Resultados da cirurxía citorreductora (CRS) con quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (HIPEC) como tratamento da carcinomatose peritoneal (CP) de orixe colorrectal e apendicular: un estudo observacional retrospectivo

Traballo de Fin de Grao ´ Setembro 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. Autora: Rois Pego, Catalina Nieves Titor: Fernández Pérez, José Aquilino Cotitora: Conde Rodríguez, María Departamento: Cirurxía e Especialidades Médico-Cirúrxicas Resultados da Cirurxía Citorreductora (CRS) con Quimioterapia Hipertérmica Intraperitoneal (HIPEC) como Tratamento da Carcinomatose Peritoneal (CP) de Orixe Colorrectal e Apendicular: un Estudo Observacional Retrospectivo. Resultados de la Cirugía Citorreductora (CRS) con Quimioterapia Hipertérmica Intraperitoneal (HIPEC) como Tratamiento de la Carcinomatosis Peritoneal (CP) de Origen Colorrectal y Apendicular: un Estudio Observacional Retrospectivo. Results of Cytoreductive Surgery (CRS) with Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) as a Treatment for Peritoneal Carcinomatosis (PC) of Colorectal and Appendiceal Origin: a Retrospective Observational Study. FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA “Non cabe maior sorte, responsabilidade ou obriga no destino do home que convertirse en médico.” ~Tinsley R. Harrison. Agradecimientos: A la Dra. María Conde Rodríguez, a quien admiro como médico y persona, por su apoyo y enseñanza constante durante la realización de este estudio. A la Dra. Mariaclaudia Ocharán Puell, residente de Cirugía General y del Aparato Digestivo, y al analista estadístico Andrés Blanco Hortas, por su contribución desinteresada. A los pacientes incluidos en este estudio y a sus familias. A mis profesores en la carrera, que me han enseñado Medicina y respeto. A todos los profesionales de la salud que me han guiado en mis prácticas hospitalarias, en especial a los médicos del servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Lucus Augusti, por haber sabido despertar en mí un verdadero interés en la Cirugía. A mi familia y amigos, en especial a mi madre, por haber sido un pilar para mí estos seis años. A mis futuros pacientes, serán siempre mi prioridad. Índice Medicina USC Traballo de Fin de Grao 1 1.1. Índice 1. Resumen…………………………………………………………………………………5 1.1. Resumo………………………………………………………………………………5 1.2. Resumen…………………………………………………………..…………………5 1.3. Abstract………………………………………………………………………………6 2. Introducción………………...………………………...…………………………………8 2.1. La Anatomía detrás de la Carcinomatosis Peritoneal…………………………………9 2.2. Presentación Clínica de la Carcinomatosis Peritoneal…………………...…………10 2.3. Evolución en el Tratamiento de la Carcinomatosis Peritoneal………………………10 2.4. Selección de Pacientes y Factores Pronósticos…………………………...…………11 2.4.1. Selección Preoperatoria de Pacientes………………………………………..11 2.4.1.1. Prior Surgical Score (PSS)…………………………………………..11 2.4.1.2. Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI)…………….……………….12 2.4.1.3. Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS)………..………13 2.4.2. Predictores de Resultados Posoperatorios……………………..…………….13 2.4.2.1. Completeness of Cytoreduction Score (CC Score)…………….……13 2.4.2.2. Resection Score (R Score)…………………………………………..13 2.4.3. Nuevos Biomarcadores………………………………………………...……14 2.5. Técnicas HIPEC………………………………………………………………….…14 2.6. Agentes Quimioterápicos empleados en HIPEC……………………………………14 2.7. Técnicas de Quimioterapia Intraperitoneal alternativas a la HIPEC…………...……15 2.8. Seguridad de la Técnica CRS/HIPEC………………………………………………16 2.9. Últimos Estudios de Referencia en CRS/HIPEC…………………………..………..16 2.9.1. Verwaal et al…………………………………………………………………17 2.9.2. PRODIGE 7……………………………………..…………………………..17 3. Justificación, Hipótesis y Objetivos………………………...…………………………20 3.1. Justificación………………………………………………...………………………20 3.2. Hipótesis………………………………………………..…………………………..20 3.3. Objetivos………………………………………………..…………………………..20 4. Material y Métodos………………………………………….…………………………22 4.1. Diseño, Ámbito y Población de Estudio. Recogida de Datos…………….…………22 4.2. Muestras a Estudio y Diagrama de Flujo……………………………………………22 4.3. Valoración Prequirúrgica y Selección de Pacientes…………………………………23 4.4. Técnica Quirúrgica CRS/HIPEC……………………………………………………23 4.5. Seguimiento Posoperatorio…………………………………………………………24 4.6. Registro de Variables………………………………………….…………………….24 4.6.1. Variables Relacionadas con las Características de los Pacientes…..…………24 4.6.2. Variables Relacionadas con las Características de Tumor y CP…………...…25 Medicina USC Traballo de Fin de Grao 2 4.6.3. Variables Relacionadas con la Técnica CRS/HIPEC……………………...…25 4.6.4. Variables Relacionadas con el Periodo Posoperatorio, Seguimiento y Recidivas……………………………………………………………………26 4.7. Plan de Análisis Estadístico…………………………………..……………………..26 4.8. Aspectos Ético-Legales. Declaración de Conflicto de Intereses………….…………27 5. Resultados……………………………………………………………...……………….29 5.1. Características de Paciente y Tumor……………………………...…………………29 5.2. Resultados Intraoperatorios……………………………………..………………….30 5.3. Correlación entre PCI Intraoperatorio y Anatomopatológico………………….……32 5.4. Posoperatorio y Complicaciones……………………………………………………32 5.5. Factores de Riesgo de Complicaciones Quirúrgicas……………………...…………33 5.6. Factores de Riesgo Asociados a la Supervivencia…………………………………..34 5.7. Supervivencia Global (SG)………………………………………...……………….34 5.8. Supervivencia Global Estratificada por Factores………………………...…………35 5.9. Seguimiento y Recidivas. Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE)………..……37 6. Discusión……………………………………………………………………………..…41 7. Conclusiones………………………………………………………………...………….48 8. Glosario………………………………………………………………...……………….50 9. Referencias Bibliográficas……………………………………………..………………53 1.2. Lista de Figuras 1. Figura 1. (A, B, C) Peritoneo y cavidad peritoneal. Atlas de Anatomía Humana, Netter..9 2. Figura 2. Exposición de la cavidad abdominal en la técnica de Sugarbaker, previa omentectomía mayor y esplenectomía……………………………………..………………11 3. Figura 3. Índice de Carcinomatosis Peritoneal………………………………………….12 4. Figura 4. Diagrama de Flujo…………………………………………………………….23 5. Figura 5. Colocación de retractor para HIPEC abierta, o “coliseum” (A) y colocación de drenajes para la administración de la HIPEC (B) durante el procedimiento CRS/HIPEC en el HULA………………………………………………………………………….………..24 6. Figura 6. Distribución por sexo e IMC…………………………………….……………29 7. Figura 7. Distribución por ASA e ICC………………………………….……………….29 8. Figura 8. Distribución por origen y origen agrupado……………………………………29 9. Figura 9. Distribución por pTNM, presentación CP y quimioterapia neoadyuvante……30 10. Figura 10. Distribución por CEA al diagnóstico y prequirúrgico………………………30 11. Figura 11. Distribución por HIPEC………………………………………..…………..31 12. Figura 12. Distribución por resecciones viscerales, anastomosis y colostomía………..31 13. Figura 13. Distribución por PCI intraoperatorio y anatomopatológico……..…………31 14. Figura 14. Distribución por CCS……………………………………...……………….32 15. Figura 15. Distribución por transfusión de CH intraoperatoria y posoperatoria……….32 Medicina USC Traballo de Fin de Grao 9 2.1. La Anatomía detrás de la Carcinomatosis Peritoneal. De forma simple, el peritoneo es una membrana serosa que reviste y protege los órganos abdominales y pélvicos. Lo forman dos capas: parietal y visceral, que embriológicamente derivan del mesodermo intraembrionario lateral. Las repleciones del peritoneo dan lugar a ligamentos, omentos o epiplones, y mesenterios, destacando el ligamento falciforme y los epiplones mayor y menor. Cada hoja peritoneal está compuesta por una única capa de células mesoteliales sobre una membrana basal de tejido conectivo (12), (13), (14). El área entre cada membrana basal forma el espacio peritoneal, que contiene 5-100ml de fluido peritoneal, el cual participa en la homeostasis, la reparación de tejidos y la inmunidad, además de conducir vasos, linfáticos y nervios (12). Los movimientos diafragmáticos promueven la circulación del líquido peritoneal mediante la creación de una presión hidrostática que transporta fluido desde la región mesocólica a la supracólica. La mayor parte del líquido drena vía linfática por el diafragma, principalmente hemidiafragma derecho, y una pequeña proporción pasa a la cavidad abdominal mediante estomas linfáticos localizados en los omentos mayor y menor (12), (13), (14). Este flujo fisiológico es el responsable de la fácil diseminación de un cáncer por la cavidad peritoneal, permitiendo el asentamiento de metástasis en diafragma y epiplones (“omental cake”) (12), (13), (14), (15). Figura 1 (A, B, C). Peritoneo y cavidad peritoneal. Atlas de Anatomía Humana, Netter (16). En lo que respecta a aporte sanguíneo, el peritoneo parietal recibe sangre de la pared abdominal anteriormente, y directamente de la aorta abdominal a nivel posterior, mientras que el aporte de la hoja visceral proviene del tronco celíaco y de las arterias mesentéricas superior e inferior. El drenaje venoso depende de la vena porta, lo que implica que cualquier A C B Medicina USC Traballo de Fin de Grao 10 fármaco absorbido por el peritoneo va a sufrir primer paso hepático, no siendo excepciones los agentes quimioterápicos empleados en la HIPEC. A pesar de esta rica red vascular, la mayor parte del espacio peritoneal está ocupada por linfáticos, estando destinado al peritoneo solo un 1-2% del gasto cardíaco (13). Esto explica la limitada llegada de la quimioterapia sistémica intravascular tradicional a los tumores peritoneales (13), (14), (15), (17). 