Estudio de síntesis de sequiterpenoides de origen marino

.UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA INSTITUTO DE PRODUCTOS NATURALES ORGANICOS (C.S.I.C.) ESTUDIOS DE SINTESIS DE SESQUITERPENOIDES DE ORIGEN MARINO MEMORIA presentada para aspirar al grado de Doctor en Ciencias Químicas por FERNANDO J. RAYELO SOCAS La Laguna, Diciembre de 1.982 ^ I XM % I U trri' A. í • o 'I ® Este trabajo ha sido realizado en el Instituto de Productos Naturales Orgánicos del C.S.I.C., y en el De partamento de Química Orgánica de la Universidad de la Laguna, bajo la dirección de los catedráticos Dr. D. Antonio González González y Dr.Julio Delgado Martín y del Doctor D.Cirilo Pérez Pérez, a quienes expreso mi más profundo agradecimiento, así como al resto de mis compañeros. Quiero agradecer a todos los compo nentes de la Unidad de Servicios la ayuda que en todo momento me dispen saron . Este ejemplar ha sido revisado por el Catedrático-Director. I ' INDI C.E INTRODUCCION Página 1.- El mar como fuente de nuevos fármacos .. .. 5 2.- Compuestos marinos C^^ de potencial interés farmacológico : - Aspectos estructurales 13 - Antecedentes sintéticos 34 PARTE TEORICA 1.- Compuestos marinos con esqueleto de FARNESANO: - Aspectos estrusturales y antece dentes sintéticos 37 2.- Síntesis del obtusenol: - Planteamiento sintético . 41 - Resultados y discusión 45 3.- Compuestos marinos con esqueletos monocarboclclicos MONOCICLOFARNESANO Y BISABOLANO; - Aspectos estructurales y antece dentes sintéticos 55 4.- Síntesis del isocaespitano: - Planteamiento sintético 64 - Resultados y discusión . .. .. 69 5.- Compuestos marinos con esqueletos bicarbocíclicos CHAMIGRANO: - Aspectos estructurales y antece dentes sintéticos 78 12.- Obtención del ácido 4-inetil-3-ciclohexenocarboxilico (122) 134 13.- Obtención del ácido 1-(1', 5''-dimetil-l'' -hidroxi-4''-hexeno-4-metil-3-ciclohexenocarboxilico (123) 134 14.-. Formación de la p-lactona 125 . 136 15.- Conversión de la p-lactona 125 en (E)-Y-bisaboleno (^) . 137 16.- Ensayo con Br2/CCl^ 137 17.- Ensayo con 138 18.- Ensayo con TBCO 138 19.- Ensayo con Br2/C02H Na^. . 139 20.- Ensayo con NBS/t-BuOH 140 21.- Formación de la iodolactona 128 140 22.- Obtención del eter 133 142 23.- Hidrogenación de la p-ionona (139) 142 24.- Obtención del alcohol 142 144 25.- Acetilación del alcohol 142. 145 26.- Tratamiento del acetato 116 con C10^Li.3H20. 146 27.- Saponificación del acetato tricxclico 117. . 147 28.- Oxidación del alcohol triciclico 144 .... 148 CONCLUSIONES 149 INTRODUCCION ■ EL MAR COMO FUENTE^DE NUEVOS FARMACOS. Ha sido repetidamente sugerido en los últimos años las .grandes posibilidades del mar como fuente de compuestos de interés farmacológico, ello ha estado principalmente basado en la gran variedad de compuestos que de los organismos ma rinos se aislan. Se ha dicho que de las especies marinas pueden aislarse mayor cantidad de fármacos que de las plan tas y microorganismos terrestres, los cuales son la fuente de inspiración de aproximadamente la mitad de los medicamen tos existentes. La otra mitad se han elaborado mediante mé todos exclusivamente sintéticos. No obstante, y a pesar de las entusiastas declaraciones formuladas, un número muy li mitado de compuestos marinos se usan hoy día como fármacos. Algunas de las recopilaciones realizadas sobre la actividad biológica de los compuestos marinos se muestran en la bi bliografía: referencias 1-14) . Antes de caer en una valoración pesimista de esta si tuación sería interesante realizar un estudio paso a paso del proceso total necesario que permitiría obtener un fárma co desde un organismo marino. La mayoría de la gente entien de por fármaco un compuesto, o una mezcla de ellos, que prescrito por un médico cura o alivia los males que acompa ñanuna enfermedad. La gente que así piensa se refiere por tanto, a compuestos que sólo la industria farmacéutica puede suministrar. Sobre esta base, la elaboración de un fármaco de origen marino surge necesariamente de una estrecha cola boración entre . -la industria farmacéutica y sus intereses, con los grupos universitarios que de manera tan entusiasta investigan el mar en estos últimos años. La primera inver sión importante de la industria farmacéutica en la investigáción química marina se realizó en 1974 con la creación del Roche Research Institute en Dee Why, Australia. Otras firmas farmacéuticais, principalmente japonesas y norteamericanas, han imitado a la firma suiza desarrollando programas de in- » vestigación marina en estos últimos años. La industria se animará en su inversión si los denomi nados "ensayos farmacológicos preliminares" fueran promete dores, o con el mínimo de éxito necesario que les justifica ra una inversión inicial. La obtención de fármaco no sólo necesita la colaboración del químico que aisla el compuesto con la industria, sino también de la intermediaria interven ción del farmacólogo, quien debe y a través de métodos sen cillos y rápidos determinar las posibles actividades bioló gicas. La investigación marina realizada con el fin de des cubrir moléculas puras de interés farmacológico necesita de la coordinación del químico y farmacólogo universitario y la colaboración de la industria farmacéutica. La investigación universitaria marina podría pues con cretarse en los cuatro puntos que a continuación se deta llan : 1) Recolección del material biológico. 2) Bioensayos del extracto bruto (opcional) . 3) Estudios químicos de aislamiento e identificación de compuestos puros. 4) Ensayos farmacológicos preliminares de los compues tos puros. Una conclusión positiva de esta secuencia dará lugar al aislamiento de compuestos de ."propiedades farmacológicas interesantes", lo cual podría animar a la industria farma céutica a proseguir con la investigación necesaria que lo ■ convierte ep. un verdadero fármaco. Dos son las cuestiones que el químico orgánico tiene que contestar a la industria farmacéutica cuando le presente el compuesto de interesantes pfópiédades farmacológicas: ¿Tiene el - compuesto que se ofrece, y sus estructuralmente homólogos, fácil síntesis química?. ¿Es posible la síntesis a gran escala del producto?. La investigación que en la Universidad se realiza ha de ser por tanto ampliada en los dos pasos siguientes: 5) Síntesis química del compuesto y sus relacionados. 6) Síntesis en gran escala del compuesto. En un programa típico de desarrollo de un fármaco, la síntesis del compuesto natural, tanto la académica como la que permita su preparación a gran escala, así como la de los compuestos estructuralmente relacionados, es totalmente ne cesaria. El análisis farmacológico comparativo entre el com puesto natural y sus homólogos sintéticos es importante, no sólo por la posibilidad de que la deseada actividad se vea incrementada en sus similares sintéticos, sino que estos últimos son de más fácil patente. Incluso siendo la molécula natural la farmacológicamente elegida, la explotación del compuesto sintético será probablemente más barata y más ase quible para la comercialización que la continuada extracción del compuesto natural de la especie marina que lo produce. El ensayo farmacológico previo debe corroborarse me diante técnicas más sofisticadas, hasta que el modo de 14 sesquiterpefioides: esqueletos carbonados I-LVIII; y no terpenoides; esqueletos , LIX-LXI. El número total de esqueletos , diferentes sesquiterpénicos publicados es, de sesenta y ocho, siendo la gran mayoría de ellos específicamente de origen marino; esto es, no se habían encontrado con anterioridad entre los terpenoides aislados de especies terrestres. Los compuestos no terpénicos aislados se agrupan en cinco esqueletos distintos; no obstante, a pesar de la poca variedad estructural carbonada que se observa, el número de ciclacion heterocíclica con heteroátomo de oxígeno que pre sentan es tan grande y variada, que la complejidad estruc tural de los mismos puede llegar a ser extraordinaria. En la Tabla 1 se han agrupado en primer lugar los de naturaleza terpenoide y se ha establecido un orden basado en el número de carbociclos presentes. El esqueleto no carbocíclico es obviamente el FARNESANO (I) , no habiéndose de tectado compuestos de farnesano reagrupado. Los esquele tos monocarbocíclicos se exponen a continuación e incluyen los esqueletos II-VIII. Los esqueletos.bicarbocíclicos son los más numerosos: IX-XLIV. Los tricarbocíclicos: XLV-LVII, existiendo una única variedad tetracarbocíclica, el CICLOSINULARANO (LVIII) . Bajo los mismos criterios se han agrupado los de naturaleza no terpénica y que se agrupan a continuación en la misma Tabla 1: No carboclclicos: esqueletos LIX-LX, laonocarboclclicos (LXI-LXII) y bicarbocíclicos (LXIII)-. Cuando la 'primera recopilación de metabolitos marinos fue realizada por P. J. Scheuer en 1973, poco más de 15 cuarenta sesquiterpenoides habían sido