Revisión e actualización da fisiopatoloxía da enurese nocturna

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRADO DE MEDICINA REVISIÓN E ACTUALIZACIÓN DA FISIOPATOLOXÍA DA ENURESE NOCTURNA AUTORA: ABOY CAMPOS, PAULA BELÉN TUTOR: Prof. Dr. Blanco Parra, Miguel Ángel Departamento: Uroloxía Curso Académico: 2020/2021 Convocatoria: Xuño, 2021 1 AGRADECEMENTOS En primeiro lugar agradecer a atención brindada por o meu titor o Dr. Miguel Ángel Blanco Parra, por estar sempre atento e resolver todas as dúbidas que foron xurdindo ao longo destes meses, os súas mensaxes de tranquilidade e motivación foron fundamentais para o desenvolvemento deste traballo. Agradecer tamén ao meu tío Luis Campos Villaverde, pola súa colaboración co material empregado para escribir este artigo e as súas innumerables achegas nas traducións á lingua galega. 2 ÍNDICE 1. RESUMO ................................................................................................................................ 3 1.1. Introdución. ................................................................................................................... 3 1.2. Obxectivo. ..................................................................................................................... 3 1.3. Material e métodos. ...................................................................................................... 3 1.4. Resultados. .................................................................................................................... 3 1.5. Discusión. ...................................................................................................................... 4 1.6. Palabras clave. ............................................................................................................... 4 2. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 5 2.1. Prevalencia. ................................................................................................................... 5 2.2. Factores de risco. .......................................................................................................... 6 3. MATERIAL E MÉTODOS ......................................................................................................... 9 4. RESULTADOS ....................................................................................................................... 11 4.1. Teoría da enurese como consecuencia da alteración do sono. .................................. 11 4.2. Teoría da alteración da excitación para o espertar como causa da enurese. ............. 13 4.3. A teoría da enurese como consecuencia da poliuria nocturna. .................................. 16 4.4. Alteracións vesicais como causa da enurese. ............................................................. 20 4.5. Teoría da tríada da alteración hemodinámica, sono e enurese.................................. 22 4.6. O SNC como responsable da enurese. ........................................................................ 23 4.7. Espiña bífida oculta (SBO). .......................................................................................... 27 4.8. Teoría dos trastornos respiratorios obstrutivos como causa da enurese................... 28 4.9. Enurese como consecuencia de la patoloxía psiquiátrica. .......................................... 34 5. DISCUSIÓN .......................................................................................................................... 37 6. CONCLUSIÓNS ..................................................................................................................... 39 7. DECLARACIÓN DE INTERESES ............................................................................................. 40 8. REFERENCIAS ...................................................................................................................... 41 3 1. RESUMO 1.1. Introdución. A enurese nocturna infantil, de aquí en adiante (EN) é unha alteración que afecta a un número elevado de nenos e que hasta o momento pese a existir múltiples teorías plausibles, a súa fisiopatoloxía non foi esclarecida. Esta revisión está centrada especialmente na enurese de tipo primario e monosintomática. 1.2. Obxectivo. A presente revisión ten como obxectivo mostrar a información máis actualizada en relación as principais teorías dos factores que neste momento se consideran os causantes da EN; destacando a heteroxeneidade e a complexidade da mesma, así mesmo , tratarase de mostrar algunhas formas nas que a investigación podería avanzar. Esta revisión ten como obxectivo xeral a actuación da información acerca das principais teorías da fisiopatoloxía da enurese nocturna, centrándose especialmente na monosintomática e primaria seleccionando artigos comparativos publicados dende 2010 a 2020. Non se inclúe información sobre a diagnose ou o tratamento da enfermidade. O autor aclara que este traballo non é unha metaanálise. 1.3. Material e métodos. Revisión sistemática exhaustiva das principais bases de datos científicas de artigos publicados nos últimos dez anos que cumpran os criterios de inclusión. 1.4. Resultados. As múltiples teorías estudadas polos investigadores nos últimos tempos como causa da enurese van dende a patoloxía psiquiátrica, hipótese que aparece dende os inicios da enfermidade, ate teorías máis recentes como que a enurese sexa consecuencia dunha obstrución ao fluxo aéreo durante o sono do neno, pasando por outras como alteración a nivel do sistema nervioso central, non podendo agrupar ningunha delas por completo a todos os 4 nenos con enurese, o que leva a pensar que posiblemente existan múltiples fenotipos dentro da mesma enfermidade. 1.5. Discusión. Ata o momento ningunha das hipóteses consegue resolver o enigma da fisiopatoloxía da enurese. Mais, tralo análise dos artigos consultados, o máis probable parece ser unha combinación de varias das principais teorías. 1.6. Palabras clave. Nocturnal enurese, enurese nocturna, pathophysiology, fisiopatología, children, urinary incontinence, causes, Síndrome de apneas-hipoapneas del sueño, niños, , patogenia, prevalencia, adenotonsillectomy, sleep-disorder breathing, sleep apnea, Spina Bifida Occulta. 