2.2. Presentación Clínica de la Carcinomatosis Peritoneal La presentación clínica de la CP varía desde pacientes asintomáticos en fases tempranas hasta emergencias quirúrgicas en casos avanzados. Típicamente, los síntomas son inespecíficos e incluyen hinchazón abdominal, anorexia, lumbalgia, dolor abdominal y alteraciones urinarias (2), (18). Esta inespecificidad dificulta un diagnóstico temprano (7), siendo frecuente que los pacientes sean diagnosticados en el momento de la cirugía. Conforme avanza la enfermedad, los pacientes pueden presentar ascitis, obstrucción intestinal, o, menos comúnmente, perforación intestinal o fístulas. 2.3. Evolución en el Tratamiento de la Carcinomatosis Peritoneal La CP fue descrita por primera vez en 1908 por Miller y Wynn (19). Antes de la implementación de la quimioterapia sistémica, los pacientes con CP por tumores GI sobrevivían <1-7 meses (20). Con la introducción del 5-fluorouracilo (5-FU) en la década de 1950, la supervivencia aumentó a 6-12 meses (2), (18), (21), (22). En las dos últimas décadas, estos resultados han mejorado a aproximadamente 30 meses con la introducción del oxaliplatino, el irinotecán y las terapias dirigidas (23). El concepto de “debulking” o citorreducción, como resección macroscópica de CP, fue establecido por primera vez por Meigs para el cáncer ovárico en 1934 (24). Posteriormente, en 1955, Weissberger fue pionero en el tratamiento directo de los depósitos tumorales peritoneales con quimioterapia intraperitoneal (25). A pesar del reconocimiento de la CP como una patología única con opciones terapéuticas inefectivas, la citorreducción y la quimioterapia intraperitoneal no fueron modalidades terapéuticas bien acogidas hasta finales de la década de 1970 y la década de 1980, cuando aumenta el interés por las mismas y se comienzan a realizar ensayos clínicos. En 1978, Dedrick et al. establecieron que la exposición directa de agentes citotóxicos a los tejidos tumorales solo conseguía una penetración de 1-3 mm, demostrando la necesidad de resecar las lesiones macroscópicas para que la quimioterapia intraperitoneal fuese efectiva (26). También durante este periodo, Larkin et al. demostraron que la termoterapia de cuerpo entero a 42ºC (108ºF) reducía la carga tumoral en tumores sólidos en estadíos avanzados (27). Otros estudios posteriores exploraron la termoterapia regional y algunos métodos de administración de quimioterapia intraperitoneal (28), (29), (30). Spratt et al. implementaron estos avances en termoterapia y quimioterapia intraperitoneal y realizaron el primer procedimiento CRS/HIPEC con un sistema de infiltración por transfusión térmica (29). En 1988, Fujimoto et al. aportaron evidencia de que el calor aumentaba la eficacia de quimioterapias seleccionadas (31), aportando así el fundamento mecanicista para combinar hipertermia con quimioterapia citotóxica durante la HIPEC. En 1995, Sugarbaker estableció la técnica de peritonectomía completa para la citorreducción quirúrgica de CP, que incluía seis procedimientos: omentectomía mayor con esplenectomía, omentectomía menor con colecistectomía, omentectomía de la bursa Medicina USC Traballo de Fin de Grao 11 omental, antrectomía, omentectomías de los cuadrantes superiores derecho e izquierdo, y peritonectomía pélvica con resección sigmoidea (32). Figura 2. Exposición de la cavidad abdominal en la técnica de Sugarbaker, previa omentectomía mayor y esplenectomía (32). Estudios posteriores en las décadas de 1990 y 2000 demostraron que la citorreducción completa promovía la máxima eficacia de las terapias intraperitoneales; sin citorreducción completa, la mediana de supervivencia rondaba los 6 meses, similar a los resultados observados sin intervención quirúrgica (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41). Estudios más recientes han mostrado que la resección de las tumoraciones visibles, sin completar las seis resecciones descritas por Sugarbaker, era suficiente para conseguir una mejoría en la supervivencia con CRS, redefiniendo así el término “citorreducción completa” (42), (43). Las últimas publicaciones han mostrado que combinando las pautas modernas de quimioterapia sistémica y CRS/HIPEC, la supervivencia mediana en pacientes con tumor primario colorrectal o apendicular es de 30 meses, pudiendo incluso superar los 60 meses (37), (44), (45), (46), (47), (48). 2.4. Factores Pronósticos y Selección de Pacientes 2.4.1. Selección Preoperatoria de Pacientes Dado el impacto fisiológico que supone la CRS/HIPEC y sus potenciales efectos adversos, se han desarrollado varias herramientas de estratificación del riesgo para determinar qué pacientes con CP se beneficiarán de esta intervención. A continuación se describen las técnicas con eficacia demostrada para los cánceres colorrectal y apendicular: 2.4.1.1. Prior Surgical Score (PSS) Previamente a la CRS/HIPEC, muchos pacientes con CP se someten a procedimientos para obtener un diagnóstico formal de neoplasia maligna y/o CP. El Prior Surgical Score (PSS) (49) cuantifica las intervenciones quirúrgicas previas para estimar la cantidad de adherencias que se encontrarán en la CRS/HIPEC. Se calcula separando el abdomen en nueve regiones, obteniéndose un PSS de: - 0: no se ha realizado cirugía previa o solo se ha realizado una biopsia. - 1: se ha realizado una laparotomía exploratoria previa con disección de una sola región. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 12 - 2: laparotomía exploratoria con disección de dos a cinco regiones. - 3: laparotomía con citorreducción extensa en más de cinco regiones. Un tratamiento quirúrgico previo extenso se relaciona con un retraso en la realización de CRS/HIPEC y una peor supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) en los pacientes con adenocarcinoma mucinoso apendicular. Sin embargo, no se ha encontrado ningún beneficio en el uso del PSS para predecir resultados en la CP por CCR (49), (50), (51). 2.4.1.2. Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) En 1996, Sugarbaker y colaboradores describieron el Peritoneal Carcinomatosis Index o Índice de Carcinomatosis Peritoneal (PCI/ICP) para cuantificar la carga de enfermedad peritoneal y determinar los pacientes que se beneficiarían de la CRS (52), (53). El PCI constituye la suma de las puntuaciones de nueve regiones abdominopélvicas y cuatro regiones de intestino delgado. A cada región se le asigna una puntuación entre 0 y 3 en función del tamaño del depósito tumoral más grande, con una puntuación máxima de 39, de la siguiente manera: - 0: sin depósito tumoral. - 1: el tumor más grande mide <0.5 cm. - 2: el tumor más grande mide ≥ 0.5 y <5 cm. - 3: el tumor más grande es ≥ 5 cm o bien existe confluencia. Figura 3. Índice de Carcinomatosis Peritoneal (52), (53). Aunque el PCI originalmente se desarrolló para la estadificación intraoperatoria, tras la drástica mejora y disminución del costo de las técnicas de imagen, se ha visto que las puntuaciones de PCI calculadas con imágenes preoperatorias han demostrado ser comparables a las obtenidas en quirófano (7), (54). Se ha visto que la resonancia magnética (RM) puede ser más precisa que la tomografía computarizada (TC) para este fin, pero en ambos casos la laparoscopia diagnóstica se continúa usando para aquellas imágenes que puedan resultar inconsistentes o equívocas (7), (11), (54), (55), (56). En la actualidad, se acepta el PCI como un factor de riesgo independiente de morbimortalidad y SG para los pacientes intervenidos con CRS/HIPEC por neoplasias malignas apendiculares y colorrectales (57), (58). Concretamente, ha sido demostrado ser predictor de la SG como variable continua y cuando su puntuación es de 12 o superior (47), (57), (58), (59), (60), (61). Actualmente se está considerando un PCI de 20 para una citorreducción óptima en pacientes con cáncer primario colorrectal y apendicular (47), (59), (60). Medicina USC Traballo de Fin de Grao 13 2.4.1.3. Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS) Sugarbaker estableció en 1998 el Score de Severidad de la Enfermedad Peritoneal, o Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS), a fin de conseguir una estratificación de los pacientes sin necesidad del estadiaje intraoperatorio (62). Dadas las limitaciones de las técnicas de imagen en ese momento, el PSDSS combina la puntuación de PCI obtenida por imágenes preoperatorias, los síntomas clínicos y la histología para calcular preoperatoriamente la resecabilidad de la CP. Los estudios modernos han demostrado la utilidad del uso de la PSDSS para las neoplasias mucinosas apendiculares, pero no se ha demostrado que las variables adicionales en la PSDSS frente a la PCI predigan con precisión los resultados de los pacientes con CCR metastásico (63), (64), (65), (66). 2.4.2. Predictores de Resultados Posoperatorios Al igual que en la mayoría de los cánceres, también en la CP se ha demostrado que la resección completa del tumor mejora los resultados de los pacientes, lo cual ha promovido el desarrollo de dos sistemas que definen los márgenes quirúrgicos. Aunque ninguno ha mostrado superioridad frente al otro, el Completeness of Cytoreduction Score (CC score) es el más comúnmente utilizado en la práctica clínica y en la literatura en la actualidad. 2.4.2.1. Completeness of Cytoreduction Score (CC Score) En 1994, Sugarbaker describió el Índice de Citorreducción o Completeness of Cytoreduction Score (CC score) para cuantificar la enfermedad residual después de la CRS (62), pudiéndose obtener un CC de 0-3, de la siguiente forma: - CC-0: no existe enfermedad residual. - CC-1: los tumores son <0,25 mm. - CC-2: enfermedad residual de 0,25 mm-2,5 cm. - CC-3: nódulos >2,5 cm. Se ha visto que la citorreducción completa se asocia con una mejor supervivencia, y, aunque anteriormente esta se definía como CC-0 o CC-1, varios estudios recientes han demostrado beneficios de supervivencia con CC-0 sobre las resecciones con CC-1. Así, la citorreducción completa de CP por cáncer apendicular y CCR solo se logra con CC-0 (33), (67), (68), (69). 