caracterizados y 19) publicados . El hecho de que más de doscientos nuevos compuestos se hayan descrito en estos últimos diez años de muestra la gran actividad desarrollada en este campo de in vestigación química. En la Tabla 1^ las cifras en paréntesis que acompañan al esqueleto carbonado se refieren al número de metabolitos aislados con el indicado esqueleto. Cuando el esqueleto se ha encontrado también en fuente terrestre se indica con un asterisco (*) . Las letras se refieren a las especies marinas desde donde los compuestos han sido ais lados: AR= alga roja, AP= alga parda, M= molusco, E= esponja y C= celentéreos. Muchos de los esqueletos terpénicos frecuentes en espe cies terrestres se encuentran también ampliamente represen tados en el ambiente marino; así, por ejemplo, MONOCICLOFARNESANO (II) , BISABOLANO (III) , GERI-IACRANO (V) , DRIMANO (IX) , EÜDESMANO (XI) , CADINANO (XII) , AROMADENDRANO (LII) . En cambio, esqueletos como el de GUAIANO (XIV) , CICLOGERMACRANO (XXX), ARISTOLANO (L), COPAANO (LIV) , que son frecuen tes en especies terrestres, cuentan en el medio marino con una muy limitada representación. El esqueleto de CHAMIGRANO (X) que tiene una muy escasa existencia entre organismos terrestres goza de una amplia representación marina, aunque su aislamiento se concentre en un género determinado de al gas rojas, el género Laurencia. Las algas rojas y esponjas son los organismos raarinos que de mayor manera contribuyen a la variedad de esqueletos carbonados aislados, contribución que se ve aumentada si se tiene en cuenta que la mayoría de los compuestos que se 16 A) .TERPENOIDES (SESQUITERPENOIDES) I FARNESANO AR(2); AV(4); E(4) C(4); M(5) II MONOCICLO FARNESANO' AR(IO); E(5); M(l) BISABOLANO AR(8); C(8); M(3) IV E(l) VI I DACTYLANO E(5); M(4); AR(2) GERMACRANO* AP(1); AR(1); 0(7) E(2) VII I MICROCIONANO E(2) V I AXINYSSANO E(l) DRIMANO AP(6); E(10) CHAMIGRANO AR(33); M(2) X I EUDESMANO* AP(3); AR(7) E(2); C(l) X I I CADINANO* (MOUROLANO) AR(1); C(3); E(3) 17 XI I I DRIMANO REAG. E(2) XIV GUAIANO* C(2) XV KYLINANO AR(1) XV I SPIROLAURANO AR(1) XV I I SPIRONIPPANO AR(1) X V n I PERFORANO AR(6) XIX CUPARANO' AR(3) XX LAURANO AR(20) XX l LAUREACETALANO AR(2) X XI I NARDOSINANO* C(10) XXI I I NOR-NARDOSINANO C(l) X X i V EREMOPHILANO' C(l) 18 XXV NEOLEMNANE C(l) . XXV I GORGONANO C(l) XXVI 1 PITANO E(4) XXVI l l PRECAPNELLANO AR(2); M(l); C(l) XXX I OPPQSITANO (AXANO) AR(1); E(3) PLERAPLYSILLANO E(l) X X X 1 V XXIX SPIROXANO E(l) XXXI I CICLOMICROCIONANO E(l) SPINIFERANO E(l) • XXXV XXX CICLOGERMACRANO'' C(l) XXXI I I DYSANO E(2) PALLESCENSANO E(l) XXXV I 19 X XXVl I ■ E(l) X X X V l 1 1 E(l) XXXIX E(3) X L E(l) X L 1 E(2) X Lll PERFORENO AR(1) X L 11 ! SPYRODYSANO E(2), X L I V NOR-SPYRODISANO E(l) X L V PUPUKAENANO E(2) X L V I PERFORATANO X LV i ! RHODOLAURANO XLVI I I GUIMARANO AR(1) AR(2) AR(1) 20 X L I X CAPNELLANO C(6),. ARISTOLANO C(4) L I AFRICANO C(l) L I I AROMADENDRANO^ 0(8); E(3) LUI SINULARANO E(2) Ll V COPAANO' C(l) \ © / L V CICLODEUDESMANO AR(1) LV I ISOCICLOEUDESMANO AR(1) LVI I CICLOLAURANO AR(3) L Vi l ! CICLOSINULARANO E(l) 21 B) NO-TERPENOIDÉS L I X AR(38); M(2) L X E(4) LX I AR(1) LX I I AR(4) LX 1 1 I AR(2) AP= Alga Parda AR= Alga Roja C= Celentéreo E= Esponja M= Molusco Tabla 1: MetaboTitos de origen marino de esqueleto carbonado formado por 15 átomos de carbono. 22 aislan de moluscos son producidos por las algas y esponjas V de su dieta alimentaria; y los compuestos aislados de ce lentéreos' son en realidad elaborados por algas unicelulares simbióticamente asociadas. De los trescientos compuestos descritos, únicamente se ha publicado actividad biológica positiva en los treinta y seis que se recogen en la Tabla 2. Esta relación de cifras muestra que poco más del 1% de los compuestos marinos aislados tienen algún tipo de actividad biológica y pueden, por tanto, ser considerados como de potencial interés far macológico. Este bajo porcentaje se debe indudablemente a que sólo un pequeño número de los compuestos aislados han sido sometidos, a ensayos farmacológicos; y a que, muchas veces, los intereses de la industria farmacéutica no per miten la divulgación de los estudios farmacológicos reali zados, especialmente cuando los resultados son altamente prometedores. Un análisis detallado de la Tabla 2 muestra que, salvo en una o dos excepciones, los compuestos bioló gicamente activos se corresponden con esqueletos carbonados ampliamente distribuidos en el medio marino, por lo que es de esperar que la actividad biológica observada en ellos se repita en gran medida entre otros compuestos relacionados y estructuralmente semejantes. La Tabla 2 nos muestra también, que aproximadamente la mitadde los' compuestos aislados con actividad biológica publicada, son metabolitos que se aislan de algas; y salvo tres excepciones que indican aislamiento de algas pardas, la mayoría se refieren a aislamientos de algas rojas. Siguen en importancia los aislamientos obtenidos de esponjas, y Tabla 2: Compuestos de esqueleto carbonado de potencial actividad farmacológi ca. Compuesto nEsqueleto carbonado Fórmula estructural Act. observada. Ref. 21 22 X I EUDESMANO XI I CADINANO N=c® Esponja Acanthella acuta ,N =C© Esponja Halichondria sp. Antibiótico Antibiótico 51 52 - LO O 23 XIII DRIMANO REAG. OH Esponja Smenospongia aurea S. echina Fungicida 53 Compuesto nEsqueleto carbonado Fórmula estructural Act. observada Ref. 24 XVI SPIROLAURANO Br'' Alga roja Laurencia glandulífera Fungicida 54, 55, 56 25 XX LAURANO OH Alga roja Laurencia intermedia Anti-inflamatorio 57, 58 CO 26-27 XLÍ X CAPNELLANO OH 26, R OH Antibióti 27, R= H co 59 Celentéreo Capnella imbricaba Compuesto n° Esqueleto carbonado Fórmula estructural Act. observada Ref. 28 L I AFRICANO Celentéreo Leminalia africana Antibiótico 60, 61 29 LV CICLOEUDESMANO Alga roja Chondria oppositi ciada Fungicida 62-65 CO ro 30 LV I I CICLOLAURANO OH Alga roja Laurencia intermedia L. nippónica L. okamuraii Molusco Aplysia kurodai Anti-inflamatorio 66-76 Compuesto n31 32 33-36 Esqueleto carbonado Ll X PENTADECANO L X Fórmula estructural J 111 Molusco Aplysia dactylórnela HO Alga roja Chondria oppositiclada. Laurencia yamada 33, R= H 34, R= Me N.Q'^-^^COgR 4,6-DIETILUNDECANO Esponja Chondrosia collectrix Act. observada Ref. Antivi ral Fungicida Antibiótico 77, 78 79-80 81 co CjO COnR 35, R= H 36, R= Me 34 únicamente existen dos o tres ejemplos de compuestos aislados de moluscos y celentéreos. Los compuestos _1 y ^ son de naturaleza terpénica no carbocíclica y poseen el esqueleto carbonado de FARNESANO (I) . Los esqueletos terpénicos monocarbociclicos de MONOCICLOFARNESANO (II) , BISABOLANO (III) y AXINYSSANO (VI) , están respectivamente representados por los compuestos 3-5, 6-10 y 11. Los esqueletos bicarbocíclicos de DRIÍ4AN0 (IX) , CHAMIGRANO (X) , EUDESIIANO (XI) , CADINANO (XII) , DRIMANO REAGRUPADO (XIII) , SPIROLAURANO (XVI) y LAURANO (XX) , se representan por los compuestos 12-17, 18-20 ^ 21, 22, 23, 24 y 2^. Los esqueletos terpénicos tricarbocíclicos de CAPNELLANO (XLIX) , AFRICANO (LI) , CICLOEUDESMANO (LV) y CICLOLAURANO (LVII) , se representan respectivamente por los compuestos 2 6-2 7, 28, 29, 3O. Es interesante hacer notar también que únicamente en el caso de los compuestos tricarbocíclicos, en los que los metabolitos aislados corresponden exclusivamente a esqueletos marinos; el resto de los esqueletos terpénicos que agrupan los de demostrada actividad biológica, salvo las excepciones del AXINYSSANO (VI) , SPIROLAURANO (XVI) y LAURANO (XX) , están ampliamente distribuidos entre los organismos terrestres. Los compuestos 31-32 y 33-36 se derivan de los hidro carburos no terpénicos PENTADECANO (LIX) y 4,6-DIETIL-UNDECANO (LX) respectivamente. ANTECEDENTES SINTETICOS. Hasta la fecha, ninguno de los compuestos de potencial 35 interés farmacológico de naturaleza no carbocíclica y des critos en la Tabla 2, han sido sintetizados. Entre los compuestos terpénicos monocarbociclicos, ha sido publicada la síntesis del 3 P-bromo-8-epicaparrapano 31) 34) (_4) y aplysistatin (_5) , compuestos de .esqueleto MONOCICLOFARNESANO (II) . El caespitol (_6) es el único es37) queleto BISABOLANO (III) cuya síntesis ha sido publicada Entre los bicarbocíclicos se han sintetizado dos de esqueleto de DRIMANO (IX) y de biogénesis mixta zonarol 41 421 41 421 (12) ' e isozonarol (_1_3) ' , y la spirolaurenona con esqueleto de SPIROLAURANO (XVI) . De los compues tos de naturaleza tricarbocíclica se han sintetizado el cicloeudesmol (^)^3,64,65) ^ esqueleto de CICLOEUDESMANO (LV) , y el laurinterol (3_0)^^'^^^ , de esqueleto CICLOLAURANO (LVII) . PARTE TEORICA 37 COMPUESTOS MARINOS CON ESQUELETO DE FARNESANO (I) . ASPECTOS ESTRUCTURALES Y ANTECEDENTES SINTETICOS. Aparte de los compuestos de esqueleto de FARNESANO ya descritos", compuestos jL y ^ , y a los que se