A repercusión do COVID-19 sobre a patoloxía inflamatoria articular. Revisión bibliográfica

Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina Traballo de fin de grao A repercusión do COVID-19 sobre a patoloxía inflamatoria articular. Revisión bibliográfica. La repercusión del COVID-19 sobre la patología inflamatoria articular. Revisión bibliográfica. The impact of COVID-19 on joint inflammatory pathology. A literature review. Autora: Lucía Pardo Anido Titor: Jesús Pino Mínguez Cotitor: Oreste Gualillo Departamento: Cirugía y especialidades médico-quirúrgicas. 2 Agradecimientos A mi tutor, el Dr. Jesús Pino, por todo lo que me ha enseñado, por su dedicación e implicación. Gracias por enseñarme la verdadera pasión por la medicina. A mis padres, por su amor infinito y apoyo incondicional. Gracias por creer en mí, enseñarme a luchar por mis metas y ser la base desde la que todo lo demás es posible. A mis abuelos, estoy segura de que estaríais muy orgullosos de verme alcanzar mis sueños. A mis padrinos, por inspirarme a emprender el camino de la medicina. A mi pareja, gracias por tu ayuda y por ser mi refugio de cariño y paz. 3 Resumen La pandemia causada por el SARS-CoV-2 ha dado lugar a la aparición de patología en diversos sistemas, por ende, este estudio se centra en la repercusión del COVID-19 en la patología inflamatoria articular. La investigación se basa en una revisión sistemática de la literatura científica disponible en las bases de datos PubMed, ScienceDirect y Scopus, siguiendo las pautas PRISMA. Se analizaron un total de 58 artículos que describen 92 casos de artritis tras la infección por SARS-CoV-2, contemplando aspectos como la distribución por sexos, el origen étnico, el periodo hasta el inicio de los síntomas articulares, las articulaciones afectadas, los métodos diagnósticos y los tratamientos administrados. Los resultados muestran que la artritis post-COVID-19 afecta predominantemente a individuos en la cuarta década de la vida, con una distribución casi equitativa entre ambos sexos. Los síntomas articulares suelen manifestarse aproximadamente un mes después del inicio de la infección por el virión, siendo las articulaciones más frecuentemente afectadas, la rodilla, el tobillo y la muñeca, sin embargo, el reporte de manifestaciones extraarticulares ha sido escaso. En relación a los métodos diagnósticos, los marcadores serológicos resultaron negativos en la mayoría de los individuos de la muestra. El manejo terapéutico más común incluye el tratamiento combinado de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y corticoides. La mayoría de los pacientes reportaron una evolución benigna, con resolución de los síntomas en aproximadamente un mes. No obstante, un pequeño porcentaje de casos presenta una evolución más prolongada y complicada, requiriendo el uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y, en algunos casos terapias biológicas o intervenciones quirúrgicas. Palabras clave: Artritis reactiva, artritis postinfecciosa, artritis post-COVID-19, SARS-CoV- 2, COVID-19. 4 Resumo A pandemia causada polo SARS-CoV-2 deu lugar á aparición de patoloxía en diversos sistemas, polo que este estudo céntrase na repercusión do COVID-19 na patoloxía inflamatoria articular. A investigación basease nunha revisión sistemática da literatura científica dispoñíbel nas bases de datos PubMed, ScienceDirect e Scopus, seguindo as pautas PRISMA. Analízanse un total de 58 artigos que describen casos de artritis tras a infección polo SARS-CoV-2, contemplando aspectos como a distribución por sexos, a orixe étnica, o período ata o inicio dos síntomas articulares, as articulacións afectadas, os métodos diagnósticos e os tratamentos empregados. Os resultados mostran que a artritis post-COVID-19 afecta predominantemente a individuos na cuarta década da vida, cunha distribución casi equitativa entre ambos sexos. Os síntomas articulares adoitan manifestarse aproximadamente un mes despois do inicio da infección polo virión, sendo as articulacións máis frecuentemente afectadas, o xeonllo, o nocello e a muñeca, con todo, o reporte de manifestacións extraarticulares foi escaso. En relación aos métodos diagnósticos, os marcadores serolóxicos resultaron negativos na maioría dos individuos da mostra. O manexo terapéutico máis común inclúe o tratamento combinado de antiinflamatorios non esteroideos (AINE) e corticoides. A maioría dos doentes reportaron unha evolución benigna, con resolución dos síntomas en aproximadamente un mes. Con todo, unha pequena porcentaxe de casos presentaron unha evolución máis prolongada e complicada, requerindo o uso de fármacos antirreumáticos modificadores da enfermidade (DMARD) e, nalgúns casos, terapias biolóxicas ou intervencións quirúrxicas. Palabras chave: Artritis reactiva, artritis postinfecciosa, artritis post-COVID-19, SARS-CoV- 2, COVID-19. 5 Abstract The pandemic caused by SARS-CoV-2 has led to the emergence of pathology in various systems; therefore, this study focuses on the impact of COVID-19 on inflammatory pathology. The research is based on a systematic review of the scientific literature available in the PubMed, ScienceDirect and Scopus databases, following PRISMA guidelines. A total of 58 articles describing cases of arthritis following SARS-CoV-2 infection were analyzed, considering aspects such as sex distribution, ethnic origin, time until the onset of joint symptoms, affected joints, diagnostic methods and treatments administered. The results show that post-COVID-19 arthritis predominantly affects individuals in their fourth decade of life, with an almost equal distribution between both sexes. Joint symptoms typically appear approximately one month after the onset of the infection by the virion, with the most frequently affected joints being the knee, ankle and wrist. However, reports of extra-articular manifestations have been scarce. Regarding diagnostic methods, serological markers were negative in the majority of the individuals in the sample. The most common therapeutic management includes the combined treatment of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and corticosteroids. Most patients reported a benign course, with symptom resolution in approximately one month. However, a small percentage of cases show a more prolonged and complicated course, requiring the use of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) and, in some cases, biological therapies or surgical interventions. Keywords: Reactive arthritis, post-infectious arthritis, post-COVID-19 arthritis, SARS-CoV- 2, COVID-19. 