Precisión de la citología exfoliativa en el cribado del carcinoma oral de células escamosas y de los trastornos orales potencialmente malignos: revisión sistemática y metaanálisis

Precisión de la citología exfoliativa en el cribado del carcinoma oral de células escamosas y de los trastornos orales potencialmente malignos: revisión sistemática y metaanálisis. Precisión da citoloxía exfoliativa no cribado do carcinoma oral de células escamosas e dos trastornos orais potencialmente malignos: revisión sistemática e metaanálisis. Accuracy of brush cytology in screening of oral squamous cell carcinoma and oral potentially malignant disorders: systematic review and meta-analysis. Trabajo de fin de grado Autora: Hoda Tayebi Hillali Tutor: Mario Pérez-Sayáns García Cotutor: Alejandro Ismael Lorenzo Pouso Departamento: Departamento de Cirugía y Especialidades Médico-Quirúrgicas. Junio 2024 Trabajo de Fin de Grado presentado en la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela para la obtención del Grado en Odontología AGRADECIMIENTOS A mis padres y hermanos, por su apoyo incondicional y su paciencia durante todo este proceso. A mis compañeras de clase, por prestarme su ayuda en cualquier momento durante esta etapa universitaria. A mi tutor y mi cotutor, por su guía, sus consejos y su dedicación durante la realización de este trabajo. Muchas gracias a todos. RESUMEN Introducción. El cáncer de cabeza y cuello, especialmente el carcinoma oral de células escamosas (COCE), es prevalente y con altas tasas de mortalidad. Afecta globalmente a todo el planeta y principalmente a regiones de Asia y se relaciona con el tabaco y el alcohol, entre otros factores. La citología exfoliativa se presenta como una herramienta prometedora para el diagnóstico precoz y la monitorización de estas lesiones. Objetivos. Este estudio busca evaluar su eficacia, identificando instrumentos de recolección, técnicas complementarias y diferencias en los diagnósticos del COCE y trastornos orales potencialmente malignos (TOPM). Materiales y método. Se recopilaron estudios de diversas bases de datos hasta enero de 2024. Se seleccionaron estudios de cohorte que evaluaron la precisión de la citología exfoliativa en el COCE y TOPM. La calidad de los estudios se evaluó utilizando la lista de verificación QUADAS2. Se utilizó el modelo HSROC para el metaanálisis, proporcionando datos sobre sensibilidad (S), especificidad (E), odds ratio de diagnóstico (DOR), razón de probabilidad positiva (PLR) y razón de probabilidad negativa (NLR). Resultados. Se seleccionaron 52 estudios de 2461 encontrados. Se evaluaron técnicas de recolección y complementarias. La calidad de los estudios mostró como resultado 4 estudios con una “baja” calidad, 27 artículos calidad “moderada” y “alta” en 36. La citología exfoliativa demostró una buena precisión diagnóstica, con S de 0.879 (IC 95%: 0.8410.909), E de 0.930 (IC 95%: 0.9060.948), un DOR de 131.270 (IC 95%: 76.480-225.311), el PLR de 11.941 (IC 95%: 8.976 – 15.885) y el NLR de 0.101 (IC 95%: 0.067 – 0.165). Discusión. Comparado con otros metaanálisis, la citología exfoliativa mostró resultados similares. La combinación con estudios de ADN mejoró la sensibilidad y especificidad, y la cureta dermatológica demostró superioridad en precisión. Aunque ambos tipos de citología son efectivos, la de base líquida mostró algunas mejoras. Las limitaciones incluyen el sesgo en algunos estudios y la heterogeneidad. Conclusión. Se sugiere su uso como método de cribado, puesto que no reemplaza la biopsia como patrón oro. Por lo que estudios adicionales mejorarán y estandarizarán la citología exfoliativa, aumentando las aplicaciones en detección temprana y precisión diagnóstica, beneficiando así a los pacientes con patología neoplásica o en riesgo. Palabras clave: citología exfoliativa; COCE; TOPM; diagnóstico. RESUMO Introdución. O cancro de cabeza e pescozo, especialmente o carcinoma oral de células escamosas (COCE), é prevalente e con altas taxas de mortalidade. Afecta globalmente a todo o planeta e principalmente a rexións de Asia e relácionase co tabaco e o alcohol, entre outros factores. A citoloxía exfoliativa preséntase como unha ferramenta prometedora para o diagnóstico precoz e a monitorización destas lesións. Obxectivos. Este estudo busca avaliar a súa eficacia, identificando instrumentos de recollida, técnicas complementarias e diferenzas nos diagnósticos do COCE e trastornos orais potencialmente malignos (TOPM). Materiais e método. Recopiláronse estudos de diversas bases de datos ata xaneiro de 2024. Seleccionáronse estudos de cohorte que avaliaron a precisión da citoloxía exfoliativa no COCE e TOPM. A calidade dos estudos avaliouse utilizando a lista de verificación QUADAS-2. Utilizouse o modelo HSROC para a metaanálise, proporcionando datos sobre sensibilidade (S), especificidade (E), odds ratio de diagnóstico (DOR), razón de probabilidade positiva (PLR) e razón de probabilidade negativa (NLR). Resultados. Seleccionáronse 52 estudos de 2461 atopados. Avaliáronse técnicas de recollida e complementarias. A calidade dos estudos mostrou como resultado 4 estudos cunha "baixa" calidade, 27 artigos con calidade "moderada" e "alta" en 36. A citoloxía exfoliativa demostrou unha boa precisión diagnóstica, cunha S de 0.879 (IC 95%: 0.8410.909), E de 0.930 (IC 95%: 0.9060.948), un DOR de 131.270 (IC 95%: 76.480-225.311), o PLR de 11.941 (IC 95%: 8.976 – 15.885) e o NLR de 0.101 (IC 95%: 0.067 – 0.165). Discusión. Comparado con outros metaanálises, a citoloxía exfoliativa mostrou resultados similares. A combinación con estudos de ADN mellorou a sensibilidade e especificidade e a cureta dermatolóxica demostrou superioridade en precisión. Aínda que ambos tipos de citoloxía son efectivos, a de base líquida mostrou algunhas melloras. As limitacións inclúen o elevado sesgo nalgúns estudos e a heteroxeneidade. Conclusión. Suxírese o seu uso como método de cribado, posto que non substitúe a biopsia como patrón ouro. Polo tanto, estudos adicionais mellorarán e estandarizarán a citoloxía exfoliativa, aumentando as aplicacións na detección temperá e precisión diagnóstica, beneficiando así aos pacientes con patoloxía neoplásica ou en risco. Palabras clave: citoloxía exfoliativa; COCE; TOPM; diagnóstico. ABSTRACT Background. Head and neck cancer, particularly oral cavity squamous cell carcinoma (OSCC), is prevalent with high mortality rates. It affects globally across the planet, particularly in regions of Asia, and is linked to tobacco and alcohol, among other factors. Brush cytology presents as a promising tool for the early diagnosis and monitoring of these lesions. Objectives. This study aims to evaluate its efficacy by identifying collection instruments, complementary techniques, and differences in diagnoses of OSCC and oral potentially malignant disorders (OPMDs). Materials and Method. Studies were gathered from various databases up to January 2024. Cohort studies that evaluated the accuracy of brush cytology in OSCC and OPMDs were selected. The quality of the studies was assessed using the QUADAS-2 checklist. The HSROC model was used for the meta-analysis, providing data on sensitivity (S), specificity (E), diagnostic odds ratio (DOR), positive likelihood ratio (PLR), and negative likelihood ratio (NLR). Results. From 2461 studies found, 52 were selected. Collection and complementary techniques were evaluated. The quality of the studies resulted in 4 studies with "low" quality, 27 with "moderate" quality, and 36 with "high" quality. Brush cytology demonstrated good diagnostic accuracy, with an S of 0.879 (IC 95%: 0.8410.909), E of 0.930 (IC 95%: 0.9060.948), a DOR of 131.270 (95% CI: 76.480-225.311), a PLR of 11.941 (95% CI: 8.976–15.885), and a NLR of 0.101 (95% CI: 0.067–0.165). Discussion. Compared to other meta-analysis, brush cytology showed similar results. Combining it with DNA studies improved sensitivity and specificity and the dermatological curette demonstrated superior accuracy. Although both types of cytology are effective, liquid-based cytology showed some improvements. Limitations include bias in some studies and heterogeneity. Conclusion. Its use is suggested as a screening method, since it does not replace biopsy as the gold standard. Therefore, additional studies will improve and standardize brush cytology, increasing its applications in early detection and diagnostic accuracy, benefiting patients with neoplastic pathology or at risk. Keywords: brush cytology; OSCC; OPMDs; diagnosis. