosas, pentosas, hexosas, heptosas u octosas dependiendo de la cantidad de átomos de carbono que contengan, y aldosas o cetosas dependiendo si tienen o no grupo aldehído o cetona. 2. Los disacáridos tienen dos moléculas del mismo o de diferentes monosacáridos cuando se hidrolizan como la maltosa, que produce dos moléculas de glucosa, y la sucrosa que produce una molécula de glucosa y una de fructosa. 3. Los oligosacáridos son los compuestos que por hidrólisis dan 2 a 10 moléculas de monosacárido como la maltotriosa. 4. Los polisacáridos son aquellos carbohidratos que al ser hidrolizados dan más de 10 moléculas de monosacáridos. Los almidones y las dextrinas son ejemplos de polisacáridos que pueden ser lineales o ramificados. Según la 6 naturaleza de los monosacáridos a que dan origen por hidrolisis, en ocasiones se le designa como hexosanos o pentosanos (3). Tabla 1. Clasificación de los hidratos de carbono. Tipos de carbohidratos Aldosas Cetosas Triosas (C3H6O3) Glicerosa Dihidroxiacetona Tetrosas (C4H8O4) Eritrosa Eritulosa Pentosas (C5H10O5) Ribosa Ribulosa Hexosas (C6H12O6) Glucosa Fructosa Esta información muestra los tipos de carbohidratos que pueden ser utilizados en el metabolismo humano. Metabolismo de los hidratos de carbono Los carbohidratos son uno de los principales componentes de la alimentación. Su principal función es suministrar energía al cuerpo, especialmente al cerebro y al sistema nervioso. Están constituidos por carbono, hidrógeno y oxígeno que varían desde azúcares simples hasta polímeros muy complejos. La dieta humana solo contiene algunos tipos de hidratos de carbono como la sacarosa (azúcar de caña), lactosa (disacárido de la leche), almidones (grandes polisacáridos) y en menor grado la amilosa, glucógeno, alcohol, ácido láctico, ácido pirúvico, pectinas y dextrinas. Los carbohidratos que se encuentran en alimentos naturales son en forma de glucosa y fructosa (4). El metabolismo tiene diferentes rutas de utilización de la glucosa: la vía del almacenamiento por medio del glucógeno, almidón y sacarosa. La vía de la oxidación por la ruta de las pentosas fosfato produce Ribosa 5-fosfato; y la ruta de la oxidación vía glucólisis, el piruvato (2). Para poder transformar la glucosa como fuente de energía por parte del cuerpo, se necesita una enzima llamada amilasa, que ayuda a descomponer los carbohidratos en glucosa. La dextrosa es la forma de azúcar que se encuentra en el torrente sanguíneo, y es el principal producto formado por hidrólisis de carbohidratos más complejos en el proceso de digestión. Los carbohidratos para ser absorbidos primero deben ser reducidos a monosacáridos. La digestión de carbohidratos inicia en la boca por la ptialina 7 (amilasa salival) y continúa en el estómago donde el 30-40% se digiere. Este proceso se detiene por el pH <4 del ácido clorhídrico. A este nivel, los hidratos de carbono están ya hidrolizados a maltosa. Posteriormente el quimo formado y mezclado con los jugos pancreáticos pasa al intestino delgado, donde con ayuda de la fermentación bacteriana se realiza la digestión de carbohidratos en casi su totalidad. La amilasa pancreática descompone los almidones en dextrinas y maltosa. En las células epiteliales de las superficies del borde en cepillo que recubren el intestino se encuentran varias enzimas como la sacarasa, lactasa, maltasa e isomaltasa (o alfa dextrinasas) que actúan sobre la sacarosa, lactosa, maltosa e isomaltosa respectivamente, obteniéndose los monosacáridos resultantes glucosa, galactosa y fructuosa que pasan a través de las células de la mucosa y luego por los capilares hacia el torrente sanguíneo, donde se transportan por la vena porta hacia el hígado. Una vez que la glucosa se encuentra circulando en el torrente sanguíneo, debe ser rápidamente transferida dentro de las células o ser almacenada en forma de glucógeno principalmente en hígado (5-8%) o en células musculares (1-3%) para evitar la hiperglicemia y la glucosuria. Gran parte de la glucosa se oxida por la vía del ciclo del ácido cítrico para satisfacer necesidades de energía inmediatas de los tejidos. Sin embargo parte de la glucosa se convierte en otros carbohidratos necesarios como ribosa, fructosa, desoxirribosa, glucosamina y galactosamina necesarios para la producción de aminoácidos no esenciales (4). Por el contrario, cuando se requiere liberación de energía para conservación de la glucemia dentro de límites, normales se produce la gluconeogénesis (5). Es una ruta metabólica anaeróbica que permite la biosíntesis de glucosa a partir de materiales no glucídicos, donde sus principales sustratos son alanina, glutamina, glicerol, etc. El hígado es considerado el sitio más importante para la realización de la gluconeogénesis (6-8), sin embargo, también realiza la conversión de carbohidratos a grasas (lipogénesis de novo), que requiere un consumo de grandes cantidades de carbohidratos (6). Lípidos Los lípidos son un grupo heterogéneo de compuestos emparentados por sus propiedades físicas más que por las químicas. Tienen la propiedad común de ser relativamente insolubles en agua y solubles en los solventes no polares como el éter, el cloroformo y el benceno. Así, los lípidos incluyen grasas, aceites, esteroides, cera y compuestos relacionados. 8 Los lípidos son constituyentes importantes de la alimentación humana no solo por su elevado valor energético, sino también por las vitaminas liposolubles y los ácidos grasos esenciales contenidos en la grasa de los alimentos naturales. En el cuerpo, las grasas sirven como una fuente eficiente, directa y potencial de energía cuando están almacenadas en el tejido adiposo. Sirven como aislante térmico en los tejidos subcutáneos y alrededor de ciertos órganos, y los lípidos no polares actúan como aislantes eléctricos que permiten la propagación rápida de las ondas despolarizantes a lo largo de los nervios mielinizados. El contenido de lípidos en el tejido nervioso es particularmente alto. Los lípidos y proteínas combinados (lipoproteínas) son constituyentes celulares importantes que se encuentran en la membrana celular y en las mitocondrias. Sirven también como medios para transportar lípidos en la sangre. El conocimiento de la bioquímica de los lípidos es importante en la comprensión de muchas áreas biomédicas de interés, por ejemplo la obesidad, aterosclerosis, y la función de varios ácidos grasos poliinsaturados en la nutrición y la salud (3). Los carbohidratos y grasas proveen la mayor parte de energía proveniente de la dieta tras ser metabolizados a glucosa y ácidos grasos. Son la principal forma en que se distribuyen a través del cuerpo para su utilización (6). Después de las comidas, la digestión de grasas se inicia desde la boca por medio de la lipasa lingual y en el estómago por activación de la lipasa gástrica que degrada a los triglicéridos, al colesterol y los fosfolípidos. Posteriormente el estómago agita la mezcla de grasa con los productos de la digestión gástrica haciendo una emulsión (quimo) que sirve para reducir el tamaño de los glóbulos de grasa, para que las enzimas digestivas (lipasa pancreática y lipasa intestinal) hidrolicen los triglicéridos de cadena corta en ácidos grasos y 2-monoglicéridos mientras pasan al intestino delgado. Después se libera la enterogastrona que inhibe la secreción y motilidad gástricas retardando el transporte de lípidos al duodeno para que formen micelas y se facilite el paso de lípidos a través del ambiente acuoso de la luz intestinal hacia las células del borde en cepillo. Una vez en el enterocito, se reestructuran nuevamente hacia triglicéridos para ser secretados a la sangre por medio de las lipoproteínas de baja densidad VLDL y sean almacenados en el tejido adiposo como triglicéridos reesterificados, o puedan sean metabolizados hacia ácidos grasos y usados como fuente de energía. Las fuentes de ácidos grasos para la formación de triglicéridos hepáticos pueden venir del plasma o ser sintetizados dentro del hígado por medio de la lipogénesis (5,7-9). 9 1.2. El tracto digestivo y su relación con la homeostasis de la glucemia El tracto gastrointestinal representa el primer sitio de interacción entre los nutrientes ingeridos y el huesped, iniciando los sistemas de retroalimentación negativa cruciales dirigidas al control de la ingesta de alimentos y regulación del balance energético (10). 1.2.1. Microbiota intestinal La microbiota intestinal son los trillones de microorganismos colonizadores del tracto gastrointestinal que abarcan miles de especies en una concentración media de 1014 por ml y con un peso promedio de 1.5 kg, que se integran a los múltiples procesos fisiológicos del huésped (11). Un concepto importante, es que todos los mamíferos nacen estériles, sin ningún tipo de flora intestinal. Tras las primeras horas, días y semanas, la madre y la flora del medio ambiente colonizan el cuerpo general del recién nacido en un orden específico (12). La microbiota inicial del intestino del bebé es una estructura generalmente dominada por bifidobacterias , y por medio de una serie de sucesiones y reemplazos en el tiempo, cambia a un patrón más complejo en los adultos (13). Los cambios de la microbiota se tornan distintos en sujetos ancianos a la observada en los adultos más jóvenes, con una mayor proporción de bacteroides spp y grupos distintos de clostridium . Existen normas ecológicas que gobiernan la forma de la diversidad microbiana durante toda la vida. Esto sugiere que cada miembro puede interactuar en una perfecta simbiosis mutualista entre sí y define una microbiota estable (14). Con las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento y los perfiles de metagenómica, se ha dado lugar a una identificación y caracterización mucho más robusta y completa de la microbiota que las técnicas de cultivo que se realizaban anteriormente. La microbiota del humano contiene los tres principales grupos de bacterias dominantes que son la Archaea, Bacteria y Eukarya . De todas las comunidades microbianas en todo el cuerpo (piel, boca, vagina, etc), el tracto intestinal alberga la población microbiota más densa y más estudiada intensamente, con más de 1,000 especies de bacterias diferentes que componen la mayor parte de los 100 billones de microorganismos que habitan el intestino (11,15). Sin embargo, antes de alcanzar una ecología microbiana ideal, los microbios interactúan con el huésped. Esta interacción de las células epiteliales con microbios y sus componentes liberados incluyendo sus metabolitos, son mediadores clave de la intercomunicación entre el epitelio y otros tipos de células. 16 17 1.3. Páncreas y su actividad beta celular 1.3.1. Insulina La insulina es una hormona anabólica peptídica de 51 aminoácidos que es secretada por las células β en los islotes de Langerhans. La insulina consiste en dos cadenas (A y B) conectadas por enlaces disulfuro. Una de sus funciones principales es la estimulación de la captación de glucosa de la circulación sistémica, así como la supresión de la gluconeogénesis hepática, realizando un papel primordial en la homeostasis de la glucosa y la prevención del trastorno metabólico llamado diabetes mellitus. Los procesos de síntesis y secreción de insulina no se resolvieron hasta finales de 1960 con el descubrimiento de la proinsulina, un precursor de 110 aminoácidos, que es una proteína 9 kdalton, que contiene la cadena A y B de la insulina en una sola cadena continua unida a través de una región intermedia llamado el péptido C-4344. El péptido C es un segmento de péptido de longitud variable, que consta de 26-31 residuos dependiendo de la especie, que une el extremo carboxi de la cadena B al extremo amino terminal de la cadena A, a través de dos enlaces de residuos dibásicos (Arg-Arg y Lys-Arg). La proinsulina se escinde en esos enlaces dibásicos por una enzima de tipo tripsina para liberar dos cadenas, la insulina y el C-péptido libre (30). Chan y cols (31) descubrieron que había un precursor adicional de la insulina, la pre-proinsulina, que es un polipéptido de cadena única de 12 kdalton de proinsulina extendida a la terminal amino de 24 aminoácidos, donde posteriormente en el aparato de Golgi se realiza la conversión proteolítica a insulina, y se mantiene por varias horas dentro de gránulos secretores a medida que maduran en el citosol en preparación para su secreción. La conversión de proinsulina a insulina se produce por la acción conjunta de dos tipos de proteasas: uno con actividad endoproteasa de tipo tripsina para escindir en los residuos dibásicos en cada extremo del péptido C, y otro con actividad de exopeptidasa como la carboxipeptidasa B, para eliminar los residuos básicos después de la división. La glucosa, que es un efector positivo de biosíntesis, es el principal regulador de la biosíntesis y secreción de insulina, pero otras hormonas y sustancias químicas también juegan un papel importante. La glucosa provoca un aumento en los niveles de AMPc por un mecanismo que no parece involucrar la activación de la adenilato ciclasa. El AMPc entonces ejerce sus efectos a través de un mecanismo que implica la proteína quinasa A, que conduce a la fosforilación y la activación de ciertas 18 proteínas clave. A través de esta compleja cadena de acontecimientos, la glucosa y el AMPc aumentan rápidamente la traducción y transcripción de RNAm de insulina. Después, la transcripción del RNAm de la insulina se torna lenta, con una vida media de aproximadamente 30 horas en niveles normales o bajos. Sin embargo, los niveles elevados de glucosa aumentan la vida media del RNAm de insulina hasta el triple. La exocitosis de los gránulos secretores de la insulina es dependiente de calcio, que es el principal mecanismo de la secreción en ambos estados de glucemia, la estimulada y la basal. También es importante señalar que la secreción directa de la proinsulina se produce desde el RER (Retículo Endoplásmico Rugoso) a la membrana plasmática a través de otra vía no regulada. Otros estimulantes de la secreción de insulina incluyen el glucagón (hormona secretada por las células-α en el páncreas), el péptido similar al glucagón (GLP-1), la colecistoquinina y el péptido inhibidor gástrico. Todas actúan a través de receptores específicos en la célula β. Los inhibidores de la secreción de insulina incluyen las catecolaminas (adrenalina y nonadrenalina) que interactúan con los receptores adrenérgicos en la membrana de las células β, y la somatostatina que es secretada por células δ de los islotes pancreáticos (30). La insulina es una hormona importante que se requiere para el metabolismo normal. En sujetos sanos, la liberación de insulina es exquisitamente exacta para satisfacer la demanda metabólica. Específicamente, las células β detectan los cambios en la concentración de glucosa en plasma y responde con la liberación de cantidades correspondientes de insulina (32). La insulina es producida por el páncreas por medio de células altamente especializadas llamadas células beta (células β-pancreáticas). Estas células se encuentran en pequeños conglomerados con otras células endócrinas (alfa, delta, PP, épsilon, que producen glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático y grelina, respectivamente). Estos conglomerados son llamados Islotes de Langerhans. Hay aproximadamente 1 millón de islotes en el páncreas humano. Cada islote de Langerhans contiene de 1,000 a 3,000 células, con el 50 al 80% de células β-pancreáticas. Células que juegan un papel central en la patofisiología de la DM2. Sin embargo, la destrucción de estas células es mediada por un proceso autoinmune en pacientes con DM1, y en pacientes con DM2 la masa funcional de las células βpancreáticas son insuficientes por diversos mecanismos (33). Para detectar el estado nutricional, las células β se agrupan en los islotes que se conectan estratégicamente a la vasculatura. Los islotes forman una densa red con pequeños vasos sanguíneos y reciben 10 veces la cantidad de sangre que las células que rodean las regiones exocrinas. Los capilares que rodean los islotes muestran un notable número de pequeños poros llamados fenestras que permiten un mayor intercambio de nutrientes entre la circulación y los tejidos circundantes. Esta 19 estructura mejora la permeabilidad, permitiendo el acceso sin restricciones de nutrientes, de modo que las células β-pancreáticas puedan detectar el estado nutricional rápidamente. Las fenestraciones también permiten la difusión rápida de insulina en la sangre (34). Además de la glucosa, algunos aminoácidos y ácidos grasos también regulan la secreción de insulina. La figura 1 esquematiza la secreción de insulina regulada por nutrientes. Pero la insulina no siempre se excreta de manera normal. Las mutaciones en el gen de la insulina fueron descritos por primera vez por Tager y cols en 1979 (35) quienes mencionan que las mutaciones afectan el procesamiento de la proinsulina o ya sea la afinidad de las insulinas mutantes para el receptor. Todas estas mutaciones que se han encontrado son el resultado de sustituciones de aminoácidos individuales que producen una hormona alterada o pro-hormona, y a menudo están asociados con la intolerancia a la glucosa y diabetes. Figura 1. Ilustración esquemática de la secreción de insulina regulada por nutrientes. 20 1.3.2. Índice HOMA La insulino-resistencia es una condición donde las cantidades normales de insulina no son las adecuadas para producir la respuesta biológica esperada en los tejidos diana como el muscular, hepático o adiposo para responder eficazmente a la insulina en cuanto a su efecto internalizador de la glucosa. Por lo tanto, la insulinoresistencia está asociada a una amplia variedad de efectos adversos en la salud humana incluyendo la DM2, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardiaca congestiva, hígado graso no alcohólico, dislipidemia y enfermedades malignas (36). Para conocer con precisión la presencia de la resistencia a la insulina, es necesario realizar algunas técnicas. La técnica “Gold standard” para determinar la resistencia a la insulina fue desarrollado por DeFronzo y cols en 1979 (37) por medio del clamp de glucosa donde se realizaba una infusión de glucosa y se realizaban mediciones plasmáticas de insulina posteriores a la infusión. Posteriormente, se desarrolló el modelo de evaluación de la homeostasis para estimar la insulino-resistencia HOMA por Matthews y cols (38), que predice la función beta celular y la insulino-resistencia, y es actualmente ampliamente utilizado por ser más conveniente para obtener los resultados, ya que solo necesita una muestra de plasma sanguíneo para obtener insulina y glucosa. Este método se ha aplicado y es válido en todos los grupos étnicos. Un estudio sugiere que el rango de la normalidad HOMA-IR en una población hispana saludable puede ser más alta que para los caucásicos en el centro y norte de América, y ciertamente esta población es conocida por tener una susceptibilidad genética a la DM2, que está estrechamente asociada con la resistencia a la insulina (39). Así mismo, la población asiática tiene mayor riesgo de DM2 que los blancos caucásicos a pesar de tener un IMC sustancialmente menor (40). 1.3.3. Células β-pancreáticas Las células β-pancreáticas juegan un papel central en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa por medio de la secreción de insulina, hormona clave que regula los niveles de glucosa sanguíneos. La disfunción de las células β-pancreáticas está asociada con la patogénesis y patofisiología de la DM2. El estudio sobre este tipo de células provee la base del entendimiento de la DM2 y su mejor tratamiento para una adecuada regulación de la glucosa plasmática. La tendencia actual de las investigaciones sobre las células 21 β-pancreáticas incluye los mecanismos de regulación de la insulina por señalización celular, los mecanismos de muerte celular, su papel en la patofisiología y patogénesis de la DM2, y el desarrollo de novedosas terapéuticas enfocadas a las células β-pancreáticas (41). 1.3.4. Apoptosis La muerte de las células β-pancreáticas se produce principalmente por apoptosis que conduce en última instancia a la diabetes. La apoptosis sigue un proceso autoinmune llamada insulitis que involucra la secreción de una serie de citoquinas pro-inflamatorias liberadas por las células inflamatorias activadas que incluyen interleunkin-1 beta (IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y gamma interferón (IFNγ). Se ha demostrado que la exposición de las células beta a estas citoquinas es suficiente para inducir la apoptosis. La activación de las células inflamatorias se debe a alteraciones genéticas de las quinasas c-Jun N-terminal (JNKs), también conocidas como proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK), donde la fracción JNk1 está asociado con resistencia a la insulina y obesidad. La JNk2 protege parcialmente de la insulitis destructiva en el diabético no obeso. Mientras que el JNK3 se considera protector contra la apoptosis inducida por citoquinas en una línea de células secretoras de insulina. Varios estudios han demostrado que la activación de JNK1 o JNK2 conduce a la inhibición de la Akt (que favorece la supervivencia celular), también llamada proteína quinasa B (PKB) sensibilizando a las células beta pancreáticas a la muerte (42). Por lo tanto, la muerte celular β-pancreática que se lleva a cabo por medio de la apoptosis tanto en la DM1 y la DM2, se caracteriza por la destrucción progresiva de las células β. En la DM2 puede ser causada por un exceso de nutrientes entre muchas otras causas, y en la DM1 por una reacción autoinmune, pero hay una convergencia en rutas de señalización celular entre los dos tipos de diabetes (43), que se ilustra esquemáticamente en la figura 2. 22 Sin embargo, las citoquinas y la hiperglucemia comparten algunos mecanismos comunes para alterar la expresión génica de las células β. La hiperglucemia aumenta la producción de IL-1 desde las células β (44). Sin embargo, los patrones de genes inducidos por la hiperglucemia en células β no son exactamente los mismos que los inducidos por las citoquinas, lo que sugiere que hay una divergencia en los mecanismos de apoptosis de las células β entre estas dos condiciones. Los genes dependientes NF-kB que están estrictamente activados por la IL-1β, se mantienen sin cambios después de la exposición alta a la glucosa; mientras que el lactato deshidrogenasa A, la proteína mitocondrial de desacoplamiento UCP-2 y el factor de transcripción AMPc, responden al elemento modulador CREM al ser inducidas en la hiperglucemia (45,46). Figura 2. Ilustración esquemática de la apoptosis y disfunción celular β-pancreática 23 La hiperglucemia puede causar glucotoxicidad. La glucotoxicidad β-celular, al menos en parte, es resultado de un incremento en el estrés oxidativo de células β. La fuente principal de estrés oxidativo, probablemente proviene de la cadena de transporte de electrones mitocondriales. Además, el estrés del retículo endoplásmico rugoso y la elevación sostenida de las concentraciones de calcio citosólico, también podrían ser posibles explicaciones de la pérdida de viabilidad de las células β. Además de la glucotoxicidad, la alta concentración plasmática de ácidos grasos libres son otros factores de riesgo para la destrucción de las células β. Los ácidos grasos saturados tales como el palmitato, son altamente tóxicos a la exposición a largo plazo, mientras que los ácidos grasos mono-insaturados, como el oleato protegen las células β del palmitato y de la hiperglucemia que induce la apoptosis celular β (43). 