5 2. INTRODUCCIÓN O noso coñecemento da patoxénese da enurese nocturna ten sufrido unha metamorfose durante as derradeiras décadas. As respostas simples deron lugar a explicacións máis complexas, e o que antes se vía como un só trastorno agora considérase máis correctamente como varios. Os factores que unha vez foron considerados inequivocamente como causas de enurese (como problemas psiquiátricos) agora están emerxendo como consecuencias, como se diría popularmente, ¿que veu antes “a galiña ou o ovo”?. Enurese significa a micción durante o sono dun neno de polo menos 5 anos, idade a que xa debería ter alcanzado o control da súa vexiga. Considérase significativa si ocorre máis de 1 vez ao mes cunha frecuencia de polo menos 3 veces cada 3 meses, tamén se pode considerar que un neno é enurético se a frecuencia ou a duración é menor, pero hai unha angustia ou un deterioro funcional asociado (1–4). É unha enfermidade que transcende a cultura e a xeografía. As diferentes taxas de preponderancia no pasado debíanse principalmente as diferentes definicións que eran usadas polos estudos da materia, pero recentemente este problema foi solucionado ao usar todos a definición citada (4). Segundo a Asociación Española de Pediatría existen os seguintes tipos de enurese: o Enurese monosintomática: é a que se produce nun neno que non ten ningún outro síntoma de vías urinarias baixas. o Enurese no mono sintomática: neste caso o neno terá outros síntomas de vías urinarias baixas (incontinencia diúrna, urxencia miccional, polaquiuria). o Enurese primaria: dáse en nenos que nunca permaneceron secos pola noite durante un período de, a lo menos, seis meses. o Enurese secundaria: enurese nun neno que se mantivo previamente seco pola noite durante un período de, a lo menos, seis meses. 2.1. Prevalencia. A preponderancia da enurese é aproximadamente similar en tódalas culturas. Isto proporciona outro argumento máis para que os factores somáticos sexan máis importantes que os factores socioculturais na patoxénese da enurese. A incontinencia nocturna ocorre no 12% ao 25% dos nenos de 4 anos , o predominio é 5-10% en nenos de 7 anos, do 2% ao 3% dos nenos de 12 anos. Pode ser problemático incluso nos derradeiros anos da adolescencia (1% ao 3%) e a enurese non tratada (especialmente se é 6 grave) pode persistir indefinidamente con taxas de preeminencia do 2% ao 3% na idade adulta. É ben sabido que a enurese tende a remitir espontaneamente coa idade, cunha taxa de curación espontánea segundo a bibliografía consultada de entre o 14% ao 16% anual, a de tipo primario é dúas veces máis común que a de tipo secundario. (3,5–7). A enurese parece ser máis común entres os nenos (2:1) en quen o problema pode ser máis difícil de tratar (3,8). 2.2. Factores de risco. Ao longo da historia recopilouse numerosa información acerca dalgunhas características que presentes nun neno, poden condicionalo favorablemente para o desenvolvemento da enurese, algunhas destas características ou factores de risco son: o Xenética: Foi un dos primeiros factores en ser recoñecida a súa relación coa enurese, de feito, a herdanza desta condición xa se observou no século XIX. Se un dos pais se facían pis na cama despois dos 5 anos, hai un 40% de probabilidade de que os seus fillos repitan o problema. Se ambos país facía pis na cama sendo nenos, entón cada un dos seus fillos terá unha probabilidade sobre o 70% de padecer EN segundo a AEPED (Asociación Española de Pediatría) ademais de investigadores como Bakwin o Von Gontar, que observaron nos seus estudos que, en comparación cunha incidencia do 15% da enurese en nenos de familias non enuréticas, o 44% e o 77% dos nenos eran enuréticos cando un ou ambos pais , respectivamente, eran enuréticos (3,4) , outras fontes de información consultadas, abalan esta información ao aportar datos como que o risco de ter enurese cando un dos dous pais foi enurético é de ata cinco a sete veces maior que na poboación xeral, elevándose a 11 veces no caso de que ambos proxenitores se viran afectados. No artigo de Haid e Tekgül preséntase un estudo de cohortes no que se conclúe unha OR (Odds Ratio) para a EN de 3.63 para enurese materna e 1.85 veces maior para a enurese paterna (1). Existen varios candidatos a ser “xenes da enurese”, quedando claro para os investigadores que non hai un xene que poida explicar todos os casos de enurese, así como que o xenotipo e o fenotipo se relacionan mal, isto significa que, aínda que varios individuos dunha familia poden sufrir enurese, o seu prognóstico e os 7 mecanismos patoxénicos subxacentes poden diferir considerablemente. Fundamentalmente, os loci de xenes de enurese encontrados ata agora non teñen proporcionado información útil (8), algún dos xenes mostrados foron un locus para a enurese no cromosoma 13 (ENUR 1) e outro (ENUR 2) no cromosoma 2 (3). Ilustración 1 extraída de Pathogenesis of enurese: Towards a new understanding (8) o Estrés: Este é un dos motivos máis comúns da EN secundaria. Algunhas das causas máis comúns de estrés na idade infantil son o divorcio dos país, traslado de casa ou escola … Posto que non a EN secundaria non é o tema desta revisión non se afondará máis sobre este factor de risco. o Estrinximento : A vexiga e os intestinos están moi cerca entre sí dentro do corpo. Un intestino cheo pode facer presión sobre a vexiga e facer que o neno perda o control da vexiga. Nestes casos, o tratamento do estrinximento soe ser o primeiro paso para tratar a incontinencia urinaria. Existe un vínculo moi ben establecido entre a enurese e o estrinximento, con altas taxas de estrinximento en cohortes de pacientes pediátricos con enurese (36%). Varios estudos mostraron efectos positivos del tratamento exitoso del estrinximento funcional en nenos enuréticos. 8 A xustificación desta asociación parece ser claramente anatómica, pois as grandes masas de feces cando o recto está cheo comprimen a vexiga dende atrás, e como dentro da pelve o espazo existente é limitado isto provoca unha distorsión da vexiga que pode levar a hiperactividade secundaria do detrusor e, por tanto, reduciría a capacidade funcional da vexiga. Os laxantes poden facer que os nenos que mollan a cama se sequen, o que suxire que a hiperactividade do detrusor na enurese puidera deberse á compresión da vexiga polo recto cheo, é dicir , unha causa relacionado co SNC (1,8). o Obesidade: A enurese é unha enfermidade que aparece con máis frecuencia en nenos con obesidade en comparación con nenos con peso normal, algún estudos atoparon riscos relativos de enurese en nenos obesos de 2,67 - 15,78 (OR 6,5; IC del 95%) (1). Entre as posibles causas desta preeminencia posiblemente estean outras patoloxías asociadas ao sobrepeso como o síndrome de apnea obstrutiva do sono, que como se verá a continuación é un das principais teorías fisiopatolóxicas da enurese, ou a diabetes mellitus tipo II. 15 En 1989 Watanabe y Azuma [37] creou unha serie de grupos dentro dos nenos enuréticos segundo a resposta que presentaban ante os estímulos da vexiga, que outros autores seguiron usando a posterioridade como ferramenta para dividir