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN ..................................................................................... 1 2. OBJETIVOS E HIPÓTESIS ........................................................................................................ 4 3. MATERIALES Y MÉTODO ....................................................................................................... 5 3.1. FUENTE DE DATOS ...................................................................................................................... 5 3.2. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD Y PROCESO DE SELECCIÓN DE ESTUDIOS. .................................... 5 3.3. VARIABLES DEL ESTUDIO ........................................................................................................... 6 3.4. CALIFICACIÓN DE LOS ARTÍCULOS ............................................................................................ 6 3.5. SÍNTESIS CUANTITATIVA ............................................................................................................ 7 4. RESULTADOS ............................................................................................................................ 8 4.1. RESULTADOS CUALITATIVOS ..................................................................................................... 8 4.1.1. CALIFICACIÓN DE LOS ARTÍCULOS ............................................................................................. 18 4.2. RESULTADOS CUANTITATIVOS ................................................................................................. 19 4.2.1. PRECISIÓN DIAGNÓSTICA ............................................................................................................ 19 4.2.2. ANÁLISIS DE SUBGRUPOS ............................................................................................................ 21 4.2.3. BIVARIATE BOXPLOT ................................................................................................................... 22 4.2.4. PRUEBA DE EGGER ...................................................................................................................... 22 4.2.5. UTILIDAD CLÍNICA DE LA PRUEBA .............................................................................................. 23 5. DISCUSIÓN ............................................................................................................................... 26 5.1. RESUMEN DE RESULTADOS ............................................................................................................ 26 5.2. COMPARACIÓN CON OTROS METAANÁLISIS ................................................................................. 26 5.3. INTERPRETACIÓN DE NUESTROS HALLAZGOS .............................................................................. 27 5.4. IMPLICACIONES CLÍNICAS ............................................................................................................. 28 5.5. LIMITACIONES DEL TRABAJO ........................................................................................................ 28 5.6. RECOMENDACIONES ....................................................................................................................... 28 6. CONCLUSIÓN .......................................................................................................................... 29 7. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................ 30 ANEXOS ........................................................................................................................................... 35 A. LISTA DE COMPROBACIÓN PRISMA PARA REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS. ........ 35 B. DIAGRAMAS DE BOSQUE CON LA PRECISIÓN DE LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD E INTERVALO DE CONFIANZA DEL 95%) DE LOS DIFERENTES SUBGRUPOS. ............... 36 1 1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN El cáncer de cabeza y cuello es la sexta neoplasia maligna más común en el mundo, con una mayor prevalencia en los países del centro sur asiático, donde es el tercer tipo de cáncer más frecuente [1]. Dentro de los diversos cánceres de cabeza y cuello, el carcinoma oral de células escamosas (COCE) es, sin duda, la neoplasia maligna más frecuente que representa más del 90% de las neoplasias malignas orales [2]. En el año 2018 se diagnosticaron 354.864 casos nuevos de cáncer de labio y cavidad oral, y alrededor de 928.887 nuevos casos de cáncer de orofaringe, lo que representa alrededor del 2% y el 0.5% de todas las neoplasias malignas. Además, se ha registrado una tasa de mortalidad de 2.0 por cada 100.000 individuos afectados [3]. El COCE afecta significativamente a países del sur de Asia, como Sri Lanka, Pakistán, India y Bangladesh, donde su incidencia es alta. Esta situación se debe en gran medida al estatus socioeconómico y a la falta de información sobre los factores de riesgo evitables, como el consumo de tabaco y alcohol. Esto resalta la importancia de abordar estos factores y mejorar el acceso a la información y atención médica [3]. A pesar de los avances en el tratamiento, la supervivencia a los 5 años continúa siendo inferior al 50%. Esto se debe fundamentalmente a un retraso en el diagnóstico. La mayor parte de las lesiones se diagnostican en estadios avanzados cuando el tumor ya ha causado sintomatología [4]. El COCE puede manifestarse de diversas formas en la cavidad oral. La manifestación clínica más frecuente es en forma de úlcera, que se caracteriza por ser única, indolora, inicialmente asintomática, de evolución crónica, de causa desconocida, presentar un fondo sucio, bordes evertidos, más o menos profunda, de consistencia dura y fijada a planos profundos. Asimismo, puede presentarse inicialmente como una lesión exofítica, que en muchos casos evoluciona a una úlcera. Otra manifestación importante son las linfadenopatías, las cuales aparecen en cuadros más avanzados. La localización más frecuente es la región submental, submaxilar y las cadenas parotídeas y cervicales, por lo que es fundamental la palpación del cuello para una completa exploración [5]. Las lesiones pueden aparecer en los labios o en el interior de la boca. En el labio, el bermellón del labio inferior es la zona más afectada, concretamente, entre el tercio medio y lateral, ya sea por la exposición a radiación actínica, por el apoyo del cigarrillo en fumadores o ambos factores combinados. En el interior de la boca, la zona más afectada es el borde lateral de la lengua, específicamente, entre el tercio medio y posterior, seguido de la cara ventral y, por último, en el dorso lingual. Otras localizaciones menos frecuentes son el suelo de boca, mucosa yugal, encía y paladar. De las dos localizaciones más frecuentemente afectadas, la lengua es la que presenta peor pronóstico debido a las metástasis precoces y frecuentes [6]. Los síntomas aparecen fundamentalmente en lesiones avanzadas que pueden cursar con dolor, alteraciones funcionales como la disfagia, así como alteraciones neurológicas cuando afectan a troncos nerviosos causando parestesias o anestesias. Además, las lesiones profundas pueden lesionar vasos sanguíneos y producir hemorragias [7]. 