Marcadores retinovasculares como predictores de ictus isquémico, leucoaraiosis y deterioro cognitivo vascular

MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR. Tesis Doctoral presentada por Dña. Iria Rodríguez Constenla para optar al grado de Doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, febrero de 2008. A Nico y a mis padres, por su constante apoyo. AGRADECIMIENTOS Gracias a todas aquellas personas que a lo largo de mi vida han contribuido a mi formación profesional y al desarrollo de esta tesis. Al Profesor José Castillo, por su continua motivación y buenos consejos que han hecho posible la realidad de esta tesis, así como en la importante contribución que ha tenido en el desarrollo de mi práctica neurológica diaria. Por la confianza que ha depositado en mí y por su ayuda para que este proyecto llegase a su fin. A la Dra. Isabel Lema, sin la cual, no habría sido posible la realización del estudio retinográfico, y al Dr. Rogelio Leira, por su colaboración como codirectores de esta tesis por su constante apoyo y estímulo. Al Dr. Miguel Blanco, por su inestimable ayuda en la realización del estudio neurosonológico, y en otros muchos más aspectos de este trabajo. Por estar siempre disponible cada vez que he necesitado su colaboración. A Susana Iglesias, la mejor compañera que se puede llegar a tener, y mucho más que eso, una gran amiga, por sus enseñanzas y buenos consejos. A Susana Arias, Xiana Rodríguez y al Dr. Manuel Rodríguez, por su colaboración y por su ayuda siempre que la he necesitado. A Lourdes, por su gran disponibilidad y colaboración. A mis padres por su constante apoyo incondional, orientación y consejos. Por estar siempre a mi lado y por su inmensa generosidad. A mi padre , el Dr. Isidro Rodríguez, un ejemplo de profesionalidad y pasión por la medicina, que con sus buenos consejos ha hecho posible que pueda estar disfrutando con esta profesión y seguir evolucionando y progresando cada día, lo cual es más fácil cuando se tiene a un gran maestro como punto de referencia. A mi madre, por su constancia y tenacidad, por su inmenso apoyo y cariño. Por haberme guiado en la vida siempre por el camino correcto. Nada de esto hubiese sido posible sin ella. A mi marido, Nicolás, por estar siempre a mi lado y comprenderme. Por su generosidad, apoyo y ánimo constante. Por su inmensa paciencia en todos esos momentos en los que ha estado siempre cuando lo he necesitado, ayudándome a resolver muchas dudas y problemas, transmitiéndome la tranquilidad y serenidad necesaria cuando las cosas no salen como uno quiere. Por estar ahí, compartiendo los buenos momentos y ayudando a que los malos no lo sean tanto. A mi hermano pequeño, Santi, porque es una parte fundamental de mi vida, del que he aprendido muchas más cosas de las que él piensa. A mis abuelos, José, Lola, Constantino e Isidra, que han contribuido en gran medida a mi formación como persona, así como a mis suegros Nely y Nicolás, por su constante cariño y ayuda. A TODOS, MUCHAS GRACIAS INDICE PÁGINA 1. INTRODUCCIÓN..................................................................................... 3 1.1. ICTUS ISQUÉMICO ................................................................................ 3 1.1.1. Concepto....................................................................................... 3 1.1.2. Epidemiologia ................................................................................ 3 1.1.3. Clasificacion.................................................................................. 4 1.1.4. Factores de riesgo vascular......................................................... 10 1.1.5. Fisiopatología de la isquemia cerebral......................................... 19 1.2. DETERIORO COGNITIVO DE TIPO VASCULAR................................. 24 1.2.1. Concepto ..................................................................................... 24 1.2.2. Frecuencia................................................................................... 24 1.2.3.factores de riesgo de la demencia vascular.................................. 27 1.2.4. Anatomia patológica .................................................................... 29 1.2.5. Fisiopatologia............................................................................... 30 1.2.6. Manifestaciones clínicas.............................................................. 34 1.2.7.clasificación de la demencia vascular........................................... 34 1.2.8. Neuroimagen ............................................................................... 47 1.2.9. Criterios diagnósticos................................................................... 50 1.3. LEUCOARAIOSIS.................................................................................. 53 1.3.1. Concepto ..................................................................................... 53 1.3.2. Frecuencia................................................................................... 56 1.3.3. Patogenia..................................................................................... 57 1.3.3.1. Hipótesis isquémica ....................................................... 57 1.3.3.2. Leucoaraiosis y alteraciones en la circulación del liquido cefalorraquídeo.............................................. 72 1.3.3.3. Lesiones de la sustancia blanca y edema cerebral........................................................................... 74 1.3.4. Manifestaciones clínicas.............................................................. 74 1.3.5. Diagnóstico.................................................................................. 76 1.3.6. Pronóstico.................................................................................... 82 1.4. EMBRIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL....................... 84 1.4.1. Organización neural..................................................................... 84 1.4.2. Vascularización del encéfalo ....................................................... 88 1.4.3. Vascularización de la retina........................................................ 90 1.5. RETINOPATÍA....................................................................................... 96 1.5.1. Retinopatia diabética ................................................................... 96 1.5.1.1. Patogenia....................................................................... 97 1.5.1.2. Clasificación ................................................................... 99 1.5.2. Retinopatía hipertensiva ............................................................ 108 1.5.2.1. Fisiopatología............................................................... 108 1.5.3. Retinopatía y patología microvascular cerebral...................... 122 2. JUSTIFICACIÓN........................................................................................ 127 3. OBJETIVOS:.............................................................................................. 133 4. HIPÓTESIS:............................................................................................... 137 5. . MATERIAL Y MÉTODOS: ....................................................................... 141 5.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN.............................................................. 141 5.1.1. Criterios de inclusión:................................................................. 141 5.1.2. Criterios de exclusión:................................................................ 142 5.2. DESCRIPCIÓN DE PARÁMETROS ANALIZADOS Y TÉCNICAS:..... 142 5.2.1. Variables clinicas ....................................................................... 142 5.2.2. Estudio neurosonológico............................................................ 145 5.2.3. Estudio de neuroimagen............................................................ 146 5.2.4. Evaluación de deterioro cognitivo .............................................. 148 5.2.5. Estudio retinográfico ................................................................. 152 5.3. MÉTODO ESTADÍSTICO: ................................................................... 153 6. RESULTADOS........................................................................................... 157 6.1. ANALISIS DESCRIPTIVO ................................................................... 157 6.1.1. Tamaño del estudio ................................................................... 157 6.1.2. Características epidemiológicas de la muestra.......................... 158 6.1.3. Variables de análisis.................................................................. 159 6.1.3.1. Hallazgos de neuroimagen........................................... 159 6.1.3.2. Hallazgos retinográficos............................................... 159 6.1.3.3. Evaluación de la función cognitiva ............................... 161 6.2. ANALISIS COMPARATIVO ................................................................. 161 6.2.1. ESTUDIO ESTADÍSTICO DE LA MICROANGIOPATÍA............ 161 6.2.1.1. Análisis univariado. Variable dependiente: microangiopatía. ........................................................... 161 6.2.1.1.1. Caracteristicas epidemiológicas ................... 163 6.2.1.1.2. Neurosonología ............................................ 163 6.2.1.1.3. Neuroimagen ................................................ 163 6.2.1.1.4. Deterioro cognitivo........................................ 165 6.2.1.2 Modelo de regresión logística variable dependiente: microangiopatía....................................... 166 6.2.1.2.1.Categorización del índice de pulsatilidad en relación con su asociación con la presencia de microangiopatía retiniana.......................... 168 6.2.1.2.2 Asociación entre microangiopatía retiniana e infartos lacunares .......................................... 168 6.2.2. ESTUDIO ESTADISTICO DE LA LEUCOARAIOSIS................. 169 6.2.2.1. Análisis univariado. Variable dependiente: leucoaraiosis................................................................. 169 6.2.2.1.1. Caracteristicas epidemiológicas ................... 170 6.2.2.1.2. Estudio neurosonológico............................... 171 6.2.2.1.3.Estudio de neuroimagen................................ 172 6.2.2.1.4. Deterioro cognitivo........................................ 172 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 6 - Infarto cerebral embólico: la oclusión de la arteria está producida por un émbolo originado en otro punto del sistema vascular. - Infarto lacunar: infarto de pequeño tamaño (menor de 1,5 cm de diámetro) en el territorio de una arteria perforante cerebral, que habitualmente ocasiona un síndrome lacunar ( hemiparesia motora pura, síndrome sensitivo puro, síndrome sensitivo-motor, hemiparesiaataxia y disartria-mano torpe), en un paciente con antecedentes de hipertensión arterial u otros factores de riesgo vascular cerebral y en ausencia de otra etiología. Tabla 2. Criterios diagnósticos del infarto cardioembólico - Infarto generalmente de tamaño medio o grande, de topografía habitualmente cortical. - En ausencia de otra etiología , algunas de las siguientes cardiopatías embolígenas: ¾ Presencia de un trombo o un tumor intracardiaco ¾ Estenosis mitral reumátca ¾ Fibrilación auricular ¾ Prótesis aórtica o mitral ¾ Endocarditis ¾ Enfermedad del nodo sinusal ¾ Aneurisma ventricular izquierdo o acinesia después de un infarto agudo de miocardio ¾ Infarto agudo de miocardio (menos de tres meses) ¾ Hipocinesia cardiaca global o discinesia MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 7 - Infarto cerebral de causa inhabitual: infarto de tamaño pequeño, mediano o grande, de localización cortical ó subcortical, en territorio carotídeo o vertebrobasilar, en un paciente en el que se ha descartado origen aterotrombótico, cardioembólico o lacunar. Suele producirse por enfermedades sistémicas (infecciones, conectivopatías, neoplasias, síndrome mieoproliferativo, alteraciones metabólicas o de la coagulación) o por otras enfermedades como disección arterial, displasia fibromuscular, aneurisma sacular, malformación arteriovenosa, trombosis venosa central, angeítis aislada del sistema nervioso central o migraña complicada entre otras) - Infarto cerebral de origen indeterminado: infarto de tamaño medio o grande, de localización cortical o subcortical, en territorio carotídeo ó vértebro-basilar, en el cual tras un exhaustivo estudio diagnóstico se han descartado los subtipos aterotrombótico, cardioembólico, lacunar y de causa inhabitual, o bien coexiste más de una posible causa. En este caso se pueden subdividir en indeterminado por estudio incompleto, por más de una etiología o por causa desconocida. Según la clasificación OCSP (Oxfordshire Community Stroke Project),5 los infartos cerebrales se dividen en función de su localización clínica en : a. Infarto total de la circulación anterior o TACI (Total anterior circulation infarction) Se cumplen los siguientes criterios: • Disfunción cerebral superior (afasia, discalculia ó alteraciones visuoespaciales) MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 8 • Déficit motor y /o sensitivo en al menos dos extremidades (valorando cara, brazo y pierna) • Hemianopsia homónima b. Infarto parcial de la circulación anterior o PACI (Partial anterior circulation infarction) . Se cumple alguno de los siguientes criterios: • Disfunción cerebral superior (afasia, discalculia ó alteraciones visuoespaciales) • Cuando se cumplen dos de los tres criterios de TACI ó: • Déficit motor y /o sensitivo más restringido que el clasificado como LACI (déficit limitado a una sóla extremidad, ó a cara y mano pero sin afectación del resto del brazo) c. Infartos lacunares ó LACI (Lacunar infarction): cuando no existe disfunción cerebral superior ni hemianopsia y se cumple uno de los siguientes criterios: • Hemisíndrome motor puro que afecte al menos a dos extremidades (valorando cara, brazo y pierna). • Hemisíndrome sensitivo puro que afecte al menos a dos extremidades (valorando cara, brazo y pierna). • Hemisíndrome sensitivo-motor que afecte al menos a dos extremidades (valorando cara, brazo y pierna). • Hemiparesiaataxia ipsilateral. • Disartriamano torpe u otro síndrome lacunar MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 9 d. Infartos de la circulación posterior o POCI ( Posterior circulation infarction): se cumple alguno de los siguientes criterios: • Afectación ipsilateral de pares craneales con déficit motor y /o sensitivo contralateral. • Déficit motor y /o sensitivo bilateral. • Patología oculomotora. • Disfunción cerebelosa sin déficit de vías largas ipsilaterales. • Hemianopsia homónima aislada. En la figura 1 se muestran algunos ejemplos de los distintos tipos de infartos cerebrales según la clasificación OCSP. PACITACI LA C POCI LACI POCI MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 10 ICTUS HEMORRÁGICOS Constituyen el 20% de las enfermedades cerebrovasculares. Se produce extravasación de sangre dentro de la cavidad craneal, secundaria a la rotura de un vaso sanguíneo, arterial ó venoso. Se pueden dividir en hemorragia intracerebral ó hemorragia subaracnoidea . Dentro de las hemorragias intracerebrales se pueden distinguir la hemorragia intraventricular primaria y la hemorragia parenquimatosa, a su vez subdividida en lobar, profunda, troncoencefálica o cerebelosa. 1.1.4. FACTORES DE RIESGO VASCULAR Los factores de riesgo se han clasificado como modificables, potencialmente modificables y no modificables 5 Es importante detectar pacientes con factores no modificables ya que, aunque éstos no se puedan tratar, identifica sujetos de alto riesgo en los que la coexistencia de factores modificables exige su control enérgico, y son candidatos a otras terapéuticas preventivas. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 11 En la tabla 3 se indica una clasificación de los factores de riesgo de las enfermedades vasculares cerebrales. 6 Tabla 3. Factores de riesgo de ictus isquémico (modificada de Sacco y col) I. Factores de riesgo bien documentados II. Factores de riesgo menos documentados A. Modificables A. Potecialmente modificables Hipertensión arterial Dislipemia Cardiopatía Otras cardipatías  Fibrilación auricular -Miocardiopatía  Endocarditis infecciosa -Discinesia pared ventricular  Estenosis mitral -Endocarditis no bacteriana  Infarto de miocardio reciente -Calcificación a. mitral Tabaquismo -Prolapso mitral Anemis de células falciformes -Estenosis aórtica AITs previos -Foramen oval permeable Estenosis carotídea asintomática -Aneurisma septo atrial B. Potencialmente modificables Anticonceptivos-orales Diabetes mellitus Consumo excesivo alcohol Homocisteinemia Consumo de drogas Hipertrofia ventricular izquierda Sedentarismo C. No modificables Obesidad Edad Factores dietéticos Sexo Hematocrito elevado Factores hereditarios Hipercoagulabilidad Raza Engrosamiento íntima-media Localización geográfica Ateromatosis aórtica B. No modificables Estación del año Clima Factores de riesgo no modificables Edad La edad avanzada es un factor de riesgo independiente de la patología vascular isquémica y hemorrágica. La incidencia de ictus se incrementa más del doble en cada década a partir de los 55 años.7 Sexo El sexo masculino es también un factor de riesgo . Considerada en su conjunto, la incidencia de ictus es un 30% superior en los varones. