Características clínicas y de imagen de SPECT con 123i-fp-cit en la diferenciacion del parkinsonismo farmacologico y la enfermedad de Parkinson

! UNIVERSIDAD DE MALAGA Facultad de Medicina Departamento de Radiología y Medicina Física. Oftalmología y Otorrinolaringología TESIS DOCTORAL “CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DE IMAGEN DE SPECT CON 123I-FP-CIT EN LA DIFERENCIACION DEL PARKINSONISMO FARMACOLOGICO Y LA ENFERMEDAD DE PARKINSON” Salomé Sanz Viedma Málaga 2015 AUTOR: Salomé Sanz Viedma http://orcid.org/0000-0002-6910-6941 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es  Departamento de Radiolog  a y Medicina F  sica, Oftalmolog  a y Otorrinolaringolog  a Francisco Sendra Portero, Profesor Titular de Universidad de Radiolog  a y Medicina F  sica de la Universidad de M  laga INFORMA Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisi  n que designe la Universidad de M  laga D  . Salom     Sanz Viedma, sobre el tema titulado Caracter     sticas cl     nicas y de imagen de SPECT con 123I-FP-CIT en la diferenciaci     n del parkinsonismo farmacol     gico y la enfermedad de Parkinson, realizado bajo mi direcci  n, presenta los contenidos y el rigor cient  fico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y optar al grado de doctor. Por lo que, seg  n la normativa vigente, AUTORIZA su presentaci  n para ser admitida a tr  mite de lectura. En M  laga, a 3 de noviembre de 2015 Fdo.: Francisco Sendra Portero Pablo Mir Rivera Profesor Asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla y Facultativo Especialista de Área del Hospital Universitario Virgen del Rocío INFORMA Que el trabajo que presenta al superior juicio de la Comisión que designe la Universidad de Málaga Dª. Salomé Sanz Viedma, sobre el tema titulado Características clínicas y de imagen de SPECT con 123I-FP-CIT en la diferenciación del parkinsonismo farmacológico y la enfermedad de Parkinson, realizado bajo mi dirección, presenta los contenidos y el rigor científico suficientes para ser defendido como trabajo de Tesis y optar al grado de doctor. Por lo que, según la normativa vigente, AUTORIZA su presentación para ser admitida a trámite de lectura. En Málaga, a 3 de noviembre de 2015 Fdo.: Pablo Mir Rivera A mis padres y hermanos AGRADECIMIENTOS Mi más sincero agradecimiento al Prof. Dr. D. Francisco Sendra Portero y a el Prof. Dr. D. Pablo Mir Rivera por su ofrecimiento para la dirección de esta tesis doctoral, su ayuda y sus conocimientos han sido necesarios para iniciar este proyecto, desarrollarlo y finalizarlo . A el Dr. D. Francisco Javier Diaz Corrales, por su inestimable colaboración en la realización de este trabajo. A la Dra. Dñª. Teresa Escobar Delgado, por su interés y su implicación en el desarrollo de la parte clínica de este proyecto. A el Dr. D. David García Solís, por haberme iniciado en el estudio de la neurología nuclear, transmitirme sus conocimientos durante mi residencia y por su empuje para animarme a lograr mis metas profesionales. A Dr. D. Javier Luis Simón por su apoyo y su ayuda en el análisis estadístico. A la Dra. Dñª. Cristina Ruano Frías por sus consejos y apoyo en parte logística de este proyecto. A mis compañeros y amigos del servicio de medicina nuclear del Hospital Virgen del Rocio de Sevilla donde aprendí mi profesión. INDICE ABREVIATURAS RESUMEN 1.- Introducción 1 1.1Enfermedad de Parkinson 2 1.1.1-Historia 2 1.1.2-Etiología 5 1.1.3-Patogenia 6 1.1.4Características Clínicas 9 1.1.5-Diagnóstico 12 1.1.6-Tratamiento 15 1.2Parkinsonismo farmacológico 18 1.2.1-Factores de riesgo 20 1.2.2-Fármacos 21 1.2.3-Patogenia 24 1.3Técnicas de neuroimagen 26 1.4Imagen del sistema dopaminérgico 30 1.4.1-SPECT con 123I-FP-CIT 34 2.- Hipótesis 39 3.- Objetivos 41 4.- Material y métodos 44 4.1-Diseño del estudio 44 4.2-Evaluación clínica 48 4.3-Preparación del paciente 50 4.4-Administración del radiofármaco 52 4.5-Posicionamiento del paciente 52 4.6-Protocolo de adquisición y procesado de la imágenes 55 4.7-Interpretación de las imágenes 57 5.- Análisis Estadístico 65 6.- Resultados 68 7.- Discusión 84 8.- Conclusiones 106 8.- Bibliografía 108 ABREVIATURAS SPECT tomografía computerizada por emisión de fotón único PET tomografía por emisión de positrones DAT transportador de dopamina KeV kilo electrón voltio TAC tomografía axial computerizada RM resonancia magnética LCR liquido cefalorraquídeo AMS atrofia multisistémica PSP parálisis supranuclear progresiva DCB degeneración corticobasal L-Dopa Levo dopa MAO enzima monoamino oxidasa COMT enzima catecol orto metil transferasa NMDA n-metil-D-aspartamo VMAT transportador vesicular de monoaminas PIF parkinsonismo inducido por fármacos EP Enfermedad de Parkinson EPu enfermedad de parkinson enmascarada por tratamiento dopaminérgico EPc pacientes con signos de parkinsonismo sin el antecedente de toma de drogas antidopaminérgicas 123 I Yodo 123 Introducción 1.1.2ETIOLOGIA La mayoría de los casos de EP se consideran de etiología idiopática. Se cree que la causa de la enfermedad se debe a una combinación de factores genéticos y medioambientales que pueden variar de una persona a otra (‑). 4 La EP se presenta habitualmente de forma esporádica. Existen diversas variantes de origen genético; la mayoría se trasmiten de forma mendeliana, pero en otras el patrón de herencia es desconocido. En algunas formas todavía se desconoce el gen involucrado. Otras teorías sugieren que la enfermedad de Parkinson puede resultar de la acción de tóxicos ambientales sobre una base genética susceptible. Determinadas sustancias químicas tóxicas como los pesticidas pueden producir síntomas parkinsonianos. El MPTP, se usa como modelo para la enfermedad de Parkinson, produce parkinsonismo en humanos y animales. Es una protoxina que es captada selectivamente por las neuronas dopaminérgicas El antecedente de traumatismo craneoencefálico, se encuentra con mayor frecuencia que en la población general. Los pacientes que han sufrido un traumatismo craneoencefálico desarrollan EP con una probabilidad cuatro veces mayor que las que no tienen este antecedente. Factores ambientales y demográficos que pueden predisponer a los individuos al desarrollo de EP idiopática incluyen la edad, el sexo, estado de estrógenico, la raza y la exposición a los pesticidas.De todos los factores, la edad, es el más altamente ligado al aumento en la incidencia de enfermedad de Parkinson, afectando al 1-2% de la población mayor de 65 años. En edades tempranas, antes de los cuarenta años, la enfermedad de Parkinson es excepcional y su prevalencia es menor del 1/100000 (4,‑).!5 5 Intoducción 1.1.3-PATOGENIA Las características patológicas de la EP incluyen la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra junto con la formación de cuerpos de inclusión neuronales intracitoplásmicos (cuerpos de Lewy). Esto conlleva a una deplección de dopamina del sistema nigroestriado, aunque también existe una disminución en otras áreas cerebrales como el sistema mesolímbico y mesocortical (‑).Esta disminución 6 de dopamina en el estriado da lugar a la alteración de los circuitos neuronales que regulan el movimiento (Figura 3). Los cuerpos de Lewy también se pueden encontrar en el locus ceruleo, núcleos basales, hipotálamo, corteza cerebral, los núcleos motores de los nervios craneales y los componentes centrales y periféricos del sistema nervioso autónomo. En definitiva, la degeneración del sistema dopaminérgico constituye el aspecto patológico fundamental de la enfermedad de Parkinson y es lo que determina en gran medida las manifestaciones clínicas del síndrome parkinsoniano. Sin embargo, la degeneración de la sustancia negra no es uniforme, estando más afectadas las capas ventrolaterales que se proyectan al putamen dorsal que las regiones dorsomediales que se proyectan a la cabeza del caudado, a diferencia de lo que ocurre en el proceso de envejecimieto normal en el que la perdida del neuronal es menor en la región ventrolateral de la sustancia negra. Esta distribución se corresponde con un deficit de dopamina más importante en el putamen sobre todo posterior. Este hecho se traduce en que las manifestaciones clínicas que presentan los pacientes con EP y su progresión sean características (4,5,6,‑) (Fig 4). 7 6 Intoducción Figura 3.Esquema de las vías dopaminérgicas. 7 Intoducción Figura 4.Ilustración de la pérdida de neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la pars compacta de la sustancia negra hacia el estriado. 