2 Los factores de riesgo más relevantes son el tabaco y el alcohol. Sin embargo, existen numerosos factores que favorecen la carcinogénesis, por lo que se deberían conocer y evitar. Entre ellos está la radiación solar, más relacionada con la queilitis actínica; infecciones, ya sean bacterianas (esclerosis sifilítica lingual), víricas (VPH, Epstein-Barr) o fúngicas (candidiasis crónica); irritación crónica mecánica; sepsis oral; así como la inmunosupresión, deficiencias nutricionales y los trastornos orales potencialmente malignos (TOPM). Además, también se ha observado cierta predisposición genética [8]. Muchos carcinomas orales están precedidos por TOPM. Los pacientes que presentan un TOPM tienen mayor riesgo de desarrollar COCE en cualquier lugar de la cavidad oral, sin tener que coincidir necesariamente con la lesión visible. Las patologías incluidas dentro de este grupo son: la leucoplasia, leucoplasia verrucosa proliferativa, eritroplasia, liquen plano oral, fibrosis oral submucosa, queilitis actínica, lesiones palatinas por hábito de fumar invertido, lupus eritematoso oral, disqueratosis congénita, lesiones liquenoides orales y la enfermedad de injerto contra huésped. Las dos últimas lesiones son las recién agregadas en la clasificación del 2020 del WHO [9]. La tasa de transformación maligna es diferente según el trastorno, siendo mayor, por ejemplo, en la leucoplasia verrucosa proliferativa (LVP) que en la leucoplasia oral. La detección temprana y el seguimiento de los TOPM son fundamentales para la prevención del cáncer oral y de las secuelas secundarias a su tratamiento [10]. El estándar de oro para el diagnóstico del COCE sigue siendo la biopsia, sin embargo, este método se convierte en muy invasivo para el diagnóstico de los TOPM. A esto hay que sumarle una curva de aprendizaje mayor, ya que la mayoría de los odontólogos no presenta la formación necesaria para realizar una biopsia y finalmente remiten al paciente a un especialista, lo que retrasa todavía más el diagnóstico [11]. Otras técnicas descritas para el diagnóstico de estas lesiones son el azul de toluidina, que tiñe selectivamente de color azul intenso las áreas sospechosas, con una relativamente alta sensibilidad y especificidad [12]. La luz fluorescente también se utiliza para identificar lesiones incipientes en la cavidad oral. Esta técnica emplea dispositivos de quimioluminiscencia como el VELscope que permite visualizar anomalías en los tejidos orales que no son visibles con luz blanca [13]. La tendencia actual se centra en el estudio histológico acompañado de estudios complementarios como análisis de biomarcadores inmunohistoquímicos. Sin embargo, la saliva se está convirtiendo en un fluido esencial por la presencia de proteínas, ácidos nucleicos y otros metabolitos que varían en respuesta a diferentes condiciones de salud, como COCE, TOPM, enfermedades autoinmunes, entre otras. La detección de estos biomarcadores en saliva puede ser beneficiosa para el diagnóstico precoz de estas lesiones, así como para un mejor pronóstico y seguimiento, destacando por su no invasividad y facilidad de aplicación. Un estudio realizado en la unidad que dirige el presente trabajo de fin de grado ha investigado el perfil proteómico de la LVP en tejido y saliva para identificar biomarcadores diagnósticos y terapéuticos, comparándolos con lesiones de leucoplasia oral y controles sanos. Como resultado, hubo varios marcadores tales como la calreticulina (CALR), el receptor de proteína activada C quinasa 1 (RACK1) y la proteína Tau 14-3-3 (YWHAQ) que tuvieron mayor manifestación en la LVP que en la leucoplasia oral [14]. 3 En el presente trabajo, se estudiará la citología exfoliativa. Se trata de una técnica de estudio e interpretación de las células que se desprenden de la mucosa oral, que, tras su recolección, fijación y tinción, se observa al microscopio la morfología de las células obtenidas. Se considera una técnica sencilla, no agresiva, relativamente indolora y bien aceptada por los pacientes, lo que la convierte en un método muy útil para el diagnóstico precoz del COCE y de los TOPM [15]. La obtención del material celular para el estudio citológico se puede realizar de tres formas diferentes: punción y aspiración, cuando existe una cavidad cerrada, enjuague energético, o raspado (método de elección). Para esta última se dejó de utilizar depresores de madera por ser muy absorbentes y adherir el material a su superficie [16]. Actualmente se usan diversos tipos de cepillos, entre ellos el Cytobrush® (Med-Scand Medical, Malmo, Suiza) que recoge un mayor número de células en comparación con el depresor lingual, aunque presenta el inconveniente de recoger solo células superficiales. Para solucionar este problema, se ha introducido el concepto de “brush biopsy” en el que se usa un cepillo que es capaz de penetrar en el espesor de la mucosa y coger células desde la capa superficial hasta la basal del epitelio. Oral CDx® (Cdx Laboratories, Suffern, NY, USA) es un método que utiliza un cepillo circular para obtener las muestras de las tres capas superficial, intermedia y basal, que posteriormente se analizan en un ordenador, el cual se encarga clasificar las células en relación a la morfología anormal. Posteriormente el patólogo interpreta los resultados clasificándolos como “negativos o benignos”, “positivos” o “atípicos”. Además de cepillos, también se usan curetas dermatológicas para el raspado de la mucosa oral hasta producir el sangrado para confirmar la llegada a la capa basal, haciendo una especie de “microbiopsia” [16]. La citometría de imagen de ADN es un método que estudia el contenido de ADN de las células obtenidas en la citología. En las células somáticas el ADN es diploide, ya que presentamos 23 pares de cromosomas, mientras que una célula cancerígena tiene ADN aneuploide o perfil anormal [17]. Sin embargo, se ha visto que no todas las células cancerígenas presentan perfiles de ADN alterados, por lo que una combinación de la morfometría celular y nuclear con el estudio del contenido de ADN se convierte en una técnica con una alta sensibilidad y especificidad [18]. Durante la evolución de la citología convencional surge también la citología en base líquida. En esta técnica donde tanto la muestra como el instrumento de recolección se introducen en un líquido conservador lo que permite la fijación inmediata de las células. Esta técnica permite obtener muestras con abundantes células que se encuentran dispersas en una capa fina y homogénea. Además, esta técnica permite realizar pruebas inmunohistoquímicas entre otras [19]. Las alteraciones que se observan a nivel microscópico incluyen cambios en el núcleo, donde la cromatina se encuentra en grupos de tamaños y formas desiguales, distribuidos de manera irregular y alternando áreas con paracromatina. Además, puede haber múltiples nucléolos con morfología anormal, membranas nucleares con grosor y forma alterados, y figuras mitóticas anormales. En cuanto al citoplasma, puede presentar queratina que le confiere un color anaranjado y bordes afilados. También se observa una reducción en la proporción núcleo-citoplasma en comparación con las células sanas. Por otro lado, la interacción entre las células se ve afectada, mostrando grupos celulares con poca cohesión y células individuales con falta de polaridad en la orientación de los núcleos [20]. 