2.4.2.2. Resection Score (R Score) El manual de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) proporciona un sistema de puntuación alternativo al puntaje CC: - R0: resección completa de la enfermedad macroscópica y enfermedad microscópica negativa en estudio anatomopatológico (márgenes o citología). - R1: resección completa de la enfermedad macroscópica y enfermedad microscópica positiva en estudio anatomopatológico (márgenes o citología). - R2a: tumores residuales < 0,5 cm. - R2b: tumores entre 0,5 y 2 cm. - R2c: nódulos remanentes >2 cm. De manera similar a la puntuación CC, las resecciones R0 y R1 se relacionan con una mejor supervivencia (34), (37), (70), (71). Medicina USC Traballo de Fin de Grao 14 2.4.3. Nuevos Biomarcadores Los últimos estudios han mostrado resultados alentadores en la utilización de los niveles preoperatorios de ADN tumoral circulante (ADNct) para mejorar la toma de decisiones en la selección de pacientes, así como su monitorización postoperatoria para detectar progresión tumoral o recidivas más precozmente que con técnicas de imagen (72), (73). Sin embargo, y al igual que los niveles de marcadores tumorales en sangre, los niveles de ADNct no se correlacionan directamente con la extensión de la CP (72), (73), (74). Por otro lado, se ha propuesto también la utilización de inmunoperfiles para la detección de enfermedad pre y posoperatoria y la selección de terapias dirigidas, con resultados prometedores (75), (76), (77). 2.5. Técnicas HIPEC En 1995, Sugarbaker describió la HIPEC abierta, también denominada "coliseum". En esta técnica, tras elevar los bordes cutáneos con suturas o retractores, son colocados drenajes de succión cerrados y el abdomen abierto es cubierto con una lámina de plástico. Esta presenta una abertura que posibilita al cirujano hacer circular manualmente la quimioterapia hipertérmica (32), (62). Debido a los riesgos de esta primera técnica, relacionados con la aerosolización de la quimioterapia y la seguridad del personal quirúrgico (78), actualmente es más comúnmente llevada a cabo la técnica cerrada, que implica un cierre abdominal temporal después de asegurar los catéteres de entrada y salida. El abdomen en este caso se agita manualmente mediante un masaje abdominal externo (32). Se ha visto que la elección de esta técnica o la anterior no se correlaciona con los resultados de los pacientes (79). Más recientemente se ha propuesto la HIPEC laparoscópica con el objetivo de reducir la morbilidad, facilitar una recuperación más rápida y acortar las estancias hospitalarias. En 2017, la Sociedad Americana de Neoplasias de la Superficie Peritoneal (ASPSM, por sus siglas en inglés) demostró que esta modalidad de HIPEC es segura y factible en pacientes con PCI < 11 (80). Tres años más tarde, en 2020, el Grupo Internacional de Oncología de Superficie Peritoneal (PSOGI, por sus siglas en inglés) demostró hallazgos similares de seguridad y eficacia (81), y estudios adicionales lo continúan confirmando (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92). 2.6. Agentes Quimioterápicos empleados en HIPEC El agente quimioterápico ideal para HIPEC es aquel que tiene un alto peso molecular, demuestra estabilidad y efectos sinérgicos con el calor, presenta una elevada área bajo la curva (AUC) peritoneo-plasma (implicando una baja toxicidad sistémica), y muestra eficacia antitumoral frente al tumor primario (93). Los agentes HIPEC que reúnen estos criterios y son comúnmente empleados en CP de origen colorrectal y apendicular incluyen: mitomicina C (MMC), cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, doxorrubicina y 5-FU (93), (94). Están siendo estudiados también nuevos agentes, entre los que se encuentran MOC31PE, miRNA-409-3p, nanopartícula de doxorrubicina liposomal pegilada, Radspherin®, raltitrexed, lobaplatino e irinotecán nano-liposomal (nalIri) En los inicios de la HIPEC fue empleada la MMC (95), hasta que en 2002 Elias et al. describieron una HIPEC bidireccional con oxaliplatino y 5-FU IV concomitante (96), que se convertiría en la más comúnmente utilizada en Europa hasta recientemente (97). Medicina USC Traballo de Fin de Grao 15 Actualmente la MMC suele ser el agente de elección en EEUU, frente al oxaliplatino en Europa. No obstante, desde la publicación del estudio PRODIGE 7, en que se vio que las células tumorales podrían haber desarrollado resistencias al oxaliplatino durante la quimioterapia sistémica, en los últimos años se está optando por el uso de MMC en nuestro continente (98), (99). Las diferencias en las pautas de HIPEC entre distintas regiones solo logran una limitada aplicabilidad de los estudios. Sin embargo, los últimos metaanálisis muestran resultados mixtos en la comparación de la eficacia y seguridad de los distintos agentes quimioterápicos, y los estudios comparativos de dosis permanecen escasos, de modo que por el momento permanece lejana la descripción de un estándar internacional. La CP tampoco se ha mantenido ajena al auge de la inmunoterapia moderna. De hecho, la propia CRS ha sido propuesta como una forma de inmunoterapia, habiéndose confirmado en varios estudios que la resección tumoral puede reactivar y transformar el sistema inmune nativo en un fenotipo antitumoral (100), (101), (102), (103). Además, se está estudiando la aplicabilidad en la HIPEC de múltiples agentes inmunoterápicos: catumaxomab, inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), como son nivolumab±ipilimumab, pembrolizumab o IMP321, agonistas TLR-3, CAR-T e infusiones citotóxicas de linfocitos T, infusiones de IL-2±células NK, moduladores inmunes, virus oncolíticos y vacunas personalizadas de neoantígenos. 2.7. Técnicas de Quimioterapia Intraperitoneal alternativas a la HIPEC A pesar de que la HIPEC se mantiene como la principal forma de tratamiento quimioterápico intraperitoneal para la CP de cualquier origen, han sido propuestas diversas técnicas alternativas a lo largo de los años. En 1990, Sugarbaker describió la Quimioterapia Intraperitoneal Postoperatoria (EPIC), consistente en aplicar esta forma de quimioterapia en el posoperatorio inmediato y mediato, concretamente el primer y quinto días tras la CRS (104). Más adelante, la Quimioterapia Intraperitoneal Normotérmica (NIPEC) fue desarrollada con el objetivo de reducir las altas tasas de recurrencia de CP tras CRS/HIPEC. En el año 2011 se propuso por primera vez la Quimioterapia Intraperitoneal Presurizada en Aerosol (PIPAC), que empleaba la elevada presión intraabdominal conseguida durante la técnica laparoscópica para hacer llegar partículas aerosolizadas de quimioterápico a las células tumorales residuales, promoviendo la penetración tisular y, por tanto, la eficacia de la quimioterapia intraperitoneal (105), (106). Este principio fue teorizado para puentear la quimiorresistencia observada con algunos agentes HIPEC (107). Por último, la Quimioterapia Neoadyuvante Peritoneal y Sistémica (NIPS) fue propuesta para reducir la extensión de la CP, a fin de mejorar las tasas de citorreducción completa (de acuerdo con el CC score) en la CRS/HIPEC posterior (108). Han sido llevados a cabo numerosos estudios que evalúan la superioridad o inferioridad de estas técnicas frente a la CRS/HIPEC para CP por tumores primarios de distintos orígenes, estando múltiples en curso actualmente. Continúa siendo estudiado también el papel de estas alternativas terapéuticas en la neoadyuvancia o adyuvancia de la CRS/HIPEC, pero, por el momento, la HIPEC permanece como técnica de elección para la quimioterapia intraperitoneal a nivel internacional. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 16 2.8. Seguridad de la técnica CRS/HIPEC Una vez considerado un procedimiento de alto riesgo con una mortalidad del 0-17% y una morbilidad de hasta el 60% (109), hoy en día se ha demostrado que la CRS/HIPEC es segura, presentando un perfil de riesgo similar o incluso mejor en comparación con otras cirugías mayores oncológicas, como son la esofaguectomía o la duodenopancreatectomía, cuando se realiza una adecuada selección de pacientes candidatos (1), (45), (110), (111). De hecho, en las últimas dos décadas, la mortalidad posoperatoria ha disminuido al 0-4 %, con la mayoría de los centros de alto volumen informando de mortalidades del 0-1 % (1), (45), (110), (111), (112). No obstante, la morbilidad posoperatoria aún puede alcanzar el 30% (45), (111), siendo las complicaciones más comunes fugas anastomóticas, hemorragias, complicaciones pulmonares, e infecciones profundas y de tejidos blandos (1), (45), (110), (111). En relación con esto, las tasas de transfusión de concentrados de hematíes (CH) durante y después de la CRS/HIPEC suelen oscilar entre el 25 y el 74% (1), (45), (110), (113), (114), (115). Algunos estudios han asociado las transfusiones perioperatorias con peores resultados oncológicos, quirúrgicos y de supervivencia (114), (116), (117), (118). Por otro lado, se ha visto que las transfusiones preoperatorias de CH, factores de coagulación y ácido tranexámico (TXA) reducen la necesidad de transfusiones perioperatorias de CH, limitando los resultados desfavorables que estas suponen (119), (120), (121), (122). Por otra parte, y al igual que en otras cirugías oncológicas mayores, la calidad de vida de los pacientes inmediatamente después de la CRS/HIPEC disminuye, pero tras 3-6 meses se aprecia una mejoría en la calidad de vida y beneficios en la supervivencia (112). La positiva evolución en los resultados de la CRS/HIPEC, sobre todo en términos de SG y mortalidad posoperatoria, es de origen multifactorial. Por un lado, la selección de pacientes es fundamental. Esta se realiza basándose mayormente en la edad, la carga tumoral, el estado funcional, la presencia de ascitis o pérdida de peso, y la existencia de enfermedad recurrente. Su correcta realización ha permitido maximizar la CRS/HIPEC con intención curativa respetando una morbilidad y mortalidad limitadas (47), (123), (124), (125), (126), (127), (128). Por otro lado, la mejora de las técnicas y protocolos quirúrgicos también ha contribuido, siendo especialmente destacable en esta línea el papel del cirujano y el centro. Así, se ha visto que existe una curva de aprendizaje empinada para los centros y los cirujanos que realizan CRS/HIPEC, relacionándose una mayor experiencia del cirujano y un mayor volumen de casos en el centro con menores tasas de morbilidad y mortalidad (129), (130). Estudios recientes han demostrado que los centros requieren aproximadamente de 100 a 180 casos para adquirir competencia en CRS/HIPEC (129), (130), (131), mientras que el cirujano requiere al menos 90 y hasta 220, lo que puede tomar 10 años (129), (132), (133), (134). 