8 Intoducción 1.1.4CARACTERISTICAS CLINICAS Los síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson son: temblor, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. A veces, alguno de estos síntomas suele estar ausente en la enfermedad temprana, especialmente en pacientes más jóvenes. Aunque las características motoras definen la clínica, varias características no motoras normalmente están presentes, como la disfunción autonómica, alteraciones cognitivas, cambios psiquiátricos, síntomas sensoriales, y perturbaciones del sueño. El temblor de reposo, con una frecuencia de 3-5 Hz, es el primer síntoma en el 70% de pacientes con enfermedad de Parkinson. El temblor es por lo general asimétrico al inicio de la enfermedad y empeora con la ansiedad, con la actividad motora contralateral y durante la deambulación. El temblor de reposo en miembros inferiores es mucho menos común que en las manos como signo clínico de presentación. La rigidez, definida como un aumento de la resistencia al movimiento pasivo, es un signo clínico frecuente y es el responsable de la postura flexionada que adoptan muchos pacientes. Se puede encontrar una rigidez en rueda dentada en una extremidad sin temblor ,pero suele ser más pronunciada en el extremidad más trémula. La rigidez se ve reforzada por actividad motora contralateral o la ejecución de tareas mentales. La bradicinesia (o en su forma mas grave la acinesia) es el síntoma más incapacitante de la EP. Consiste en lentitud de los movimientos voluntarios asociado a disminución de los movimientos automáticos, como el balanceo de los brazos al caminar. 9 Intoducción En un principio se manifiesta por las dificultades en las tareas motoras finas, como puede se abrocharse los botones o en la escritura. La inestabilidad postural se refiere al desarrollo gradual de la falta de equilibrio, dando lugar a un aumento del riesgo de caídas. La marcha se convierte más lenta, con giros en bloque. La congelación de la marcha se caracterizada por la dificultad en comenzar a caminar o llamativa vacilación al girar o llegar a un obstáculo. Las anomalías posturales y de la marcha son infrecuentes en el inicio de la enfermedad y suelen aparecer cuando la enfermedad progresa. La disfunción autonómica se manifesta generalmente por estreñimiento, polaquiuria e hipotensión ortostática. Aparece aproximadamente en el 40% de los individuos, aunque es observado en más del 80% en la etapa final. La combinación de demencia y los medicamentos utilizados para tratar parkinsonismo pueden provocar alucinaciones y comportamientos psicóticos en algunos casos. La depresión es un síntoma común que afecta a casi la mitad de los pacientes. Las alteraciones del sueño son también comunes en este trastorno y tienen causas diferentes como la rigidez nocturna, la nicturia, y los trastornos del sueño REM (‑,‑)(Tabla 1). 8 9 10 Intoducción Tabla 1.Clínica de la Enfermedad de Parkinson síntomas motores Rigidez, bradicinesia,temblor,inestabilidad postural Hipomimia disartria,disfagia, sialorrea Disminución balanceo brazos,festinación de la marcha,dificultad al levantarse de una silla, dar vuelta en la cama Micrografía,lentitud en las actividades de la vida diaria (cortar alimentos, alimentación,higiene) Reflejo glabelar, blefaroespasmo, la distonía, deformidad del cuerpo, escoliosis, camptocormia síntomas no motores Deterioro cognitivo, bradifrenia, fenómeno “palabra punta de la lengua” Depresión, la apatía, anhedonia, fatiga, otros problemas psiquiátricos y de comportamiento Síntomas sensoriales: anosmia, ageusia, dolor (hombro, espalda), parestesias Disautonomía (hipotensión ortostática, estreñimiento, urinario y disfunción sexual, sudoración anormal, seborrea), pérdida de peso Trastornos del sueño (trastorno del sueño REM, sueños vividos, somnolencia diurna, fragmentación del sueño) 11 Intoducción 1.1.5-DIAGNOSTICO El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se basa fundamentalmente en la historia clínica y la exploración neurológica, aunque para el diagnóstico de EP cierta se necesita confirmación histopatológica en la autopsia. Del análisis retrospectivo de las casuísticas clínicas de las que se disponía del resultado histológico, se han desarrollado criterios para el diagnóstico clínico de la EP. Entre los utilizados más comúnmente, se consideran importantes los criterios de la United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank, que identifican: 1. Síntomas esenciales para el diagnóstico de EP. 2. Criterios de exclusión para el diagnóstico de la EP. 3. Criterios de apoyo al diagnóstico de la EP. Otras revisiones de los criterios diagnósticos de la EP subrayan la importancia de que el diagnóstico clínico se base en la combinación de algunos signos motores ‘cardinales’ y en la exclusión de síntomas considerados ‘atípicos’ (‑). 10 Las pruebas complementarias que pueden ayudar al diagnóstico de la EP son: Respuesta farmacológica a la levodopa. Se presenta en el 94-100% de los casos, aunque con excepciones esporádicas.Constituye un requisito necesario para el diagnóstico, pero no exclusivo, dado que puede encontrarse también en el inicio de las formas atípicas (AMS,PSP,DCB) 12 Intoducción Técnicas de imagen morfológicas. La TAC no evidencia alteraciones específicas en la EP; sin embargo, su uso permite excluir el posible origen secundario del cuadro clínico(por ejemplo, hidrocéfalo normotensivo,lesiones vasculares o de otra naturaleza). La RM cerebral es generalmente normal en la EP idiopática; sin embargo, es posible observar a veces una hipointensidad de la pars compacta de la sustancia negra (en la secuencia T2) en pacientes con la EP ó con parkinsonismo atípico. Técnicas de imagen funcional. El SPECT y el PET con radiofármacos específicos que tienen una alta sensibilidad y específicidad para el diagnóstico de EP. Test sentido del olfato. Se ha detectado que la anosmia puede ser un marcador presintomático de la EP. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con hiposmia severa tiene un patrón de hipometabolismo cerebral similar al de los pacientes con EP. Tests neuropsicológicos. Detectan el grado de afectación cognitiva. Esto suele aparecer en las fases avanzadas de la enfermedad Técnicas neurofisiológicas. Se han valorado estudios de análisis funcional del sistema nervioso autónomo por su posible relevancia diagnóstica. En general, tales investigaciones no parecen proporcionar resultados típicos o exclusivos de la EP. Estudios neurobioquímicos e inmunológicos. No se ha demostrado que exista ningún marcador biológico para el diagnóstico de la enfermedad. Los péptidos α-sinucleina y β-tau han sido objeto de investigaciones. Estudios sobre los niveles en LCR de la proteina DJ-1 son también interesantes como posibles marcadores de la enfermedad (‑). 11 13 Intoducción En los pacientes que están en una fase precoz de la enfermedad, el diagnóstico clínico suele ser difícil; se necesita muchas veces un periodo de observación para llegar al diagnóstico de EP. Este escenario conlleva a una serie de problemas diagnósticos aún por resolver. La ausencia de un marcador diagnóstico y la variabilidad en la presentación de los síntomas, en la evolución de la enfermedad y en la respuesta farmacológica, nos pueden llevar a errores diagnósticos (10,‑). 12 14 Introducción fármacos. La melatonina inhibe la liberación de dopamina del estriado y del sistema límbico por un mecanismo gabaérgico •Otros factores de riesgo. La diabetes mellitus, deficits cognitivos, comportamiento suicida, alteración en la función de los plexos coroideos, desarrollo temprano de los síntomas negativos de la esquizofrenia. El parkinsonismo farmacológico se desarrolla durante el primer mes de la toma de fármacos en el 60% de los pacientes y durante los 3 primeros meses en el 90%, pero en algunos casos puede aparecer incluso años después del comienzo de la toma de la medicación. Los síntomas desaparecen habitualmente a las semanas o pocos meses tras la suspensión del fármaco responsable (60-70% en menos de 7 semanas), pero a veces esta remisión de los síntomas puede tardar años (‑,‑) 22 23 1.2.2-FARMACOS Los fármacos pueden ser clasificados según el riesgo relativo de producir PIF (Tabla 3). Los antipsicóticos de primera generación como el haloperidol tienen un alto riego de desarrollar PIF al bloquear potentemente los receptores D2 dopaminérgicos; sin embargo los antipsicóticos atípicos producen parkinsonismo en determinados sujetos a dosis moderadas o elevadas, estos es debido, a que tienen cierta acción agonista dopaminérgica y preferencia por otros subtipos de receptores (‑,‑). 