6 Abreviaturas OMS Organización Mundial de la Salud ECA2 Enzima convertidora de angiotensina II RBD Dominio de unión al receptor ARN Ácido ribonucleico RTC Complejo replicasa transcriptasa PRR Receptores de reconocimiento de patrones PAMP Patrones moleculares asociados a patógenos TLR Receptores tipo Toll NF-Kb Factor nuclear Kappa B IFN Interferón GM-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos HLA Complejo mayor de histocompatibilidad ReA Artritis reactiva ADN Ácido desoxirribonucleico ELISA Enzimoinmunoanálisis de adsorción PCR Reacción en cadena de la polimerasa FR Factor reumatoide ANA Anticuerpos antinucleares AINE Antiinflamatorio no esteroideo VCA Antígeno de la cápside viral MVC Vasculitis crioglobulinémica mixta VHC Virus de la Hepatitis C SNC Sistema nervioso central VIH Virus de la inmunodeficiencia humana ANCA Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo IFD Interfalángica distal IFP Interfalángica proximal 7 MTP Metatarsofalángica MCP Metacarpofalángica Anti-CCP Anticuerpos antipéptidos citrulinados CDC Centro de control y prevención de enfermedades ACR Colegio Americano de Reumatología 8 ÍNDICE Resumen ................................................................................................................................................. 3 Resumo ................................................................................................................................................... 4 Abstract .................................................................................................................................................. 5 1. Introducción ................................................................................................................................. 11 1.1 Datos epidemiológicos del COVID-19 ....................................................................................... 11 1.2 El SARS-CoV-2 .......................................................................................................................... 11 1.2.1 Taxonomía y filogenética ..................................................................................................... 11 1.2.2 Bases genéticas y moleculares ............................................................................................. 12 1.2.3 Mecanismo de patogénesis ................................................................................................... 12 1.2.4 Respuesta inmune ................................................................................................................. 13 1.3 Artritis reactiva o postinfecciosa ................................................................................................. 15 1.3.1 Definición y epidemiología .................................................................................................. 15 1.3.2 Otros virus implicados ......................................................................................................... 15 2. Justificación y objetivos .................................................................................................................. 20 2.1 Objetivos primarios ..................................................................................................................... 20 2.2 Objetivos secundarios ................................................................................................................. 20 3. Material y métodos .......................................................................................................................... 21 3.1 Criterios de elegibilidad .............................................................................................................. 21 3.2 Estrategia de búsqueda ................................................................................................................ 21 3.3 Elementos recogidos ................................................................................................................... 21 3.4 Métodos de síntesis ..................................................................................................................... 22 4. Resultados ........................................................................................................................................ 23 4.1 Resultados de la búsqueda........................................................................................................... 23 4.2 Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda .......................................................................... 23 4.3 Análisis de los artículos............................................................................................................... 23 5. Discusión .......................................................................................................................................... 32 5.1 Epidemiología ............................................................................................................................. 32 5.2 Manifestaciones ........................................................................................................................... 33 5.3 Fisiopatología .............................................................................................................................. 34 5.4 Diagnóstico ................................................................................................................................. 35 5.5 Tratamiento y resultados ............................................................................................................. 36 9 6. Limitaciones de la revisión ............................................................................................................. 38 7. Conclusión ........................................................................................................................................ 39 8. Bibliografía ...................................................................................................................................... 40 9. Anexos .............................................................................................................................................. 50 16 pediátrica, no obstante, las manifestaciones a nivel articular se observan con mayor frecuencia en la población adulta, donde el 60% de los afectados experimenta artritis o artralgias, en contraste con el 8% de los casos juveniles. [30,31] Este virus se encuentra globalmente distribuido y la mayoría de los adultos sanos son seropositivos. [32] En relación a las manifestaciones clínicas, en una gran parte de los casos ocurre de forma totalmente asintomática, sin embargo, dicho agente viral es responsable del eritema infeccioso (menos frecuente en adultos), anemia aplásica, miositis, miocarditis y afectación a nivel del sistema nervioso central, entre otros. [30] A nivel articular, el virus produce una artritis autolimitada cuya duración tiene una media de 6 a 8 semanas. [30] El patrón típico de afectación en adultos es una poliartritis simétrica de inicio agudo que afecta las articulaciones pequeñas, imitando la artritis reumatoide (AR), concretamente, las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, acompañado de rigidez matutina. Por el contrario, en los niños predomina la artritis oligoarticular asimétrica de grandes articulaciones, con una principal tendencia a la afectación a nivel de la rodilla. [33] El abordaje diagnóstico se fundamenta en dos estrategias principales: La identificación