1.3.5. Proliferación y diferenciación celular β pancreática En los individuos adultos sanos, hay una relación extremadamente baja de replicación β-celular debida a la apoptosis (47). Sin embargo, la proliferación de células β se puede aumentar en los individuos obesos y/o resistentes a la insulina durante la progresión de la autoinmunidad en la DM1, durante el embarazo y en respuesta a daño mecánico o químico, lo que demuestra la plasticidad del tejido. La población celular β puede aumentarse por varios mecanismos: la replicación de las células β existentes por medio de la neogénesis desde los precursores del páncreas (células madre), y la transdiferenciación de α-células completamente diferenciadas a células β durante la recuperación después de la destrucción celular β inducida por productos químicos, ocasionando que del 30-80% de las células β sean regeneradas derivadas de las células α. Además del aumento en el número de células, un aumento en el tamaño celular también contribuye a un aumento de la masa de células β en caso de tener un mayor requerimiento de insulina. La hipótesis del mecanismo por el cual las células β se expanden implican la regulación de la síntesis de proteínas, pero el mecanismo molecular exacto no está claro. La proliferación celular β y su diferenciación pueden ser influenciadas por ciertos nutrientes y ciertos factores de crecimiento. Los nutrientes estimulan la secreción de insulina, su síntesis, y también la proliferación de las células β. La glucosa es el nutriente fisiológico más relevante que promueve el crecimiento de las células β. 24 Algunos de los factores de crecimiento que pueden estimular el crecimiento de las células β, son el IGF-1 y la hormona de crecimiento, que son dependientes de la glucosa. Sin embargo, el crecimiento de las células β mediada por la glucosa es en gran medida por un efecto agudo. Sin embargo, la exposición crónica a la glucosa alta evocará la apoptosis de las células β (43). 25 1.4. Hiperglucemia, el inicio 1.4.1. Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina se define como el fallo del organismo a responder normalmente a la insulina. En situaciones normales, tras una ingesta los niveles de glucosa en plasma se elevan. Esta subida es detectada por las células β del páncreas que proceden a la secreción de insulina para mantener los niveles de glucosa constantes. La insulina secretada por el páncreas ejerce las siguientes funciones en los tejidos periféricos: 1) Estimula la captación de glucosa por parte del músculo 2) Inhibe la producción hepática de glucosa 3) Inhibe la hidrólisis de las grasas del tejido adiposo y estimula la captación de glucosa en el mismo tejido Todo ello conlleva a una bajada de los niveles de glucosa en plasma. La célula β del páncreas tiene la capacidad de adaptarse a cambios en la sensibilidad a la insulina del resto del organismo. Es decir, tras una pequeña pérdida de sensibilidad a la insulina, la célula β secretará más insulina y viceversa. Todo esto se pierde cuando aparece la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es un estado comúnmente asociado a la obesidad. Estudios realizados tanto en animales como humanos demuestran que la ganancia o pérdida de peso se correlaciona respectivamente con una peor o mejor sensibilidad a la insulina (48). Se han propuesto varios factores que podrían relacionar la obesidad con la resistencia a la insulina, como los ácidos grasos libres, el TNF-α, la leptina y la angiotensina, todos ellos secretados por el tejido adiposo. La resistencia a la insulina está también ligada a la edad, a un estilo sedentario de vida o incluso a una predisposición genética, y es la responsable en gran medida de la aparición de la DM2. Esta conclusión se basa en: 32 mitocondrial. Tanto el tamaño como la actividad de la cadena de transporte electrónica de las mitocondrias intermiofibrilares (77) y subsarcolemales (78) se encuentran disminuidas en individuos diabéticos. Dada la importancia de las mitocondrias subsarcolemales (localizadas próximas a la membrana plasmática) en la transducción de señal, la oxidación de ácidos grasos y el transporte de sustratos, una reducción de su función puede tener una relevancia vital en la patogénesis de la resistencia a la insulina. Estudios recientes realizados mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear en humanos, sugieren que defectos más sutiles en la función mitocondrial están involucrados en este proceso. Así, Petersen y cols (79) demostraron que en individuos ancianos sanos había una severa resistencia a la insulina acompañada por una disminución en la actividad oxidativa y la síntesis de ATP mitocondrial. Además, en personas resistentes a la insulina descendientes de individuos diabéticos, la resistencia a la insulina se asoció con una desregulación del metabolismo de los ácidos grasos intramiocelulares debido también a una disfunción mitocondrial (80). En conclusión, los mecanismos que conllevarían a una acumulación de lípidos en músculo podrían incluir: 1) Un fallo primario en la oxidación de los ácidos grasos, ya sea debido a un defecto en alguna de las enzimas involucradas en la oxidación como la CPT I, o debido a una disminución del número o capacidad oxidativa de las mitocondrias 2) Una desregulación de la captación de lípidos en el músculo, conlleva a su acumulación dentro de la célula, o 3) Ambos. 33 1.5. Diabetes Mellitus La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo, y continúa aumentando cada año en número de pacientes afectados y en importancia médica debido a sus complicaciones. Muchos factores producen la aparición de la diabetes mellitus tipo 2, pero uno de los más importantes son el cambio del estilo de vida que tiende a la vida sedentaria, lo que produce reducción de la actividad física, y por consiguiente un incremento de peso. En la diabetes tipo 1, existen otros factores como los genéticos o medio ambientales. Tener estimaciones de la propagación de la diabetes mellitus en la actualidad, nos puede dar una gran cantidad de información acerca de las necesidades en el futuro para la asignacion de recursos de salud, para tomar control y mejorar las formas terapéuticas para combatir y reducir la prevalencia que se está incrementando cada día. 1.5.1. Epidemiología de la Diabetes Mellitus La DM se puede considerar como uno de los principales problemas de salud mundial, entre otras razones por su elevada prevalencia, su elevado coste económico y el número de muertes prematuras que provoca. La prevalencia mundial de la diabetes entre los adultos (de 20 a 79 años) es del 6,4%, ha afectado a 285 millones de adultos hasta el año 2010, y aumentará hasta el 7,7% para el año 2030, y 439 millones de adultos serán diabéticos. Entre 2010 y 2030, habrá un aumento del 69% en el número de adultos con diabetes en los países en desarrollo y un aumento del 20% en los países desarrollados (81). El último informe de la International Diabetes Federation (IDF) revela que actualmente 366 millones de personas tienen DM y causa 4,6 millones de muertes, además de que se gastan miles de millones de euros para tratar la diabetes (82). Desde el punto de vista clínico, la DM es un grupo heterogéneo de procesos cuya característica común es la hiperglucemia, como resultado de defectos en la secreción de la insulina, destrucción de las células beta-pancreáticas de origen auto inmunitario en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), o una progresiva resistencia a la acción periférica de la insulina con o sin déficit asociado en su secreción, presente en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). En ambos casos, el desarrollo de la enfermedad se atribuye a una combinación de factores genéticos predisponentes y una serie de factores ambientales que actuarían como desencadenantes (83). 34 En la DM1, la susceptibilidad genética se ha asociado a varios genes del sistema antígeno leucocitario humano. La concordancia entre gemelos idénticos es cercana al 50%, y la probabilidad de desarrollar la DM1 en hijos de padres con DM1 es entre 15 y 30 veces mayor que en la población general sin diabetes. En el desarrollo de la DM2, los factores genéticos son aún más importantes que en la DM1; la concordancia en gemelos idénticos es del 80 al 100%. En la mayoría de los casos de DM2 la herencia es poligénica y en presencia de otros factores como la obesidad, determinarán el desarrollo posterior de la enfermedad (83). El incremento en la prevalencia de la DM se atribuye al crecimiento y envejecimiento de la población, la mayor frecuencia de obesidad, el sedentarismo y la urbanización. Cuantificar la prevalencia y el número de personas afectadas por la diabetes es, por lo tanto, clave para la planificación y la distribución de recursos financieros (84). Se han descrito enormes diferencias en la prevalencia de la DM2. Las poblaciones que han cambiado su modo de vida tradicional por estilos de vida modernos, tienen las tasas más elevadas. La DM2 es la punta del iceberg de un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares descritos como el «síndrome del nuevo mundo» o síndrome metabólico. Altas prevalencias de obesidad, diabetes e hipertensión, junto al tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y la alta ingesta de calorías, son una clara consecuencia del proceso de modernización o «coca-colonización» (85). Uno de estos estudios predice un cambio de tendencia en la esperanza de vida a lo largo del siglo XXI debido a la importancia que están tomando estos problemas de salud (86). La diabetes, junto con sus devastadoras complicaciones macroy micro-vasculares, está suponiendo un alto coste socio-económico y una carga para los niveles secundarios y terciarios de los servicios públicos de salud en los países pobres, y en los países ricos afecta sobre todo a los sectores más desfavorecidos (87). Para controlar las dimensiones que está tomando el problema de la DM2, se requieren cambios en la estructura de los servicios de salud: disponer de recursos suficientes, coordinación efectiva de todos los niveles de la administración sanitaria, equipos interdisciplinarios de salud, contar con profesionales y sociedades de autoayuda de diabéticos (88). La declaración de Sant Vincent señaló la necesidad urgente de actualizar los conocimientos epidemiológicos sobre la diabetes en cada uno de los países europeos para establecer estrategias de prevención y tratamiento de sus complicaciones (89). A pesar de ello, en España existen pocos estudios sobre estos aspectos. La prevalencia de la DM en España se ha obtenido en los últimos años en base a estudios de base poblacional, utilizando encuestas y determinaciones analíticas de la glucemia en ayunas o la prueba de sobrecarga oral de glucosa (SOG) (90-99). 35 Esta metodología permite determinar la prevalencia de la DM no diagnosticada además de la ya conocida por medio de SOG, la tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y la glucemia basal alterada. Las prevalencias de DM observadas en los estudios nacionales son muy variables, oscilando entre el 4,8 y el 18,7%. La mayor parte de esta variabilidad puede atribuirse a las características de las poblaciones analizadas, sobre todo la edad, y a los distintos criterios diagnósticos y metodología utilizados. Los estudios nacionales se han realizado sobre población predominantemente adulta, por lo que en la práctica se refieren a la prevalencia de DM2. Estos datos son concordantes con los de la Encuesta Nacional de Salud del año 2003 (100), en la que se auto-declaraban diagnosticados de DM por su médico el 5% de los encuestados de todas las edades, y siguiendo tratamiento para la diabetes en las 2 semanas previas, el 8,4%. Existe menos información sobre la prevalencia de DM1. Las estimaciones de la OMS en el año 2000, para la población menor de 20 años, suponen una prevalencia del 0,03% en todo el mundo, y del 0,1% en los países desarrollados. En España disponemos sólo de estudios locales, en los que se encuentran prevalencias entre el 0,08 y el 0,225% (101). En cuanto a DM en el embarazo, en España se han descrito prevalencias del 4,5 al 16,1% (102). Al contrario de lo que ocurre con los datos sobre prevalencia, se dispone de mucha más información sobre la incidencia de la DM1 que sobre la DM2, debido a las propias características de la DM. Por estos motivos a finales de los años ochenta se desarrollaron varios registros de personas con DM1 que, utilizando una metodología estandarizada, han permitido disponer de resultados comparables a nivel internacional (103). Así, se aprecia con ciertas excepciones, un claro gradiente norte-sur en la incidencia de DM1, con tasas altas en los países del norte-noroeste y bajas en los de la Europa central, sur y este. Aunque los datos relativos a España proceden del registro de Cataluña y otros estudios en varias regiones de España (104-112), se describen tasas de incidencia anual entre 10 y 17 nuevos casos por 100,000 habitantes, para el grupo de edad inferior a 15 años. Los estudios realizados para estimar la incidencia de DM2 son menos numerosos y además, no siguen una metodología estandarizada, con lo que es más complicado establecer comparaciones entre ellos. Los datos de incidencia de DM2 en España son escasos y poco concordantes: 146 casos por 100,000 habitantes/año en la Comunidad de Madrid en un estudio (113) y 820 en otro (114). En este último se confirma el hecho conocido de que tanto la edad como la hiperglucemia y la TAG previas son los principales factores predictores de la progresión a la DM2, mientras que el papel del índice de masa corporal y los antecedentes familiares de DM no parece tan claro. 36 1.5.2. Impacto socio-sanitario y económico de la Diabetes Mellitus Se calcula que la población con diabetes puede consumir entre un 4 y un 14% del gasto sanitario global en los países occidentales. Un paciente con diabetes consume entre 2 y 6 veces más recursos directos que los individuos de similares edades y sexo con otras enfermedades crónicas (115). A pesar de la importancia sociosanitaria de esta enfermedad, en España en el momento actual existen escasas investigaciones publicadas acerca del coste económico asociado a la diabetes (116118). Además, la mayoría de estos trabajos analiza aspectos más o menos parciales, tales como el coste de la medicación, del material de autoanálisis, de la hospitalización o los costes directos ocasionados por la diabetes (117) o sus complicaciones (119), pero no se abordan los costes indirectos como los días de baja perdidos o las incapacidades permanentes. Los pacientes con DM1 tras su comienzo, pasan por una etapa inicial que dura varios años en la que los recursos se consumen básicamente en atención extrahospitalaria, fármacos y autoanálisis. Las complicaciones son principalmente agudas, poco importantes, aunque costosas si requieren ingresos hospitalarios. A partir de ahí, parece que los costes se duplican a expensas del tratamiento intrahospitalario de las complicaciones. Hart y cols (120) estimaron que el coste medio por paciente con DM1 durante el primer año del diagnóstico ascendía a 2,936 €, mientras que los restantes años de seguimiento, siempre que el paciente no desarrollase una complicación crónica, suponían un coste de 1,365 €. Los autores de este trabajo calcularon que de media, los pacientes con DM1 ocasionan un coste de 1,262 €/persona/año. Ballesta y cols (121) estimaron posteriormente, para una muestra de pacientes con DM1 del área Cádiz-San Fernando, un coste medio de 3,311 €/paciente/año. Los autores encontraron una relación estadísticamente significativa con las variables de número de ingresos hospitalarios relacionados con la diabetes, situación laboral de pensionista y la presencia de complicaciones microy macro-vasculares. En la DM2, los costes económicos se comportan de forma distinta, ya que muchos de ellos presentan complicaciones crónicas al diagnóstico de la enfermedad, pasando rápidamente a ser consumidores de recursos para el tratamiento de las mismas, sobre todo en las complicaciones de tipo vascular. En la tabla 3 se exponen los resultados de los principales estudios nacionales publicados respecto de los costes directos, indirectos o totales asociados a la DM2. Como se puede observar, existen notables discrepancias en los resultados obtenidos en los diferentes trabajos, fundamentalmente por diferencias metodológicas, poblacionales y temporales. 37 Tabla 3. Principales estudios nacionales de costes en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 (expresado en € por paciente y año). Hart y cols (117) López Bastida y cols (118) Mata y cols (116) Ballesta y cols (122) Medicación hipoglucemiante 50,3 181,5 121,9 168 Medicación para complicaciones 4,2 No disponible 424,4 478 Pruebas complementarias 38,1 6,88 49,27 81 Material de autoanálisis 17,9 en medicación 7,9 204 Tratamiento de las complicaciones 35,8 No disponible No disponible 267 Consultas médicas 53,7 105, 6 172 239 Consultas de enfermería No disponible No disponible 78,61 300 Urgencias No disponible No disponible 33,21 402 Hospitalizaciones 181 177,9 417,28 419 Costes directos 381 470 305,2 560 Bajas laborales No disponible 163,4 No disponible 96 Horas laborales perdidas No disponible No disponible No disponible 156 Jubilaciones prematuras No disponible No disponible No disponible 1691 Mortalidad precoz No disponible 124,6 No disponible 0 Costes directos No disponible 288 No disponible 1844 Costes totales No disponible 758 No disponible 4348 Los datos presentados muestran la cantidad de € gastados al año según el tratamiento o tipo de pérdidas directas. El estudio de Hart y cols (117), publicado en 1997, se considera uno de los pioneros en el campo de la investigación de la economía en diabetes, y es el primero que realizó una estimación del coste de esta enfermedad en nuestro país (sólo coste directo). El estudio de López y cols (118) estimó los costes socio-económicos de la diabetes en la Comunidad Autónoma de Canarias durante el año 1998. En este trabajo los autores calcularon, por persona con diabetes y año, un coste total de 758,28 €/paciente/año, con una distribución del 62% para los costes directos y el 38% para costes indirectos. Esta cantidad supone el 2,13% del presupuesto dedicado a sanidad por el Gobierno Canario. No obstante, los autores no consideran el coste de la medicación o los procedimientos para el tratamiento de las complicaciones asociadas a la diabetes, y no tienen en cuenta las consultas de enfermería, consultas a especialidades médicas y quirúrgicas por causa de la diabetes, asistencia en urgencias ni hospitalizaciones por complicaciones de la misma. En el estudio multicéntrico europeo CODE-2 (Cost of type 2 diabetes in Europe) (116), participaron 1,008 pacientes españoles cuyos datos se recogieron mediante una historia clínica y una entrevista personal. La edad media de los pacientes estudiados fue de 67 años (56% mujeres y 44% varones); la media de evolución de la enfermedad fue de 10 años. El coste medio del paciente con DM2 fue de 38 1,305.7 €/paciente/año, de lo cual se infiere que para una población nacional conocida de 1,5 millones de enfermos con DM2, el coste anual global ascendería a 2,000 millones de € (4,4% del gasto sanitario total español). En este trabajo, el 42% del coste correspondió a gastos de farmacia (554,28 €), el 32% a hospitalizaciones (417,28 €) y el 26% a gastos de atención ambulatoria (333,58 €). Los pacientes sin complicaciones presentaban un coste medio de 883 € por paciente y año, muy inferior al coste ocasionado por aquellos pacientes con complicaciones micro-vasculares (1,403 € por paciente y año), macro-vasculares (2,021 € por paciente y año) o ambos tipos de complicaciones (2,132 € por paciente y año). No obstante, en el estudio CODE2 no se considera el coste de los procedimientos terapéuticos para el tratamiento de las complicaciones, estancias en los servicios de urgencias hospitalarios o costes indirectos. Además, se seleccionó a los pacientes españoles participantes en el estudio que pertenecían exclusivamente a la atención primaria de salud, por lo que en esta población puede existir una menor incidencia de complicaciones y demanda de servicios sanitarios que los pacientes seguidos por la atención especializada. Finalmente, Ballesta y cols (122) evaluaron una muestra de 517 pacientes con DM2 con una edad media de 63,4 ± 12 años y 9,7 ± 8 años de evolución media de la enfermedad. Los autores estimaron un coste anual asociado a la diabetes de 4,278 €/paciente /año (intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,569-4,877 €/paciente/año); la partida de costes directos fue superior (2,504 €/paciente/ año; IC del 95%, 2,1702,838 e/paciente/año) que de costes indirectos (1,774 e/paciente/año; IC del 95%, 1,304-2,244 €/paciente/año). En el análisis univariante se observó que los costes totales fueron significativamente superiores en los pacientes varones (6,812 ± 11,588 €/paciente/año frente a 2,674 ± 4,683 €/paciente/ año; p <0,001), obesos (índice de masa corporal >30 kg/m2) (5,394 ± 10,320 €/paciente/año frente a 3,792 ± 6,712 €/paciente/año; p <0,001), pacientes en tratamiento con insulina (8,508 ± 11,948 €/paciente/año frente a 2,142 ± 4,440 €/paciente/año; p <0,001) y pacientes que requirieron hospitalización (10,245 ± 13,915 €/paciente/año frente a 3,139 ± 6,167 €/paciente/ año; p <0,001). Los autores encontraron además una asociación significativa entre los costes totales asociados a la DM2 y las variables tiempo de evolución de la diabetes, valor promedio de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y presencia de complicaciones. En este sentido, los pacientes con niveles promedio de HbA1c superiores a 7,5% (grupo de riesgo micro-vascular) presentaban unos costes directos, indirectos y totales más de 3 veces superior a los pacientes con niveles promedio de HbA1c <6,5% (grupo de riesgo bajo). La presencia de complicaciones también incrementó notablemente los costes asociados a la diabetes, observándose un aumento de éstos en 3, 5 y 10 39 veces en función de que el paciente presentase complicaciones micro-vasculares, macro-vasculares o ambas, con respecto a los pacientes sin complicaciones. El importante crecimiento en la última década en la prevalencia de esta enfermedad en todo el mundo ha estimulado el estudio de la posible existencia de desigualdades de tipo social, de sexo y/o de atención sanitaria a pacientes con DM2. La búsqueda de gradientes sociales se ha realizado desde distintas perspectivas, en la población general o en grupos específicos de población (minorías étnicas), en los factores de riesgo de esta enfermedad, en el acceso y la calidad de la atención sanitaria a los enfermos y en la morbilidad asociada a esta enfermedad. Algunos estudios han demostrado la relación entre el nivel socioeconómico (NSE) y la frecuencia de enfermedades crónicas como la DM2, en el sentido de que los más desfavorecidos social y materialmente presentan una prevalencia mayor de la enfermedad (123), sin encontrar por otro lado, asociación entre la prevalencia de DM1 y el NSE. Tanto en la cohorte del estudio de Whitehall, como en la del estudio multinacional patrocinado por la OMS sobre enfermedad vascular en diabetes, se ha comprobado la existencia de un gradiente socioeconómico inverso en la mortalidad en personas con DM2, y es el doble de alta en los diabéticos pertenecientes al nivel social más bajo respecto de los del nivel social más elevado (124). Las diferencias étnicas y raciales en la prevalencia de la DM2 se han constatado en varios estudios. En Europa, EE.UU. y Canadá, los grupos pertenecientes a minorías étnicas o raciales, negros, hispanos e indios nativos, fundamentalmente presentan mayores prevalencias de DM2 que las personas de raza blanca (125). En algunos estudios las diferencias continúan siendo significativas debido al NSE y otros factores de riesgo. Robbins y cols (126) concluyeron que especialmente entre las mujeres, las desventajas económicas, y no las susceptibilidades genéticas ligadas a la raza, eran las más probables causas de esta desigualdad. La provisión y la calidad de los servicios de atención primaria a los pacientes con DM puede ser importante para reducir el impacto de las desigualdades. En este ámbito se ha podido constatar que personas pobres, mujeres y minorías étnicas reciben una atención de peor calidad (127). Recientemente Brown y cols (128) han revisado de forma exhaustiva la salud de las personas con diabetes y su relación con el NSE. Estos autores han observado que aunque existen tratamientos efectivos para prevenir, controlar o tratar sus complicaciones, éstos son infrautilizados o no los usan, especialmente entre los pacientes de bajo NSE. Pertenecer al NSE influye no sólo en el acceso a los recursos, 40 sino además en la calidad de los cuidados, el apoyo social y en los recursos comunitarios de los que se puede disponer. Igualmente, determina el conocimiento sobre la enfermedad y su manejo, la adhesión al tratamiento, la práctica de medidas preventivas como la realización de ejercicio físico, el seguimiento de una dieta adecuada o el acceso a alimentos saludables. Respecto a la incidencia de la DM2, el estudio WhitehallII ha mostrado que la DM es hasta 2,93 veces superior en varones y 1,72 veces en mujeres entre los funcionarios de más baja categoría en referencia a los de categoría más alta (129). Aunque existen en la literatura médica española estudios sobre la relación entre diversos factores de riesgo para la DM2, sobre todo obesidad y algunos indicadores de NSE, no se han identificado estudios específicos sobre desigualdades en salud referidos a esta enfermedad (130). Recientemente se han presentado resultados preliminares de un estudio sobre desigualdades socioeconómicas en pacientes con DM2 en la Comunidad Autónoma del País Vasco (131). Las conclusiones del estudio establecen que cuanto menor es el NSE mayor es la prevalencia de DM2, más frecuentes son los factores de riesgo de DM2, las complicaciones crónicas y peor es el control de la enfermedad, a pesar de una mayor frecuencia de las consultas de atención primaria. 