24 25 21 Introducción Riesgo alto de PIF Bloqueo de los receptores D2 Deplección de dopamina Bloqueo de la síntesis de dopamina Antagonistas de los canales del calcio Antieméticos Antipsicóticos típicos antipsicóticos atípicos haloperidol, proclorperazin a, tioxantenos, amisulprida, flupentixol, flufenazina, levomepromazi na, pimozida promazina, sulpirida, tioridazina, zuclopentixol risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol tetrabenacina , reserpina Alfametildopa flunaracina, cinarazina metoclopra mida, levosulpiride clebopride 22 Tabla3. Fármacos clasificados según el riesgo de desarrollar PIF Introducción Riesgo intermedi o de PIF Bloqueo de los receptores D2 (atípico) Antagonista de los canales de calcio Antiepilépticos Estabilizadores del humor quetiapina, clozapine diltiacem, verapamil Valproato, fenitoina Litio Riesgo bajo de PIF Antiarritmicos Inmunosupresores Antidepresivos Antivirales Estatinas Antifúngicos Hormonas amiodarona procainamida Ciclosporina y tacrolimus Fuoxetina, sertralina, moclobemida, fenelcina Aciclovir, vidaravina, antiVIH lovastatina anfotericina B levotiroxina, medroxiproge sterona ,epinefrina 23 Introducción 1.2.3PATOGENIA Se ha sugerido que existen tres mecanismos para explicar la aparición de la clínica parkinsoniana tras la toma de fármacos bloqueantes de los receptores de dopamina: -El más habitual es que se deba exclusivamente al bloqueo de los receptores. En este caso se produce la remisión completa de los síntomas en un tiempo variable tras la retirada de la medicación -También es posible que la aparición del parkinsonismo farmacológico desenmascare un parkinsonismo degenerativo subyacente y tras suspender la medicación se mantenga e incluso empeoren los síntomas parkinsonianos. Esta posibilidad ocurre en presencia de una disfunción nigroestriatal subclínica -Otra posibilidad es que tras suspender la medicación responsable se produzca una remisión de los síntomas, pero que reaparezcan un tiempo después. Este hecho se explicaría porque se trata de pacientes con EP subclínica en fase muy inicial antes del tratamiento, por lo que existe una predisposición a la aparición de los síntomas parkinsonianos cuando se administran agentes bloqueantes de los receptores de dopamina y cuando estos se suspenden vuelve a la situación de enfermedad subclínica (‑) 26 El reconocer si detrás de un parkinsonismo farmacológico existe una EP subclínica es importante no sólo desde el punto de vista del manejo terapeútico, sino también desde el punto de vista pronóstico, pero en cualquiera de estos casos el diagnóstico clínico es difícil. Cuando se sospecha la existencia de parkinsonismo farmacológico se debe suspender, siempre que sea posible, la medicación que se considere responsable de la aparición del cuadro. 24 Introducción Cuando la mejoría de la sintomatología se alarga excesivamente o bien cuando el parkinsonismo aparece con dosis muy bajas que no justifican el bloqueo de los receptores de dopamina, el SPECT con 123I-FP-CIT podría aportar datos como se demuestra en este trabajo. 25 Introducción 1.3TECNICAS DE NEUROIMAGEN Las técnicas de neuroimagen son todas aquellas exploraciones que generan imágenes del sistema nervioso central. Estas técnicas pueden ser estructurales ó funcionales según la información que aporten . Dentro de las técnicas de neuroimagen estructurales estarían el TC, la RM y la arteriografia, cuya información es básicamente anatómica. Las técnicas de neuroimagen funcionales serían el SPECT y el PET. Estas utilizan un trazador radioactivo y representan a través de una imagen un fenómeno fisiológico o bioquímico, es decir, nos informan del funcionamiento cerebral. Son imágenes funcionales, fisiológicas o incluso moleculares. Recientemente la RM espectroscopia y la RM perfusión también aportan información funcional. Las gammacamaras SPECT y el PET según el radiofármaco empleado pueden valorar distintos aspectos como la perfusión sanguínea cerebral ó la neurotransmisión (‑,‑). 27 28 Las gammacámaras SPECT constan básicamente de una camilla, un gantry y los detectores cabezales. Los cabezales están montados sobre el gantry, que les permite girar alrededor del paciente consiguiendo el paso del detector cabezal por cualquier ángulo. Este ángulo de rotación se elige según el órgano o estructura de la que se quiere obtener la imagen. La camilla debe estar confeccionada con materiales que atenúen poco la radiación gamma; debe ser angosta para permitir un radio de giro pequeño y móvil en distintas direcciones. La camilla posee movimientos sincronizados con el giro de los cabezales para poder realizar órbitas elípticas o de contorno, además de las órbitas circulares. 26 Introducción Dado que el paciente debe permanecer quieto durante la adquisición del estudio, se adosan accesorios a la camilla como el soporte de la cabeza, los apoyabrazos y las cintas de sostén. La gammacámara es un sistema que convierte los fotones de alta energía procedentes de los radiofármacos administrados al paciente y distribuidos fisiológicamente por su organismo en una imagen de la distribución espacial de ese radiofármaco dentro del paciente. Para ello es necesario un sistema de detección de la radiación, convertir esa radiación en una señal y un sistema informático que procese esa señal de forma adecuada. La detección de la radiación se realiza con el conjunto formado por el colimador y el cristal de centelleo. El colimador realiza una función similar a la del enfoque de la imagen. En los estudios de neurología se suelen utilizar los de orificios convergentes “fan beam” que amplian la imagen. Posteriormente , un cristal de centelleo absorbe los fotones gamma y los convierte en luz visible. Acoplado al cristal existe un sistema transductor, que convierte los fotones de luz visible en señal electrica. El sistema de uso más extendido hasta ahora es el formado por una matriz de fototubos multiplicadores. Esta corriente eléctrica es convertida en una señal digital por la electrónica situada a la salida de los tubos fotomultiplicadores, lista para ser procesada por los progamas de análisis implementados en la gammacámara (Figura 5). Para los estudios de neurología se realiza una adquisión tomográfica que consiste en la obtención de una secuencia de proyecciones planares a distintos ángulos de una fuente emisora tridimensional (paciente). En estas proyecciones adquiridas alrededor del paciente, cada línea de datos es el perfil de cuentas correspondiente a la actividad de un corte. La distribución de radiactividad en dicho corte se obtendrá reconstruyendo la información de las distintas proyecciones (por retroproyección filtrada o por un algoritmo iterativo). En resumen, a partir de la adquisición de proyecciones 27 Introducción bidimensionales y con los algorítmos de reconstrucción adecuados, se puede realizar una inversión de los datos y obtener la distribución del objeto fuente. Los sistemas de SPECT modernos son equipos de dos o más cabezales de detectores, pudiéndose adquirir la misma información en la mitad de tiempo o aumentar la sensibilidad de detección manteniendo el mismo tiempo de adquisición por proyección. Los sistemas utilizados en el SPECT cerebral serán preferiblemente equipos de múltiples cabezales detectores o incluso equipos dedicados al cerebro, ya que en general producen imágenes de mejor calidad. El tiempo de adquisición debe ser suficiente para adquirir entre 3 y 5 millones de eventos. La rotación de los cabezales detectores alrededor de la cabeza del paciente se realizará con el menor radio de giro posible; con un muestreo angular igual o menor a 3º (al menos 120 proyecciones) en una órbita de 360º y con una matriz de adquisición de 128x128. Puede ser necesaria la aplicación de un factor de zoom para que el tamaño de pıxel sea entre un tercio y la mitad de la resolución espacial esperada. La reconstrucción se realiza por retroproyección filtrada o algoritmo iterativo. Con el objeto de mejorar la imagen reconstruida se utilizan los filtros. El filtrado de los estudios se hace bien con un filtro aplicado a las proyecciones o con un filtrado posterior a la reconstrucción. El filtro mas utilizado durante el proceso reconstrucción es el filtro Rampa. La selección de un filtro óptimo supone encontrar una relación de compromiso entre ruido y definición de la imagen. Debe de aplicarse siempre la corrección de atenuación (‑,‑,‑). 29 30 31 28 ! Figura 5: Principios de la imagen SPECT: átomo emisor de fotones y detección en el cabezal de la gammacámara, que gira para obtener las distintas proyecciones. El cabezal esta formado por: colimador (flecha mediana),cristal (flecha grande) y tubos fotomultiplicadores (flecha pequeña). 29 1.4IMAGEN DEL SISTEMA DOPAMINERGICO La transmisión de impulsos a través de la sinapsis es un evento químico conocido como neurotransmisión. Las técnicas de SPECT y PET, con el uso de radiofármacos específicos para determinados elementos del espacio sináptico, permiten la obtención de imágenes y la cuantificación de sistemas de neurotransmisión. La aplicación de esta tecnología ha alcanzado un gran desarrollo en el estudio del sistema dopaminérgico, debido a la disponibilidad de numerosos radioligandos específicos de diversos marcadores de función dopaminérgica pre y postsináptica para su utilización mediante SPECT y PET. Esto ha aportado mucha información sobre la fisiopatología de los síndromes parkinsonianos (‑,‑) 32 33 La dopamina se sintetiza a partir de la tirosina en el citosol de las neuronas dopaminérgicas. La tirosina se metaboliza por la tirosinahidroxilasa a levodopa y posteriormente es descarcaboxilada mediante dopa descarboxilasa a dopamina (Figura 6). La dopamina es almacenada en vesículas localizadas en la parte terminal del axon neuronal. Por acción de un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y se libera a la sinapsis mediante exocitosis. La dopamina liberada se une a los receptores dopaminérgicos postsinápticos y la no unida es recaptada por los transportadores presinápticos y almacenada de nuevo en las vesículas. Existen 5 tipos de receptores dopaminérgicos postsinápticos que contstituyen 2 familias el tipo D1 y el tipo D2, que son los relacionados con la actividad motora 30 Otro dato característico de la EP es la marcada asimetría de la captación entre ambos putámenes; asimetría que tampoco se observa en los sujetos sanos. Esta distribución peculiar de los deficits de captación estriatal se corresponde con el patrón de degeneración regional específico que ocurre en la EP, en la que la pérdida neuronal es más acusada en la capa ventrolateral de la sustancia negra (‑). 