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 12 Raza La ateromatosis de grandes vasos afecta con mayor frecuencia a los individuos de raza caucásica, mientras que la patología de pequeño vaso es más frecuente en africanos y asiáticos. Herencia y genética Existe una predisposición familiar a padecer ictus. Puede ser que se deba a la asociación de los factores de riesgo fundamentales, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia. Factores de riesgo modificables Dentro de los factores no modificables los más frecuentes son la hipertensión arterial (52,1%), la fibrilación auricular (27,4%), la diabetes mellitus (20%), la hiperlipemia (16,8%), el infarto cerebral previo (16,4%), la cardiopatía isquémica (13,3%), el ataque isquémico transitorio (12,4%), el tabaquismo (11,5%) y la arteriopatía periférica (7,8%) Hipertensión arterial La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante tanto para la isquemia como la hemorragia cerebral, encontrándose en casi el 70% de los pacientes con ictus. El riesgo de ictus se incrementa de forma proporcional con la presión arterial, tanto en varones como en mujeres, y en todos los grupos de edad. El riesgo se duplica por cada 7,5 mmHg de incremento en la presión diastólica.8 El tratamiento de la hipertensión arterial sistólica y diastólica se asocia con una reducción del 42% en el riesgo de sufrir un ictus.8 En el anciano el tratamiento de la hipertensión arterial sistólica aislada disminuye el riesgo de ictus un 36%.9 La hipertensión arterial agrava la MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 13 aterosclerosis en el cayado aórtico , produce lesiones ateromatosas y lipohialinosis en las arteriolas perforantes del cerebro y facilita las cardiopatías. Tabaquismo El tabaquismo constituye también un importante factor de riesgo tanto para la isquemia como la hemorragia cerebral. Los fumadores tienen un riesgo tres veces mayor de sufrir un ictus que los no fumadores.10 El riesgo se incrementa de forma proporcional al número de cigarrillos/día y es mayor para las mujeres respecto a los varones. El riesgo para los fumadores de menos de 20 cigarrillos al día es de 3,3 comparado con los no fumadores, mientras que en los fumadores de más de 20 cigarrillos al día el riesgo es de 5,66. Los fumadores pasivos también tienen un mayor riesgo de ictus, puesto que la exposición pasiva al humo del cigarrillo aumenta el riesgo de progresión de la aterosclerosis.9 El tabaco aumenta los niveles plasmáticos de fibrinógeno y otros factores de la coagulación, aumenta la agregabilidad plaquetar y el hematocrito, disminuye los niveles de HDL-colesterol, aumenta la presión arterial y lesiona el endotelio, contribuyendo a la progresión de la aterosclerosis. Al suprimir el tabaco el riesgo de ictus se reduce al de los no fumadores al cabo de 3-5 años. Diabetes mellitus La intolerancia hidrocarbonada y la diabetes se asocian con un mayor riesgo de ictus isquémico, existiendo una relación directa entre el grado de intolerancia a la glucosa y el incremento en el riesgo. Los ictus lacunares por oclusión de las arteriolas perforantes son más frecuentes en los pacientes con diabetes. Este riesgo es independiente de la MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 14 coexistencia de otros factores que generalmente se asocian a la diabetes como la hipertensión arterial, obesidad, o hipercolesterolemia. El riesgo relativo para sufrir un ictus es de 1,8 para los varones diabéticos y de 3 para las mujeres, siendo máximo en la quinta y sexta décadas de la vida.11 En los pacientes con ateromatosis intracraneal existe una mayor prevalencia de diabetes, mientras que sólo el 28% de los diabéticos con un ictus isquémico tienen una estenosis carotídea extracraneal significativa. La diabetes es un factor de riesgo de gran importancia para la progresión de la placa de ateroma. La presencia de cardiopatía en los diabéticos aumenta el riesgo de ictus y es además un predictor de mayor mortalidad tras el ictus. El mayor riesgo de ictus inducido por la diabetes se relaciona con múltiples factores como el incremento de la aterogénesis y de los niveles de fibrinógeno, factor VII y factor VIII, reducción de la actividad fibrinolítica, incremento de la agregación y adhesividad plaquetar, hiperviscosidad y disfunción endotelial. En los pacientes que han tenido un ictus la presencia de hiperglucemia incrementa la mortalidad y la morbilidad, por lo que se recomienda realizar un control estricto de la glucemia en los diabéticos reduciendo así las complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía, nefropatía).12,13 Además en los diabéticos debe prestarse especial atención al tratamiento de la tensión arterial. En los pacientes diabeticos tipo 2 e hipertensos, el tratamiento agresivo de la hipertensión se ha asociado a una disminución del riesgo de ictus del 44% 14 Las guías de tratamiento del accidente isquémico transitorio recomiendan mantener cifras de tensión arterial inferiores en los diabéticos (<130/85), con respecto a los demás pacientes (<140/90). MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 15 Dislipemia Se ha demostrado un importante papel de los lípidos en el mayor riesgo de ictus.11 La reducción plasmática de los niveles de LDL-colesterol se correlacionó con una importante disminución en la incidencia (31%) de cardiopatía isquémica y de ictus . Aunque algunos estudios han observado una asociación entre niveles bajos de colesterol y mayor riesgo de hemorragia cerebral, esta relación no es consistente. Por lo tanto, no existen razones que justifiquen el limitar el tratamiento hipolipemiante. Los niveles elevados de lipoproteína a se consideran un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la aterosclerosis carotídea y para el ictus isquémico. En la evaluación del riesgo cardiovascular es recomendable determinar los niveles de colesterol total, triglicéridos y HDL-colesterol. La lipoproteína a se reserva para los casos con aterosclerosis prematura e hipercolesterolemia familiar.11 Obesidad Se ha encontrado una asociación entre obesidad y mayor riesgo de ictus, lo que puede deberse a la relación comprobada de la obesidad, con la hipertensión arterial, dislipemia y la intolerancia a la glucosa.6 El patrón de obesidad central, caracterizado por los depósitos de grasa abdominales, se asocia más estrechamente con el riesgo de aterosclerosis e ictus. Sedentarismo Existe una significativa relación inversa entre actividad física y riesgo de ictus (isquémico y hemorrágico), tanto en varones como en mujeres. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 22 3 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 23 La importancia del concepto de penumbra isquémica radica en que las neuronas localizadas en esta zona pueden recuperarse si mejoran las condiciones hemodinámicas y si se restaura el FSC.18,19 Esto representa la base racional para el tratamiento del ictus isquémico.20 Lamentablemente, el tiempo con el que se cuenta para salvar la zona de penumbra isquémica es breve. Estudios experimentales han demostrado que a los 30 minutos de la oclusión vascular, el centro necrótico es pequeño y se encuentra rodeado por una amplia zona de penumbra. A las dos horas, el centro ha crecido y la zona de penumbra se confina a un anillo en la periferia del infarto y a las 7 horas, la penumbra prácticamente ha desaparecido.21 4 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 24 1.2. DETERIORO COGNITIVO DE TIPO VASCULAR 1.2.1. CONCEPTO La demencia afecta a una décima parte de las personas mayores de 65 años y a cerca de un tercio de las mayores de 80 años. Estas cifras se duplican si se tiene en cuenta si se consideran los déficits cognitivos y los trastornos psicopatológicos que no alcanzan la gravedad que exige el diagnóstico de demencia. La demencia vascular es la segunda forma más frecuente de demencia, después de la enfermedad de Alzheimer, y se estima una incidencia de 6-12 casos/ 1.000 habitantes/año en la población mayor de 60 años. El rol de la enfermedad cerebrovascular en la patogénesis de la demencia ha sido una cuestión controvertida. Ello es debido en gran parte a la dificultad para una adecuada definición y categorización. La diversidad de mecanismos por los que la enfermedad vascular puede dañar el cerebro es amplia y abarca fenómenos que van desde grandes lesiones por hemorragias o infartos hasta el daño difuso asociado a la patología de los pequeños vasos, pasando por las situaciones de hipoperfusión o hipoxemia mantenidas. Por ello es preciso reconocer que existen distintas formas de patología vascular cerebral que tienen mecanismos etiopatogénicos distintos, dañan las redes neuronales de formas variadas y producen patrones diversos de afectación clínica, cognitiva, conductual y psicológica. 1.2.2. FRECUENCIA Las demencias vasculares son las de mayor incidencia y prevalencia entre todos los tipos de demencia cuando se consideran estadísticas mundiales. En Occidente ocupan el segundo lugar después de la Enfermedad de Alzheimer en las naciones desarrolladas. En Oriente ocupan el primer puesto.22 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 25 Actualmente, se habla de deterioro cognitivo vascular para identificar los estadios iniciales de un proceso hipotéticamente susceptible de intervención preventiva y terapéutica. A diferencia de lo observado en la enfermedad de Alzheimer, en el caso de la demencia vascular, las cifras de prevalencia pueden variar de unos estudios a otros. Según los datos de EURODEM 23, la prevalencia de la demencia vascular en Europa es de 1,6% entre las personas mayores de 65 años. Estas cifras oscilan entre un 0 y un 1% para el grupo de edad de 65 a 69 años y entre un 2 y un 8% entre las personas mayores de 90 años. Al igual que ocurre con la enfermedad de Alzheimer, las cifras de prevalencia aumentan con la edad. La demencia vascular es más frecuente en varones, si bien esta diferencia es dependiente de la edad dado que a partir de los 85 años la prevalencia es más alta en mujeres. La demencia vascular sería responsable según los estudios europeos de un 15,8% de todas las demencias mientras que un 53,7% serían casos de enfermedad de Alzheimer. Otros estudios realizados en Estados Unidos, China , Japón , Canadá y la India han objetivado cifras similares. 24 Las cifras de incidencia también aumentan con la edad. El análisis conjunto de ocho estudios europeos muestra que la incidencia es de 0,7 casos por mil personas y año en el grupo de 65 a 69 años y de un 8,1 casos en los mayores de 90 años. En el estudio de Rochester 25 un 18% de todos los nuevos casos de demencia observados durante un periodo de cinco años podrían atribuirse a causa vascular y en otro estudio canadiense 26 que incluyó a 10.000 personas mayores de 65 años, el 5% de ellos tenían deterioro cognitivo atribuible a causa vascular MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 26 Otro aspecto epidemiológico importante es el deterioro cognitivo que se presenta en pacientes con ictus. Hasta un 30% de los pacientes con infarto cerebral desarrollan demencia en los tres meses siguientes al ictus, lo que supone un riesgo nueve veces mayor que el que presentan los controles sin ictus. 27 Crace y cols.28 encontraron que hasta un 46% de sus pacientes con ictus presentaban rendimientos por debajo de dos desviaciones estándar en al menos dos áreas cognitivas cunado se les aplicaba una extensa bateria neuropsicológica. EL grupo de Pohjasvaara 29 utilizando el test Mini-mental modificado describió déficit en la menos un área cognitiva en dos tercios de los pacientes con patología cerebrovascular. Tatemichi y Desmond 30 han obtenido resultados similares definiendo el deterioro cognitivo como el fallo en al menos cuatro ítems en su bateria neuropsicológica y comprobaron una relación entre deterioro cognitivo y discapacidad independientemente de las secuelas físicas del ictus. La repetición de varios ictus o la localización de los infartos sufridos pueden ser factores determinantes en algunos casos 31, pudiendo ser este hecho el desencadenante de la demencia . Es más, en muchos casos el tipo de demencia que se desarrolla es una enfermedad de Alzheimer y no una demencia vascular. Por otra parte, es conocido que los pacientes con ictus tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar enfermedad de Alzheimer que la población general.29 En otros, es posible que hubiera ya un deterioro cognitivo o demencia previa a la presentación del evento.32 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 27 1.2.3.FACTORES DE RIESGO DE LA DEMENCIA VASCULAR Los factores que determinan una mayor probabilidad de desarrollar demecia son múltiples y de naturaleza muy diversa.24 a. Rasgos sociodemográficos Por lo que respecta a las características propias del paciente, debemos considerar la edad (con tendencia a afectar individuos más jóvenes que la Enfermedada de Alzheimer) ,el sexo ,con mayor frecuencia entre los varones, la raza y un bajo nivel educativo o socioeconómico. b. Factores de riesgo vascular Entre los factores de riesgo vascular , además del ictus isquémico previo, que son determinantes para la demencia vascular, se encuentran:  La hipertensión arterial que se halla en el 60% de los pacientes.33 Se ha demostrado que un adecuado control de la hipertensión arterial reduce hasta en un 50% la incidencia de demencia.34  El tabaquismo, presente en el 35% de los casos.35  La hiperlipidemia en el 21% de los casos.35  La diabetes en aproximadamente el 20% de los pacientes.36 c. Factores propios del ictus como como su localización y tipo. Con respecto a los rasgos específicos del ictus isquémico se deben considerar37: - El área cerebral afectada, siendo más frecuente la demencia en los infartos del hemisferio izquierdo (lenguaje, razonamiento abstracto, MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 28 memoria verbal, habilidades matemáticas), que en los del hemisferio derecho, y en éstos aún más que en los de tronco y cerebelo. - El territorio vascular comprometido, siendo mucho más proclives a producir síndromes de deterioro cognitivo las lesiones localizadas en el territorio de las arterias cerebrales anterior (lóbulo frontal medial y basal, polo frontal) y posterior (tálamo, lóbulo temporal ventromedial) que aquéllas que corresponden al territorio suplido por la arteria cerebral media. En el caso del territorio profundo, donde la manifestación más característica es el infarto lacunar, el riesgo es del 30-35% ya sea que provoquen demencia por infarto estratégico o demencia agravada por isquemia cerebral. - La distribución de los vasos comprometidos, en función de la cual se puede esbozar una clasificación según se trate de enfermedad de grandes vasos (usualmente aterosclerosis con síndromes de hipoperfusión o embolización arterio-arterial) o pequeños vasos (arteriolosclerosis -lipohialinosis, fibrohialinosis-, vasculitis diversas, angiopatía amiloide cerebral). Los infartos lacunares se han hallado en el 70% de los pacientes con deterioro cognitivo; la isquemia de la sustancia blanca profunda y/o sustancia blanca periventricular en el 60-100%; los infartos corticales en el 20% (con mayor frecuencia de fibrilación auricular como factor causal) y lesiones mixtas con infartos corticales y subcorticales en el 30%.33,35 Se ha destacado también el papel de los episodios de hipoperfusión cerebral (hipotensión ortostática, bradiarritmias) o de hipoxemia (procesos infecciosos respiratorios, apnea de sueño, epilepsia) en el desarrollo de demencia tras un ictus 38 En otros trabajos se ha señalado a los estados de hipercoagulabilidad (poliglobulia, hiperfibrinogenemia) como factores que se asociarían MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 29 significativamente al desarrollo de algunas formas de demencia vascular subcortical.39 En cuanto a los factores genéticos, se han descrito algunas formas de demencia vascular hereditaria en relación con arteriopatías de depósito en los pequeños vasos cerebrales (angiopatías hereditarias (CADASIL), angiopatía amiloide) y se ha investigado el papel del genotipo ApoE o de las mutaciones en el factor V-Leiden. En general, salvo en las formas hereditarias, no se puede decir que exista un marcador genético de riesgo para la demencia vascular, aunque sí parece que el genotipo ApoE-4 se asociaría a formas de demencia mixta en las que la patología vascular se combina con la patología Alzheimer. 1.2.4. ANATOMIA PATOLÓGICA No existen criterios diagnósticos neuropatológicos de demencia vascular (40) Los tres hallazgos neuropatológicos clásicamente relacionadas con demencia vascular son 41 : a. El infarto arterial es una lesión cavitada macroscópica que ocupa un territorio arterial e involucra en la mayoría de los casos la corteza junto con la sustancia blanca y región subcortical subyacente. Habitualmente se producen por oclusión aterotrombótica o embólica de una arteria de calibre mediano o grande y por tanto se asocian con cardiopatías embolígenas (fibrilación auricular, valvulopatías) o bien a aterosclerosis de grandes arterias (arco aórtico, ejes carotídeos o sistema vertebro-basilar). b. Los infartos lacunares son lesiones isquémicas también cavitadas cuyo tamaño es menor de 1,5 cm que aparecen en el territorio de las pequeñas arterias penetrantes del cerebro. Son por tanto lesiones subcorticales por definición y en orden de frecuencia aparecen en ganglios basales, tálamo, protuberancia o sustancia blanca hemisférica. En general, los infartos MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 30 lacunares aislados no producen deterioro cognitivo 42 .La excepción está en algunos casos de localización estratégica como el infarto lacunar de la porción caudal de la rodilla de la cápsula interna o los infartos lacunares que afectan bilateralmente el tálamo.43 Por el contrario, sí puede aparecer demencia cuando los infartos lacunares son numerosos, es el llamado estado lacunar.44 c. La presencia de lesiones de la sustancia blanca se observan como áreas de rarefacción y decoloración de la sustancia blanca que toma un aspecto marronáceo o gris. En tinciones para mielina se observa palidez de grado variable de aspecto parcheado o parcheado-confluente que afecta a ambos hemisferios por igual. Es más acentuada en la región periventricular y zonas profundas de la sustancia blanca. Las fibras subcorticales en "U" están preservadas como también lo están la cápsula interna y el cuerpo calloso. Este último se presenta habitualmente disminuido en grosor. 