de anticuerpos IgM e IgG en muestras de suero o tejido mediante el uso de ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA), complementado por la detección directa de productos virales mediante PCR dirigido a ADN de parvovirus B19. [25] Los anticuerpos IgG aparecen 2 semanas después de la elevación de los títulos de IgM, por lo cual, una detección de títulos elevados de IgG podría significar una infección preexistente. Asimismo, se ha documentado la asociación con títulos bajos de factor reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (ANA). [30,31] La sintomatología sigue un curso benigno y autolimitado, pero es susceptible del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y, en caso de artritis severa asociada a viremia persistente, se ha demostrado la respuesta favorable a inmunoglobulina intravenosa. [31,34] Virus Epstein- Barr (VEB) El virus del Epstein-Barr, agente causal de la mononucleosis infecciosa, es un virus ADN de la familia de los herpesvirus (HVV-4) con una alta prevalencia a nivel global, alcanzando una tasa de infección superior al 98% en individuos menores a 40 años. [30,35] En el curso de la infección aguda, la afectación articular, aunque infrecuente, se presenta principalmente en forma de poliartralgias y monoartritis, mostrando una predilección particular por la articulación de la rodilla. [31] Los pilares diagnósticos fundamentales se componen de técnicas serológicas, aislamiento viral, detección de ácidos nucleicos e inmunocitología, destacando la inmunofluorescencia mediante líneas celulares específicas, como P3HR-1, que se posiciona como el Gold-standard por su alta especificidad. En relación a los marcadores usados para detectar anticuerpos específicos del VEB, se incluyen IgG del antígeno de la cápside viral (VCA), IgM del VCA y IgG del antígeno nuclear del VEB (EBNA-1 y EBNA-2). En las etapas tempranas de la infección, se registra un aumento de IgG 17 e IgM contra VCA, así como de EBNA-2. El estado latente de la infección en un huésped no sintomático se manifiesta por concentraciones estables de IgG contra VCA y EBNA-1, con una reducción en los niveles de EBNA-2. La evidencia de una infección anterior se demuestra por la detección de IgG contra VCA y EBNA-1.[30] El tratamiento de esta artritis autolimitada es exclusivamente sintomático. [30] Virus de la hepatitis B Se trata de un virus ADN con transmisión vertical, sexual o por contacto sanguíneo. En aproximadamente un tercio de los individuos infectados por este agente viral se informaron artralgias que preceden el desarrollo de ictericia. [30] La etiopatogenia de la afectación articular radica en el depósito de complejos antígenoanticuerpo a nivel de la membrana sinovial. [32] En cuanto a la sintomatología, la artritis puede manifestarse como único signo de la infección por virus de la hepatitis B (VHB), iniciándose de manera abrupta siguiendo un patrón poliarticular simétrico que afecta a las articulaciones interfalángicas proximales, los tobillos, las rodillas y articulaciones metacarpofalángicas. [36] La duración de los síntomas puede perdurar de días a meses, remitiendo con la aparición de ictericia. Un 25% de los casos muestra una elevación del factor reumatoide (FR), aunque la presencia de hipocomplementemia, reflejada por la reducción de los niveles de C3 y C4, orienta hacia una patología mediada por inmunocomplejos. [37] Virus de la hepatitis C Se estima que anualmente entre 3 y 4 millones de personas se contagian del virus de la hepatitis C (VHC). [38] Se ha reportado que entre el 40 y el 70% de los individuos infectados por VHC presentan al menos un síntoma extraarticular durante su enfermedad, identificándose la artritis en más de un 70% de los casos. [30,39] Respecto a la afectación articular, se han identificado dos perfiles clínicos diferenciados: Por un lado, una artritis con una distribución poliarticular, no erosiva, con una afectación predominante a nivel de las pequeñas articulaciones y un curso clínico más benigno; y, por otro lado, una artritis oligoarticular que compromete las articulaciones medianas y grandes vinculada a la vasculitis crioglobulinémica mixta (MVC). [40] Asimismo, se ha reportado que la poliartritis con predominio en pequeñas articulaciones puede surgir como una complicación al tratamiento con interferón alfa en pacientes con hepatitis C. El factor reumatoide resulta positivo en el 80% de los casos, especialmente en aquellos asociados a MVC, además, se ha descrito positividad para anticuerpos antipéptidos citrulinados en un 4´5% de los infectados por VHC. [32] En pacientes con sintomatología sugestiva de hepatitis viral aguda, se realizará el diagnóstico mediante la detección de anticuerpos IgM contra VHA, HBsAg, anticuerpo IgM contra el 18 núcleo de la hepatitis B y anticuerpo contra el VHC. En caso de que alguno de ellos, se realiza la confirmación mediante PCR. [32] Alfavirus Los alfavirus son virus ARN cuyo principal vector son mosquitos. Estos patógenos se clasifican en: Alfavirus del Nuevo Mundo, asociados a manifestaciones inflamatorias a nivel del sistema nervioso central (SNC), y Alfavirus del Viejo Mundo, relacionado con clínica febril y artralgias. Dentro de este grupo se incluyen el virus del río Ross, el virus del bosque Barmah, O´nyongnyong, el grupo de virus Sindibis, Mayaro y Chicungunya (CHIKV). [41,42] Estos virus presentan una distribución geográfica específica, siendo el CHIVK de particular interés debido a la epidemia documentada entre 2004 y 2011 con casos en más de 40 países. [32] El periodo de incubación de CHIVK es de 2 a 4 días, manifestándose inicialmente con fiebre, mialgia, artralgia, cefalea y erupción cutánea que dura una semana. No obstante, la enfermedad se caracteriza por la persistencia de artritis hasta por 36 meses. [32,43] La artritis causada por CHIVK es simétrica, autolimitada y afecta con mayor frecuencia a los dedos, muñecas, rodillas y tobillos. En los pacientes que presentan síntomas crónicos, el 80% cursa con brotes recurrentes, mientras que el 20% sufre síntomas continuos. Factores como el sexo femenino, condiciones reumáticas preexistentes y la edad incrementan el riesgo de artralgia prolongada. También se han notificado casos de sinovitis, síndrome del túnel carpiano secundario a hipertrofia sinovial y el fenómeno de Raynaud. [44] En relación al diagnóstico, se debe hacer despistaje de infección por dicho virus ante un paciente con poliartritis simétrica de inicio reciente y antecedente de viaje a un área endémica. El diagnóstico se establece mediante ensayos serológicos con ELISA de IgM e IgG, y detección de ARN viral mediante PCR con alta especificidad. [30,31] Retrovirus. Virus de la inmunodeficiencia humana. La manifestación de poliartralgia o artritis en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) oscila entre el 4,5% y el 46%. Dentro del espectro de las artropatías vinculadas al VIH se incluyen las artralgias, la artritis reactiva con afectación asimétrica y una distribución oligoarticular o poliarticular en las articulaciones