2.9. Últimos Estudios de Referencia en CRS/HIPEC Podemos destacar dos ensayos clínicos de referencia de entre la literatura disponible actualmente acerca de la técnica CRS/HIPEC en CP de origen colorrectal y apendicular: el Verwaal et al. (2003, Países Bajos) (135) y el PRODIGE 7 (2021, Francia) (98). Medicina USC Traballo de Fin de Grao 17 2.9.1. Verwaal et al. Verwaal et al. publicaron en 2003 un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) que comparaba la quimioterapia sistémica estándar (n=51) con la CRS/HIPEC (n=54) en pacientes con CP de origen apendicular o colorrectal (135). En el grupo control, el tratamiento sistémico consistió en 5-FU+leucovorina durante 26 semanas o irinotecán durante 6 meses (si los pacientes habían recibido tratamiento con 5-FU en los 12 meses anteriores). Algunos de estos pacientes se sometieron a cirugía paliativa por obstrucción intestinal con derivación con bypass o estoma. Por otro lado, en el grupo CRS/HIPEC, los pacientes recibieron MMC durante 90 min y tratamiento sistémico adyuvante estándar, lográndose una citorreducción completa en el 41%. Los resultados obtenidos mostraron que los pacientes que se habían sometido a CRS/HIPEC tuvieron una SG de 22.2 meses, frente a 12.6 meses en el grupo de quimioterapia. Si bien la mortalidad quirúrgica fue del 8% (consistente con los estudios contemporáneos), la mortalidad general fue igual en los dos brazos durante los primeros 6 meses. Aunque este estudio fue el primero en demostrar un beneficio en la SG a favor de la CRS/HIPEC, tuvo limitaciones sustanciales. Cabe destacar que los pacientes con CP extensa (expresada como PCI) se incluyeron en ambos grupos, siendo de hecho este uno de los primeros estudios en indicar que la carga tumoral podría predecir los resultados a largo plazo, tras señalar que los pacientes con PCI alto tuvieron peores resultados independientemente del tratamiento. Además, solo una minoría de los pacientes en el grupo CRS/HIPEC tuvieron una citorreducción completa (CC-0). En 2008 se publicaron los resultados a largo plazo del estudio, que mostraron que los pacientes con citorreducción completa habían mantenido un beneficio de supervivencia. En concreto, en ese caso la SG a 5 años fue del 45%, frente a un 8-10% para la citorreducción incompleta o la terapia sistémica sola, demostrando que una citorreducción incompleta no ofrece ningún beneficio de SG sobre las terapias sistémicas (136). 2.9.2. PRODIGE 7 Más recientemente, en 2021, fue publicado el PRODIGE 7, un ECA multicéntrico que comparó la técnica CRS/HIPEC con la CRS sola. El principal resultado de este estudio fue demostrar que la CRS/HIPEC con dosis altas de oxaliplatino durante 30 minutos no ofrece un beneficio en la supervivencia en comparación con la CRS sola (98), observándose una mejora sustancial en la supervivencia global a lo largo de 40 meses en ambos grupos. Sumado a ello, los pacientes del grupo de intervención de HIPEC experimentaron más complicaciones posoperatorias en comparación con el grupo control: 42 % frente a 32 % a los 30 días y 26% frente a 15% a los 60 días, respectivamente. Por último, las tasas de mortalidad fueron del 3% para el grupo HIPEC y del 2% para el grupo control, ambos por encima de la media establecida de <1% para los centros CRS/HIPEC de alto volumen. No obstante, estos sorprendentes resultados deben ser interpretados con cautela, pues el PRODIGE 7 tuvo muchas y notables deficiencias. En primer lugar, el estudio no cumplió con su objetivo principal y no fue motivado por la demostración de hipótesis. En concreto, se incluyeron pacientes que recibieron citorreducción incompleta con resecciones CC-1, un factor clave que afecta directamente a la supervivencia. Además, se incluyeron pacientes con puntuaciones altas de PCI (20-25), con un 25% de pacientes con PCI>15, a pesar de que las puntuaciones de PCI más bajas demostraron previamente un mayor beneficio de la HIPEC. De hecho, los análisis de subgrupos mostraron que los pacientes con puntuaciones de PCI Medicina USC Traballo de Fin de Grao 18 entre 11 y 15 habían mejorado la supervivencia. Por último, en el grupo control el 12 % de los pacientes recibieron CRS/HIPEC posterior debido a una recidiva peritoneal aislada, mientras que ningún paciente en el grupo de CRS/HIPEC recibió CRS/HIPEC secundario, una diferencia difícil de controlar dado el análisis por intención de tratar utilizado en este estudio. La quimioterapia empleada tampoco está exenta de crítica. Cabe primeramente destacar que la mayoría de los pacientes en ambos brazos del estudio fueron fuertemente tratados con quimioterapia neoadyuvante basada en oxaliplatino, lo cual pudo resultar en tumores peritoneales resistentes a la HIPEC basada en dicho agente quimioterápico (99). Además, el líquido portador (D5W), la dosis de oxaliplatino (360-460 mg/ m²) y la ausencia de 5-FU IV concomitante durante la HIPEC ponen en duda la eficacia del tratamiento con HIPEC, que no sigue las guías de referencia actuales. Finalmente, la terapia sistémica adyuvante consistió solo en 5-FU y leucovorina, siendo inconsistente una vez más con los estándares actuales (94). En conjunto, ambos ECAs, Verwaal et al. y PRODIGE 7 presentan importantes limitaciones que crean un panorama poco claro, el cual exige moderación a la hora de interpretar los resultados. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 25 4. Evaluación del riesgo quirúrgico por medio de la escala American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA PS). Se trata de un sistema de clasificación del estado físico que se ha correlacionado bien con el riesgo anestésico-quirúrgico. Clasifica a los pacientes en 6 clases, equivaliendo un ASA VI al éxitus. Se obtuvieron clases ASA II o III, definidas como pacientes con enfermedad sistémica moderada (sin limitación funcional) o severa (que supone una limitación funcional sustancial), respectivamente. 5. Evaluación del riesgo quirúrgico en función del Índice de Comorbilidad de Charlson (ICC). El ICC constituye un sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años, ampliamente utilizado en la valoración del riesgo perioperatorio, junto con la Escala de Riesgo Quirúrgico (SRS). Otorga diferentes puntuaciones a una serie de 20 ítems, que incluyen la edad del paciente y diferentes comorbilidades, las cuales se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto. Nuestros pacientes presentaron un ICC igual o superior a 6, por presentar todos tumor metastásico. Fijamos como ICC alto el ≥8, y como ICC bajo el igual a 6 o 7. 4.6.2. Variables Relacionadas con las Características de tumor y CP 1. Localización del tumor primario. El origen tumoral fue colorrectal (ciego, colon derecho, colon transverso, colon izquierdo, sigma, recto) o apendicular. 2. Estadío tumoral comprobado por Anatomía Patológica de acuerdo con la clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC-TNM) en su última edición (versión 9, 2024). 3. Marcador tumoral antígeno carcinoembrionario (CEA) al diagnóstico y prequirúrgico. El CEA se considera normal si es inferior a 2.5ng/ml, y se ha visto que sus valores se correlacionan con el pronóstico, habiéndose relacionado una disminución en los mismos con una adecuada respuesta al tratamiento, ya sea quimioterapia sistémica o CRS/HIPEC (137), (138). 4. Presentación de la CP: sincrónica o metacrónica. Definimos como CP sincrónica aquella que se detecta al mismo tiempo que el tumor primario, o hasta 6 meses después de su diagnóstico. Por el contrario, la CP metacrónica sería aquella detectada tras haberse cumplido dichos 6 meses. 5. Si los pacientes recibieron o no quimioterapia neoadyuvante y agentes empleados, así como ciclos recibidos. 4.6.3. Variables Relacionadas con la técnica CRS/HIPEC 1. Agente quimioterápico empleado en la HIPEC. Estos fueron oxaliplatino durante 90 minutos o mitomicina C durante 30 minutos. 2. Cuantificación de la carga de enfermedad peritoneal macroscópica mediante el PCI intraoperatorio. Se definió como PCI bajo el inferior o igual a 5 puntos, siendo elevado el PCI mayor de 5 (98). 3. Cuantificación de la carga de enfermedad peritoneal macro y microscópica, por medio del PCI anatomopatológico. Para determinar PCI bajo o alto se estableció el mismo punto de corte que en el PCI intraoperatorio. 4. Cuantificación de la enfermedad residual tras la realización de la CRS por medio del CCS. Se consideró citorreducción completa como CC-0, y citorreducción incompleta como CC-2 o CC-3 (33), (67), (68), (69). 5. Número de órganos resecados, sin tomar en consideración las resecciones peritoneales. Se propuso un grupo de pacientes con 3 o menos resecciones viscerales, y otro con más de 3. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 26 6. Práctica o no de anastomosis. 7. Práctica o no de colostomía. 