atribuyen acti vidades de potencial interés farmacológico, Tabla 2; se han aislado varios sesquiterpenoides no carbocxclicos de espe cies marinas los cuales se describen en las Tablas 3 y _4. Los compuestos indicados en la Tabla 3, han sido aislados de esponjas, moluscos y celentéreos; los mostrados en la Tabla 4^ de algas (rojas y verdes) . Todos ellos, con la única excepción del longifolin {_^) , el cual se aisla también de 84) . ■ fuente terrestre , son compuestos de exclusivo origen ma rino . El previamente referido sesquiterpenoide triclorado 25) se aisla de la esponja Pseudaxinyssa pitys , y los sesqui8 2) terpenoides furánicos: dehidrodendrolasin(_^) , longifolin p O \ fi fi ) (38) y pleraplysillin (4_0) , de la esponja Pleraplysi11a spinifera. El ácido furánico 39_ ha sido aislado del co85) ral blando Sinularia gonatodes . Los compuestos marislin (41) y relacionados 42-45 se aislaron del nudibranquio Chromodoris marislae. La gran semejanza estructural entre el compuesto de esponja 4_0 y los aislados de moluscos 41-45 no debe de extrañar puesto que los nudibranquios se alimentan principalmente de esponjas. Los compuestos 40-45, a pesar de ser ésteres de un ácido relacionado con el farnésico y de un alcohol de cinco átomos de carbono, deben en realidad de 38 N=CCi, 38 longifolin W 40 pleraplysinin-2 37 dehidrodendrolasin HO„C 39 41 marisiin OCH OCH 47 OH Tabla 3: compuestos con esqueleto de FARNESANO aislados de esponjas, moluscos (nudibranquios) y celentéreos. 39 COoH CO«H CO«H ácido domico 49 obtusenol AcOOAc AcO' OAc OAc 50 flexi1ín 51 ripocephalin CHO CHO OH AcO' OAc 52 rhi pocephenal 53 caulerpenyne Tabla 4: compuestos con esqueleto de FARNESANO aislados de algas. 46 Temp. T Comp. Rend. (%) Exp. Disolv. °C horas 5^ ^ ^ ^ 1 t-BuOH O 24 2 t-BuOH, 20 12 5.5 - - 12 (AcO) ^Cvi 3 t-BuOH, 50 12 6 . - - 16 (AcO)2CU 4 t-BuOH, O 24 12 1 AcOH 5 t-BuOH, 20 24 7 1 AcOH 6 CH2NO2, O 12 8 4 - - 12^ IK 7 Dioxano O 24 8 - - ~ 8 Dioxano 20 24 9 Acetona, O 12 10 2 14 H2O 10 Acetona, 20 12 12 1 10 H2O Tabla 5: Reacciones de oxidación del acetato de trans-transfarnesol (57) con MBS. 47 CHgOAc CHgOAc 59 60 CH2OAC CHgOAc 61 62 Tabla'5 (continuación) 48 completos de las reacciones que se indican en la Tabla 5 se dan en la parte experimental. Unicamente se da cuenta en dicha tabla de los componentes obtenidos en las fracciones menos polares (fracciones obtenidas por elución con n-hexano) Las fracciones de disolventes más polares eluyen la bromhidrina en rendimientos que van del 40% al 80% depen diendo del disolvente utilizado. Las estructuras ^ y 6^ han sido ampliamente estu97) diadas en una Tesis Doctoral anterior . Unicamente vamos a discutir aquí el dibromo-compuesto 6^ que se obtiene cuando se usa de disolvente acetona-H20 y ia temperatura se mantieQ >. ne entre 0-20 C. Los frustrados intentos de obtener ^ por reacción de con Br"'", Tabla 6, hacen pensar en la posibi lidad de que el compuesto se origine de la bromhidrina ^ mediante ataque de Br"*" al doble enlace terminal seguido de ciclación intramolecular a anillo de tetrahidropirano. El compuesto 6^ no ha podido ser detectado entre los componen tes polares de la reacción. CHgOAc Br CHgOAc La estructura de ^ se determinó en base a los datos siguientes: la fórmula molecular C ^ se determinó 49 Expo React. Disolv. Temp. T Comp. Rend. (%) o C horas 61 NBS t-BuOH 24 NBS t-BuOH, AcOH NBS Dioxano 24 24 NBS Acetona, O H^O NBS Acetona, 20 H^O TBCO CI2CH2 24 24 24 Tabla 6: Reacciones de 58 con ión bromonio. 50 por espectrometría de masas; m"*" a m/e 438, 440, 442. Otros fragmentos importantes a m/e (%) : 378, 380,382(4); 299, 301 (14); 285, 287 (87) ; 205, 207 (100) están de acuerdo con la fórmula estructural propuesta (Esquema 2) . El espectro de R.M.N. (100 MHz, Cl^C, valores muestra señales a: 8.67, 8.62, 8.55, singletes de 3H cada uno, correspondientes a metilos terciarios sobre puente éter, 8.27 (3H, s) , asignable a un metilo sobre doble enlace y 7.90 (3H,s), singlete de 3H, correspondiente a un metilo del grupo acetato, a campo más bajo se pueden apreciar las siguientes señales: 6.34 (IH, dd, J= 11 y 11.5 Hz) y 6.10 (IH, dd, J11 y 6 Hz) asignables a, dos protones gemínales a átomos de bromo; dos protones a-acetoxi a 5.35 [á/ 8 Hz) y un protón olefinico a 4.55 (t, J=8 Hz) . Todos estos datos espectroscópicos están de acuerdo con la estructura dada para el derivado dibromotetrahidropiránico 61^. Además los datos espectroscópicos correspondientes al anillo bromo-tetrahidropiránico son completamente idénti cos a los del obtusenol (4^) . La transformación del compuesto ^ a obtusenol (4^) , se realizó a través de la siguiente secuencia de reacciones (Esquema 3) : 1) Saponificación de dicho acetato 62^ con carbonato potásico en acetona, para dar el alcohol ^ de manera cuantitativa 2) Bromación del alcohol ^_4 con un ligero exceso de o PBr^ en n-hexano a 0"C nos conduce al derivado tribromado ^ también de forma cuantitativa. 3) Tratamiento del derivado 6^ con H2O a 60~C nos 51 m/e (438, 440, 442) -AcO" M -AcOH M -(AcO" + BrH) M"*" "(AcOH + BrH) M"^ -(Me + AcOH + BrH) M+ -(Me + AcOH + BrH + H2O,) m/e (379, 381, 383) m/e (378, 380, 382) m/e (299, 301) m/e (298, 300) m/e (285, 287) m/e (267, 269) m/e 205, 207) -.BrH m/e (107) M"* Br Br m/e (320, 322, 324) CHgOAc Esquema 2 52 produce el obtusenol (^) , junto con el producto de deshidratación en un rendimiento de 60 y 40 % res pectivamente; pero cuando dicho compuesto tribromado 65, disuelto en n-hexano, se absorbe sobre gel de sílice impregnado al 2% en H2O durante 12 horas solo se obtiene (±) obtusenol. La estructura del compuesto ^ (t) .obtusenol, se deter minó en base a los siguientes datos: la fórmula molecular '"15^2 6®^2'^2 determinó por espectrometría de masas; M^-CH^ a m/e: 383. Otros fragmentos importantes a m/e: 301,299, 241, 207, 205, 161, 135, 125, 107, ,93. El espectro de I.R. muestra significantes bandas para las funciones: alcohol (3610, 1410, 1103 cm~^) ; doble enlace (3090, 1640,920 cm ^); gem-dimetilo (1377, 1368 era y de éter cíclico (1125 cm ^) . El espectro de R.M.N, (250 MHz, CDCl^/ valores '^ ) , muestra señales a: 4.08 (IH, dd, J= 18 y 11 Hz) ; 4.75 (IH, dd, J= 18 y 2.5 Hz) ; 4.90 (IH, dd, J= 11 y 2,5 Hz) correspondientes a los protones del sistema vinílico aisla do; 6.12 (IH, dd, J= 12 y 5 Hz) ; y 6.24 (IH, dd, J= 10 Hz) , atribulbles a dos protones gemínales a los átomos de bromo; 8.59 (3H, s) , 8.64 (3H, s) ; 8.69 (3H, s) , 8.70 (3H, s) , co rrespondientes a los metilos terciarios y también se obser van tres multipletes centrados a 7.80, 8.07 y 8.43, asig nados a ocho protones metilénicos. Estos datos espectroscópicos resultaron ser idénticos a los del obtusenol natural, siendo sus espectros tanto el de 53 CH-OAc n-hex CHgOH 49 gel de silice CH«Br H Br 65 66 Esquema 3 54 infrarrojo como el de resonancia magnética protónica y es pectro de masas superponibles con los de dicho producto na tural, suministrado por el profesor R.H. Thomson. 55 COMPUESTOS MARINOS CON ESQUELETO DE MONOCICLOFARNESANO (II) ASPECTOS ESTRUCTURALES Y ANTECEDENTES SINTETICOS. En la Tabla 2 ya nos hemos referido a los compuestos _3, ^ y con esqueleto MONOCICLOFARNESANO de potencial acti vidad farmacológica. Aparte de estos sesquiterpenoides monocarboclclicos, se han aislado de fuentes marinas otra serie de coHipau..L^o con dicho esqueleto, los cuales se exponen en las Tablas 7 y Los compuestos indicados en la Tabla 7 han sido aislados de esponjas, excepto el ya anteriormente referido onchidal 29) (_3) que se axsla del molusco opistobranquio Onchidella binneyi. En la Tabla 8 se muestran los compuestos aislados de algas rojas. Todos ellos son de exclusivo origen marino. 9 8) El metil éster del ácido monociclofarnésico (^) fue aislado de la esponja Halichondria panicea, siendo la prime ra vez que se encontraba en la naturaleza el ácido monoci clof arnesico ; el sesquiterpeno furánico microcionin-3 99) (68) se aisló de la esponja Microciana toxystila. De la esponja Disidea-pallescens^^^^ se aislaron los sesquiterpe noides furánicos: pallescensin-1 (^) , pallescensin-2 (2^) y pallescensin-3 (^) , las estructuras de estos compuestos están íntimamente relacionadas, y la transformación del compuesto 1_^ al ^ se. puede realizar fácilmente mediante una hidrogenación y la conversión del compuesto 71^ al por dos pasos de reducción usando borohidruro sódico y diisobutil 6285 (E)-Y-bisaboleno 86 87 preintricatol HO 88 89 90 isocaespitano R-H 91 6 caespitol isocaespitol RzOH 92 OAc 7 deodactol 93 monoacetato de dihidroxi-deodactol Tabla 10 63 1 n ^ \ eos 2-bromo-3-cloro-9-hidroxiY -bisaboleno (^) y 212 6^ clo-''o-3-broino-9-hidroxiy -bisaboleno (^) del alga Lau rencia obtusa. De las glánaulas digestivas del molusco Aplysia dactylomela se aislaron el 2-cloro-3-bromo-7-acetoxi6,7-dihidroY -bisaboleno , el deodactol {2)^^^ ya descrito anteriormente y el monoacetato de dihidroxi-deodactol (9_3) • Del alga roja Laurencia caespitosa fueron 128) aislados el isocaespitano (9_1) como componente minori tario y el caespitol e isocaespitol (92) . A diferencia de los bisabolanos aislados de celentéreos (Tabla 9) ninguno de los compuestos de la Tabla 10 han sido encontrados en fuentes terrestres. De los sesquiterpenoides con esqueleto tipo BISABOLANO se han realizado las síntesis de los siguientes compuestos: (i) Q -curcumeno (^) 117,118) ^ (í)-P - bisaboleno 111,121-124) , ,„,^126-128) (82) , a -bisaboleno (^4) (Tabla 9) . De entre los compuestos mostrados en la Tabla 10 sólo ha sido 3 7) realizada la síntesis del isocaespitol (^2) por nuestro grupo de investigación. Siguiendo con el anteriormente men cionado programa general de síntesis de sesquiterpenoides marinos halogenados que realiza nuestro grupo de investiga ción, a continuación se describe la síntesis del isocaespi tano (91) . 