35 Las imágenes de SPECT con 123I-FP-CIT muestran una progresiva disminución de la captación en estriados en relación con la duración de la EP y con el incremento de la severidad de la enfermedad . En relación a la correlación de los síntomas específicos de parkinsonismo se ha encontrado que los estudios de imagen se correlacionan mejor con la bradicinesia y con los trastornos de la marcha que con la rigidez y aunque la degeneración nigroestriatal parece ser un requisito para el desarrollo de temblor parkinsoniano, ni la severidad del temblor de reposo ni de acción se correlacionan con con la densidad estriatal de DAT (‑,‑). 36 37 Como se ha señalado en el apartado del diagnóstico de la enfermedad de parkinson, existen limitaciones de los criterios clínicos establecidos en el diagnóstico de los parkinsonismos. Es por tanto obvia la necesidad de disponer de pruebas de imagen con biomarcadores nos proporcionen de manera objetiva la integridad o el estado de afectación del sistema dopaminérgico. En este sentido, los estudio de neuroimagen funcional pueden aportar datos sobre: el diagnóstico presíntomatico, mejorar la exactitud diagnóstica, ayudar al diagnóstico diferencial, es un método objetivo de la progresión de la enfermedad, valoración del tratamiento con terapias neuroprotectoras, y como marcador de la fisiopatología que nos permita conocer los mecanismos de la enfermedad.! 37 Hipótesis HIPOTESIS 38 Hipótesis 2.- HIPOTESIS El síndrome parkinsoniano o parkinsonismo se refiere a un grupo de enfermedades, entre las que se incluye la enfermedad de Parkinson , que se caracterizan clínicamente por la presentación de temblor, rigidez, bradicinesia y alteración de los reflejos posturales. Hay que tener en cuenta que existen una serie de situaciones que pueden producir síntomas parkinsonianos, pero que no son consecuencia de la degeneración del sistema neuronal nigroestriatal como ocurre por el efecto de determinados fármacos. Se han descrito casos donde la enfermedad de Parkinson se pone de manifiesto en pacientes que toman algún tipo de droga antidopaminérgica; sin embargo, se desconocen si existen predictores clínicos que permitan diferenciar uno de otro. Actualmente, existen métodos de neuroimagen funcional como el SPECT con 123I-FP-CIT para el estudio del sistema dopaminérgico que pueden ayudar al diagnóstico en este contexto clínico. La hipótesis de este estudio es determinar que el uso de la técnica diagnóstica SPECT con 123I-FP-CIT permite establecer el diagnostico de diferenciación entre los pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con fármacos antidopaminérgicos y los pacientes con parkinsonismo farmacológico. 39 OBJETIVOS 40 Objetivos 3.- OBJETIVOS Objetivo Principal: -Establecer la eficacia de la técnica diagnóstica de imagen SPECT con 123I-FP-CIT en la diferenciación del parkinsonismo farmacológico y la enfermedad de Parkinson. Objetivos Secundarios: -Describir las características clínicas de pacientes con parkinsonismo farmacológico y establecer si existen diferencias con los síntomas clásicos. -Establecer si existen diferencias clínicas entre los pacientes diagnosticados de parkinsonismo farmacológico y los pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con fármacos parkinsonizantes. -Comprobar la densidad de transportador de dopamina en pacientes con parkinsonismo farmacológico y pacientes con enfermedad de Parkinson. -Definir los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo,valor predictivo positivo y seguridad diagnóstica en el diagnostico diferencial de enfermedad de Parkinson y parkinsonismo farmacológico. -Determinar si existe alguna relación entre la severidad y la lateralidad de los síntomas y características de la imagen de SPECT con 123I-FPCIT. 41 Objetivos -Establecer el posible lugar de la técnica diagnostica de imagen SPECT con 123I-FP-CIT en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con parkinsonismo farmacológico, si se verifica que el uso de esta técnica no invasiva es resolutivo y concluyente en el diagnostico diferencial de enfermedad entre enfermedad de Parkinson y parkinsonismo farmacológico. 42 MATERIAL Y METODOS 43 Material y métodos 4.- MATERIAL Y METODOS 4.1-DISEÑO DEL ESTUDIO Se evaluaron de forma retrospectiva una cohorte de pacientes de la Unidad de Trastornos del Movimiento desde Noviembre de 2001 hasta Abril de 2008. Se han seguido las directrices internacionales en materia de investigación clínica. Todos los pacientes tenían al menos dos de los cuatro síntomas cardinales de parkinsonismo (temblor, rigidez, bradicinesia, alteración de los reflejos posturales) desarrollados en el curso del tratamiento antidopaminérgico y un estudio SPECT con 123I-FP-CIT realizado al inicio de los síntomas para determinar la presencia de reducción del DAT en la región estriatal. Ninguno de los pacientes tenía historia previa de enfermedad de Parkinson. Una vez que se suspendió el tratamiento, esta cohorte de pacientes fue evaluada por neurólogos especialistas en trastorno del movimiento y se dividió en dos grupos basándose en su curso clínico. El diagnóstico final de PIF se estableció en aquellos pacientes que demostraron una respuesta completa después de suspender el tratamiento durante un seguimiento de 18 meses. El diagnóstico final de enfermedad de Parkinson, se estableció según los criterios de Gelb para la enfermedad de Parkinson (Tabla 4), en aquellos pacientes que continuaban con síntomas después de suspender el tratamiento durante un seguimiento clínico de 18 meses. Este grupo se definió como enfermedad de Parkinson enmascarada por tratamiento antidopaminérgico EPu. 44 Material y métodos Un tercer grupo de pacientes que desarrollaron signos de parkinsonismo sin el antecedente de la toma de drogas antidopaminérgicas fue definido como grupo control, EPc. Las características clínicas y los resultados de los estudios SPECT con 123IFPCIT del grupo control fueron comparados con con los observados en los grupos de PIF y EPc. 45 Material y métodos Tabla 4.Criterios para el Diagnóstico de enfermedad de Parkinson (Diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Gelb DJ, Oliver E,Gilman S. Arch Neurol 1999;56:33-39) Agrupación de características clínicas de la enfermedad de Parkinson de acuerdo a la utilidad diagnóstica Grupo A: Aspectos característicos de la enfermedad de Parkinson Temblor en reposo Bradicinesia Rigidez Inicio asimétrico Grupo B: Aspectos sugestivos de diagnósticos alternativos Inestabilidad postural prominente en los primeros 3 años posteriores al comienzo de los síntomas Fenómeno de congelamiento (freezing) en los primeros 3 años Alucinaciones no relacionadas a medicamentos en los primeros 3 años Demencia precediendo a los síntomas motores ó en el primer año Parálisis supranuclear de la mirada (otro que la restricción de la mirada ascendente) o enlentecimiento de los movimientos verticales de los ojos Síntomas severos de disautonomía no relacionadas a medicamentos Documentación de una condición conocida que produce parkinsonismo y posibilidad de conectarlos con los síntomas del paciente (como consecuencia de lesiones cerebrales focales localizadas o uso de neurolépticos en los pasados 6 meses) 46 Material y métodos Hay que asegurar la máxima comodidad del paciente, ya que el tiempo de duración del estudio es largo y debe tolerar el estudio sin moverse. Se colocan los cabezales de la gammacámara tan cerca del paciente como sea fisicamente posible ( radio de rotación de 15 cm con órbita circular). 