8. Tiempo quirúrgico total de la CRS/HIPEC, en minutos. 9. Necesidades hemodinámicas intraoperatorias, de acuerdo con la necesidad o no de transfusión intraoperatoria de CH y número de CH transfundidos (114), (116), (117), (118). 10. Necesidades hemodinámicas posoperatorias, de acuerdo con la necesidad o no de transfusión posoperatoria de CH y número de CH transfundidos (114), (116), (117), (118). 11. Estancia en la Unidad de Reanimación (REA), definida como el número de días que el paciente permaneció en la misma previo a su traslado a la Unidad de Hospitalización de Cirugía General y del Aparato Digestivo, sumándose también los días de reingreso en los casos en que este fue preciso. 12. Estancia hospitalaria, definida como el número total de días de permanencia del paciente en el hospital tras la realización de la CRS/HIPEC, incluyendo los días de estancia en REA. 4.6.4. Variables Relacionadas con el Periodo Posoperatorio, Seguimiento y Recidivas 1. Existencia o no de morbimortalidad posoperatoria, definida como un grado IIIb o superior en la clasificación de Clavien-Dindo. Esta escala clasifica las complicaciones en cinco grados, correspondiendo el grado V al éxitus del paciente. Las complicaciones grado I y II recogen cualquier desviación del posoperatorio normal, sin llegar a requerir en el primer caso tratamiento farmacológico (a excepción de antieméticos, diuréticos o similares), y siendo este necesario, o bien transfusiones o nutrición parental, en el segundo. Las complicaciones grado III incluyen cualquier intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica, considerándose IIIb si es precisa anestesia general y IIIa en los demás casos. Por último, será grado IV aquella complicación que amenace la vida del paciente por medio de fallo orgánico (único, IVa, o múltiple, IVb), suponiendo reingreso en REA. 2. Si los pacientes recibieron o no quimioterapia adyuvante. 3. Existencia o no de progresión tumoral o recidiva, fecha de esta y localización (pulmonar, hepática, pélvica, ganglionar o en cicatriz quirúrgica), así como tratamiento recibido (quimioterapia sistémica, cirugía, o paliativo). 4. Si actualmente los pacientes están vivos, y, en ese caso, si están o no libres de progresión/ enfermedad. 4.7. Plan de Análisis Estadístico Se han descrito las variables categóricas mediante frecuencias absolutas y relativas. En caso de variables continuas, estas se han expresado como media y desviación estándar. Para determinar la asociación de distintos factores con éxitus y complicaciones se ha utilizado el test Chi-cuadrado. Por su parte, se ha calculado la correlación de Spearman para determinar la relación entre variables continuas. Finalmente, se ha realizado un estudio de supervivencia, determinando las estimaciones Kaplan-Meier de las curvas de supervivencia, y contrastando diferencias entre grupos mediante el test Log-Rank. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 27 4.8. Aspectos Ético-legales. Declaración de Conflicto de Intereses El presente estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación con Medicamentos de Galicia en el mes de abril de 2024. Ninguno de los investigadores que han participado en la realización de este estudio presenta conflicto de intereses a declarar. Los resultados presentados no se han visto por tanto sesgados por este supuesto en ningún caso. 5. Resultados Medicina USC Traballo de Fin de Grao 29 Presentamos una cohorte de 25 pacientes, conformada por todos los pacientes intervenidos de CRS/HIPEC para el tratamiento de la CP de origen colorrectal o apendicular en el HULA entre los años 2016 y 2023, con seguimiento igual o superior a 12 meses. 5.1. Características de Paciente y Tumor Del total de nuestra muestra, 11 pacientes (44%) fueron varones y 14 (56%), mujeres, con una edad media de 56,8 años (30-74 años). De ellos, 9 pacientes (36%) presentaron normopeso y 16 (64%) presentaron sobrepeso u obesidad, con un IMC medio de 27.6 kg/m² (figura 6). Sexo Hombre Mujer 11 (44%) 14 (56%) IMC Normopeso Sobrepeso-obesidad 9 (36%) 16 (64%) Figura 6. Distribución por sexo e IMC. Una puntuación en el ICC de 8 o superior fue otorgada a 10 pacientes (40%), presentando los 15 restantes un Charlson de 6 o 7 puntos (15 pacientes, 60%), con una mediana de 7 (610). Por su parte, una mayoría (19 pacientes, 76%) presentó un ASA de III, siendo en los demás casos de II (6 pacientes, 24%) (figura 7). ASA II III 6 (24%) 19 (76%) ICC Bajo Alto 15 (60%) 10 (40%) Figura 7. Distribución por ASA e ICC. En cuanto al tipo de tumor primario, predominó el CCR (21 pacientes, 84%) sobre el tumor mucinoso apendicular (4 pacientes, 16%). La localización de los tumores colorrectales fue: ciego en 1 paciente (4%), colon ascendente/derecho en 3 pacientes (12%), colon transverso en 1 paciente (4%), colon descendente/izquierdo en 9 pacientes (36%), sigma en 1 paciente (4%), recto en 5 pacientes (20%) y tumores sincrónicos en 1 paciente (4%). En conjunto, fueron estudiados, excluyendo este último caso, como: cáncer apendicular (4 pacientes, 16.7%), cáncer colónico de origen derecho: ciego, colon ascendente y colon transverso (5 pacientes, 20.8%), y cáncer colorrectal izquierdo: colon descendente, sigma y recto (15 pacientes, 62.5%) (figura 8). Origen CCR Apendicular 21 (84%) 4 (16%) Medicina USC Traballo de Fin de Grao 30 Origen agrupado Cáncer apendicular CC derecho CCR izquierdo 4 (16.7%) 5 (20.8%) 15 (62.5%) Figura 8 Distribución por origen y origen agrupado. Una pTNM inicial de IV (a, b, c) fue obtenida en 12 pacientes (48%), mientras que los 13 restantes (52%) obtuvieron un estadiaje de I, IIc o IIIb. En una mayoría de 21 pacientes este estadiaje se obtuvo en una primera cirugía del tumor primario, mientras que en los 4 casos no hubo intervención quirúrgica previa, obteniéndose la pTNM de la CRS. Del total de 25 pacientes, en un caso la indicación quirúrgica no fue la evidencia radiológica de CP o su hallazgo en laparoscopia exploradora, sino una citología positiva. De los 24 restantes, la presentación de CP sincrónicametacrónica fue 50-50%. 2 pacientes presentaban adicionalmente metástasis hepáticas. Una mayoría de 20 pacientes (80%) recibió quimioterapia sistémica neoadyuvante, con diversos agentes y pautas: FOLFOX, FOLFOX+anticuerpo monoclonal, FOLFIRI, XELOX, FOLFIRINOX+anticuerpo, CPT+anticuerpo, FUFA y FUFA+anticuerpo. La mediana de ciclos recibidos fue de 8.5 (4-18) (figura 9). pTNM Bajo Alto 13 (52%) 12 (48%) Presentación CP Sincrónica Metacrónica 12 (50%) 12 (50%) Quimioterapia sistémica neoadyuvante Sí No 20 (80%) 5 (20%) Figura 9. Distribución por pTNM, presentación CP y quimioterapia neoadyuvante. El CEA al diagnóstico fue obtenido en 20 pacientes, y el CEA preoperatorio en 21 pacientes. El primero estuvo en rango de normalidad (0-2.5ng/ml) en 6 pacientes (30%) y elevado en 14 (70%), siendo el CEA prequirúrgico normal en 10 pacientes (47.6%) y elevado en 11 (52.4%) (figura 10). CEA al diagnóstico Bajo Alto 6 (30%) 14 (70%) CEA prequirúrgico Bajo Alto 10 (47.6%) 11 (52.4%) Figura 10. Distribución por CEA al diagnóstico y prequirúrgico. 5.2. Resultados Intraoperatorios De la cohorte de 25 pacientes, en todos ellos se practicó la técnica CRS/HIPEC, a excepción de un caso, que recibió solo CRS. El tiempo mediano de cirugía fue de 480 Medicina USC Traballo de Fin de Grao 31 minutos (8 horas). En los procedimientos realizados hasta junio de 2022 (20 pacientes, 83.3%), se pautó oxaliplatino como agente quimioterápico con 30 min de duración, mientras que en los realizados a posteriori (4 pacientes, 16.7%) se optó por mitomicina C durante 90 min (figura 11). HIPEC Oxaliplatino 30´ Mitomicina C 90´ 20 (83.3%) 4 (16.7%) Figura 11. Distribución por HIPEC. Durante la CRS, obviando las resecciones peritoneales, 3 o menos órganos fueron resecados en 11 pacientes (44%), mientras que en una mayoría de 14 pacientes (56%) fueron resecados más de 3, con una mediana de 4 órganos resecados (1-7). Además, en 6 pacientes (24%) se practicó al menos una anastomosis (con un máximo de 3), y en 9 pacientes (36%) se hizo colostomía (figura 12). Nº resecciones viscerales ≤ 3 >3 11 (44%) 14 (56%) Anastomosis Sí No 6 (24%) 19 (76%) Colostomía Sí No 9 (36%) 16 (64%) Figura 12. Distribución por resecciones viscerales, anastomosis y colostomía. El PCI intraoperatorio fue de 5 o inferior en 13 pacientes (52%) y 6 o superior en los 12 restantes (48%), con una mediana de 5 (1-21). Se aprecia una mejoría, a iguales puntos de corte, en el PCI anatomopatológico, que fue bajo en 16 casos (64%) y elevado en 9 (36%), con una mediana de 3 (0-26) (figura 13). PCI intraoperatorio Bajo Alto 13 (52%) 12 (48%) PCI anatomopatológico Bajo Alto 16 (64%) 9 (36%) Figura 13. Distribución por PCI intraoperatorio y anatomopatológico. En cuanto al índice CCS, en la práctica totalidad de pacientes se logró citorreducción completa, con CC-0 (23 pacientes, 92%). De los dos restantes, uno fue CC-2 y otro CC-3 (4% en cada caso) (figura 14). Medicina USC Traballo de Fin de Grao 32 CCS CC-0 CC-2 o CC-3 23 (92%) 2 (8%) Figura 14. Distribución por CCS. 5.3. Correlación entre PCI Intraoperatorio y Anatomopatológico Aplicando la correlación de rangos de Spearman, se obtuvo una correlación positiva muy fuerte (0.814) entre los PCI intraoperatorio y anatomopatológico. 