Tratamiento adyuvante con inhibidores de la tirosina quinasa en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mutación en EGFR

TRABALLO DE FIN DE GRAO TRATAMIENTO ADYUVANTE CON INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS Y MUTACIÓN EN EGFR TRATAMENTO ADXUVANTE CON INHIBIDORES DA TIROSINA QUINASA EN PACIENTES CON CANCRO DE PULMÓN DE CÉLULAS NON PEQUENAS E MUTACIÓN EN EGFR ADJUVANT TREATMENT WITH TYROSINE KINASE INHIBITORS IN PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER AND EGFR MUTATION Autora: Ana Estévez González Tutor: Luis Ángel León Mateos Cotutor: José Luis Fírvida Pérez Departamento: Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina Xuño 2024 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. ÍNDICE 1. RESUMEN ............................................................................................................... 1 1.1. Resumo ............................................................................................................. 2 1.2. Abstract ............................................................................................................. 3 2. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 4 2.1. Epidemiología, etiología y tipos histológicos de cáncer de pulmón ................ 4 2.2. Diagnóstico y estadificación ............................................................................. 5 2.3. Adenocarcinoma de pulmón con mutación EGFR ........................................... 7 2.4. Contexto del estudio ......................................................................................... 8 3. OBJETIVOS ........................................................................................................... 10 4. MATERIAL Y MÉTODOS .................................................................................... 10 4.1. Protocolo ......................................................................................................... 10 4.2. Pregunta enfocada o de investigación ............................................................ 10 4.3. Criterios de selección, elegibilidad ................................................................. 10 4.4. Fuentes de información y estrategia de búsqueda .......................................... 10 4.5. Proceso de extracción de datos y síntesis ....................................................... 10 4.6. Evaluación de calidad y riesgo de sesgo ......................................................... 11 4.7. Diagrama de flujo ........................................................................................... 12 5. RESULTADOS ....................................................................................................... 13 6. DISCUSIÓN ........................................................................................................... 21 7. CONCLUSIÓN ...................................................................................................... 26 8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 27 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Tasas estimadas de incidencia y mortalidad estandarizadas en 2022, a nivel mundial, en ambos sexos, cualquier edad (2). .......................................................... 4 Figura 2: Esquema diagnóstico, guías ESMO (4). ........................................................... 6 Figura 3: Estadiaje TNM, 8ª edición (5). .......................................................................... 6 Figura 4: Escala ECOG Performance Status (17). ......................................................... 16 Figura 5: Curva de Kaplan-Meier para la SLE, ADAURA (12). ................................... 18 Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de SLE, EVAN (13).................................................. 18 Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para SLE, EVIDENCE (15). .................................... 19 Figura 8: Curva de Kaplan-Meier para SLE, CTONG (14). .......................................... 19 Figura 9: Curva de Kaplan-Meier de SG a los 5 años, ADAURA (12). ......................... 20 Figura 10: Curva de Kaplan-Meier para SG a los 2 años, EVAN (13). .......................... 20 Figura 11: Curva de Kaplan Meier para SLE sin afectación de SNC; ADAURA (12). . 22 Figura 12: Algoritmo de tratamiento para pacientes con NSCLC con mutación de EGFR, NCCN guidelines 2024 (19). ................................................................................... 24 Figura 13: Algoritmo de tratamiento para pacientes con NSCLC en estadios IB-IIIA, ESMO guidelines (4). .............................................................................................. 24 Figura 14: Efectos adversos de Osimertinib y de placebo, ADAURA. .......................... 25 Figura 15: Efectos adversos de Icotinib y de la quimioterapia; EVIDENCE. ............... 