53 Material y métodos Figura 9: Gammacámara con doble cabezal Figura 10. Posicionamiento del paciente. Decúbito supino. Reposa cabezas y distancia de los cabezales 54 Material y métodos 4.6-PROTOCOLO DE ADQUISICIÓN Y PROCESADO DE LAS IMAGENES Las imágenes SPECT se obtuvieron tras la administración intravenosa de 5 mCi (185MBq) de 123I-FP-CIT. el estudió se realizó entre las 3-6 horas después de la inyección del radiofármaco. Adquisición de imágenes. La exploración consistió en la obtención de una imagen tomográfica (SPECT) completando un giro circular alrededor de la cabeza del paciente. Los detectores se ajustaron lo máximo posible al perímetro craneal, así, conseguimos una resolución de imagen que permita una buena calidad de información en cortes tomgráficos de aproximadamente 3 mm. El estudio tomográfico se llevo a cabo con una gammacámara Axis Picker Philips Axis, dotada con doble cabezal y equipada con colimadores fan-beam de alta resolución ( LEHR). Se usó un radio de rotación de 15 cms (Fig 9) Parámetros de adquisición. Se realizó una órbita circular de 360º alrededor del cráneo, a intervalos de 3 grados, 120 imágenes con una duración de 30 segundos por intervalo, matriz de 128 x 128 y aplicación de un filtro de hanning (frecuencia de 0.7). Zoom de adquisición:1.488.Tamaño de Pixel:2.25mm. El modo de obtención de las imágenes fue step and shoot con un número de cuentas totales mayor de 3 millones. El tiempo total de realización del estudio fue de 32 min. 55 Material y métodos Procesado de imágenes. Se procedió a la visualización de las imágenes originales mediante display cine con objeto de comprobar si se había producido movimiento del paciente durante la adquisición del estudio.En caso de existir movimiento significativo que pudiera afectar a la calidad de las imágenes se realizó corrección del movimiento en el eje Y, mediante un procedimiento de corrección iterativo (Tabla 7). Se realizó reconstrucción transaxial mediante retroproyección filtrada (filtro Ramp) de los datos de todo el cerebro (desde el vértex a borde inferior del cerebelo), con un espesor de reconstrucción de un pixel. A los datos reconstruidos se les aplico un filtro 3-D, de bajo paso. Se utilizó el método de corrección de atenuación de Chang. Se generaron cortes transversos paralelos a la linea fronto-occipital basal. Para el display se sumarón 2 cortes adyacentes, de manera que cada corte final representó un espesor de 4.51 mm. Análisis semicuantitativo. Para la delineación de áreas de interés (ROI) se suman 3 cortes transaxiales adyacentes , en los que la captación del radiofármaco sea máxima. Sobre esa imagen suma, se aplica una plantilla de ROIs predefinida en nuestro servicio. Cada una de estas ROIs representa la media de las ROIs delineadas manualmente con un umbral del 60% respecto al pixel de mayor captación en 5 sujetos con captación estriatral normal de 123I-FP-CIT. Las ROIs preestablecidas se sitúan en las siguientes regiones de los dos hemisferios: estriado, núcleo caudado, putamen completo, putamen anterior, putamen posterior y cortex occipital, que se utiliza como región de referencia de captación inespecífica del radiofármaco, ya que carece de transportadores de dopamina. 56 Material y métodos El promedio de cuentas por pixel de cada ROI se utilizará para obtener los cocientes de actividad específica /inespecífica en el cuerpo estriado, mediante la siguiente ecuación: CAE-CCOC/CCOC donde: CAE: cuentas en areas de unión específica (cuerpo estriado, núcleo caudado ó putamen, derechos e izquierdos) CCOC: cuentas en el cortex occipital También se calcularon los ratios putamen caudado derechos e izquierdos. En los pacientes con EP, el estriado contralateral se definió como el lado opuesto a aquel en el que los síntomas parkinsonianos eran más severos. Para los pacientes en los que no se evidenció asimetría clínica manifiesta se asignó de forma arbitraria al lado derecho como contralateral. Para la valoración visual utilizamos la escala continua de color “cool”, que es la que no sobrestima hallazgos debidos a cambios bruscos de color. 4.7-INTERPRETACION DE LA IMAGEN La valoración de la imagen se realizó por dos médicos nucleares que desconocían el estatus clínico del paciente. Esta valoración de la imagen se realiza sobre las tres proyecciones espaciales de reconstrucción (transversal sagital y coronal), y especialmente en la proyección transversal que es donde se objetivan los estriados, en esta proyección se diferencian mejor de la actividad no especifica que existe en el resto del cerebro. 57 Material y métodos El estriado en la imagen SPECT tienen una forma de coma o semiluna, con contornos nítidos y ambos tienen una actividad igual y simétrica. La resolución espacial de los equipos hace que no sea posible diferenciar caudado y putamen como núcleos separados. Para la interpretación de la imágenes se realizó primero una valoración visual y se utilizaron los siguientes criterios: Imagen normal: captación bilateral y simétrica de ambos estriados con actividad superior al fondo. En pacientes con lesiones cerebrales subyacentes isquémicas o atróficas se correlacionaron los datos con otras pruebas de imagen TAC o RM (Figura 10). Se tuvo en cuenta la edad de los pacientes, que es un condicionante que puede afectar a la morfología de los estriados. Igualmente se valoraron asimetrías leves de los núcleos que pueden ser variantes normales. Imagen patológica: Se interpretó como estudio patológico aquel que mostraba algún defecto de captación o asimetría significativa de la misma. Se descartó en estos casos la existencia de artefactos que pudieran ocasionar falsos defectos de captación (Figura 11). En el informe clínico se hizo una breve descripción de la imagen, forma y simetría estriatal, integridad de caudados y putamenes, indicándose si los estriados eran normales o no. Si existía alguna asimetría se indicó cual era el lado mas afectado. 58 Material y métodos Figura10. Imagen normal (corte transversal en el cuerpo estriado): distribución normal del radiofármaco en un cuerpo estriado en forma de c o m a ( n ú c l e o c a u d a d o m á s putamen) a cada lado Figura 11: imagen patológica (corte tranversal en el cuerpo estriado). La pérdida de transportadores de dopamina en el cuerpo estriado reduce la captación del radiofármaco. Se pierde la forma de coma y puede resultar visible un núcleo caudado en forma de punto. 59 Material y métodos Tabla 7. Artefactos considerados en la interpretación de las imágenes 1. Artefactos relacionados con la preparación del paciente - Extravasación de la dosis - Interacciones medicamentosas 2. Artefactos relacionados con la adquisición - Ateración del control de calidad (centro de rotación) - Protocolo de adquisición incorrecto - Posición inadecuada de la cabeza del paciente - Movimientos cefálicos del paciente durante la exploración 3. Artefactos relacionados con el procesado - Filtros - Reorientación incorrecta de la imagen - Empleo de la correción de atenuación - Técnicas de cuantificación no uniformes 4. Artefactos relacionados con la cuantificación - Experiencia del especialista que interpreta las imágenes 60 Material y métodos Interpretación semicuantitativa. Aunque la valoración visual del estudio suele ser suficiente para el diagnóstico, resulta complementario el apoyo de sistemas de cuantificación que transforman la percepción visual en datos objetivos para la posible comparación de grupos y demostración de los resultados. Los resultados de la comparación de cada ROI con su simétrica, las contralaterales y/o los de referencia se expresó mediante cocientes de actividad (Figura 13 y 14) . Se calcularon los indices de captación en los pacientes del grupo control, enfermedad de Parkinson y parkinsonismo farmacológico. Los valores obtenidos se compararon entre los tres grupos. Para el análisis semicuantitativo se calculó también el valor cut-off para las imágenes normales, que fue la media de los ratio putamen/caudado derechos e izquierdos menos las desviación estándar en el grupo de PIF. 61 Material y métodos Figura 13. Análisis semicuantitativo Figura 14. Representación de los ROIs: estriados caudado y putamenes. ROI para cálculo de actividad inespecífica 62 Resultados Tabla 9.Principales características clínicas de los pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos (PIF), enfermedad de Parkinson enmascarada por drogas antidopaminérgicas (EPu) y enfermedad de Parkinson sin historia previa de tratamiento antidopaminérgico (EPc) *(χ2= 9.40, P< 0.01); **(χ2= 6.02, P< 0.05); ***(χ2= 11,20, P< 0.01); #(χ2= 4.40, P< 0.05); ##(χ2= 7.37, P< 0.01) Diagnostico final [n] Caracteristicas Clinicas DIP [32] EPu [25] EPc [22] Edad al inicio de los sintomas 67.7 ± 2.3 68.2 ± 2.0 63.8 ± 2.0 Ratio mujer/hombre 2.20 1.08 1.00 Temblor de reposo(%) 20 (62.5) 16 (64.0) 18 (81.8) Rigidez (%) 27 (84.4) 23 (92.0) 21 (95.5) Bradicinesia (%) 29 (90.6) 22 (88.0) 22 (100) Inestabilidad postural (%) 14 (43.8) 9 (36.0) 4 (18.2)* Simetría de los sintomas (%) 15 (46.9) 4 (16.0)** 1 (4.5)*** H & Y ≥ 2 (%) 28 (87.5) 16 (64.0) # 12 (54.5) ## 69 Resultados La ratio mujer /hombre fue mayor en el grupo de PIF. La inestabilidad postural se observó con más frecuencia en los pacientes con parkinsonismo farmacológico (14 pacientes, 43.8%) que en el grupo de EPu (9 pacientes, 36.0%) o en el grupo EPc (4 pacientes, 18.2%). Sin embargo se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de PIF y EPc (χ2= 9.40, P< 0.01; OR= 7.88, 95% CI= 1.96-31.57). También se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la simetría de los signos de parkinsonismo, que estaban más frecuentemente asociados a los casos de PIF (15 pacientes, 46.9%) que en EPu (4 pacientes, 16.0%) (χ2= 6.02, P< 0.05; OR= 4.63, 95% CI= 1.30-16.58) o en el grupo de EPc (1 paciente, 4.5%) (χ2= 11.20, P< 0.01; OR= 18.53, 95% CI= 2.22-154.81). La mayoría de los pacientes con PIF mostraron escores ≥ 2 en la escala de H & Y (28 pacientes, 87.5%) lo que fue estadísticamente diferente del grupo de EPu (16 pacientes, 64.0%) (χ2= 4.40, P< 0.05; OR= 3.94, 95% CI= 1.04-14.86) y el grupo EPc (12 pacientes, 54.5%) (χ2= 7.37, P< 0.01; OR= 5.83, 95% CI= 1.52-22.33). En definitiva, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación a la simetría de los síntomas y escores ≥ 2 en la escala de H & Y entre los grupos PIF, EPu y EPc. 70 Resultados En relación a la existencia de temblor esencial o postural, rigidez, bradicinesia, alteraciones de la marcha, congelamientos, caidas, discinesias, distonia, acatisia, alucinaciones, alteración cognitiva o depresión no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos PIF, EPu y EPc . Las imágenes del SPECT con 123I-FP-CIT fueron normales en 29 pacientes con PIF (90.6%) y anormales en 3 casos (9.4%). Estos tres pacientes no mostraron diferencias clínicas significativas comparado con otros casos de PIF. Todos los pacientes en los grupos EPu y EPc tenían imágenes patológicas en el SPECT con 123I-FP-CIT (Tabla 10). 