de los miembros inferiores, la espondiloartritis indiferenciada (dolor a nivel lumbar, hombros y tobillos), el síndrome articular doloroso, y la poliartritis simétrica aguda con afectación de las pequeñas articulaciones. Asimismo, la artritis séptica puede desarrollarse secundaria a la infección por VIH. [45] Respecto al diagnóstico de la infección por VIH, se realiza el screening mediante un inmunoensayo combinado antígeno-anticuerpo capaz de identificar los anticuerpos contra VIH- 1, VIH-2 y el antígeno p24 del VIH-1, realizando la confirmación del diagnóstico mediante la reactividad en la prueba del ácido nucleico para VIH-1. [46] 19 Durante la infección por VIH se elevan los títulos de factor reumatoide, anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y anticuerpos antifosfolipídicos en un 94% de los casos. (47) 20 2. Justificación y objetivos La infección por SARS-CoV-2 ha demostrado tener un impacto significativo en la salud pública global, desencadenando una respuesta inmunológica hiperactiva que no solo está dirigida contra el virus, sino que también promueve una inflamación sistémica. Esta respuesta puede manifestarse en una variedad de síntomas y complicaciones a largo plazo, incluidas las musculoesqueléticas. La justificación de esta revisión bibliográfica se centra en la necesidad de estudiar y comprender las consecuencias de la infección por SARS-CoV-2 a nivel musculoesquelético, específicamente, la aparición de artritis reactiva y sinovitis, con la finalidad de mejorar el enfoque diagnóstico y terapéutico de las complicaciones postvirales. Estas patologías afectan a la calidad de vida de los pacientes, así como, producen un incremento de carga sobre los sistemas de salud. La hipótesis central de esta revisión es que el SARS-CoV-2 está implicado en la patogénesis de la artritis reactiva en un subconjunto de pacientes, a través de mecanismos inmunopatológicos que incluyen el mimetismo molecular y la liberación descontrolada de una tormenta de citoquinas proinflamatorias. 2.1 Objetivos primarios 1. Determinar la incidencia de artritis reactiva y sinovitis en pacientes que han sido infectados por SARS-CoV-2. 2. Analizar los mecanismos inmunopatológicos subyacentes de la patogénesis de la artritis reactiva post-COVID-19. 3. Estudiar la especificidad de los anticuerpos desarrollados en pacientes con artritis reactiva post-COVID-19. 4. Identificar el tratamiento más efectivo para la artritis reactiva post-COVID-19. 2.2 Objetivos secundarios 1. Investigar la influencia del origen étnico en la incidencia y afectación de la artritis reactiva post-COVID-19. 2. Analizar la relación entre la artritis reactiva post-COVID-19 y el sexo de los pacientes. 21 3. Material y métodos 3.1 Criterios de elegibilidad Se recogen todos aquellos reportes de casos de acceso abierto en los que se describe la aparición de artritis postinfecciosa tras la infección por SARS-CoV-2. Se seleccionan los artículos en inglés, castellano, alemán, portugués, catalán y francés. Todos los artículos con un nivel de evidencia I-IV según el Centro de Medicina Basada en la Evidencia fueron considerados. Se descartan los artículos basados en investigaciones clínicas realizadas en animales, in vitro, estudios computacionales o cadavéricos. 3.2 Estrategia de búsqueda Esta revisión bibliográfica ha sido realizada siguiendo los principios establecidos en la guía PRISMA 2020 para revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se establece el siguiente algoritmo: - La artritis reactiva tras la infección por COVID: Incidencia. - Fisiopatología de la artritis reactiva post-COVID-19. - Diagnóstico y manejo. - Resultados. En febrero de 2024 se accede a las bases de datos PubMed, ScienceDirect y Scopus. Para llevar a cabo la búsqueda, se aplica una combinación de térmicos claves utilizando los operadores booleanos AND/OR de la siguiente manera: (Covid-19 OR Sars-CoV-2 OR Coronavirus 2019 OR Post-Covid-19) AND (Reactive arthritis OR postinfectious arthritis OR inflammatory arthritis OR seronegative arthritis OR acute arthritis) 3.3 Elementos recogidos Esta revisión bibliográfica está realizada siguiendo las pautas PRISMA según la última actualización de 2020. Se accede a todas las investigaciones clínicas que describen la aparición de patología articular tras la infección por el virión SARS-CoV-2. En febrero de 2024, se accede a la base de datos PubMed, ScienceDirect y Scopus. Se recoge el autor, título, año y revista de publicación. En relación a la enfermedad por COVID-19 se extrajeron los siguientes datos sobre la gravedad y el manejo: Pruebas de confirmación de infección por SARS-CoV-2, régimen de hospitalización (domiciliario o ambulatorio) y la necesidad de ventilación mecánica. En cuanto a la artritis postinfecciosa, recoge el tiempo transcurrido entre la infección por SARS-CoV-2 y el inicio de síntomas de la artritis (en días), el tipo de presentación (unilateral/bilateral y simétrica/asimétrica), las articulaciones afectadas, presencia de sinovitis o entesitis, medios diagnósticos utilizados (anamnesis, exploración física, pruebas de imagen, artrocentesis y examen del líquido sinovial mediante microscopio de luz polarizada y cultivo, y determinación de anticuerpos), tratamiento administrado y evolución. 22 3.4 Métodos de síntesis Se recogen los datos en una tabla de Excel a partir de la cual se realiza el análisis estadístico mediante el software SPSS. 23 4. Resultados 4.1 Resultados de la búsqueda El resultado total de la búsqueda fueron 3.480 registros. Se descartan un total de 35 artículos duplicados. A los restantes, se les aplican los criterios de elegibilidad, resultando un total de 2.048, y de los cuales se seleccionan e incluyen en esta revisión sistemática un total de 58 artículos. 4.2 Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda 4.3 Análisis de los artículos Analizamos una muestra total de 92 pacientes, a partir de la tabla 1 podemos concluir que la edad promedio son 40,3 años, sugiriendo que la mayor afectación se da en edades medias de la Ilustración 1Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda 24 vida. La moda, o edad más frecuente, se sitúa en los 37 años, indicando que la concentración de casos es mayor en este grupo etario. Sin embargo, la dispersión por edades reflejada por la desviación típica, aproximadamente 18 años, demuestra una amplia variabilidad en la edad de afectación. En cuanto a la distribución por sexo, a partir de la tabla 2, obtenemos una distribución casi equitativa entre hombres y mujeres, con un leve predominio femenino representado con un 52,2% frente al 47,8% representado por el sexo masculino. Ilustración 2 Distribución por sexo En relación al tiempo trascurrido en días desde el inicio de los síntomas de la infección por SARS-CoV-2 y el inicio de la sintomatología articular ha sido analizada en la tabla 3 en un total de 83 pacientes, al ser eliminados 9 de los casos por no disponer de la información buscada. De esta muestra, podemos extraer que la media de días transcurridos desde el inicio