10 Longitudinal retrospectivo 12 (23.08%) Distribución geográfica Europa Asia América Oceanía Nº artículos 24 (46.15%) 18 (34.61%) 6 (11.53%) 4 (7.69%) Técnica utilizada Citología convencional Citología en base líquida Citología + análisis complementarios Nº artículos 21 (40.38%) 14 (26.92%) 17 (32.69%) Instrumento utilizado Cytobrush® Plus GT Cytobrush® Orcellex® brush Cepillo dental OralCDx® Depresor lingual Cureta dermatológica Nº artículos 18 (27.27%) 16 (24.25%) 9 (13.63%) 11 (16.67%) 7 (10.6%) 3 (4.55%) 2 (3.03%) Tabla 2. Resumen de los resultados. Los datos extraídos de cada artículo se describen en las tablas 3 y 4. 11 AUTOR Y AÑO REGIÓN TIPO DE ESTUDIO SEXO Y EDAD MUESTRA LESIONES FACTORES DE RIESGO Cahn et al., 1959 [22] EE. UU. Prospectivo No indicado 239 muestras de 239 pacientes COCE (131) No indicado Shklar et al.,1968 [23] EE. UU. Prospectivo 927 mujeres, 1125 hombres (>45 años) 2052 muestras de 2052 pacientes COCE (83); leucoplasia (250); LPO (36); linfosarcoma (3); melanoma (1) No indicado Dabelesteen et al., 1979 [24] Dinamarca Prospectivo No indicado 299 muestras de 269 pacientes Leucoplasia (299) No indicado Sciubba, 1999 [25] Baltimore Prospectivo 502 mujeres, 443 hombres (18-83 años) 945 muestras de 945 pacientes COCE + TOPM (131) Tabaco y alcohol Remmerbach et al., 2001 [26] Alemania Prospectivo 43% mujeres, 57% hombres (60años) 1254 muestras de 181 pacientes COCE (56); LPO (49); leucoplasia (83) No indicado Remmerbach et al., 2003 [27] Alemania Prospectivo 25.3% mujeres, 74,7% hombres (55,9 años) 337 muestras de 75 pacientes COCE (53); leucoplasia (22) No indicado Scheifele et al., 2004 [28] Alemania Prospectivo 41,3% mujeres (64,3 años), 58,85 hombres (53,2 años) 103 muestras de 80 pacientes COCE (13); leucoplasia (49); LPO (18) No indicado Poate et al.,2004 [29] Reino Unido Retrospectivo 50 hombres, 62 mujeres (55,7años) 112 muestras de 112 pacientes COCE (7) Tabaco, pipa y alcohol Maraki et al., 2004 [30] Alemania Prospectivo 54% mujeres, 46% hombres (61 años media) 98 muestras de 98 pacientes COCE (15); leucoplasia (21); eritroplasia (3); LPO (37) No indicado Hayama et al., 2004 [31] Brasil Retrospectivo 29 mujeres (49,3 años), 15 hombres (50,7 años) 44 muestras de 44 pacientes COCE (11); LPO (8); leucoplasia (2) Tabaco y alcohol Brunotto et al.,2005 [32] Argentina Prospectivo (51-68 años) 46 muestras de 46 pacientes COCE (3); LPO (4); leucoplasia (2) No indicado Maraki et al., 2006 [33] Alemania Prospectivo 72% mujeres, 28% hombres (58 años de media) 56 muestras de 56 pacientes COCE (2); LPO (4) No indicado Driemel et al.,2007 [34] Alemania Retrospectivo No indicado 93 muestras de 93 pacientes COCE (27) No indicado Driemel et al.,2007 [35] Alemania Prospectivo No indicado 159 muestras de 159 pacientes COCE (52) No indicado Navone et al., 2007 [36] Italia Prospectivo No indicado 384 muestras de 384 pacientes COCE (64) No indicado 89 muestras de 89 pacientes COCE (32) No indicado Mehrotra et al., 2007 [37] India Prospectivo 25% mujeres 75% hombres (52 años de media) 96 muestras de 96 pacientes COCE (32); fibrosis oral submucosa (45); leucoplasia (10) Tabaco fumado y mascado, paan mascado y alcohol 12 Mehrotra et al., 2008 [38] India Prospectivo 76% hombres 24% mujeres (50 años media) 79 muestras de 79 pacientes COCE (28); leucoplasia, eritroplasia y fibrosis oral submucosa (45) Tabaco y alcohol Majert et al., 2009 [39] Alemania Prospectivo 67% hombres, 33% mujeres (68,9 años media) 69 muestras de 69 pacientes COCE (15) No indicado Remmerbach et al., 2009 [40] Alemania Prospectivo (61 años media) 47 muestras de 47 pacientes COCE (20); leucoplasia (7); LPO (20) No indicado Rajput et al., 2010 [41] India Prospectivo No indicado 88 muestras de 44 pacientes COCE (34) No indicado Delavarian et al., 2010 [42] Irán Prospectivo 12 mujeres, 13 hombres (54 años) 26 muestras de 25 pacientes COCE (12); leucoplasia (5); LPO (7); No indicado Güneri et al., 2011 [43] Turquía Prospectivo 13 hombres, 22 mujeres (56,2 años) 43 muestras de 35 pacientes COCE (12); LPO (7); adenocarcinoma (1); lesión liquenoide (2) Traumatismos, inflamación crónica y tabaco Mehrotra et al.,2011 [44] India Prospectivo 55 hombres, 30 mujeres (45,5 años media) 85 muestras de 85 pacientes COCE + TOPM (27) Tabaco y alcohol Babshet et al., 2011 [45] India Prospectivo 56 hombres, 4 mujeres (45-56 años) 60 muestras de 60 pacientes COCE (30); TOPM (30) Tabaco, gutka, nuez de betel y alcohol Koch et al., 2011 [46] Alemania Prospectivo (62,8 años media) 182 muestras de 135 pacientes COCE (104); LPO (8) No indicado Seijas-Naya et al., 2012 [47] España Prospectivo 12 mujeres, 12 hombres (4082 años) 24 muestras de 24 pacientes Leucoplasia (19); eritroleucoplasia (5) Tabaco y alcohol Pérez-Sayáns et al., 2012 [48] España Prospectivo 29 hombres, 19 mujeres (4467,65 años) 48 muestras de 48 pacientes COCE (28); leucoplasia (12); LPO (8) Tabaco Rahman et al., 2012 [49] India Prospectivo 68 hombres, 18 mujeres (43 años media) 107 muestras de 86 pacientes COCE (28) Tabaco (fumado y mascado) y alcohol Ng et al., 2012 [50] Canadá Retrospectivo 82 hombres, 89 mujeres (58 años media) 171 muestras de 171 pacientes COCE (14); TOPM (11) Tabaco Kämmerer et al., 2013 [51] Alemania Prospectivo 45 hombres, 25 mujeres (edad media 62 años) 88 muestras de 70 pacientes COCE (25); LPO (15) No indicado Fontes et al., 2013 [52] Brasil Retrospectivo 114 hombres, 58 mujeres (2093 años) 172 muestras de 172 pacientes COCE (156); LPO (1) No indicado Gupta et al., 2014 [53] India Prospectivo 175 hombres, 27 mujeres (3060 años) 117 muestras de 202 pacientes COCE (79); fibrosis oral submucosa (72); leucoplasia (56); leucoplasia verrucosa (8); lesiones por fumar invertido (8); LPO erosivo (1) Tabaco y gutka Ma et al., 2014 [54] China Prospectivo 37 mujeres, 15 hombres (58 años media) 52 muestras de 52 pacientes LPO (21); leucoplasia (6) No indicado Trakroo et al., 2015 [55] India Prospectivo 43 mujeres, 7 hombres (20-70 años) 50 muestras de 50 pacientes COCE (17), TOPM (33) Tabaco y alcohol Kaur et al., 2016 [56] India Prospectivo 78 hombres, 22 mujeres (5160 años) 100 muestras de 100 pacientes COCE (49) Tabaco (fumado y mascado), betel y alcohol 13 Nanayakkara et al., 2016 [57] Sri Lanka Prospectivo 149 hombres, 43 mujeres (2195años) 192 muestras de 192 pacientes COCE (69); leucoplasia (112) Tabaco fumado, betel y alcohol Noda et al., 2016 [58] Japón Prospectivo 15 mujeres, 22 hombres (68 años media) 37 muestras de 37 pacientes COCE (16) No indicado He et al., 2016 [59] EE.UU. Retrospectivo No indicado 39 muestras de 39 pacientes COCE (19) No indicado Remmerbach et al., 2017 [60] Alemania Prospectivo 72 hombres, 41 mujeres (66,5 años) 113 muestras de 113 pacientes COCE (81) No indicado Jajodia et al., 2017 [61] India Prospectivo 15 mujeres, 33 hombres (53.45 años de media) 48 muestras de 48 pacientes COCE (31); leucoplasia (13); eritroleucoplasia (4) Betel, nuez de areca y alcohol Skandarajah et al., 2017 [62] India Retrospectivo 8 mujeres, 24 hombres (50 años media) 32 muestras de 32 pacientes COCE (19); linfoma (1); eritroplasia (1); leucoplasia (5); leucoplasia verrucosa proliferativa (1); leucoplasia verrucosa (2); lesiones por tabaco (3); LPO (1) Alcohol, tabaco fumado y