aos enuréticos en subgrupos: Grupo I: son nenos con episodios de enurese que presentan a mesma resposta a vexiga que os nenos sen enurese ou os adultos, é dicir pasan de un sono máis profundo a un sono máis lixeiro cando a vexiga manda sinais de que está chea, sendo aínda así incapaces de espertar. Grupo IIA: estes nenos non cambian a un sono máis lixeiro ante os estímulos da vexiga, seguen dentro dun sono profundo. Grupo IIB: igual que o grupo IIA, seguen nun sono profundo pero a maiores padecen contraccións inestables do detrusor(5). Imada e colaboradores, levaron a cabo unha investigación durante 3 anos intentando atopar patróns de sono que permitiran predicir que nenos desenrolarían enurese. O que estes investigadores observaron foi que os bebés sans miccionan durante o sono con un patrón similar ao grupo IIA de Watanabe e Azuma, é dicir non cambian a sono lixeiro,sen embargo ao redor dos 3 anos cambian o seu patrón cara o grupo I, é dicir a esta idade xa empezan a presentar un sono lixeiro cando a vexiga envía estímulos de que está chea e consecutivamente, antes dos 5 anos estes nenos deixan de facer pis involuntariamente durante o sono. Por outra banda, observaron que cando os nenos ao redor dos 3 anos aínda persistían tendo patróns de sono similares aos do grupo IIA, conseguían controlar a micción durante a noite moito máis tarde que os nenos anteriores. Este estudio apoia a idea de que a enurese, nalgúns casos pode ser a consecuencia de un retardo na maduración que impide que estes nenos esperten ou supriman as contraccións do detrusor antes de que se desencadee o episodio enurético.(5) Os espertares corticais son un índice que se analiza nos estudios do sono, o que se mira é o número de espertares corticais por hora que ten unha persoa, isto úsase para valorar a fragmentación e calidade de sono , ao analizar este parámetro en nenos con enurese puido verse que estes teñen unhas cifras de espertares moito máis elevadas, así como un índice de excitación maior que os nenos sen enurese.(5) Unha das hipótese que se plantexan os expertos na materia é se este índice de excitación maior en enuréticos , así como a fragmentación do sono son parte dos mecanismos fisiopatolóxicos que conducen ao neno a desenvolver enurese ou se estes son o resultado dos sinais que envía a vexiga cando está chea ou das contraccións desinhibidas do detrusor. 16 4.3. A teoría da enurese como consecuencia da poliuria nocturna. O aumento da produción de urina durante a noite tamén podería desempeñar un papel importante no desenvolvemento da EMN. A causa pode incluír aumento da inxestión de líquidos antes de deitarse, menos resposta á hormona antidiurética ou diminución da secreción de ADH (3). O traballo do grupo de Aarhus na década de 1980 foi en moitos sentidos a sinal de partida para a investigación moderna da enurese, ao mostrar que un grupo de nenos enuréticos producía máis urina pola noite en comparación con controis da mesma idade, e que esta poliuria nocturna estaba relacionada cunha cantidade de vasopresina nocturna deficiente. As explicacións psicolóxicas da patoxénese da enurese rapidamente comezaron a perder terreo tras estes novos descubrimentos (8). A poliuria nocturna é definida pola ICCS como unha produción nocturna de ouriña que excede en máis de un 130% a capacidade vesical esperada. (2,11) Historicamente, o aumento da produción nocturna de ouriña considerábase consecuencia da alteración do ritmo circadiano da vasopresina, que leva a unha diminución do nivel(5) en sangre da devandita hormona. A ADH é unha hormona que se libera principalmente en resposta a cambios da osmolaridade sérica ou do volume sanguíneo. Como se comenta, ata fai relativamente pouco, a poliuria nocturna dos nenos con EN monosintomática foi explicada como unha alteración da concentración de ouriña durante a noite causada por uns niveles baixos de ADH, que provocan ese aumento da diureses nocturna, diminución da concentración urinaria, pois ao estar diminuída esta hormona hai unha redución da reabsorción de auga a nivel do ril polo que provoca un aumento da produción de ouriña cunha osmolaridade baixa por ese déficit de concentración (3,4,12). É imprescindible a maduración do ciclo circadiano da ADH para poder normalizar o ciclo circadiano da produción de ouriña durante a etapa infantil, normalizar a produción nocturna de ouriño, quere dicir chegar a obter unha redución de ata o 50% da produción durante o sono respecto aos niveis durante o día. 17 Outra hipótese que se plantexan os investigadores en relación á poliuria como causa da EN é que o aumento na cantidade de urina durante a noite débese ao baixo nivel de proteína acuaporina 2 (AQP2) que se encontra na asa de Henle nalgúns dos enuréticos (6). A partires destas hipótese comezou a plantexarse á desmopresina (un análogo da ADH) como unha óptima opción de tratamento para os nenos enuréticos. A desmopresina actúa sobre os receptores V2 dos túbulos colectores do ril. Despois do tratamento con desmopresina, o nivel AQP2 aumenta aproximadamente tres veces e a produción de urina diminúe. En 1936, Morales foi un dos primeiros expertos en sospeitar que os nenos con enurese poderían padecer unha disfunción hipofisaria e utilizou en eles un tratamento coñecido como Pitressen que consiste nunha solución inxectable de vasopresina. Por outro lado, Poulton considerou a poliuria nocturna como factor patoxénico, o que gañou valor ao demostrarse que mentres nos suxeitos sans a vasopresina ten un ritmo de secreción maior durante a noite que durante o día, fronte a algúns dos infantes enuréticos que presentan unha maior secreción de ADH durante o día ou os mesmos valores ao longo de 24h, o que fai que durante a noite teñan un claro aumento da produción de urina. Numerosas investigacións, demostran que esta alteración da secreción da hormona, non se observa en non enuréticos(13) . Rajiv Senha, Sumantra Raut plantean a hipótese de que esta diminución da produción nocturna de ADH no neno enurético poida ser unha consecuencia da pequena capacidade da vexiga (xa que se pensa que a estimulación da produción de ADH se realiza a través da distensión vesical) o que nos levaría a superposición da teoría da poliuria coa da alteración da vesical nestos nenos, ou como se levaba dicindo ata agora, a escasa concentración da ouriña sexa a consecuencia de esa baixa secreción da hormona, sen que isto nada teña que ver co tamaño da vexiga do neno (3). A resposta á desmopresina, nos primeiros estudos que se levaron a cabo foi tan boa que a International Continence Society a comezou a recomendar con un nivel de evidencia 1 grado A para todos os nenos que padeceran de