1.5.3. Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Los criterios actuales para el diagnóstico de la diabetes (Tabla 4) fueron adoptados por un comité de expertos de la American Diabetes Association (ADA) (132) y aprobados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (133,134). Recientemente se ha incorporado a estos criterios la recomendación efectuada por el grupo internacional de expertos, integrado por representantes de la ADA, la IDF y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), para la inclusión de la determinación de la hemoglobina glicosilada HbA1c como prueba diagnóstica de la diabetes (133). Estos criterios tienen como objetivo la detección precoz de la enfermedad, así como la de aquellos casos que presentan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones crónicas específicas. En la tabla 4 podemos observar los criterios diagnósticos de la diabetes (135). 41 Tabla 4. Criterios diagnósticos de la Diabetes Mellitus I. HbA1c ≥ 6,5%. La prueba debe realizarse en un laboratorio usando un método certificado por el NGSP1 y estandarizado por un ensayo del DCCT2* II. Glicemia basal en plasma venoso ≥ 126mg/dL (7 mmol/l) III. Síntomas clásicos de diabetes y glicemia al azar en plasma venoso ≥ 200mg/dl (11.1 mmol/l)* IV. Glicemia en plasma ≥ 200mg/dl (11.1 mmol/l) a las 2 horas de una sobrecarga oral con 75 g de glucosa* *Un valor alterado debe ser confirmado en un día dstinto excepto en presencia de síntomas evidentes y glicemia ≥ 200 mg/dl 1National Glycohemoglobin Standarization Program 2Diabetes Control and Complication Trial Fuente: Adaptados de la American Diabetes Asssociation (Diabetes care, 2013). La actual clasificación de la diabetes (ADA, 2013) está basada fundamentalmente en criterios etiológicos. La clasificación previa agrupaba bajo el término diabetes, alteraciones que difieren marcadamente de su patogénesis, evolución natural, respuesta terapéutica y prevención. A ésto se agregan distintos factores genéticos y del medio ambiente que conducen a formas de diabetes que parecen fenotípicamente similares pero que pueden tener etiologías distintas, por lo que decidió eliminar las denominaciones diabetes mellitus insulinodependiente y no insulinodependiente y por lo tanto sus siglas (DMID y DMNID) teniendo en cuenta la diversidad de respuesta a la terapéutica. Además, se mantienen las denominaciones diabetes Tipo 1 para la forma resultante de la destrucción de las células beta del páncreas (autoinmune o de causa desconocida, etc.) con tendencia a la cetosis y Tipo 2 empleando números arábigos en lugar de números romanos. Excluye del tipo 1 a la destrucción de las células secretoras de insulina de causa específica (por ejemplo, por fibrosis quística). Se eliminó de la clasificación a la diabetes relacionada con la malnutrición ya que, si bien ésta puede influir en la expresión de otros tipos de diabetes, no existen evidencias suficientes que la deficiencia proteica pueda ser la causa. La pancreatopatía fibrocalculosa (anteriormente un subtipo de la diabetes relacionada con la malnutrición) ha sido reclasificada como una enfermedad del páncreas exócrino. Como puede apreciarse en la tabla 5, se establecen cuatro categorías: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otros tipos específicos de diabetes y diabetes gestacional. La mayor proporción de casos de diabetes corresponden a los tipos 1 y 2 (135). 48 diferencias interindividuales a largo plazo de los niveles de glucosa en ayunas. Esto plantea la cuestión de la contribución genética de la población hacia la enfermedad, desde que los niveles de glucosa en ayunas se establecen temprano en la vida y que se desarrollan de acuerdo a los diversos factores de riesgo asociados (160163). Ahora se sabe que los efectos de las variantes genéticas contribuyen a las diferencias en la glucemia en ayunas y la función de las células β. Aunque la fuerza de cada asociación individual parece ser de importancia clínica limitada, efectos aditivos conjuntos son sustanciales, lo que origina una diferencia en el incremento en la glucosa en ayunas en niños sanos. La identificación de los genes de glucosa en ayunas, ayuda a desarrollar puntuaciones de riesgo genéticos que pueden identificar una mayor proporción de niños con niveles elevados de glucosa en ayunas y su disminución funcional de las células β para poder desarrollar la prevención específica de la diabetes y evitar así las consecuencias a largo plazo de las elevaciones crónicas de la glucosa en ayunas (164). La circulación de los niveles de glucosa es regulada en un rango homeostático estricto. La función de las células β pancreáticas alteradas y la resistencia a la insulina, son determinantes clave en el desarrollo de la DM2. La hiperglucemia en ayunas es uno de los criterios que definen la enfermedad, y sus niveles pueden predecir los puntos finales clínicos en individuos no diabéticos y, una vez estabilizados, puede ayudar a prevenir las complicaciones microy macrovasculares a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 2. Hasta el 2010, fueron encontrados cerca de 20 loci asociados con la DM2. La mayoría de ellos asociados a la disminución de la secreción de insulina debido a la función defectuosa de las células β, loci que influyen en los niveles de glucosa en ayunas en los no diabéticos cuyos efectos parecen estar mediados por el deterioro de la maquinaria sensible a la glucosa en las células β (165). El meta-análisis de Scott y cols (166) realizado en 2012, involucra el trabajo de varios centros de investigación de varios países. Estudiaron 133,010 individuos de ascendencia europea sin diabetes, identificando nuevos loci presentes en el genoma que tienen asociaciones significativas con los niveles de glucemia en ayunas, y están relacionados con la regulación de la glucosa y la insulina. Esto demuestra que existen loci en los individuos no diabéticos que tienen riesgo de desarrollar DM2. Encontraron también 41 nuevos genotipos asociados a los rasgos glicémicos no descritos antes en los 66,000 seguimientos de meta-análisis previos: 20 para glucemia en ayunas, 17 para insulina en ayunas y 4 para la glucemia postprandial a las 2 horas. Elevándose así a 36 los loci asociados a la glucemia en ayunas, 19 para la insulina en ayunas y 9 para la glucemia a las 2 horas. Esto significa el aumento de la presencia de nuevos loci en la etiología de la DM2. 49 Los loci más importantes asociados a la glucemia en ayunas encontrados en toda la población estudiada son el IKBKAP (inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in β-cells, kinase complex-associated protein), WARS (tryptophanyl-tRNA synthetase), KL (klotho), TOP1 (topoisomerase I), P2RX2 (purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel, 2), FBRSL1 (fibrosin-like 1), LOC728489 (locus for inflammatory bowel disease), AMT (mitochondrial aminomethyltransferase), GLS2 (liver-expressed glutaminase 2), y el RREB1 (ras responsive element binding protein 1). Se identificaron 17 loci asociados a la insulina en ayunas en 108,557 individuos, que están directamente relacionados con el incremento con el IMC y con las rutas metabólicas alteradas de los lípidos (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia), de los cuales los más importantes son el TET2 (the tet oncogene family member 2), HIP1 (the huntingtin interacting protein 1), FAM13A (family with sequence similarity 13, member A), PEPD (peptidase D), y el YSK4 (Sps1/Ste20-related kinase homolog). Estos genes, afectan el metabolismo a través de la regulación de la señalización de la insulina en relación a la resistencia a la insulina y la diabetes, resultante del alto consumo de grasas. Y finalmente los loci asociados a la glucemia a las 2 horas que fueron detectados en 42,854 individuos. El más importante es el ERAP2 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 2) que produce un aumento generalizado del punto de ajuste de la glucosa, en consonancia con la inactivación de mutaciones del gen GCK que causan la diabetes en el paciente joven. Estos loci están asociados con alto riesgo de padecer diabetes, sobre todo si hay relación directa con el incremento del IMC, presencia de dislipidemia y obesidad abdominal (166). 1.5.5. Mecanismos de lesión de los tejidos en el diabético 1.5.5.1. Glicación avanzada y productos finales Los efectos adversos de los niveles persistentemente elevados de la glucosa en plasma en las diferentes partes del cuerpo varían según los tipos de células. Las células que expresan altos niveles del transportador de glucosa 1 (GLUT 1) tales como las células endoteliales vasculares, son incapaces de regular las concentraciones intracelulares de glucosa y son más susceptibles al daño inducido por la hiperglucemia. Las células mesangiales renales que sobreexpresan al GLUT 50 1, también adquieren características del fenotipo diabético, incluyendo activación de la vía poliol y aumento de la síntesis de la matriz extracelular (167). La compleja cascada de eventos que conducen a un mal funcionamiento celular en respuesta a los altos niveles de glucosa no se comprenden aun completamente. Uno de estos eventos es la formación de productos finales de glicación avanzada. Los niveles elevados de glucosa empiezan a formar enlaces covalentes con las proteínas del plasma a través de un proceso no enzimático conocido como Glicación (168). Aunque los mecanismos exactos de la glicación son discutibles, el consenso general es que los niveles elevados de glucosa a largo plazo tienen consecuencias perjudiciales para las células β, que dependen de las señales del estado de energía para controlar el metabolismo (169). La glicación de las proteínas interfiere con sus funciones normales mediante la interrupción de conformación molecular, la alteración de la actividad enzimática, e interfiere con el funcionamiento del receptor. Las reacciones de glicación de las proteínas que conducen a la formación de los productos finales, son las principales causas de las diferentes complicaciones diabéticas como la retinopatía, nefropatía, neuropatía, cardiomiopatía, junto con algunas otras enfermedades tales como la artritis reumatoide, la osteoporosis y el envejecimiento. Los niveles altos de glucosa pueden inducir la glicación de varias proteínas estructurales y funcionales, incluyendo las proteínas plasmáticas y el colágeno. La modificación no enzimática de las proteínas del plasma tales como la albúmina, el fibrinógeno y las globulinas pueden producir diversos efectos deletéreos que incluyen la alteración en la unión de fármacos en el plasma, la activación de las plaquetas, la generación de radicales libres de oxígeno, la alteración de la fibrinólisis y el deterioro en la regulación del sistema inmune (Fig. 4). Por otro lado, el deterioro estructural del colágeno altera la diferenciación de los osteoblastos que conducen a la remodelación ósea y la fragilidad del esqueleto (170). 51 La glicación de las proteínas interfiere también con las funciones normales mediante la interrupción de conformación molecular, la alteración de la actividad enzimática, reducción de la capacidad de degradación, e interfieren con el reconocimiento del receptor (171). El mecanismo por el cual la glicación altera las funciones celulares incluye la desnaturalización y el deterioro funcional de la proteína diana y de los lípidos debido a la acumulación de los productos finales de la glicación avanzada en el tejido, la activación de la señal de vía mediada por el receptor en las células, la generación de estrés oxidativo y el estrés carbonilo (172). La reticulación intermolecular del colágeno reduce la elasticidad arterial y del miocardio, incrementa la rigidez vascular, aumenta de la disfunción diastólica y la hipertensión sistólica (173). El organismo también reacciona con la presencia de autoanticuerpos contra los productos finales de la glicación avanzada en suero, capaces de formar complejos inmunes en pacientes diabéticos y pueden desempeñar papel importante en la aterogénesis (174). Figura 4. Los niveles de glucosa persistentemente elevados durante largo tiempo inducen cambios funcionales y estructurales en diferentes proteínas del cuerpo como la albúmina, las globulinas, el fibrinógeno y el colágeno, determinantes en la aparición de complicaciones de DM . 52 Los radicales libres derivados de la glicosilación pueden causar la fragmentación de proteínas y la oxidación de los ácidos nucleicos y lípidos. Los grupos amino de la adenina y la guanina en el ADN también son susceptibles a la glicación y la formación de los productos finales de la glicación avanzada. Estos productos parecen aumentar en la diabetes como resultado de la hiperglucemia. El aumento de la glicación y la acumulación de proteínas plasmáticas glicosiladas tienen un papel importante en la patogénesis de diversas enfermedades. Un grupo de compuestos químicos que se generan parece activar las vías de señalización intracelular y la generación de citocinas proinflamatorias y proescleroticas que además conducen al desarrollo y la progresión de las complicaciones diabéticas. Hay un importante papel del receptor de los productos finales de glicación avanzada en la patogénesis de las complicaciones diabéticas y los mecanismos moleculares de su activación. La posibilidad de reducir glicación de los tejidos mediante el bloqueo de sus receptores, permitiría retrasar o prevenir la aparición de complicaciones diabéticas (170). 1.5.6. Complicaciones de la Diabetes Mellitus Complicaciones agudas Son situaciones, reversibles y remediables generalmente, que pueden presentarse en cualquier momento de la evolución de la diabetes, incluso desde su comienzo. Las más importantes son la hipoglucemia, hiperglucemia, cetoacidosis y coma hiperosmolar. Interfieren de forma transitoria en la correcta compensación metabólica del diabético y es necesario tratarlas a tiempo de forma adecuada para evitar riesgos mayores (134,135).  Hipoglucemia: Es la complicación más frecuente de la diabetes mellitus en personas tratadas con hipoglucemiantes orales, y sobre todo, con insulina. En general se acepta que ocurre con niveles inferiores de 50 mg/dL de glucosa. Factores como la edad, sexo, ayuno previo, nivel previo de glucemia o complicaciones como la neuropatía, pueden matizar la sintomatología.  Hiperglucemia: Es la elevación de la glucemia por encima de los niveles normales prey post-prandiales. Se puede presentar por: 53 1. Error en el tratamiento (hipoglucemiantes orales o insulina mal prescritos, mal estado de la insulina, mala técnica de inyección, no rotación de la zona de aplicación, no esperar el tiempo suficiente antes de la ingesta). 2. Transgresiones o errores dietéticos (exceso de hidratos de carbono). 3. Ejercicio físico habitual no realizado. 4. Estrés físico (cirugía, infecciones, etc.) o psíquico (tensión emocional). 5. Ingesta o administración de medicamentos hiperglucemiantes (corticoides, anticonceptivos orales, etc.) 6. Fenómeno de Somogy o de rebote: (hiperglucemia, más frecuentemente matutina, pero puede ser a cualquier hora, causada por una hipoglucemia previa).  Cetoacidosis: es una situación cada vez menos frecuente que se da en la diabetes 1, con hiperglucemia moderada o alta, y es el debut de la enfermedad con más frecuencia. Para que se presente, es necesaria la combinación de un déficit de insulina con aumento del glucagón sostenido durante días sin control. Consiste en hiperglucemia, hipercetonemia, acidosis metabólica y deshidratación.  Coma hiperosmolar: generalmente aparece en mayores de 50 años en pacientes con diabetes tipo 2. Es la complicación menos frecuente, pero la más grave, pues tiene una alta mortalidad. Presenta deshidratación intensa, hiperglucemia extrema, hiperosmolaridad (alta concentración de solutos en la sangre) y ausencia de cetoacidosis. Complicaciones crónicas Las complicaciones crónicas son consecuencia de la hiperglucemia sostenida de forma crónica. Lo más importante y con mayor beneficio es controlar la glucemia y la tensión arterial si está presente. 54 Se manejan varias teorías como etiología: hiperglucemia, glicosilación proteica, la vía de los polioles, teoría genética, hormonal, hemodinámica, hematológica, lipídica, etc. (134,135,175). Se pueden resumir en las siguientes complicaciones: A. Micro-vasculares: 1. Oculares: La patología ocular se presenta en el 100% de los pacientes con DM1, y el 60% con DM2. Y se presentan de la siguiente forma:  Retinopatía diabética  Catarata  Glaucoma 2. Renales: La incidencia de enfermedad renal terminal es del 40%, estimándose que el 10% de los pacientes con DM2, desarrollan nefropatía diabética.  Insuficiencia renal progresiva 3. Sistema nervioso: Con el desarrollo de neuropatías.  Central  Periférico  Polineuropatía  Mononeuropatía  Autónomo 55 B. Macro-vasculares: Principales causas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes por  Cardiopatía diabética  Enfermedad isquémica  Arteriosclerosis generalizada  Enfermedades cerebro-vasculares  Pie diabético  Piel del diabético Uno de los mayores problemas de la enfermedad, es que en el momento del diagnóstico los pacientes tienen ya alguna disfunción (20-30% retinopatía diabética, 10-20% microalbuminuria, 30-40% hipertensión arterial, algún tipo de dislipemia, y 80-100% disfunción endotelial) relacionada con las complicaciones antes mencionadas (176). La magnitud de estas complicaciones se incrementa con la edad y con el tiempo de evolución de la diabetes. Se ha estimado que después de 10 años de evolución, más del 20% de los de los diabéticos habrán tenido un evento cardiovascular, un 5% desarrollarán ceguera, mientras que alrededor del 2% sufrirán insuficiencia renal o amputaciones (177-181). Los resultados del estudio europeo EURODIAB (Proyecto Comunitario de Epidemiología y Prevención de la Diabetes) mostraron que el 46,2% de la población diabética presentaba retinopatía en diversos grados (181). En España Goday y cols (90) han estimado que entre el 15-50% de diabéticos tipo 2 la presentaban al momento del estudio. La afectación renal se presenta entre el 20 y el 40% de las personas con diabetes. La nefropatía diabética se considera como una de las causas más importantes de insuficiencia renal crónica (182) siendo uno de los principales motivos de inclusión en programas de tratamiento sustitutivo renal en España (183). La polineuropatía diabética es la complicación crónica más frecuente de la diabetes y se ha estimado que afecta al 50% de los diabéticos tipo 2, siendo la principal 56 responsable del riesgo de amputación de extremidades (184). En España la prevalencia estimada es del 22% incrementándose con la edad (180,185). Respecto al riesgo vascular, la enfermedad coronaria, la patología vascular cerebral, o la enfermedad vascular periférica, son entre dos y cuatro veces más frecuentes en los pacientes diabéticos. También se ha observado que presentan el doble de riesgo de muerte por causas cardiovasculares que la población no diabética, o que el 50% de los diabéticos fallecen por patología cardiovascular (184,186-189). Añadimos a su riesgo el que alrededor del 80% de los diabéticos tienen sobrepeso u obesidad, ambas condiciones empeoran la resistencia a la insulina y aumentan su riesgo cardiovascular y la carga patológica. Por estas razones, la identificación precoz y el tratamiento de los pacientes con prediabetes y la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes clínica es crítico. El tratamiento precoz puede retrasar la progresión o reducir las complicaciones macroy micro-vasculares de manera sustancial (190). En el año 2003 se produjeron unas 390,000 altas por DM en los hospitales del Sistema Nacional de Salud español, que suponen entre 7 y 12 altas por cada 1,000 habitantes y corresponden aproximadamente el 10% de los ingresos hospitalarios por todos los motivos. Los diagnósticos principales al ingreso fueron la diabetes gestacional y las complicaciones cardiovasculares. Las ciudades autónomas de Ceuta y Melilla presentaron más del 50% de los ingresos hospitalarios por infarto agudo de miocardio que la media española, seguida de la región de Murcia. El País Vasco fue la Comunidad Autónoma con menos ingresos por esta causa. Extremadura y La Rioja fueron los que más ingresos hospitalarios tuvieron debido a ictus, y la Comunidad de Madrid la que menos tuvo. Otras complicaciones importantes por DM es la retinopatía diabética que supone la segunda causa de ceguera en España, y la insuficiencia renal con un riesgo relativo 25 veces superior en los diabéticos que en los no diabéticos. Sin embargo, sobre estos problemas no existen estudios relevantes en el ámbito español (85). 1.5.7. Morbimortalidad de la Diabetes Los pacientes con DM tienen un riesgo aumentado para múltiples y complejas complicaciones relacionadas con la enfermedad macro-vascular (enfermedad coronaria, ictus y enfermedad vascular periférica) y micro-vascular (nefropatía retinopatía o neuropatía) (83,191). 57 Las complicaciones de la DM empiezan de forma precoz en el proceso patológico, antes del diagnóstico clínico. Los pacientes que al final desarrollan diabetes clínica tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular asociada con retinopatía, hipertensión arterial, dislipemia y muerte de entre 4-6% por año más que los que no desarrollan diabetes (192). Además, la mortalidad global de los diabéticos es de 2 a 4 veces más alta que los no diabéticos (191). La DM se sitúa entre la cuarta y octava causa de defunción en los países desarrollados. En España, ocupa el tercer lugar en mujeres y la séptima en los varones (190). Es una de las pocas causas que provoca mayor mortalidad en las mujeres que en los varones. Existen variaciones importantes entre los países de nuestro entorno. En Europa, las tasas oscilan entre 7,9 defunciones por 100,000 personas/año en Grecia, y 32,2 en Italia. En cuanto a la tendencia, se observa un aumento desde los años sesenta en los países europeos. Sin embargo, en España la tendencia es descendente, aunque en números absolutos las defunciones han aumentado, debido sobre todo al envejecimiento de la población (85). De todas maneras, una de las limitaciones que tienen los estudios de mortalidad es la subestimación del problema. La mortalidad en los diabéticos ocurre principalmente por causas distintas de la propia diabetes y, con frecuencia por sus complicaciones (193). Sobre todo porque existen diferencias en la certificación y clasificación de la diabetes como causa de defunción cuando se asocia a afecciones tan frecuentes como las enfermedades cardíacas, la insuficiencia renal, etc., que hay que conocer para realizar con todas las garantías las comparaciones entre países (194). El estudio de la mortalidad por DM en España por Comunidad Autónoma (195) en 3 períodos, ordenando las tasas ajustadas por edad de mayor a menor mortalidad respecto del último período (1997-1999), se observa que, tanto para varones como para mujeres, Canarias, Ceuta y Melilla, y Andalucía presentaron la mayor mortalidad, si bien la evolución de la mortalidad fue descendente destacando el descenso en el período 1985-1988. La mortalidad en los adultos con diabetes es más alta que en los no diabéticos, tanto en estudios de seguimiento como en transversales (196). Aunque no todos los estudios identifican los mismos factores de riesgo para la mortalidad, éstos incluyen la edad al comienzo de la diabetes, el sexo, la duración de la diabetes y los factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo hipertensión, hiperlipemia y sedentarismo. Entre los factores de riesgo para la mortalidad pueden también incluirse la obesidad, el uso (o mal uso) de la insulina y la falta de control de la glucemia. 