25 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Características generales de los estudios seleccionados. .................................. 13 Tabla 2: Características de los pacientes incluidos en los estudios ................................ 15 Tabla 3: Resultados de SLE y SG ................................................................................... 17 ÍNDICE ABREVIATURAS Abreviatura Significado ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EGF Factor de crecimiento epidérmico EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico EMA Agencia Europea del Medicamento ESMO European Society for Medical Oncology FISH Hibridación fluorescente in situ IHQ Inmunohistoquímica ITT Población por intención de tratar NCCN National Comprenhensive Cancer Network NSCLC Cáncer de pulmón de células no pequeñas NSG Paneles de secuenciación masiva PCR Reacción en cadena de la polimerasa PET Tomografía por emisión de positrones PP Población por protocolo SEOM Sociedad Española de Oncología Médica SG Supervivencia global SCLC Cáncer de pulmón de células pequeñas SLE Supervivencia libre de enfermedad SLP Supervivencia libre de progresión SNC Sistema nervioso central TAC Tomografía axial computarizada TKI Inhibidores de la tirosina quinasa 1 1. RESUMEN El cáncer de pulmón es una causa determinante a nivel mundial de morbilidad y mortalidad. El NSCLC es el subtipo histológico presente en el 85% de los tumores diagnosticados. Ocasionalmente, se asocian mutaciones genéticas como la de EGFR, presente aproximadamente en un 10-14% de los pacientes diagnosticados. Los recientes estudios publicados sobre el uso de TKI como terapia dirigida en NSCLC con mutación EGFR en estadios avanzados ha derivado en la investigación sobre su uso como adyuvancia en estadios tempranos de la enfermedad, tras la resección completa del tumor. En esta revisión sistemática se han incluido 6 ensayos controlados aleatorizados, todos en fase III excepto uno en fase II, publicados entre 2015 y 2023 que comparan el uso de TKI frente a quimioterapia convencional o placebo en estadios I-IIIA de NSCLC con mutación de EGFR. Los objetivos de estudio principales de todos los ensayos incluidos son la SLE y la SG. Los resultados de esta revisión identifican en 4 de los 6 ensayos un aumento estadísticamente significativo de la SLE con TKI frente a quimioterapia o placebo. En 2 de los 6 ensayos se demuestra también en un aumento significativo de la SG. Los hallazgos obtenidos sugieren que el tratamiento con TKI resulta fundamental como adyuvancia en NSCLC con mutación de EGFR tras resección completa, ofreciendo beneficios relevantes en términos de supervivencia. Con este tratamiento la calidad de vida también se ve favorecida, pues las reacciones adversas son menos frecuentes y de menor gravedad que con el tratamiento basado en quimioterapia; además la buena tolerancia de estos fármacos mejora la adherencia, factor que resulta crucial siendo el tratamiento adyuvante duradero en el tiempo. Palabras clave: NSCLC, EGFR, adyuvancia, TKI. 2 1.1. Resumo O cancro de pulmón é unha causa determinante a nivel mundial de morbilidade e mortalidade. O NSCLC é o subtipo histolóxico presente no 85% dos tumores diagnosticados. Ocasionalmente, asócianse mutacións xenéticas como a de EGFR, presente aproximadamente nun 10-14% dos pacientes diagnosticados. Os recentes estudos publicados sobre o uso de TKI como terapia dirixida en NSCLC con mutación de EGFR en estadios avanzados derivou na investigación sobre o seu uso como adxuvancia en estadios temperáns da enfermidade, tras a resección completa do tumor. Nesta revisión sistemática incluíronse 6 ensaios controlados aleatorizados, todos en fase III agás un en fase II, publicados entre 2015 e 2023 que comparan o uso de TKI frente a quimioerapia convencional ou placebo en estadios I-IIIA de NSCLC con mutación de EGFR. Os obxectivos de estudo principais dos ensaios incluidos son a SLE e a SG. Os resultados desta revisión identifican en 4 dos ensaios un aumento estatísticamente significativo da SLE con TKI frente a quimioterapia ou placebo. En 2 dos 6 ensaios demostrase tamén un aumento significativo da SG. Os achados obtidos suxiren que o tratamento con TKI resulta fundamental como adxuvancia en NSCLC con mutación de EGFR tras a resección completa, ofrecendo beneficios relevantes en términos de supervivencia. Con este tratamento a calidade de vida tamén se ve favorecida, pois as reaccións adversas son menos frecuentes e de menor gravidade que co tratamento basado en quimioterapia; ademais a boa tolerancia destos fármacos mellora a adherencia, factor que resulta crucial sendo o tratamento adxuvante duradeiro no tempo. Palabras clave: NSCLC, EGFR, adxuvancia, TKI. 3 1.2. Abstract Lung cancer is a determinant cause of morbidity and mortality