de la infección son 27 días, con una variación de aproximadamente 25 días, como indica la desviación típica. Esto nos sugiere que los síntomas pueden manifestarse un mes más tarde del inicio de la infección, aunque nuestro estudio abarque un rango desde 0 días (50) a168 días (47). Con respecto al diagnóstico virológico, lo dividimos en dos, el diagnóstico de infección activa en el momento de presentar afectación articular y diagnóstico de infección previas por SARS- CoV-2. En la tabla 4 se estudia el diagnóstico de la infección activa, resultando en el 68,5% de los casos negativo (denominado como 0) frente al 31,5% de los individuos con resultados positivos, por el contrario, en la tabla 5, observamos que el 96,7% de los casos de nuestra muestra presentó un diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 previo al inicio de la sintomatología de índole articular. Así mismo, el análisis de la necesidad de hospitalización mostrado en la tabla 6, revela que tan solo una minoría, el 20,7% requirió el manejo intrahospitalario de la infección por SARS-CoV-2, frente a un 79,3% manejado de forma ambulatoria, lo que sugiere una evolución de la enfermedad benigna. Del análisis estadístico de la frecuencia de afectación de las distintas articulaciones en la tabla 7, sobresale la implicación de la articulación femorotibial, que constituye el 25,4% de la muestra total. Le siguen en frecuencia la afectación de la articulación peroneoastragalina (18%), la radiocarpiana (16,1%) y la sacroilíaca (8,8%). En contraste, las articulaciones menos afectadas fueron las costovertebrales e interfalángicas distales, con prevalencias del 0,5% y 2%, respectivamente. Con un rango medio de afectación, nos encontramos las metacarpofalángicas (7,3%), las interfalángicas proximales (6,8%), metatarsofalángicas (5,4%), la humerournal (4,9%) y la articulación glenohumeral (4,9%). Deducimos así, que la artritis post-covid-19 se 25 caracteriza por una afectación predominantemente periférica. Así mismo, tan solo 6 de los pacientes de la muestra presentan más de cuatro articulaciones afectadas, por lo que existe un predominio de distribución oligoarticular frente a poliarticular. Ilustración 3 Frecuencia de afectación articular Tras el estudio de la tabla 8 donde se detalla el origen de los pacientes, podemos comprobar que la zona con un mayor reporte de casos es Asia del sur con un total de 34 casos, representando el 37% de la cohorte total, seguido de Europa del Sur (14,1%), América del norte (13%), Europa del norte (10,9%) y Oriente próximo (10,9%). En cambio, las zonas con un menor número de casos descritos son África occidental, América del Sur y Asia Central, con un 1,1%, 2,2% y 2,2% respectivamente. Ilustración 4 Afectación por región geográfica 32 5. Discusión 5.1 Epidemiología El SARS-CoV-2 ha tenido un impacto global significativo, con una prevalencia notable en países como Estados Unidos, India, Francia, Brasil, Italia y Reino Unido, donde se reporta un gran número de infectados [1]. En nuestra cohorte de estudio, los datos muestran una correlación directa con esta distribución geográfica, evidenciando una mayor incidencia de casos de artritis post-COVID-19 en pacientes provenientes de India [65,71,73,81,90,101], Estados Unidos [47,50,55,57,66,91,94,97], Reino Unido [59,69,74,88,92,96,98] e Italia [58,61,79,82,83,93]. Este hallazgo es congruente con la alta carga de enfermedad reportada en estos países durante la pandemia. Específicamente, India y Estados Unidos muestran un predominio de casos, posiblemente relacionado con la magnitud del brote y la densidad poblacional en estos países, así como, pudiendo reflejar la virulencia del SARS-CoV-2, las variaciones en las cepas virales y las características demográficas. Contrariamente, en Brasil, a pesar de ser uno de los países severamente afectados por la pandemia, nuestro estudio documenta un solo caso de artritis post-COVID-19 [75]. Esta disparidad podría atribuirse a diferencias en la identificación y reporte de casos o variaciones en la respuesta inmunológica de la población. La artritis post-Covid-19 afecta predominantemente a adultos jóvenes, cuyas edades están comprendidas entre los 20 y 40 años. Nuestros datos indican una edad media de presentación de esta patología a los 40 años, con un pico de prevalencia a los 37 años, en concordancia con la distribución etaria típicamente reportada para este trastorno reumático. Sin embargo, estudios adicionales como el de Dana Bekaryssova et al. [102] sugieren una mayor incidencia en personas mayores de 50 años. La variabilidad en la edad de afectación, reflejada por una desviación típica de 18 años en nuestro estudio, demuestra una heterogeneidad significativa en la edad de manifestación de la artritis reactiva, esta observación es respaldada por la investigación de Maroua Slouma et al. [103] o la revisión elaborada por F. Alkindi et al. [111], que documentan edades medias de 44,96 ± 17.47 años y 42,8 años, respectivamente. En nuestro conjunto de casos, la edad máxima registrada es de 73 años [29,97], mientras que el caso de menor edad corresponde a un lactante de 2.5 meses. [101] Esta espondiloartritis seronegativa muestra una mayor incidencia en varones, particularmente en su afectación genitourinaria. En contraste, la forma entérica afecta por igual a ambos sexos, como respalda la revisión de Carlo Selmi et al. [108]. Los hallazgos de nuestro análisis actual indican una distribución casi equitativa entre géneros con un ligero predominio femenino (52,2%), corroborando los resultados presentados por Dana Bekaryssova et al. [102]. Además, los estudios realizados por Mahsa Zarpoosh et al. [105], F. Alkindi et al. [111] y Maroua Slouma et al. [103] reportaron resultados altamente congruentes con los datos obtenidos en nuestro estudio, aunque presentan un ligero predominio masculino. No obstante, la cohorte estudiada por Filippo Migliorini et al. [104], documenta el predominó del sexo femenino. De modo que, estos datos apoyan la hipótesis de que la artritis post-Covid-19 podría no tener una predilección de género tan marcada como la artritis reactiva clásica. Sin embargo, el número de casos reportados es insuficiente para hacer conclusiones definitivas. 33 En relación a la severidad del Covid-19 y la interrelación con el desarrollo de artritis, se comprueba que el 70.3% presenta enfermedad leve, requiriendo manejo ambulatorio, y el 29.7% presenta enfermedad grave, requiriendo en el 7.6% ventilación mecánica [57,58,67,76,86,94,95]. Estos datos se alinean con la tasa de gravedad del COVID-19, que oscila entre el 15% y el 30%, según el CDC (Centers of Disease Control and Prevention) [109]. Además, Mahsa Zarpoosh et al. [105] apunta a una posible correlación entre la gravedad del COVID-19 y la presentación de artritis, señalando una tasa de mortalidad considerablemente más alta entre los individuos con enfermedad grave (54%) frente a aquellos con enfermedad leve (5%). El bajo recuento de casos graves podría indicar que estos fallecieron antes de manifestar síntomas reumatológicos evidentes. 