mascado Goodson et al., 2017 [63] Australia Retrospectivo 170 hombres, 140 mujeres (18-91 años) 310 muestras de 310 pacientes Leucoplasia (268); eritroleucoplasia (27); eritroplasia (15) No indicado Kujan et al., 2018 [64] Australia Prospectivo 46 mujeres, 40 hombres (62 años media) 114 muestras de 86 pacientes COCE (11); LPO (6) No indicado Liu et al., 2019 [65] China Retrospectivo 98 hombres, 105 mujeres (53 años media) 203 muestras de 203 pacientes COCE (42); leucoplasia (68); leucoplasia verrucosa (1); LPO (83) Tabaco y alcohol Remmerbach et al., 2019 [66] Alemania Retrospectivo 552 mujeres, 440 hombres (61.6 años media) 1352 muestras de 992 pacientes COCE (105); leucoplasia (297); LVP (20); LPO (260); LPO erosivo (138) eritroplasia (29) No indicado Adhya et al., 2019 [67] India Prospectivo (58 años media) 280 muestras de 280 paciente COCE (221) No indicado Remmerbach et al., 2021 [68] Alemania Retrospectivo 52% mujeres, 48% hombres (63 años media) 2018 muestras de 2018 pacientes COCE (181); LPO (524); leucoplasia (421); LVP (33); eritroplasia (34) No indicado Kujan et al., 2021 [69] Australia Prospectivo 39 hombres, 33 mujeres (64,75 años media) 72 muestras de 72 pacientes Leucoplasia (12%); LPO (5%); fibrosis oral submucosa (2%) No indicado Neumann et al., 2022 [70] Alemania Retrospectivo 315 hombres (59,0 años); 355 mujeres (64,1 años) 814 muestras de 670 pacientes COCE (74); leucoplasia (232); LVP (1); eritroplasia (22); LPO (242) No indicado Bechstedt et al., 2022 [71] Alemania Prospectivo 380 mujeres (57,73 años media), 222 hombres (63,65 años) 602 muestras de 467 pacientes COCE (308) No indicado Kujan et al., 2022 [72] Australia Prospectivo 149 mujeres, 135 hombres (63,24 años media) 284 muestras de 284 pacientes COCE (19) No indicado LPO (57) No indicado Kokubun et al., 2023 [73] Japón Prospectivo 299 hombres (58,6 años), 354 mujeres (60,4 años) 653 muestras de 653 pacientes COCE (47); eritroplasia (7) No indicado Tabla 3. Datos sobre la localización y tipo de estudio, sexo y edad de los pacientes, número de muestras, tipo de lesión y factor de riesgo consumido por los pacientes. COCE (carcinoma oral de células escamosas); LPO (liquen plano oral); LVP (leucoplasia verrucosa proliferativa). 14 AUTOR Y AÑO LOCALIZACIÓN TÉCNICA EMPLEADA INSTRUMENTO SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD Cahn et al., 1959 [22] No indicado Citología convencional Depresor lingual 89.70% 59.10% Shklar et al.,1968 [23] No indicado Citología convencional Depresor lingual 97.80% 93.30% Dabelesteen et al., 1979 [24] No indicado Citología convencional No indicado 37.50% 98.50% Sciubba, 1999 [25] Lateral lengua (143); ventral lengua (58); suelo de boca (54); mucosa bucal (243); paladar duro (54); paladar blando (21); trígono retromolar (26); orofaringe (3); encía adherida (153); mucosa labial y alveolar (116) Citología convencional OralCDx® 100% 92.80% Remmerbach et al., 2001 [26] No indicado Citología convencional Cytobrush® plus GT 94.60% 99.50% Citología convencional combinada con citometría de imagen de ADN Cytobrush® plus GT 98.20% 100% Remmerbach et al., 2003[27] Suelo de boca (6); lengua (11); lengua y suelo de boca (12); labio (0); úvula y paladar (10); mucosa yugal (7); reborde alveolar (7) Citología convencional Cytobrush® plus GT 92.50% 100% Scheifele et al., 2004 [28] No indicado Citología convencional OralCDx® 92.30% 94.30% Poate et al.,2004 [29] Suelo de boca (9); lateral lengua (23); vientre lengua (7); labio (7); paladar (17); mucosa bucal (25); mucosa alveolar (3); trígono retromolar (3) Citología convencional OralCDx® 71.40% 32% Maraki et al., 2004 [30] Mucosa bucal (10); lengua (10); labio inferior (4); mucosa alveolar (2); trígono retromolar (1) Citología convencional combinada con citometría de imagen de ADN Cytobrush ® plus GT 100% 97.40% Hayama et al., 2004 [31] No indicado Citología convencional Cytobrush ® 100% 100% Citología en base líquida Cytobrush ® 100% 100% Brunotto et al., 2005 [32] No indicado Citología convencional (TOPM) Cytobrush ® 100% 100% Citología convencional (COCE) Cytobrush ® 100% 100% Maraki et al., 2006 [33] No indicado Citología convencional con citometría de imagen de ADN Cytobrush® plus GT 100% 92.50% 15 Driemel et al.,2007 [34] Suelo de boca (13); lengua (5); paladar blando (1); mucosa bucal (1); proceso alveolar y trígono retromolar (7) Citología convencional + inmunohistoquímica de la cadena γ2 de laminina Cytobrush® Plus GT 100% 97% Driemel et al.,2007 [35] Citología convencional Cytobrush® Plus GT 78% 96% No indicado Citología convencional + tenascina C de alto peso molecular Cytobrush® Plus GT 95% 99% Navone et al., 2007 [36] No indicado Citología en base líquida. Cureta dermatológica 95.10% 99.00% Citología convencional Cytobrush® 85.70% 95.90% Mehrotra et al., 2007 [37] No indicado Citología convencional combinado con azul de toluidina Cepillo dental de nylon 95.60% 94% Mehrotra et al.,2008 [38] Mucosa bucal (10); lengua (6); labio inferior(5); mucosa alvolar (4); suelo de boca (2) Citología convencional Cepillo dental de nylon 88.23% 93.30% Majert et al., 2009 [39] Lengua (26); mucosa bucal (18); paladar (9); labio (4); suelo de boca (18); mucosa alveolar (28); trígono retromolar (7) Citología convencional OralCDx® 52% 29% Remmerbach et al., 2009 [40] No indicado Citología convencional Cytobrush® 100% 92.60% No indicado Citología convencional con citometría de imagen de ADN Cytobrush® 90% 100% Citología convencional con análisis de AgNOR Cytobrush® 100% 100% Rajput et al., 2010 [41] No indicado Citología convencional + análisis de AgNOR Cytobrush® Plus GT 100% 100% Delavarian et al., 2010[42] No indicado Citología en base líquida OralCDx® 88.80% 100% Güneri et al., 2011 [43] Mucosa bucal (56%); lengua (19%); paladar duro (14%) Citología convencional Cytobrush® Plus GT 92.30% 51.70% Mehrotra et al.,2011 [44] Mucosa bucal (38); lengua y suelo de boca (18); labio y mucosa alveolar (8); paladar duro (7); encía (8) Citología convencional OralCDx ® 96.30% 90.40% Babshet et al., 2011 [45] Mucosa bucal (40); lengua (3); labio (4); alveolo o encía (13) Citología convencional Cepillo dental de nylon 77% 100% Koch et al., 2011 [46] No indicado Citología convencional Cytobrush® Plus GT 93.9% 94% Seijas-Naya et al., 2012 [47] Mucosa bucal (4); lengua (14); labio (1); trígono retromolar (2); paladar duro (1); encía (2) Citología convencional OralCDx® 72.7% 92.3% 16 Pérez-Sayáns et al., 2012 [48] No indicado Citología convencional Cytobrush® 69% 100% Rahman et al., 2012 [49] No indicado Citología convencional Cytobrush® 70.37% 77.96% Ng et al., 2012 [50] Lengua (68); suelo de la boca (9); paladar blando y trígono retromolar (23); mucosa bucal (57); encía y paladar duro (14) Citología en base líquida Cepillo dental de nylon 89% 97% Kämmerer et al., 2013 [51] No indicado Citología convencional Cytobrush® Plus GT 89% 100% Citometría de imagen de ADN Cytobrush® Plus GT 70% 100% Mucosa bucal (160); lengua (15) Citología convencional con citometría de imagen de ADN Cytobrush® Plus GT 77% 100% Fontes et al., 2013 [52] No indicado Citología convencional Cytobrush® 99.3% 100% Gupta et al., 2014 [53] Mucosa bucal (160); lengua (15) Citología convencional Depresor lingual 82.8% 33.3% Citología convencional Cepillo dental de nylon 87.1% 52.9% Ma et al., 2014 [54] No indicado Citología convencional con citometría de imagen de ADN Cytobrush® 86.36% 90% Trakroo et al., 2015 [55] Lengua (2); tuberosidad (1); mucosa bucal (28); paladar (1); encía (2) Citología convencional Cytobrush® 84.37% 88.89% Kaur et al., 2016 [56] Mucosa bucal (48%); borde lateral