64 La insulina también causa vasodilatación mediante al menos en parte, la estimulación de la producción endotelial de óxido nítrico. La disminución de la sensibilidad corporal total a la insulina atenuaría o anularía esta respuesta vasodilatadora e incluso facilitaría la vasoconstricción dependiente de la endotelina (219). Por otra parte, el ambiente lipídico con exceso de acidos grasos libres y el estado pro-inflamatorio crónico, como ocurre en situación de resistencia insulínica, son capaces de producir disfunción endotelial en sujetos sanos, con lo que, asociado a la incapacidad de evitar su efecto nocivo con la acción de la insulina, dará lugar a la disfunción endotelial en los sujetos insulinorresistentes (220). Existe una relación entre la resistencia a la insulina y las concentraciones plasmáticas de dimetil-arginina asimétrica, que es un inhibidor endógeno del óxido nítrico sintasa. Ambos parámetros se modifican favorablemente con la administración de un fármaco sensibilizante a la insulina. La dimetil-arginina asimétrica puede contribuir a la disfunción endotelial presente en la insulinorresistencia (221). Algunas de las adipocitoquinas secretadas en exceso por el tejido adiposo alterado por la obesidad contribuyen directamente al desarrollo de hipertensión arterial en el síndrome metabólico, como son el angiotensinógeno y leptina, (202) y otras, a través del desarrollo de un estado pro-inflamatorio crónico (TNF-α e IL-6) (217). 65 1.6. Tratamiento Médico de la Diabetes Mellitus A pesar de los esfuerzos para controlar la enfermedad, complicaciones tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía y la enfermedad cardiovascular se mantienen como las principales causas de muerte en la DM. En consecuencia, el tratamiento de los factores de riesgo como obesidad, hipertensión, e hiperlipidemia toman una importancia central y deben coordinarse con el control de la glucemia para reducir la mortalidad. Al contrario de lo que pasa con el tratamiento de la DM1 basado en una combinación de insulina, dieta y ejercicio, el tratamiento de la DM2 es muy variable dependiendo de las características del paciente y del estadio evolutivo de la enfermedad. El tratamiento de los pacientes con DM2 va desde no usar fármacos (sólo dieta y ejercicio) hasta utilizar diferentes fármacos orales o insulina, solos o en distintas combinaciones. Por lo que es crucial la revisión regular de la efectividad del tratamiento. Los cambios están motivados por diferentes aspectos de la evolución de la enfermedad, como el peso (obeso o normal), el grado de resistencia a la insulina (más del 80% de los pacientes tienen resistencia a la insulina), el grado de secreción de insulina (al diagnóstico de DM2 existe ya una pérdida del 50% de la masa de células beta), grado de control metabólico (deficiencia de GLP-1 e hiperglucagonemia), valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c), prevalencia de hiperglucemia en ayunas o estadio postprandial y existencia de varias complicaciones crónicas u otros procesos concomitantes (renales, cardiacos o hepáticos) (222,223). El tratamiento inicial consiste en dieta y ejercicio que permitan un control adecuado de la glucosa. Estas medidas son insuficientes en la mayoría de los pacientes a largo plazo, de manera que tras 3 a 6 meses sin un control metabólico adecuado, y en ausencia de criterios de tratamiento con insulina, debe establecerse un tratamiento con fármacos orales (único o combinado) y finalmente, insulina sola o en combinación con agentes orales. Los cambios de tratamiento se deben basar en los valores de la HbA1c, y deben ser precoces para prevenir las complicaciones o prevenir su progresión si ya han aparecido (224). Incluso con tratamiento, el 60% no consiguen una HbA1c normal (aproximadamente HbA1c de 7%). La mayoría deben ser tratados con 2 o 3 fármacos y pautas de insulina cada vez más complejas (222,223). 66 1.6.1.1. Guías internacionales de tratamiento médico de la Diabetes Mellitus. El objetivo de tratamiento es similar para las cuatro mayores organizaciones involucradas en el control de la DM: American Diabetes Association (ADA), American College of Endocrinology (AACE/ACE), International Diabetes Federation (IDF) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Todas están de acuerdo en usar la HbA1c como indicador de reducción de riesgo. La HbA1c es probablemente el mejor parámetro del control glucémico por su buena correlación con la aparición de complicaciones microy macro-vasculares a largo plazo, y porque proporciona información sobre el grado de control en los 2-4 meses previos (225). En otros estudios como el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (226), y Gaede y cols (227) demostraron una relación directa entre el riesgo de desarrollar complicaciones y la hiperglucemia a través del tiempo. Cada reducción del 1% de los niveles de HbA1c se asoció con una reducción del 37% en el riesgo de complicaciones micro-vasculares y 21% en el riesgo de cualquier complicación relacionada con la DM o muerte (226). Además con niveles de HbA1c bajos disminuye el riesgo relativo de retinopatía (63%), nefropatía (54%), neuropatía (60%) y micro-albuminuria (225). Los resultados del estudio UKPDS muestran que cuando se establece un tratamiento intensivo, se reduce la HbA1c a una media de 7% en comparación con el tratamiento convencional, que la reduce sólo a un valor medio del 7,9% con una disminución de las complicaciones micro-vasculares del 25%. No hubo una reducción significativa de las complicaciones cardiovasculares al reducir los niveles de glucosa, y una reducción del 16% (no significativa) del riesgo combinado de infarto de miocardio y muerte súbita. No hubo aumento de eventos cardiovasculares o muerte en los grupos en tratamiento con insulina y sulfonilureas aunque los dos fármacos producen mayor aumento de peso y mayores niveles plasmáticos de insulina que los grupos con tratamiento convencional. A los 10 años, la reducción del riesgo relativo en el grupo sulfonilureas-insulina fue del 9% para cualquier objetivo relacionado con la diabetes, 24% para la enfermedad cardiovascular, 17% en muerte relacionada con la diabetes, 15% infarto de miocardio y 13% en muerte relacionada con cualquier causa. En otro estudio, entre los pacientes de un grupo que usaron metformina en comparación con el grupo de terapia convencional, se midieron reducciones de 30% muertes relacionadas con DM, 33% de infarto miocardio, y 27% en muertes por cualquier otra causa. En base a estos resultados todas las sociedades científicas usan la HbA1c para monitorizar el tratamiento anti-diabético: para ADA la HbA1c <7% (83) ha demostrado reducir las complicaciones micro-vasculares y neuropáticas (227). Para la Guía Europea HbA1c <7,5% para DM1 y DM2 (228). 67 Para la IDF es <6,5% (229) valor que no parece alcanzar mejores objetivos que el <7% de ADA (83), y <6,5% para ACE. Los estudios más importantes relacionados con la DM como la Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (225) y su estudio observacional de seguimiento, Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC) (230), Multifactorial Intervention Steno-2 (231), United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (226), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) (232), Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) (233), y Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) están de acuerdo en que un control estricto y precoz de DM puede prevenir las complicaciones micro-vasculares (234) Estos estudios han explorado el control intensivo de la glucemia en pacientes con DM2 y se han preguntado también si otras opciones terapéuticas como reducir la tensión arterial y/o niveles de lípidos podrían actuar de forma concertada con el control glucémico para reducir la incidencia y progresión de las complicaciones vasculares, especialmente las macro-vasculares (235). Nathan y cols (236) han establecido los objetivos de control glucémico proponiéndose como estándar del tratamiento (tabla 7). Tabla 7. Estándares del Tratamiento Médico de la Diabetes 2009 (Diabetes Care, 2009). Objetivos de Control Glucémico (HbA1c) Prevención HbA1c Micro-vascular y neuropatía en general (1) < 7 % Macro-vascular en general (2) < 7 % Subgrupo de control estricto (3,4) Corta duración DM Baja HbA1c al comienzo No ECV 6 -6,5 % Subgrupo de control laxo (4) Niños o edad avanzada Expectativa de vida corta Historia de hipoglucemias severas Enfermedad micro-vascular avanzada DM de larga duración Carga aterosclerótica > 7 % (1) DCCT, Stockholm Diabetes Study, UKPDS, Kumamoto. (2) DCCT/EDIC, UKPDS follow-up. (3) Subgrupo de DCCT y UKPDS, ADVANCE. (4) ACCORD; ADVANCE; VADT. El fenómeno de efectos beneficiosos progresivos en la complicaciones diabéticas tras un periodo de mejora del control glucémico seguido de un retorno al control 68 metabólico habitual (con frecuencia malo) ha sido descrito como representativo de "Memoria metabólica" por los investigadores de la DCCT/EDIC y como "Efecto heredado" por los investigadores de UKPDS (237). "Memoria Metabólica" y "Efecto Heredado" son términos usados para describir el hecho de que el rápido control de los niveles de glucosa tiene una gran influencia sobre la mejoría de las complicaciones y el desarrollo de la DM. La mayoría de los pacientes con DM2 necesitan insulina para conseguir los objetivos de glucemia. El uso precoz de insulina puede ayudar a normalizar la glucosa sanguínea y la HbA1c y así mejorar el pronóstico de la enfermedad previniendo al daño vascular. Para conseguir este propósito, la ADA estableció unos valores de HbA1c (dependiendo del grupo de pacientes) en los que hay que estaría recomendado el inicio de la terapia apropiada (de acuerdo con sus recomendaciones) para prevenir un aumento del daño vascular. 1.6.1.2. Manejo terapéutico de la Diabetes Mellitus desde un enfoque fisiopatológico El núcleo de los defectos fisiopatológicos de la DM2 está marcado por la resistencia a la insulina en el hígado y músculo esquelético, así como el fracaso de las células beta del páncreas. Además de este "triunvirato", el tejido adiposo, la célula alfa pancreática, el riñón, el cerebro y el tracto gastrointestinal juegan un papel importante en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa y la consecuente hiperglucemia. Los componentes de este "octeto siniestro" tienen un papel independiente en la fisiopatología y desarrollo de la DM2 que representan objetivos de tratamientos actuales y emergentes. Estos tratamientos incluyen un rango de fármacos antidiabéticos que se clasifican como: 1. Secretagogos de insulina Las sulfonilureas (Glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida) actúan aumentando la sensibilidad de las células beta a la glucosa cuando se unen al receptor transmembrana de sulfonilurea (SUR-1). Estos median el cierre de los canales de potasio sensibles al ATP de la membrana celular. El flujo celular de potasio se reduce y tiene lugar la despolarización de la membrana. El flujo de calcio 69 está mediado por la apertura de canales de Ca2+ voltaje dependientes que promueven la liberación de gránulos de insulina preformados que se localizan adyacentes a la membrana plasmática. 2. Sensibilizadores de insulina - Biguanidas (Metformina) se considera de forma general el fármaco de elección en obesos con DM2. La metformina se puede administrar en combinación con cualquier otro tipo de fármacos anti-diabéticos o insulina. La principal acción de esta clase de fármacos se atribuye a su efecto hepático. Se aumenta la sensibilidad hepática a la insulina, reduce la gluconeogénesis así como la glucogenolisis, lo que contribuye a la reducción de los niveles de glucosa postprandiales. En el músculo esquelético y los adipocitos inducen una regulación de los transportadores GLUT 4 y GLUT 1 sensibles a la insulina de las membranas celulares, aumentando por tanto la entrada de glucosa (238). Aumenta también el metabolismo de la glucosa en el lecho esplácnico. Otros efectos metabólicos incluyen supresión de la oxidación de los ácidos grasos así como disminución de los triglicéridos (238,239). - Tiazolidinedionas (TZD) (Pioglitazona, rosiglitazona) realizan su función mediante una unión al receptor PPAR-alfa que se expresa predominantemente en adipocitos y en menor grado en el músculo e hígado. Esta unión media el enlace con el receptor retinóico X. Este heterodímero se une a un elemento de respuesta nuclear que provoca la transcripción génica. Muchos de los genes que se activan, juegan un papel central en el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono. 3. Inhibidores de la glucosidasa - Acarbosa. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa inhiben la actividad de esta enzima presente en el borde en cepillo de las vellosidades intestinales. La inhibición de la escisión de disacaridasa y oligosacaridasa conlleva una disminución de la absorción intestinal de carbohidratos. Globalmente, los inhibidores de la alfaglicosidasa reducen las concentraciones de insulina postprandial mediante una atenuación de los niveles de glucosa postprandial. 70 4. Nuevas modalidades farmacológicas - Exedina-4 (exenatida). El péptido sintético de 39 aminoácidos de secuencia se solapa con la del GLP-1, pero con una vida media más larga que el nativo. Esta incretina mimetico mejora el control glucémico mediante estimulación glucosadependiente de la secreción de insulina y supresión de la secreción de glucagón postprandial. Retrasa el vaciamiento gástrico, reduce la ingesta de alimentos y facilita la pérdida de peso. - Liraglutida. Tiene un 97% similitud con GLP-1 y resiste la degradación de DPPIV mediante acilación FA y unión a albumina. Los estudios cinéticos de dosis única en pacientes con DM2 ponen de manifiesto una vida media de 10,0-3,5 h que permite una dosis única al día, mientras que el GLP-1 nativo con una vida media muy corta 1,5-0,35 min no tiene valor clínico. Mejora algunos parámetros de función de las células beta que se correlacionan con la mejora del control glucémico. El mecanismo de acción es análogo al ejercido por las incretinas endógenas y los miméticos de las incretinas. - Vildagliptina. La inhibición de la dipeptidil-peptidasa IV estimula la secreción de insulina de forma glucosa dependiente lo que minimiza la hipoglucemia. Esta inhibición es dosis dependiente. Datos recientes sugieren que produce efectos restauradores sobre las células de los islotes pancreáticos, lo que sostiene la esperanza de que los inhibidores de la DPP-IV puedan retrasar o revertir la evolución del fracaso de las células beta (240,241). - Sitagliptina. También inhibidor de DPP-IV se puede utilizar en DM2 en monoterapia o combinado con metformina, sulfonilureas o tiazolidinedionas en caso de fracasar en el control glucémico. Ha mostrado reducir los niveles de HbA1c en 0,6-1%. 1.6.1.3. Algoritmo de control glucémico de acuerdo a la HbA1c El algoritmo de la AACE/ACE para el control glucémico está estructurado de acuerdo con categorías de HbA1c y sugiere un objetivo de HbA1c <6,5% aunque este puede no ser apropiado para todos los pacientes (242). El algoritmo recomienda monoterapia, terapia dual o triple en base al nivel inicial de HbA1c de 6% a 7,5%, 7,6% a 9%, y >9% y se reserva el inicio del tratamiento con insulina hasta que el 71 tratamiento con agentes orales o inyectables haya fracasado. Recomienda insulina como primer tratamiento para pacientes sintomáticos con HbA1c >9% (236). El tratamiento inicial en DM2 es indicar un plan de dieta y ejercicio físico que permita un control glucémico adecuado. Esta pauta demuestra ser inadecuada en la mayoría de los pacientes, por lo que tras 3-6 meses sin conseguir un control metabólico aceptable se establece un tratamiento antidiabético con un fármaco. El efecto de los antidiabéticos orales depende del nivel de glucemia basal (243). Por tanto siempre debe considerarse la insulina cuando el paciente tiene síntomas severos de hiperglucemia, con una glucosa en ayunas superior a 300 mg/dL. Frecuentemente después de algún tiempo y una vez conseguido un control metabólico aceptable, se puede sustituir la insulina por tratamiento oral, ya que la mejora del control glucémico reduce la glucotoxicidad y mejora la sensibilidad a la insulina. Más de un 30% de los pacientes responden mal a esta monoterapia, lo que se conoce como "fracaso primario" y está unido al principio sólo sulfonilureas, aunque se ha visto también con otros agentes orales y está relacionado con el grado de hiperglucemia (244). Sin embargo, en la mayoría de los casos, se obtiene un control aceptable que suele durar varios años, tras lo cual hay un deterioro del control metabólico independiente del tipo de fármaco utilizado, lo que se conoce como "fracaso secundario" debido a una pérdida progresiva de la secreción de insulina que es parte de la evolución natural de la DM2 y está determinado de forma genética. La determinación periódica de los niveles de glicemia mediante la automonitorización de la glucosa sanguínea, es decir la realización por parte del paciente de controles analíticos periódicos de la glicemia capilar, permite conocer la glicemia en diversos momentos del día, evaluar la respuesta individual al tratamiento, especialmente en aquellos tratados con insulinoterapia, así como adecuar la terapia nutricional a los niveles de glicemia obtenidos. Otra forma de valorar el grado de control metabólico es mediante la determinación periódica de la HbA1c. Una combinación de ambos métodos es la forma habitual de evaluar el grado de control de la glicemia. En la tabla 8 podemos observar los valores de referencia recomendados por la ADA para el control glicémico en adultos (83). 72 Tabla 8. Recomendaciones referidas al control glicémico en adultos con diabetes I. Glucosa plasmática pre-prandial 70 – 130 mg/dL (5.0 – 7.2 mmol/l) II. Glucosa plasmática post-prandial < 180 mg/dl (< 10.0 mmol/l) III. HbA1c < 7% Fuente: Adaptados de la American Diabetes Association (Diabetes care, 2014). La tabla 9 muestra la correlación entre los niveles de HbA1c y los niveles medios de glucosa en plasma establecidos por la HbA1c Derived Average Glucosa (ADAG) (245,246). Tabla 9. Correlación entre los niveles de HbA1c y nivel medio de glicemia Glicemia media HbA1c (%) Mg/dl Mmol/l 6 126 7 7 154 8,6 8 183 10,2 9 212 11,8 10 240 13,4 11 269 14,9 12 298 15,5 Adaptada de Diabetes Care 2002, 2008. Se estima que más de un 10% de pacientes/año dejan de responder a la monoterapia (226,247-250). Además, no todos los defectos fisiopatológicos pueden corregirse o controlarse con tratamiento monoterápico (tabla 10). Tabla 10. Efecto de las monoterapias sobre los defectos fisiopatológicos de la DM2. Parámetro SU Glinidas Met TZD i-DPP-IV a-GLP1 Secreción Insulina Mejora Mejora Mejora Resistencia Insulina Peor Peor Gluconeogénesis hepática Mucho peor Peor Peor Riesgo de hipoglicemia Mucho mayor Mayor Menor Menor Riesgo Edema e ICC Mayor Cambios en peso Aumenta Aumenta Igual / Menos Aumenta Igual / menos Efectos gastrointestinales Aumenta Igual / mas Uso Insuficiencia Renal Prohibido Igual Prohibido Igual Aumenta SU, Sulfonilureas. Met, Metformina. TZD, Tiazolidinedionas. i-DPP-IV, Inhibidores DPP-IV. a-GLP1, Agonistas GLP-1. 73 La justificación de terapia combinada está basada no sólo en el fracaso de la monoterapia a largo plazo, sino en los resultados de varios estudios. Es factible utilizar el efecto sinérgico del mecanismo de acción de diferentes fármacos (224) (251). Un estudio ha demostrado que la combinación terapéutica con HGO es más efectiva que intensificar la monoterapia (252). En tratamientos combinados debemos considerar el uso de los nuevos fármacos basados en agonistas GLP-1 y DPP-IV. Entre los defectos involucrados en la fisiopatología de la DM2 se incluyen anormalidades de la secreción de GLP-1 y el péptido insulinotrópico glucosadependiente (253). GLP-1 y GIP estimulan rápidamente la secreción de insulina sólo cuando los niveles de glucosa están elevados, por lo tanto la sensibilidad a la glucosa y la capacidad secretora de insulina del páncreas aumenta durante la hiperglucemia postprandial (254). Aunque el GLP-1 controla la glucosa sanguínea a través de otras acciones además de estimular la secreción de insulina glucosa dependiente inhibiendo la secreción de glucagón, la liberación de glucosa por el hígado y retrasando el vaciamiento gástrico, el GIP retrasa menos el vaciamiento gástrico y no inhibe la secreción de glucagón (255,256). El GLP-1 activa también regiones del SNC que controlan la saciedad (257). El GLP-1 y GIP han demostrado también en estudios preclínicos ejercer efectos citoprotectores y proliferativos sobre los islotes de Langerhans (255,258,259). Las incretinas ejercen su efecto directamente sobre receptores G unidos a proteína que se expresan en las células beta (259). 80 4. El establecimiento de estándares para medir los resultados clínicos y fisiológicos del tratamiento quirúrgico para la diabetes tipo 2 es de alta prioridad para obtener una mejor calidad de las pruebas médicas (A). 5. Para evaluar la utilidad de la cirugía gastrointestinal en el tratamiento de la DM2, la Dirección de Seguridad insta encarecidamente a más ensayos aleatorios controlados (A). 6. Otra prioridad importante de la investigación es identificar el uso apropiado de la cirugía gastrointestinal para el tratamiento de diabetes tipo 2 en pacientes con un IMC inferior a 35 kg/m2 (A). Esto debe llevarse a cabo con ensayos clínicos controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de la cirugía metabólica gastrointestinal (A) e identificar parámetros distintos al IMC para ayudar en la selección de pacientes adecuados (A). 7. Definir el uso óptimo de la cirugía gastrointestinal para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes con un IMC inferior a 35 kg/m2 se vería enormemente facilitada por el desarrollo de una base de datos de registro estándar (A). 8. Los modelos animales también pueden ofrecer conocimientos útiles sobre la eficacia y los mecanismos de la cirugía metabólica gastrointestinal utilizados para tratar la diabetes tipo 2 (A). 9. La investigación sobre la cirugía metabólica gastrointestinal ofrece nuevas y valiosas oportunidades para investigar la contribución del tracto gastrointestinal a la homeostasis de la glucosa, y para intentar aclarar los mecanismos fisiopatológicos de la diabetes tipo 2 (A). 10. Tras la banda gástrica, la pérdida de peso por sí solo resulta beneficiosa para el control de la diabetes, basado en la evidencia disponible de estudios en animales y clínicos (A). Sin embargo, mecanismos beneficiosos distintos a los relacionados con la disminución en ingesta de alimentos y el peso corporal parece estar involucrado en procedimientos de bypass intestinal como BGYR, DBP y DJB (A). Además, los 81 distintos mecanismos fisiológicos que mejoran la diabetes tipo 2 son activados por cambios anatómicos en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal (B). 11. Para mejorar la comprensión de los mecanismos de regulación metabólica gastrointestinal y utilizar esta información en la mejora del tratamiento de la DM2, se debería estimular la colaboración entre endocrinólogos, cirujanos y científicos básicos (A). 12. Para supervisar el estudio y desarrollo de la cirugía de la diabetes, debería establecerse un grupo de trabajo multidisciplinario con endocrinólogos, cirujanos, investigadores clínicos y básicos, expertos en bioética y otros expertos apropiados (A). * Las letras mayúsculas entre paréntesis indican los niveles de consenso para los estados individuales, que se define de la siguiente manera: "Grado C" (67 -77% de acuerdo), "grado B" (78 - 89% de acuerdo), y "grado A" (90 - 100% acuerdo). Recomendaciones de la IDF para la cirugía bariátrica (82): -La cirugía bariátrica es un tratamiento adecuado para personas con obesidad y diabetes tipo 2 que no consiguen lograr los objetivos recomendados mediante el tratamiento con terapias médicas, especialmente cuando existen importantes comorbolidades asociadas. -La cirugía debería ser una opción aceptable en personas que tienen diabetes tipo 2 y un IMC de 35 kg/m2 o más. -La cirugía debe ser considerada como una alternativa de tratamiento en pacientes con un IMC entre 30 y 35 kg/m2 cuando la diabetes no puede ser adecuadamente controlada mediante tratamiento farmacológico, especialmente cuando existen factores de riesgo de enfermedad cardiovascular importantes. 