64 SINTESIS DEL ISOCAESPITANO (91) . PLANTEAMIENTO SINTETICO. El sesquiterpeno polihalogenado isocaespitano (^) (Ta bla 10) , fue aislado por nosotros (ver parte experimental), en un reestudio cromatográfico del alga roja Laurencia caespitosa Lamx. Desde un punto de vista biogenético, el isocaespitano (91) puede considerarse derivado del farnesol (^) mediante la ruta A o la ruta B del Esquema biogenetico 4. Según la ruta A, el primer paso consistiría en el ataque intramolecu lar del doble enlace interno de ^ sobre C^-OPP, atrape del ion bisabolonium que se genera, por una molécula de agua, obteniéndose el intermedio bisabolol (^) . Posterior adición de cloruro de bromo sobre este intermedio ^ podría dar lugar, bien directamente al isocaespitano (_^) o al in termedio 95 que por ataque intramolecular del C^-OH sobre el ion bromocarbenio originado por la adición de Br"*^ sobre A^*^ de dicho intermedio 9^ conduciría al referido compuesto 91. El intermedio 9_6 ha sido recientemente aislado en nues tro laboratorio, lo que supone un importante apoyo a esta ruta del esquema biogenético propuesto. La ruta B se originaría mediante la adición de BrOH al A^*^ del compuesto ^ para dar lugar al intermedio bromhidrina terminal 9J_, seguido de carbociclación y formación del anillo tetrahidropiránico originando el intermedio didehalo-isocaespitano (^) , que por clorobromación conduce al isocaespitano (91) . 65 A CH^OPP OP P 94 X Ni O © 97 ruta B \^® 98 o 03 95 ruta A 96 91 © Esquema 4 66 Para realizar una síntesis tipo biogenética siguiendo la ruta, A del Esquema 4, habrá que tener en cuenta los con troles químicos siguientes: a) La reacción de ciclación debe ocurrir de tal forma que se favorezca exclusivamente un producto monoclclico. b) Adición de una molécula de agua para dar un grupo hidroxilo terciario. c) Disminución de reactividad electrofIlica (frente a Br"^ en la adición del C1 Br"*") del doble enlace respecto a A ^. d) No intervención del C,^-OH en la reacción de adición de C1 Br"^ al doble enlace A^. e) Ataque selectivo del grupo hidroxilo hacia la posi ción terciaria del sustrato para evitar la formación del sistema tetrahidrofurano. Aparte de lo descrito será necesario introducir con troles estereoquimicos que permitan la creación de los cinco centros quirales presentes en el sustrato 91. La no existencia de métodos adecuados para producir el intermedio bisabolol por ciclación acida o básica del farnesol, y la imposibilidad de conseguir los controles quí micos c) , d) y e) nos hizo desistir del intento de sinteti zar el isocaespitano (^) a través de los intermedios bisabolanos ó ^ de la ruta A. Para efectuar una síntesis tipo biogenétic'o siguiendo la ruta B, los controles químicos que habrá que tener en 67 cuenta serán los siguientes: a) Disminución de reactividad electrofilica (frente a Br"*") de los dobles enlaces A ^ y frente aA^*^. b) Aumento de la electrofugacidad del grupo X sobre (frente al grupo hidroxilo terciario . c) Las condiciones de reacción tienen que ser tales que no se altere el enlace C-Br. Por tanto el paso clave para lograr la síntesis tipo biogenético siguiendo esta ruta consistiría en llegar al sustrato poliolefínico convenientemente funcionalizado 97, para en un solo paso producir el intermedio didehalo-isocaespitano (98) . A CHg-OAc 97 98 Como se ha descrito anteriormente (síntesis del obtusenol) la obtención regioselectiva de la bromhidrina terminal del farnesol no presenta ningún problema puesto que se obtien" cuantitativamente a partir del farnesol comercial (mezcla trans-trans, trans-cis 3:1) según el método de Van Tamelen^^' . 68 Para lograr la formación del carbocatión alllico, (el cual originarla el proceso de ciclación) se eligió como gru141) po saliente el acetato puesto que recientemente se han realizado estudios de la ionización de acetatos alílicos en condiciones suaves (ClO^Li/AcOH/n-hexano a temperatura ambiente) . Este método tiene la gran ventaja, frente a otros me142) dios ácidos descritos , en no producir reacciones de eli minación, además sólo actúa sobre los acetatos alílicos y homoalllicos, no afectando al alcohol terciario. COgCHg ClO^Li N. R. AcOH OH El partir del farnesol comercial mezcla de trans-trans, trans-cis no influye en el resultado de la reacción de ciclación puesto que se genera un carbocatión alllico; evitándose así la difícil separación de dichos isómeros. En el siguiente paso habría que evitar todas aquellas condiciones de reacción que puedan afectar a la presencia del enlace carbono-bromo, como por ejemplo medios básicos. Por otra parte no se pueden utilizar condiciones ácidas fuertes con el fin de que no se origine deshidratación del alcohol terciario. La reacción sintética de clorobromación del doble enla2 ce A del compuesto 98 podría realizarse mediante el método 69 descrito por Hageman y Havinga 143) y que había sido aplicado con éxito en nuestro laboratorio en la síntesis del isocaespltol"' Br 98 NBS CIH CH2CI2 91 RESULTADOS Y DISCUSION. En la Tabla 11 se dan los resultados obtenidos en la reacción de ciclación de la bromhidrina del acetato de farnesol (^) , con perclorato de litio en diferentes condicioCHgOAc Cl 97 98 Exp. React, Disolv. Comp. Rend. {%) C horas 98 99 100 101 102 Temp. T Q ClO^Li.3H2O ACOH/AC2O n-hexano 20 48 20 15 o cu cr O) ClO.Li 4 ACOH/AC2O n-hexano 20 48 95 ClO^Li AcOH 30 48 30 ClO^Li.3H2O Ac0H/Ac20/C10^H n-hexano 20 48 30 Br 71 98 OH 99 CHgOAc 100 OAc 101 102 Tabla 11 (continuación) 78 COMPUESTOS MARINOS CON ESQUELETO BICARBOCICLICO: CHAMIGRANO (X) . ASPECTOS ESTRUCTURALES Y ANTECEDENTES SINTETICOS. Los metaboiitos sesquiterpénicos son los productos que con mayor frecuencia se aislan de las algas rojas del género Laurencia. De los 25 esqueletos diferentes de sesquiterpenos aislados de este género de alga el mas representativo és el esqueleto bicarbocíclico tipo chamigrano. El primer sesquiterpeno con esqueleto de chamigrano de 151) origen marino fue el pacifenol (1,04) , aislado del alga Laurencia pacifica^ y es también el primer compuesto natural que contiene bromo y cloro a la vez. Todos estos metabolitos aislados de algas poseen al menos un átomo de halógeno, 144siendo el más sencillo el 10-bromoa -chamigreno (99) 147) En las Tablas 12 y 1_3, se muestran sólo algunos de los compuestos más representativos de esqueleto de CHAMIGRANO aislados de diferentes especies de algas del género Lauren cia ; estos compuestos son los siguientes; 10-bromo-a-chami greno 147) ^ nidificeno (IQO) , iso-obtusol (]^) '^^ 48) ^ elatol (101) ^ 10-debromo-elatol (102) , obtusol (J^) ^ ,acetoxi-intricatol (103)^^*^^ ,pacifenol (104) ^ prepacifenol (^)^^^ , epóxido de prepacifenol (105) y los compuestos 106^^^^ y 107^^^^ aislados de la Laurencia majuscula y Laurencia obtusa respectivamente. 46-49) Los compuestos isoobtusol (2_8) , obtusol (J^) , y 50) prepacifenol (^) , han sido descritos en la Tabla 2 por 99 10-bromo-chami greno 100 ni difi ceno HO Cl H 18 iso-obtusol HQ •Wv Br 101 el atol HQ 102 lO-debromo-elatol 19 obtusol HO' Tabla 12 80 103 acetoxi-intricatol 104 pacifenol H Cl HQ, ' 20 prepacifenol HO. 105 epóxido de prepacifenol HO. Br'' 106 -CHoCI 107 OH Tabla 13 81 su potencial actividad farmacológica. De entre todos los compuestos de esqueleto tipo chamigrano sólo han sido realizadas síntesis del (í)-10-bromo-a -chamigreno mediante ciclación inducida por un ión bromonio de las poliolefinas acíclicas geranil acetona y farnesol. 82 APROXIMACION A LA SINTESIS DE LOS CHAMIGREHOS TRIHALOGENADOS. 