de la lengua (34%); labio inferior (4%); alvéolo (6%); paladar (3%); ángulo de la boca (4%); y piso de la boca (1%) Citología convencional Cepillo de dientes 83.3% 95.8% Citometría de imagen de ADN Cepillo de dientes 68.7% 100% Nanayakkara et al., 2016 [57] Lengua (20); mucosa bucal (101); labio (14); alveolo (17); paladar (7); otros (33). Citología convencional Cytobrush® Plus GT 98.8% 100% Citología convencional Cureta dermatológica 92.2% 100% Noda et al., 2016 [58] Lengua (11); encía (19); suelo de boca (1) Citología en base líquida + análisis de Gal1 Cytobrush® 75% 66.6% He et al., 2016 [59] Lengua (19) Citología convencional+ análisis microRNA Cytobrush ® 100% 64% Remmerbach et al., 2017 [60] No indicado Citología convencional Cepillo dental de nylon 96.3% 90.63% Citología en base líquida Cepillo dental de nylon 97.53% 68.75% 17 Jajodia et al., 2017 [61] 2/3 anteriores de lengua (5); Pilar anterior de la amígdala (1); mucosa bucal (25); suelo de boca (2); trígono retromolar (2); alveolo (9); paladar duro (3); labio (1) Citología convencional Cepillo dental de nylon 84% 50% Citología en base líquida Cepillo dental de nylon 75% 50% Skandarajah et al., 2017 [62] Mucosa bucal (21); lengua (7); labio (2); trígono retromolar (1); alveolo (1) Citología en base líquida Cytobrush® Plus GT 70% 100% Goodson et al., 2017 [63] Suelo de boca (62); lateral lengua (60); dorso lengua (13); ventral lengua (17) paladar (38); mucosa bucal (55); proceso alveolar (24); labio (11); trígono retromolar (7); comisura labial (5) Citología convencional Orcellex® brush 60% 99% Kujan et al., 2018 [64] Lateral y vientre de lengua (38); dorso lengua (1); paladar (10); mucosa bucal (21); labio mucosa y comisura (3); encía (4); trígono retromolar (4); mucosa alveolar (7); suelo de boca (11); bermellón labial inferior (2) Citología en base líquida Orcellex® brush 75% 76% Liu et al., 2019 [65] Lengua (44); mucosa bucal (22); encía (4) Citología convencional Cytobrush® 79% 81% Remmerbach et al., 2019 [66] Reborde alveolar (30,3%); mucosa bucal (28,5%); borde lateral de la lengua (22,4%) Citología en base líquida Orcellex® brush 95.6% 84.9% Adhya et al., 2019 [67] Lengua (21%); surco gingivobucal (21%); mucosa bucal (20%); trígono retromolar (15%); mucosa alveolar inferior (13%); mucosa alveolar superior (10%) Citología convencional No indicado 98.2% 89.3% Remmerbach et al., 2021 [68] No indicado Citología en base líquida Orcellex® brush y Cytobrush® plus GT 92.8% 99.2% Kujan et al., 2021 [69] Lateral de lengua (3); paladar (9); suelo de boca (4); labio mucosa y comisura (3); trígono retromolar (4) Citología en base líquida Orcellex® brush 91.1% 92.8% Neumann et al., 2022 [70] No indicado Citología en base líquida Orcellex® brush 100% 86.2% Bechstedt et al., 2022 [71] Lengua (30,3%); suelo de boca (21,54%); mucosa bucal (17,7%) Citología convencional Cytobrush® plus GT 100% 69.4% Kujan et al., 2022 [72] Mucosa labial y bucal (97); lateral de lengua (77); suelo de boca (45); reborde alveolar y paladar (65) Citología en base líquida Orcellex® brush 89.47% 99.25% Citología en base líquida Orcellex® brush 75.38% 96.35% Kokubun et al., 2023 [73] Lengua y suelo de boca (18); encía (8); mucosa bucal (38); paladar (7); labio (8); suelo de boca (1) Citología en base líquida Orcellex® brush 69% 75% Tabla 4. Datos sobre la localización de las lesiones, tipo de citología, instrumento y las sensibilidades y especificidades de cada estudio. 18 4.1.1. Calificación de los artículos En relación a la selección de los pacientes, se calificó con sesgo “bajo” a 39 estudios, ya que todos los pacientes presentaban una lesión sospechosa de cáncer oral o TOPM, además, la selección fue de forma aleatoria y sin exclusiones inapropiadas. El sesgo “alto” de 10 artículos se debe a la presencia de controles sanos y a exclusiones inapropiadas. En cuanto al dominio de prueba diagnóstica se ha obviado la pregunta clave sobre el cegamiento de interprete y tampoco se describe ningún umbral en la citología exfoliativa, por lo que se limitó a contestar la pregunta “¿Podría la realización o interpretación de la prueba diagnóstica haber introducido sesgos?”. Como resultado, 35 de 52 estudios presentan un riesgo de sesgo “bajo”, ya que la técnica fue realizada correctamente, en cambio, en 12 estudios se obtienen muestras inadecuadas lo que las hace inservibles para la investigación y a su vez aumenta el riesgo de sesgo. El estándar de referencia en todos los estudios fue la biopsia. El 88% de los artículos presentan un riesgo de sesgo “bajo” sin embargo, hay 2 estudios con biopsias inadecuadas que elevan el riesgo de sesgo [62, 66]. La prevalencia de estudios con riesgo de sesgo "alto" en el dominio de flujo y tiempo es del 30%, debido a que a muchos pacientes incluidos en el análisis citológico no se les practicaba la biopsia correspondiente. Y en cuanto al tiempo de retraso entre la prueba diagnóstica y el estándar de referencia se menciona un intervalo de tres semanas en el estudio de Seijas-Naya et al. [47] y un mes en el de Scheifele et al. [28]. En el resto no se concreta el tiempo, pero se refieren a un tiempo “mínimo”. Se ha asignado la probabilidad "incierta" a todos los estudios que no ofrecían datos suficientes para llegar a una conclusión clara. En lo que concierne a la aplicabilidad, la mayoría de los estudios coincidieron con el objetivo de esta revisión sistemática en los tres dominios. Para el metaanálisis cada ítem evaluado como "bajo" se le asignó un punto. En consecuencia, los artículos fueron clasificados en las siguientes categorías de calidad según su puntuación acumulada: "alta" calidad (6 a 7 puntos), calidad "moderada" (4 a 5 puntos) y calidad "baja" (0 a 3 puntos). Como resultado, 4 estudios obtuvieron una “baja” calidad, 27 artículos calidad “moderada” y “alta” en 36. Figura 2. Evaluación de la calidad según la herramienta QUADAS-2: riesgo de sesgo. 0% 20% 40% 60% 80% 100% SELECCIÓN DE PACIENTES PRUEBA DIAGNÓSTICO ESTÁNDAR DE REFERENCIA FLUJO Y TIEMPO RIESGO DE SESGO BAJA PROBABILIDAD ALTA PROBABILIDAD PROBABILIDAD INCIERTA 19 Figura 3. Evaluación de la calidad según la herramienta QUADAS-2: problemas de aplicabilidad. 4.2. Resultados cuantitativos 4.2.1. Precisión diagnóstica El tamaño total de muestras incluidas en el presente metaanálisis fue de 4132 de pacientes adultos, tanto con lesiones de COCE como TOPM. La S y E globales fueron de 0.879 (intervalo de confianza del 95%, IC 95%: 0.8410.909) y E de 0.930 (IC 95%: 0.9060.948). En cuanto al DOR total fue de 131.270 (IC 95%: 76.480-225.311). El PLR fue de 11.941 (IC 95%: 8.976 – 15.885) y el NLR fue de 0.101 (IC 95%: 0.067 – 0.165). Además, se ha trazado la curva resumida de características operativas del receptor (SROC) y el AUC. El AUC global fue de 0.970 (IC de 95%: 0.846-1.000), lo que indica que la citología exfoliativa presenta una “excelente” precisión para diagnosticar estas lesiones (Figura 4). Figura 4. Curva SROC. 75% 80% 85% 90% 95% 100% SELECCIÓN DE PACIENTES PRUEBA DIAGNÓSTICO ESTÁNDAR DE REFERENCIA PROBLEMA DE APLICABILIDAD BAJA PROBABILIDAD ALTA PROBABILIDAD PROBABILIDAD INCIERTA 26 5. DISCUSIÓN 5.1. Resumen de resultados El aumento de la incidencia del COCE ha puesto en relieve la importancia del diagnóstico precoz tanto de las lesiones cancerosas como de los TOPM. Por ello, han surgido diversas técnicas con un único objetivo: el diagnóstico precoz del cáncer oral. La citología exfoliativa es una técnica que ha despertado mucho interés debido a su facilidad en la realización y relativa comodidad para el paciente. En la presente revisión sistemática