82 -En Asia, y algunos otros grupos étnicos de mayor riesgo, los puntos de corte para recomendar la cirugía respecto al índice de masa corporal puede reducirse en 2,5 kg/m2. -La obesidad severa es una condición médica compleja y crónica. Los prejuicios sociales acerca de la obesidad, que también existen dentro del sistema de salud, no debe actuar como una barrera para la provisión de opciones de tratamiento clínicamente eficaces y rentables. - Pueden ser necesarias estrategias para priorizar el acceso a este tipo de cirugías, y de esta forma, asegurar que los procedimientos bariátricos están disponibles para quienes tienen más posibilidades de beneficiarse. La evidencia disponible indica que la cirugía bariátrica para pacientes obesos con diabetes tipo 2 es costo-efectiva. -La cirugía bariátrica para la diabetes tipo 2 debe realizarse dentro de unas directrices aceptadas nacional e internacionalmente. Esto requiere una evaluación apropiada del procedimiento y la atención global, multidisciplinario y permanente, la educación del paciente, seguimiento y auditoría clínica, así como de procedimientos quirúrgicos seguros y eficaces. Se necesita elaborar y promulgar las directrices nacionales para la cirugía bariátrica en personas con diabetes tipo 2 y un IMC de 35 kg/m2 o más. -La morbilidad y la mortalidad asociadas a la cirugía bariátrica es baja y similar a la de procedimientos bien aceptados tales como la colecistectomía. -La cirugía bariátrica en pacientes severamente obesos con DM2 tiene un amplio rango de beneficios para la salud, incluyendo una reducción de la mortalidad debida a comorbilidades asociadas. - Deben establecerse un registro nacional de personas que han sido sometidos a cirugía bariátrica con el fin de garantizar una atención de calidad al paciente y controlar los resultados a corto y largo plazo. 83 -Con el fin de optimizar el uso futuro de la cirugía bariátrica como una modalidad terapéutica para la DM2, se requiere más investigación. Recomendaciones de la ADA (83): - La cirugía bariátrica pueden considerarse para adultos con un IMC >35 kg/m2 y diabetes tipo 2, especialmente si la diabetes o las comorbilidades asociadas son difíciles de controlar con un cambio en el estilo de vida y terapia farmacológica. (B) - Los pacientes con diabetes tipo 2 que han sido sometidos a cirugía bariátrica necesitan un cambio en el estilo de vida permanente y seguimiento médico. (B) - Si bien pequeños estudios han mostrado un beneficio glucémico con la cirugía bariátrica en pacientes con DM2 e IMC de 30-35 kg/m2, en la actualidad no existen suficientes evidencias para recomendar la cirugía en pacientes con IMC <35 kg/m2 fuera de un protocolo de investigación. (E) -Los beneficios a largo plazo, la rentabilidad y los riesgos de la cirugía bariátrica en pacientes con diabetes tipo 2 debe ser estudiado en ensayos controlados, bien diseñados y con una terapia médica óptima y el estilo de vida como comparación. (E) *Niveles de evidencia: B. Evidencia de apoyo de los estudios de cohortes bien realizados:  Evidencia de un estudio prospectivo de cohortes bien realizados  La evidencia de los estudios de meta-análisis y cohortes bien realizados  Evidencia de apoyo de un estudio de casos y controles bien realizados E. Consenso de expertos o experiencia clínica La cirugía de reducción gástrica, ya sea la banda gástrica o procedimientos que incluyen un bypass, la transposición o resección de alguna sección del intestino delgado cuando se realizan por un equipo médico completo, puede ser un 84 tratamiento eficaz para perder peso en la obesidad severa, y las directrices nacionales respaldan su utilización por personas con diabetes tipo 2 que tienen un IMC >35 kg/m2. La cirugía bariátrica ha demostrado ser capaz de normalizar de forma completa o casi completa la glucemia en el 55-95% de los pacientes con diabetes tipo 2, dependiendo del procedimiento quirúrgico. Un meta-análisis de estudios de cirugía bariátrica que implica a 3,188 pacientes con diabetes, informaron que el 78% tuvo una remisión de la diabetes (normalización de los niveles de glucosa en sangre en ausencia de medicamentos), y que las tasas de remisión fueron sostenidas en estudios que tuvieron un seguimiento superior a 2 años (264). Las tasas de remisión tienden a ser inferiores en los procedimientos que sólo reducen el estómago y superior en las que puentean una porción del intestino delgado. Además, existen estudios que sugieren que los procedimientos de bypass intestinal pueden tener efectos glucémicos independientes de sus efectos sobre el peso que puede implicar a las incretinas. Un grupo comparó la banda gástrica ajustable (la mejor disponible), con el tratamiento médico y el estilo de vida en sujetos con diabetes tipo 2 diagnosticada menos de 2 años antes del estudio y con IMC 30 a 40 kg/m2 (327). En este ensayo, el 73% de los pacientes tratados quirúrgicamente lograron la remisión de su diabetes, en comparación con el 13% de los tratados médicamente. Este último grupo perdió sólo el 1,7% del peso corporal, lo que sugiere que la terapia no era óptima. En general, el ensayo tuvo 60 sujetos, y sólo 13 tenían un IMC de 35 kg/m2, lo que hace difícil generalizar estos resultados a los pacientes diabéticos que tienen menor obesidad o con una mayor duración de la diabetes. En el reciente estudio de Amore, que involucró a 110 pacientes con diabetes tipo 2 y un IMC medio de 47 kg/m2, el bypass gástrico Roux-en-Y dio como resultado una pérdida de exceso de peso media del 63% a 1 año y 84% a los 2 años (328). La cirugía bariátrica es costosa a corto plazo y tiene algunos riesgos. Sin embargo, las tasas de morbilidad y la mortalidad directamente relacionada con la cirugía se han reducido considerablemente en los últimos años al 0,28%, similares a los de la colecistectomía laparoscópica (289). Las complicaciones a largo plazo incluyen deficiencias de vitaminas y minerales, osteoporosis, y a veces, hipoglucemia severa por hipersecreción de insulina (286). Análisis retrospectivos recientes y estudios estudios con modelos económicos sugieren que estos procedimientos pueden ser rentables, si se considera la reducción en los costos de atención médica posteriores (329-331). Existe cierta cautela sobre los beneficios de la cirugía bariátrica que proviene de los últimos estudios. Los análisis de pacientes de mayor edad con obesidad severa con una mortalidad inicial alta en el Veterans Affairs Medical 85 Centers, demostraron que el uso de la cirugía bariátrica no se asoció con disminución de la mortalidad en comparación con la atención habitual durante una media de 6,7 años de seguimiento (332). Múltiples estudios han demostrado mejoras impresionantes en DM2 después de la cirugía bariátrica en pacientes con obesidad mórbida. En el meta-análisis de cirugía bariátrica que implica 3,188 pacientes con DM2 de Buchwald y cols (264) que incluyó 621 estudios con 135,246 pacientes, reportaron una tasa general del 78% de remisión completa de la diabetes que duró al menos 2 años. La resolución de pérdida de peso y la diabetes eran mayores para los pacientes sometidos a BPD/DS, seguido de BGYR, y menos para los procedimientos restrictivos gástricos, como la gastrectomía vertical y banda gástrica ajustable, con tasas de remisión de 95%, 80%, 79% y 56%, respectivamente. Los procedimientos que producen una mayor pérdida de exceso de peso condujeron a mayores tasas de remisión. Por otra parte, en la población con obesidad mórbida, hay datos convincentes sobre la reducción del riesgo cardiovascular a largo plazo y la mortalidad basadas cuando se realizan cirugía bariátrica en comparación con los controles, en el estudio longitudinal prospectivo Swedish Obese Subjects (286,333). La mayoría de los pacientes se sometió a un procedimiento restrictivo gástrico en lugar de un procedimiento de bypass gástrico en este estudio. 1.7.3. Recomendaciones y experiencia en cirugía bariátrica como tratamiento de la DM2 en pacientes con IMC 24-34 El análisis de los antecedentes históricos que acabamos de describir ha llevado a realizar recomendaciones para realizar cirugía gastrointestinal en pacientes diabéticos con IMC 24-34. La cirugía gastrointestinal es aceptada como una forma de tratamiento sugerida en obesos desde 1987 por Pories (278), y confirmada por el meta-análisis de Buchwald (262) y la comparación directa del bypass gástrico con el mejor tratamiento médico en el estudio de Schauer (334), que pone de manifiesto un índice de remisión 4 veces mayor con la cirugía. La mejoría ocurre inmediatamente después de la cirugía, antes de la pérdida de peso en pacientes con IMC >35. Existen revisiones de los resultados obtenidos de los estudios clínicos publicados de la cirugía bariátrica en el tratamiento de la DM en pacientes con IMC 24-34. 86 Como en el caso de pacientes diabéticos obesos, en general, el porcentaje de la resolución de DM es superior para los procedimientos que evitan la mayor parte del estómago, el duodeno y parte del yeyuno que los procedimientos restrictivos. Pero en este caso se obtienen los mejores resultados para el Bypass Gástrico de Una Anastomosis a medida (BAGUA) sobre el bypass gástrico Roux-en-Y y los procedimientos puramente malabsortivos (335) (336). El BAGUA a medida fue diseñado para evitar ciertas complicaciones conocidas como el reflujo y mejorar los resultados sobre el metabolismo de la glucosa. Además, a diferencia del BGYR que tiene un asa alimentaria, los pacientes suelen presentar ciertas complicaciones como déficit nutricional e hipoglucemia, el BAGUA a medida no tiene asa alimentaria, el asa excluida se realiza de acuerdo al IMC quedando un asa común con longitud suficiente para una adecuada digestión. Estas modificaciones, son un refinamiento de la técnica quirúrgica que le ha dado la eficacia sobre otras. Lee y cols (337) estudió de 2007 a 2010, a 200 pacientes diabéticos con IMC <35 kg/m2, 172 se sometieron a bypass gástrico, 24 a gastrectomía en manga y 4 a banda gástrica ajustable. La remisión de la DM2 se logró en el 72,4% de los pacientes. Los pacientes con una duración de la diabetes <5 años tuvieron una mejor tasa de remisión que los pacientes con duración de la diabetes >5 años (90,3% vs. 57,1%, p = 0,006). Los pacientes con IMC >30 kg/m2 tuvieron una mejor tasa de remisión de la diabetes que aquellos con IMC <30 kg/m2 (78,7% vs. 62,5%, p = 0,027), por lo que la cirugía metabólica gastrointestinal es un tratamiento eficaz para el tratamiento de la DM2 no controlada adecuadamente. Dixon y cols (338) es su estudio prospectivo longitudinal con 103 pacientes diabéticos tipo 2 con IMC <30 kg/m2 sometidos a bypass gástrico, logró un excelente control glicémico en 30% de los pacientes considerando que la respuesta glucémica al bypass gástrico es predicha si hay mayor IMC basal, corta duración de la enfermedad (duración de la diabetes <7 años) y un mayor nivel de péptido C (>2.4 ng/ml). El meta-análisis de Muller-Stich y cols (339) comparó el tratamiento quirúrgico versus tratamiento médico de DM2, su remisión y de las comorbilidades en pacientes con un IMC inferior a 35 kg/m2, encontrando mayor tasa de remisión DM2 (OR: 14,1, IC del 95%: 6,7 a 29,9; p <0,001), mayor tasa de control de la glucemia (OR: 8,0, IC del 95%: 4,2 a 15,2; p <0,001) y el nivel de HbA1c inferior (MD: - 1,4%, 95% IC -1,9% a -0,9%, P <0,001) que el tratamiento médico. El meta-análisis de Pok y Lee (340) (de 1985 a 2013) de cirugía metabólica para el tratamiento de la DM2 en pacientes con IMC <35 kg/m2 con banda gástrica, manga gástrica, derivación biliopancreática con cruce duodenal, bypass gástrico Roux-EnY, y con Bypass minigástrico; demostró que el BGYR y MGB, fueron los 87 procedimientos restrictivos que reportaron mejores resultados en la remisión de la diabetes. Malkani (341) menciona que los estudios observacionales y aleatorios han proporcionado datos sólidos sobre la eficacia de la cirugía bariátrica para bajar de peso y mejorar la hiperglucemia. Información de seguimiento de hasta 20 años ya está disponible. La cirugía ofrece beneficios similares en los individuos con IMC 30-35, en comparación con aquellos con un mayor índice de masa corporal. Hay una mejor comprensión de la función de las hormonas intestinales y factores no hormonales sobre la pérdida de peso y metabolismo de la glucosa. De los procedimientos comúnmente realizados, la banda gástrica ajustable tiene la eficacia más baja para la pérdida de peso y la remisión de la diabetes, y tiene una mayor tasa de complicaciones. El Bypass gástrico Roux-En-Y y la gastrectomía en manga son comparables en términos de eficacia y complicaciones. Las tasas de remisión de la diabetes oscila entre 40 y 80%; ensayos aleatorios muestran tasas de remisión ligeramente más bajos en comparación con los estudios observacionales. A los 20 años, aproximadamente el 50% de los remitentes presentó recaída de la diabetes. Rubino y cols en 2010 (326), recoge 14 estudios realizados. La revisión concluye que varias operaciones bariátricas pueden mejorar o remitir la DM2 en pacientes con IMC <35 al menos en el corto y mediano plazo. Aunque subraya el escaso tamaño de la muestra y el corto seguimiento de los casos. Sin embargo ya pone de manifiesto que los datos sugieren que un IMC 35 no es un punto de corte determinante de los resultados de la cirugía gastrointestinal en DM y que habrá que esperar a resultados con pacientes IMC <30. Reis y cols (336), analiza 29 estudios (342-370) incluyendo a 675 pacientes (tabla 11). 88 Tabla 11. Número y características de los pacientes incluidos en los estudios con pacientes con DM2 e IMC <35 tras cirugía bariátrica. Género Estudio, año n Masculino (%) Femenino (%) Media de edad (Rango) Angrisani y Cols, 2004 (342) 4 --- --- 38,2 (17-66) Parikh y Cols, 2006 (343) 8 --- --- 44,6 (16-76) Sultan y Cols, 2009 (344) 15 --- --- 46,9 (16-68) Noya y Cols, 1998 (345) 10 5 (50) 5 (50) 52,1 (40-62) Scopinaro y Cols, 2007 (346) 7 5 (71) 2 (29) 49 (39-60) Chiellini y Cols, 2009 (347) 5 3 (60) 2 (40) 48,3 Scopinaro y Cols, 2011 (348) 30 19 (63) 11 (37) 56,4 (43-69) Cohen y Cols, 2006 (349) 37 7 (19) 30 (81) 34 (28-45) Shah y Cols, 2010 (350) 15 8 (53) 7 (47) 45,6 (33-57) Navarrete y Cols, 2011 (351) 10 5 (50) 5 (50) 46,5 (29-75) Lanzarini y Cols, 2010 (352) 23 14 (61) 9 (39) 62,9 (43-77) Boza y Cols, 2011 (353) 30 13 (43) 17 (57) 48 (28-65) Lee y Cols, 2008 (354) 44 6 (14) 38 (86) 39 Kim y Cols, 2011 (355) 10 2 (20) 8 (80) 46,9 (29-59) Lee y Cols, 2010 (356) 20 6 (30) 14 (70) 46,3 Cohen y Cols, 2007 (357) 2 2 (100) 0 (0) 47 (43-51) Ferzli y Cols, 2009 (358) 7 --- --- 43,3(33-52) Ramos y Cols, 2009 (359) 20 11 (55) 9 (45) 43 (29-60) Geloneze y Cols, 2009 (360) 12 9 (75) 3 (25) 50 Lee y Cols, 2010 (361) 6 6 (100) 0 (0) 50,2 (38-64) DePaula y Cols, 2008 (362) 39 23 (59) 16 (41) 50,3 (36-66) DePaula y Cols, 2008 (363) 60 36 (60) 24 (40) 51,7 (27-66) DePaula y Cols, 2009 (364) 58 40 (69) 18 (31) 51,4 (40-66) DePaula y Cols, 2009 (365) 69 47 (68) 22 (32) 51,4 (41-63) DePaula y Cols,2010 (366) 38 27 (71) 11 (29) 53,6 (27-66) DePaula y Cols, 2010 (367) 72 51 (71) 21 (29) 53,1 (38-66) DePaula y Cols, 2011 (368) 454 322 (71) 132 (29) 53,6 (27-75) DePaula y Cols, 2011 (369) 94 61 (65) 33 (35) 54 Kumar y Cols, 2009 (370) 10 4 (40) 6 (60) 48,2 (34-62) Total 1209 732 (62) 443 (38) 48,46 Fried y cols (335), incluyen dos estudios con un total de 343 pacientes. La tabla 12 resume las características de los estudios revisados así como los pacientes incluidos en los mismos. El estudio mostró que el 83% de los pacientes habían dejado el tratamiento y tenían niveles de glucemia y HbA1c normales, siendo mejores en las técnicas que incluyen malabsorción y restricción que las restrictivas puras. Las complicaciones fueron del 4% en los procesos restrictivos y del 10% en los malabsortivos/restrictivos, y la mortalidad global del 0,29% (un paciente del grupo restrictivo murió 20 meses después de la cirugía por una sepsis secundaria a perforación por dilatación del reservorio gástrico). 89 De los 29 estudios, 15 incluyen pacientes con IMC <30 (tabla 13). Tabla 12. Características de los pacientes con DM2, IMC <35 kg/m2 de los 16 estudios revisados por categoría y procedimiento Procedimiento Estudio N Hombre/mujer (%) Promedio de edad (años), Rango Restrictivo Angrisani y Cols (342) Parikh y Cols (343) Sultan Y Cols (344) 4 DM2 (210 estudios) 8 DM2 (93 estudios) 15 DM2 (53 estudios) 176 (84)/34 (16) 76 (82)/17 (18) 44 (83)/9 (17) 38,2 (17-66) 44,6 (16-76) 46,9 (16-68) Malabsortivo/ restrictivo Cohen y Cols (349) Lee y Cols (354) DePaula y Cols (362) DePaula y Cols (366) S Shah y Cols (350) 37 44 DM2 69 58 15 30 (81)/7 (19) 38 (86)/6 (14) 22 (32)/47 (68) 18 (31)/40 (69) 7 (47)/8 (53) 34 (16-68) 39 51,4 (41-63) 51,4 (40-66) 45,6 (33,6-57,6) Primariamente malabsortivo Noya y Cols (345) Cohen y Cols (357) Scopinaro y Cols (346) Ramos y Cols (359) Geloneze y Cols (360) Ferzli y Cols (358) Chiellini y Cols (347) Scopinaro y Cols (371) 10 2 de 50 7 20 12 7 5 30 5 (50)/5 (50) 0 (0)/2 (100) 2 (29)/5 (71) 9 (45)/11 (55) 3 (25)/9 (75) --- 2 (40)/3 (60) 11 (37)/19 (63) 52,1 (40-62) 47 (43-51) 49 (39-60) 43 (29-60) 50 43,3 (33-52) 48,3 56 (43-69) Total 343 66% / 34% 46,2 (34-56) IMC Índice de masa corporal, HbA1c Hemoglobina glicosilada Tabla 13. Resultados clínicos de los estudios con pacientes con DM2 e IMC <35 tras cirugía bariátrica. IMC Glucosa en ayuno HbA1c Estudio, año Antes Después Antes Después Antes Después Angrisani y Cols, 2004 (342) 33,9 28,2 --- --- --- --- Parikh y Cols, 2006 (343) 32,7 27,6 --- --- --- --- Sultan y Cols, 2009 (344) 33,1 25,8 --- --- --- --- Noya y Cols, 1998 (345) 33,3 27,5 --- --- --- --- Scopinaro y Cols, 2007 (346) 33,4 27 252,7 92,1 --- --- Chiellini y Cols, 2009 (347) 30,9 25,1a --- --- 8,48 5,7a Scopinaro y Cols, 2011 (348) 33,1 27,4a 234 134a 9,5 5,9a Cohen y Cols, 2006 (349) 32,5 --- 146 88b --- ≤6 Shah y Cols, 2010 (350) 28,9 23c 233 89,2c 10,1 6,1c Navarrete y Cols, 2011 (351) 27,2 23,9 206,4 103,1b 9 6,3b Lanzarini y Cols, 2010 (352) 29,1 --- 151,4 --- --- --- Boza y Cols, 2011 (353) 33,5 24,4 145 94,4a 8,1 5,9a Lee y Cols, 2008 (354) 31,7 23,2 168,7 80,1c 7,3 5,6c Kim y Cols, 2011 (355) 27,2 23,4 222 144 9,7 6,7 Lee y Cols, 2010 (356) 31 24,6a 240,1 132,9a 10,1 7,1a Cohen y Cols, 2007 (357) 29,6 28,2 163 83 8,3 5,3 Ferzli y Cols, 2009 (358) 27,5 27,3 208,8 154,8NS 9,4 8,5NS Ramos y Cols, 2009 (359) 27,1 24,4c 171,3 96,3c 8,8 6,8c Geloneze y Cols, 2009 (360) 26,1 25,6NS 185,4 158,2b 8,9 7,8b Lee y Cols, 2010 (361) 25,25 20,45NS 322,2 --- 8,1 7,4NS 96 Técnicas restrictivas En este tipo de técnicas, el estómago se compartimenta sin bypass del alimento de la circulación intestinal normal. La reducción del volumen gástrico provoca la sensación de saciedad precoz por lo que el paciente deja de comer al poco tiempo de haber comenzado. En 1979, Pace y cols (380), buscando alternativas más sencillas en el campo de la cirugía bariátrica, desarrollan la primera partición gástrica horizontal, mediante la aplicación horizontal de una grapadora lineal en el estómago, construían un reservorio gástrico con un orificio anastomótico de salida más estrecho. Los primeros resultados en cuanto a pérdida de peso eran esperanzadores, pero a medida que pasaban los meses comienzan a aparecer problemas, como disrupciones de la línea de grapado o dilatación del orificio, con la consiguiente recuperación del peso perdido y una alta tasa de obstrucciones, debido a la dilatación del reservorio gástrico en la curvatura mayor y estenosis de la anastomosis, que acabaron por desacreditar la técnica. Poco a poco se fue abandonando esta técnica y no es hasta principio de los ochenta cuando aparecen nuevas líneas de trabajo. Es Mason (381) quien, en 1982, describe la técnica hasta entonces más popular de todas las empleadas con el nombre gastroplastia vertical en banda dando así un empuje definitivo a las técnicas restrictivas. La banda gástrica ajustable laparoscópica emplea la inserción laparoscópica de una banda gástrica de silicona en el extremo superior del estómago, creando una pequeña bolsa gástrica proximal con un volumen de aproximadamente 30 ml. Esta banda está conectada a través de un tubo a un puerto de inyección colocado por vía subcutánea. La banda se infla con una solución salina para lograr un estrechamiento apropiado para efectuar suficiente saciedad temprana, que sostendrá una reducción de peso moderado. El grado de la insuflación es personalizado para cada individuo (382). La gastroplastia vertical con banda consiste en engrapar el estómago, de adelante hacia atrás por debajo de la unión gastroesofágica y a 1 cm de la curvatura menor. Una línea de grapas vertical se hace desde una ventana hacia el lado izquierdo de la unión gastroesofágica, y el orificio de la anastomosis está restringida con una banda de polipropileno de diámetro 1 cm. La banda restringe mecánicamente la ingesta de alimentos, y crea un sentido de saciedad temprana que limita la ingestión (381). Debido a la tasa de complicaciones mayores de lo esperado, la gastroplastia vertical con banda se realiza ya no de manera rutinaria. 