5.4. Posoperatorio y Complicaciones Para valorar las necesidades de soporte hemodinámico tomamos en consideración los concentrados de hematíes (CH) transfundidos. Se vio que solo 7 pacientes (28%) necesitaron transfusión intraoperatoria, con una mediana de 1 concentrado transfundido (1-15). Por el contrario, posoperatoriamente un 68% (17 pacientes) fueron transfundidos CH, con una mediana de 4 (1-24) (figura 15). Transfusión de CH intraoperatoria Sí No 7 (28%) 18 (72%) Transfusión de CH posoperatoria Sí No 17 (68%) 8 (32%) Figura 15. Distribución por transfusión de CH intraoperatoria y posoperatoria. La estancia mediana en REA fue de 4 días (3-35), siendo la estancia hospitalaria mediana de 19 días (9-113). En el periodo posoperatorio, 7 pacientes (28%) experimentaron complicaciones de grado IIIb o superior en la clasificación de Clavien-Dindo. Estas complicaciones incluyeron: perforación de ID, dehiscencia de anastomosis colónica, evisceración, absceso subcutáneo abdominal, fallo orgánico por shock hemorrágico de origen abdominal, fallo multiorgánico por shock séptico en contexto de peritonitis fecaloidea por dehiscencia anastomótica y perforación, y muerte. Dos pacientes fueron grado V (éxitus), de modo que la mortalidad posoperatoria fue del 8%, habiendo ocurrido ambos éxitus en un plazo inferior a 30 días. Las causas de muerte fueron: hemorragia cerebral intraparenquimatosa, y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) por broncoaspiración en reintervención quirúrgica en contexto de neumonía. Ambas muertes se relacionaron con el tratamiento (figura 16). Complicaciones ≥IIIb Sí No 7 (28%) 18 (72%) Éxitus (<30 días) Sí No 2 (8%) 23 (92%) Figura 16. Distribución por complicaciones y éxitus. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 33 De la cohorte restante de 23 pacientes, una mayoría de 15 (65.2%) recibió quimioterapia sistémica adyuvante, no estando indicada en los otros 8 por indicación de Oncología (figura 17). Quimioterapia adyuvante Sí No 15 (65.2%) 8 (34.8%) Figura 17. Distribución por quimioterapia adyuvante. 5.5. Factores de Riesgo de Complicaciones Posquirúrgicas Analizamos si existe relación entre una serie de variables y la incidencia de complicaciones posquirúrgicas, considerando como tal un grado de Clavien-Dindo IIIb o superior. Se observó una incidencia superior de complicaciones entre el sexo masculino (54.5%), frente al femenino (7.1%), alcanzando la significación estadística (p0.020). Por el contrario, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en otras variables relacionadas con las características de paciente y tumor: IMC (normopeso o sobrepeso-obesidad), clase ASA (II o III), grado en el ICC (<8 o ≥8), estadío pTNM (bajo o alto), CEA prequirúrgico (normal o elevado) o quimioterapia neoadyuvante (sí o no). Tampoco se asoció una mayor incidencia de complicaciones a variables relacionadas con la técnica quirúrgica: número de resecciones viscerales (≤ 3 o >3), puntuación en el PCI (baja o alta) ni necesidad de transfusiones intraoperatorias (sí o no) o posoperatorias (sí o no) (figura 18). Variable Incidencia de complicaciones p valor (significativo si <0.05) Sexo masculino: 6 (54.5%) femenino: 1 (7.1%) 0.029 IMC normopeso: 2 (22.2%) sobrepeso/obesidad: 5 (31.2%) 0.985 ASA II: 2 (33.3%) III: 5 (26.3%) 0.998 ICC <8: 3 (20%) ≥8: 4 (40%) 0.524 pTNM <IV: 3 (25%) IV: 4 (30.7%) 0.935 CEA prequirúrgico ≤2.5ng/ml: 2 (20%) >2.5ng/ml: 4 (36.3%) 0.729 Quimioterapia neoadyuvante sí: 6 (30%) no: 1 (20%) 0.998 Nº de resecciones viscerales ≤ 3: 4 (36.4%) >3: 3 (21.4%) 0.706 PCI ≤5: 2 (16.6%) >5: 5 (41.6%) 0.369 Medicina USC Traballo de Fin de Grao 34 CH intraoperatorios no: 5 (27.7%) sí: 2 (28.5%) 0.999 CH posoperatorios no: 1 (12.5%) sí: 6 (35.3%) 0.479 Figura 18. Relación entre una serie de variables y la incidencia de complicaciones. 5.6. Factores de Riesgo Asociados a la Supervivencia A continuación, analizamos si existe relación entre una serie de variables y la incidencia de mortalidad global. Se obtuvo una asociación estadísticamente significativa entre la localización del tumor primario y la incidencia de mortalidad, siendo esta del 0% en tumores apendiculares y colónicos de origen derecho, frente a 53.3% en colorrectales izquierdos (p0.025). También se apreció una relación significativa entre la existencia de progresión tumoral o recidiva y la incidencia de mortalidad, observándose un 54.5% de mortalidad en pacientes que sufrieron progresión/recidiva frente a un 0% en los que no la presentaron (p0.012). Por el contrario, no se obtuvieron relaciones significativas en las otras variables a estudio: sexo, estadío pTNM (bajo o alto), CEA prequirúrgico (normal o elevado), puntuación en el PCI (baja o elevada) ni existencia de complicaciones (sí o no) (figura 19). Variable Incidencia de mortalidad p valor (significativo si <0.05) Sexo masculino: 3 (35.7%) femenino: 5 (27.3%) 0.986 Origen apendicular o derecho: 0 (0%) izquierdo: 8 (53.3%) 0.025 pTNM <IV: 5 (38.5%) IV: 3 (25%) 0.770 CEA prequirúrgico ≤2.5ng/ml: 4 (40%) >2.5ng/ml: 2 (18.2%) 0.534 PCI ≤5: 3 (25%) >5: 4 (33.3%) 0.965 Complicaciones no: 5 (27.7%) sí: 3 (42.8%) 0.803 Progresión tumoral/ recidiva no: 0 (0%) sí: 6 (54.5%) 0.012 Figura 19. Relación entre una serie de variables y la incidencia de mortalidad global. 5.7. Supervivencia Global (SG) Para el estudio de la supervivencia global tomamos tres cohortes distintas, descritas en el apartado Material y Métodos. De la cohorte de 24 pacientes, tras un seguimiento mediano de 45 meses, 8 pacientes (33,34%) fueron éxitus (figura 20), habiendo sido en todos los casos el cáncer la causa fundamental de defunción. La tasa de supervivencia a los 30, 60 y 90 días fue del 91.67% en los tres casos, con 2 defunciones, ambas en el periodo posoperatorio (<30 días). Debido Medicina USC Traballo de Fin de Grao 41 La CP es una patología no infrecuente en cáncer colorrectal y apendicular, estando presente en el momento del diagnóstico (CP sincrónica) en aproximadamente un 5-10% de las neoplasias primarias colorrectales y un 40-70% de las apendiculares (5), (6). De hecho, debido a la frecuente inespecificidad y presentación tardía de su sintomatología, unido a la dificultad en la interpretación de las pruebas de imagen, la incidencia de la CP parece estar considerablemente infraestimada. Se ha visto además que el riesgo acumulado a 5 años de CP metacrónica en CCR es del 6% (139). La presencia de CP en tumores colorrectales y apendiculares se ha asociado a una reducción en la supervivencia global, habiéndose demostrado también que, en un 30-40% de casos de primario colorrectal, esta se asocia a una SG significativamente inferior en comparación con las metástasis extraperitoneales: 16.3 meses (IC 95%, 13.5-18.8] para metástasis peritoneales frente a 19.1 meses (18.3-19.8) para metástasis hepáticas y 24.6 meses (22.7-26.4) para metástasis pulmonares (140), (141). De este modo, la supervivencia global mediana de la CP sin tratamiento es de solo 6 meses (20), aumentando ligeramente a 16.3 meses (IC 95%, 13.5-18.8) con la administración de quimioterapia sistémica (141). Si bien esta última continúa siendo la única alternativa terapéutica viable en la actualidad para pacientes con enfermedad irresecable, el manejo quirúrgico de los casos de enfermedad potencialmente resecable ha experimentado una tremenda evolución en los últimos 20 años. A nivel mundial se está usando la técnica CRS/HIPEC para conseguir mejores resultados en estos pacientes, no habiendo demostrado por el momento superioridad las otras modalidades de quimioterapia intraperitoneal existentes (PIPAC, EPIC, NIPEC), y estando todavía a estudio la eficacia de la NIPS. En numerosos estudios retrospectivos (37), (43), (44), (45), (46), (47), se ha visto que combinando las pautas modernas de quimioterapia sistémica con agentes inmunoterápicos dirigidos y CRS/HIPEC, se ha conseguido una supervivencia mediana de 30 meses, pudiendo incluso superar los 60 meses en algunos pacientes con citorreducción completa. En un ensayo clínico neerlandés fase 3 (135), que comparó la CRS/HIPEC con la quimioterapia sistémica, se observó una SG mediana significativamente superior en el primer brazo frente al segundo (22.4 meses frente a 12.6 meses, log-rank p 0.032). Adicionalmente, en el análisis en subgrupos (136) se vio que la SG a 5 años fue del 45% en los pacientes en que se llevó a cabo CRS/HIPEC logrando citorreducción completa, pero solo del 8-10% para los casos de citorreducción incompleta o quimioterapia sistémica. En un ECA fase 3 francés más reciente (98), que comparó la CRS/HIPEC con la CRS sola, se vio que, con un seguimiento mediano de 63.8 meses, la mediana de SG no difirió significativamente entre ambos grupos: 41.7 meses (IC 95%, 36.2-53.8] frente a 41.2 meses (35.1-49.7); HR 1.00 (IC 95.37%, 0.63-1.58), log-rank p 0.99. Además, la mediana de SG fue significativamente superior a la obtenida en el ECA previo, (41.7 meses, frente a 22.4 meses, próximo al doble). Esta notable mejoría probablemente estuvo relacionada con una más adecuada selección de pacientes en comparación con el ensayo anterior, en que se incluyeron pacientes con y sin citorreducción completa. En cuanto a la tasa de SG, en este último estudio se vio que a 1 año y 5 años esta fue de 86.9% (IC 95%, 79.7-91.6) y 39.4% (30.6-48.1) en el grupo de CRS/HIPEC, respectivamente. Esta fue muy similar en el grupo de CRS sola, en que se consiguió una tasa de SG a 1 año de 88.3% (81.4-92.8) y de 36.7% (28.1-45.4) a 5 años. No obstante, dadas las importantes limitaciones de este estudio (destacando análisis por intención de tratar y elección del oxaliplatino como agente quimioterápico en HIPEC), es necesaria la realización de más ECAs que comparen CRS/HIPEC frente a CRS aislada. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 42 En nuestro estudio, en los pacientes intervenidos de CRS/HIPEC por primario colorrectal o apendicular, la tasa de SG a 1 año, 3 años y 5 años fue de 87.5% (21 pacientes), 79.1% (19 pacientes) y 66.6% (16 pacientes), respectivamente, con un seguimiento mediano de 45 meses. Fue similar en los pacientes con CP por CCR con citorreducción completa: 83.3% (15 pacientes), 72.2% (13 pacientes) y 66.6% (12 pacientes), respectivamente. Estos resultados fueron similares a los obtenidos en los ECAs anteriores, encuadrándose dentro de las tasas obtenidas en los estudios retrospectivos actuales. La tasa de SG a los 5 años parece mejorar respecto a los ECAs, quizás por nuestro pequeño tamaño muestral. No hemos sido capaces de comparar las medianas de SG, una vez más, por no haber sido estadísticamente posible su cálculo debido al reducido tamaño muestral. En referencia a la supervivencia libre de enfermedad, en centros especializados se ha visto que la CRS/HIPEC puede curar (definiendo paciente curado como aquel sin evidencia de enfermedad a los 5 años) alrededor del 16% de los pacientes en que se logra resección macroscópica completa (142). En el PRODIGE 7, con una mediana de seguimiento de 63.8 meses, la mediana de SLE no difirió significativamente entre ambos grupos de tratamiento: 13.1 meses (IC 12.1-15.7] frente a 11.1 meses (9.0-12.7); HR 0.91 (IC 95%, 0.71-1.15]; p0.43. Por su parte, la tasa de SLE a 1 año y 5 años fue de 59% (IC 95%, 50-66.9) y 14.8% (9.3-21.6), respectivamente, en el brazo CRS/HIPEC, frente a 46.1% (37.3–54.5) y 13.1% (7.8–19.8), respectivamente, en el brazo de CRS sola. La proporción de pacientes que fueron considerados curados (es decir, sin progresión tumoral o recidiva a los 5 años) en dicho ECA fue de cerca de 15% en ambos grupos, similar a lo observado en la bibliografía anterior (142). Además, la curva de SLE pareció nivelarse después de los 24 meses, siendo plausible que la proporción de pacientes libres de enfermedad continúe permaneciendo estática más allá de los 5 años. En nuestro estudio, la incidencia de progresión tumoral o recidiva fue del 47.83% (11 pacientes), obteniéndose con una mediana de seguimiento de 13 meses una tasa de SLE a 1 año, 3 años y 5 años de 58.3% (14 pacientes), 50% (12 pacientes) y 45.8% (11 pacientes), respectivamente, en los pacientes intervenidos de CRS/HIPEC por CP de origen colorrectal o apendicular. Fue similar en los pacientes con CP por CCR con citorreducción completa, con un seguimiento mediano de 11 meses: 55.5% (10 pacientes), 50% (9 pacientes) y 44.4% (8 pacientes), respectivamente. Si bien a 1 año la tasa de SLE fue similar a la obtenida en el PRODIGE 7, vemos como la disminución en la tasa de SLE es paulatina hasta los 5 años, siendo significativamente superior a la obtenida en el ECA al cabo de ese periodo. No obstante, una probable explicación de este suceso sería la reducida mediana de seguimiento de nuestros pacientes (13 meses y 11 meses frente a 63.8 meses), que dificulta una correcta estimación de la supervivencia. Por este mismo motivo, no fue posible el cálculo de las medianas de SLE en nuestro estudio. En referencia al periodo posoperatorio, en el marco actual, la incidencia de morbilidad difiere ampliamente entre estudios, observándose incidencias del 7-63% (110), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151). En el PRODIGE 7 se vio que, a los 30 días, 56 pacientes (42%) en el grupo de CRS/HIPEC y 42 (32%) en el grupo de CRS sola sufrieron complicaciones severas, definidas como de grado III o superior en la escala de ClavienDindo. A los 60 días, los pacientes con este tipo de complicaciones fueron 34 (26%) en el primer brazo y 20 (15%). En nuestro caso, 7 fueron los pacientes que sufrieron sucesos grado IIIb o superior (28%), obteniéndose una incidencia de morbilidad significativamente inferior a la del PRODIGE 7, pero en el marco de los estudios actuales. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 43 Las complicaciones de nuestros pacientes incluyeron: perforación de ID, dehiscencia de anastomosis colónica, evisceración, absceso subcutáneo abdominal, fallo orgánico por shock hemorrágico de origen abdominal, fallo multiorgánico por shock séptico en contexto de peritonitis fecaloidea por dehiscencia anastomótica y perforación. En comparación con el PRODIGE 7, los sucesos más comunes fueron: fístula digestiva y absceso. En cuanto a la mortalidad posoperatoria, en el estudio PRODIGE 7 se dieron 2 éxitus (grado V en la escala Clavien-Dindo) a los 30 días en cada grupo de tratamiento, obteniéndose una incidencia de mortalidad equivalente del 2% en ambos. A los 60 días, fueron reportadas 3 muertes adicionales, 2 (2%) en el brazo CRS/HIPEC y 1 (1%) en el brazo CRS. Todas las muertes estuvieron relacionadas con el tratamiento. Este resultado es comparable a los de los últimos estudios retrospectivos publicados, en que la incidencia de mortalidad posoperatoria se mantiene entre un 1-12% (110), (143), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (150), (151). En nuestro caso, esta fue del 8%, con 2 éxitus en <30 días, no habiendo sido reportados nuevos eventos a los 60 o 90 días. Esperamos que la incidencia de mortalidad en nuestro centro se mantenga estable o, más preferiblemente, se reduzca en los años venideros, en el marco de una curva de aprendizaje empinada (129), (130), (152), (132), (133), (131), (134). Las causas de muerte a los 30 días en el PRODIGE 7 fueron fallo cardíaco y neumonía masiva en el grupo CRS/HIPEC, y hemorragia intraperitoneal y shock séptico en el grupo CRS. A los 60 días estas fueron embolia pulmonar y neumonía bilateral en el primero y SDRA en el segundo. En nuestro estudio, las causas de muerte fueron hemorragia cerebral intraparenquimatosa, y SDRA por broncoaspiración en reintervención quirúrgica en contexto de neumonía, ambas relacionadas con el tratamiento, de la misma forma que los éxitus reportados en el PRODIGE 7. A pesar de los últimos resultados prometedores en SG anteriormente expuestos, la CRS/HIPEC para el tratamiento de CP de origen colorrectal y apendicular es una cirugía mayor con una importante morbimortalidad posoperatoria asociada y un elevado coste económico. Continúan también siendo frecuentes las recidivas, que, como acabamos de ver, limitan la SLE. Es por ello que desde los inicios de esta técnica se ha tratado de estudiar y demostrar la existencia de factores pronósticos que permitan conseguir una adecuada selección de pacientes candidatos a CRS/HIPEC. La citorreducción completa y el PCI constituyen los dos criterios de selección más importantes y ampliamente utilizados en práctica clínica, con una importante limitación: no ser correctamente definidos y cuantificados hasta la exploración quirúrgica. Adicionalmente, otros factores clínico-patológicos, como son la afectación ganglionar, el grado de diferenciación o el patrón histológico de células en anillo de sello (48), (153) han sido demostrados como factores de riesgo independientes, habiendo sido incluidos en varias escalas pronósticas propuestas a lo largo de los últimos años. Las escalas COMPASS y BIOSCOPE son las herramientas más recientes y objetivas para valorar el pronóstico de los pacientes con CP candidatos a CRS/HIPEC, pero su validez y eficacia para estratificar a los pacientes todavía se encuentra a estudio en la actualidad (154). Con el objetivo de conseguir validez externa para el score PSDSS propuesto por Sugarbaker en 1998 (62), Simkens et al. propusieron en el año 2016 el COMPASS (colorectal metastases prognostic surgical score) (155). Se trata de un score que clasifica a los pacientes con CP de origen colorrectal candidatos a CRS/HIPEC en cuatro clases (I-IV), con una puntuación de 0 a 200 puntos, tomando en consideración características clínico- Medicina USC Traballo de Fin de Grao 44 patológicas, como son la edad, el PCI, la afectación ganglionar (N) y el patrón histológico de células en anillo de sello (“signet ring cells”, SRC). Una escala posterior, propuesta por Schneider et al. en 2019 bajo el nombre de BIOSCOPE (BIOlogical Score of COlorectal PEritoneal metastasis) (156), clasifica a los pacientes candidatos a CRS/HIPEC en cuatro clases (A-D), basando su cálculo en el PCI, la afectación ganglionar (N), el grado de diferenciación tumoral (G) y la presencia de mutaciones KRAS y BRAF (157). En contraste con las variables incluidas como factores pronósticos en estas nuevas escalas, que se basaron en estudios retrospectivos y metaanálisis previos, en un metaanálisis reciente (61), se identificaron como factores pronósticos estadísticamente significativos para la SG tras CRS/HIPEC por cáncer colorrectal o apendicular: la presentación clínica como obstrucción o perforación, la extensión de la CP, y el grado de citorreducción completa, de acuerdo con el PCI y el CC score, respectivamente. No fueron factores de riesgo estadísticamente significativos en dicho metaanálisis: la edad, el sexo, el ECOG, el origen rectal, la existencia de afectación ganglionar, el grado de diferenciación tumoral, la presentación temporal de la CP (sincrónica a metacrónica), la existencia de metástasis hepáticas, el patrón histológico de células en anillo de sello, el tipo histológico de adenocarcinoma mucinoso, el PSS, la morbilidad posoperatoria, el uso de quimioterapia sistémica neoadyuvante o el uso de quimioterapia sistémica adyuvante. En nuestro estudio, se identificó el sexo masculino como factor de riesgo estadísticamente significativo para el desarrollo de complicaciones (p0.020), no concordando con la bibliografía expuesta. Se apreció una incidencia de complicaciones del 54.5% (6 pacientes) en el sexo masculino, frente al 7.1% (1 paciente) en el femenino. Un futuro estudio que incluya los nuevos pacientes intervenidos con CRS/HIPEC por CP de origen colorrectal o apendicular en el HULA, proporcionando un mayor tamaño muestral, podría confirmar o desmentir esta tendencia. Por el contrario, en el presente estudio no se encontró una relación estadísticamente significativa entre los otros factores estudiados y una mayor incidencia de complicaciones, ya fuesen variables relacionadas con las características de paciente