y metaanálisis se incluyeron un total de 52 estudios con un total de 4132 lesiones de COCE y TOPM. Como resultado, este metaanálisis obtuvo una precisión diagnóstica “excelente” con un área bajo la curva de 0.970 (IC de 95%: 0.846-1.00) y una sensibilidad y especificidad globales de 0.879 (IC 95%: 0.8410.909) y E de 0.930 (IC 95%: 0.9060.948), respectivamente. También se ha estudiado el DOR, PLR y NLR. El DOR de 131.270 nos indica que la citología exfoliativa presenta una buena capacidad de discriminación, el PLR fue de 11.941 (IC 95%: 8.976 – 15.885), lo que indica que la citología exfoliativa presenta una alta capacidad para confirmar la presencia de la enfermedad en individuos que realmente están enfermos. En cambio, el valor de NLR fue de 0.101 (IC 95%: 0.067 – 0.165), es decir, la probabilidad de que un paciente presente una lesión COCE o TOPM es del 10.1% si la citología resulta ser negativa. Además, se ha llevado a cabo un análisis de subgrupos para evaluar el impacto del continente donde se realizó el estudio, tipo de estudio, técnica utilizada, instrumento utilizado para la recolección de las muestras, lesión diagnosticada, el número de muestras obtenidas y la calidad de los estudios obtenida con el QUADAS-2, en la heterogeneidad. Todos parecen influir en la heterogeneidad del metaanálisis, sin embargo, el AUC elevado, así como la elevada S y E, indican una buena precisión de la citología para diagnosticar estas lesiones. 5.2. Comparación con otros metaanálisis Varios metaanálisis compararon diversos tipos de citología con el estándar de referencia (biopsia). Dolens et al, obtuvieron una S global de 0.942 (IC 95%: 0.926–0.955) y una E agrupada de 0.970 (IC 95%: 0.963-0.975) de un total de14 artículos. Además, el AUC fue de 0.990 lo que indica una buena precisión diagnóstica [74]. Macey et al. realizaron un metaanálisis donde estudiaban diferentes pruebas diagnósticas: la tinción vital (ya sea sola o combinada con citología exfoliativa o luz quimioluminiscente), la citología exfoliativa y la quimioluminiscencia. Sus hallazgos revelaron que la citología exfoliativa presentaba la mayor S y E con valores de 0.900 (IC del 95% 0.820 a 0.940) y 0.940 (IC del 95% 0.880 a 0.970), respectivamente, los cuales son muy similares a nuestros resultados [75]. Como ya se ha mencionado anteriormente, la citología exfoliativa sufrió numerosos avances como la introducción del estudio asistido por ordenador como el OralCDx y la citometría de imagen de ADN. Ye X et al., compararon estas dos técnicas usando 13 estudios en total, 8 sobre 27 citología en cepillo con el OralCDx y cinco sobre citometría de imagen de ADN con un total de 1981 lesiones. Como resultado la citología con cepillo OralCDx mostró una S agrupada aproximada de 0.858 (IC 95%: 0.812-0.895) y una E cercana al 0.812 (IC 95%: 0.775-0.848). Por otro lado, la citometría de imagen de ADN demostró una S y E del 0.889 (IC 95%: 0.826-0.935) y 0.987 (IC 95%: 0.970-0.996), respectivamente. La sensibilidad de la citometría de imagen de ADN superó ligeramente a la de la citología con cepillo OralCDx. Sin embargo, se observó una E significativamente mayor en la citometría de imagen de ADN en comparación con la citología con el cepillo OralCDx [76]. En nuestro caso, se incluyeron 8 artículos que usan el cepillo OralCDx y 7 de citometría de imagen de ADN. Solo se ha estudiado en profundidad la S y E del OralCDx que resultó ser 0.839 (IC 95%: 0.689-0.925) y 0.864 (IC 95%: 0.730-0.937), respectivamente. La sensibilidad es bastante similar, sin embargo, la especificidad es considerablemente superior. 5.3. Interpretación de nuestros hallazgos Los resultados de nuestro metaanálisis indican una alta S y E para la citología exfoliativa en el diagnóstico del COCE y TOPM, aunque no alcanza la fiabilidad de la biopsia para el diagnóstico final. Sin embargo, su alta sensibilidad la hace adecuada como método de cribado, superando el umbral del 80% requerido para ello [76]. Por ello, aunque se sitúa en un segundo plano respecto a la biopsia, puede ser útil en la detección temprana y el seguimiento de pacientes de alto riesgo. En cuanto a la técnica citológica más efectiva, se ha observado que la combinación de citología convencional o en base líquida con estudios de ADN, análisis de galectina-1, AgNOR, entre otros, mejora tanto la S como la E hasta alcanzar un 0.903 (95% CI: 0.829 - 0.947) y 0.946 (95% CI: 0.903-0.970), respectivamente. La cureta dermatológica mostró una S y E superiores de 0.928 (IC 95%: 0.889-0.955) y 0.988 (IC 95%: 0.967-0.996), respectivamente, a pesar de ser utilizada solo en 2 de los artículos revisados [36, 57]. Esto se atribuye a su capacidad para acceder a capas más profundas y obtener muestras de mejor calidad y cantidad. Es importante señalar que todos estos instrumentos pueden emplearse con técnicas de citología exfoliativa convencional o en base líquida. Aunque nuestros resultados no revelaron una gran diferencia entre ambas, la citología en base líquida mostró mejoras significativas en la conservación de muestras, la observación de la morfología celular a nivel microscópico y la reproducibilidad en comparación con la citología convencional [31]. Por otro lado, los cepillos son una opción rentable y efectiva para obtener ADN en lugar de muestras de sangre, ofreciendo una calidad y cantidad similar, además de significativos ahorros económicos [78]. 28 5.4. Implicaciones clínicas La citología exfoliativa es una herramienta clave con diversas implicaciones clínicas. Por una parte, se puede emplear para la detección temprana del COCE y TOPM, identificando células anormales en los tejidos. Además, después del tratamiento del cáncer, esta técnica se utiliza para detectar cualquier recurrencia o persistencia de la enfermedad. Por otra parte, no se limita solo al diagnóstico de COCE y TOPM, sino también es de gran utilidad para la evaluación de infecciones virales, bacterianas o fúngicas, así como enfermedades inflamatorias [15]. 5.5. Limitaciones del trabajo Entre las limitaciones de este estudio de revisión sistemática y metaanálisis se encuentra el elevado sesgo de algunos estudios, ya que existe una falta de información respecto a la selección de los pacientes y a la realización de la prueba diagnóstica, y tampoco se proporciona detalle sobre cómo se ha aplicado la prueba, ni se aclara si la biopsia se lleva a cabo en el mismo lugar y momento. También se observa una considerable heterogeneidad debida a las variables mencionadas anteriormente. Además, la generalización a nivel mundial es difícil, debido a la ausencia de estudios en el continente africano. A pesar de estas limitaciones, la presente revisión sistemática y metaanálisis ofrece una visión global de la citología exfoliativa, abordando las diferentes técnicas e instrumentos utilizados para obtener las muestras incluyendo estudios realizados desde el 1960 hasta la actualidad. 5.6. Recomendaciones Para mejorar la citología exfoliativa, es muy importante establecer estándares de calidad sólidos, proporcionar formación adecuada al profesional de la odontología, e introducir tecnologías avanzadas como los estudios de ADN. Asimismo, es fundamental desarrollar y seguir protocolos estandarizados para la recogida, procesamiento y análisis de las muestras, minimizando la variabilidad entre operadores y laboratorios. La investigación continua en el campo es necesaria para mejorar la técnica y los distintos instrumentos para reducir los errores y las complicaciones en la práctica clínica. 