155) Desde que S. Ito y col. aislaron de las hojas del Chamaecyparis taiwanensis un compuesto con el nuevo esquele to de chamigrano (112, Esquema 7) , los trabajos químicos conducentes a la síntesis del mismo han sido varios y conti146,147,156-163) nuos I I I ^ Para la biosíntesis de los compuestos chamigrénicos se han propuesto dos obvias rutas biogenéticas a partir del precursor acíclico de farnesilo, aunque ninguna de ellas ha sido comprobada mediante estudios biosintéticos (Esquema 7) . , ^ ' Suponiendo tanto una ruta como otra, el proceso total de formación de 112 no puede entenderse como sincrónico o concertado, reacciones de protonación-deprotonación tienen que operar y especies intermedias no iónicas estables de monociclofarnesilo (110) (ruta A) o de y-bisaboleno (111) (ruta B) deben de existir como verdaderos intermedios en la biosíntesis. Las dos rutas biogenéticas han sido usadas como modelos de síntesis del esqueleto de chamigrano. Los intentos de ciclación de intermedios derivados del monociclofarnesilo han producido chamigrenos con relativo éxito. La hetérolisis tipo S^^l no enzimática de ésteres de fosfato conduce al esqueleto de chamigreno con buen rendi miento. Así, la heterolisisdel dietil-fosf ato de (Z)-mono ciclofarnesilo (115) . inducida por un exceso de TIBAG (tetraisobutildialuminoxano, (iBu)2AI-O-AI(iBu)2) usando n-hexano como disolvente, produce a -chamigreno (113) en 72% de m C/) -O c fD 3 OPP ruta A 108 ti CÜ^° pp 110 113 a-chamigreno 94 112 OPP ruta B 109 n 111 114 p-chamigreno 00 00 84 161) rendimiento . La reacción se acompaña de sólo un 3%., del isómero P 0P(0Et)2 O 115 T IBAO 113 Los demás intentos de solvólisis acida publicados pro14 6 ducen el esqueleto de chamigrano con rendimientos bajos ' 147 157 159) ' ' . La inducción acida, tanto sobre derivados de monociclof arnesilo como de Y~t>isaboleno, conducen al ión chamigrano (112) , el cual lejos de deprotonarse a 113 y/o 114 sufre posteriores ciclaciones a mezclas de compuestos triciclicos. Los hidrocarburos a y p-chamigrenos son normal mente inestables en los medios de reacción usados; y pueden, a través de 112, producir compuestos de mayor número de ani- .164) líos" Los rendimientos de la delación heterolltica S„1 están sometidos a un pronunciado efecto del disolvente, lo cual debe de estar en parte relacionado con la naturaleza del par iónico en el estado de transición. En disolventes no polares el par iónico creado permanece fuertemente unido, favoreciéndose las reacciones de deprotonación frente a las ciclaciones. En medios polares habría que esperar una mayor separación iónica favorecedora del proceso intramolecular de delación. Los disolventes polares permitirían también posteriores procesos de delación no deseados. En un inter.to de comprobar esto último, realizamos la heterolisis del monoacetato de farnesilo (116) mediante una solvólisis no enzimática usando LiClO^ en acido acético. El resultado fue de una limpia reacción, se formó un único compuesto de naturaleza tricíclica y de estructura probable 117. El monoacetato 117 posee el ión chamigrano 112 como plausible intermedio. CH2OAC 116 . OAc 117 Las dos rutas biogenéticas propuestas podrían también operar en los organismos marinos productores de compuestos halogenados de esqueleto carbonado de chamigrano. Se ha su gerido que el C^Q-Br es producto de la adición de Br^ al doble enlace terminal del precursor acíclico^^^^ , y el sistema trans de Br-Cl sobre C2 y , producto de la adición + - 2 trans de Br C1 al doble enlace A en cualquier etapa de la síntesis. El hecho de que los compuestos polihalogenados de esqueleto chamigránico se hayan aislado recientemente, y que las estructuras de la mayoría de ellos se hayan determinado mediante estudios de difracción de rayos-X, permite un profundo conocimiento de sus estructuras, así como la 85 configuración absoluta de los centros quirales presentes. La totalidad de los compuestos halogenados aislados con esqueleto de chamigrano pueden formalmente ser considerados como derivados de uno de los tres trihalochamigranos cuyas estructuras y configuraciones absolutas se muestran en el Esquema 8. Los compuestos diy mono-halogenados pueden razonarse que son productos de deshalogenación de cualquiera de los tres precursores descritos en el Esquema 8. El hecho que la configuración absoluta en C2 y C^' sea igual en los tres compuestos, con independencia del halógeno (Br o Cl) sustituyente, excluye cualquier sugerencia de interconversión ehtre ellas por reagrupamientos (1,2) . Otros aspectos importantes deducidos del análisis de las estructuras indicadas en el Esquema 8 son: a) Los tres halógenos en 118 están orientados de manera axial, mientras que en 119 y 120 son ecuatoriales. b) El sustituyente en C^q es invariablemente un bromo, mientras que en C2 y los sustituyentes de bromo y cloro pueden intercambiar las posiciones, aunque siempre en una relativa sustitución trans. c) Los esqueletos obtusano y nidificano poseen confi guración absoluta idéntica en todos sus centros qui rales. d) Los carbonos Y tienen la misma configuración absoluta en los tres esqueletos descritos. La síntesis de los compuestos marinos halogenados de esqueleto de chamigrano tiene interés, no sólo debido al m C/) C fD 3 Cü 00 iso-obtusano -c= obtusano 00 ni di fi cano 95 í COgH A110C CO„H 122 THF OH HOOC HOOC CITs/Py O c Cl Ts/Py O^C .0^; 140"C 150C (E)-Y-bisaboleno (Z)-Y-bisaboleno Esquema 13 94 las que nos permiten sugerir la ruta biogeñética mostrada en el Esquema 12 como la más plausible para la formación regioy estereoselectiva de trihalochamigrenos. C" '.r"" qn-i otra simplificación estructural que no transcurra por intermedios de Y-bisaboleno necesitarla la colaboración de específicos controles estereoselectivos, que en la desconexión aquí pro puesta no son necesarios. Efectivamente, la delación inducida por Br"^ sobre 120 y 121 daría lugar de manera regioy estereoselectiva los trihalochamigrenos naturales. El esquema de biogénesis que aquí se propone explicaría también la co-ocurrencia en la misma alga de compuestos trihalogenados con esqueletos carbonados enantioméricos de (+) y (-) P-chamigreno^^^. El aprovechamiento de la posibilidad biogeñética aquí descrita, como método de síntesis de chamigrenos, implicaría la preparación estereoespecífica de (E) y (Z)-Y-bisabolenos2,3-disustituídos. El esqueleto carbonado de Y-bisaboleno ha sido sometido á varios estudios sintéticos. De todos los trabajos publica- , 126,131-133, 169) n - ■ • 41 dos ' ' , el único que permite la preparación estereoespecífica de uno u otro isómero es el realizado por 131) Faulkner y Wolinsky , síntesis que hemos repetido con el propósito de optimizar los pasos de reacción (Esquema 13) . Se utiliza como sustancia de partida el ácido 4-metil-3-ciclohexil carboxílico (122) , el cual se preparó en un 95% de rendimiento mediante la reacción de Diels-Alder entre el isopreno y el ácido acrílico; condensación de dicho ácido 122 con la 6-metil-5-hepten-2-ona, nos conduce a los p-hidroxiácidos diastereoisoméricos 123, 124. La mezcla de los 96 p-hidroxiácidos se obtiene como una masa semisólida a partir de la cual el diastereoisomero 123 cristaliza preferentemen te. Tratamiento del diastereoisomero cristalino 123 ^ con cloruro de tosilo en piridina, da lugar a la p-lactona 125, o la cual por descarboxilación a 140 C, se convierte en el (E)-Y-bisaboleno (S^) . Alternativamente el isómero (Z)-Y-bisaboleno (127) , se obtiene aplicando la misma secuencia de reacciones descritas anteriormente al p-hidroxiácido 124. Faulkner y col.^'^^^ intentaron, con diferentes agentes bromantes, producir la bromociclación del (E)-Y-bisaboleno (85) , para obtener el 10-bromo-Q-chamigreno (9^) ; producién doseles complejas mezclas de productos, sin que pudieran detectar el producto biciclico (^) , este resultado era pre visible puesto que la reactividad electrofilica de los tres doble enlaces presentes en el (E)-Y-bisaboleno (^) , es si milar . ' La estrategia sintética que nos propusimos seguir para intentar obtener los chamigrenos trihalogenados a través del intermedio (E)-Y-bisaboleno (^) fue la siguiente (Esquema 14) . Elegimos como producto de partida el p-hidroxiácido 123, intermedio clave para la obtención estereoespecífica del 'isómero geométrico (E)-Y-bisaboleno. La utilización de dicho producto nos reportaba una serie de ventajas, ya que en primer lugar, partíamos del producto con una estereoquí mica adecuada para realizar la síntesis estereoespecífica de 6 los chamigrenos trihalogenados, además el doble enlace A está protegido y cabía esperar la participación del grupo ácido sobre Cg en el aumento de la reactividad electrofílica 2 10 del doble enlace A frente al A , para lograr la 97 OH HOOC OH .