71 Resultados Tabla 10. Resultados del análisis cualitativo de las imágenes 123I-FP-CIT SPECT de los pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos (PIF), enfermedad de Parkinson enmascarada por drogas antidopaminérgicas (EPu) y enfermedad de Parkinson sin historia previa tratamiento antidopaminérgico (EPc). *(χ2= 46.12, P< 0.001); **(χ2= 43.07, P< 0.001) Los resultados normales de las imágenes del SPECT con 123I-FP-CIT estaban asociadas significativamente al grupo de PIF comparado con los grupos EPu (χ2=46.12, P< 0.001) y EPc (χ2= 43.07, P< 0.001). En relación a la densidad de transportadores de dopamina (DAT) (expresada como la ratio entre captación especifico/no especifico de 123I-FP-CIT) fue significativamente menor en estriado, caudado y putamen de los hemisferios derecho o izquierdo en los grupos EPu y EPc cuando se compararon con el grupo de pacientes con PIF (Figura 15). Diagnostico Final [n] 123I-FP-CIT SPECT PIF [32] EPu [25] EPc [22] Normal (%) 29 (90.6) 0 * 0 ** Patologico (%) 3 (9.4) 25 (100) 22 (100) 72 Resultados " Figura 15.Densidad del transportador de dopamina expresados como cocientes específicos / no específicos de captación 123I-FP-CIT en estriado,caudado y putamen derecho e izquierdo de pacientes con PIF, EPu y EPc. Los cuadrados negros representan las medias y el el error estándar de las medias (* p <0,001) 73 Resultados La mayor diferencia en relación a la disminución densidad de transportadores de dopamina (DAT) entre el grupo de PIF y EPu ó EPc fue observada en la región putaminal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la densidad de DAT entre los grupos EPu y EPc . Además, se demostró que en los pacientes con PIF y EPu que mostraban un predominio de los síntomas parkinsonianos en un hemicuerpo, no existía una correlación con la reducción de densidad de transportadores de dopamina en el estriado contralateral. Sin embargo esta correlación entre el hemicuerpo con predominio de los síntomas y la disminución de la densidad de transportadores de dopamina (DAT) en estriado contralateral fue claramente observada en el grupo de pacientes con EPc (κ= -0.41, P< 0.05). Debido a el elevado número de casos sobrelapados entre los grupos de PIF y EPu o EPc, se calculó el ratio putamen/caudado derecho e izquierdos, para reducir la dispersión de los datos. El valor de corte para las imágenes normales de SPECT con 123I-FP-CIT se calculó en 0.59, lo que representa la media de los ratios putamen/caudado derecho e izquierdo del grupo de PIF menos la desviación estándar (Figura 16). 74 Resultados " Figura 16. Densidad del transportador de dopamina expresado como ratio caudado/putamen derecho e izquierdo de la captación de 123I-FP-CIT específica/no específica y la media de los ratios caudado/putamen derecho e izquierdo en pacientes con PIF, EPu y EPc. Los cuadrados negros representan las medias y el error estándar de las medias.La lineas de puntos representa el valor cut-off para las imágenes normales de 123I-FP-CIT, que es la media del ratio caudado/putamen derecho e izquierdo en pacientes con PIF menos la desviación estándar (p<0.001) 75 Resultados Basándonos en este valor de corte para análisis semicuantítativo, el número total de estudios normales de SPECT con 123I-FP-CIT en el grupo de PIF fue de 28 (87.5%) y patológico en 4 casos (12.5%). El número de falsos positivos en los grupos EPu y EPc fue de 4 (16%) y 3 (13.6%), respectivamente (Tabla 11). Los resultados normales de los estudios SPECT con 123I-FP-CIT estaban significativamente asociados con el grupo PIF comparado con el grupo EPu (χ2= 29.14, P< 0.001; OR= 36.75, 95% CI= 8.26-164.2) o con el grupo EPc (χ2= 29.09, P< 0.001; OR= 44.33, 95% CI= 8.89-220.97). El análisis cualitativo y semicuantitativo de las imágenes SPECT con 123IFP-CIT mostró una alta seguridad diagnóstica para diferenciar PIF de EP, que fueron determinados por la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos así como por cocientes de probabilidad positiva y negativa (Tabla 12). 76 Resultados Tabla 11. Resultados del análisis semicuantitativo de las imágenes SPECT con 123I-FP-CIT de los pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos ( P I F ) , e n f e r m e d a d d e P a r k i n s o n e n m a s c a r a d a p o r d r o g a s antidopaminérgicas (EPu) y enfermedad de Parkinson sin historia previa tratamiento antidopaminérgico (EPc). *(χ2= 29.14, P< 0.001); **(χ2= 29.09, P< 0.001) Diagnostico Final [n] 123I-FP-CIT SPECT PIF [32] EPu [25] EPc [22] Normal (%) 28 (87.5) 4 (16) * 3 (13.6) ** Anormal (%) 4 (12.5) 21 (84) 19 (86.4) 77 Resultados Tabla 12. Precisión diagnóstica de las imágenes SPECT con 123I-FP-CIT en la diferenciación de parkinsonismo inducido por fármacos (PIF),enfermedad de Parkinson enmascarada por drogas antidopaminérgicas (EPu) y enfermedad de Parkinson sin historia previa tratamiento antidopaminérgico (EPc). *Los cocientes de probabilidad positivo no fueron calculados por que el numero total de casos falsos positivos fue 0. 123I-FP-CIT SPECT PIF vs EPu PIF vs EPc Cualitativo SemiCuantitativo Cualitativo Semi Cuantitativ o Sensibilidad (%) 90.6 87.5 90.6 87.5 Especificidad(%) 100 84 100 86.4 Valor Predictivo Positivo (%) 100 87.5 100 90.3 Valor Predictivo Negativo (%) 89.3 84 88.0 82.6 Cociente de probabilidad positivo * 5.5 * 6.4 Cociente de probabilidad negativo 0.1 0.1 0.1 0.1 78 Discusión grupos (EP, PIF, EPc). Tan sólo coincidimos con la literatura publicada, en que existe una mayor frecuencia de PIF en el sexo femenino, ya que encontramos que la relación femenino / masculino era mayor en el grupo de PIF. Estos resultados sugieren que las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar PIF que los hombres; sin embargo, se deberían de realizar más estudios epidemiológicos para corroborar esta observación. Algunos de los síntomas principales de el PIF son la rigidez y la bradicinesia, que son por lo general bilaterales en las extremidades y de inicio rápido. Otra de las características distintivas del PIF es su asociación con otros movimientos anormales persistentes como son las distonías focales, esterotipias y discinesias orolinguofaciales (41). Se ha señalado también que algunos pacientes presentan una marcha inusual que es distinta de la clásica marcha reducida de los pacientes con EP (41,43). En nuestro estudio, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la simetría de signos parkinsonianos, que fueron vistos con mayor frecuencia en el grupo de pacientes con PIF que en los grupos EPu y EPc. Sin embargo, se observó parkinsonismo asimétrico en aproximadamente la mitad de los pacientes PIF. Se ha descrito que el inicio de los síntomas en los pacientes con PIF es con frecuencia simétrico (18, ‑). Esto sugiere que la simetría de los síntomas 47 85 Discusión extrapiramidales podría apoyar el diagnóstico de PIF pero la asimétría de los síntomas no la excluiría. Por lo tanto, la simetría de los síntomas extrapiramidales podrían ser considerado un signo clínico de ninguna utilidad en la diferenciación de el PIF de la EP. En el trabajo realizado por Hardie et al, estudiaron las características clínicas y la evolución de 26 pacientes consecutivos con síndrome parkinsoniano inducido por neurolépticos. El 60% de los pacientes eran mujeres, y la mayoría había recibido medicación neuroléptica crónica para indicaciones psiquiátricas. Las características clínicas fueron indistinguibles de la EP idiopática, excepto por la presencia de discinesia orofacial, en extremidadades ó acatisia, que tan solo proporcionó una pista sobre la etiológica en 11 casos. Encontraron asimetría de los síntomas en 14 de los 26 pacientes y temblor en 13 de 26 pacientes (‑). 