enurese monosintomática. Sen embargo, series posteriores demostraron resultados dispares ante os nenos enuréticos ante dito tratamento, polo que esta teoría comezou a perder forza como principal causa da enurese.xa que se esta fose a causa común a todos os pacientes, o resultado do tratamento con acetato de desmopresina debería ser útil en todos eles (2,3,14). Dun 20-60% dos nenos con enurese monosintomática son resistentes á desmopresina, aínda que se asume que este porcentaxe estea levemente sobreestimado xa que os estudos realizados sobre a devandita cuestión non estaban correctamente sistematizados, algúns foron 18 realizados en centros terciarios e incluso sobre nenos con enurese non monosintomática. Por tanto parece claro que, non todos os nenos con EN monosintomática teñen poliuria nocturna e non todos os nenos on poliuria nocturna responde ao tratamento con ADH. Isto lévanos a que cada vez son máis os autores que coinciden en que este aumento da produción de urina nocturna, non se debe so a unha alteración do ritmo circadiano (procesos fisiolóxicos que ocorren cun ritmo de aproximadamente 24 horas) da vasopresina, senón que tamén inflúe a alteración doutros ritmos fisiolóxicos como o de outras hormonas, neurotransmisores, o sono, factores hemodinámicos, o deporte…(11) Os expertos coinciden no difícil que resulta desenvolver un ensaio clínico no que se estude esta teoría da poliuria, xa é imposible predicir cando se vai a producir un escape no neno con enurese. O que sí se puido ver que existe unha variación da diurese nocturna entre as noites secas e as húmidas, observándose así que a poliuria so existe de maneira intermitente e que nas noites secas a produción de urina é menor que nas noites que sofren o episodio enurético (11). O artigo de L. Dossche, J. Vande Walle e C. Van Herzeele móstranos unha subdivisión dos tipos de enurese resistente ao tratamento con desmopresina. Divídeos en tres grupos, aclarando que a maioría de enuréticos non pertencen completamente a ningún dos tres grupos, pero en grandes liñas sí que podemos identificalos con algún dos grupos. Esta subdivisión axudará sobre todo a entender o mecanismo fisiopatolóxico que se esconde detrás de cada enurese e tamén a encarrilar o tratamento dunha maneira máis personalizada. Como resumo das subdivisión podemos dicir que o primeiro grupo pese a que o seu ril responde adecuadamente á desmopresina, é dicir se aparece o efecto antidiurético, coa redución consecuente da poliuria nocturna, non conseguimos eliminar os episodios enuréticos. Posiblemente unha alteración nas contracción da vexiga sexa un dos posibles diagnósticos para estes nenos, nos que non parece que a causa da súa enurese depende da poliuria. Os outros dous subtipos xa nin reducen a súa poliuria pese a administración de desmopresina. o Poliuria nocturna resistente a desmopresina A este grupo pertencen pacientes que pese darlles o tratamento con desmopresina seguen a ter poliuria nocturna, así como episodios enuréticos. Nestes nenos, a falta de concentración urinaria non pode xustificarse por o déficit de ADH exclusivamente, quizais estes pacientes presenten alteracións nos receptores da vasopresina, unha 19 enfermidade renal crónica ou tubulopatías que lle impiden levar a cabo correctamente a función de concentración urinaria. Por outro lado débese ter sempre en conta a posible falta de adherencia ao tratamento, pois loxicamente a desmopresina solo pode funcionar s e o paciente segue a pauta correctamente, e nos estudos observouse que incluso estando plenamente motivados, tanto país como fillos, so un 70% deles cumprían correctamente este tratamento. Isto débese a que os requirimentos que deben cumprir son bastante estritos: I. Debe tomarse polo menos unha hora antes da última hora de ouriño II. Durmir co estómago baleiro III. Evitar beber unha hora antes da administración do fármaco e seguir sen inxestión ata a mañán seguinte. Como se pode observar, son uns requirimentos difíciles de cumprir, tendo en conta a ideade media dos pacientes con esta patoloxía. Nos pacientes que presentan este tipo de poliuria resistente ao tratamento, os investigadores consideran de vital importancia o estudo dos ritmos circadianos renais, xa que con frecuencia se observa unha excreción nocturna anormalmente alta de solutos, en particular de sodio, que leva ao ril a levar a cabo un ritmo circadiano inverso. Isto pode estar explicado, como se observou en algúns dos estudos consultados, por un cambio na reabsorción de ións na ascendente de Henle. Os autores deste artigo consideran varias hipótese como posibles causantes deste desaxuste: a retención de sodio durante o día podería levar ao neno a ter uha hipervolemia durante o sono, e consecuentemente a unha redución das hormonas vasoactivas que conducen a unha excreción de sodio elevada, ao diminuír proporcionalmente durante a noite a súa concentración. Que algúns tratamentos dirixidos á diminución da excreción de sodio durante a noite foran exitosos na erradicación da ENM é un fortalecemento para esta teoría. Tras toda a información aportada podemos concluír en relación a teoría da poliuria que: - Non todos os nenos que mollan a cama teñen poliuria nocturna. A Proporción de nenos enuréticos poliúricos pode ser <50%. - Debemos ser conscientes de que as explicacións alternativas son cruciais nestes nenos. Tamén existe un subgrupo posiblemente bastante grande de nenos que teñen tanto poliuria nocturna como hiperactividade do detrusor. 20 - Tanto a hipótese da poliuria, como a da alteración do ADH, non explican por que os nenos non se espertan, polo tanto, tamén se deben ter en conta os mecanismos do sono e a excitación. A demostración dos mesmos investigadores de que a enurese pode ser provocada en nenos secos por sobrecarga de fluído non resolve a cuestión por completo, xa que nese estudo a nicturnia era moito máis fácil de provocar que a enurese, e os volumes miccionados na cama eran moito máis baixos do esperado coa vexiga chea. - A poliuria nocturna sen enurese (pero con nicturia) é bastante común entre os nenos normais. - Existe un subgrupo de nenos enuréticos con poliuria nocturna, que non pode explicarse por vasopresina deficiente e que non secan cando se tratan co análogo da vasopresina. - Existe a intrigante posibilidade de que a poliuria sexa o efecto, non a causa, da enurese. - A interrupción do sono, por diversos estímulos externos ou internos (como contraccións do detrusor) podería causar poliuria. - A resposta ao tratamento con desmopresina non desmostra que os niveis baixos da hormona no sangue durante o sono do neno enurético, sexan a causa principal que conduce ao aumento da produción de ouriña nocturna. Pois a alteración deste ritmo circadiano podería ser simplemente un efecto secundario dunha homeostase circadiana xeral anormal, na que se vexan afectados outros neurotransmisores, o sono, outras hormonas, a presión arterial ou as propias funcións dos riles. 