29 6. CONCLUSIÓN Se ha determinado la eficacia diagnóstica de la citología exfoliativa obteniendo una sensibilidad global de 0.879 (IC 95%: 0.8410.909) y una especificidad global de 0.930 (IC 95%: 0.9060.948). - A lo largo de la revisión se han identificado numerosos instrumentos para la recogida de muestras: Cytobrush® Plus GT, Cytobrush®, Orcellex® brush, cepillo dental, OralCDx®, depresor lingual y cureta dermatológica. - Las técnicas complementarias usadas tanto en combinación con la citología convencional como la citología en base líquida fueron: citometría de imagen de ADN, inmunohistoquímica de cadena γ2 de laminina-5, tenascina C de alto peso molecular, análisis de AgNOR, análisis de Gal1y análisis de microARN. - En relación a la eficacia diagnóstica diferencial de la citología en el diagnóstico del COCE y de TOPM, la citología exfoliativa muestra una sensibilidad más alta en la detección del COCE, con un valor de 0.902 (IC 95%: 0.842-0.941), en comparación con la sensibilidad en la detección de TOPM, que fue de 0.758 (IC 95%: 0.509-0.904). Por otro lado, la especificidad es ligeramente superior en el diagnóstico de TOPM, alcanzando un valor de 0.953 (IC 95%: 0.889-0.981). Finalmente se rechaza la hipótesis nula, ya que se evidencia una diferencia notable entre eficacia diagnóstica de la citología exfoliativa y la biopsia. 30 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Warnakulasuriya S. Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2009 Apr-May;45(4-5):309-16. 2. Montero PH, Patel SG. Cancer of the oral cavity. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Jul;24(3):491508. 3. Sarode G, Maniyar N, Sarode SC, Jafer M, Patil S, Awan KH. Epidemiologic aspects of oral cancer. Dis Mon. 2020 Dec;66(12):100988. 4. Güneri P, Epstein JB. Late stage diagnosis of oral cancer: components and possible solutions. Oral Oncol. 2014 Dec;50(12):1131-6. 5. García-García V, Martínez AB. Cáncer oral: Puesta al día. Av Odontoestomatol [Internet]. 2009 sep-oct [citado 3 feb 2024];25(5):239–48. 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Estudios Cahn et al. 1960 Shklar et al. 1968 Sciubba. 1999 Remmerbach et al. 2001 a Remmerbach et al. 2001 b Remmerbach et al. 2003 Maraki et al. 2004 Poate et al. 2004 Maraki et al. 2006 Mehrotra et al. 2007 Navone et al. 2007 a Navone et al. 2007 b Mehrotra et al. 2008 Remmerbach et al. 2009 c Remmerbach et al. 2009 a Remmerbach et al. 2009 b Delavarian et al. 2010 Babshet et al. 2011 Güneri et al. 2011 Koch et al. 2011 Ng et al. 2012 Rahman et al. 2012 Fontes et al. 2013 Ma et al. 2014 Trakroo et al. 2015 Kaur et al. 2016 a Kaur et al. 2016 b Goodson et al. 2017 Remmerbach et al. 2017 4b Remmerbach et al. 2017 4a Kujan et al. 2021 Remmerbach et al. 2021 Bechstedt et al. 2022 Kujan et al. 2022 a Kujan et al. 2022 b Neumann et al. 2022 Subgroup 3 (I^2=89.81 % , P=0.000) Dabelsteen et al. 1979 Hayama et al. 2004 a Hayama et al. 2004 b Skandarajah et al. 2017 Subgroup 1 (I^2=79.37 % , P=0.002) Scheifele et al. 2004 Brunotto et al. 2005 a Brunotto et al. 2005 b Driemel et al. 2007 1 Driemel et al. 2007 2a Driemel et al. 2007 2b Majert et al. 2009 Rajput et al. 2010 Mehrotra et al. 2011 Pérez−Sayáns et al. 2012 Seijas−Naya et al. 2012 Kämmerer et al. 2013 b Kämmerer et al. 2013 a Kämmerer et al. 2013 c Gupta et al. 2014 a Gupta et al. 2014 b He et al. 2016 Nanayakkara et al. 2016 a Nanayakkara et al. 2016 b Noda et al. 2016 Jajodia et al. 2017 a Jajodia et al. 2017 b Kujan et al. 2018 Adhya et al. 2019 Liu et al. 2019 Remmerbach et al. 2019 Kokubun et al. 2023 Subgroup 2 (I^2=79.91 % , P=0.000) Overall (I^2=86.67 % , P=0.000) Estimate (95% C.I.) 0.897 (0.837, 0.937) 0.978 (0.955, 0.990) 0.995 (0.927, 1.000) 0.946 (0.847, 0.983) 0.991 (0.873, 0.999) 0.917 (0.807, 0.967) 0.972 (0.678, 0.998) 0.828 (0.647, 0.926) 0.833 (0.194, 0.990) 0.957 (0.842, 0.989) 0.951 (0.877, 0.982) 0.857 (0.729, 0.930) 0.882 (0.725, 0.955) 0.976 (0.713, 0.999) 0.891 (0.688, 0.968) 0.974 (0.690, 0.998) 0.660 (0.459, 0.816) 0.765 (0.627, 0.863) 0.444 (0.272, 0.631) 0.939 (0.878, 0.971) 0.893 (0.716, 0.965) 0.704 (0.510, 0.844) 0.991 (0.955, 0.998) 0.864 (0.652, 0.955) 0.844 (0.675, 0.933) 0.833 (0.701, 0.914) 0.684 (0.542, 0.798) 0.750 (0.377, 0.937) 0.975 (0.907, 0.994) 0.963 (0.891, 0.988) 0.911 (0.786, 0.966) 0.928 (0.871, 0.961) 0.998 (0.975, 1.000) 0.895 (0.663, 0.974) 0.831 (0.713, 0.906) 0.310 (0.238, 0.392) 0.903 (0.849, 0.939) 0.375 (0.179, 0.623) 0.976 (0.713, 0.999) 0.977 (0.723, 0.999) 0.694 (0.513, 0.829) 0.803 (0.449, 0.953) 0.923 (0.739, 0.981) 0.955 (0.552, 0.997) 0.875 (0.266, 0.993) 0.981 (0.756, 0.999) 0.783 (0.662, 0.870) 0.950 (0.856, 0.984) 0.625 (0.468, 0.760) 0.955 (0.552, 0.997) 0.963 (0.779, 0.995) 0.685 (0.491, 0.831) 0.727 (0.414, 0.910) 0.694 (0.513, 0.829) 0.547 (0.376, 0.708) 0.758 (0.579, 0.877) 0.829 (0.722, 0.900) 0.872 (0.727, 0.946) 0.967 (0.634, 0.998) 0.985 (0.950, 0.996) 0.920 (0.868, 0.952) 0.750 (0.561, 0.876) 0.841 (0.702, 0.922) 0.737 (0.576, 0.852) 0.750 (0.616, 0.849) 0.982 (0.953, 0.993) 0.791 (0.692, 0.864) 0.956 (0.898, 0.981) 0.695 (0.606, 0.771) 0.851 (0.797, 0.893) 0.879 (0.841, 0.909) TP / (TP + FN) 131/146 315/322 102/102 53/56 55/55 49/53 17/17 24/29 2/2 44/46 78/82 42/49 30/34 20/20 20/22 18/18 16/24 37/48 12/27 108/115 25/28 19/27 157/158 19/22 27/32 40/48 33/48 6/8 79/81 78/81 41/45 129/139 308/308 17/19 49/59 42/136 2242/2506 6/16 20/20 21/21 21/30 68/87 24/26 10/10 3/3 25/25 47/60 57/60 25/40 10/10 26/27 18/26 8/11 21/30 17/31 23/30 58/70 34/39 14/14 165/167 154/167 21/28 37/44 28/38 39/52 217/221 68/86 108/113 82/118 1339/1546 3649/4139 0.18 0.38 0.59 0.79 1 Sensitivity Sensitivity Estimate (95% C.I.) 0.946 (0.877, 0.977) 0.933 (0.897, 0.958) 0.926 (0.881, 0.956) 0.995 (0.965, 0.999) 0.992 (0.963, 0.998) 0.978 (0.732, 0.999) 0.970 (0.900, 0.991) 0.500 (0.294, 0.706) 0.918 (0.811, 0.967) 0.940 (0.830, 0.981) 0.990 (0.970, 0.997) 0.959 (0.851, 0.990) 0.933 (0.813, 0.978) 0.982 (0.770, 0.999) 0.981 (0.756, 0.999) 0.917 (0.751, 0.976) 0.833 (0.194, 0.990) 0.938 (0.461, 0.996) 0.938 (0.665, 0.991) 0.940 (0.851, 0.977) 0.965 (0.919, 0.985) 0.780 (0.657, 0.868) 0.929 (0.423, 0.996) 0.900 (0.732, 0.967) 0.889 (0.648, 0.972) 0.958 (0.848, 0.990) 0.990 (0.857, 0.999) 0.990 (0.933, 0.999) 0.688 (0.510, 0.823) 0.906 (0.746, 0.969) 0.923 (0.739, 0.981) 0.992 (0.986, 0.995) 0.693 (0.638, 0.743) 0.992 (0.970, 0.998) 0.964 (0.931, 0.982) 0.999 (0.987, 1.000) 0.951 (0.920, 0.971) 0.985 (0.902, 0.998) 0.977 (0.723, 0.999) 0.979 (0.741, 0.999) 0.833 (0.194, 0.990) 0.973 (0.910, 0.992) 0.943 (0.857, 0.978) 0.955 (0.552, 0.997) 0.955 (0.552, 0.997) 0.962 (0.878, 0.989) 0.960 (0.897, 0.985) 0.990 (0.932, 0.999) 0.793 (0.610, 0.904) 0.986 (0.809, 0.999) 0.904 (0.789, 0.959) 0.976 (0.713, 0.999) 0.923 (0.609, 0.989) 0.991 (0.877, 0.999) 0.991 (0.877, 0.999) 0.991 (0.877, 0.999) 0.333 (0.204, 0.493) 0.529 (0.411, 0.644) 0.625 (0.341, 0.843) 0.967 (0.634, 0.998) 0.967 (0.634, 0.998) 0.667 (0.333, 0.889) 0.500 (0.059, 0.941) 0.500 (0.059, 0.941) 0.878 (0.753, 0.944) 0.893 (0.781, 0.951) 0.812 (0.731, 0.873) 0.849 (0.828, 0.868) 0.750 (0.712, 0.785) 0.871 (0.818, 0.910) 0.930 (0.906, 0.948) TN / (FP + TN) 88/93 252/270 182/196 194/195 195/196 22/22 79/81 10/20 50/54 47/50 302/305 47/49 42/45 27/27 25/25 27/29 2/2 7/7 15/16 63/67 138/143 46/59 6/6 27/30 16/18 46/48 48/48 100/101 22/32 29/32 24/26 1603/1616 204/294 263/265 217/225 589/589 5054/5281 66/67 21/21 23/23 2/2 112/113 66/70 10/10 10/10 63/65 95/99 98/99 23/29 34/34 47/52 20/20 12/13 57/57 57/57 57/57 13/39 36/68 7/11 14/14 14/14 6/9 1/2 1/2 43/49 50/56 95/117 1052/1239 400/533 2381/2825 7547/8219 0.06 0.29 0.53 0.76 1 Specificity Specificity 43