48 En nuestro estudio, la inestabilidad postural se observó a menudo en los pacientes con PIF, pero su frecuencia no era significativamente diferente de la de los pacientes EPu, aunque si lo fue en comparación con los pacientes con EPc. En relación a la escala de Hoehn y Yahr, se observaron puntuaciones de la escala ≥2 en la primera visita de un alto porcentaje de pacientes con PIF. 86 Discusión Esto datos coinciden con los resultados de un estudio retrospectivo reciente de Esper et al (44). Las puntuaciones de la escala H & Y ≥2 sugieren que los pacientes con PIF presentan bilateralidad de los síntomas, y por tanto estarían más discapacitados que los pacientes con EP. Dado que estos datos fueron recolectados en la primera visita, no es posible establecer si este fue el caso al inicio de los síntomas. Aunque el temblor postural, la discinesia orofacial, la acatisia, la distonía, la pérdida del equilibrio y las caídas en los estadíos iniciales han sido considerados claves diagnósticas que podrían sugerir PIF (40-43,46), en nuestro estudio no se encontraron diferencias en estas características clínicas entre el grupo de pacientes con PIF y los grupos de EP. Otros autores han investigado la asimetría de los signos y síntomas en 20 pacientes con parkinsonismo inducido por fármacos. El temblor se identificó en siete pacientes, la bradicinesia en cinco, y una mezcla de síntomas en ocho. Se observó una asimetría notable de los síntomas en 8 pacientes. Concluyen que en el PIF parecen existir subgrupos, y no es infrecuente una asimetría de los signos y síntomas (16). Arblaster la et al, realizaron un estudio para determinar las características del temblor en pacientes que estaban en tratamiento con neurolepticos, y lo 87 Discusión compararon con un grupo control. Para ello seleccionaron a 49 pacientes de los cuales un número significativo presentaban temblor de baja frecuencia. El temblor de baja frecuencia está a menudo asociado con la enfermedad de Parkinson (EP). Los resultados indican que PIF no está necesariamente caracterizado por un temblor de frecuencia lenta bilateral, pero que puede presentarse y ser indistiguible al de EP idiopática (20). Las imágenes del SPECT con 123I-FP-CIT fueron cualitativamente normales en 29 pacientes (90,6%) con PIF y anormales en todos los pacientes de la EPu y EPc. Sólo en 3 pacientes (9,4%) con diagnóstico final de PIF las imágenes SPECT mostraron un patrón de captación patológico. En estos tres pacientes no se encontraron diferencias clínicas en comparación con los otros pacientes con PIF con imagen normal, excepto en un paciente que desarrolló una discinesia orofacial. En estos pacientes, el trastorno subyacente que condujo a la prescripción de neurolépticos fue el síndrome de ansiedad-depresión, y todos los signos extrapiramidales mejoraron después de la interrupción de la medicación causante. Al realizar el análisis cualitativo de las imágenes en estos tres casos, las imágenes de SPECT mostraron proporciones de captaciones ligeramente asimétricas de 123I-FP-CIT en putámenes, y por esta razón las imágenes se consideraron como patológicas. Una posible causa que explique esta 88 Discusión asimetría en la captación estriatal de estos pacientes podría ser la existencia de lesiones cerebrovasculares en el cuerpo estriado (‑), pero esto no pudo 49 ser confirmado debido a que las imágenes de RM y las imágenes de TC no estaban disponibles en estos pacientes. Por otro lado, en relación al análisis semicuantitativo de las imágenes se mostró una reducción significativa de la densidad de DAT en todas las regiones de interes (ROI) del cuerpo estriado en pacientes con el diagnóstico de EPu y EPc en comparación los pacientes con PIF (densidad normal de DAT), aunque había varios casos de superposición entre los grupos. La precisión del análisis semicuantitativo depende entre otras cosas del momento de la adquisición del SPECT y el método de corrección de la atenuación aplicado. En nuestro estudio, se inició la adquisición de imágenes de 3 a 6 h después de la inyección del radiofármaco. Este período de tiempo prolongado y variable entre pacientes, entre la inyección del radiofármaco y la adquisición de la imagen podría haber afectado a las regiones de interés analizadas en el momento de la adquisición. Por otra parte, se ha descrito de que el método de corrección de atenuación de Chang, que es el que se ha utilizado, es sensible pero da valores de desviación estándar más altos, sobre todo en regiones pequeñas de alta captación con colimadores LEHR ,como sucede en este estudio (‑). 50 89 Discusión En términos de los ratio putamen/caudado vemos que existen menos solapamientos, probablemente porque esta relación está menos afectada por el tiempo de adquisición de imágenes SPECT y el método de corrección de atenuación utilizado para reconstruir las imágenes. El resultado de los estudios SPECT con 123I-FP-CIT mostraron altos niveles de precisión diagnóstica en la diferenciación entre PIF y EPu/EPc. Estos resultados están de acuerdo con los de estudios anteriores que han demostrado la fiabilidad de los estudios con DAT, en concreto con 123I-FPCIT en la diferenciación clínica del parkinsonismo presináptico y postsináptico (26,42,‑). 51 Uno de los mayores estudios prospectivos realizados, que incluyó 118 pacientes con síndrome parkinsoniano incierto y evaluó la eficacia diagnóstica del SPECT con 123I-FP-CIT, concluyó que los resultados de los estudios de imagen no eran coincidentes con el diagnóstico clínico inicial de los pacientes. El 36% de los pacientes con sospecha diagnóstica de un parkinsonismo presináptico (enfermedad de parkinson o parkinsonismo atípico) tenían una estudio normal y el 54% de aquellos con diagnóstico de síndrome parkinsoniano no presináptico presentaban un estudio patológico. El diagnóstico clínico cambió después de la prueba de imagen en 52% de los pacientes y cambió el manejo terapeútico en el 72%.Todos los pacientes con un diagnóstico final de síndrome parkinsoniano presináptico presentaron 90 Discusión una imagen patológica y el 94% de los pacientes con diagnóstico de síndrome parkinsonionano no degenerativo tenían una imagen normal.Sólo dos pacientes con estudio patológico se diagnósticaron de un síndrome parkinsionano no degenerativo (un paciente con diagnóstico de temblor esencial y otro con parkinsonismo vascular)(51). En otro estudio realizado posteriormente por los mismos autores, después de 2 años de seguimiento, se confirmó que el diagnóstico clínico coincidía con los resultados del SPECT en el 90% de los pacientes en los que se estableció un diagnóstico específico. Además la realización de un SPECT de control ayudó a establecer el diagnóstico de 7 de 8 pacientes con diagnostico indeterminado (‑). 52 En el trabajo de Boij et al (26), se incluyó a un grupo de 33 pacientes con síndrome parkinsoniano incierto a los que se realizó un estudio SPECT con 123I-FP-.CIT y se confirmó el diagnóstico tras un seguimiento clínico de 2-4 años. En 9 casos el SPECT fué patológico y se confirmo la existencia de degeneración nigroestriatal; en 24 casos no se estableció el diagnóstico de la existencia de parkinsonismo degenerativo en la gammagrafía (imagen normal). Los resultados se confirmaron en 19 pacientes, 5 casos no se concluyó el diagnóstico pero se descartó la causa degenerativa y 2 casos fueron falsos negativos. Establecieron por tanto el alto valor predictivo positivo del SPECT aunque el valor predictivo negativo fue menor. 91 Discusión En definitiva, todos los estudios analizados concluyen, que la imagen con transportadores de dopamina ofrece la perspectiva de un método diagnóstico rápido y objetivo para confirmar o descartar parkisonismo presináptico en los casos no concluyentes (26,51,52,‑,‑,‑,‑,‑). 53 54 55 56 57 El SPECT con 123I-FP-CIT representa la herramienta de diagnóstico más utilizado en la diferenciación de la EP de los parkinsonismos secundarios; pero esta práctica aún no se apoya en indicios formales por la AEM (agencia europea del medicamento) y la FDA (Food and Drug Administration). Por otra parte, a pesar de su uso generalizado, no hay acuerdo de unificación general sobre el papel diagnóstico de este procedimiento en casos de parkinsonismo incierto, con respecto al diagnóstico diferencial entre la EP y PIF (‑,‑). 