4.4. Alteracións vesicais como causa da enurese. Durante moito tempo existiu a idea de que o volume da vexiga dos nenos con enurese non estaba alterado nin anatómica nin funcionalmente. A fórmula de Hjalmas (( idade + 1) × 30 mL) permítenos estimar cal é a capacidade vesical esperada nun neno segundo a súa idade, máis ou menos aumenta a un ritmo de 30 ml/ano, alcanzando o máximo aos 12 anos. Unha maneira de saber cal é a capacidade do neno é mediante os diarios domiciliarios de rexistro de inxestión de líquido/micción, que por outra banda nos permiten observar se existen outras sintomatoloxías do tracto urinario que nos orienten o tipo de enurese cara a non 21 monosintomática. Así é que, esta é unha das principais recomendacións que realiza a Asociación Española de Pediatría como primeira aproximación ante o posible diagnóstico dun neno con enurese. A miúdo afírmase que os nenos enuréticos poden ter unha redución volumétrica da capacidade vesical nocturna. Pero para o profesor Tryggve Nevéus, o que se quere dicir é que a cantidade de ouriña eliminada durante o episodio enurético é menor do que se esperaba que a vexiga puidera aloxar. Ou en outras palabras, unha contracción do detrusor desenhibida provoca o baleiramento dunha vexiga probablemente menos chea. Ademais, non sabemos se o evento enurético efectúa un baleirado completo da vexiga. Hai datos que amosan que isto non é certo, nin sequera entre nenos con poliuria nocturna. A micción pode ser incompleta e , polo tanto, a capacidade da vexiga non se reduce en absoluto. (8) Na maioría dos nenos con enurese monosintomática obsérvase que presentan unha capacidade vesical anatómica normal para a idade, así como unha capacidade vesical funcional diúrna normal, sen embargo sofren alteracións da capacidade vesical funcional nocturna (3,11). O grupo de Aarthus confirmou recentemente o fenotipo de enurético con capacidade vesical funcional reducida illada baseándose en diarios de rexistros domiciliarios.(11) Como se mencionou anteriormente, aínda que se viu que moitos dos enuréticos teñen unha produción de ouriña maior pola noite polo déficit de vasopresina, os enuréticos que teñen unha produción nocturna de ouriño normal, o episodio enurético pode estar causado por unha hiperactividade da vexiga ou a unha capacidade reducida da mesma. Sen embargo os nenos que presentan hiperactividade vesical, tenden a presentar síntomas tamén durante o día. Algúns estudos observados, nos que se usaba a cistometría ambulatoria para o estudo da función urinaria dos nenos, observaron que os enuréticos presentan contraccións do detrusor desinhibidas ou o que é o mesmo hiperactividade do detrusor durante o sono, destacando este feito particularmente en nenos que non responden a desmopresina. Esta observación, fortalécese ao observar que os nenos enuréticos teñen en xeral, menores volumes de evacuación durante o día que os controis non enuréticos. Ademais, isto tamén se apoia en que nalgúns dos nenos os fármacos anticolinérxicos poden chegar a resolver a patoloxía, na maioría de ocasións, sendo combinados estes con desmopresina, o que probablemente demostra que a poliuria e hiperactividade do detrusor durante o sono dos nenos enuréticos son dúas condicións que soen superpoñerse (8). 22 En xeral, en case todas as publicacións consultadas destácase a gran variabilidade de fenotipos que nos podemos atopar dentro desta enfermidade, pois como se comenta no parágrafo previo, pese a que a maioría de nenos con hiperactividade vesical presentan síntomas diúrnos, tamén os encontramos con un control absoluto dos esfínteres durante o día, cuxa vexiga se comporta so de maneira aberrante durante a noite e incluso algún dos nenos sofren episodios enuréticos algunhas noites e episodios de nicturia (micción nocturna voluntaria) outras. Esta gran variabilidade de fenotipos vese reflexada no elevado número de posibilidades de tratamento dispoñibles.(5) 4.5. Teoría da tríada da alteración hemodinámica, sono e enurese. A presión arterial (PA) ao igual que moitas hormonas, segue un ritmo circadiano, que fai que polo xeral, nos individuos sans, a PA descenda pola noite (en especial, nas primeiras horas de sono) en comparación cos valores diúrnos. (15) En numerosas investigacións puido observarse que os nenos enuréticos non seguen este ritmo circadiano, ao igual que observamos coa ADH, pois os seus niveles de PA son máis altos durante a noite que os valores dos controis sans, parece interesante destacar que como se verá a continuación, algúns autores atoparon unha clara relación entre estes dous fenómenos (PA e EN), pois aquelas noites nas que non se producía a diminución nocturna de PA os nenos enuréticos presentaban con máis frecuencia escapes durante o sono (5,8,11). Kruse e os seus colaboradores, na súa investigación dividiron aos participantes en tres grupos: individuos con enurese e poliuria nocturna, individuos con enurese pero sen poliuria nocturna e por último os individuos sen enurese, e observaron que os nenos con enurese e poliuria, presentaban uns valores de presión arterial media (PAM), máis elevados que aqueles individuos con enurese sen poliuria e por suposto, que os individuos sans.(5) Yuce en conxunto con outros investigadores, encontraron unha relación entre os niveis de PAM e o número de escapes enuréticos ao longo de unha semana, o que apoia a idea dunha posible relación entre a elevación dos niveis de presión arterial co episodios de enurese. (5,11) A causa desta PA máis alta durante a noite podería se unha alteración do sistema nervioso autónomo, que pese a que en xeral se relacionou máis a enuréticos con hiperactividade parasimpática, o aumento da presión durante a noite debería máis ben consecuencia dunha hiperactividade do sistema simpático. O problema que existe para revisar esta posible 23 asociación, é que en contadas ocasións nos nenos que padecen enurese, se explora o funcionamento do sistema nervioso autónomo, polo que se carece de información neste campo que poida relacionar ambas patoloxías.