© 123 128 OH HOOC CITs O^' 131 O : Br O^' 86 132 Esquema 14 98 funcionalización regioselectiva de este doble enlace; g posterior desproteccion del doble enlace A mediante la formación de la p-lactona 131 y subsiguiente termolísis de esta daría lugar al (E)-y-bisaboleno funcionalizado regioselectivamente en el anillo ciclohexénico tratamiento de este i'ntermedio sesquiterpénico ^ convenientemente funcionalizado, con ion bromonio nos conduciría a la obtención de los lO-bromo-chamigrenos-2,3-disustituidos. i Con el objeto de llevar a cabo este plan de síntesis, intentamos en primer lugar la funcionalización regioselectiva del doble enlace A del p-hidroxiacido 123, para ello nos propusimos la formación de la halolactona 128 (la halolactos nización ha sido utilizada para funcionalizar dobles enlaces regioy estereoselectivamente en sistemas cíclicos^"^^^ ) 171) (Esquema 15) , empleando el método clásico de Bougault , consistente en la adición de halógenos a las sales de los ácidos insaturados. ' Nos encontramos con dificultades para obtener la halo lactona 128 con buen rendimiento, ya que como era de espe rar, la presencia del alcohol terciario Y-etilénico sobre C^, daba lugar a reacciones competitivas de formación de 172) haloeteres 134, 135, por ataque intramolecular del grupo alcohólico al halocarbenio generado sobre el doble enlace a1°. Después de diversos ensayos (Tabla 14) , logramos la formación cuantitativa de dicha halolactona 128, tratando la sal del P-hidroxiácido 123 (preparada por-tratamiento de 123 con diisopropilamina en acetona a temperatura ambiente) , con 99 HOOC HOOC 134 135 OH HOOC X=I.Br 123 128 129 ©000 130 \ / Esquema 15" HOOC 133 Exp. React. Disolv. Temp. Q„ T horas 128 Comp. Rend. (%) 134 135 136 137 138 Br, CCl 20 24 85 cu cr O» 3 TECO Br, CH2CI2/CHCI2 (4:1) H20/C02H~Na'*' 20 48 0-5 10 40 10 30 o o NBS t-BuOH 20 30 35 I2/IK H2O/CO2H Na"*" 0-5® . 10 25 40 l2/(i-Pr)2NH ^^2^^2 20 48 95 101 OH 128 138 COOH COOH 136 COOH 135 Tabla 14 (continuación) 102 iodo en diclorometano, con lo que conseguimos la funcionali2 10 zacion regioselectiva del doble enlace A frente a A La siguiente etapa consistía en la apertura básica de la iodolactona 128, para dar lugar a la iodohidrina 129, que por ataque antiperiplanar del grupo hidroxilo C2-OH sobre C^-I nos condujera al epoxido 130. Pero el tratamiento de la 17 3) iodolactona 128 en diferentes medios básicos lleva al éter 133, Continuamos estudiando la manera de evitar que la reac ción de apertura básica de la iodolactona 128 evolucione irreversiblemente hacia la formación del éter 133 y así po der seguir con nuestro plan sintético, ya que una vez obte nido el epóxido 130, la posterior desprotección del doble g enlace A (Esquema 14) nos conduciría al producto natural 1 34) (E)-Y-bisabolen-2,3-epóxido (^) (aislado del alga roja Laurencia nippónica) , subsiguiente ciclación inducida por ión'bromonio, originaría el lO-bromo-2,3-epoxi-a-chamigreno 145) (132) (aislado del alga Laurencia glandulífera), a par tir del cual podríamos fácilmente obtener sus derivados halogenados. MATERIALES Y METODOS 110 der Helm, Tetrahedron, 25, 541 (1979) . 39.- R.J. Anderson, M.S. Wolfe and D.J. Faulkner, Mar. Biol. , 22, 281 (1974) . 40.- W.H. Fenical, J.J. Sims, D. Squatrito, R.M. Wing y P. Radlick, J. Orq. 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Se ob tuvo, una vez secado el extracto y evaporado el disolvente, el obtusenol (^_9) , en un 60% de rendimiento, junto con el producto de deshidratación ^ en 40%. 500 mgr del compuesto tribromado 6_5 adsorbidos sobre gel de sílice G, de la casa Merck, desactivada al 2% en agua, condujo a la formación cuantitativa del obtusenol (49), que se extrajo de la gel con acetato de etilo al cabo de 12 horas. El obtusenol presenta las siguientes señales en R.M.N. (250 MHz, Cl^C, valores t) : 4.08 (lH,dd, J= 18 y 11 Hz) , 4.75 (lH,dd, J= 18 y 2.5 Hz) y 4.90 (IH, dd, J= 11 y 2.5 Hz) , correspondientes a protones del sistema vinllico; 6.12 (lH,dd, J= 12 y 5 Hz) y 6.24 (lH,dd, J= 10 Hz) , protones gemínales a los átomos de bromo; 7.80, 8.07 y 8.43 (8H,m) , correspondientes a protones metilénicos; 8.59 (3H,s) , 8.64 (3H,s) , 8.69 (3H,s) , 8.70 (3H,s) , metilos terciarios. El espectro de masas muestra picos a m/e: 383 (m"^-CH2) , 301, 299, 241, 207, 205, 161, 135, 125, 107, 93. El espectro de I.R. presenta bandas importantes a ; 3610, 3090, 1640, 1410, 1377, 1368, 1125, 920 cm~^. max. 127 AISLAMIENTO Y ELUCIDACION ESTRUCTURAL DEL ISOCAESPITANO (91) El alga roja Laurencia caespitosa fue recogida en Punta Hidalgo (La Laguna, Tenerife) en los meses de Octubre-Di ciembre. Dada la dificultad que entraña la recogida de este material hubo que hacerlo de varias veces. El isocaespitano (^) se aisló del extracto etéreo del alga, por cromatografía sobre gel de sílice, siendo de' los productos menos polares. Cristalizado varias veces de n-hexano estabiliza el Q punto de fusión en 94.5-96 C. El espectro de masas da como pico más alto el ión mole cular menos metilo a: m"^-CH2 a m/e 401, 403 y 405 (calculado para la fórmula molecular espectrometría de alta resolución da el pico más alto a; m'^'-CH^ a m/e 398.9727 (calculado para C^^H220 ^^Br2 ^^Cl, 398.9727) . Pre senta otros fragmentos importantes a m/e: 322, 324, 326; 250, 252, 254; 205, 207; 170, 172; 136. El espectro de I.R. presenta absorciones notables a: CCl -1 ' V 4 2940, 1450, 1360, 1250, 1150, 1055, 950, 860 cm . máx. Teniendo en cuenta que el espectro de I.R. del isocaes pitano (^) no presenta absorciones debidas a grupo carbonilo, ni a grupo alcohólico se deduce, según la fórmula mo lecular, que el átomo de oxígeno debe de estar en forma de éter. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores "t) , mues tra las señales siguientes: 5.54 (W35= 6Hz) , atribuida a un protón singlete ancho geminal a un átomo de cloro, el hecho de que resuene como un singlete ancho sugiere que la 128 configuración de dicho protón es ecuatorial; 6,20 (lH,dd, J= 12 y 6 Hz) , doble doblete, característicos del protón X de un sistema ABX; de acuerdo para el agrupamiento -CHBr-CH2-, en la zona más alta del campo presenta cuatro metilos ter ciarios a: 8.10 (3H,s) , metilo geminal a un átomo de bromo; 8.62 (3H,s) y 8.73 (3H,s), gem-dimetilo sobre un átomo de carbono con enlace éter y a 8.83 (3H,s) , metilo sobre un átomo de carbono con enlace éter. Teniendo en cuenta la existencia en la molécula de to dos los agrupamientos mencionados y que I4 estructura del isocaespitol (^) ha sido determinada por rayos X, propone mos como esqueleto de su estructuran molecular el dado por la fórmula 91. OBTENCION DE LA BROMHIDRINA TERMINAL 58 5.9 gr (0.022 moles) de acetato de farnesol se disol vieron en 50 mi de THF, se añadió gota a gota unos milili tros de agua, hasta que apareció una ligera turbidez, que desapareció al añadirle 6 mi de THF. A continuación se adi cionaron poco a poco y con constante agitación 4 gr ( 0.022 moles) de NBS, manteniendo la temperatura a O^C. La reacción se siguió por capa fina, al cabo de 6 horas una vez finali zada la reacción, se añadió una solución de bisulfito sódico o y se calentó a 40 C, para destruir el exceso de NBS, se adi cionó agua y se extrajo con éter etílico. El extracto etéreo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se llevó a sequedad, se obtuvo un aceite amarillo, que se purificó mediante 129 cromatografía en columna con gel de sílice 0-. 05-0,2 mm. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CCl^, valores t) , mues tra señales a; 4.75 (lH,m) , protón oleflnico; 5.51 (2H,d, J= 6 Hz) , metileno contiguo al acetato; 6.15 (lH,m) , protón geminal al átomo de bromo; 8.73 (6H,s) , gem-dimetilo sobre el grupo alcohólico; 8.40 (3H,s) y 8.33 (3H,s) , metilos so bre el doble enlace; 8.03 (3H,s) , metilo del grupo acetato. REDUCCION DEL ISOCAESPITANO (91) CON Zn/AcOH. 15 mgr del isocaespitano (.^)^ se disolvieron en 5.5 mi de éter sulfúrico, se le añadieron dos gotas de ácido acé tico y luego cinc en polvo, 6 mgr. La mezcla se mantuvo bajo Q agitación y a O C de temperatura durante quince minutos. Se extrajo de manera usual, comprobándose por capa fina la for mación de un solo producto. Su separación mediante columna de gel de sílice 0.05-0.2 mn, nos permitió la obtención del didehalo-isocaespitano (^) . El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores hr) , pre senta señales a; 4.67 (lH,t), protón vinllico; 6.20 (IH, dd, J= 12 y 6 Hz) , protón geminal al átomo de bromo; 8.3 8 (3H, s) , metilo sobre doble enlace; 8.62 (3H,s) , 8.73 (3H,s) , gem-dimetilo; y 8,83 (3H, s) , metilo sobre puente éter. El espectro de masas da picos importantes a m"*" m/e: "300, 302; 220, 221, 205,207, 137, 136. • El espectro de I.R. presenta bandas importantes a: ^film 2930, 1450, 1375, 125O, 1130, 1100, 975, 750 cm"^. máx. 130 TRANSFORMACION DE LA BROMHIDRINA TERMINAL 58 EN DIDEHALO-ISOCAESPITANO (98) . 10 gr (0.03 moles) de la brorahidrina terminal se disolvieron el 15 mi de n-hexano añadiéndosele 4.8 gr (0.03 moles) de perclorato de litio hidratado, 2 mi de ácido acé tico y 3 mi de anhídrido acético. Se mantuvo la solución a temperatura ambiente, durante 48 horas y con agitación cons tante. La reacción se siguió por cromatografía en capa fina. Se vertió sobre hielo machacado y se extrajo de la manera usual. El extracto etéreo se secó sobre sulfato sódico anhi dro y se llevó a sequedad, el residuo aceitoso se cromatografió en columna con gel de sílice 0."