58 59 Al igual que en nuestro estudio, otros trabajos han intentado aportar resultados que confirmen que la diferenciación entre estas dos entidades es posible. Concretamente el trabajo de Lorberboym (42), investigó el uso de esta técnica de imagen para la diferenciación entre la EP y el PIF. Se incluyeron 20 pacientes que desarrollaron parkinsonismo durante el tratamiento con neurolépticos. En este estudio el PIF también fue clínicamente indistinguible de la EP y los autores concluyeron que el SPECT con 123I-FP-CIT permite la diferenciación entre estos dos procesos clínicos. El patrón de captación del radiofármaco difiere entre el parkinsonismo degenerativo y el PIF. No se encontraron diferencias en la captación entre 92 Discusión los sujetos con parkinsonismo farmacologico y los controles. En los pacientes con estudio patológico, un subanálisis de la captación estriatal demostró una dismunución significativa en el caudado (P<0.001 para caudado derecho e izquierdo) y putamen (P<0.05 y P=0.002 para el putamen izquierdo y derecho respectivamente) (42). A diferencia de nuestro estudio no calcularon valores de sensibilidad y especificidad de la prueba diagnóstica. Tinazzi M et al (60), realizaron un estudio SPECT con 123I-FP-CIT a 32 pacientes consecutivos que se encontraban en tratamiento con bloqueantes de los receptores dopaminérgicos durante al menos 6 meses y desarrollaron signos extrapiramidales. Observaron que la captación de 123I-FP-CIT en putámenes estaba disminuida en 14/32 pacientes (44%) y fue normal normal en los restantes 18 pacientes (56%). No hubo diferencias entre los dos grupos en relación a la edad, la duración del tratamiento antidopaminérgico, la escala UPDRS, el temblor, la rigidez y la bradicinesia. Por el contrario, la simetría de los signos parkinsonianos y discinesias orolinguales eran más frecuente en los individuos con una imagen de SPECT normal. Concluyen, por tanto, que la imagen con transportadores de dopamina pueden ayudar a identificar a los sujetos con PIF secundaria a una pérdida de las terminales nerviosas de dopamina. En otro estudio posterior (61), los mismos autores reevaluaron las características clínicas y el patrón de captación en 19 pacientes después de 93 Discusión un periodo de seguimiento de 19-39 meses. (10 pacientes con SPECT normal y 9 pacientes con SPECT patológico) En los pacientes con estudio de imagen normal, el SPECT de control persistía sin hallazgos patológicos. La captación de FP-CIT y los valores de la escala UPDRS no diferían de los basales. En los pacientes con un estudio de imagen patológico persistían las alteraciones, con una mayor reducción del radiofármaco a nivel de putámenes y valores más elevados en la escala motora. Los autores afirman que los pacientes con parkinsonismo farmacológico y SPECT normal podrían beneficiarse con tratamiento con Levodopa (3/10 pacientes mejoraron los síntomas motores), aunque estos datos no son concluyentes. (‑,‑). 60 61 Hambye et al, evaluaron si las imágenes mediante SPECT con 123I-FPCIT podrían ser útiles para diferenciar la enfermedad de Parkinson idiopática de parkinsonismo secundario inducido por amiodarona. Incluyeron a 22 pacientes con parkinsonismo desarrollado durante la terapia con amiodarona y fueron evaluados mediante un examen clínico neurológico y un estudio de imagen SPECT con 123I-FP-CIT. El estado neurológico clínico fue reevaluado al año del examen SPECT. Al inicio del estudio, el examen neurológico clínico fue bastante similar en todos los pacientes. No hubo ningún síntoma clínico capaz de orientar con claridad el diagnóstico hacia enfermedad de parkinson o parkinsonismo inducido por fármacos. En 11 94 Discusión fármaco. Las imágenes del SPECT con 123I-FP-CIT demostraron que la captación de transportador de dopamina estriatal era normal. Nueve meses después de la interrupción de los fármacos, el parkinsonismo mejoró significativamente en ambos pacientes, pero no se resolvió completamente. Estos dos casos ilustran la posibilidad de que el parkinsonismo puede persistir más allá de 6-9 meses desde el momento de la retirada neuroléptico sin evidencia de pérdida neuronal dopaminérgica presináptica que sería sugestivo de la conversión a la EP. Los autores recomiendan que el tiempo mínimo de retirada del neuroléptico debe ser como mínimo 1 año antes de sugerir el diagnóstco de EP en pacientes con exposición a agentes bloqueantes de los receptores de dopamina. Aquí se refleja la ventaja del SPECT con 123I-FP-CIT ya que se puede obtener un diagnóstico certero en la diferenciación de los pacientes sometidos a tratamientos con fármacos parkinsonizantes y evitar esperar el tiempo para la recuperación o no de los síntomas,lo que crea una incertidumbre en el paciente y no permite iniciar el tratamiento adecuado (‑). 71 Otras técnicas de neuroimagen también han aportado datos en relación al diagnóstico de los síndromes parkinsonianos . En la EP, la integridad de la sustancia negra puede ser examinada con un enfoque distinto gracias a la información aportada por las técnicas de imagen estructurales. Recientemente, la ecografia transcraneal ha atraído 101 Discusión considerable atención como modalidad diagnóstica ampliamente disponible y más barata en la labor de seguimiento de los pacientes con síndromes parkinsonianos. En una serie de 112 pacientes con el diagnóstico EP clínicamente probable, la ecografía transcraneal detectó un aumentó de la ecogenicidad a nivel de mesencéfalo en 103 de estos pacientes. Este aumento de la señal fue más notable y contralateral a las extremidades más afectadas clínicamente y en los pacientes con complicaciones motoras inducidas por levodopa. Se ha sugerido que esta hiperecogenicidad de la sustancia negra, cuando está presente, representa probablemente un mayor depósito de hierro. Sin embargo, se ha demostrado que esta hiperecogenicidad en mesencéfalo no es útil para el seguimiento de progresión de la enfermedad y puede ser un rasgo, en vez de un marcador de la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que esta hiperecogenicidad está presente en sujeto ancianos sanos, por lo que no es específico de la enfermedad de parkinson (‑). 72 Otro estudio prospectivo seleccionó a 20 pacientes diagnosticados de PIF. Los pacientes se clasificaron tras un periodo de seguimiento mínimo de 6 meses, tras la retirada de los fármacos parkinsonizantes, en parkinsonismo iatrógeno si los síntomas se habían resuelto o parkinsonismo subclínico si persistía. Posteriormente a todos los pacientes se les realizó una ecografía 102 Discusión transcraneal y se evaluó la hiperecogenicidad de la sustancia negra y de los núcleos lenticulares. Aunque se encontraron diferencias entre ambos grupos, no fueron estadísticamente significativas. La evaluación conjunta de las alteraciones ecográficas en ambas estructuras tuvo un valor predictivo negativo del 85,7% para el diagnóstico de parkinsonismo inducido por fármacos, con un cociente de probabilidad negativo de 0,3 (‑). 73 Bouwmans et al, en otra investigación obtuvieron una precisión diagnóstica de la ecografía transcraneal para diferenciar entre la EP y PIF con unos valores de sensibilidad 88,2%, especificidad 87,5% . Los autores concluyen que la precisión diagnóstica de ecografía transcraneal en la enfermedad de Parkinson en la etapa precoz no es suficiente para proponerla como herramienta el uso clínico rutinario (‑). 74 Por otro lado, la verdadera sensibilidad y especificidad de la RM en el enfoque diagnóstico de la enfermedad de Parkinson aún está por establecerse. Algunos autores han informado recientemente que la mejora de la sensibilidad y la capacidad de discriminar la enfermedad de Parkinson de otros parkinsonismos atípicos basándose en patrones de cambios de señal en la sustancia negra es posible (‑). 75 La RM no ha demostrado ser útil en el diagnóstico de EP precoz ya que suele ser normal. En la EP avanzada pueden observarse anormalidades de 103 Discusión la sustancia negra, que incluyen perdida de volumen, disminución de la señal en T2 debido al depósito de hierro, y borramiento de los márgenes. Sin embargo en el estudio de Yamasue et al, en el que se evalua a pacientes esquizofrénicos con parkinsonismo inducido por fármacos, demuestran que la concentración de colina en los estriados medida por RM espectroscopia se correlaciona con severidad de los síntomas extrapiramidales (‑). 76 A la vista de los resultados obtenidos mediante RM y ecografía transcraneal, y comparados con los resultados aportados por nuestro trabajo podemos afirmar que el SPECT con 123I-FP-CIT aporta una mayor precisión diagnóstica en la diferenciación del PIF y la EP. 104 CONCLUSIONES 105 Conclusiones 8.- CONCLUSIONES I. La diferenciación clínica de los pacientes con PIF y EP presenta dificultades diagnósticas importantes que requieren una técnica diagnóstica que las distinga pues los tratamientos son diferentes. El SPECT con 123I-FP-CIT permite diferenciar con gran exactitud el PIF de la EP. II. Aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas, el predominio del sexo femenino y la inestabilad postural fueron más frecuentes en el PIF. III. En nuestra cohorte de pacientes, la simetría de los síntomas así como una puntuación mayor de 2 en la escala de Hoehn y Yahr fueron las únicas variables que mostraron diferencias significativas entre el PIF y la EP. IV. Los pacientes con EP presentaron un estudio SPECT con 123I-FP-CIT patológico.Se observó como alteración anatomofuncional más característica una disminución de la densidad de los transportadores de dopamina en putamen. V. El SPECT con 123I-FP-CIT es una técnica de imagen funcional con una alta seguridad diagnóstica, no invasiva, resolutiva y fácilmente reproducible que puede ser incluida en el algorítmo diagnóstico para la diferenciación de la EP y el PIF. 106 BIBLIOGRAFÍA 107 Bibliografía 8.- BIBLIOGRAFÍA Harshaw WA. History, Progress, and Current treatment of Parkinson’s 1 disease. 18172002. 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