y tumor: sobrepeso/obesidad, ASA elevado, ICC ≥8), estadío pTNM alto, CEA prequirúrgico elevado o quimioterapia neoadyuvante, o variables relacionadas con la técnica quirúrgica: >3 resecciones viscerales, PCI alto o necesidad de transfusiones de CH intraoperatorias o posoperatorias. En lo referente a SG, fueron encontrados dos factores asociados a una disminución en la SG: la existencia de progresión tumoral o recidiva (log-rank p 0.02) y el origen colorrectal izquierdo (log-rank p 0.04). En los casos de origen apendicular y colónico derecho, la SG fue del 100% a 1 año, 3 años y 5 años. Si bien la asociación de una menor SG con la existencia de recidivas resulta fácilmente comprensible, en la localización del tumor primario no ocurre así. Sí ha sido demostrado en la literatura un mejor pronóstico para el cáncer apendicular, pero en el caso de cáncer colorrectal no se ha encontrado asociación de la localización colónica izquierda o rectal con una SG disminuida en los últimos metaanálisis (61). En el caso del PRODIGE7, el origen tumoral colorrectal se clasificó como colon derecho y cualquier otra localización (transverso, izquierdo, sigma o recto), y tampoco se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia global. Probablemente en nuestro caso un mayor tamaño muestral aportaría resultados concordantes con la bibliografía. Ninguno de los otros factores que hemos estudiado demostró una relación estadísticamente significativa con una disminución en la SG. Dichas variables fueron: Medicina USC Traballo de Fin de Grao 45 estadío pTNM alto, CEA prequirúrgico elevado, quimioterapia neoadyuvante, PCI intraoperatorio alto o existencia de complicaciones posquirúrgicas. Sin embargo, y de acuerdo con lo expuesto con anterioridad, algunos de estos factores sí han demostrado relación con una menor SG, destacando el PCI intraoperatorio. Este ha sido demostrado ser predictor de la SG como variable continua y cuando su puntuación es de 12 o superior (47), (57), (58), (59), (60), (61), El PCI intraoperatorio toma en consideración los depósitos tumorales macroscópicos, entre los cuales pueden ser erróneamente incluidos depósitos mucinosos carentes de células tumorales. Por su parte, el PCI obtenido por los anatomopatólogos constituye el PCI más próximo a la extensión real de enfermedad, pues valora la presencia de células tumorales tanto a nivel macroscópico como microscópicamente. En nuestro estudio, además de estudiar la relación entre PCI supervivencia, evaluamos la correlación entre PCI intraoperatorio y anatomopatológico, con el objetivo de determinar cómo se correlaciona el PCI quirúrgico con la extensión real de la CP. Si bien no existen estudios previos que hayan estudiado la correlación entre el PCI intraoperatorio y anatomopatológico como tal, al haber sido demostrado en estudios sucesivos el PCI intraoperatorio como factor pronóstico de SG, podría llegar a asumirse una buena correlación entre este y la extensión real de enfermedad peritoneal. Sí han sido publicados estudios que han valorado la correlación entre las puntuaciones de PCI calculadas con imágenes preoperatorias (RM, TC) y las puntuaciones de PCI quirúrgicas, habiéndose demostrado ser comparables, sobre todo para PCIs altos (57), (58), lo cual puede facilitar la selección de pacientes candidatos a CRS/HIPEC previo a la exploración quirúrgica (necesaria para la obtención del PCI intraoperatorio). Junto con el PCI, como hemos indicado previamente, el otro gran factor pronóstico para los pacientes con CP de origen colorrectal o apendicular que van a ser intervenidos con la técnica CRS/HIPEC es el CC score. En nuestro estudio, fue lograda la citorreducción completa (definida como CC-0) en todos los pacientes a excepción de solo dos casos con CC-2 y CC-3 (1 paciente en cada caso, 4%), por lo que no fue posible llevar a cabo un estudio para valorar la asociación de la citorreducción completa con una disminución en la SG. La principal limitación a considerar en nuestro estudio sería un reducido tamaño muestral. Vemos realmente interesante la realización de un nuevo estudio retrospectivo más adelante, incorporando los nuevos pacientes que serán intervenidos de CP de origen colorrectal o apendicular con la técnica CRS/HIPEC en los próximos años. Esperamos encontrar en ese próximo estudio una ligera mejoría en las tasas de SG y SLE, así como en la incidencia de morbimortalidad posoperatoria, de acuerdo con una curva de aprendizaje empinada para nuestro centro. Adicionalmente, el planteamiento de un futuro estudio multicéntrico podría solucionar el problema del tamaño muestral y aportar mejores resultados. De acuerdo con lo anteriormente expuesto y en definitiva, la técnica CRS/HIPEC como tratamiento para pacientes seleccionados con CP de origen colorrectal o apendicular ha logrado resultados muy prometedores en SG en la última década, apreciándose una tendencia a la mejoría respecto a la década anterior, que espera mantenerse en los próximos años. Medicina USC Traballo de Fin de Grao 46 Esta tendencia se explica por medio de varias variables. En primer lugar, se está llevando a cabo una mejor selección de pacientes candidatos a CRS/HIPEC respecto a años previos, cobrando especial importancia la extensión de la CP y la citorreducción completa, expresados por medio del PCI y el CC score, respectivamente. En segundo lugar, se está experimentando un constante avance en la quimioterapia sistémica neoadyuvante y adyuvante, así como en la HIPEC y la inmunoterapia, con múltiples estudios en curso. En tercer lugar, se ha demostrado una curva de aprendizaje empinada no solo para el cirujano que realiza CRS/HIPEC, sino también para el centro, obteniéndose mejores resultados a medida que aumenta la experiencia en esta técnica. No obstante, las recidivas continúan siendo frecuentes, obteniéndose SLE mejorables. Se espera que los futuros avances en las tres variables anteriores mejoren el pronóstico de los pacientes con CP en estos términos. En el momento de realización de este estudio, se encuentran en curso varios estudios retrospectivos y metaanálisis para la valoración de nuevos factores pronósticos que permitan una correcta selección prequirúrgica de los pacientes candidatos, así como para acotar la validez de las últimas escalas propuestas (COMPASS, BIOSCOPE), destacando el creciente protagonismo de las mutaciones KRAS y BRAF, cuya determinación hace dos décadas era imposible. Por otro lado, se están también llevando a cabo estudios que determinarán la superioridad o inferioridad frente a la HIPEC de las otras modalidades de quimioterapia intraperitoneal disponibles (PIPAC, EPIC, NIPEC, NIPS), así como su papel en la neoadyuvancia o adyuvancia de la CRS/HIPEC. Del mismo modo, no son pocos los estudios comparativos entre agentes quimioterápicos y pautas de HIPEC, con un objetivo común, el de aproximarse lentamente a un protocolo único de HIPEC que sea empleado a nivel internacional. Por último, debido a la creciente SG esperada los próximos años en pacientes con CP de origen colorrectal o apendicular, está cobrando creciente importancia la realización de estudios que valoren la calidad de vida a medio y largo plazo en estos pacientes, con el objetivo de garantizar su bienestar y poner solución a nuevos retos que puedan surgir en este sentido. 7. Conclusiones Medicina USC Traballo de Fin de Grao 48 Del presente estudio retrospectivo acerca del uso de la técnica CRS/HIPEC en pacientes con CP de origen colorrectal o apendicular se concluye que: 1. La incidencia de complicaciones fue del 28% (7 pacientes). 2. La incidencia de mortalidad a los 30,60 y 90 días fue del 8% (2 éxitus en <30 días). 3. El sexo masculino fue el único factor de riesgo identificado para el desarrollo de complicaciones (p0.020). 4. La correlación entre PCI intraoperatorio y anatomopatológico fue muy fuerte (0.814). 5. La tasa de SG a 1 año, 3 años y 5 años fue de 87.5% (21 pacientes), 79.1% (19 pacientes) y 66.6% (16 pacientes), respectivamente. Fue similar en los pacientes con CP por CCR con citorreducción completa: 83.3% (15 pacientes), 72.2% (13 pacientes) y 66.6% (12 pacientes), respectivamente. 6. El origen colorrectal izquierdo y la existencia de progresión tumoral o recidiva fueron los únicos factores asociados a una disminución en la probabilidad de SG (log-rank p0.04 y log-rank p0.02, respectivamente). 7. La incidencia de progresión tumoral o recidiva fue del 47.83% (11 pacientes). 8. La tasa de SLE a 1 año, 3 años y 5 años fue de 58.3% (14 pacientes), 50% (12 pacientes) y 45.8% (11 pacientes), respectivamente. Fue similar en los pacientes con CP por CCR con citorreducción completa: 55.5% (10 pacientes), 50% (9 pacientes) y 44.4% (8 pacientes), respectivamente. 8. Glosario Medicina USC Traballo de Fin de Grao 50 Sigla o Acrónimo Significado 5-FU ADNct AJCC ASA (PS) ASPSM CA 19.9 CC (Score) CC CCR CEA CH CP CRS ECA ECOG (PS) EPIC GI HAMN HIPEC HULA IC ID IMC 5-fluorouracilo ADN tumoral circulante American Joint Committee on Cancer American Society of Anesthesiologists (physical status) Sociedad Americana de Neoplasias de la Superficie Peritoneal Antígeno carbohidrato 19.9 Completeness of cytoreduction (score) Cáncer colónico Cáncer colorrectal Antígeno carcinoembrionario Concentrados de hematíes Carcinomatosis peritoneal Cirugía citorreductora Ensayo clínico controlado aleatorizado East Cooperative Oncology Group (performace status) Quimioterapia intraperitoneal posoperatoria Gastrointestinal Neoplasia mucinosa apendicular de alto grado Quimioterapia hipertérmica intraperitoneal Hospital Universitario Lucus Augusti Intervalo de confianza Intestino delgado Índice de masa corporal Medicina USC Traballo de Fin de Grao 57 77. 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