(11) Sen embargo, esto carencia non puido ser demostrada en todos os estudos que se levaron a cabo en relación a esta alteración, o que podería explicarse a causa da gran variabilidade fenotípica dentro dos individuos enuréticos A frecuencia cardíaca e outro factor estudado en relación coa enurese nocturna, neste caso, xa podemos adiantar que a información aportada ata o momento sobre este factor hemodinámico non permite extraer conclusión, porque a pesares de que moitos autores sí observaron unha relación entre unha FC elevada durante a noite e a enurese, os datos que aportaron non acadaban a significación estatística. A FC analizase desde o punto de vista de como o sistema nervioso autónomo pode estar relacionado coa enurese. Inclúe e outros, observaron que os nenos con EN tendían en xeral a presentar unha FC máis elevada durante a noite que os controis, pero como mencionamos os resultados non chegan a alcanzar a significación estatística. Fujiwara e os seus colaboradores, observaron que os nenos con enurese presentaban unha característica elevada frecuencia indicando que probablemente estes nenos teñan unha sobreactividade do sistema parasimpático, ademais observaron que unha vez tratados os nenos diminuían este parámetro.(5) A maioría de autores coinciden en que os nenos enuréticos posiblemente sufran un exceso de actividade parasimpática, o explicaría por outra banda, a hiperactividade do detrusor.(5,8) Pero como mencionamos, con este parámetro hemodinámico, a variabilidade de resultados entre os estudos foi tan ampla que non permite extraer unhas conclusións definitivas. 4.6. O SNC como responsable da enurese. Nos bebés e nos nenos pequenos, as conexión entre o cerebro e a vexiga non están de todo desenroladas; a vexiga sinxelamente libera ouriña sempre que está chea. A medida que os nenos crecen, as conexión entre estes dous órganos van mellorando, o que permite que empece a controlar cando baleirar a súa vexiga. Este control soe empezar primeiro a realizarse durante o día e tarda un pouco máis o control da micción nocturna, considerando que aos 5 anos este proceso debe estar xa superado en todos os nenos. 24 Dado que a maioría dos casos de MNE se resolven espontaneamente, explorouse a maduración tardía dun proceso de desenrolo normal. Nalgúns estudos identificouse unha maior incidencia do retraso na linguaxe e rendemento motor lento en nenos con enurese, o que apoia a teoría do retraso madurativo no desenvolvemento dos enuréticos. Os descubrimentos urodinámicos e electroencefalográficos mostraron unha maduración progresiva na estabilidade da vexiga e a capacidade máxima para suprimir o inicio da contracción da vexiga. A capacidade da vexiga ao nacer é de só 60ml e , posteriormente, aumenta coa idade como se mencionou previamente. Hai informes de estatura media máis baixa e idade ósea media retrasada e maduración sexual tardía en nenos e adolescentes enuréticos fronte aos controis da mesma idade (3). Máis investigacións recentes demostraron que os nenos enuréticos difiren con respecto aos non enuréticos, no desenvolvemento do control dos esfínteres incluso antes de aprender a ir ao baño (8). O reflexo do baleirado da vexiga non se suprime nos recén nacidos, tampouco existe relación entre a contracción do músculo detrusor e o esfínter, polo que en moitas ocasións o baleirado non será nin completo, a partir dos dous anos, os nenos obteñen o control da supresión das contraccións do detrusor e a relación vexiga-esfínter empeza ser cada vez máis regulado por centros neuronais superiores, polo que a micción pasa a ser un acto controlado, adaptándose ás normas sociais o que leva como dixemos a que o neno controle máis precozmente a micción diúrna e posteriormente a nocturna.(1,16) Nos enuréticos, este proceso de maduración parece estar enlentecido, polo que aínda que control os esfínteres durante o día, non son capaces de facelo durante a noite. A vexiga é unha estrutura que tamén parece seguir un ciclo circadiano, que consiste en aumentar a súa capacidade de reservorio de ouriño durante a noite (isto explica que a micción con máis volume do día, en condicións normais sexa a primeira da mañá). O lugar de control da micción recibe o nome de centro pontino da micción (CPM) ou núcleo de Barrington, situado na protuberancia dentro do tronco encéfalo, constitúe o interruptor que inicia e coordina a micción, cando este centro se activa provoca a micción.(5,8) 31 B. Trastorno da excitación do sono A alteración do mecanismo do espertar xoga un papel fundamental na teoría da enurese nos nenos con SAOS. No estudio do sono dos nenos con obstrución respiratoria viuse que padecían unha estimulación ou excitación repetida durante o sono, posiblemente isto se de por causa da obstrución do tracto respiratorio superior, o que levou a que fisioloxicamente, e para protexer o sono do neno se aumentara o límite do espertar, o que desemboca nunca diminución da sensibilidade ante o aumento do volume na vexiga ou a unha diminución da resposta ante o estímulo da contracción do detrusor. É dicir, os nenos con SAOS, tenden a desenrolar un sono profundo, o que a súa vez é unha causa de EN. Nevéus observou que os nenos con SAOS presentaban unha maduración tardía dos mecanismos de espertar, que os leva como se comenta anteriormente a ter un sono profundo e un espertar difícil, polo que, tanto a estimulación dunha vexiga chea, como as contraccións do detrusor enviaron senais ao cerebro do neno, pero como o límite para o espertar do seu cerebro esta aumentado, os nenos con SAOS non logran espertar a tempo, polo que presentan o episodio enurético (7). C. Inestabilidade vesical e hiperactividade do detrusor A micción é un complexo reflexo de retroalimentación positiva, unha suma de accións entre o esfínter interno da vexiga, o músculo detrusor e o control consciente da persoa (1). Os episodios de hipoxia intermitente son frecuentes nos nenos con esta patoloxía da vía respiratoria, o que pode levar a un aumento da excitabilidade dos receptores vesicais, co sucesivo aumento da sinalización por parte do nervio urinario, maior contracción do esfínter interno e hiperactividade do detrusor, todo elo desembocando no episodio enurético . Un dos estudos desta teoría observou que as mulleres que tiñan inestabilidade vesical, presentaban uns niveis de desoxihemoglobina maiores que os controis sans, o que leva a este investigador a postular que a hipoxia posiblemente estea relacionado coa inestabilidade de vexiga nos nenos que padecen ambas patoloxías, xa que numerosos estudos demostraron que os nenos con SAOS teñen unha saturación de osíxeno máis baixa que os que non teñen a patoloxía (4). 