*05-0.2 mm. De las fracciones menos polares se aisló un producto aceitoso iden tificado como el didehalo-isocaespitano (^) con un 9% de rendimiento. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores t) , mues tra señales a: 4.67 (lH,t) , protón vinílico; 6.20 (lH,dd, J= 12 y 6 Hz) , protón geminal al átomo de bromo; 8.38 (3H,s) , metilo sobre doble enlace; 8.62 (3H,s) , 8.73 (3H,s) , gem-dimetilo y 8.83 (3H,s) , metilo sobre puente éter. El espectro de masas da picos importantes a: m"^ a m/e= 300, 302, 220, 221, 205, 207, 137, 136. El espectro de I.R. presenta bandas importantes a: ^film 2930, 1450, 1375, 125O, 1139, 1100, 975, 730 cm~^. tnáx. De las fracciones menos polares también se aisló un producto que creemos, se trata de un isómero (átomo de bromo en posición axial) del didehalo-isocaespitano (^) . , El espectro de R.M.N. (90 MHz, CDCl^, valores '^ ) 131 muestra señales a: 4.60 (lH,t) , protón olefínico; 5.80 (lH,m) , protón geminal al átomo de bromo; 8.34 (3H,s) , metilo sobre doble enlace; 8.70 (6H,s) , gem-dimetilo y 8.60 (3H,s) , metilo terciario. En las fracciones más polares aparecen mezcla de pro ductos con esqueleto tipo bisabolanocon un rendimiento del 35%, difíciles de separar, esta mezcla se cromatografió de nuevo lográndose aislar, la bromhidrina del curcumeno (_^) y el compuesto 101, en un 20% y 15% de rendimiento respectiva mente . El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores t) del compuesto ^ presenta señales a: 2.50 (4H,s), protones aro máticos; 6.01 (lH,m) , protón geminal al átomo de bromo; 7.72 (3H,s) , metilo sobre anillo aromático; 8.65 a 8.85 (9H) , correspondientes a un gem-dimetilo y a un metilo secundario. El compuesto 101 presenta en su espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^/ valores'^) las siguientes señales: 8.40 (12H,s) , correspondientes a un gem-i-iimetil a -acetoxi y a dos metilos sobre doble enlace; 8.00 (3H,s) , metilo del grupo acetato; 5.40 (lH,m) , protón geminal al átomo de bromo; 4,60 (IH, s-ancho) , protón vinílico. Cuando se trató la bromhidrina terminal ^ con perclorato de litio trihidratado (2.5 gr) , ácido acético (1 mi) , anhídrido acético (1.5 mi) y ácido perclórico (cantidad ca talítica) , en 8 mi de n-hexano como disolvente a temperatura ambiente, se observó un incremento en la velocidad de reac ción, obteniéndose un 3% de didehalo isocaespitano (^) y un 30% de la bromhidrina del curcumeno (_^) , después de puri ficar el residuo aceitoso a través de una columna de gel de 132 sílice. TRATAMIENTO DE LA BROMHIDRINA 58 CON ClO^Li ANHIDRO. 5 gr (0.015 moles) de la bromhidrina terminal se disolvieron en 8 mi de n-hexano, añadiéndosele 1.59 gr (0.015 moles) de perclorato de litio anhidro, 1 mi de ácido acético y 1.5 mi de anhídrido acético. Se mantuvo la solu ción a temperatura ambiente, durante 48 horas y con agita ción constante. La reacción se siguió por cromatografía en capa fina. Se vertió sobre hielo ^machacado y se extrajo de la manera usual. El extracto etéreo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se llevó a sequedad, obteniéndose en un 95% el producto diacetilado 100. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores t) , mues tra señales a: 8.41 (12H,s) , correspondientes a un gem-dimetil a a un grupo acetoxi y a dos metilos sobre doble enla ce; . 7.97 (3H,s) y 8.00 (3H,s) , metilos del grupo acetato; 5.41 (2H,d, J= 6.1 Hz) , protones gemínales al grupo acetato; 5.40 (lH,m) , protón geminal al átomo de bromo; 4,62 (lH,m) , protón olefínico. Tratamiento de la bromhidrina terminal con perclo rato de litio anhidro en ácido acético como disolvente, a Q 30 C durante 48 horas da lugar, después de purificar el re siduo aceitoso que se obtiene, al didehalo-isocaespitano (9_8) en un 3% de rendimiento y a la bromhidrina del curcumeno (99) en un 30%. 133 CONVERSION DEL DIDEHALO-ISOCAESPITANO (98) EN ISOCAESPITANO (91) . Sobre una disolución de didehalo-isocaespitano (^) , (142 mgr, 0.473 minóles) , en cloruro de metileno (17 mi) a Q -70 C y en constante agitación, se pasó una corriente de cloruro de hidrógeno seco hasta que quedó saturada. A conti nuación se añadió gota a gota una solución de N-bromo succinimida recristalizada (100.2 mgr; 0.563 mM) en cloruro de metileno (10 mi) . Después que la adición fue completada, siguiendo la reacción por capa fina, se continuó agitando la solución durante unos minutos. Seguidamente se vertió la solución sobre hielo machacado y se extrVjo con cloruro de metileno (2x10 mi) . Se lavó el extracto orgánico con agua, con solución de bicarbonato sódico al 10% y de nuevo con agua. Se secó la solución orgánica sobre sulfato sódico an hidro y fue llevada a sequedad. La cromatografía del residuo en columna, con gel de sílice de capa fina dió lugar al ais lamiento de un producto identificado con la mezcla del isocaespitano (9J^) y su isómero 91a Esta mezcla se intentó estudiar por cromatografía gas-líquido, pero se descompone. El espectro de R.M.N. (60 MHz,. CDCl^, valores t) de la mezcla muestra señales a: 5.54 (lH,s, W^= 6 Hz) , protón ge— minal a un átomo de cloro; 6.20 (lH,dd, J= 12 y 6 Hz) , pro tón geminal a un átomo de bromo; 8.10 (3H,s) , metilo geminal a un átomo de bromo; 8.24 (3H,s) , metilo geminal a un átomo de cloro; 8.62 y 8..73 (3H cada uno,s) , gem-dimetil; 8.83 (3H,s), metilo en C^. El espectro de masas da fragmentaciones importantes a: 134 m/e= 401, 403, 405; 322, 324, 326; 250, 252, 254; 205, 207; 170, 172; 136. El espectro de I.R. presenta bandas importantes a: CCl -1 V 4 2940, 1450, 1360, 1250, 1150, 1055, 950, 860 cm . tnáx. OBTENCION DEL ACIDO 4-METIL-3-CICLOHEXENOCARBOXILICO (122) . Isopreno 9.40 gr (0.138 moles) y ácido acrilico 10 gr O (0.138 moles) fueron calentados en un reactor a 110~C duran te 24 h. Una vez frío, se obtuvo"el 4-metil-3-ciclohexenocarboxílico como un sólido blanco. El rendimiento fue del 96%. Cristalizado varias veces de cloroformo estabiliza el Q punto de fusión en 100-110 C. El espectro de R.M.N. (60MHz,CDCl2,valores t) , muestra señales a: 8.35 (3H, s) ,meci.lo sobre doble enlace; 5.40 (IH,- s-ancho) , protón vinllico. OBTENCION DEL ACIDO l-d", 5''-DIMETIL-l"- HIDROXI-4'' -HEXENO-4-METIL-3-CICLOHEXENOCARBOXILICO (123) Se preparó una disolución de diisopropilamiduro de li tio, disolviendo 2.02 gr (20 mmoles) de diisopropil'amina destilada, en 50 mi de THF seco, bajo atmósfera de argón, y añadiendo a -40~C, 18.18 mi (20 mmoles, 1.1 M) de n-butil 135 Q litio. La solución resultante fue agitada 20 min. a O C y o luego reenfriada a -40 C y fueron añadidos gota a gota 1.42 gr (10 mmoles) del ácido 122, disueltos en 10 mi de THF se co, con agitación constante. La temperatura de reacción se o mantuvo per debajo de -20 C durante la adición. La mezcla de Q reacción se calentó a 50 C durante 2 hr. La solución amario lienta resultante fue otra vez enfriada a -40 C, añadiéndo sele gota a gota 1.26 gr (10 mmoles) de 6-metil-5-hepten- -2-ona. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 hr a Q -40 C, al final de dicho periodo fue vertida sobre hielo y extraída con éter (4x50 mi) . La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 3N. La solución se extrajo otra vez con éter (4x50 mi) . El extracto etéreo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se llevó a sequedad, se obtuvo un sólido blanco, mezcla de diastereoisómeros 123, 124. El punto de fusión de este sólido blanco resultó ser Q 129-133 C. El rendimiento de la reacción fue 80%. , Los diastereoisómeros fueron separados mediante crista lización fraccionada de cloroformo. Después de la octava recristalización se obtuvieron cristales blancos del isómeQ ros 123 cuyo punto de fusión es 149-150 C. El espectro de R.M.N. (90 MHz, CDCl^/ valores t) , pre senta señales a: 8.78 (3H,s) , metilo geminal al grupo alco hólico; 8.32 (9H,s) ,metilos sobre doble enlace; 4.82 (lH,t) , protón vinílico; 4.60 (IH,s-ancho) , protón vinllico; 3.31 (IH,s-ancho) , protón grupo ácido. El espectro de masas muestra fragmentaciones importan tes a: a m/e= no observado ('-i5^26'^3^ ' ' 183, 139, 142 OBTENCION DEL ETER 133. 