worldwide. NSCLC is the histological subtype present in 85% of diagnosed tumors. Occasionally, genetic mutations such as EGFR are associated, present in approximately 10-14% of diagnosed patients. Recent studies that have been published about the use of TKIs as targeted therapy in EGFR-mutated NSCLC in advanced stages have led to research on their use as adjuvant therapy in early stages of the disease, following complete tumor resection. This systematic review includes 6 randomized controlled trials, all in phase III except one in phase II, published between 2015 and 2023, comparing TKI use versus conventional chemotherapy or placebo in stages I-IIIA of EGFR-mutated NSCLC. The main study objectives of all included trials are DFS and OS. The results of this review identify a statistically significant increase in DFS with TKIs compared to chemotherapy or placebo in 4 out of the 6 trials. In 2 out of the 6 trials a significant increase in OS is also demonstrated. The findings suggest that TKI treatment is essential as adjuvant therapy in EGFR-mutated NSCLC following complete resection, offering relevant benefits in terms of survival. With this treatment, quality of life is also favoured, as adverse events as less frequent and less severe than with chemotherapy-based treatment; furthermore, the good tolerance of these drugs improve adherence, a crucial factor given the long-lasting adjuvant treatment. Key words: NSCLC, EGFR, adjuvant, TKI. 10 3. OBJETIVOS El objetivo de esta revisión sistemática es sintetizar la evidencia disponible sobre el uso de TKIs como adyuvancia en pacientes con NSCLC con mutación de EGFR, en comparación con el tratamiento clásico basado en quimioterapia o en comparación con placebo, empleando para comparar dichas terapias la SLE y la SG. 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Protocolo La presente revisión sistemática se estructuró de acuerdo con las guías PRISMA(11). 4.2. Pregunta enfocada o de investigación La pregunta de investigación que se pretende responder con la realización de esta revisión es si el uso de TKIs como adyuvancia para pacientes con NSCLC en estadios tempranos con mutación de EGFR es superior al uso de quimioterapia o placebo. 4.3. Criterios de selección, elegibilidad Para la selección de los artículos a estudiar, se emplearon como criterios de inclusión: fecha de publicación en los últimos 10 años, publicaciones en inglés o castellano, acceso al texto completo, estudios realizados en humanos y como estudios experimentales, los ensayos controlados aleatorizados (en fases II y III). Se han excluido de esta revisión los estudios publicados en un periodo anterior a los 10 años, los estudios publicados en un idioma distinto al inglés o al castellano, los estudios sin acceso al texto completo, los estudios con animales, los estudios observacionales y los experimentales no ensayos controlados aleatorizados; se excluyeron también los artículos duplicados en la base de datos. 4.4. Fuentes de información y estrategia de búsqueda Con el fin de valorar los objetivos expuestos, en el mes de marzo de 2024 se realiza una búsqueda de la literatura basada en la consulta de la base de datos electrónica MedLine (vía PubMed) y Web of Science. Se utilizaron los siguientes términos MeSH (Medical Subject Headings) y las palabras clave con operadores booleanos para realizar la búsqueda: “nsclc” (AND) “egfr” (AND) “tyrosine kinase inhibitor” (AND) “adjuvant”. 4.5. Proceso de extracción de datos y síntesis Una vez realizada la búsqueda en la base de datos, con la respectiva selección de filtros y con el empleo de los términos MeSH, se procede a la evaluación de los títulos y resúmenes de forma individual para comprobar el cumplimiento de los criterios de selección. En los artículos seleccionados para evaluar el texto completo se realizó una lectura más exhaustiva para finalmente solo incluir aquellos estudios que cumplan los criterios de inclusión, ninguno de los de exclusión y aquellos que respondan a la pregunta de investigación. 11 4.6. Evaluación de calidad y riesgo de sesgo Los estudios seleccionados para realizar esta revisión son ensayos controlados aleatorizados, de manera que el sesgo de selección se minimiza debido al diseño y protocolo del estudio. Los resultados de los ensayos seleccionados incluyen tanto los datos positivos como los negativos, de forma que no se objetiva una posible omisión selectiva de la información. Dos de los estudios incluidos en la revisión son doble-ciego (RADIANT y ADAURA), mientras que los 4 restantes son abiertos. Los ensayos doble ciego son generalmente considerados más robustos en cuanto a metodología, por tanto suelen presentar mayor validez que los abiertos. Los ensayos abiertos pueden estar sujetos a sesgo de desempeño por conocer tanto investigadores como pacientes el tratamiento asignado. Los resultados del conjunto de los estudios son consistentes y coherentes, pues con una metodología similar se obtienen resultados semejantes. La asignación aleatoria de los pacientes, el manejo de los datos faltantes, el análisis de la población ITT y el cumplimiento de protocolo dotan a los ensayos incluidos en esta revisión de una adecuada validez interna y esto resulta en unos resultados confiables de dichos estudios. 