1.2.5. FISIOPATOLOGIA Las causas y los mecanismos por los que se produce el deterioro cognitivo y la demencia de causa vascular son tan variados como los de la patología vascular cerebral. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 31 Tabla 4. Lesiones vasculares asociadas a DCV y su s mecanismos etiopatogénicos. Tipo de lesión Mecanismo etiopatogénico Infarto cortical Aterotrombosis Cardioembolismo Coagulopatia Infarto fronterizo (hipoperfusión) Infarto lacunar Arteriolosclerosis Angiopatía amiloide Otras microangiopatías (diabetes, hereditarias) Leucoaraiosis Isquemia distal Ruptura BHE Infarto incompleto Hipoperfusión Anoxia Atrofia granular cortical Microangiopatías Microembolismos Atrofia Asociada a infartos A. Infartos corticales o córticosubcorticales grandes Se producen habitualmente por oclusión aterotrombótica o embólica de una arteria de calibre grande o mediano bien en relación con embolismo de origen cardiaco o con ateromatosis aórtica, carotídea o vertebrobasilar. Pueden producirse también infartos corticales en la región frontera de dos territorios vasculares por un mecanismo hemodinámico o por hipoxia. Este mecanismo puede ser especialmente importante en pacientes con estenosis ateromatosas moderadas o graves de las grandes arterias extra o intracraneales en los que se postula que las regiones fronterizas entre dos territorios vasculares se encontrarían en una situación de perfusión al límite en la que se habrían agotado los mecanismos compensatorios de la autorregulación del flujo MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 38 (lesiones anteriores en hemisferio izquierdo o posteriores en el derecho) o manía (lesiones anteriores en hemisferio derecho), alucinaciones o psicosis franca. A.2. Demencia por infartos estratégicos La demencia por infarto estratégico es aquella en la que el cuadro de demencia es consecuencia de una única lesión isquémica de localización estratégica.43 Se incluirían bajo este subtipo, la demencia secundaria a infarto cortical en el gyrus angular, la demencia que se asocia a infartos talámicos o aquella secundaria a lesión lacunar en la porción más caudal de la rodilla de la cápsula interna. A.3. Demencia por infarto en territorios limítrofes Suelen manifestarse en pacientes que presentan situaciones de hipoperfusión global como el infarto agudo extenso de miocardio, el "shock" hemorrágico, paro cardíaco revertido y oclusiones carotídeas. Se producen infartos en el territorio de irrigación terminal de las tres principales arterias cerebrales (anterior, media y posterior) . Síndrome Anterior : corresponde al límite entre los territorios superficiales de la arteria cerebral anterior y la arteria cerebral media. Suele presentar:paresia motora braquio-crural contralateral de tipo proximal, trastorno de la sensibilidad táctil, térmica y dolorosa y afasia transcortical motora en la afectción del hemisferio izquierdo o apatía, abulia, depresión y aprosodia motora en los localizados en el hemisferio derecho. Síndrome Posterior :en el territorio de distribución superficial de las ramas terminales de la arteria cerebral y la arteria cerebral posterior. Se observa hemianopsia homónima contralateral con conservación de la visión macular, afasia transcortical sensorial y trastornos gnósicos bilaterales en el hemisferio MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 39 izquierdo o hemi-inatención contralateral, aprosodia sensorial y trastornos gnósicos contralaterales en el hemisferio derecho B. DETERIORO COGNITIVO VASCULAR SUBCORTICAL Las características que definen fundamentalmente el patrón del deterioro cognitivo subcortical son las alteraciones de las funciones ejecutivas, los trastornos de la atención y capacidad de concentración, la pérdida de iniciativa y falta de motivación, y los cambios importantes de carácter y personalidad a lo que se suman importantes manifestaciones de tipo neuropsiquiátrico en forma fundamentalmente de trastornos afectivos, apatía o abulia. El trastorno de memoria puede ser prominente, pero a diferencia de las formas corticales los déficits de memoria pueden mejorar si se administran pistas para la evocación, se realizan tareas de aprendizaje asistido o se corrigen los déficits atencionales durante la exploración.A todo ello hay que añadir la casi constante asociación de trastornos del control motor como alteración de la marcha que se hace lenta y a pequeños pasos con riesgo de caída, rigidez paratónica, marcada lentitud de movimientos, temblor, y síndrome pseudobulbar.57 También es frecuente la urgencia miccional e incontinencia. En los casos de deterioro cognitivo vascular subcortical no es infrecuente que el cuadro clínico siga un curso lentamente progresivo que obliga siempre a plantear la alternativa diagnóstica de la demencia mixta, si bien se han descrito casos en los que los hallazgos necrópsicos incluyen únicamente patología vascular. B.1. Estado Lacunar La primera descripción se debe a Pierre Marie quien en 1901 publicó sus hallazgos relativos a "distintos estados cavitarios del cerebro". Las lagunas 58 son infartos pequeños, profundos, habitualmente isquémicos, que suelen medir entre 0,5 mm y 15 mm de diámetro y que se localizan predominantemente en MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 40 los ganglios de la base -núcleo caudado, putamen, globo pálido-, tálamo y cápsula interna o sustancia blanca profunda. Pueden ser de tres tipos:  Pequeños infartos con gliosis perifocal que se producen por obstrucción de vasos de reducido calibre. Tienden a cavitarse (los de 10 mm lo hacen en aproximadamente 30 días).  Pequeñas cavidades producidas por la retracción longitudinal de vasos con lesiones arterioloscleróticas y aumento de volumen del espacio perivascular de Virchow-Robin . En esta situación no se observa gliosis.  Pequeñas hemorragias en mórula que se reabsorben, dejando secuelarmente una laguna pero que presentan depósitos de hemosiderina en los bordes lo que confirma su origen hemorrágico. Los vasos usualmente comprometidos son las ramas lentículoestriadas de la arteria silviana o las ramas tálamogeniculadas, coroidea y tálamoperforantes de las arterias comunicante posterior y cerebral posterior.59 Las lesiones vasculares se deben a la hipertensión arterial sostenida. El 40% de los pacientes hipertensos presentan lagunas en la autopsia, con depósitos fibrinoides en la capa media, o de émbolos ateroscleróticos de origen carotídeo60 con macrófagos cargados de lípidos en las placas. Los desequilibrios hemodinámicas 61 y las microhemorragias reabsorbidas 62 son menos frecuentes. Las lagunas aisladas suelen ser hallazgos de necropsia, reservándose el término estado lacunar a la presencia de más de 10 a 15 infartos que afectan las estructuras profundas (el 70% de los pacientes con demencia vascular presentan lagunas en la autopsia). MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 41 Cualquiera que sea su causa, las lagunas son visibles por TAC hasta en un 70% de los casos 63 y por resonancia magnética hasta en un 95% 64 en las localizaciones descritas. B. 2. Demencia por Infartos Estratégicos Habitualmente producida por lesiones aisladas capaces de producir cuadros de compromiso cognitivo-conductual complejo al afectar núcleos grises profundos relacionados con estas funciones y sus vías de conexión con otros centros. B.2.a. Demencia talámica. De los cuadros lacunares que se han podido tipificar en tálamo, los que con mayor frecuencia producen trastornos cognitivos son los infartos polares izquierdos o paramedianos bilaterales.  Infarto Tuberotalámico. La arteria tuberotalámica es inconstante y puede originarse tanto en el circuito anterior como en el posterior. Irriga el núcleo ventral anterior y parte del ventral lateral. Clínicamente se describe la afasia talámica (con falta de iniciativa verbal, fluencia reducida y frecuentes pausas en la expresión del lenguaje, parafasias de denominación - primariamente semánticas-, dificultad en el hallazgo de vocablos con frecuentes perseveraciones e incoherencia en el discurso narrativo ; todo esto sin déficit de comprensión significativos y con repetición conservada), acompañada por trastornos sensitivo-motores leves .  Infarto Paramediano. Es el más frecuente de los infartos lacunares del tálamo. Se debe a la oclusión de una arteria paramediana, responsable de la irrigación de los núcleos intralaminares y del dorsomediano además de la porción superior del mesencéfalo. La arteria paramediana suele originarse como un vaso tálamoperforante único lo que, en caso de oclusión, implica el daño bilateral de las estructuras mencionadas y la manifestación de la demencia talámica.65 Inicialmente suele presentarse un trastorno transitorio de la consciencia con somnolencia y estado confusional. Se MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 42 observan cambios en la personalidad con apatía, enlentecimiento psicomotor, pérdida de la atención selectiva (con trastornos cognitivos en cálculo y razonamiento) que destacan el compromiso frontal resultado de un síndrome de desconexión tálamo-frontal. B.2.b. Demencia por Infartos del Caudado. Se produce por afectación de la arteria recurrente de Heubner o de las arterias penetrantes cortas que se originan en la arteria cerebral anterior o en la arteria cerebral media y que irrigan la cabeza del núcleo caudado. Se interrumpen de esta manera las proyecciones fronto-subcorticales que integran los circuitos relacionados con la atención, velocidad de procesamiento de la información, motivación y procedimientos de búsqueda cognitiva.66 . Como resultado se observa una demencia subcortical con fallos atencionales, enlentecimiento psicomotor, alteraciones en la fluencia verbal con disartria , compromiso amnésico con alteración del recuerdo pero conservación del reconocimiento , apatía y abulia.67 Puede coexistir una leve debilidad motora con torpeza para la ejecución de movimientos delicados y en ocasiones es posible observar períodos de agitación e hiperactividad. B.3. Leucoencefalopatías periventriculares Leucoaraiosis es el término acuñado por Hachinski para referirse a lo que se corresponde con la imagen tomográfica de la leucomalacia periventricular y que no significa otra cosa más que enrarecimiento de la sustancia blanca. Estas imágenes son comunes en personas de edad avanzada y aumentan de frecuencia y severidad con el incremento de la edad.68 Se consideran patológicas aquéllas que son confluentes o que se observan en resonancia magnética encefálica como hiperintensidades extensas en los estudios mensurados en T2, sobre todo cuando se asocian con lesiones focales numerosas 69 y producen síntomas. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 43 Desde el punto de vista clínico se observó una fuerte correlación entre las lesiones de la sustancia blanca y déficits en la expresión verbal y trastornos motores durante la marcha como aumento de la base de sustentación y acortamiento de la longitud del paso.70 El cuadro se completa con micción imperiosa que puede evolucionar a la incontinencia urinaria, reflejos osteotendinosos exaltados en miembros inferiores y deterioro cognitivo con patrón subcortical. La leucoaraiosis puede observarse predominantemente al nivel de los polos de las astas frontal y occipital de los ventrículos laterales formando casquetes (caps) o rodeando completamente a los ventrículos formando rebordes (rims); puede ser: • Exclusivamente periventricular: sustancia blanca periventricular (SBPV) • Extenderse al centro oval : sustancia blanca profunda,(SBP) Asi mismo puede presentarse sola o asociada con atrofia cortical y dilatación ventricular (ex-vacuo o por hidrocefalia normotensiva). • Imágenes en sustancia blanca periventricular 71  Rebordes . Generalmente bordean las paredes de los ventrículos sin extenderse más allá de 10 mm y probablemente representan características normales de densidad tisular en personas de edad avanzada. Anatomopatológicamente no se observan cicatrices ni gliosis, sólo espacios claros ocupados por líquido (quizá no un edema sino acumulación del líquido que normalmente se intercambia por vía transependimaria) donde antes había axones.72 Se observan en tres grupos de individuos: en personas de edad avanzada, en pacientes con patología cerebrovascular y en pacientes con enfermedad de Alzheimer MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 44 (en el 50-55% de las formas preseniles y en el 70-75% de las formas seniles).  Casquetes Imágenes similares a las anteriores que se concentran alrededor de los polos frontales y occipitales de los ventrículos laterales. También pueden ser considerados cambios sin connotación patológica. • Imágenes en sustancia blanca profunda  Lesiones focales. Se trata de imágenes pequeñas, bien circunscritas, usualmente localizadas en la profundidad de los hemisferios cerebrales (centros ovales), en las inmediaciones de los ventrículos laterales. Han sido correlacionadas con infartos lacunares, ectasias vasculares y dilatación del espacio perivascular ("estado criboso"). Las cribas, originalmente descritas por Durand-Fardel, son cavidades producidas por la dilatación del espacio perivascular de Virchow-Robin. Su principal característica reside en el hecho de contener un vaso permeable, generalmente sin anomalías en la pared, que transcurre por su interior. La cavidad está delimitada por el epitelio pavimentoso que reviste el espacio perivascular y su tamaño no suele exceder 1 ó 2 mm, aunque excepcionalmente se han descrito cribas de hasta 10 mm. En la sustancia blanca profunda pueden ser particularmente numerosas dando origen al ya mencionado estado criboso. Ocasionalmente sólo se pueden evidenciar en estudios microscópicos bajo la forma de un discreto aumento del espacio perivascular (que es virtual en condiciones fisiológicas), con palidez de la mielina adyacente. En este caso se trata de un "estado precriboso" . MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 45 El mecanismo de formación de estas lesiones no está aclarado, habiéndose propuesto: ¾ aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y pasaje de exudado plasmático al parénquima que rodea al vaso. ¾ disminución de la resistencia tisular secundaria a lesiones isquémicas o atrofia del parénquima en las inmediaciones de estos vasos . ¾ desplazamiento de las arterias perforantes causado por la elongación de los troncos arteriales mayores por efecto de la hipertensión arterial sostenida (este tipo de cavidades se ha hallado en el 38% de los cerebros de pacientes hipertensos y sólo en el 9% de los cerebros de controles normotensos).  Lesiones Extensas. Corresponden a sectores de necrosis incompleta de la sustancia blanca, con desmielinización isquémica, gliosis, etc., muchas veces combinadas con "cribas" y "lagunas". Estas lesiones confluentes se correlacionan con la aparición de deterioro cognitivo con patrón subcortical, trastornos de la marchacon frecuentes caídas y alteraciones en el control de la micción. B.4. C.A.D.A.S.I.L. (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy). La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, consiste en episodios ictales recurrentes tipo ictus isquémicos que llevan a disturbios de la marcha y demencia subcortical progresiva. Suele manifiestarse en adultos jóvenes -entre 30 y 50 años. El locus genético ha sido localizado en el cromosoma. 19q12. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 46 En función de su historia natural y la correlación clínico radiológica se han establecido los siguientes estadios 74 : ¾ Estadio I: (20-40 años) • Frecuentes episodios de migraña con o sin aura . • Lesiones de sustancia blanca bien delimitadas. ¾ Estadio II: (40-60 años) • Episodios ictales (AIT, ictus isquémico). • Trastornos psicóticos mono- o bipolares. • Lesiones coalescentes en la sustancia blanca y lesiones bien delimitadas en ganglios basales. ¾ Estadio III: (mayor de 60 años) • Demencia subcortical. • Parálisis pseudobulbar. • Leucoencefalopatía difusa y múltiples lesiones en ganglios basales. La anatomía patológica pone en evidencia cambios hialinos en arteriolas de mediano y pequeño calibre , áreas de infarto confinadas a la sustancia blanca profunda y astrocitosis difusa con astrocitos reactivos que expresan endotelina- 1 (péptido vasoconstrictor potente de acción prolongada). MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 47 1.2.8. NEUROIMAGEN El diagnóstico de demencia vascular sólo puede establecerse cuando se demuestra la existencia de enfermedad vascular cerebral, haya sido esta sintomática o no. La exploración neurorradiológica es por tanto imperativa en el estudio del deterioro cognitivo vascular.75 En la tomografía axial computerizada, el mayor número de infartos, la afectación del hemisferio izquierdo, la presencia de leucoaraiosis y, especialmente la evidencia de atrofia cerebral , se observan con mayor frecuencia entre los pacientes cerebrovasculares con deterioro cognitivo.76 Los hallazgos son similares en la resonancia, en la que tanto la atrofia como la presencia de lesiones hiperintensas parcheadas y confluentes de la sustancia blanca son predictores de deterioro cognitivo.77 La presencia de cambios en la sustancia blanca cerebral en personas de edad avanzada, se ha descrito en diferentes estudios, con hallazgos que oscilan entre 5% a 100% de los individuos.78 Sin embargo no todos presentan síntomas neurológicos o neuropsicológicos. De acuerdo con esto, la importancia clínica de tales anormalidades es incierta.Los estudios clinicopatológicos indican que estas señales anormales coinciden típicamente con un patrón mixto de infartos lacunares, desmielinización sin inflamación, y arterioesclerosis marcada.78 La desmielinización perivascular y la gliosis, los espacios perivasculares de Virchow Robin dilatados o las pequeñas lagunas, causan las leves lesiones puntiformes. Este daño se corresponde con zonas de pérdida axonal, espongiosis y rarefacción de la mielina. El grupo de Pullicino 79 ha propuesto una serie de criterios para la valoración de la TAC en el proceso diagnóstico de las demencias vasculares. Tales criterios se basan en la existencia de infartos, volumen ventricular, índice ventricular y grado de leucoaraiosis y permiten establecer cuatro niveles de probabilidad de demencia MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 54 demencia vascular distintas de la parálisis progresiva sifilítica. Analizando la patología del encéfalo pudo demostrar la existencia de una extensa atrofia de sustancia blanca, predominantemente en región periventricular témporooccipital, que respetaba ganglios basales y corteza. A estos le llamó encefalitis subcortical progresiva 96, y ya sugirió que la atrofia de la sustancia blanca se debía a un déficit vascular causada por arterioesclerosis. En 1902, Alois Alzheimer añadió la observación microscópica, enfatizando que la corteza no estaba afectada mientras que la sustancia blanca tenía degeneración focal y proliferación glial. También consideró que la causa era la ateroesclerosis severa de los vasos penetrantes de la sustancia blanca que cursaba con demencia y a la que designó enfermedad de Binswanger.97 En esta misma época, Pierre Marie describió el estado lacunar como una forma de demencia subcortical, pero sin identificar como dato característico el daño difuso de la sustancia blanca encefálica.98 En 1962, Olszewski propuso el nombre de encefalopatía arteriosclerótica subcortical.99 Desde entonces, esta entidad, ha sido objeto de controversia, especialmente en cuanto a su nosología. La descripción original de Binswanger parece ser claramente insuficiente para definir una nueva entidad nosológica. Algunos casos descritos bajo el epónimo de Enfermedad de Binswanger comparten algunos hallazgos patológicos100,101,102, pero el mismo tipo de anormalidades histológicas también pueden ser observadas en una extensa variedad de patologías diversas, sin relación entre ellas103,104,105, por lo que estamos realmente ante un proceso sindrómico. Actualmente parece imposible determinar con exactitud la naturaleza de la enfermedad que afectaba al paciente descrito por Binswanger pero parece razonable concluir que su descripción no puede ser aplicada a lo que más tarde se ha considerado una forma de demencia secundaria a aterosclerosis.106 Por lo tanto, la leucoaraiosis se trata de un término de MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 55 neuroimagen descriptivo que puede asociarse a diversas situaciones clínicas y patológicas, así como heterogéneo, ya que incluye diversos tipos de alteraciones morfológicas . La leucoaraiosis detecta cambios de la sustancia blanca subcortical, pueden ser parcheadas ó difusas y se observan con más frecuencia en personas mayores de sesenta años .Es frecuente observar hiperintensidades rodeando las astas ventriculares frontales y bandas hiperintensas lineales bordeando los ventrículos laterales, que actualmente se consideran parte del envejecimiento fisisológico ó variantes de la normalidad. Asi mismo, es importante distinguir las lesiones hiperintensas propias de la leucoaraiosis de otras lesiones hiperintensas presentes en una amplia variedad de enfermedades (tabla 9). Las caracteristicas clínicas, la edad del paciente, la presencia o ausencia de historia familiar, la presencia de factores de riesgo vascular, y los hallazgos de neuroimagen a meudo sugieren un diagnóstico correcto . INFECCIONES Complejo demencia-SIDA Leucoencefalopatía multifocal progresiva Panencefalitis esclerosante subaguda Panencefalitis rubeolar progresiva Encefakitis varicela-zoster Encefalitis por citomegalovirus Encefalopatia de Lyme Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob TRASTORNOS VASCULARES Enfermedad de Binswanger Angiopatia amiloide cerebral CADASIL TRASTORNOS METABÓLICOS Déficit de cobalamina Déficit de folato Hipoxia Encefalopatía hipertensiva Eclampsia Edema cerebral de las grandes alturas Enfermeadd de Fabry AUTOINMUNES Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Sjögren HIDROCEFALIA Hidrocefalia normotensiva TOXICAS Agentes antineoplásicos: irradiación craneal, metotrexate, carmustina, cisplatino, citarabina, fluoracilo, levamisole, fludarabina, tiotepa, interleukina-2, interferon alfa Fármacos inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus Agentes antomicrobianos: hexaclorafeno, anfotericina B Tóxicos ambientales: aesénico, monóxido de carbono, tetracloruro de carbono) Drogas de abuso: tolueno, etanol, cocaina, heroína intravenosa e inhalada, 3 - 4 metilenedioximetanfetamina. TRAUMATICAS Degeneración axonal difusa secundaria a traumatismo craneal DEGENERATIVAS Enfermedad de Alzheimer ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Esclerosis múlitiple Encefalomielitis diseminada aguda Encefalomielitis hemorrágica aguda Enfermedad de Schilder Enfermedad de Marburg Anfermedad de Baló ENFERMEDADES GENÉTICAS Leucodistrofias. Aminoacidurias Tabla 9. Causas de lesiones hi p erintensas en la sustancia blanca MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 56 1.3.2. FRECUENCIA La leucoaraiosis es frecuentemente detectada mediante TAC o RM en personas asintomáticas mayores de 60 años y en personas con deterioro cognitivo, especialmente en aquellas que presentan enfermedad cerebrovascular o factores de riesgo vascular para ictus isquémico. 107 Entre los pacientes con deterioro cognitivo de presumible origen vascular la leucoaraiosis es detectada en la tomografia axial computerizada (TAC) entre un 41% y un 100% 108,109,110,111 y entre un 64 y un 100% de los casos en resonancia magnética (RM), localizándose en el 50% de los casos a nivel subcortical, y de estos el 80% a nivel periventricular.112,113,114,115,116,117 Este incremento de la frecuencia de la leucoaraiosis en los pacientes con factores de riesgo vascular es una de las claves que sugieren una posible patogénesis isquémica para la leucoaraiosis. Una proporción importante de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer presenta signos de leucoaraiosis. Del 19 al 78% en los estudios de TAC118,119,120,121 y del 7,5% al 100% en los estudios de RM cerebral (20-25% de localización subcortical y de 26 al 70% periventricular122,123,124,tienen leucoaraiosis , aunque normalmente los cambios en la sustancia blanca son menos severos que en pacientes con patología cerebrovascular.125 Las anormalidades de la sustancia blanca en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, según algunos autores126 podría estar asociado a angiopatía cerebral congofila, uno de los marcadores micrscópicos de la enfermedad de Alzheimer. La leucoaraiosis en sujetos sanos es menos intensa que en pacientes con demencia.127,128 Puede ser detectada en 21% de ellos mediante TAC129,130,131,132 y en un 100% en los evaluados con RM. 133,134,135 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 57 La prevalencia de la leucoaraiosis en la población normal no puede deducirse de los trabajos de investigación porque la definición de sujeto sano varía en cada estudio. Dos de ellos,136,137 observaron que la presencia de leucoaraiosis en resonancia magnética en pacientes sanos era deventre un 27 y un 38% de sujetos de sexo masculino con edades mayores de 65 años. De manera resumida y en función de los distintos grupos de pacientes, la frecuencia de la leucoaraiosis es la siguiente : ¾ Personas sin antecedentes ni enfermedad cerebrovascular: 9-19%. (22% en menores de 40 años y del 30 al 92% en mayores de 60 años) ¾ Personas con un primer episodio de ictus : 6,8% ( 96,1% en isquémicos y 3,9% hemorrágicos) ¾ Pacientes con demencia vascular: 41-100%. ¾ Pacientes con enfermedada de Alzheimer: 19-78% 1.3.3. PATOGENIA 1.3.3.1. HIPÓTESIS ISQUÉMICA Se ha objetivado que la leucoaraiosis es usualmente vista en pacientes con historia de ictus isquémico y en particular con deterioro cognitivo de presumible origen vascular 85,139,140,141,142 y diversos hallazgos sugieren una hipótesis isquémica para el desarrollo de leucoaraiosis. Estudios epidemiológicos han sugerido asociación con la edad y factores de riesgo vasculares como la hipertensión arterial o la diabetes,143,144 mientras que estudios histológicos indican asociación con aterosclerosis de pequeños vasos cerebrales, consistentes en la sustitución de la capa de músculo liso por material fibrohialino con engrosamiento de la pared y estrechamiento de la luz vascular.145,146 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 58 Algunos mecanismos son congruentes con estos hallazgos (isquemia con insuficiente aporte de oxígeno y nutrientes), pero otras alternativas incluyen alteraciones en la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica durante los episodios hipertensivos o en relación con alteraciones del retorno venoso en la sustancia blanca. Esto podría conducir a edema vasogénico y fuga de moléculas tóxicas a axones y cuerpos neuronales. Incluso podrían estar implicadas alteraciones en la circulación del líquido cefalorraquídeo.147 Las alteraciones a nivel de la sustancia blanca cerebral han sido objetivadas en una serie de patologías caracterizadas por hipoxia-isquemia cerebral. Estas leucoencefalopatías se asocian con un déficit de oxigenación y alteraciones de la circulación. Los cambios histológicos de la sustancia blanca en los casos de hipoxia-daño isquémico van desde necrosis de coagulación y cavitación a cambios no específicos como espongiosis, desmielinización parcheada y proliferación astrocitaria. Estos cambios son comparables con las lesiones que se observan en los pacientes con leucoaraiosis. La extensión del daño de la sustancia blanca dependería de la severidad de la reducción del flujo sanguíneo y de la duración del tiempo de isquemia. De acuerdo con esta hipótesis, el daño isquémico en pacientes con leucoaraiosis podría ser suficiente para afectar selectivamente a los componentes de la sustancia blanca cerebral, como los oligodendrocitos y axones. La razón por las que la isquemia afecta tan solo a la sustancia blanca es desconocida, aunque las características del aporte del flujo sanguíneo a la sustancia blanca podrían predisponer a ello y ser un factor localizador. Ya Binswanger postuló en el siglo XIX, que la arteriosclerosis presente en las arterias medulares inducía las disminución del flujo lo que condicionaba una isquemia crónica de la sustancia blanca y daba lugar a una desmielinización difusa, seguida de pérdida axonal y dilatación del espacio perivascular.148 Esta teoría se ha mantenido vigente hasta nuestros días; fue estudiada por De Revck, quien describió la vascularización de la sustancia blanca periventricular MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 59 y demostró que las ramas corticales superficiales y del plexo de la piamadre se internan al nivel subcortical, hasta la proximidad de la pared ventricular, dando a su paso un escaso número de colaterales.149 Se ha podido comprobar igualmente, que el único aporte de sangre en la zona ventricular se limita a las arterias coroideas y que la irrigación centrífuga es limitada. Esto demuestra la existencia de una región muy sensible a procesos isquémicos; se reafirma que el daño de las arterias medulares conduce a los cambios descritos en esta entidad.150 Aporte de flujo sanguíneo en la sustancia blanca Toda la irrigación sanguínea de la corteza cerebral deriva de las ramas corticales de las arterias cerebrales anterior, media y posterior. Dan ramas que penetran en la corteza cerebral perpendicularmente y que pueden dividirse en cortas y largas. Las arterias largas o medulares pasan través de la sustancia gris y penetran en la sustancia blanca subyacente, hasta una profundidad de 3 ó 4 cm, sin intercomunicar, y por ello constituyen múltiples sistemas pequeños independientes. Las arterias cortas quedan confinadas a la corteza, donde forman con los vasos largos una red compacta en la zona media de la sustancia gris. A causa de la celularidad de la sustancia gris, su irrigación sanguínea es mucho más rica que la de la sustancia blanca. Este patrón de vascularización descrito por Reuck 151 y Van den Bergh,152 sugiere que la zona periventricular es especialmente susceptible al daño isquémico ó a la disminución del aporte sanguíneo. La arterioesclerosis podría ser la causa de esta disminución del flujo cerebral observada en la sustancia blanca debido a la edad y a la hipertensión arterial. Otro factor que puede perjudicar la irrigación de la sustancia blanca es la tortuosidad y elongación de estos vasos, a consecuencia de la edad avanzada. Existe por tanto, un compromiso de la microcirculación cerebral, que condiciona un estado de isquemia crónica de la sustancia blanca subcortical y MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 60 los ganglios basales, con desmielinización difusa y dilatación de los espacios perivasculares, que se acompañan en ocasiones de infartos lacunares y gliosis astrocítica. Las arterias perforantes que irrigan estas áreas subcorticales presentan estrechamiento, proliferación de la íntima, fibrosis de la adventicia y rotura de la lámina elástica.57 La arteriosclerosis, casi siempre detectada en zonas de leucoaraiois,145,146 podría ser una de las razones por las que el flujo sanguíneo que irriga a la sustancia blanca esté alterado, dando lugar a áreas localizadas de isquemia , con necrosis y cavitación (infartos lacunares) o rarefacciones difusas (leucoaraiosis). Es de vital importancia el reconocimiento de todos aquellos estados que condicionan un empeoramiento del flujo sanguíneo a nivel de la sustancia blanca subcortical, donde se incluyen todas aquellas enfermedades que se acompañan de reducción del gasto cardíaco (arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto agudo del miocrdio, etc.) y un aumento de la viscosidad sanguínea (síndrome de hiperviscosidad, elevación del hematócrito y fibrinógeno, etc.)43 Diversos autores 153,154,155,156,157,158 han estudiado alteraciones del flujo cerebral total o de la sustancia gris en pacientes con leucoaraiosis, pero solo pocos estudios han comparado valores del flujo cerebral en áreas con y sin leucoaraiosis. En uno de ellos,159 los valores del flujo cerebral estaban más reducidos en áres con leucoaraiosis, en relación con áreas de sustancia blanca sin leucoaraiosis. Resultados similares fueron obtenidos utilizando SPECT.160,161 El decremento del flujo sanguíneo cerebral y reactividad a acetazolamida ha sido demostrada en zonas de leucoaraiosis,163 pero se ha comprobado la dificultad para demostrar la reducción del flujo cerebral combinado con el incremento de la extracción de oxígeno. Ello deja sin resolver la cuestion de si el decremento del flujo sanguineo es la causa de la leucoaraiosis o la consecuencia del reducido metabolismo que llega a la sustancia MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 61 blanca.162,163,164,165 El decremento en el flujo sanguineo en los lóbulos frontal y parietal, pero no en el occipital fue demostrado en pacientes con leucoaraiosis, sugiriendo que la patogénesis de la leucoaraiosis varia dependiendo de la localización topográfica en el cerebro.165 Otros estudios no han conseguido demostrar alteraciones del flujo sanguineo cerebral en pacientes con anormalidades parcheadas de la sustancia blanca,166 ello podria ser el por que de la patogénesis de las pequeñas lesiones de la sustancia blanca es diferente de los cambios más difusos de la sustancia blanca. Estudios histopatológicos realizados en cerebros de ratas expuestos a distintos tipos de daño isquémico sugieren que tanto los oligodendrocitos como los axones mielinizados son altamente vulnerables a la isquemia,167 y que la hipoperfusión cerebral crónica produce de forma progresiva “rarefacción”168,169,170 y activación glial 171 en la sustancia blanca. La oclusión permanente en la arteria cerebral media por encima de 24 horas de duración causaba oligodendrocitosis en la sustancia blanca cerebral subcortical.167 En este modelo, tres horas después de la oclusión arterial, los oligodendrocitos presentaban cambios histopatológicos de daño irreversible, como picnosis y