12.540 gr (31.99 mmoles) de la iodolactona 128 se disolvieron en 100 mi de THF y se le adicionaron 2.69 gr (47.99 mmoles) de hidróxido potásico disueltos en 125 mi de agua. La reacción se siguió por capa fina, al cabo de 24 hr se añadió una solución de CIH al 3% y se extrajo con éter etílico. El extacto etéreo se secó sobre sulfato sódico an- ; hidro y se llevó a sequedad, se obtuvo un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento 80%. El espectro de R.M.N. (90 .MHz, CDCl^/ valores 't- ) presenta señales características a: 8.71 (3H,s) , 8.55 (3H,s) , metilos terciarios; 8.37 (3H,s) , 8.30 (3H,s) , meti los sobre doble enlace; 6.28 (lH,d, J= 3.7 Hz) , protón geminal al grupo alcohólico; 4.87 (lH,t) , protón vinílico; 3.63 (IH,s-ancho) , protón del grupo ácido. El espectro de masas presenta fragmentaciones importan tes a M"*" m/e: 282, 264, 246, 199, 181, 179, 139, 109, 69. El espectro de I.R. presenta bandas notables a: 3500, 2960, 1695, 1370 , 1220, 1050 cm~^. max. HIDROGENACION DE LAp-IONONA (139) . A 38.1 gr (200 mmoles) de ioduro cuproso, le fueron añadidos 400 mi de THF seco y una solución de 37 mi (1.37 M, o 50 mmoles) de LiAlH^ en THF, a O C._ Al cabo de 15 miñ. se obtuvo una suspención marrón oscura. A esta suspención le fue añadido gota a gota 10.3 mi (9.62 gr, 50 mmoles) de r, ■ ' S p-ionona, a O C. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 143 LiAlH^/ICu 9 TH F o''c 139 140 COOCHg LÍAIH4 éter CHgOH ACgO 141 142 CHgOAc 116 CIO^Li > ACgO/AcOH n-hex/aO^C OAc COo ,OAc CH3OH 143 CrO^.HCl.Py . > CHgClg 145 147 Esquema 16 144 hr a O^C. A continuación se adicionaron 10 mi de agua para destruir el hidruro residual. El extracto órganico se extraí jo con n-hexano y se lavó con bicarbonato sódico, tiosulfato sódico y agua. El extracto etéreo se secó sobre sulfato só dico anhidro y se llevó a sequedad; se obtuvo un aceite que se purificó mediante destilación a alto vacío (0.2 mm Hg) , o P.eb. 60-64 C, 83% de rendimiento. el espectro de R.M.N. {60MHz, CDCl^, valores t) , / presenta señales a: 9.02 (6H,s) , gem-dimetilo; 8.41 (3H, s) , metilo sobre doble enlace; 7.86 (3H,s) , metilo del grupo cetónico. OBTENCION DEL ALCOHOL 142. A una disolución de 4.2 gr (0.175 moles) de hidruro sódico en 250 mi de dimetil formamida seca y bajo corriente de argón, se añadió lentamente 31.8 gr (0.175 moles) de trimetil fosfonoacetato manteniendo la temperatura por debajo o de 25 Ci Se agitó la mezcla hasta que cesó la evolución ga seosa y a continuación se añadió en las mismas condiciones 16.8 gr (0.087 moles) de la cetona 140. Terminada la adición o se mantuvo el sxstema a 50-60 C durante 6 hr. Una vez enfriada la mezcla se añadió 1 1 de agua y se extrajo con éter etílico (5x50 mi) . El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (3x50 mi) y se secó so bre sulfato sódico anhidro. Llevada la solución a sequedad, dejó un residuo que se purificó por percolado en columna de gel de sílice. 145 obteniéndose el metil-éster 141 en un 80%, éste se redujo al alcohol 142 siguiendo el siguiente procedimiento. Una disolución 14 gr (0.056 moles) del metil-éster deQ rivado 141 en éter sulfúrico seco a O C y en corriente de argón, se añadió lentamente 4,25 gr (0.112 moles) de hidruro de aluminio y litio. La reacción se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente. El exceso de hidruro y el complejo se descomponen por adición gota a gota de una solución saturada de sulfato sódico en agua a la mezcla fría. El óxido de'alu minio se recogió por filtración y se lavó con éter y metanol. Las porciones orgánicas se mezclaron, se lavaron con agua (3x50 mi) y con solución saturada de cloruro sódico (2x50 mi) y se dejaron secando con sulfato sódico anhidro. / Una vez llevada a sequedad la solución, dejó un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice, 80% de rendimiento. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores t) del alcohol 142, presenta señales a: 9.01 (6H,s), gem-dimetilo; 8.40 (3H,s) y 8.30 (3H,s) , metilos sobre doble enlace; 7.90 (4H;s) , metilenos alílicos a dobles enlaces; 5.85 (2H,d, J= 7 Hz) , metileno contiguo a función alcohólica; 4,52 (lH,t) , protón vinílico. El espectro de I.R. presenta bandas importantes a: yfilm 33go, 2945, 1460, 1390, 1370, 1010, 770 cm~^. iDflX. ACETILACION DEL ALCOHOL 142. Se introdujo en un balón 10 gr (0.045 moles) del 146 alcohol 142, 5 mi de piridina seca y 4 mi de anhídrido acéi_ico. La mezcla se mantuvo bajo agitación 4 hr, transcurridas las cuales una cromatografía de capa fina reveló que todo el producto había reaccionado. Seguidamente se vertió el contenido del balón sobre hielo machacado para hidrolizar el exceso de anhídrido acético y se extrajo de la manera usual, lavándose dicho extracto en primer lugar con clorhídrico diluido para eliminar la piridina, y luego con agua, bicarbonato sódico y agua. ' El acetato 116 se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usándose como eluyente acetato de etilo -éter de petróleo (2:98) . El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores '^) mues tra señales a: 9.01 (6H.s) , gem-dimetilo; 8.40 (3H,s) , y 8.30 (3H,s) , metilos sobre doble enlace; 7.98 (3H,s) , metilo del grupo acetato; 7.90 .(4H,s) , motílenos alílicos a dobles enlaces; 5.40 (2H,d, J= 7 Hz) , metileno contiguo al grupo acetato; 4.60 (lH,t) , protón vinílico. TRATT^yiIENTO DEL ACETATO 116 CON C10^Li.3H^0. 10 gr (0.037 moles) del acetato 116, se disolvieron en 15 mi de n-hexano añadiéndosele 4.8 gr (0.03 moles) de perclorato de litio trihidratado, 2 mi de ácido acético y 3 mi de anhídrido acético. Se mantuvo la solución a temperatura ambiente durante 24 hr y con agitación constante. La reac ción se siguió por cromatografía en capa fina. Se vertió sobre hielo machacado y se extrajo de la manera usual. El 147 extracto etéreo se secó sobre sulfato sódico anhidro y, se llevó a sequedad, obtenu.Ó.-.Jlose un aceite que se purificó en columna de gel de sílice, ipara dar lugar a un producto tricíclico en un 70% de rendimiento, cuya estructura probable puede ser 117. El espectro de R.M.N. (60 Mhz, CDCl^/ valores "t") , pre senta señales a: 9.10 (6H,s) , gem-dimetilo; 8.95 , (6H,s) , metilos terciarios; 7.98 (3H,s) , metilo del grupo acetato; 5.40 (lH,m) , protón contiguo al grupo acetato. El espectro de masas presenta fragmentaciones importan tes a m"^ m/e; 264, 249, 223, 204, 189, 176, 161, 132, 121. SAPONIFICACION DEL ACETATO TRICICLICO 117. Se disolvió el acetato triciclico 117 en una solución de carbonato potásico en metanol (1.73 gr, 12.5 mi) . Al cabo de 1 hr, se paró la reacción, se extrajo por el método usual obteniéndose el producto cristalino de estructura probable 144, que se purificó mediante cristalización fraccionada en n-hexano. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores f) , mues tra señales a: 9.10 (6H,s) , gem-dimetilo; 8.99 (6H,s) , meti los terciarios; 6.50 (lH,m) , protón geminal al grupo alcohó lico. El espectro de masaS muestra fragmentaciones importan tes a: m"*" m/e: 222, 207, 204, 191, 177, 140, 123, 107, 95. 148 OXIDACION DEL ALCOHOL TRICICLICO 144. En un balón de 100 mi se forma una suspensión de clorocromato de piridinio 1.5 equivalentes, preparado según el método descrito en; "E.J.Corey y J.W.Suggs, Tetrahedron Letters, 2647 (1975)", en 40 mi de diclorometano anhidro. A esta suspensión, en constante agitación a temperatura ambiente, se añadió 1 gr del alcohol 144 (4.50 mmoles) , disueltos en 12 mi de diclorometano. La mezcla se mantuvo bajo agitación 3 hr, transcurridas las cuales, una cromatografía de capa fina reveló que todo el producto había reaccionado. A continuación se agregaron 50 mi de éter etílico, se decantó el sobrenadante y se extrajo por el método usual, obteniéndose un producto cristalino 146, que se purificó mediante cristalización fraccionada en n-hexano. El espectro de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, valores t) , pre senta señales a: 9,10 (3H,s) y 9.01 (3H,s) , gem-dimetilo; 8.92 (3H,s) y 8.89 (3H,s) , metilos terciarios; 7.80 (2H,s) , metileno p al grupo cetónico. El espectro de I.R. muestra bandas importantes a: film 2990, 1750, 1465, 1420, 1389, 1110 cm~^. max. I CONCLUSIONES 150 1.- Se hace una recopilación de los compuestos marinos _ 15 con potencial actividad farmacológica. 2.- Se realiza la síntesis total del (í) obtusenol (^) ,úni co sesquiterpeno halpgenado con esqueleto de FARNESANO sintetizado hasta el momento. 3.- Se realiza la síntesis total del sesquiterpeno polihalogenado de esqueleto BISABOLANO (±) isocaespitano (91) . El paso clave consiste en la delación de la poliolefina acíclica ^_7 con Cl^Li para el derivado didehalo-isocaespitano (^) . 4.- Ambos compuestos obtusenol (^) e isocaespitano (9j^) se obtienen a partir del farnesol comercial y mediante la utilización de reactivos de favorable^economía. 5.- Se hace un estudio de la probable biogénesis de los sesquiterpenos marinos chamigrenos trihalogenados , basado en las configuraciones absolutas de las estructuras ti po: obtusano, iso-obtusano y nidificano. 6.- Se logra la funcionalización regioselectiva del doble 2 enlace A del p-hidroxiacido 123, producto clave para la síntesis de los sesquiterpenos marinos trihalogenados de esqueleto CHAMIGRANO. por l>r. presente íesis fué íeída en La Laguna Mfe el Tribunal fon^a^p H.?Vrí¿ • . -í*-... !^ix«^ví-v?T. .... .L or k... M ' y''^ mereciendo la calificación de.....?p.l^:r^_(^U_ La Laguna,...C de..„^'c^wU^e de 19ST_