5.2 Manifestaciones En cuanto a la distribución articular, la artritis reactiva clásica se manifiesta típicamente como una artritis oligoarticular o poliarticular periférica asimétrica aguda, predominando en los miembros inferiores, con afectación significativa de la articulación femorotibial, hallazgo reflejado en nuestros datos y documentado en la revisión Mahsa Zarpoosh et al. [105] y Maroua Slouma et al. [103]. Además, en nuestro estudio observamos que la artritis post-Covid-19 manifiesta una distribución predominantemente oligoarticular, involucrando a más de 4 articulaciones en solo el 6,5% de los casos, resultados altamente congruentes con los hallazgos obtenidos en la revisión publicada por Eduardo Tuta-Quintero et al. [112] o F. Alkindi et al. [111], donde, este último, reporta que el 45,5% presenta afectación oligoarticular. Por otro lado, la artritis post-Covid-19 exhibe una afectación articular análoga a la artritis reumatoide, con afectación simétrica predominante en las articulaciones de los tobillos, muñecas, articulaciones interfalángicas proximales (IFP) y metacarpofalángicas (MCP), en consonancia con lo documentado por Dana Bekaryssova et al. [102] y Maroua Slouma et al. [103]. El perfil de las articulaciones afectadas no se diferencia significativamente del observado en otras artritis inducidas por otros agentes virales, donde típicamente prevalece una afectación poliarticular simétrica, como es el caso de infecciones por parvovirus B19, alfavirus y el virus de la hepatitis B y C. No obstante, la artropatía causada por el virus de Epstein-Barr se caracteriza por ser poliarticular pero asimétrica, frente al predominio oligoarticular simétrico bilateral reportado en la artritis secundaria a la infección por Sars-CoV-2. [34,32,37,41,46,48] La artropatía postinfecciosa frecuentemente presenta manifestaciones axiales en el 25% de los casos, con una afectación predominante de la articulación sacroilíaca y una asociación notable con la positividad para el antígeno HLA-B27 en aproximadamente el 80% de los casos. [110,103] Sin embargo, los resultados derivados del análisis realizado por Mahsa Zarpoosh et al. [105] indican una prevalencia del 15.58% en la afectación de la articulación sacroilíaca. En nuestra revisión, esta articulación resultó comprometida en el 8.8% de los casos estudiados; además, la positividad para HLA-B27 fue observada en solo el 7.6% de los pacientes. Los análisis estadísticos no revelaron una asociación estadísticamente significativa (p > 0.05) entre la afectación axial y la presencia de HLA-B27. No obstante, la limitada cantidad de pruebas realizadas para detectar el antígeno leucocitario humano, realizado en solo el 66.3%, restringe la capacidad de este estudio para establecer conclusiones definitivas sobre la correlación existente entre HLA-B27 y la artropatía postinfecciosa en pacientes afectados por COVID-19. 34 En cuanto a las manifestaciones extraarticulares, es habitual observar afectación en múltiples sistemas, incluyendo lesiones cutáneas, oculares, urogenitales y entesis. [106] Sin embargo, los hallazgos de nuestro estudio indican que un 70.7% de los pacientes no reportaron ninguna manifestación clínica adicional asociada a la sintomatología reumatológica, corroborando los resultados obtenidos en la investigación llevada a cabo por Mahsa Zarpoosh et al [105] y F. Alkindi et al. [111], en la cual el 19,48% y el 18%, presentaron manifestaciones extraarticulares. Entre los síntomas sistémicos, los más prevalentes en nuestro estudio incluyen la afectación cutánea (exantema eritematoso), mialgias y la afectación ocular (conjuntivitis). 5.3 Fisiopatología En relación a la fisiopatología de la artritis asociada a la infección por COVID-19, se han propuesto diversos mecanismos patogénicos, incluyendo no solo las interacciones específicas mediadas por la respuesta del huésped al virión, sino también fenómenos de mimetismo molecular o la formación de inmunocomplejos. Durante la infección, se expresa interferón tipo 1, responsable de la transcripción de genes encargados de la degradación del ARN viral. No obstante, el SARS-CoV-2 posee la capacidad de modular la actividad del interferón, facilitando la replicación viral y exacerbando el daño tisular mediante la amplificación de la señalización proinflamatoria, lo que lleva a una producción excesiva de citoquinas tales como IL-1, IL-6, IL-17 y TNFα. La regulación de estas citoquinas mediante la activación de células inmunológicas específicas se relaciona con la patogenia de la artritis reumatoide (AR), proporcionando una vía común para la evolución de la artritis inflamatoria. Particularmente, el SARS-CoV-2 activa los monocitos CD14+ y los neutrófilos PD-L1+ a través de la interleuquina 10, un mecanismo también notificado en la artritis reumatoide según Aran Dotan et al. [108]. En nuestro estudio, se notificó una notable elevación de los marcadores inflamatorios, respaldando la hipótesis de que el aumento de las citocinas proinflamatorias, particularmente IL-17, favorece la aparición de la artritis, como señala Daniel Wendling et al. [107]. A pesar de la presencia de una inflamación sistémica significativa, la mayoría de los análisis de anticuerpos específicos para artritis reumatoide, como los anti-CCP, ANAs y FR, resultaron negativos. Esto sugiere que, aunque compartan algunas vías patogénicas, la artritis post-COVID-19 presenta características inmunológicas distintas, aunque la principal limitación para dicha conclusión es el elevado número de pacientes en los cuales estas pruebas serológicas no fueron realizadas. Además de la desregulación del sistema inmune, las proteínas víricas presentan una elevada similitud con los péptidos autógenos, dando lugar a reacciones cruzadas mediadas por linfocitos B y T. Los estudios de Maroua Slouma et al. [103] y Dana Bekaryssova et al. [102] reportan la existencia de hasta 34 péptidos humanos con similitudes a las del propio virus, desencadenando fenómenos de mimetismo molecular. Del mismo modo, el HLA-B27 puede colaborar en la etiopatogenia de estas enfermedades autoinmunes debido a la hipótesis de mal plegamiento, puesto que, durante su formación en el retículo endoplasmático, este se pliega más lentamente que otras moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I en virtud de las peculiaridades de su estructura proteica. En consecuencia, el HLA-B27 es propenso a la formación de homodímeros, en lugar de complejos formados con péptidos y β2-microglobulina, pudiendo ser reconocidos por receptores inmunitarios como células Natural Killer o ciertos receptores de linfocitos T, desencadenando una respuesta inflamatoria anómala. Además, el HLA-B27 anómalo crea un estado de estrés en el retículo endoplasmático capaz de activar vías 35 inflamatorias como el factor nuclear kappa B (NF-kB), que promueven la liberación de citocinas proinflamatorias incrementando el daño tisular. [113] Por último, como indica Bas et al. [114] la disfunción de este antígeno encargado de la presentación de los patógenos a los linfocitos TCD8+ da lugar a la liberación desregulada citocinas proinflamatorias. De modo que, la presencia de HLA-B27 describe la propensión a la cronicidad y mal pronóstico. Por otro lado, Siddhant Yadav et al. [47] en su estudio apunta a la posibilidad de afectación secundaria del sistema gastrointestinal debido a la expresión de receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 en el tracto gastrointestinal, en relación con casos de sintomatología a dicho nivel. Aunque, en nuestra muestra, se registraron manifestaciones de infección gastrointestinal en solo cuatro pacientes: tres con diarrea [77,78,83] y uno con dolor abdominal [95], además de casos aislados de balanitis [53,65]. 