97 La gastrectomía en manga laparoscópica crea un "manga" del estómago que se extiende desde el esófago hasta el duodeno. El tamaño de la manga gástrica es de aproximadamente 60 a 120 ml. El remanente gástrico, aproximadamente el 80% del estómago, se retira. La producción de grelina, una hormona involucrada en el apetito, se reduce, lo que resulta en la disminución del hambre y la mejora de la saciedad (383). Técnicas mixtas Denominadas así por sumar el componente restrictivo al malabsortivo. De esta manera se busca minimizar las complicaciones asociadas o los fracasos a cada una de las técnicas previas y obtener mejores resultados. Son técnicas con las que se consigue pérdida de peso a largo plazo superior y más duradero, pero presentan mayor riesgo de provocar malnutrición proteica y otras secuelas nutricionales potencialmente graves dependiendo del procedimiento, por lo que resulta imprescindible el seguimiento postoperatorio (384). El Bypass gástrico Roux-En-Y estándar comprende la construcción de un pequeño reservorio gástrico proximal (30 ml) realizado por grapado dividiendo el estómago. El reservorio se vacía en un segmento del yeyuno que está anastomosado al reservorio gástrico como una rama de Roux-en-Y o asa alimentaria de 75 a 150 cm, con un asa biliopancreática de 70 cm (378). La derivación biliopancreática con o sin cruce duodenal combina extracción de una pequeña sección del estómago con cambios en el trayecto del intestino delgado. Las tasas de complicaciones son mayores e incluyen malabsorción, malnutrición proteica, deficiencias de vitaminas y minerales, anemia, osteoporosis, y ulceración de la anastomosis (378). En este procedimiento se reseca hasta el 60% del estómago. El muñón duodenal se cierra y el íleon proximal se secciona y anastomosa al intestino delgado distal aproximadamente a 50 cm proximal a la válvula ileocecal. El segmento ileal distal se anastomosa al estómago restante. La variante de BPD-DS implica una resección en manga gástrica de la curvatura mayor del estómago, pero un pequeño manguito de duodeno se conserva y se anastomosa al íleon distal. El íleon proximal se anastomosa al intestino delgado distal a 100 cm desde la válvula ileocecal. Esto reduce el grado de mala-absorción de micronutrientes en comparación con el BPD (385). El bypass Minigástrico (MGB), originalmente descrito por Robert Rutledge, es una variación del clásico bypass gástrico, que consiste en crear un reservorio gástrico y anastomosarlo de manera termino-lateral con un asa de intestino delgado sin crear barrera antirreflujo, por lo que ha sido ampliamente criticado, creando así el bypass de la mayor parte del estómago, duodeno y yeyuno proximal de 1,8 a 2 98 m. Es un procedimiento de una anastomosis por lo que no se crea un asa alimentaria. El Bypass Gástrico de Una Anastomosis a medida (BAGUA) consiste en la construcción de un reservorio gástrico de la unión gastroesofágica hasta el nivel inferior de la cisura angularis. La línea de grapado del reservorio gástrico se fija aproximadamente 12 cm a la asa intestinal a anastomosar. Se realiza la anastomosis gastroyeyunal en una posición laterolateral, dependiendo de la longitud de intestino a excluir, medidos distal al ligamento de Treitz según el IMC del paciente. Para prevenir la pérdida excesiva de peso en pacientes no obesos, el asa alimentaria se omite (a diferencia del BGYR), la disminución de la absorción de nutrientes no es excesiva porque el intestino excluido no es suficiente para causar desnutrición. Para prevenir el reflujo de bilis, se realizan un mecanismo antirreflujo con la creación de una pared en la unión de la anastomosis gastroyeyunal que evita el paso rápido de los alimentos al intestino. El BAGUA a medida tiene una anastomosis latero-lateral, a diferencia de la anastomosis término-lateral del BGYR que puede tener complicaciones como reflujo biliar y cáncer después de un largo período de evolución. Esta técnica quirúrgica ha permitido operar a los pacientes con una amplia gama de IMC de 24 a >50, con excelentes resultados, tanto para el tratamiento de DM2 y ahora de DM1 no obesos y en cualquier tipo de obesidad (386). Procedimientos restrictivos En cuanto a las gastroplastias y en las derivaciones biliopancreáticas, podemos decir que la mortalidad se suele situar en torno al 1-2%. La causa más frecuente de muerte es la peritonitis que ocurre en 1,2% de las cirugías abiertas y en el 3% de las realizadas por laparoscopia. La trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar son la segunda causa de muerte con una incidencia del 2% (387). Aquellos pacientes con una presión venosa central >40 mmHg pueden ser considerados candidatos para la colocación profiláctica de un filtro en la vena cava en el mismo acto quirúrgico. Tras cirugía, si la ingesta de alimentos es excesiva los vómitos serán frecuentes. En la derivación biliopancreática la complicación más grave es la obstrucción intestinal del asa biliopancreática que puede pasar desapercibida hasta producirse una pancreatitis aguda. También podemos encontrar úlceras en la anastomosis. Metabólicamente, puede aparecer ferropenia y anemia, déficit de distintos oligoelementos (zinc, calcio) y vitaminas tanto lipo como hidrosolubles. Si no se 99 realiza colecistectomía el riesgo de litiasis biliar asociado a la pérdida de peso, es alto. Puede haber la aparición de diarreas, que tienen que ver con el control dietético que siga en enfermo en el postoperatorio. De todas formas es habitual que aumente el ritmo intestinal sobre todo en las técnicas malabsortivas. Complicaciones nutricionales de la cirugía bariátrica: Deficiencia de Vitaminas y Minerales: Deficiencia de Hierro: Es frecuente en pacientes sometidos a BGYR (49%). Su etiología es multifactorial. La absorción de hierro depende de varios factores dietéticos y fisiológicos. Para ser absorbido el hierro férrico contenido en los alimentos debe ser reducido a su estado ferroso. Esta reducción ocurre en el estómago y es facilitado por el ambiente acido a este nivel. En el paciente operado se produce un estado de aclorhidria lo cual produce disminución de la absorción de este elemento. El uso, posterior a la cirugía, de antagonistas H2 o bloqueadores de la bomba de protones reduce aun más la secreción acida. Otro factor que puede contribuir es la disminución de la ingesta de alimentos con alto contenido en hierro en particular las carnes rojas. Se presenta como anemia microcitica por lo que debe realizarse laboratorio de rutina al menos cada 6 meses. Se recomiendan los suplementos de hierro para todos los pacientes sometidos a BGYR. En la mayoría de los casos suplementos multivitaminicos con hierro y vitamina C son suficientes, sin embargo si se encuentra anemia, el tratamiento incluye el uso de sulfato ferroso 300 mgs tres veces al día con vitamina C. Algunos pacientes requieren la administración de hierro endovenoso por presentar intolerancia al hierro vía oral (dispepsia y estreñimiento) o por la incapacidad de corregir la anemia con los suplementos vía oral. Deficiencia de Vitamina B12: La absorción de esta vitamina comienza en el estomago, donde la pepsina y el acido clorhídrico la separan de los alimentos. La deficiencia de esta vitamina ocurre en el 26 a 70% de los pacientes con bypass gástrico. Los mecanismos que la producen incluyen la aclorhidria, disminución del consumo debido a intolerancia a la carne y leche, o por último a la secreción inadecuada del factor intrínseco tras cirugía. Esta deficiencia produce anemia megaloblastica, trombocitopenia, leucopenia y glositis que son reversibles al iniciar la terapia de reemplazo. El consenso es que la mayoría de los pacientes con bypass no suelen mantener niveles adecuados de esta vitamina sin suplementos. Se recomienda inyecciones intramusculares (1,000 ug/mensual) pero algunos trabajos 100 han demostrado que entre 300 a 500 ug es suficiente. Otras formas de administración incluyen la vía sublingual y el spray nasal. Deficiencia de Acido Fólico: representa una de las potenciales complicaciones que se presenta en los pacientes sometidos a BGYR. Su absorción es facilitada por el acido y se produce en el primer tercio del intestino delgado. La vitamina B12 actúa como coenzima por lo que la deficiencia de esta conlleva a la deficiencia de folatos. Sin embargo la deficiencia de folatos por la baja ingesta de alimentos que lo contengan parece ser la principal causa de este problema. Se puede presentar como anemia megaloblastica, trombocitopenia, leucopenia, glositis. Se debe iniciar suplementos de folatos (10 mg/día) lo cual es suficiente para corregir el déficit. La deficiencia de folatos es un problema serio en mujeres embarazadas después del bypass, por lo que se producen defectos en el tubo neural del recién nacido. Por lo tanto las mujeres en edad reproductiva deben consumir acido fólico de rutina. Deficiencia de vitaminas liposolubles: Se puede producir en pacientes sometidos a bypass porque se retarda la mezcla de la grasa que se ingiere en la dieta con las enzimas pancreáticas y las sales biliares lo que resulta en su mala absorción. Esta complicación ocurre frecuentemente en pacientes con derivación biliopancreatica. Se observa deficiencia de Vitamina A en 10% de los pacientes con bypass. El síntoma principal es las alteraciones visuales durante la noche. La terapia oral de reemplazo se necesita ocasionalmente. De sospechar esta deficiencia se debe administrar multivitaminicos que incluyan al menos 400 UI de vitamina D. Deficiencia de Vitamina D y Calcio: Son menos probables porque se absorben en yeyuno e íleon. Hay reportes de osteomalacia en pacientes sometidos a BGYR. El suplemento diario de 400 UI de vitamina D y 1500 mgs de calcio elemental es adecuado. Deficiencia de Vitamina B1: La absorción activa de esta vitamina ocurre en el intestino proximal. Los seres humanos no podemos sintetizar la tiamina, tampoco se almacena en grandes cantidades, por lo que su consumo diario es fundamental. Los alimentos ricos en tiamina son los cereales, granos, cerdo y legumbres. Su deficiencia puede producir el Síndrome de Wernicke‐Korsakoff el cual se ha descrito posterior a bypass gástrico. El comienzo de los síntomas es precedido por vómitos incontables y pérdida de peso que ocurre posterior a la cirugía. La dieta que se indica puede producir reducción significativa de la ingesta de tiamina. En caso de sospecha se debe indicar multivitaminicos con tiamina (50 mgs IM o EV). Algunas veces, los pacientes presentan perdida insuficiente de peso que pueden ser debidas a falta de control nutricional, poco ejercicio o problemas inherentes a la técnica quirúrgica utilizada. La perdida excesiva de peso es rara y se debe generalmente a procesos de malabsorción, su diagnostico diferencial incluye 101 trastornos de la ingesta como la anorexia nerviosa o la bulimia y también puede ser debida a complicaciones postquirúrgicas. Complicaciones Hepatobiliares La pérdida rápida de peso predispone a estos pacientes a la formación de cálculos de colesterol independientemente del tipo de cirugía realizada. Esta patología se desarrolla hasta en el 36% de los pacientes operados y el barro biliar en un 13%. La colecistectomía electiva pareciera una buena opción pero aumenta los días de hospitalización y los costos. La administración de acido ursodesoxicolico durante 6 meses posterior a la cirugía reduce la incidencia de cálculos según algunos autores. Complicaciones Luminales Úlceras marginales y de la anastomosis Las úlceras ocurren en hasta el 20% de pacientes sometidos a BGYR usualmente en los tres primeros meses de la cirugía. Las úlceras marginales aparecen generalmente en el asa eferente. Los mecanismos que la producen pueden ser debido a isquemia pero esto es controversial ya que en otros pacientes se ha demostrado hipoclorhidria. Los pacientes con esta complicación pueden presentarse con dolor abdominal, nauseas y vómitos. Siempre se debe hacer prueba para helicobacter pylori y de estar presente debe ser erradicado. Los pacientes con úlceras refractarias a tratamiento se deben someter a revisión quirúrgica. Estenosis anastomóticas Cerca de un 27% de los pacientes desarrollan estenosis en el bypass gástrico. Se puede utilizar radiología para el diagnóstico de esta patología, pero la endoscopia permite procedimientos terapéuticos como la dilatación con balón, que es efectivo pero requiere varias sesiones. Sin embargo, en el BAGUA a medida la presencia de esta complicación es poco frecuente. Erosiones de las bandas y dehiscencia de suturas El paciente manifiesta síntomas que no son específicos e incluyen dolor abdominal, nausea y vómitos. Se debe solicitar estudios radiológicos cuando se sospeche esta patología y está indicada la exploración quirúrgica en la mayoría de los casos. 102 Hernias Internas Ocurren en cirugías con apertura del mesenterio y el espacio de Petersen (como en BGYR) y son difíciles de diagnosticar. Los síntomas son inespecíficos e incluyen dolor abdominal, vómitos con o sin nauseas. Pueden ocurrir en tres sitios: donde el BGYR se relaciona con el mesocolon, en la yeyunostomia y entre los mesenterios yeyunal y colonicos. Si existe sospecha clínica se debe operar ya que la tomografía y la radiología no son diagnósticas. Reflujo biliar Cuando se observa bilis proximalmente durante la endoscopia se puede encontrar obstrucción distal a el asa yeyunal. Hemorragia Digestiva Es una complicación rara y generalmente se produce por úlceras en la anastomosis. Debemos conocer la anatomía quirúrgica como etapa previa a la realización de cualquier procedimiento quirúrgico. A veces existe dificultad para localizar el sitio del sangrado y a veces el paciente debe ser operado para determinar la localización. La enteroscopia de doble balón es un procedimiento que permite la visualización del intestino delgado pudiéndose realizar de manera diagnóstica o terapéutica. Síndrome de Dumping Este síndrome es producido por una carga rápida de carbohidratos hipertónicos que llegan al intestino delgado. La sintomatología clínica que presentan los pacientes consiste en dolor abdominal, enrojecimiento, palpitaciones, diaforesis, taquicardia o hipotensión. El síndrome de dumping temprano ocurre 1 hora después de la ingesta del alimento y se puede relacionar con la distensión brusca del yeyuno por sólidos o líquidos hipertónicos. El síndrome de dumping tardío ocurre entre 1 y 3 horas posteriores a la ingesta y es causado por la absorción rápida de glucosa lo que resulta en hiperglicemia lo que lleva al aumento en la secreción de insulina resultando en hipoglicemia de rebote. Su tratamiento se basa en la modificación de la dieta, se deben comer poca cantidad, lentamente y evitar carbohidratos al comienzo de la comida. 103 Enfermedad por reflujo gastroesofágico La enfermedad por reflujo gastroesofágico es una condición comórbida común en los pacientes bariátricos (388). Se refiere a la exposición del esófago al contenido del estómago, dando lugar a daño de la mucosa esofágica. La etiología no se conoce completamente, pero puede incluir una mezcla de factores hereditarios y funcionales con un papel de relajación anormal del esfínter esofágico inferior, aumento de la frecuencia de la relajación transitoria del esfínter, aumento de la presión del estómago secundaria a una hernia de hiato o aumento de la presión intra-abdominal (389-390). Esto puede conducir a síntomas como pirosis, regurgitación, disfagia, odinofagia, aumento de la salivación y dolor de pecho. El reflujo de larga evolución puede llevar a esofagitis por reflujo donde la capa epitelial de la mucosa en el esófago se irrita, causando necrosis y ulceraciones en el esófago. Además, la inflamación inducida por reflujo puede causar estenosis esofágicas. El esófago de Barret es una condición en la que hay epitelio intestinal de tipo celular columnar reemplaza al epitelio escamoso que normalmente se encuentran en el esófago. Esta metaplasia anormal puede conducir eventualmente a adenocarcinoma del esófago. Se estima que en 10% de los pacientes con esófago de Barret la condición eventualmente se transforme en adenocarcinoma del esófago (391). La enfermedad de reflujo mejora o desaparece en la mayoría de los pacientes con BGYR. La obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo para este tipo de enfermedades por lo que al mejorar esta condición el paciente refiere mejoría de sus síntomas. Se considera que el 50% de los pacientes sometidos a manga gástrica laparoscópica desarrollan enfermedad por reflujo (392). Síntomas funcionales La distensión abdominal, dolor abdominal y los flatos que se presentan tras cirugía bariátrica mejoran con el tiempo en la mayoría de los pacientes (393). La labor del equipo responsable no termina tras la intervención quirúrgica y el alta hospitalaria. A partir de ese momento empieza una nueva tarea de la que dependerá en gran medida el éxito o fracaso de lo realizado previamente. Es difícil predecir que pacientes desarrollaran complicaciones postoperatorias. Para evitarlas es fundamental que el paciente comprenda la naturaleza de la intervención y las posibles complicaciones y valorar la motivación del paciente y los factores de riesgo psicosocial. Las causas del fracaso postoperatorio son principalmente cinco: desconocimiento del paciente, desmotivación, complicaciones anatómicas, 104 problemas fisiológicos gastrointestinales y síntomas asociados a la pérdida de peso (394). La dieta que se debe realizar en el postoperatorio puede ser determinante para el éxito de la cirugía, sobre todo de las técnicas restrictivas. El paciente deberá seguir inicialmente una dieta líquida durante dos o cuatro semanas que permita la cicatrización de las suturas y una readaptación digestiva progresiva. Se introducirán alimentos más sólidos en los meses siguientes, de forma paulatina, en pequeñas cantidades, comiendo muy despacio, fraccionando las ingestas y separando los líquidos de forma que evitemos los vómitos por plenitud gástrica y las diarreas por aceleración del tránsito. Se recomiendan 60 gr/día aproximadamente de proteínas, deben tomarse después de las grasas y de los hidratos de carbono. El pescado es generalmente es bien tolerado y pasarán meses hasta que el paciente tolere las carnes rojas. La esteatorrea es frecuente en los que se ha realizado una derivación biliopancreática debido a la malabsorción intestinal. El dolor abdominal y la flatulencia pueden disminuir evitando comidas grasas, con mucha fibra y con el uso de metronidazol. Debemos conseguir una alimentación casi totalmente normal antes de los seis meses de la cirugía. Además de los nuevos hábitos alimentarios que debe adquirir es importante fomentar el ejercicio físico para preservar la masa magra. Se deberán realizar controles analíticos rutinarios para detectar posibles déficits nutricionales sobre todo en las técnicas mixtas y malabsortivas. En la mayoría de los casos se deberán dar suplementos de hierro, vitamina B12, calcio y vitamina D pero también pueden ser necesarios otros oligoelementos como zinc y magnesio (395). La intolerancia alimentaria más frecuente tras la cirugía baríatrica es la intolerancia a la lactosa. 1.7.5. Contraindicaciones de la Cirugía de Diabetes Los procedimientos bariátricos tienen como objetivo reducir el peso y mantener la pérdida de peso a través de la alteración de balance de energía, principalmente mediante la reducción de la ingesta de alimentos y la modificación de los cambios fisiológicos que impulsan la recuperación de peso. También hay beneficios metabólicos independientes, asociados a efectos de las incretinas y posiblemente otros cambios hormonales o neuronales después de algunos procedimientos quirúrgicos además de la pérdida de peso (396). Por ejemplo, las mejoras rápidas y sostenidas en el control glucémico se pueden lograr a los pocos días de la cirugía 105 de bypass gástrico, antes de que cualquier pérdida de peso significativa sea evidente (282,310). Por eso es importante que exista un grupo de trabajo de consenso de diabetólogos, endocrinólogos, cirujanos y expertos en salud pública para revisar el papel apropiado de la cirugía y otras intervenciones gastrointestinales en el tratamiento y prevención de la diabetes tipo 2. La cirugía bariátrica puede mejorar significativamente el control glucémico en pacientes severamente obesos con diabetes tipo 2. Es una terapia eficaz, segura y rentable para la DM2 en obesos y considerada como un tratamiento adecuado para las personas con DM2 si no se han alcanzado los objetivos de tratamiento recomendados con las terapias médicas, especialmente con la presencia de comorbilidades importantes. Los procedimientos deben ser realizados dentro de las directrices aceptadas y requieren de una adecuada evaluación multidisciplinaria para el procedimiento, la educación integral del paciente y el cuidado continuo, así como procedimientos quirúrgicos seguros y estandarizados (82). Las Directrices Europeas Interdisciplinarios sobre Cirugía Metabólica y Bariátrica mencionan las siguientes contraindicaciones tanto para la cirugía bariátrica en general como para la cirugía de diabetes (397). Contraindicaciones específicas para la Cirugía Bariátrica 1. Ausencia de un período de tratamiento médico inicial. 2. Paciente incapaz de participar en el seguimiento médico prolongado. 3. Presencia de trastornos psicóticos no estabilizados, depresión severa, y trastornos de personalidad y/o alimentación, a excepción de ser indicación específica de un psiquiatra con experiencia en obesidad. 4. Abuso de alcohol y/o drogo-dependencias. 5. Enfermedades que amenazan la vida en el corto plazo. 6. Los pacientes incapaces de cuidar de sí mismos y sin ningún familiar cercano o institución social que lo apoye y que justifique dicha atención. Criterios de exclusión específicos para la cirugía bariátrica en el tratamiento de la DM2 1. Diabetes secundarias. 2. Anticuerpos positivos (anti-GAD o anti-ICA) 3. Péptido C <1 ng/ml. 208 51. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Tan S, Berkowitz K, Hodis HN, Azen SP. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes. 2002; 51(9):2796-803. 52. McGarry JD. Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes. 2002; 51:7-18. 53. Unger RH, Orci L. Lipotoxic diseases of nonadipose tissues in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24(suppl. 4):S28-S32. 54. Moeschel K, Beck A, Weigert C, Lammers R, Kalbacher H, Voelter W, Schleicher ED, Häring HU, Lehmann R. Protein kinase C-zeta-induced phosphorylation of Ser318 in insulin receptor substrate-1 (IRS-1) attenuates the interaction with the insulin receptor and the tyrosine phosphorylation of IRS-1. J Biol Chem. 2004; 279(24):25157-63. 55. Jacob S, Mascham J, Rett K, Bretchtel K, Volk A, Renn W, Maerker E, Matthaei S, Schick F, Claussen CD, Haring HU. Association of increased intramyocellular lipid content with insulin resistance in lean nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects. Diabetes. 1999; 48(5):1113-9. 56. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet. 1963; 1(7285):785-9. 57. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest. 2000; 106(2):171-6. 58. Rothman DL, Shulman RG, Shulman GI. 31P nuclear magnetic resonance measurements of muscle glucose-6-phospate. Evidence for reduced insulindependent muscle glucose transport or phosphorilation activity in noninsulindependent diabetes mellitus. J Clin Invest. 1992; 89(4):1069-75. 59. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest. 2002; 32 (suppl 3):14-23. 60. Kraegen EW, Clark PW, Jenkins AB, Daley EA, Chisholm DJ, Storlien LH. Development of muscle insulin resistance after liver insulin resistance in highfat-fed rats. Diabetes. 1991; 40:1397-1403. 209 61. Pan DA, Lillioja S, Kriketos AD. Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action. Diabetes. 1997; 46:983-988. 62. Kim JK, Cavrilova O, Chen Y, Reitman ML, Shulman GI. Mechanism of insulin resistance in A-ZIP/F-1 fatless mice. J Biol Chem. 2000; 275:8456-8460. 63. Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab. 2000; 11:3232-3273. 64. Rangwala SM, Lazar MA. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes and metabolism. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25:331-336. 65. Shimomura I, Hammer RE, Ikemtoto S, Brown MS, Goldstein JL. Leptin reverses insulin resistance and diabetes mellitus in mice with congenital lipodystrophy. Nature. 1999; 401:73-76. 66. Perez C, Fernandez-Galaz C, Fernández-Agullo T, Arribas C, Andres A, Ros M. Leptin impairs insulin signalling in rat adipocytes. Diabetes. 2004; 53:347-353. 67. Ceddia RB, Koistienen HA, Zierath JR, Sweeney G. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance. FASEB J. 2002; 1163-1176. 68. Bastard JP, Jardel C, Brucker E, Blondy P, Capeau J, Laville M. Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3338-3342. 69. Liu E, Kitajima S, Higak Y, Marimoto M, Sun H, Watanabe T. High lipoprotein lipase activity increases insulin sensitivity in transgenic rabbits. Metabolism. 2005; 54:132-138. 70. Kim KH, Lee K, Moon YS, Sul HS. A cystein-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation. J Biol Chem. 2001; 276:11252-11256. 71. Muse ED, Obici S, Bhanot S, Monia BP, McKay RA, Rajala MW, Rossetti L. Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. J Clin Invest. 2004; 114:232239. 72. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112:1785-1788. 210 73. Hotamisligil GS. Inflammatory pahtways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27(suppl 3):S53-S55. 74. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003; 112:18211830. 75. Blaak EE, Wagenmakers AJ, Glatz JF, Wolffenbuttel BH, Kemerink GJ, Heidendal GA, Saris WH. Plasma FFA utilization and fatty acid-binding protein content are diminished in type 2 diabetic muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 279(1):146-54. 76. Kelley DE, Goodpaster BH, Wing RR, Simoneau JA. Skeletal muscle fatty acid metabolism in association with insulin resistance, obesity and weight loss. Am J Physiol. 1999; 277:E1130-E1141. 77. Kelley DE, He J, Menshikova EV, Ritov VB. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes. 2002; 51:2944-2950. 78. Ritov VB, Meshikova EV, He J, Kelley DE. Deficiency of subsarcolemmal mitochondria in obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2005; 54:8-14. 79. Petersen KF, Befroy D, Dufour S, Shulman GI. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science. 2003; 300:1140-1142. 80. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2004; 350:664-671. 81. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 87(1):4-14. 82. Dixon JB, Zimmet P, Alberti KG, Rubino F. Bariatric surgery: an IDF statement for obese Type 2 diabetes. Diabet Med. 2011; 28(6):628-42. 83. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care. 2014; 37 Suppl 1:S14-80. 211 84. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; 27:1047-53. 85. Ruiz-Ramos M, Escolar-Pujolar A, Mayoral-Sánchez E, Corral-San Laureano F, Fernández-Fernández I. La diabetes mellitus en España: mortalidad, prevalencia, incidencia, costes económicos y desigualdades. Gac Sanit. 2006; 20 Suppl 1:1524. 86. Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, Layden J, Carnes BA, Brody J, Hayflick L, Butler RN, Allison DB, Ludwig DS. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med. 2005 ;352(11):1138-45. 87. Zimmet PZ. Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care. Diabetologia. 1999; 42:499-518. 88. Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes Metab. 2003 ;29:6-18. 89. Diabetes care and research in Europe. The Sant Vincent Declaration. G Ital Diabetol. 1990; 10 Supl:143-4. 90. Goday A, Delgado E, Díaz Cadórniga F, Pablos P, Vazquez JA. Epidemiología de la diabetes tipo 2 en España. Endocrinol Nutr. 2002; 49:113-26. 91. Servicio Andaluz de Salud. Estudio DRECA: dieta y riesgo de enfermedades cardiovasculares en Andalucía. Sevilla: Consejería de Salud. Gac Sanit. 2006; 20 (Supl 1):15-24. 92. Franch J, Alvarez Torices JC, Alvarez Guisasola F, Diego Domínguez F, Hernández Mejía R, Cueto Espinar A. Epidemiología de la diabetes mellitus en la provincia de León. Med Clin (Barc). 