rotura de la membrana plasmática. La vacuolización de la sustancia blanca que desarrollan estos animales preceden a la aparición de daño neuronal irreversible, lo que sugiere que el daño temprano de la sustancia blanca es independiente del daño neuronal. Otros estudios realizados en jerbos, basados en estrechamientos bilaterales de las arterias carótidas168,169 u oclusión bilateral carótidea en ratas170,171 consistían en demostrar dos tipos de cambios en la sustancia blanca: astrogliosis reactiva y rarefacción no específica de la sustancia blanca. Significativamente, el incremento de la acumulación de fluido extracelular y astrogliosis son dos de los principales hechos patológicos observados en áreas de leucoaraiosis, detectada mediante TAC ó RM.172 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 62 Aunque se han realizado diversos estudios basados en la inducción de isquemia cerebral en animales de experimentación, la mayoría de ellos, utilizaban métodos que interrumpían el flujo cerebral en las arterias cerebrales mayores,173,174 no siendo este el método apropiado que refleja la condición de hipoperfusión cerebral crónica, lo que sucede en los pacientes con demencia vascular. Para reproducir la hipoperfusión cerebral crónica de forma experimental, se desarrollo un modelo que que aplicaba clips a ambas arterias carótidas, reduciendo el flujo, sin interrumpirlo entre una semana y dos meses. Con el método de aclaramiento de hidrógeno se demostró que el flujo sanguíneo cerebral en estos modelos de animales se reducía aproximadamente un 75% del nivel de los controles.175 Se observó una reducción en el nivel de la proteina 2 asociada a microtúbulos , incluso en áreas sin aparente pérdida neuronal, sugiriendo que la hipoperfusión cerebral crónica daña algunas proteínas del citoesqueleto y causa muerte neuronal.175 Entre las evidencias observadas en este modelo animal, el hallazgo más destacado son cambios en la sustancia blanca y dilatación de los ventriculos , lo cual no siempre se acompaña de lesiones en la sustancia gris.168 Para comprender mejor los mecanismos, por los cuales se altera la sustancia blanca en relación con la hipoperfusión, se estudió la secuencia de cambios moleculares en la sustancia blanca, con cambios en los niveles de MBP, NFH,y GFAP , los cuales son marcadores de daño a los componentes de la sustancia blanca: mielina, axones y astroglia respectivamente. Se objetivó que el daño en la mielina precede al daño axonal en la sustancia blanca cerebral, sometida a hipoperfusión crónica, sugiriendo que el cambio en la mielina es el primer evento patológico en la sustancia blanca cerebral en condiciones de hipoperfusión.176 Otros estudios 167 analizaron una serie de autopsias cerebrales y comparaban marcadores moleculares de isquemia tisular, indicadores de patología vascular MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 63 en las lesiones de la sustancia blanca, localizadas previamente mediante resonancia magnética en pacientes diagnosticados de demencia y en pacientes sin este diagnóstico. De forma específica la hipoxia inducía factores HIF1 y HIF2 . También eran marcadores de hipoxia la neuroglobina y MMP7, que eran expresadas en las células gliales de las zonas lesionales de la sustancia blanca subcortical con lesiones con valores significativamente más elevados que en la sustancia blanca normal. Dichos marcadores se expresaban en los astrocitos y la microglia, pero aparentemente no en los oligodendrocitos. Solo uno de los marcadores de hipoxia se encontraba incrementado en la sustancia blanca periventricular, lo que obliga a plantearse que la leucoaraiosis podría tener una etiología diferente en dicha área. También se encontró correlación entre marcadores de hipoxia con la angiopatía amiloidea, lo que sugiere que esta, puede estar involucrada en la génesis de la leucoaraioisis, a pesar de que esta afecta a vasos sanguineos corticales y leptomeníngeos, en contraste con los ganglios basales y la sustancia blanca, localizaciones preferentes de la ateroesclerosis. Una cuestión que queda por resolver es el mecanismo por el que se produce los fenómenos isquémicos que inducen la aparición de la leucoaraiosis. No se conoce cual de los tres sustratos estructurales observados en la isquemia experimental (edema astrocítico; separación de la mielina del axolema y agrandamiento de los espacios extracelulares)147 es el responsable de la apariencia histológica de la leucoaraiosis.177 Tampoco se sabe con certeza cual es la contribución de mecanismos alternativos, como la disrrupción de la barrera hematoencefálica, un proceso sugerido por la presencia de proteinas plasmáticas en astrositos,178,179 sin poder descartar que la isquemia sea secundaria a alteraciones de la barrera hematoencefálica.180 La información temporal del desarrollo de una única lesión en leucoaraiosis podria ayudar a resolver las cuestiones planteadas, pero no se llegó a MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 70 pequeños vasos. Yiloski y cols.233 encontraron que en los pacientes con edades comprendidas entre 56 y 72 años, las hiperintensidades periventriculares se correlacionaban significativamente con la diabetes mellitus. Serán necesarios futuros estudios para aclarar esta hipótesis. 4. Leucoaraiosis y estenosis carotidea En cuanto a otras posibles teorias etiopatogénicas, se ha especulado con la posibilidad de que las alteraciones hemodinámicas secundarias a estenosis carotídea contribuyan al desarrollo de la leucoaraiosis. Sin embargo los datos publicados son contradictorios. La enfermedad carótidea extracraneal es causa de AIT e ictus isquémico. En los pacientes que presentan dicha patología, se ha objetivado un incremento en la frecuencia de la leucoaraiosis , lo que ha sido atribuido a una disminución en la presión de perfusión cerebral.233,234 A pesar de que actualmente la mayoria de los grupos de estudio considera la leucoaraiosis como resultado directo del daño de las alteraciones de la microvasculatura local, la contribución de la patología de gran vaso es desconocida. Por ello se han realizado varios estudios que pretendían clarificar la patogénesis de la leucoaraiosis en pacientes con estenosis u oclusión de la circulación extracraneal, basándose en la hipótesis de que el incremento en la frecuencia de leucoaraiosis en estos pacientes se correlaciona con una reducción global del flujo sanguineo cerebral. En este sentido, no se ha encontrado asociación entre leucoaraiosis y disminución del flujo cerebral en pacientes con estenosis severa/oclusión de las arterias extracraneales. Aunque la alteración hemodinámica podría contribuir al desarrollo de lesiones extensas en la sustancia blanca, la arterioesclerosis cerebral parece ser el mayor factor contribuyente.235 En el estudio de Wiszniewska y cols187 además de encontrar una fuerte asociación entre hipertensión y leucoaraiosis, hallaron una clara relación entre leucoaraiosis y estenosis carotidea menor de un 50%, mediante MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 71 diagnóstico ultrasonográfico. Esta asociación ya habia sido observada previamente. En 1988 Fazekas y cols236 observaron que en el grupo de sujetos asintomáticos con anormalidades en la sustancia blanca, detectada en la resonancia magnética, tenían mayor frecuencia de enfermedad carotidea extracraneal. En este estudio el doppler ultrasonográfico mostraba patología arterial cerebral extracraneal, con una variación de placas unilaterales a estenosis bilaterales por encima de un 50% del diametro del vaso en sujetos con lesiones de la sustancia blanca, mientras que en pacientes con mayor grado de estenosis no se detectaban lesiones de hiperseñal en la resonancia magnética. Por ello sugerieron que la enfermedad carotidea extracraneal, no influia en el desarrollode lesiones de hiperseñal en la resonancia magnética en la sustancia blanca. Heinden y cols,237 tampoco encontraron relación entre estenosis carotidea severa documentada mediante angiografía y lesiones de hiperseñal de la sustancia blanca observadas en la resonancia magnética. La asociación entre lesiones de la sustancia blanca y estenosis carotídea de grado medio encontrada por Fazekas 236 podría tener tres consideraciones.187 En primer lugar, la asociación podría significar un mayor riesgo de presentar ictus isquémico en pacientes con los hallazgos de hiperseñal de la sustancia blanca en la resonancia magnética, porque las lesiones menores de los vasos son suficientes para producir un evento cerebrovascular. En segundo lugar la diferencia de edad entre los pacientes con y sin leucoaraiosis podría perjudicar la selección de los pacientes.Los pacientes con ictus isquémico y severa ateroesclerosis carotídea son significativamente más jóvenes, y la resonancia magnética encefálica no revela alteraciones de la señal de la sustancia blanca, como sí se observa en pacientes de mayor edad. En tercer lugar, aunque sea un mecanismo especulativo, podria ser que las arterias cerebrales pequeñas en sujetos con arterioesclerosis carotidea severa y de las arterias cerebrales mayores pueden haber sido protegidos de pérdida extensa de células MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 72 musculares como propuso Masawa y cols238, en un estudio de 121 autopsias cerebrales. Su hipótesis era que los pacientes con arterioesclerosis carotidea severa podria evitar daño de la pared de las arterias intracerebrales, a pesar de que presentasen hipertensión arterial.. Esto se basa en dos posibles mecanismos: la inhibición de la necrosis de la media por hiperlipidemia (mecanismo no demasiado claro) y disminución del estrés de la pared asociado a una reducción de la perfusión en relación con arterioesclerosis severa carotidea. Sin embargo la hipótesis de Masawa y cols238 permanece bastante especulativa, ya que pacientes con estenosis severa presentan infartos lacunares. 1.3.3.2.LEUCOARAIOSIS Y ALTERACIONES EN LA CIRCULACIÓN DEL LIQUIDO CEFALORRAQUÍDEO Los pacientes con hidrocefalia a presión normal, tienen mayor prevalencia de alteraciones de la sustancia blanca, detectables tanto por TAC como por RM.239 La hidrocefalia en perros experimentales causa cambios en la sustancia blanca que puede ser reversible con válula de derivación.239 En base a estas observaciones, se plantea la hipótesis de que las alteraciones en la circulación del LCR (líquido cefalorraquídeo), puedan jugar un papel en la patogénesis de la leucoaraiosis, particularmente en las lesiones periventriculares extensas. La cuestión de si la hidrocefalia a presión normal causa leucoaraiosis o viceversa está todavía sin resolver. Ello es debido a que los sujetos con leucoaraiosis extensa a menudo tienen un aumento de tamaño de los ventrículos laterales,240 una anormalidad que puede ser resultado de la dilatación ex - vacuo. Roman193 sugirió dos mecanismos para el desarrollo de leucoaraiosis en los pacientes con hidrocefalia a presión normal: 1. La acumulación de LCR en los ventriculos aumenta la presión intersticial en el parénquima periventricular y causa isquemia de la sustancia blanca. La hipótesis de que el incremento de la presión ventricular causa cambios MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 73 isquémicos en la sustancia blanca se basa en varias observaciones, mostrándose que entre pacientes con hidrocefalia a presión normal, el flujo sanguineo en la sustancia blanca retorna a valores normales después de utilizar procedimientos que disminuyan la presión intraventricular. Esto se acompaña de mejoría clínica y reducción en la severidad de la leucoaraiosis.193 2. El segundo mecanismo podría involucrar alteraciones en el recubrimiento ependimario. El escape de líquido cefalorraquídeo (LCR) al parénquima cerebral adyacente podría ser el resultado de alteraciones estructurales en las células ependimarias. Los cambios asociados a la edad que afectan a vasos penetrantes y alteran la barrera hemato-encefálica podría interrumpir la reabsorción del excesivo fluido intersticial.240,241 Las anormalidades en la barrera hematoencefálica, en forma de incremento de la concentración de proteínas en el LCR, han sido descritas en un grupo de pacientes con leucoaraiosis.242 Los efectos crónicos da la hipertensión arterial, una condición más prevalente en pacientes con hidrocefalia a presión normal que en sujetos control, es un tercer factor que podria causar rarefacción de la sustancia blanca en pacientes con hidrocefalia a presión normal.243,244 Los cambios arteriopáticos debidos a la hipertensión contribuyen a la formación de múltiples microinfartos en la sustancia blanca periventricular, principalmente a la pérdida de tejido y consecuente expansión de los ventriculos laterales.243 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 74 1.3.3.3. LESIONES DE LA SUSTANCIA BLANCA Y EDEMA CEREBRAL Cambios de la sustancia blanca similares a la leucoaraiosis han sido descritos en condiciones en las cuales el edema cerebral podría haber precedido a la aparición de leucoaraiosis.245 Ello sugiere que el tránsito de edema cerebral podria ser una causa añadida de cambios en la sustancia blanca. El incremento del fluido intersticial en la sustancia blanca de los pacientes con leucoaraiosis puede ser una consecuencia de la hipertensión arterial y las consecuentes alteraciones en la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica puede ser interrumpida e incrementarse la permeabilidad capilar a proteínas en pacientes con hipertensión sistémica.246,247 Además de los efectos de hipertensión sostenida las crisis hipertensivas podrían causar trasudación de fluido y fuga de proteínas. La alteración del retorno venoso en la sustancia blanca subcortical es otra posible causa de edema intersticial en la sustancia blanca.248 Esta idea ha recibido mayor atención después de la demostración de alteraciones estructurales en las vénulas periventriculares de los pacientes con leucoaraiosis.249 Los cambios en estas venas, caracterizados por depósito de fibras de colágeno en la pared vascular, puede ser la responsable del estrechamiento de la luz vascular. Este puede producir una disrrupción de la barrera henatoencefálica a nivel venular e incrementar la presión de perfusión en la parte arterial del lecho capilar. 1.3.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Dado que la sustancia blanca constituye aproximadamente el 50% del cerebro y que está compuesta de múltiples tractos inter e intrahemisféricos que conectan estructuras corticales y subcorticales de sustancia gris, la presencia de leucoaraiosis podría alterar la transmisión de estas vías de una manera difusa. El significado clínico de la leucoaraiosis es incierto y no completamente MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 75 conocido. Algunos individuos de edad avanzada permanecen asintomáticos durante periodos de tiempo prolongado y en otros la enfermedad se encuentra asociada a deterioro cognitivo, demencia o alteraciones de la marcha, no siempre en proporción con la intensidad de la leucoaraiosis .250,251 El deterioro cognitivo que acompaña a la leucoaraiosis suele ser de tipo “frontal”, lo que se explica por la desconexión de circuitos fronto-subcorticales. Las manifestaciones clínicas predominantes son apatía, inatención, pérdida de memoria, de predominio para hechos recientes, falta de iniciativa, apatía. Posteriormente se puede producir lentitud en las capacidades ejecutivas, asi como cambios de personalidad y disfunciones emocionales que pueden sugerir un trastorno psiquiátrico. En contraste con la alteración de la sustancia gris, como ocurre en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo asociado a la leucoaraiosis no se caracteriza por alteraciones del lenguaje, las praxis o las percepciones. Además de los trastornos cognitivos, la leucoaraiois se correlaciona con trastornos de la marcha caracterizados por pasos cortos e inseguridad para la deambulación,252 así como alteraciones de la micción (imperiosa o incontinencia), cuya regulación también depende del lóbulo frontal. Cuanto mayor es la extensión la leucoaraiosis, el deterioro de la función cognitiva es más probable,85 tanto en personas sin demencia degenerativa como con ella, ya que los pacientes con enfermedad de Alzheimer y leucoaraiosis se hallan clínicamente más afectados que aquellos que no la presentan , probablemente por los efectos propios de la leucoaraiosis o del efecto concomitante que tienen los infartos lacunares que le acompañan.253 En cuanto a la presencia de leucoaraiosis en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, una considerable proporción de estos pacientes tienen radiológicamente y estructuralmente cambios detectables en la sustancia MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 76 blanca, aunque suele ser menos severo que en pacientes con enfermedad cerebrovascular.254 La hipótesis de que la leucoaraiosis en pacientes con enfermedad de Alzheimer podría reflejar simplemente cambios wallerianos secundarios a pérdida cortical de neuronas 255,256 parece poco probable. Los marcadores histológicos de cambios de degeneración walleriana como abundantes depósitos de lípidos en el interior de los macrófagos no se encuentran en la mayoría de áreas de leucoaraiosis y la discrepancia entre la severidad de los cambios en la cortical adyacente y las áreas de sustancia blanca van en contra de esta hipótesis.254 . Una clínica de déficit atencional, pérdida de memoria y de habilidades visuoespaciales y de funciones ejecutivas en ausencia de afasia, sugiere una alteración subcortical. Entre las pruebas neuropsicológicas que ayudarán al diagnóstico de dichas alteraciones subcorticales están: ¾ Digit Span y la Serial Sevens: para detectar problemas atencionales. ¾ Three-world delayed recall: para identificar déficit de memoria reciente ¾ Dibujo de relojes para problemas visuoespaciales ¾ Secuencias de alternancias motoras: para valorar la función ejecutiva. 