32 D. Citocinas inflamatorias En comparación coa graxa subcutánea, a graxa visceral contén máis células graxas, o que induce ao organismo á secreción de citoquinas proinflamatorias a partir de macrófagos. Como se mencionou ao inicio deste punto, varios estudos observaron un claro aumento da prevalencia de SAOS nos nenos obesos. Gaines descubriu que a obesidade na adolescencia está directamente relacionada coa gravidade da obstrución das vías respiratorias durante o sono. Neste estudo o que fixeron os investigadores foi medir a resposta inflamatoria a través dos niveis de proteina C reactiva (PCR), é demostrouse que os niveis de PCR estaban directamente relacionados coa cantidade de graxa visceral do neno ou adolescente, o que leva a concluír que a resposta inflamatoria é debida a obesidade que padecen estes nenos. Por outra banda, numerosos estudos, entre eles o do doutor Weintraub, observaron que os nenos obesos tamén padecen con maior frecuencia enurese, polo que existe a teoría de que esta elevada proporción de citoquinas inflamatorias nos nenos con sobrepeso sexa a causa do desenvolvemento tanto de SAOS como de EN (4). E. Trastornos endócrinos e metabólicos Numerosos estudios, como se mencionou no punto (Mencionar punto teoría da vasopresina) demostraron que a diminución da hormona vasopresina leva a un aumento da diurese nocturna que leva a un aumento da poliuria nocturna. Durante a respiración os nenos con SAOS, vense obrigados a aumentar a presión negativa intratorácica, o que leva a unha expansión da parede da aurícula que provoca a estimulación da liberación de péptido natriurético cerebral, o que a súa vez leva a un aumento da eliminación de sodio, inhibindo o sistema renina-angiotensena-aldosterona no ril e reducindo simultaneamente a liberación de vasopresina(4,7). Waleed e os seus colaboradores, atoparon na súa investigación que este aumento dos niveis do péptido natriurético auricular pode darnos unha explicación ao aumento da prevalencia de EN nos nenos con SAOS. Para fortalecer máis esta teoría, observouse que tanto niveis de péptido natriurético como os de vasopresina se normalizan tras a eliminación da obstrución da vía respiratoria superior. 33 Kovacevic e outros investigadores, levaron a cabo un estudo prospectivo con 46 nenos de 5 a 18 anos con enurese nocturna e SAOS, aos que se lle realizou a adenoamigdalectomía, nestes observouse que case a metade tivo unha resolución completa da enurese, ademais de unha normalización das hormonas, aínda que como os propios investigadores destacan, esta normalización de sustancias non explica porqué uns enuréticos curan tras a ciruxía e outros seguen tendo escapes (7). Ilustración 3 extraída do artigo (7) Os resultados dos estudos clínicos analizados demostraron que o risco de EN en nenos con síndrome de apnea obstrutiva do sono é considerablemente maior que o dos controis sen SAOS. Como conclusións deste punto: o trastorno neuroendocrino inducido polos reflexos cardiopulmonares e renais pode desempeñar un papel importante no mecanismo da EN en nenos con SAOS, pero esta hipótese aínda debe ser confirmada en estudos con animais 34 ademais disto tamén se deben desenrolar máis os coñecementos en relación ao estrés oxidativo e as respostas inflamatorias como posibles causas da relación entre estes dous trastornos (4). 4.9. Enurese como consecuencia de la patoloxía psiquiátrica. Ata fai a penas unhas décadas, a EN era considerada un trastorno psiquiátrico, que grazas á gran cantidade de investigacións puido revelarse o súa etioloxía somática , aínda que a fisiopatoloxía sexa complexa e aínda estea sen aclarar definitivamente, con toda a información que se foi coñecendo, os científicos foron inclinando as súas teorías etiolóxicas co paso do tempo totalmente cara o lado contrario a enfermidade psiquiátrica, máis no momento actual, atopámonos nun punto intermedio, no que se considera que a EN ten parte de psíquico e parte de somático (8) O primeiro do que se debe partir neste apartado é de que os problemas psicolóxicos e os diagnósticos psiquiátricos son, máis comúns entre os nenos enuréticos en comparación coas taxas encontradas nos pares secos (6,8). No momento actual atopámonos con dúas liñas de estudo que relacionan a enurese e psicoloxía: - A enurese a miúdo causa problemas psicolóxicos debido á baixa autoestima que produce nestes nenos, especialmente cando persiste en idades máis avanzadas. Con frecuencia a enurese asóciase a un rendemento escolar deficiente, illamento social (estes nenos non quererán durmir na casa de amigos ou campamentos) e peor calidade de vida dos país, parece lóxico entón que investigadores como Alexopoulos e os seus colaboradores a encontrar unha clara prevalencia maior de problemas psicolóxicos nos nenos con EN en comparación cos seus controis (4,6,7). - As discapacidades psiquiátricas do desenvolvemento, como o TDAH, están sobrerrepresentadas entre os nenos con enurese e viceversa, demostrouse claramente que tanto a enurese 2,88 veces maior (IC do 95% : 1,26 a 6,57) así como outros problemas de son máis común en nenos con TDAH que nos controis da mesma idade (1,3,8). Actualmente descoñécese o motivo da asociación estatística entre enurese e TDAH. Unha das posibles explicacións que propoñen os estudosos no tema é que a asociación 35 podería explicarse en parte por unha alteración do sono. Observouse que os nenos con TDAH a miúdo teñen alteracións do sono, e que a falta de sono pode provocar problemas de concentración e hiperactividade. ¿Quizais algúns nenos con enurese combinada con trastornos psiquiátricos como o mencionado TDAH teñen unha alteración do sono subxacente que é a verdadeira causa de ambas patoloxías? É unha das preguntas que se fan os investigadores, aínda que por outra banda tamén observan que hai datos que apoian unha alteración do SNC, situada posiblemente no sistema de activación reticular pontino , que como se explicou no epígrafe de enurese como consecuencia da alteración do SNC é unha das zonas implicadas no control da micción ou un retraso na maduración do mesmo (3–5,8). - Ademais, observouse que a comorbilidade psiquiátrica pode ser especialmente común entre os nenos con enurese secundaria, e dicir, os que volveron a presentar episodios de enurese, despois dun intervalo seco de polo menos 6 meses, pero isto soe estar explicado pola tensión que sofre o neno ante eventos como, o nacemento dun irmán ou a separación dos pais … Curiosamente, pese a que estes nenos tenden en xeral a non querer durmir fora da súa casa por medo a un escape miccional, observouse que cando estes nenos asisten por exemplo a “festas de pixama” non mollan a cama, isto aparece sobre todo nos enuréticos intermitentes, e non tanto en aqueles que se fan pis todas as noites o que leva aos investigadores a pensar que posiblemente exista unha causa psicolóxica que xustifique o por qué de unhas noites secas e outras húmidas. - Para rematar a información acerca desta posible causa da enurese, non podemos deixar de mencionar a vella visión da enurese primaria causada por estrés psicolóxico, podería despois de todo,ser relevante, aínda que só nun grupo reducido de todos os enuréticos. Os eventos estresantes na primeira infancia aumentan o risco de enurese. Nun estudo recente sobre nenos saíndo da guerra, encontrou que o 18% tiña enurese (8). Parece importante ter en conta os resultados da investigación de Sá e colaboradores, na que observaron que os nenos enuréticos se enfrontan a máis violencia doméstica que os non enuréticos, o que levará a estes nenos a ter aínda máis sentimento de inferioridade, baixo rendemento académico e incluso trastornos mentais graves (4). 