5.4 Diagnóstico Los criterios diagnósticos no han sido establecidos, pero el Colegio Americano de Reumatología (ACR) en el 4º Taller Internacional sobre la Artritis Reactiva (ReA) publicó las pautas generales para su diagnóstico. Se define como artritis reactiva la manifestación de oligoartritis o monoartritis con predominio en las extremidades inferiores de 3 días a 6 semanas después de presentar enteritis o uretritis durante mínimo un día, asociado a la evidencia de una infección desencadenante o la persistencia de infección sinovial, excluyendo otras etiologías plausibles de artritis aguda como la artritis por microcristales, la artritis séptica, otras espondiloartropatías o la enfermedad de Lyme. [106,113] El tiempo medio desde la enfermedad por Covid-19, confirmada mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o la prueba de inmunoglobulina contra SARS-CoV- 2 mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) positivas, fue de 27±25 días en nuestro estudio, alineándose con los resultados obtenidos en las investigaciones llevadas a cabo por Alkindi et al. [111] y Filippo Migliorini et al. [104] con una media de 22 días. Además, Mahsa Zarpoosh et al. [105] documenta que en el 59,74% de los casos el inicio de los síntomas articulares ocurre una semana más tarde de los síntomas por Covid-19, con un rango que abarca de 0 a 16 semanas. Orientado a la exclusión de otros posibles diagnósticos, se realiza el análisis del líquido sinovial, resultando en el 100% de los casos negativo para microcristales bajo microscopía electrónica y ausencia de organismos patógenos en el cultivo, siendo el aspecto inflamatorio el más comúnmente reportado (88.2%), en línea con el reporte de hipercelularidad inflamatoria del líquido sinovial documentado en la investigación llevada a cabo por Filippo Migliorini et al. [104]. Por el contrario, en la revisión de Mahsa Zarpoosh et al. [105] el 2,6% de los casos totales han detectado la presencia de cristales de pirofosfato cálcico y urato monosódico, aunque el cultivo ha sido negativo en el 100%. Además, Keisuke Ono el al. [67] y Maroua Slouma et al. [103] documentaron negatividad en 100% de los análisis microbiológicos del líquido sinovial. El estudio de Daniel Wendling et al. [107] señala que esta condición afecta principalmente a individuos de raza blanca y se asocia a la presencia del antígeno leucocitario humano HLA- B27. Paralelamente, Ameen Jubber et al. [113] menciona que este antígeno está presente en el 90% de los casos de artritis reactiva, mientras que, Keisuke Ono et al. [67] afirma que entre el 30% y 50% son portadores, sugiriendo cierto grado de susceptibilidad genética. No obstante, 36 también se puede encontrar elevado en una minoría de sujetos sanos, por lo cual la relevancia de este marcador en el diagnóstico continúa siendo limitada, como apunta Dana Bekaryssova et al. [102], y no es necesario para el diagnóstico definitivo. En el estudio realizado por Alkindi et al. [111] reportó una baja incidencia de HLA-B27 positivo, con un porcentaje total del 9%, en consonancia, en nuestro estudio se observa una baja frecuencia de positividad para HLA- B27, con un 7,6% del porcentaje total, aunque, una limitación considerable es que en el 66,3% de los casos no fueron sometidos a esta prueba, lo que podría afectar a la interpretación de estos datos. Además, estudios como el de Hakan Apaydin et al. [78], Keisuke Ono el al. [67] o Ameen Jubber et al. [113] sugieren que existe una correlación entre la presencia de HLA-B27 y el desarrollo de una patología articular con peor pronóstico, con tendencia a la cronificación, mayor frecuencia de afectación sacroilíaca y afectación extraarticular. Por el contrario, el estudio de la asociación entre la afectación sacroilíaca o la presentación de manifestaciones extraarticulares asociadas a la presencia HLA-B27 en nuestra revisión reporta la ausencia de correlación estadísticamente significativa (p > 0.05) entre las variables. En relación a las pruebas de imagen, durante la fase aguda no se evidencia ningún cambio óseo en la radiografía, mientras que, en la resonancia magnética o ecografía podemos observar derrame e hinchazón, así como, signos de inflamación de las partes blandas como recoge el estudio de Filippo Migliorini et al. [104] 5.5 Tratamiento y resultados En cuanto al manejo de la artritis reactiva, esta patología generalmente sigue un curso autolimitado, por lo que el tratamiento está dirigido al control del proceso inflamatorio y la sintomatología asociada. Como tratamiento de primera línea, se prescriben los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aunque estos están contraindicados en pacientes con comorbilidad renal, cardíaca o gastrointestinal, por lo que, el uso de corticoides intraarticulares estaría indicado en presencia de estas comorbilidades, mientras que, el uso de corticoides sistémicos se reserva a procesos que afecten un gran número de articulaciones como señala Ameen Jubber et al. [113] En los casos de artritis reactiva refractaria al tratamiento anterior con una duración de la sintomatología mayor a 6 meses, se recurre al uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) como metotrexato o sulfasalazina, siendo de elección esta última debido a su sólida base de evidencia en el manejo eficaz de esta patología específica. Si la patología persiste, el tratamiento de elección son las terapias biológicas. En nuestro estudio, los tratamientos presentan una ligera heterogeneidad, siendo los más frecuentes, AINE, corticoides sistémicos y corticoides intraarticulares, en línea con los tratamientos reportados por Mahsa Zarpoosh et al. [105], Filippo Migliorini et al. [104] y F. Alkindi et al. [111]. Además, en el 57,6% de los casos reportados en nuestro estudio han sido tratados en monoterapia, frente al 42,4% donde se han usado terapias combinadas, siendo la asociación de AINE y corticoide sistémico la más frecuente, seguida de AINE y corticoide intraarticular. Dos pacientes [49,54] han sido sometidos a tratamiento quirúrgico, como la sinovectomía artroscópica, procedimiento indicado en caso de no respuesta al tratamiento farmacológico como reporta Eduardo Tuta-Quintero et al. [112] en su estudio. La medía de días desde el inicio del tratamiento hasta la desaparición de los síntomas es de 26 ±26,19 días, corroborando los datos aportados por el estudio de F. Alkindi et al. [111] en el cual el rango fluctúa entre 1.5 y 8 semanas. Además, tras el análisis de la duración de la patología 37 en relación al sexo, obtenemos una significación superior a 0,05, por lo que no existen diferencias significativas entre hombres y mujeres, apuntando hacia la uniformidad en la respuesta al tratamiento. En el 85,5% se consigue la remisión de la enfermedad apuntando hacia un curso benigno de la enfermedad, resultados altamente congruentes con los hallazgos obtenidos en la revisión publicada por Mahsa Zarpoosh et al. [105], F. Alkindi et al. [111] y Dana Bekaryssova et al. [102]. De modo que, el curso de la artritis secundaria a la infección por Sars-CoV-2 presenta una trayectoria clínica en consonancia con la evolución característica de la artritis reactiva clásica. 