1.3.5. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la leucoaraiosis se basa en los hallazgos detectados en la TAC o en la RM.177,184 Para ello se han elaborado diversas escalas para su cuantificación, las cuales obtienen resultados diferentes en función de los criterios utilizados. Algunas valoran las lesiones observadas en la TAC y otras en la RM. La mayoría utilizan estimaciones visuales semicuantitativas y la MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 77 concordancia entre las escalas es insuficiente. Ninguna de estas escalas ha demostrado superioridad frente a las otras.257 Esto probablemente se deba a que el cálculo mediante ordenador del volumen de la lesión en cortes transversales suele ser muy complejo y costoso. Se ha observado en un estudio por resonancia magnética con secuencias fase y spinecho con cortes menores de 3mm, y reconstrucción tridimensional, se observa la leucoaraiosis de manera muy irregular y heterogénea, en la cual es difícil realizar una cuantificación volumétrica exacta. La RM es más sensible que la TAC. La mayoria de las escalas estiman la cantidad y distribución de dichas lesiones bien con TAC o con RM. Para observar la evolución y un posible efecto de las medidas terapéuticas instauradas se consideró necesario la elaboración de una nueva escala, (tabla 10) válida tanto para la TAC, como para RM. Esta tiene al menos la misma sensibilidad, en RM y en TAC, excepto para ciertas regiones. La fiabilidad para la detección de pequeñas lesiones era levemente mejor para la resonancia.258 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 78 Lesiones de la sustancia blanca 0 Ausencia de lesiones 1 Lesiones focales 2 Incipientes lesiones confluentes 3 Afectación difusa de una región, con o sin implicación de las fibras de U Lesiones en ganglios basales 0 Ausencia de lesiones 1 Una lesión focal ( ≥ 5 mm) 2 > 1 lesión focal 3 Lesiones confluentes Se ha hipotetizado que el uso de diferentes escalas podria explicar la discordancia de los diferentes resultados obtenidos en los diferentes estudios de investigación. Por ello se han comparado seis escalas utilizadas habitualmente para la evaluación de la leucoaraiosis. Los hallazgos obtenidos objetivaron una buena correlación entre las distintas escalas con la limitación de que los parámetros de conversión son calculados aplicando una regresión lineal a as escalas en parte no lineales. Su uso permite el comparación de resultados de estudios previos, que utilizaron diversas escalas.259  Van Switen et al ( mínimo 0; máximo 4). Evalúa la severidad de las lesiones de la sustancia blanca, valorando de forma separada la región anterior y posterior al surco central. 0: no lesión 1: afectación parcial de la sustancia blanca 2: lesiones extensas en la región subcortical Tabla 10. Escala para la evaluación de leucoaraiosis en RM y TAC MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 79  Blennow et al (mínimo 0; máximo 3). Valora la extensión y severidad de las lesiones de la sustancia blanca. Extensión 0: no existe disminución en la atenuación de la sustancia blanca 1: disminución de la atenuación de la sustancia blanca en los márgenes de de las astas frontales y occipitales de los ventrículos laterales. 2: disminución de la atenuación de la sustancia blanca en las astas frontales y occipitales de los ventrículos laterales con alguna extensión hacia el centro semioval 3: disminución de la atenuación de la sustancia blanca con extensión alrededor de los ventrículos laterales y coalesciendo en el centro semioval. Severidad 0: ninguna 1: media 2: moderada 3: marcada disminución de la atenuación de la sustancia blanca  Fazekas et al (mínimo 0; máximo 6) Se valoran de forma separada las lesiones periventriculares y las lesiones profundas de la sustancia blanca. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 86 a.2. Diencéfalo, que se caraecteriza por la evaginación de las vesículas ópticas El romboencéfalo también está compuesto por dos partes: b.1. Metencéfalo, que formará la protuberancia y el cerebelo b.2 . Mielencéfalo. La luz de la médula espinal, conducto del epéndimo ó conducto central, se continua con la cavidad de las vesículas encefálicas. La cavidad del romboencéfalo se denomina cuarto ventrículo, la del diencéfalo tercer ventrículo y las de los hemisferios cerebrales ventrículos laterales.La tercera fuente procede de las placodas ectodérmicas, que son grupos de células que se originan en el borde de la placa neural, pero que permanecen en el ectodermo superficial después de la formación del tubo neural y sufren una transición epitelio-mesénquima, una vez que las células de la cresta neural han comenzado a emigrar. Las placodas ectodérmicas contribuyen a la formación de los ganglios sensitivos somáticos, de los nervios craneales, a la hipófisis y al oído interno y, mediante una aportación no neuronal al cristalino ocular. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 87 EPITELIO DE LA PLACA NEURAL SNC-Encéfalo y médula Espinal -Neurohipófisis -Prosencéfalo (telencéfalo y diencéfalo): hemisferios cerebrales, núcleos de la base. -Mesencéfalo: pedúnculos cerebrales, tectum,tegmentum. -Rombencéfalo (metencéfalo y miencéfalo): cerebelo, protuberanci y bulbo. -Médula espinal. -Todos los nervios motores craneales y espinales. -Todas las neuronas del SNC, incluyendo las neuronas eferentes preganglionares que tienen sus cuerpos en el SNC. -Astrocitos y oligodendrocitos. -Revestimiento ependimario de los ventrículos cerebrales, el acueducto y el canal central del encéfalo y de la médula espinal,tanicitos,células que cubren los plexos coroides, células circunventriculares. -Retina y nervio óptico, epitelio del iris, cuerpo y procesos ciliares. EPITELIO DE LA SUPERFICIE ECTODERMICA Placodas ectodérmicas -Adenohipófisis -Ganglios sensitivos de los pares craneales V, VII,VIII,IX Y X. -Células receptoras olfatorias y epitelio olfatorio -Paredes epiteliales del laberinto membranoso, órgano de Corti de la cóclea. -Cristalino ocular -Órganos del esmalte de los dientes. Estructuras craneales -Células secretoras y ductales de las glándulas lagrimales, nasales y labiales, palatinas, orales y salivales -Epitelios de la córnea y de la conjuntiva -Revestimiento epitelial del meato acústico externo y epitelio externo del tímpano -Revestimiento epitelial de los canículos lagrimales y del conducto nasolagrimal. -Revestimiento epitelial de los senos paranasales, los labios, las mejillas, las encías y el paladar. Estructuras epidérmicas -La mayor parte de las células de la epidermis, células secretoras, ductales y mioepiteliales de las glándulas sudoríparas, sebáceas y mamarias. -Pelos y uñas -Epitelio del proctodeo y epitelio de la uretra masculina terminal. CRESTA NEURAL Derivados neuronales -Neuronas sensitivas de los ganglios de los pares craneales V, VII,VIII,IX y X. -Neironas sensitivas de los ganglios de las raíces dorsales espinales y sus receptores sensitivos periféricos. -Células satélites de todos los ganglios sensitivos -Ganglios y plexos simpáticos: neuronas y células satélites -Ganglios parasimpáticos: neuronas y células gliales. -Células de Schawnn de todos los nervios periféricos. -Mádula suprarrenal. Células cromafines. Células de tipo I del cuerpo carotídeo ( y células satélites de tipo II). Células productoras de calcitonina (células C). -Melanocitos. Derivados mesenquimatosos cefálicos -Huesos frontales, parietales, escama del temporal, nasales, vómer, palatinos, mandíbula y maxilar superior. -Meninges -Coroides y esclerótica oculares. Tejido conectivo de las glándulas lagrimales, nasales, labiales, palatinas, orales y salivales. -Dentina de los dientes. -Tejidos conectivos de la cabeza, incluyendo el cartílago y los ligamentos y tendones. -Tejidos conectivos del tiroides y de las bolsas faríngeas (glándulas paratiroides, timo). -Túnica media del tracto de salida del corazón y de los grandes vasos. Tabla 11. Origen embriológico del sistema nervioso y los órganos de los sentidos MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 88 1.4.2. Vascularización del encéfalo La vascularización del encéfalo se establece por angiogénesis (vasculogénesis angiotrópica), más que por invasión directa de angioblastos. Los vasos sanguíneos se forman por brotes procedentes de los vasos del plexo de la pía que rodea al tubo neural desde estadíos muy precoces. Las ramas perforantes meníngeas penetran en el parénquima encefálico como ramas corticales, centrales y estriadas. Los vasos corticales irrigan la corteza a través de cortas ramas que pueden formar anastomosis precapilares, mientras que las ramas centrales irrigan la sustancia blanca. Estas últimas convergen hacia el ventrículo, aunque rara vez llegan a alcanzarlo; a menudo siguen un trayecto tortuoso alrededor de los fascículos nerviosos. Las ramas estriadas que penetran en el encéfalo por la sustancia perforada anterior irrigan los núcleos de la base y la cápsula interna, tras seguir un trayecto sinuoso. Son mayores que las ramas centrales y la más larga de ellas alcanza el ventrículo. La región periventricular y los núcleos de la base están irrigados también por ramas procedentes de la tela coroidea que se desarrolla a partir del plexo de la pia primitiva. Las ramas corticales y centrales irrigan una serie de áreas córtico-subcorticales de forma cónica, centradas alrededor de un surco que contiene una arteria. Irrigan una porción periférica del cerebro y se agrupan como arterias ventriculopetales. Por otra parte las ramas estriadas se arborizan cerca del ventrículo, irrigando una porción más central del cerebro y junto con ramas de la tela coroidea originan las arterias ventriculofugales que irrigan la zona ventricular y envían ramas hacia la corteza. Las arterias ventriculopetales y ventrículofugales se dirigen unas hacia otras pero sin establecer conexión ni anastomosis alguna. Los vasos ventriculopetales irrigan regiones relativamente más maduras en el encéfalo MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 89 que los ventrículofugales, que están sometidos a una constante remodelación y no desarrollan túnica media hasta que se ha completado la proliferación de la zona ventricular. La zona limítrofe entre estos dos sistemas tiene implicaciones relacionadas con la localización de las lesiones isquémicas en la sustancia blanca, ya que la distribución de las lesiones isquémicas coincide con la zona fronteriza entre los dos sistemas arteriales.266 La matriz germinal (zona ventricular en desarrollo) es especialmente sensible a la isquemia. Un estudio microangiográfico detreminó que esta matriz germinal constituye la zona terminal o zona límite entre las arterias cerebrales y la zona de drenaje de las venas cerebrales profundas.267 Las venas subependimarias fluyen hacia el agujero interventricular, a cuyo nivel se produce un cambio brusco del flujo, cuando las venas se incurvan en ángulo agudo para formar las venas cerebrales internas. Los conductos capilares de la matriz germinal se abren directamente en estas venas formando ángulos rectos.268 Estos pequeños vasos pueden ser puntos de rotura desde donde se inicien las hemorragias subependimarias. El lecho capilar de la zona ventricular está irrigado sobre todo por la arteria de Heubner y las ramas terminales de las arterias estriadas laterales, procedentes de la arteria cerebral media.269 Algunos estudios han demostrado que la densidad de los vasos es relativamente baja en la zona ventricular y que normalmente dicha zona puede disponer de un flujo sanguíneo relativamente escaso.270 En esta zona se han descrito vasos inmaduros, sin una lámina basal compleja ni vaina glial hasta la semana 26 de gestación 271 y se ha observado que el endotelio de estos vasos es más fino que el de los corticales.272 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 90 Tanto el colágeno como el músculo liso se detectan en otras zonas a partir de la semana 30, pero no sucede lo mismo en lo que resta de la matriz germinal. La falta de estos componentes puede hacer que estos vasos sean más vulnerables a los cambios de presión intraluminal y la ausencia de músculo liso los excluiría de participar en los procesos de autorregulación. 1.4.3. Vascularización de la retina La retina es el estrato nervioso sensorial del globo ocular. Deriva de las dos capas de la vesícula óptica invaginada, convirtiéndose la externa en lámina de células pigmentarias y la interna en una estructura multilaminar compleja de células sensoriales y nerviosas. Contiene diversos tipos de células. Entre otras se incluyen los fotorreceptores (conos y bastones), sus neuronas de primer orden (células biporales) y los cuerpos y axones de las neuronas de segundo orden (células ganglionares). También están presentes dos clases principales de interneuronas organizadas entre las otras células, las células horizontales y las amacrinas. Contiene además elementos neurogliales y un rico sistema vascular, sobre todo capilares, y está revestida de células epiteliales pigmentarias especializadas. La retina debe ser considerada como un área especializada del cerebro, del que deriva por evaginación del diencéfalo, dedicada a la detección y el análisis inicial de la información visual. En cuanto a su vascularización está situada entre dos conjuntos de arterias y venas: los vasos ciliares de la coroides y las ramas de los vasos centrales de la retina. Depende de ambas circulaciones, ninguna de ellas es suficiente por sí sola para mantener la actividad visual plena de la retina. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 91 Arteria Central de la Retina La arteria central de la retina, derivada de la arteria hialoidea y rama de la arteria oftálmica, penetra en el globo ocular por el interior del nervio óptico. Es habitualmente la primera rama de la arteria oftálmica, y surge tan pronto como ésta penetra en la órbita, aunque son posibles numerosas variaciones. Cuando nace de la primera porción de la arteria oftálmica, presenta cuatro segmentos sucesivos: intraorbitario;intradural;intraneural; y retiniano. Inmediatamente que ha pasado la papila se divide en una rama ascendente y otra descendente, cada una de las cuales a su vez se divide en otras dos, una nasal y otra temporal. Asimismo cada una de ellas se divide en otras dos y así sucesivamente. Partiendo del disco óptico, las arterias retinianas se extienden sobre la retina dividiéndose dicotónicamente hasta la periferia. Las ramas de la arteria central de la retina caminan por debajo del la capa limitante interna y penetran en la retina por medio de ramitos perpendiculares que acaban capilarizándose en la capa VI o granulosa interna. Las ramas finales de la arteria central de la retina, son terminales, es decir no se anastomosan entre sí. Tienen, además, un territorio propio que no comparten con otras, por lo que la obstrucción conduce inevitablemente a una lesión del territorio que irrigan. Ramas de la Arteria Central de la Retina Se han descrito en múltiples descripciones en relación a estas. A pesar de esto se puede hablar de un patrón común de distribución en la mayoría de los ojos.273 - Las arterias piales: inconstantes, cuyo destino es la piamadre a nivel de la porción del nervio óptico. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 92 - Las arterias con destino axial: la arteria cede una o más ramas que llegan, a menudo pegadas a ella, al centro del nervio óptico, para dividirse en una rama anterior y otra posterior que se encargan de la vascularización axial del nervio óptico. - Las arterias destinadas a la cabeza del nervio óptico: su existencia es muy discutida. Parece que hay en efecto algunas ramificaciones que participan anteriormente en la nutrición del nervio óptico. - Las ramas destinadas a la retina: la arteria central de la retina a nivel de la cabeza del nervio óptico se divide en sus ramas terminales dando lugar a las arterias retinianas cuya distribución tiene una gran variabilidad interindividual.274 Capilares Retinianos A lo largo de la retina los capilares están dispuestos a modo de una malla laminar. Según sea el espesor retiniano, la malla capilar puede variar, desde tres capas de espesor en el polo posterior, hasta una única capa en la periferia. La red capilar retiniana tiene una disposición en malla para asegurar la adecuada perfusión de todas las células retinianas, estando formada por una red superficial y una red profunda. Las capas más internas presentan un diámetro trabecular entre 15 y 130 µmm y las capas más superficiales tienen un diámetro un poco mayor, entre 16 y 150 µm. - Una red superficial, que se localiza en la capa de fibras ópticas; se forma a partir de los precapilares que nacen horizontalmente de los vasos de His; parece extenderse en un plano único. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 93 - Una red profunda, que se localiza en el límite entre la nuclear interna y la plexiforme externa. Nace de los precapilares que provienen verticalmente de los vasos de His. Capilares anastomóticos se encargan de enlazar ambas redes capilares. Vena Central de la Retina Las venas retinianas correspondientes se unen para formar la vena central de la retina, pero los trayectos de los vasos venosos y arteriales no coinciden exactamente y las arterias se cruzan a menudo con las venas, por lo general superficialmente respecto a estas. En la hipertensión grave las arterias pueden hacer presión sobre las venas y originar dilataciones visibles distales respecto a estos cruces. La sangre venosa es recogida por vénulas que se forman en los capilares y que se unen en ángulos rectos con venas en la capa X y que caminan satélites de las ramas de la arteria central de la retina para confluir en la papila y formar la vena central de la retina. Ésta puede desembocar directamente en el seno cavernoso o en una de las venas oftálmicas; por regla general, en la vena oftálmica superior FLUJO SANGUINEO RETINOCOROIDEO Una medición precisa del flujo sanguíneo retiniano es difícil por problemas de acceso a la circulación retiniana. Algunos estudios 275 indican que el flujo sanguíneo retiniano representa el 5% del total del aporte sanguíneo ocular. El flujo sanguíneo retiniano ha sido estudiado con la angiografia fluoresceínica, demostrándose que este es laminar, tanto en las arterias como en las venas. Con la velocimetria láser doppler, se ha observado que el flujo sanguíneo en los humanos es de 80 ml /min. Por otra parte, el flujo sanguineo que llega a la retina temporal es tres MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 94 veces mayor que el que llega a al retina nasal, sin diferencias significativas entre retina superior e inferior.276 En las arterias se aprecia un flujo pulsátil. La velocidad media de la sangre en las principales arterias retinianas es de 7 cm /seg y en las venas retinianas principales de 3,5 cm/seg. Mediante la utilización del eco-doppler, se ha objetivado que la media de la velocidad de la sangre en la arteria central de la retina es de 10 cm/seg. Al contrario de las arterias retininas, las venas retinianas no muestran pulsaciones en la velocidad de la sangre, excepto en los puntos donde estas abandonan el globo ocula.277 La presión venosa de las arterias intraoculares depende de la presión intraocular y coinciden: lo que da como resultado una presión venosa de perfusión pulsátil. La resistencia venosa retiniana de salida está localizada principalmente en la lámina cribosa. La naturaleza de cavidad cerrada del globo ocular indica que el flujo pulsatil arterial coroideo de entrada da como resultante un cambio en la presión intraocular pulso-relacionado, lo que causa una pulsación venosa. Dependiendo de la relación entre presión intraocular y presión venosa, esto puede dar un pulso clinicamente visible a la salida de las venas retinianas del globo ocular. El tiempo medio de circulación retiniana en humanos es de 4-5 segundos.278 En función del área estudiada, también se ha encontrado mediante la realización de estudios experimentales en monos, grandes diferencias, siendo el flujo sanguineo de las regiones peripapilar y macular aproximadamente cuatro veces mayor al de la retina intermedia y periférica.279 Se puede considerar que el flujo sanguíneo retiniano en un ojo normal es de 80 ml/min y el coroideo 800 ml/min. Es decir una relación coroideorretiniana de 10: 1. Realmente el flujo coroideo es tan elevado, que la diferencia arteriovenosa de oxígeno es de aproximadamenye 3% frente al 40% para la sangre retiniana. A pesar de la baja extracción de oxígeno de la sangre coroidea , la coroides es MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 95 de gran importancia en el aporte de nutrientes a la retina. Del oxígeno y la glucosa consumidos por la retina el 65-75% proviene de la coroides.280 REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUINEO RETINOCOROIDEO La regulación del flujo sanguíneo en la coroides, así como en el resto del cuerpo en general, está bajo el control del sistema nervioso autónomo. El estímulo simpático disminuye el flujo coroideo. La coroides no muestra ninguna evidencia de autorregulación. Ya que los cambios en la presión intraocular no son seguidos por cambios compensatorios en la presión vascular coroidea , cambios súbitos de presión intraocular como los que ocurren en las cirugias oculares, pueden inducir sangrado uveal.280,281 Mientras que el sistema nerviosos autónomo, probablemente protege el ojo de subidas transitorias de la tensión arterial en conduiciones normales,282 si la regulación sistémica falla en presencia de hipertensión crónica, puede pasar fluido a través del epitelio pigmentario hacia la retina.283 Estos cambios pueden contribuir al desarrollo de diferentes patologías como la coroidopatía central serosa, edema macular quístico y maculopatía por hipotonía. La arteria oftálmica y sus ramas presentan una rica inervación adrenérgica hasta que alcanza la lámina cribosa. Desde aquí no hay ningún sistema nervioso de control para la circulación retiniana.287 Es decir, la circulación retiniana depende de una autorregulación local para mantener un entorno metabólico constante. El proceso de autorregulación en un lecho vascular mantiene constante el flujo sanguineo, a pesar de los cambios de presión de perfusión. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 102 Clínicamente el edema retiniano se caracteriza por engrosamiento que oscurece el epitelio pigmentario retiniano subyacente y la coroides. Tratamiento: La retinopatía diabética no proliferativa no asociada con edema macular clínicamente significativo no precisan tratamiento con laser, aunque deberían seguir revisiones anuales y corregir los factores asociados como hipertensión arterial o insuficiencia renal.290 Retinopatía diabética preproliferativa Figura 5. Signos clínicos de retinopatía diabética no proliferativa Hemorragias intrarretinianas Exudados duros Microaneurismas Edema retiniano MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 103 Todas las lesiones clínicas están causadas por isquemia retiniana. • Los cambios vasculares constan de cambios venosos con segmentaciones en forma de “rosario” o “salchicha”. Las arteriolas también pueden estar estrechadas, incluso obliteradas. • Las manchas algodonosas son producidas por oclusión en la capa de fibras nerviosas retinianas de las arteriolas precapilares. La interrupción del flujo axoplásmico causada por la isquemia y la acumulación del material transportado dentro de los axones nerviosos es responsable del aspecto blanquecino de estas lesiones. • Las hemorragias en manchas oscuras representan infartos retinianos hemorrágicos. • Las anomalias vasculares intrarretinianas (AMIR) se observan adyacentes a las áreas de cierre capilar. Sus principales características son la localización intrarretiniana, ausencia de extravasación profusa en la angiografía con fluoresceína e imposibilidad de cruzar sobre los vasos sanguíneos retinianos principales. Tratamiento: El tratamiento mediante fotocoagulación suele ser innecesario, a menos que el seuimiento regular sea imposible. Retinopatía proliferativa Afecta de un 5 a un 10% de la población diabética. La neovascularizaión es el proceso principal, comienzan a crecer vasos sanguíneos anómalos y frágiles. Se subdivide en: 1. Sin características de alto riesgo MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 104 2. Con características de alto riesgo 3. Avanzada (estadíos finales) Este tipo de retinopatía puede dar lugar a un deterioro de la visión. Hay neoformación de los vasos sanguineos en la superficie de la retina e del nervio óptico. Estos nuevos vasos sanguíneos, de gran fragilidad, pueden desgarrarse y sangrar dentro del humor vítreo. Si la sangre vuelve opaco el humór vitreo, que normalmente es transparente, se bloquea la luz que pasa a través de la lente hacia la retina y las imágenes presentan distorsión. Además, el tejido fibroso que se forma a partir de la masa de vasos sanguíneos rotos en el humór vítreo puede estirar y retraer la retina, desprendiéndola del fondo del ojo. Los vasos sanguíneos pueden también formarse en el iris y causar un tipo de glaucoma. Estas afecciones pueden dar lugar a una importante pérdida de la vista y hasta ceguera. La retinopatía diabética proliferativa se caracteriza por la aparición de neovascularización en el disco óptico o en otras partes de la retina, hemorragias prerretinianas o vítreas, proliferación fibrosa y desprendimiento del vitreo. - Los neovasos se producen debido a la isquemia; se originan en las zonas de no perfusión en los tramos venosos. Crecen en primer lugar en la retina pero acaban atravesando la membrana limitante interna y llegan a la hialoides posterior. ¾ La gravedad de la neovascularización está determinada por el área cubierta por vasos nuevos en comparación con el diámetro del disco óptico. Los neovasos pueden ser planos o elevados, estos últimos responden menos al tratamiento. ¾ La localización también es un factor importante, ya que los localizados en el disco óptico tienen más probabilidad de sangrado. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 105 ¾ La fibrosis asociada a la neovascularización tambien es un factor importante, ya que existe más riesgo de desprendimiento de la retina traccional. - Hemorragia vitrea o prerretiniana : las primeras suelen tardar más en resolversecausada por el sangrado de vasos nuevos. - La proliferación fibrosa aunque puede localizarse en cualquier parte de la retina, es más frecuente que se produzca sobre la papila y las arcadas vasculares formando un anillo fibroso; esta proliferación puede estar aislada o asociada a neovasos. Cuando se contrae este tejido fibroso, da lugar a hemorragias vítreas (por tracción de los neovasos) o a desprendimiento de retina. - Desprendimiento del vitreo: causado por contracción progresiva de las membranas fibrovasculares sobre grandes áreas de adhesión vitreorretinianas. Indicaciones del tratamiento Todos los ojos con características de alto riesgo deberían ser tratados y los que tienen factores de bajo riedsgo pueden ser controlados. Los signos clínicos de los ojos de alto riesgo son: 287 9 Neovascularización en el disco ó neovascularización con un área de más de un tercio del disco 9 Neoformación de vasos en el disco menos esxtensos, si se asocian con hemorragia vitrea o prerretiniana 9 Neovascularización en cualquier localización con un área superior a medio disco si se asocia con hemorragia vitra o prerretiniana. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 106 Si no se cumple ninguno de los criterios, es preciso un seguimienti exhaustivo cada tres meses. Seguimiento y Tratamiento Es importante destacar los periodos de seguimiento en la retinopatía diabética. A todos los diabéticos se les debe realizar un estudio de fondo de ojo anual. Cuando ya se ha establecido la enfermedad, en la retinopatía diabética leve o moderada se recomienda una revisión entre seis y doce meses. Al existir un edema macular está indicado cada seis meses. En la retinopatía diabética severa y muy severa el intervalo entre cada revisión se recomienda que sea cada tres meses. Cirugía con láser para fotocoagular los vasos sanguíneos. El objetivo es inducir la involución de los nuevos vasos y prevenir la hemorragia vitrea recurrente Si la retinopatía diabética se descubre pronto, la fotocoagulación mediante cirugía con láser puede detener el daño. Aun en etapas avanzadas de la enfermedad puede reducir la posibilidad de que el paciente sufra una pérdida grave de la vista. Sin embargo, la fotocoagulación no puede usarse en todos los pacientes. Dependiendo de la localización y extensión de la retinopatía diabética y de si el humor vítreo está demasiado enturbado con sangre, se debe usar otro tratamiento. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 107 Vitrectomía El humor vítreo lleno de sangre se extrae del ojo y se reemplaza con una solución artificial transparente. Alrededor del 70% de los pacientes sometidos a vitrectomía notan una mejoria en la vista. Indicaciones de este tratamiento: ¾ Hemorragia vitrea persistente grave ¾ Desprendimiento de la retina traccional qie afecta a la mácula ¾ Desprendimiento de la retina combinado traccional y regmatógeno ¾ Proliferación fibrovascular inevitablemente progresiva ¾ Rubeosis iridis asociada con hemorragia vítrea ¾ Hemorragia subhialoidea premacular , densa y persistente Complicaciones de la retinopatía diabética proliferativa :  Hemorragia vitrea.  Desprendimiento de la retina traccional: está causada por contracción progresiva de las membranas fibrovasculares sobre grandes áreas de adhesión vitreorretiniana.  La aparición de membranas opacas sofre la superficie posterior de la hialoides desprendida y extenderse desde las arcadas temporales superiores hasta las inferiores. En algunos casos las membranas pueden oscurecer la mácula y afectar posteriormente la agudeza visual o existir un orificio redondeado u oval en la membrana que recubre la mácula.  El estadio de consunción se produce después de un periodo variable de tiempo. Se caracteriza por un aumento del componente fibroso y una MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 108 disminución del componente vascular de la poroliferación fibro-vascular, de forma que los vasos sanguíneos dejan de estar perfundidos y no hay más proliferción.  La rubeosis iridis es un hallazgo común en la retinopatía diabética proliferativa y puede dar lugar al desarrollo de glaucoma neovascular. 1.5.2. Retinopatía hipertensiva Por el hecho de ser una enfermedad sistémica, la hipertensión arterial compromete órganos como el cerebro, el corazón, el riñón y también el ojo. La retinopatía hipertensiva es la principal manifestación ocular de la hipertensión arterial, pero no la única. El Compromiso Conjuntival, la Coroidopatía Hipertensiva y la Neuropatía Hipertensiva son otras manifestaciones oculares de la hipertensión arterial. Por consiguiente, esta enfermedad puede ser un indicador de una lesión vascular en cualquier parte del cuerpo. En ocasiones, debido a una retinopatía avanzada, se desarrollan cambios visuales que pueden ser signo de una hipertensión no diagnosticada o mal controlada. A pesar de que es excepcional, su consecuencia puede ser la ceguera. 1.5.2.1. Fisiopatología Las manifestaciones oculares de la hipertensión arterial son producidas por el daño que esta causa en los vasos arteriales conjuntivales, retinales, coroideos y de la cabeza del nervio óptico. De estas, las que tienen más relevancia clínica son la Retinopatía Hipertensiva, la Coroidopatía Hipertensiva y la Neuropatía Hipertensiva. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 109 Retinopatía Hipertensiva La hipertensión arterial produce Vasoconstricción, Extravasación y Arterioloesclerosis. Ambas en forma simultánea, aún cuando la arterioloesclerosis es progresiva y lenta en producirse. Vasoconstricción Los vasos arteriales de la retina poseen la capacidad de autorregulación, la cual permite que en la eventualidad de un aumento de la presión arterial, las arteriolas retinales se contraigan manteniendo constante el flujo. Por esto en pacientes con hipertensión arterial crónica, uno de los hallazgos más tempranos es una disminución difusa del calibre arteriolar, perdiéndose la relación A-V normal de 2:3. La vasoconstricción también puede ser focal. Esta vasoconstricción se produce por espasmo vascular reversible. En los casos de vasoconstricción focal permanente, la causa podría ser edema de la pared del vaso o áreas localizadas de fibrosis. Extravasación Está causada por una permeabilidad vascular anómala, provocando así la aparición de hemorragias intrarretinianas en forma de llama, exudados duros y edema retiniano. La inflamación de la cabeza del nervio óptico es el dato clave de la fase maligna de la hipertensión. El depósito de exudados duros alrededor de la fóvea , en la capa de Henle, puede producir una “estrella macular”. Arterioloesclerosis Cuando se observa el fondo de ojo y se ven los vasos retinales, lo que en realidad estamos viendo es la columna de sangre en el interior del vaso. La pared arteriolar es, en condiciones normales, transparente. En la arterioloesclerosis se produce inicialmente un aumento del tejido muscular de la media y un aumento del tejido elástico de la intima, para luego ser MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 110 reemplazada por fibras colágenas, la media, y sufrir engrosamiento hialino, la intima. Esto ocasiona, en un primer momento, que el brillo arteriolar que produce la luz incidente del oftalmoscopio en la pared del vaso, pierda su aspecto normal (delgado y en la mitad de la columna de sangre), tornándose menos brillante, más ancho y más difuso. Este es el signo más temprano de arterioloesclerosis. En una segunda etapa, al aumentar la arterioloesclerosis, disminuye la visibilidad de la columna de sangre y el brillo arteriolar se torna café-rojizo. Es lo que los clínicos antiguos llamaban vasos en "Hilo de Cobre". En una tercera etapa, la pared del vaso pierde por completo su transparencia, perdiéndose la visibilidad de la columna de sangre y adquiriendo el vaso un aspecto blanquecino. Esto se denominaba vasos en "Hilo de Plata" (figura 6). Aunque clínicamente estos vasos parecieran estar sin flujo, angiofluoresceinografías han demostrado que frecuentemente existe perfusión.Con el paso del tiempo, en los puntos de cruce entre arteriolas y vénulas, se produce una disminución focal del diámetro venular o signo de Gunn. Esto se conoce como cruce A-V patológico (figura 7). Figura 6. Esclerosis arteriolar: vasos en hilos de plata MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 111 En la figura 7 (A) se observa un cruce arteriovenoso normal, en el cual la arteria cruza sobre la vena y no hay cambios ni en la transparencia ni en el calibre del vaso. A medida que la arteria se hace esclerótica empieza a comprimir la vena, la que se hunde en el tejido retinal, de modo que se ve un espacio entre la pared de la arteriola y la vénula (B). Si la compresión aumenta, aparece cierto grado de dilatación de la vena, con desplazamiento de los cabos venosos (C, D, E); por último aparecen edema y hemorragia alrededor del cruce, lo que se denomina el cruce pretrombótico, porque a este nivel se ven las complicaciones más frecuentes de la esclerosis arteriolar, que son las obstrucciones venosas. Figura 7. Cambios en los cruces arterio-venosos en la hipertensión arterial MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 118 Esta clasificación tiene la desventaja de ser de uso clínico muy limitado, utiliza una graduación del estrechamiento arteriolar poco práctico y depende del denominado espasmo arteriolar para su graduación, que carece de base científica y, por otro lado, resulta de manejo complicado 293 Clasificación de Scheie (1953) Clasifica las manifestaciones clínicas de la hipertensión en cuatro grados (tabla 13). Esta clasificación tiene el inconveniente de asumir que la esclerosis se debe exclusivamente a la hipertensión e ignora el proceso de envejecimiento. Por otro lado, está basada en criterios subjetivos y carece de datos pronósticos; es de escasa utilidad clínica .293 TABLA II Grado I Aumento de reflejo luminoso arteriolar con compresión arteriovenosa mínima. Grado II Aumento de los signos y desvío de las venas en los cruces arteriovenosos. Grado III Arteriolas en hilo de cobre y marcada compresión arteriovenosa. Grado IV Arteriolas en hilo de plata y cambios importantes en los cruces arteriovenosos Tabla 12. Clasificación de Scheie MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 119 Clasificación de Leishman (1957) Establece 7 subgrupos de cambios hipertensivos. Es complicada y confusa 295, Clasificación de Cogan Establece 4 grados (grado I a IV) basados exclusivamente en el estrechamiento arteriolar. Clasificación de Tso y Jampol Divide la retinopatía hipertensiva en distintas fases. ¾ Fase vasoconstrictiva ¾ Fase exudativa ¾ Fase esclerótica ¾ Complicaciones de la fase esclerótica (macroaneurismas, microaneurismas, oclusión de la arteria o de la vena central de la retina y membrana epirretiniana Al igual que otras clasificaciones se fundamenta en la vasoconstricción arteriolar. Por otro lado, pueden combinarse varias fases en un mismo individuo y no definirse como entidades diferentes. Propuesta descriptiva (no-clasificatoria) de Hayre (1989) Se opone a cualquier intento clasificatorio y propone que se haga en cada caso una descripción detallada de las lesiones de cada paciente, debido a que la hipertensión maligna aparece de novo en una minoría de casos y generalmente está precedida de hipertensión benigna. Por tanto, la retinopatía puede representar una mezcla de hallazgos de los dos tipos de retinopatía.296 MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 120 El inconveniente que tiene esta opción es que dada la evolución continua de estas lesiones la descripción exhaustiva de las mismas es excesivamente laboriosa para el seguimiento de estos pacientes y no aporta una escala de graduación para poder establecer criterios de cambio o mejoría. Clasificación de Dodson y cols. (1996) 295 Establece dos grandes grupos o categorías que incluyen factores pronósticos (Tabla 13) Esta clasificación no separa entre la afectación hipertensiva y la debida a otros factores. GRADO CAMBIOS RETINIANOS CATEGORIA HIPERTENSIVA PRONÓSTICO A Estrechamiento arteriolar HTA establecida Pueden depender de la generalizado magnitud de la HTA pero la Constricción focal edad y otros factores de riesgo No signo de cruce vascular son igualmente importantes. B Hemorragias, exudados HTA maligna La mayoria de los casos sin duros,manchas algodonosas tratamiento muere en dos años. +/- edema del disco óptico La supervivencia media en tratados es de 12 años Tabla 13. C lasificacion de Dodson y cols. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 121 Clasificación de Sánchez Salorio.297 Esta clasificación (tabla 14) tiene la ventaja de identificar tanto el efecto de la arteroesclerosis secundaria al proceso de envejecimiento como los cambios secundarios a la hipertensión, así como el efecto de la hipertensión aguda y crónica sobre un árbol vascular más o menos protegido por cambios escleróticos previos. Cambios seniles. Esclerosis Retinopatia hipertensiva Tabla 14. Clasificación de Sánchez-Salorio Síndrome vascular esclero-involutivo Paciente senil. Rectificación del trayecto de Elevación de la tensión arteriolas. Ligera estrechez sistólica por arteriosclerosis Ramificaciones e ángulo recto Pérdida de brillo de la estría sanguínea grasa Síndrome vascular esclero- Edad adulta-senil + Arterias en hilo de cobre y Hipertensivo HTA benigna plata Signo de cruce. Parénquima retiniano normal. Retinopatía esclero- HTA HTA mantenida Hemorragias,exudados duro Papiledema: retinopatía esclero-hipertensiva malignizada Síndrome vascular hipertono- Jóvenes.Elevación intensa Aparente estenosis arteriolar. hipertensivo y rápida de la presión diastólica con Dilatación y tortuosidad ven. un aumento concordante de la Signo de Guist. Las arterias sistólica parecen no alcanzar la mácula,mientras que se próximas a ellas las venas, dilatadas y tortuosas. Parénquima indemne Retinopatía hipertono-HTA Elevación de la tensión Hemorragias dispersas arterial diastólica y edema difuso. Exudados muy intensa o brusca duros. Estrella macular. Exudados algodonosos Signo de cruce Papiledema. Retinopatía hipertono-hipertensiva malignizada MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 122 Tratamiento La prevención de la retinopatía empieza por un diagnóstico y un tratamiento precoces de las enfermedades que la provocan. El control adecuado de la presión arterial es decisivo para todo hipertenso. Tiene más urgencia el tratamiento de la hipertensión arterial en la retinopatía hipertensiva aguda que en la crónica, pero en ambas es igual de importante. 1.5.3. RETINOPATÍA Y PATOLOGÍA MICROVASCULAR CEREBRAL. Las anormalidades en la microvasculatura retiniana como los microaneurismas o los cruces arteriovenosos reflejan el daño producido por la hipertensión, por ello se han sugerido como marcadores de enfermedad cerebrovascular ya que las arteriolas cerebrales y retinianas tienen una anatomia y fisiologia comunes298,299,300 Se ha demostrado una relación entre la presencia de estrechamientos arteriales retinianos y elevaciones de la tensión arterial, incluso moderadas, así como antecedentes de cifras tensionales previas elevadas. El hecho de que la hipertensión se relacione con una mayor incidencia de retinopatía , sugiere que un control farmacológico adecuado de la tensión arterial podría disminuir la incidencia de lesiones de la microvasculatura retiniana. 301 La severidad y la duración de la hipertensión arterial se correlaciona de forma positiva con la presencia de ictus lacunar, tanto sintomáticos como asintomáticos, detectados mediante técnicas de neuroimagen 302,303,304 y el factor que contribuye de manera más fuerte para padecer un ictus lacunar es el grado de retinopatía hipertensiva. De hecho, las anormalidades en la microvasculatura retiniana son un indicador para un aprevención agresiva, como el control estricto de la tensión arterial, el abandono del hábito tabáquico, la reducción del índice de masa corporal así como una dieta baja en grasas. MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 123 Dadas las relaciones descritas la retinografía podría ser utilizada para identificar a pacientes con factores de riesgo para padecer un ictus isquémico. De hecho la información que esta aporta puede ser cualitativamente diferente de las que se obtiene con las medidas de la presión arterial, porque la presencia de anormalidades retinianas sugieren daño microvascular. También se correlacionaban con varios marcadores de inflamación y disfunción endotelial.305 Se han realizado varios estudios que han intentado demostrar dicha asociación. Los primeros han utilizado el oftalmoscopio, técnica subjetiva y poco fiable para detectar lesiones retinianas. 306,307,308 Estudios posteriores 306 ya utilizaron estudio retinográfico y observaron después de un seguimiento de 3-5 años en 110 participantes que habián tenido ictus isquémico, y después de realizar un ajuste por edad, sexo,raza, hipertensión arterial, diabetes y otros factores de riesgo para ictus isquémico, asociación entre las anormalidades de la vasculatura retiniana como microaneurismas, exudados blandos, cruces arterio-venosos, hemorragias con la presencia de ictus isquémico . Estos hallagos apoyan la idea, previamente descrita de que la retinografia podria ser util para la estratificar el riesgo cerebrovascular en poblaciones adecuadas. La elevada incidencia de ictus y sintomas y signos indicadores de patología isquémica cerebral justifica la relización de estudio retinográfico Se ha sugerido que dicho procedimiento debería ser llevado a cabo en todos los pacientes diabéticos o hipertensos de 50 años ó más, ya que los pacientes en los cuales se identifican factores de riesgo para ictus isquémico se podría plantear un manejo terapéutipo precoz .309 Además de objetivarse relación entre las alteraciones de la vasculatura retiniana e ictus isquémico, también se ha observado mayor frecuencia de leucoaraiosis en personas que tenían microangiopatía y que la incidencia de MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 124 ictus isquémico era mayor en personas con lesiones de la sustancia blanca. Las personas con ambas lesiones, retinopatía y lesiones de la sustancia blanca tenían una incidencia significativamente más elevada de presentar un ictus isquémico.310 En enfermedades que cursan con ictus isquémico y demencia subcortical como la arteriopatía cerebral autosómica dominante, CADASIL, con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, una angiopatía no aterosclerótica , tambien se ha estudiado el calibre y flujo sanguíneo de los vasos retinianos mediante exploración con flujometría láser. En un estudio transversal se observó que el flujo sanguíneo en los capilares retinianos estaba moderadamente reducido en el los pacientes con CADASIL, aunque no parecía ser por causa isquémica.311 2. Justificación MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 127 2. JUSTIFICACIÓN La contribución de la patología microvascular a la patología isquémica cerebral es desconocida, siendo importante el conocimiento de su implicación para adoptar estrategias preventivas y terapéuticas. 311 El principal factor de riesgo no modificable para la patología isquémica es la hipertensión arterial, la cual se refleja en la microvasculatura retiniana como estrechamientos arteriolares. Se ha demostrado299 una relación entre la presencia de estrechamientos arteriales retinianos y elevaciones de la tensión arterial incluso moderadas, así como antecedentes de cifras tensionales previas. Si los estrechamientos y los cruces arterio-venosos, son indicadores del daño producido por la hipertensión arterial, y que esta más es el mayor factor contribuyente para padecer un ictus lacunar, un estudio oftalmológico adecuado podría ser útil para predecir el desarrollo de enfermedad cerebrovascular. A pesar de las extensas investigaciones. la contribución de la patología microvascular en la patogénesis del ictus isquémico no está clara.312,313 Las arteriolas retinianas al tener una anatomía, fisiología y embriología similar a las arteriolas cerebrales 298,314 ofrecen una oportunidad única, para investigar la contriución de la microcirculación en las enferemedades cerebrovasculares. Se ha utilizado la retinografía como método no invasivo, demostrándose que las anormalidades de la microvasculatura retiniana se asocian de forma independiente, además de a la hipertensión arterial, a la presencia de ictus isquémico.307 Cuando coexisten la hipertensión arterial y la diabetes mellitus el riesgo se incrementa. Además de su asociación con los infartos lacunares, se ha investigado sobre la relación entre las alteraciones microangiopáticas retinianas y la leucoaraiosis. 4. Hipótesis MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 137 4. HIPÓTESIS: Ya que las arteriolas retinianas y cerebrales tienen un origen embriológico, características anatómicas y fisiológicas comunes, el estudio de la vasculatura retiniana, podría ser utilizado como una prueba diagnóstica no cruenta para estudiar las alteraciones de la patología cerebral vascular. La hipótesis se basa en los resultados obtenidos previamente que demostraron: • Las lesiones de la microvasculatura retiniana son mas frecuentes en personas con hipertensión arterial y diabetes mellitus. • La presencia de leucoaraiosis incrementa el riesgo de desarrollar un ictus. • Las personas con alteraciones de la microvasculatura retiniana tienen más prevalencia de deterioro cognitivo. 5. Material y Métodos MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 141 5. . MATERIAL Y MÉTODOS: Para analizar la relación entre alteraciones de la microvasculatura retiniana y la patología cerebrovascular analizamos una serie de 210 pacientes recogidos en el área sanitaria del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela donde se incluyen 158 pacientes casos con deterioro cognitivo, leucoaraiosis y con patología de la microvasculatura cerebral y 52 controles. Los dos grupos se incluyeron en una base de datos común , y cumplían las siguientes características: 9 Se recogieron un gran número de variables comunes, incluyendo escalas neurológicas y funcionales. 9 Todos los datos fueron recogidos por los mismos investigadores, utilizando en todos los casos el mismo método. 5.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN Se seleccionaron los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y no presentaban ninguno de los criterios de exclusión. 5.1.1. Criterios de inclusión: 1. Pacientes con deterioro cognitivo de probable origen vascular de grado levemoderado. 2. Pacientes con leucoaraiosis. 3. Pacientes con ictus isquémico de más de tres meses de evolución y situación funcional de independencia (Rankin<3). MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 142 5.1.2. Criterios de exclusión: 1. Pacientes que no puedan ser evaluados para estudio neurosonológico, resonancia magnética encefálica y fondo de ojo. 2. Enfermedades sistémicas graves 3. Demencia o enfermedades psiquiátricas. 4. Pacientes cuya supervivencia sea estimada en menos de un año. 5.2. DESCRIPCIÓN DE PARÁMETROS ANALIZADOS Y TÉCNICAS: Se recogieron una serie de variables, entre las que se incluyen: 5.2.1. Variables clinicas - Edad y Sexo - Situación funcional Para evaluar la situación funcional de los pacientes se empleó la Escala de Rankin modificada, la cual valora la discapacidad en diferentes grados, con una puntuación comprendida entre 0 y 6 puntos MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 143 - Hipertensión arterial: se estableció la definición de hipertensión arterial de acuerdo con el informe JNC.337 Cifras de presión arterial sistólica superiores a 140 mm Hg ó diastólica superior a 90 mm Hg. Se consideró que el paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial cuando había un diagnóstico previo de hipertensión arterial, existían evidencias de dos ó más determinaciones previas con cifras de presión arterial sistólica por encima de 140 mm Hg o diastólica por encima de 90 mm Hg y cuando se objetivaba retinopatía hipertensiva. - Diabetes mellitus: se establecieron los valores según la ADA (Asociación Americana de Diabetes). • Glucemia plasmática casual igual o mayor de 200 mg/dl con sintomatología cardinal ESCALA DE RANKIN MODIFICADA 0 Asintomático 1 Incapacidad no significativa pese a la existencia de síntomas: capaz de realizar su trabajo y actividad habituales. 2 Incapacidad lgera: incapaz de realizar todas sus actividades habituales previas, capaz de realizar sus necesidades personales sin ayuda 3 Incapacidad moderada: requiere alguna ayuda, capaz de caminar sin ayuda 4 Incapacidad moderadamente severa: incapaz de caminar sin ayuda, incapacidad de atender sus necesidades sin ayuda 5 Incapacidad severa: limitado a cama, incontinencia, requiere cuidados de enfermería y atención constante 6 Muerte Tabla 15. Escala de Rankin modificada MARCADORES RETINOVASCULARES COMO PREDICTORES DE ICTUS ISQUÉMICO, LEUCOARAIOSIS Y DETERIORO COGNITIVO VASCULAR 246 371. Matsubayashi K, Shimada K, Kawamoto A, Ozaka T. Incidental brain lesions on magnetic resonance imaging and neurobehavioral functions in the apparently healthy elderly. Stroke 1992;23: 175-180 372. Awad IA, Spetzler RF, Hodak JA, Awad CA, Carey R. Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly, I: correlation with age and cerebrovascular risk factors. Stroke.1986;17:1084-1089. 373. Briley DP, Wasy M, Sergent S, Thomas S. Cerebral whitw matter changes (leukoaraiosis), stroke, and gait disturbance. J Am Geriatr soc 1997; 45: 1434-1438. 374. Dennis P. Briley, Shamshad Haroon, Susan M. Sergent, Stuart Thomas. Does leukoaraiosis predict morbidity and mortality?. Neurology 2000; 54 (1): 90. 375. Lopez OL, Becker JT, Jungreis CA, et al. 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