1992; 98:607-11. 93. Bayo J, Sola C, García F, Latorre PM, Vázquez JA. Prevalencia de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina en Lejona (Vizcaya). Med Clin (Barc). 1993; 101:609-12. 94. Tamayo-Marco B, Faure-Nogueras E, Roche-Asensio MJ, Rubio-Calvo E, Sánchez-Oriz E, Salvador-Oliván JA. Prevalence of Diabetes and Impaired Glucose Tolerance in Aragón, Spain. Diabetes Care. 1997; 20:534-6. 212 95. Castell C, Tresseras R, Serra J, Goday A, Lloveras G, Salleras L. Prevalence of diabetes en Catalonia (Spain): an oral glucose tolerance test-based population study. Diabetes Res Clin Pract. 1999; 43:33-40. 96. Botas P, Delgado E, Castaño G, Díaz C, Prieto J, Díaz FJ. Prevalencia de Diabetes en Asturias. Avances Diabetología. 2000; 8:465-70. 97. De Pablos-Velasco PL, Martínez-Martín FJ, Rodríguez-Pérez F, Anía BJ, Losada A, Betancor P. Prevalence and determinants of diabetes mellitus and glucose intolerance in a Canarian Caucasian population. Comparison of the 1997 ADA and the 1985 WHO criteria. The Guia Study. Diabet Med. 2001; 18(3):235-41. 98. Soriguer-Escofet F, Esteva I, Rojo-Martinez G, Ruiz de Adana S, Catalá M, Merelo MJ, Aguilar M, Tinahones F, García-Almeida JM, Gómez-Zumaquero JM, CuestaMuñoz AL, Ortego J, Freire JM. Prevalence of latent autoinmune diabetes of adults (LADA) in Southern Spain. Diabetes Res Clin Pract. 2002; 56(3):213-20. 99. Masiá R, Sala J, Rohlfs I, Piulats R, Manresa JM, Marrugat J. Prevalencia de diabetes mellitus en la provincia de Girona, España: el estudio REGICOR. Rev Esp Cardiol. 2004; 57(3):261-64. 100. Ministerio de Sanidad y Consumo. Encuesta Nacional de Salud 2003. [Citado 10 May 2015] Disponible en: http://www.msssi.gob.es/estadEstudios/estadisticas/solicitud.htm 101. López SJ, Martínez-Aedo Ollero MJ, Moreno MJ, Lora EA, Martínez VA. Variación de la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 en niños de 0 a 14 años en Málaga (1982-1993). An Esp Pediatr. 1997; 47:17-22. 102. Fernández FI, Solana AA, Rufo RA. Management of Gestational Diabetes at the Primary Care Level. Proceedings of the Second International Conference of the Saint Vincent Declaration Primary Care Diabetes Group. Bruselas: Flemish Institute of General Practitioners, (1999). 103. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova M, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J, for the Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Incidente of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Care. 2000; 23:1516-26. 213 104. Goday A, Castell C, Tresserras R, Canela J, Taberner JL, Lloveras G. Incidence of type 1 diabetes mellitus in Catalonia (Spain). The Catalan Epidemiology Study Group. Diabetología. 1992; 35:267-71. 105. Serrano Ríos M, Moy CS, Serrano RM, Minuesa AA, Labat ME, Romero GZ, Herrera J. Incidente of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in subjects 0-14 years of age in the Comunidad de Madrid, Spain. Diabetologia. 1990; 33:422-4. 106. Calle-Pascual AL, Vicente A, Martín-Álvarez PJ, Yuste E, de Matias J, Calle JR, Sanchez R. Estimation of the prevalence of diabetes mellitus diagnosed, and incidence of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in the Avila Health Care region of Spain. Diab Res and Clin Pract. 1993; 19:75. 107. Chueca M, Oyarzábal M, Reparaz F, Garagorri JM, Sola A. Incidence of type 1 diabetes mellitus in Navarre, Spain (1975-91). Acta Paediatr. 1997; 86:632-7. 108. Morales-Pérez FM, Barquero-Romero J, Pérez-Miranda M. Incidence of type 1 diabetes among children and young adults (0-29 years) in the province of Badajoz, Spain, during 1992 to 1996. Acta Paediatr. 2000; 89:101-4. 109. Carrillo A. Incidence of type 1 diabetes mellitus in the Canary Islands (19951996). Epidemiologic Group of the Canary Society of Endocrinology and Nutrition. Rev Clin Esp. 2000; 200(5):257-60. 110. Giralt MP, Santillana FL, Madrigal BD, Merlo GA, De La Torre BT, Barea FA. Incidencia en menores de 16 años y prevalencia de la diabetes mellitus tipo 1 en la provincia de Ciudad Real. An Esp Pediatr. 2001; 55:213-8. 111. Del Pino FA, López JP. Variación de la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 en niños menores de 14 años en la provincia de Málaga (1982-2002). An Esp Pediatr. 2003; 58 Supl 2:118-38. 112. Cepedano DA, Barreiro CJ, Pombo AM. Incidencia y características clínicas al manifestarse la diabetes mellitus tipo 1 en niños de Galicia (España, 2001-2002). An Pediatr (Barc). 2005; 62:123-7. 113. Zorrilla TB, Cantero RJL, Martínez CM. Estudio de la diabetes mellitus no insulinodependiente en atención primaria en la Comunidad de Madrid a través de la red de médicos centinelas. Aten Primaria. 1997; 20:543-8. 214 114. Vázquez JA, Gaztambide S, Soto-Pedre E. Estudio prospectivo a 10 años sobre la incidencia y factores de riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Med Clin. 2000; 115:534-9. 115. American Diabetes Association. Economic costs of Diabetes in the United States in 2002. Diabetes Care. 2003; 26:917-32. 116. Mata M, Antoñanzas F, Tafalla M, Sanz P. The cost of type 2 diabetes in Spain: the CODE-2 study. Gac Sanit. 2002; 16(6):511-20. 117. Hart WM, Espinosa C, Rovira J. El coste de la diabetes mellitus conocida en España. Med Clin. 1997; 109:289-93. 118. López BJ, Serrano AP, Duque GB. Los costes socioeconómicos de la diabetes mellitus. Aten Primaria. 2002; 29:145-50. 119. Carral F, Aguilar M, Olveira G, Mangas A, Doménech I, Torres I. Increased hospital expenditures in diabetic patients hospitalized by cardiovascular diseases. J Diabetes Complications. 2003; 17:331-6. 120. Hart WM, Espinosa C, Rovira J. A simulation model of the cost of the incidente of IDDM in Spain. Diabetología. 1997; 40:311-8. 121. Ballesta GMJ, Carral LF, Olveira FG, Girón GJA, Aguilar DM. Economic costs associated to type 1 diabetes. Rev Clin Esp. 2005; 205(11):523-7. 122. Ballesta M, Carral F. Costes directos e indirectos de la diabetes mellitus tipo 2. Avances en Diabetes. 2002; 18 Supl 1:20. 123. Connolly V, Unwin N, Sheriff P, Bilous R, Kelly W. Diabetes prevalence and socioeconomic status: a population based study showing increased prevalence of type 2 diabetes mellitus in deprived areas. J Epidemiol Community Health. 2000; 54(3):173-7. 124. Chaturvedi N, Jarrett J, Shipley MJ, Fuller JH. Socioeconomic gradient in morbidity and mortality in people with diabetes: cohort study findings from Whitehall study and the WHO multinational study of vascular disease in diabetes. BMJ. 1998; 316(7125):100-5. 215 125. Riste L, Khan F, Chruickshank K. High prevalence of type 2 diabetes in all ethnic groups, including Europeans in a British inner city. Diabetes Care. 2001; 24:1377-83. 126. Robbins JM, Vaccarino V, Zhang H, Kasl SV. Excess type 2 diabetes in AfricanAmerican women and men aged 40-74 and socioeconomic status: evidence from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Epidemiol Community Health. 2000; 54(11):839-45. 127. Hippisley-Cox J, O’Hanlon S, Coupland C. Association of deprivation, ethnicity, and sex with quality indicators for diabetes: population based survey of 53000 patients in primary care. BMJ. 2004; 329:1267-9. 128. Brown AF, Ettner SL, Piette J, Weinberger M, Gregg E, Shapiro MF, Karter AJ, Safford M, Waitzfelder B, Prata PA, Beckles GL. Socioeconomic position and health among persons with diabetes mellitus: a conceptual framework and review of the literature. Epidemiol Rev. 2004; 26:63-77. 129. Kumari M, Head J, Marmot M. Prospective study of social and other risks factors for incidence of type 2 diabetes in the Whitehall study. Arch Intern Med. 2004; 164:1873-80. 130. Gutierrez-Fisac JL, Regidor E, Banegas JR, Rodriguez AF. The size of obesity differences associated with educational level in Spain, 1987 and 1995/97. J Epidemiol Community Health. 2002; 56:457-60. 131. Larrañaga I, Arteagoitia JM, Rodríguez JL. Red de Médicos Vigía. Desigualdades socioeconómicas en pacientes diabéticos tipo 2. CAPV. Seminario RCESP Políticas de Salud y Desigualdades. Barcelona, 2005. [Documento mimeografiado]. 132. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 1997; 20:1183-1197. 133. World Health Organization. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Ginebra: World Health Org.; 1999. 216 134. World Health Organization, International Diabetes Federation. Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycaemia. Report of a WHO/IDF consultation. Ginebra: World Health Org.; 2006. 135. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes care. 2013; 36 Suppl 1:S67-74. 136. Stoffers DA. The development of beta-cell mass: recent progress and potential role of GLP-1. Horm Metab Res. 2004; 36(11–12):811–21. 137. Tourrel C, Bailbe D, Lacorne M, Meile MJ, Kergoat M, Portha B. Persistent improvement of type 2 diabetes in the Goto-Kakizaki rat model by expansion of the beta-cell mass during the prediabetic period with glucagon-like peptide-1 or exendin-4. Diabetes. 2002; 51(5):1443-52. 138. Marchetti P, Del Guerra S, Marselli L, Lupi R, Masini M, Pollera M, Bugliani M, Boggi U, Vistoli F, Mosca F, Del Prato S. Pancreatic islets from type 2 diabetic patients have functional defects and increased apoptosis that are ameliorated by metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(11):5535-41. 139. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature. 2006; 444(7121):840–6. 140. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52(1):102–10. 141. Polonsky KS. Dynamics of insulin secretion in obesity and diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24 (Suppl 2):S29–31. 142. Flier SN, Kulkarni RN, Kahn CR. Evidence for a circulating islet cell growth factor in insulin-resistant states. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98(13):7475–80. 143. Prentki M, Nolan CJ. Islet beta cell failure in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2006; 116(7):1802–12. 144. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006; 3(3):153– 65. 145. Holman RR. Assessing the potential for alpha-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 40 (Suppl):S21–5. 217 146. Jaikaran ET, Clark A. Islet amyloid and type 2 diabetes: from molecular misfolding to islet pathophysiology. Biochim Biophys Acta. 2001; 1537(3):179– 203. 147. Poitout V, Amyot J, Semache M, Zarrouki B, Hagman D, Fontes G. Glucolipotoxicity of the pancreatic beta cell. Biochim BiophysActa. 2010; 1801(3):289–298. 148. Poitout V, Robertson RP. Minireview: Secondary beta-cell failure in type 2 diabetes--a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity. Endocrinology. 2002; 143(2):339–42. 149. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007; 87:1409–39. 150. Deacon CF. Circulation and degradation of GIP and GLP-1. Horm Metab Res. 2004; 36:761–5. 151. Kjems LL, Holst JJ, Volund A, Madsbad S. The influence of GLP-1 on glucosestimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes. 2003; 52:380–6. 152. Creutzfeldt W, Ebert R. New developments in the incretin concept. Diabetologia. 1985; 28:565–73. 153. Bose M, Oliván B, Teixeira J, Pi-Sunyer FX, Laferrère B. Do Incretins play a role in the remission of type 2 diabetes after gastric bypass surgery: What are the evidence? Obes Surg. 2009; 19(2):217-29. 154. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, Allen RC, Eaton RP, Ebert R, Creutzfeldt W. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:492–8. 155. Weir GC, Bonner-Weir S. Islet β cell mass in diabetes and how it relates to function, birth, and death. Ann N Y Acad Sci. 2013; 1281:92-105. 156. Maedler K, Sergeev P, Ris F, Oberholzer J, Joller-Jemelka HI, Spinas GA, Kaiser N, Halban PA, Donath MY. Glucose-induced beta cell production of IL1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. J Clin Invest. 2002; 110(6):851-60. 224 200. Gallagher EJ, LeRoith D, Karnieli E. The metabolic syndrome--from insulin resistance to obesity and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(3):559-79. 201. Hanley AJ, Karter AJ, Williams K, Festa A, D Agostino RB Jr, Wagen-knecht LE, Haffner SM. Prediction of type 2 diabetes mellitus with alternative definitions of the metabolic syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Circulation. 2005; 112: 3713. 202. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005; 365: 1415-1428. 203. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120(16):1640-5. 204. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, Wareham N, Yudkin JS, Morris R, Zavaroni I, van Dam R, Feskins E, Gabriel R, Diet M, Nilsson P, Hedblad B. Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab. 2002; 28(5):364-76. 205. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285(19):2486-97. 206. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic sybdrome –a new worldwide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med. 2006; 23: 469-480. 207. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement. Curr Opin Cardiol. 2006; 21(1):1-6. 225 208. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, Kitzmiller J, Knowler WC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D, Palmer J, Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Stern M, Tuomilehto J, Zimmet P. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003; 26:3160-7. 209. Bays HE. "Sick fat," metabolic disease, and atherosclerosis. Am J Med. 2009; 122: S26-37. 210. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2005; 28(9):2289-304. 211. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, Montori VM. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 403-14. 212. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Morris RW. Metabolic syndrome vs Framingham Risk Score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005; 165: 2644-5. 213. Koskinen J, Kähönen M, Viikari JS, Taittonen L, Laitinen T, Rönnemaa T, Lehtimäki T, Hutri-Kähönen N, Pietikäinen M, Jokinen E, Helenius H, Mattsson N, Raitakari OT, Juonala M. Conventional cardiovascular risk factors and metabolic syndrome in predicting carotid intima-media thickness progression in young adults: the cardiovascular risk in young Finns Study. Circulation. 2009; 120(3):229-36. 214. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care. 2005; 28: 2745-9. 215. Fernández-Bergés D, Cabrera de León A, Sanz H, Elosua R, Guembe MJ, Alzamora M. Síndrome metabólico en España: prevalencia y riesgo coronario asociado a la definición armonizada y a la propuesta por la OMS. Estudio DARIOS. Rev Esp Cardiol. 2012; 65. 216. Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, Singh GM, Gutierrez HR, Lu Y, Bahalim AN, Farzadfar F, Riley LM, Ezzati M. National, 226 regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 countryyears and 9,1 million participants. Lancet. 2011; 377(9765):557-67. 217. Yanai H, Tomono Y, Ito K, Furutani N, Yoshida H, Tada N. The underlying mechanisms for development of hypertension in the metabolic syndrome. Nutr J. 2008; 7:10. 218. Rocchini AP. Obesity hypertension, salt sensitivity and insulin resistance. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2000; 10:287-294. 219. Sarafidis PA, Bakris GL. Insulin and endothelin: an interplay contributing to hypertension development? J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 379–385. 220. Cachofeiro V, Miana M, Martin-Fernández B, de las Heras N, Lahera V. Obesidad, inflamación y disfunción endotelial. Rev Esp Obes. 2006; 4:195-204. 221. Yanai H, Tomono Y, Ito K, Furutani N, Yoshida H, Tada N. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA. 2002; 287:1420-6. 222. Haffner SM, D'Agostino R Jr, Mykkänen L, Tracy R, Howard B, Rewers M, Selby J, Savage PJ, Saad MF. Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes. Relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care. 1999; 22(4):562-8. 223. Liebl A, Mata M, Eschwège E; ODE-2 Advisory Board. Evaluation of risk factors for development of complications in Type II diabetes in Europe. Diabetologia. 2002; 45(7):S23-8. 224. Costa B. Nuevos enfoques terapéuticos en la diabetes tipo 2. Med Clin. 2001; 117:137-41. 225. DCCT Research group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993; 329(14):977-86. 226. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonilureas or insulin compared with conventional treatment and 227 risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352(9131):837-53. 227. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen G, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003; 348(5):383-93. 228. European Diabetes Policy Group 1998-1999, a desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine. 1999; 107(7):390-420. 229. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabet Med. 2006; 23(6):579-93. 230. Team for the Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications. Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. J Am Med Assoc. 2002; 287(19):2563-9. 231. Raccah D. Importance of blood glucose management in the multifactorial approach of absolute cardiovascular risk in type 2 diabetes: the lessons from the Steno 2 study. Diabetes Metab. 2006; 32 Spec No 2:2S48-51. 232. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J. Med 2008; 358(24):2545-59. 233. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): A randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370(9590):829-40. 234. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD. VADT Investigators. Glucose control and 228 vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360(2):129-39. 235. Wang PH, Lau J, Chalmers TC. Meta-analysis of effects of intensive bloodglucose control on late complications of type I diabetes. Lancet. 1993; 341(8856):1306-9. 236. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Sherwin R, Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009; 32(1):193-203. 237. Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect. N Engl J Med. 2008; 359(15):1618-20. 238. Klip A, Leiter LA. Cellular mechanism of action of Metformin. Diabetes Care. 1990; 13(6):696-704. 239. Bailey CJ. Metformin. N Engl J Med 1996; 334(9): 574-579. 240. Idris I, Donnely R. DDP-IV inhibitors: a major new class of oral anti-diabetic drug. Diabetes Obes Metab. 2007; 9(2):153-65. 241. Ahrén B, Foley JE. The islet enhancer vildagliptin: mechanisms of improved glucose metabolism. Int J Clin Pract. 2008; (159):8-14. 242. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, Einhorn D, Garber AJ, Grunberger G, Handelsman Y, Horton ES, Lebovitz H, Levy P, Moghissi ES, Schwartz SS. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract. 2009; 15(6):540-59. 243. Bloomgarden ZT, Inzucchi SE. New treatments for diabetes. N Engl J Med 2007; 356(21):2219-20. 244. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 1999; 131:281-303. 229 245. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ, A1cDerived Average Glucose Study Group. Translating the A1c assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008; 31(8):1473-8. 246. Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Little RR, England JD, Tennill A, Goldstein DE. Defining the relationshif between plasma glucose and HbA1c: analysis of glucose profiles and HbA1c in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care. 2002; 25(2):275-8. 247. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999; 281(21):2005-12. 248. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, Davidson MH, Kondos GT, D'Agostino RB Sr, Perez A, Provost JC, Haffner SM. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA. 2006; 296(21):2572-81. 249. Hanefeld M, Pfützner A, Forst T, Lübben G. Curr Glycemic control and treatment failure with pioglitazone versus glibenclamide in type 2 diabetes mellitus: 42-month, open-label, observational, primary care study. Med Res Opin. 2006; 22(6):1211-5. 250. Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhart R, Tan MH, Hanefeld M. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2. Diabetologia. 2005; 48(6):1093-104. 251. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA. 2002; JAMA. 2002; 287(3):360-72. 252. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, Wiley C, Selvin E, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007; 147(6):386-99. 253. Davidson JA. Advances in therapy for type 2 diabetes: GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. Cleve Clin J Med. 2009; 76(Suppl 5):S28-S38. 230 254. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26(10):2929-40. 255. Hansen L, Holst JJ. The two intestinal incretins differentially regulate glucagons secretion due to differing intraislet paracrine effects. Diabetologia 2005; 48(Suppl 1):A-163. 256. Turton MD, OShea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CMB, Meeran K, Meeran K, Choi SJ, Taylor GM, Heath MM, Lambert PD, Wilding JP, Smith DM, Ghatei MA, Herbert J, Bloom SR. A role of glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature. 1996; 379(6560):69-72. 257. Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 and the islet beta-cell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis. Endocrinology. 2003; 144(12):51458. 258. Hansotia T, Drucker DJ. GIP and GLP-1 as incretin hormones: lessons from single and double incretion receptor knockout mice. Regul Pept 2005; 128(2):125-34. 259. Deacon CF. 2006 MK-431. Curr Opin Investig Drugs. 2006; (4):419-26. 260. North American Association for the Study of Obesity (NAASO) and the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). The Practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. NIH Publication #00-4084, October 2000. 261. Adams TD, Gress RE, Smith SC, Halverson RC, Simper SC, Rosamond WD, Lamonte MJ, Stroup AM, Hunt SC. Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2007; 357(8):753-61. 262. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, Jensen MD, Pories W, Fahrbach K, Schoelles K. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004; 292(14):1724-37. 263. Christou NV, Sampalis JS, Liberman M, Look D, Auger S, McLean AP, MacLean LD. Surgery decreases long-term mortality, morbidity, and health care use in morbidly obese patients. Ann Surg. 2004; 240(3):416-23; discussion 423-4. 231 264. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Jensen MD, Pories WJ, Bantle JP, Sledge I. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and metaanalysis. Am J Med. 2009; 122(3):248-256. 265. Pontiroli AE, Folli F, Paganelli M, Micheletto G, Pizzocri P, Vedani P, Luisi F, Perego L, Morabito A, Bressani Doldi S. Laparoscopic gastric banding prevents type 2 diabetes and arterial hypertension and induces their remission in morbid obesity: a 4-year casecontrolled study. Diabetes Care. 2005; 28(11):2703–9. 266. Von Mering JV, Minkowski O. Diabetes nach pankreas extirpation. Arch Exp Path Pharmakol. 1889; 26:371. 267. Barron M. The relation of the islets of langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis. Surg, Gynecol and Obstetrics. 1920; 31(5):437–48. 268. Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus: preliminary report. CMAJ. 1922; 12(3):141–6. 269. Friedman MN, Sancetta AJ, Magovern GJ. The amelioration of diabetes mellitus following subtotal gastrectomy. Surg Gynecol Obstet. 1955; 100(2):201–4. 270. Bosello O, Armellini F, Pelloso M, Ostuzzi R, Ottolenghi A, Scuro LA. Glucose tolerance in jejunoileal bypass for morbid obesity: a fifteen month follow-up. Diabetes Metab. 1978; 4(3):159–62. 271. Ackerman NB. Observations on the improvements in carbohydrate metabolism in diabetic and other morbidly obese patients after jejunoileal bypass. Surg Gynecol Obstet. 1981; 152(5):581–6. 272. Halverson JD, Kramer J, Cave A, Permutt A, Santiago J. Altered glucose tolerance insulin response, and insulin sensitivity after massive weight reduction subsequent to gastric bypass. Surgery. 1982; 92(2):235–40. 273. Herbst CA, Hughes TA, Gwynne JT, Buckwalter JA. Gastric bariatric operation in insulin-treated adults. Surgery. 1984; 95:209–13. 232 274. Schrumpf E, Bergan A, Djoseland O, Fausa O, Flaten O, Skagen DW, Tronier B. The effect of gastric bypass operation on glucose tolerance in obesity. Scand J Gastroenterol Suppl. 1985; 20(Suppl 107):24–31. 275. Scopinaro N, Gianetta E, Civalleri D, Bonalumi U, Bachi V. Biliopancreatic bypass for obesity: I. An experimental study in dogs. Br J Surg. 1979; 66(9):6137. 276. Scopinaro N, Gianetta E, Civalleri D, Bonalumi U, Bachi V. Biliopancreatic bypass for obesity: II. Initial experience in man. Br J Surg. 1979; 66(9):618-20. 277. Scopinaro N, Gianetta E, Friedman D. Evolution of biliopancreatic bypass. Clin Nutr. 1986; (5):137-46. 