36 Ilustración 4 extraída do artigo (8) 37 5. DISCUSIÓN A continuación levarase a cabo un pequeno resumen de cada unha das teorías que se foron desenvolvendo onde se recollen os resultados xerais dos estudos consultados sobre a causa da enurese nocturna: O sono segue a ser unha das principais hipóteses de traballo dos investigadores, pero a información sobre o impacto na enurese segue a sen ser definitivo. Tras a análise dos artigos consultados, parece claro que por norma xeral a micción involuntaria ocorre nas primeiras horas de sono, o que fisiopatolóxicamente parece moi importante de cara que este é o momento no que se produce maior cantidade de ouriña e o neno se atopa nun sono máis profundo. En canto a poliuria nocturna, na maioría de investigacións en canto a esta teoría, tense visto que algúns grupos de enuréticos teñen unha produción de ouriña nocturna considerablemente maior que os controis sans, que parece estar provocado por unha produción deficiente de ADH durante o sono destes nenos. Algúns autores defenden que a poliuria poida ser causada por un baixo nivel de Acuoporina 2 na asa de Henle. Outros investigadores, explican o déficit de ADH por causa dunha vexiga diminuída de tamaño. Pero, tralo relativo éxito da terapia coa desmopresina, esta teoría comezou a perder forza, e parece gañar forza a idea de que a poliuria se debe alteracións doutros ritmos circadianos e non tan so do da ADH. Por outra banda, as alteracións vesicais, pese a que ao longo da historia foron moitos os autores que consideraron as anormalidades vesicais como causantes da enurese, hoxe en día a maioría de nenos con enurese monosintomática presentan unha capacidade vesical anatómica normal, así como unha capacidade funcional diúrna normal, aínda que si teñen alteracións nocturnas da mesma, especialmente os nenos resistentes á desmopresina, que tenden a ter hiperactividade vesical ou unha capacidade vesical reducida con máis frecuencia. Dende fai numerosas décadas, sábese que os enuréticos, por algunha razón aínda non esclarecida, teñen un límite do espertar maior que os non enuréticos, é dicir ante o mesmo estímulo, mentres que os non enuréticos espertan, os enuréticos non o conseguen. A maioría dos científicos coinciden en que isto debe ser un método do cerebro para protexer o sono do neno ante algunha alteración oculta que probablemente produza activacións cerebrais con moita frecuencia. 38 Alteracións hemodinámicas: posiblemente algunha disfunción do sistema nervioso autónomo, por exceso de actividade do sistema parasimpático, sexa a causa da alteración da presión arterial nocturna nos enuréticos, especialmente importante nos nenos con poliuria nocturna. Dentro dos estudos do sistema nervioso central dos nenos con enurese, deféndese unha alteración no núcleo pontino da micción que leva durante o sono aos escapes involuntarios, outra das principais hipóteses é que estes nenos posiblemente presentan un retraso de maduración, ao asociarse con frecuencia a enurese a retrasos no desenvolvemento motor ou da linguaxe. Dentro do sistema nervioso, atopas a teoría da espiña bífida oculta como causante da enurese, xa que numerosos estudos, atoparon un claro aumento desta alteración anatómica nos nenos enuréticos. En canto ao SAOS como causa da enurese, débese saber que esta é unha das teorías que máis se está a desenvolver nos últimos tempos, nace como no caso da espiña bífida, de observarse unha elevada prevalencia de enurese nos nenos con SAOS (10-40%). A teoría baséase en que a obstrución ao fluxo aéreo produce microespertares constantes ao longo da noite no neno, o que leva a un aumento do límite do espertar, que produce consecutivamente a micción involuntaria así como a observacións de que un número importante de nenos se curaba de enurese ao realizarlle a amigdalectomía por causa da SAOS. Parece claro que a psicoloxía ten algo que ver coa enurese nocturna, pois as taxas de patoloxía psiquiátrica en nenos con enurese son claramente máis elevadas, o que os científicos aínda non foron capaces de desvelar é se estes trastornos sería a causa ou a consecuencia. Como se observa moitas das teorías poden combinarse, especialmente a da alteración da excitación coa obstrución do fluxo aéreo durante o sono, que por outra banda son as teorías que máis se están a desenvolver nos últimos tempos. 39 6. CONCLUSIÓNS Se algo queda claro dentro dos artigos consultados é que: 1. A enurese non é unha única condición se non varias, é dicir, todos os nenos teñen en común que sofren episodios enuréticos durante o sono, pero dentro desta definición existe unha ampla variedade de fenotipos que levan a que non exista un consenso dentro do mundo científico sobre cal é a verdadeira fisiopatoloxía da enurese. 2. Pese a ser profundamente estudada durante décadas, a día de hoxe aínda non existe suficiente evidencia que nos permita afirmar que algunhas das teorías mencionadas sexa a verdadeira causa desta enfermidade. 3. A visión da enurese como unha enfermidade plenamente psiquiátrica, parece hoxe en día xa meramente desterrada. 4. A liña de investigación máis prometedora no momento actual parece a ser a relación entre o síndrome de apnea do sono como causante dunha alteración no límite do espertar dos nenos, que acaba facendo que este sexan incapaces de espertar ante as sinais da dunha vexiga chea, convertíndose polo tanto en enuréticos. 5. Á vista das elevadas proporción de nenos con espiña bífida que presentan enurese, parece tamén interesante o desenvolvemento desta liña de investigación, xa que con tan so estudos de imaxe durante a xestación, este defecto podería correxirse precozmente e evitar polo tanto o desenvolvemento da enurese. 6. Por todo isto, conclúese que é preciso o desenvolvemento de máis estudos, con maior evidencia científica e posiblemente maiores tamaños muestrais, así como menor heteroxenicidade entre eles, especialmente no campo da síndrome da apnea do sono. 40 7. DECLARACIÓN DE INTERESES A autora declara non ter ningún conflito de interese.