38 6. Limitaciones de la revisión A pesar de los hallazgos significativos obtenidos en esta revisión, existen varias limitaciones que debemos tener en consideración. En primer lugar, la revisión bibliográfica se basa en estudios previamente publicados y reporte de casos, lo que induce a la dependencia de la calidad y precisión de los datos disponibles. Además, la variabilidad en los métodos y análisis diagnósticos, y los criterios de inclusión de los diferentes estudios puede haber afectado la consistencia de los resultados. En segundo lugar, el tamaño relativamente reducido de la muestra de pacientes con artritis reactiva secundaria a la infección por SARS-CoV-2, lo cual puede no ser representativo de la población general, resultando agravado por el diseño observacional de los estudios incluidos, limitando la capacidad de establecer relaciones causales definitivas. En tercer lugar, la evaluación de factores como la predisposición genética, comorbilidades preexistentes y las diferencias en la respuesta inmunitaria individual han sido insuficientes, lo cual desempeña un papel crucial en la susceptibilidad y gravedad de la artritis reactiva post- COVID-19. A demás, la influencia del origen étnico no se ha evaluado de forma exhaustiva debido a la limitada representación de las diferentes poblaciones en los estudios revisados. Finalmente, la ausencia de consenso en el diagnóstico y la falta de biomarcadores específicos de la artritis reactiva secundaria al COVID-19 pueden conducir a la sobreestimación o subestimación de la incidencia real. Además, existe una elevada heterogeneidad en el enfoque terapéutico, manejo y seguimiento de los pacientes reportados. Estas limitaciones destacan la necesidad de estudios más amplios y multicéntricos para ampliar y confirmar los hallazgos presentados en esta revisión. 39 7. Conclusión Esta revisión bibliográfica proporciona una comprensión detallada sobre la artritis reactiva secundaria a la infección por SARS-CoV-2, abordando los objetivos de investigación detallados. Este estudio muestra que la incidencia de la artritis reactiva es baja, dado el limitado número de casos reportados hasta el momento, afectando principalmente a adultos jóvenes con una edad promedio de 40 años y una distribución por sexos casi equitativa, pese a que algunos estudios apuntan un ligero predominio femenino. Aunque no se ha encontrado relación directa significativa entre el origen étnico y la incidencia de artritis reactiva post-COVID-19, la distribución geográfica de los casos indica una mayor prevalencia en regiones como Asia del Sur, Europa del Sur y América del Norte. La manifestación de síntomas articulares ocurre generalmente 4 semanas más tarde de la infección por SARS-CoV-2, dando lugar a una oligoartritis simétrica bilateral con predomino en miembros inferiores y una distribución similar a la artritis reumatoide. Se ha observado que la patogénesis de la artritis reactiva secundaria a la infección por SARS- CoV-2 está mediada por mecanismos inmunopatológicos complejos que incluyen una respuesta inmunitaria hiperactiva con desregulación de citoquinas proinflamatorias como la IL-6, IL-1, TNF- α, así como el fenómeno del mimetismo molecular que contribuyen a la inflamación y daño tisular persistentes. En cuanto a la especificidad de los anticuerpos, los pacientes generalmente presentan resultados negativos para los anticuerpos específicos de la artritis reumatoide como anti-CCP y el factor reumatoide (FR), lo que sugiere que, aunque la artritis reumatoide y la artritis reactiva post- COVID-19 compartan ciertas vías inmunopatológicas, la artritis reactiva post-COVID-19 presenta características inmunológicas distintivas. No obstante, la elevación de los marcadores inflamatorios se produce en la mayor parte de la cohorte. El tratamiento más efectivo identificado incluye el uso de AINE y corticoides, tanto sistémicos como intraarticulares, aunque en casos refractarios, los DMARD y terapias bilógicas han demostrado ser efectivos, consiguiendo respuestas positivas en un amplio porcentaje. 40 8. Bibliografía 1. Ochani R, Asad A, Yasmin F, Shaikh S, Khalid H, Batra S, et al. COVID-19 pandemic: from origins to outcomes. 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Anexos Tabla 1: Edad de presentación Tabla 2: Distribución por sexo Tabla 3: Tiempo transcurrido en días desde el inicio de los síntomas de Covid-19 y los síntomas de patología articular. 51 Tabla 4: Diagnóstico de infección activa actual Tabla 5: Diagnóstico previo de infección por Sars-CoV-2 a la sintomatología articular Tabla 6: Necesidad de hospitalización 52 Tabla 7: Frecuencia afectación por articulación Tabla 8: Origen étnico más frecuente Leyenda: 0: América del Norte, 1: América del Sur, 2: Europa del Norte, 3: Europa del Sur, 4: Europa Occidental, 5: Oriente Próximo, 6: Asia Central, 7: Asia del Sur, 8: Asia Oriental, 9: África del Norte, 10: África Occidental 53 Tabla 9: Relación entre origen del individuo y la articulación afecta Tabla 10: Frecuencia de afectación bilateral/ unilateral Tabla 11: Frecuencia de afectación simétrica/ asimétrica 54 Tabla 12: Frecuencia de presentación de manifestaciones extraarticulares Tabla 13: Frecuencia de presentación de rigidez articular Tabla 14: Frecuencia de presencia de sinovitis o entesitis 55 Tabla 15: Frecuencia de positividad para anticuerpos anti-CCP Tabla 16: Interrelación entre anti-CCP y presentación de rigidez articular. 56 Tabla 17: Frecuencia de positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) Tabla 18: Interrelación entre la positividad anticuerpos antinucleares y la presencia de rigidez. 57 Tabla 19: Frecuencia de positividad factor reumatoide (FR) Tabla 20: Interrelación entre la positividad del factor reumatoide y la presencia de rigidez. 64 Tabla 34: Resultado más frecuente Tabla 35: Relación entre el sexo y el periodo de resolución Tabla 36: Tratamiento administrado 65 66 Tabla 37: Tratamientos más frecuentes administrados en combinación 67 Tabla 38: Relación entre la combinación AINE + corticoesteroide vía oral y el tiempo de resolución 68 Tabla 39: Relación entre la combinación AINE + corticoesteroide intraarticular y el tiempo de resolución