278. Pories WJ, Caro JF, Flickinger EG, Flickinger EG, Meelheim HD, Swanson MS. The control of diabetes mellitus (NIDDM) in the morbidly obese with the Greenville Gastric Bypass. Ann Surg. 1987; 206(3):316–23. 279. Jimenez J, Zuniga-Guajardo S, Zinman B, Angel A. Effects of weight loss in massive obesity on insulin and C-peptide dynamics: sequential changes in insulin production, clearance, and sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64(4):661– 8. 280. Pories WJ, MacDonald Jr KG, Flickinger EG, Dohm GL, Sinha MK, Barakat HA, May HJ, Khazanie P, Swanson MS, Morgan E. Is type II diabetes mellitus (NIDDM) a surgical disease? Ann Surg. 1992; 215(6):633–42. 281. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, Long SB, Morris PG, Brown BM, Barakat HA, deRamon RA, Israel G, Dolezal JM. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg. 1995; 222(3):339-50; discussion 350-2. 282. Maggard MA, Shugarman LR, Suttorp M, Maglione M, Sugerman HJ, Livingston EH, Nguyen NT, Li Z, Mojica WA, Hilton L, Rhodes S, Morton SC, Shekelle PG. Meta-analysis: surgical treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005; 142(7):547–59. 283. Sjöström CD, Lissner L, Wedel H, Sjöström L. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery: the SOS Intervention Study. Obes Res. 1999; 7(5):477–84. 233 284. Sugerman HJ, Wolfe LG, Sica DA, Clore JN. Diabetes and hypertension in severe obesity and effects of gastric bypass-induced weight loss. Ann Surg. 2003; 237(6):751–6. discussion 757–8. 285. Dixon JB, Dixon ME, O’Brien PE. Quality of life after Lap-Band placement: influence of time, weight loss, and comorbidities. Obes Res. 2001; 9(11):713– 21. 286. Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. NEJM. 2007; 357(8):741–52. 287. Flum DR, Dellinger EP. Impact of gastric bypass operation on survival: a population-based analysis. J Am Coll Surg. 2004; 199:543–51. 288. Lara MD, Kothari SN, Sugerman HJ. Surgical management of obesity: a review of the evidence relating to the health benefits and risks. Treat Endocrinol. 2005; 4(1):55–64. 289. Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Sledge I. Trends in mortality in bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. Surgery. 2007; 142:621–35. 290. Sampalis JS, Liberman M, Auger S, Christou NV. The impact of weight reduction surgery on health-care costs in morbidly obese patients. Obesity Surg. 2004; 14(7):939-47. 291. Finkelstein EA, Brown DS. Return on investment for bariatric surgery. Am J Managed Care. 2008; 14(9):561–2. 292. Cremieux PY, Buchwald H, Shikora SA, Ghosh A, Yang HE, Buessing M. A study on the economic impact of bariatric surgery. Am J Manag Care. 2008; 14(9):589–96. 293. Scopinaro N, Adami GF, Marinari GM, Gianetta E, Traverso E, Friedman D, Camerini G, Baschieri G, Simonelli A. Biliopancreatic diversion. World J Surg. 1998; 22:936-46. 294. Hickey MS, Pories WJ, MacDonald Jr KG, Cory KA, Dohm GL, Swanson MS, Israel RG, Barakat HA, Considine RV, Caro JF, Houmard JA. A new paradigm for 240 353. Boza C, Muñoz R, Salinas J, Gamboa Cn, Klaassen J, Escalona A, Pérez G, Ibañez L, Guzmán. Safety and efficacy of Roux-en-Y gastric bypass to treat type 2 diabetes mellitus in non-severely obese patients. Obes Surg. 2011; 21(9):1330-6. 354. Lee WJ, Wang W, Lee YC, Huang MT, Ser KH, Chen JC. Effect of laparoscopic minigastric bypass for type 2 diabetes mellitus: comparison of BMI > 35 and > kg/m2. J Gastrointest Surg. 2008; 12(5):945-52. 355. Kim Z, Hur K. Laparoscopic mini-gastric bypass for type 2 diabetes: the preliminary report. World J Surg. 2011; 35(3):631-6. 356. Lee WJ, Ser KH, Chong K, Lee YC, Chen SC, Tsou JJ, Che, JC, Chen CM. Laparoscopic sleeve gastrectomy for diabetes treatment in nonmorbidly obese patients: efficacy and change of insulin secretion. Surgery. 2010; 147(5):664-9. 357. Cohen RV, Schiavon CA, Pinheiro JS, Correa JL, Rubino F. Duodenal-jejunal bypass for the treatment of type 2 diabetes in patients with BMI 22–34: a report of two cases. Surg Obes Relat Dis. 2007; 3(2):195-7. 358. Ferzli GS, Dominique E, Ciaglia M, Bluth MH, Gonzalez A, Fingerhut A. Clinical improvement after duodenojejunal bypass for nonobese type 2 diabetes despite minimal improvement in glycemic homeostasis. World J Surg. 2009; 33(5):9729. 359. Ramos AC, Galvao MP, De Souza YM, Galvaño M, Murakami AH, Silva AC, Canseco EG, Santamaría R, Zambrano TA. Laparoscopic duodenaljejunal exclusion in the treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with BMI >30 kg/m2 (LBMI). Obes Surg. 2009; 19(3):307-12. 360. Geloneze B, Geloneze SR, Fiori C, Stabe C, Tambascia MA, Chaim EA, Astiarraga BD, Pareja JC. Surgery for nonobese type 2 diabetic patients: an interventional study with duodenal– jejunal exclusion. Obes Surg. 2009; 19(8):1077-83. 361. Lee H, Kim M, Kwon H, Kim E, Song KH. Early changes in incretin secretion after laparoscopic duodenal–jejunal bypass surgery in type 2 diabetic patients. Obes Surg. 2010; 20(11):1530-5. 241 362. DePaula A, Macedo A, Rassi N, Machado CA, Schraibman V, Schraibman V, Silva LQ, Halpern A. Laparoscopic treatment of type 2 diabetes mellitus for patients with a body mass index less than 35. Surg Endosc. 2008; 22(3):706-16. 363. DePaula A, Macedo A, Rassi N, Vencio S, Machado CA, Mota BR, Silva LQ, Halpern A, Schraibman V. Laparoscopic treatment of metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus. Surg Endosc. 2008; 22(12):2670-8. 364. Depaula AL, Macedo ALV, Schraibman V, Mota BR, Vencio S. Hormonal evaluation following laparoscopic treatment of type 2 diabetes mellitus patients with BMI 20–34. Surg Endosc. 2009; 23(8):1724-32. 365. Depaula AL, Macedo ALV, Mota BR, Schraibman V. Laparoscopic ileal interposition associated to a diverted sleeve gastrectomy is an effective operation for the treatment of type 2 diabetes mellitus patients with BMI 21–29. Surg Endosc. 2009; 23(6):1313-20. 366. De Paula AL, Stival AR, Macedo A, Ribamar J, Mancini M, Halpern A, Vencio S. Prospective randomized controlled trial comparing 2 versions of laparoscopic ileal interposition associated with sleeve gastrectomy for patients with type 2 diabetes with BMI 21–34 kg/m2. Surg Obes Relat Dis 2010; 6:296–304. 367. DePaula A, Stival A, DePaula C, Halpern A, Vencio S. Impact on dyslipidemia of the laparoscopic ileal interposition associated to sleeve gastrectomy in type 2 diabetic patients. J Gastroint Surg 2010; 14(8):1319-25. 368. Depaula AL, Stival A, Halpern A, Vencio S. Thirty-day morbidity and mortality of the laparoscopic ileal interposition associated with sleeve gastrectomy for the treatment of type 2 diabetic patients with BMI > 5: an analysis of 454 consecutive patients. World J Surg. 2011; 35(1):102-8. 369. De Paula A, Stival A, Halpern A, DePaula C, Mari A, Muscelli E, Vencio S, Ferrannini E. Improvement in insulin sensitivity and B-cell function following ileal interposition with sleeve gastrectomy in type 2 diabetic patients: potential mechanisms. J Gastroint Surg. 2011; 15(8):1344-53. 370. Kumar KV, Ugale S, Gupta N, Naik V, Kumar P, Bhaskar P, Modi KD. Ileal interposition with sleeve gastrectomy for control of type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2009; 11(12):785-9. 242 371. Scopinaro N. Marinari GM, Camerini GB, Papadia FS, Adami GF. Specific effects of biliopancreatic diversion on the major components of metabolic syndrome: a long-term follow-up study. Diabetes Care. 2005; 28:2406-11. 372. García-Caballero M, Valle M, Martínez-Moreno JM, Miralles F, Toval JA, Mata JM, Osorio D, Mínguez A. Resolution of diabetes mellitus and metabolic syndrome in normal weight 24-29 BMI patients with one anastomosis gastric bypass. Nutr Hosp. 2012; 27(2):623-31. 373. Ngiam KY, Lee WJ, Lee YC, Cheng A. Efficacy of metabolic surgery on HbA1c decrease in type 2 diabetes mellitus patients with BMI >35 kg/m2--a review. Obes Surg. 2014; 24(1):148-58. 374. Kim JW, Cheong JH, Hyung WJ, Choi SH, Noh SH. Outcome after gastrectomy in gastric cancer patients with type 2 diabetes. World J Gastroenterol. 2012; 18(1):49-54. 375. Kremen AJ, Linner JH, Nelson CH. An experimental evaluation of the nutritional importance of proximal and distal small intestine. Ann Surg. 1954; 140(3):439-48. 376. Buchwald H. Overview of bariatric surgery. J Am Coll Surg 2002; 194(3):36775. 377. Payne JH, Dewind LT, Commons RR. Metabolic observations in patients with jejunocolic shunts. Am J Surg. 1963; 106:273-89. 378. Colquitt J, Clegg A, Loveman E, Royle P, Sidhu MK. Surgery for morbid obesity. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (4):CD003641. 379. Mechanick JI, Kushner RF, Sugerman HJ, Gonzalez-Campoy JM, CollazoClavell ML, Guven S, Spitz AF, Apovian CM, Livingston EH, Brolin R, Sarwer DB, Anderson WA, Dixon J. American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery Medical Guidelines for Clinical Practice for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4(5 Suppl):S109-84. 380. Pace WG, Martin EW Jr, Tetirick T, Fabri PJ, Carey LC. Gastric partitioning for morbid obesity. Ann Surg. 1979; 190(3):392-400. 243 381. Mason EE. Vertical banded gastroplasty for obesity. Arch Surg. 1982; 117(5):701-6. 382. Kral JG. Surgical treatment of obesity. In: Bray GH, Bouchard C, James WP, editors. Handbook of obesity. New York, NY: Marcel Dekker; 1997. pp. 977–85. 383. Arias E, Martínez PR, Ka Ming Li V, Szomstein S, Rosenthal RJ. Mid-term follow-up after sleeve gastrectomy as a final approach for morbid obesity. Obes Surg. 2009; 19(5):544-8. 384. Skroubis G, Sakellaropoulos G, Pouggouras K, Mead N, Nikiforidis G, Kalfarentzos F. Comparison of nutritional deficiencies after Roux-en-Y gastric bypass and after biliopancreatic diversion with Roux-en-Y gastric bypass. Obes Surg. 2002; 12(4):551-8. 385. Xanthakos SA. Nutritional deficiencies in obesity and after bariatric surgery. Pediatr Clin North Am. 2009; 56(5):1105-21. 386. Garciacaballero M, Navarrete S, Favretti F, Celik A, Del Castillo D. Diabetes surgery in type 2 BMI 24-29 vs IMC 30-34 diabetic patients: is there differences among restrictive, malabsorptive and gastric bypass procedures? Nutr Hosp. 2013; 28 Suppl 2:23-30. 387. Byrne TK. Complications of surgery for obesity. Surg Clin N Am. 2001; 81:1181-93. 388. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005; 143(3):199-211. 389. Orlando RC. Overview of the mechanisms of gastroesophageal reflux. Am J Med. 2001; 111 Suppl 8A:174S-177S. 390. Barak N, Ehrenpreis ED, Harrison JR, Sitrin MD. Gastro-oesophageal reflux disease in obesity: pathophysiological and therapeutic considerations. Obes Rev. 2002; 3(1):9-15. 391. Spechler SJ, Robbins AH, Rubins HB, Vincent ME, Heeren T, Doos WG, Colton T, Schimmel EM. Adenocarcinoma and Barrett's esophagus. An overrated risk? Gastroenterology. 1984; 87(4):927-33. 244 392. Gálvez-Valdovinos R, Cruz-Vigo JL, Marín-Santillán E, Funes-Rodríguez JF, López-Ambriz G, Domínguez-Carrillo LG. Cardiopexy with Ligamentum Teres in Patients with Hiatal Hernia and Previous Sleeve Gastrectomy: An Alternative Treatment for Gastroesophageal Reflux Disease. Obes Surg. 2015; 25(8):153943. 393. Decker GA, Swain JM, Crowell MD, Scolapio JS. Gastrointestinal and nutritional complications after bariatric surgery. Am J Gastroenterol. 2007; 102(11):2571-80. 394. Knol JA. Management of the problem patient after bariatric surgery. Gastrointestinal Clin N Am 1994; 23:345-69. 395. M.A. Gargallo Fernández, B. Moreno Esteban. Sobrepeso y Obesidad. Drug Pharma, 2001. [Consultado el 11 may 2015]. Disponble en: http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application% 2Fpdf&blobheadername1=Contentdisposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1=filename%3DGuia+ sobrepeso+julio+09.pdf&blobheadervalue2=language%3Des%26site%3DPort alSalud&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1220612273657&ssbi nary=true 396. Rubino F, R'bibo SL, del Genio F, Mazumdar M, McGraw TE. Metabolic surgery: the role of the gastrointestinal tract in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6(2):102-9. 397. Fried M, Yumuk V, Oppert JM, Scopinaro N, Torres A, Weiner R, Yashkov Y, Frühbeck G. Interdisciplinary European guidelines on metabolic and bariatric surgery. Obes Surg. 2014; 24(1):42-55. 398. Hernandez D, Espejo-Gil A, Bernal-Lopez MR, Mancera-Romero J, BacaOsorio AJ, Tinahones FJ, Armas-Padron AM, Ruiz-Esteban P, Torres A, GomezHuelgas R. Association of HbA1c and cardiovascular and renal disease in an adult Mediterranean population. BMC Nephrol. 2013; 14:151. 399. Carlsson LM, Peltonen M, Ahlin S, Anveden Å, Bouchard C, Carlsson B, Jacobson P, Lönroth H, Maglio C, Näslund I, Pirazzi C, Romeo S, Sjöholm K, Sjöström E, Wedel H, Svensson PA, Sjöström L. Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2012; 367(8):695704. 245 400. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001; 414(6865):799-806. 401. Bergman RN, Ader M. Free fatty acids and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab. 2000; 11(9):351-6. 402. Uauy R, Díaz E. Consequences of food energy excess and positive energy balance. Public Health Nutr. 2005; 8(7A):1077-99. 403. Khitan Z, Kim DH. Fructose: a key factor in the development of metabolic syndrome and hypertension. J Nutr Metab. 2013; 2013:682673. 404. Levy E, Sinnett D, Thibault L, Nguyen TD, Delvin E, Ménard D. Insulin modulation of newly synthesized apolipoproteins B-100 and B-48 in human fetal intestine: gene expression and mRNA editing are not involved. FEBS Lett. 1996; 393(2-3):253-8. 405. Curtin A, Deegan P, Owens D, Collins P, Johnson A, Tomkin GH. Elevated triglyceride-rich lipoproteins in diabetes. A study of apolipoprotein B-48. Acta Diabetol. 1996; 33(3):205-10. 406. Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN. Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation. Diabetes. 2011; 60(10):2441-9. 407. Kobayashi J, Nakajima K, Nohara A, Kawashiri M, Yagi K, Inazu A, Koizumi J, Yamagishi M, Mabuchi H. The relationship of serum lipoprotein lipase mass with fasting serum apolipoprotein B-48 and remnant-like particle triglycerides in type 2 diabetic patients. Horm Metab Res. 2007; 39(8):612-6. 408. Duez H, Lamarche B, Uffelman KD, Valero R, Cohn JS, Lewis GF. Hyperinsulinemia is associated with increased production rate of intestinal apolipoprotein B-48-containing lipoproteins in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26(6):1357-63. 409. Guo Q, Avramoglu RK, Adeli K. Intestinal assembly and secretion of highly dense/lipid-poor apolipoprotein B48-containing lipoprotein particles in the fasting state: evidence for induction by insulin resistance and exogenous fatty acids. Metabolism. 2005; 54(5):689-97. 246 410. Hogue JC, Lamarche B, Tremblay AJ, Bergeron J, Gagné C, Couture P. Evidence of increased secretion of apolipoprotein B-48-containing lipoproteins in subjects with type 2 diabetes. J Lipid Res. 2007; 48(6):1336-42. 411. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, Giacca A. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr Rev. 2002; 23(2):201-29. 412. Duez H, Lamarche B, Valéro R, Pavlic M, Proctor S, Xiao C, Szeto L, Patterson BW, Lewis GF. Both intestinal and hepatic lipoprotein production are stimulated by an acute elevation of plasma free fatty acids in humans. Circulation. 2008; 117(18):2369-76. 413. Zoltowska M, Ziv E, Delvin E, Sinnett D, Kalman R, Garofalo C, Seidman E, Levy E. Cellular aspects of intestinal lipoprotein assembly in Psammomys obesus: a model of insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52(10):253945. 414. Veilleux A, Grenier E, Marceau P, Carpentier AC, Richard D, Levy E. Intestinal lipid handling: evidence and implication of insulin signaling abnormalities in human obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34(3):644-53. 415. Karra E, Batterham RL. The role of gut hormones in the regulation of body weight and energy homeostasis. Mol Cell Endocrinol. 2010; 316(2):120-8. 416. Karra E, Yousseif A, Batterham RL. Mechanisms facilitating weight loss and resolution of type 2 diabetes following bariatric surgery. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21(6):337-44. 417. Strader AD, Vahl TP, Jandacek RJ, Woods SC, D'Alessio DA, Seeley RJ. Weight loss through ileal transposition is accompanied by increased ileal hormone secretion and synthesis in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288:447– 53. 418. DePaula A, Macedo A, Rassi N, Machado CA, Schraibman V, Schraibman V, Silva LQ, Halpern A. Laparoscopic treatment of type 2 diabetes mellitus for patients with a body mass index less than 35. Surg Endosc. 2008; 22(3):706-16. 419. Pories WJ, Albrecht RJ. Etiology of type II diabetes mellitus: role of the foregut. World J Surg. 2001; 25(4):527-31. 247 420. Rubino F, Gagner M, Gentileschi P, Kini S, Fukuyama S, Feng J, Diamond E. The early effect of the Roux-en-Y gastric bypass on hormones involved in body weight regulation and glucose metabolism. Ann Surg. 2004; 240(2):236-42. 421. Rodriguez-Grunert L, Galvao Neto MP, Alamo M, Ramos AC, Baez PB, Tarnoff M. First human experience with endoscopically delivered and retrieved duodenaljejunal bypass sleeve. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4(1):55-9. 422. Knop FK. Resolution of type 2 diabetes following gastric bypass surgery: involvement of gut-derived glucagon and glucagonotropic signalling? Diabetologia. 2009; 52(11):2270-6. 423. Maggs D, MacDonald I, Nauck MA. Glucose homeostasis and the gastrointestinal tract: insights into the treatment of diabetes. Diabetes Obes Metab. 2008; 10:18–33. 424. Horowitz M, Collins PJ, Harding PE, Shearman DJ. Gastric emptying after gastric bypass. Int J Obes. 1986; 10(2):117-21. 425. Kotler DP, Sherman D, Bloom SR, Holt PR. Malnutrition after gastric surgery. Association with exaggerated distal intestinal hormone release. Dig Dis Sci. 1985; 30(3):193-9. 426. Morínigo R, Moizé V, Musri M, Lacy AM, Navarro S, Marín JL, Delgado S, Casamitjana R, Vidal J. Glucagon-like peptide-1, peptide YY, hunger, and satiety after gastric bypass surgery in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(5):1735-40. 427. Buse JB, Caprio S, Cefalu WT, Ceriello A, Del Prato S, Inzucchi SE, McLaughlin S, Phillips GL 2nd, Robertson RP, Rubino F, Kahn R, Kirkman MS. How do we define cure of diabetes? Diabetes Care. 2009; 32(11):2133-5. 428. Brethauer SA, Aminian A, Romero-Talamás H, Batayyah E, Mackey J, Kennedy L, Kashyap SR, Kirwan JP, Rogula T, Kroh M, Chand B, Schauer PR. Can diabetes be surgically cured? Long-term metabolic effects of bariatric surgery in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Surg. 2013; 258(4):628-36; discussion 636-7. 429. Adams TD, Davidson LE, Litwin SE, Kolotkin RL, LaMonte MJ, Pendleton RC, Strong MB, Vinik R, Wanner NA, Hopkins PN, Gress RE, Walker JM, Cloward TV, Nuttall RT, Hammoud A, Greenwood JL, Crosby RD, McKinlay R, Simper SC, 248 Smith SC, Hunt SC. Health benefits of gastric bypass surgery after 6 years. JAMA. 2012; 308(11):1122-31. 430. Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, Dahlgren S, Larsson B, Narbro K,Sjöström CD, Sullivan M, Wedel H. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med. 2004; 351:2683-93. 431. Osoba D. Lessons learned from measuring health-related quality of life in oncology. J Clin Oncol. 1994; 12(3): 608-16. 432. Testa MA, Simonson DC. Assesment of quality-of-life outcomes. N Engl J Med. 1996; 334(13):835-40. 433. World Health Organization, Geneva. 2012. (Consultado el 04.05.2015). Disponible en http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/77774/1/WHO_MSD_MER_Rev.2012. 01_eng.pdf?ua=1. 434. Velarde-Jurado E, Ávila-Figueroa C. Evaluation of the quality of life. Salud Pública Mex. 2002; 44(4):349-61. 435. Wong E, Cronin L, Griffith L, Irvine EJ, Guyatt GH. Problems of HRQL assessment: how much is too much? J Clin Epidemiol. 2001; 54(11):1081-5. 436. Alcaraz García AM, Ferrer Márquez M, Parrón Carreño T. Quality of life in obese patients and change after bariatric surgery medium and long term. Nutr Hosp. 2015; 31(n05):2033-2046. 437. Rubin RR, Peyrot M. Quality of life and diabetes. Metab Res Rev 1999; 15:205-218. 438. Wändell PE. Quality of life of patient with diabetes mellitus. An overview of research in primary health care in the Nordic countries. Scand J Prim Health Care. 2005; 23(2):68-74. 439. Wikblad K, Leksell J, Wibell L. Health-related quality of life in relation to metabolic control and late complications in patients with insulin dependent diabetes mellitus. Qual Life Res 1996; 5(1):123-30. 249 440. Boyer JG, Earp JAL. The development of an instrument for assessing the quality of life of people with diabetes: Diabetes-39. Med Care. 1997; 35 (5):440453. 441. Testa MA, Simonson DC. Health economic benefits and quality of life during improved glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 1998; 280(17):1480-1486. 442. Trief PM, Aquilino C, Paradies K, Weinstock RS. Impact of the work environment on glycemic control and adaptation to diabetes. Diabetes Care 1999; 22(4):569-574. 443. Sauerland S, Angrisani L, Belachew M, Chevallier JM, Favretti F, Finer N, Fingerhut A, Garcia Caballero M, Guisado Macias JA, Mittermair R, Morino M, Msika S, Rubino F, Tacchino R, Weiner R, Neugebauer EA. European Association for Endoscopic Surgery. Obesity surgery: evidence-based guidelines of the European Association for Endoscopic Surgery (EAES). Surg Endosc. 2005; 19(2): 200-21. 444. Sauerland S, Weiner S, Hausler E, Dolezalova K, Angrisani L, Noguera CM, García-Caballero M, Immenroth M. Validity of the Czech, German, Italian, and Spanish version of the Moorehead-Ardelt II questionnaire in patients with morbid obesity. Obes Facts. 2009; 2(Suppl 1):57-62. 445. GarciaCaballero M, Martínez-Moreno JM, Toval JA, Miralles F, Mínguez A, Osorio D, Mata JM, Reyes-Ortiz A. Improvement of C peptide zero BMI 24-34 diabetic patients after tailored one anastomosis gastric bypass (BAGUA). Nutr Hosp. 2013; 28 Suppl 2:35-46. 446. Sauerland S, Weiner S, Dolezalova K, Angrisani L, Noguera CM, GarcíaCaballero M, Rupprecht F, Immenroth M. Mapping utility scores from a diseasespecific quality-of-life measure in bariatric surgery patients. Value Health. 2009; 12(2):364-70. 447. Colagiuri A. Global Diabetes Plan 2011-2021. 2005. [Consultado el 9 may 2015] Disponible en: http://www.idf.org/sites/default/files/Global_Diabetes_Plan_Final.pdf 448. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the 256 in morbidly obese patients undergoing biliopancreatic diversion. Horm Metab Res. 2004; 36(2):111-5. 506. Stanley S, Wynne K, Bloom S. Gastrointestinal satiety signals III. Glucagonlike peptide 1, oxyntomodulin, peptide YY, and pancreatic polypeptide. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 286(5):G693-7. 507. Andreelli F, Amouyal C, Magnan C, Mithieux G. What can bariatric surgery teach us about the pathophysiology of type 2 diabetes? Diabetes Metabolism. 2009; 35(6 Pt 2):499-507. 508. Turner RC, Holman RR, Matthews D, Hockaday TD, Peto J. Insulin deficiency and insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their relative contribution by feedback analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations. Metabolism. 1979; 28(11):1086-96. 509. Beckman LM, Beckman TR, Earthman CP. Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass procedure: a review. J Am Diet Assoc. 2010; 110(4):571-84. 510. Kefurt R, Langer FB, Schindler K, Shakeri-Leidenmühler S, Ludvik B, Prager G. Hypoglycemia after Roux-En-Y gastric bypass: detection rates of continuous glucose monitoring (CGM) versus mixed meal test. Surg Obes Relat Dis. 2015; 11(3):564-9. 511. Himpens J, Verbrugghe A, Cadière GB, Everaerts W, Greve JW. Long-term results of laparoscopic Roux-en-Y Gastric bypass: evaluation after 9 years. Obes Surg. 2012; 22(10):1586-93. 512. Patti ME, Goldfine AB. Hypoglycaemia following gastric bypass surgery-- diabetes remission in the extreme? Diabetologia. 2010; 53(11):2276-9. 513. Neff KJ, Olbers T, le Roux CW. Bariatric surgery: the challenges with candidate selection, individualizing treatment and clinical outcomes. BMC Med. 2013; 10;11:8. 514. Ribaric G, Buchwald JN, McGlennon TW. Diabetes and weight in comparative studies of bariatric surgery vs conventional medical therapy: a systematic review and meta-analysis. Obes Surg. 2014; 24(3):437-55. 257 515. Lee WJ, Wang W, Lee YC, Huang MT, Ser KH, Chen JC. Effect of laparoscopic mini-gastric bypass for type 2 diabetes mellitus: comparison of BMI>35 and <35 kg/m2. J Gastrointest Surg. 2008; 12(5):945-52.