12 4.7. Diagrama de flujo Registro o citas identificadas desde (n=661): -PubMed (n=347) -Web of science (n=314) Registros o citas eliminadas antes del cribado (n=357): -Registro o citas duplicadas(n=240) -Registro o citas de publicación fuera de periodo (n=117) Registros o citas cribadas (n= 304) Registros excluidos tras leer título o resumen (n= 285): -No cumplían criterios de elegibilidad (n=278) -No responde a la pregunta de investigación (n= 7) Publicaciones buscadas para su recuperación (n= 19) Publicaciones no recuperadas (n= 0) Publicaciones evaluadas para decidir su elegibilidad (n= 19) Publicaciones excluidas (n= 14): -No cumplían criterios de elegibilidad (n= 10) -No responde a la pregunta de investigación (n= 4) Total de estudios incluidos en la revisión (n=6) Estudios identificados a través de la base de datos y registros Identificación Cribado Incluidos Estudios identificados mediante otros métodos Registros o citas identificadas a partir de búsqueda de citaciones (n= 2) Publicaciones buscadas para su recuperación (n=2) Publicaciones recuperadas (n=0) Publicaciones evaluadas para decidir su elegibilidad (n=2) Publicaciones excluidas (n=1) -No cumplían criterios de elegibilidad (n= 1) 13 5. RESULTADOS Tabla 1: Características generales de los estudios seleccionados. Estudio RADIANT(9) EVAN(13) CTONG(14) EVIDENCE(15) IMPACT(16) ADAURA(12) Año de publicación 2015 2018 2020 2021 2021 2023 Diseño del estudio Ensayo controlado aleatorizado, fase III Ensayo controlado aleatorizado, fase II Ensayo controlado aleatorizado, fase III Ensayo controlado aleatorizado, fase III Ensayo controlado aleatorizado, fase III Ensayo controlado aleatorizado, fase III Carácter del estudio Multicéntrico (204 centros) Multicéntrico (16 centros) Multicéntrico (27 centros) Multicéntrico (29 centros) Multicéntrico (25 centros) Multicéntrico (210 centros) Tamaño muestral n=973 n=102 n=222 n=322 n=234 n=682 Periodo de estudio 11/2007 a 07/2010 09/2012 a 05/2015 09/2011 a 04/2014 06/2015 a 08/2019 09/2011 a 12/2015 11/2015 a 02/2019 Pacientes a estudio IB-IIIA resecados IIIA resecados II-IIIA resecados II-IIIA resecados II-III resecados IB-IIIA resecados Intervenció n -Grupo Control -Grupo Experiment al Placebo 2 años Erlotinib 150 mg 2 años 4 ciclos QT Erlotinib 150 mg 2 años 4 ciclos QT Gefitinib 250 mg 2 años 4 ciclos QT Icotinib 125 mg 2 años 4 ciclos QT Gefitinib 250 mg 2 años Placebo hasta recurrencia/3 años Osimertinib 80 mg hasta recurrencia/3 años Objetivos del estudio SLE, SG SLE, SG SLE, SG SLE, SG SLE, SG SLE, SG QT: quimioterapia. En la tabla se recogen los estudios resultantes de la búsqueda que cumplían con los criterios de elegibilidad y fueron seleccionados para responder a la pregunta de investigación que se busca resolver con esta revisión. Dichos estudios fueron publicados 14 entre 2015 y 2023, con una n que comprende de 102 a 973 pacientes. El periodo de estudio de los ensayos seleccionados va desde el 2007 al 2019. Todos los estudios seleccionados tienen un carácter multicéntrico; los centros participantes en los ensayos EVAN, CTONG, EVIDENCE e IMPACT son de origen asiático en su totalidad, mientras que los 2 ensayos restantes son de tipo intercontinental. Excepto EVAN, que es un ensayo controlado aleatorizado en fase II, todos los demás son ensayos en fase III. Todos los pacientes tienen una resección completa del tumor, y los estadios incluidos en los ensayos comprenden del I al III. Las intervenciones realizadas comparan un TKI de 1ª (Erlotinib, Gefitinib, Icotinib) o de 3ª generación (Osimertinib) con placebo o quimioterapia. Los objetivos de estudio de todos los ensayos incluidos en la revisión son la valoración de la SLE y de la SG. 15 Tabla 2: Características de los pacientes incluidos en los estudios Estudios RADIANT (9) EVAN (13) CTONG (14) EVIDENCE (15) IMPACT (16) ADAURA (12) Edad media (años) 62 58 59 59 64 63 Sexo -♀ -♂ 40,9% 50,1% 64% 36% 58,6% 41,4% 53% 47% 61,6% 38,4% 70% 30% -No Fumador -Fumador 20,5% 79,5% 75,5% 24,5% 84,2% 15,8% 69% 31% 61,2% 38,8% 71,5% 28,5% Histología -ADC -No ADC 59,4% 40,6% 89,2% 10,8% 93,2% 6.8% 96% 4% No consta 96,5% 3,5% Estadio -I -II -III 51,3% 32,9% 15,7% 100% 33,3%% 64,4% 36% 64% 35,8% 63,6% 32% 34% 34% Tipo de resección -LB -NM -Otros 79,9% 12,4% 7,7% 97% 3% 95% 2,7% 2,3% 99% 1% 99,5 % 0,4% 0,4% 95,5% 2% 2,5% -Deleción exón 19 -L858R Ambas: 16,5% 57% 42% 51,8% 47,7% 53% 47% 57,3% 46,6% 55% 45% ECOG -0 61,3% 42% 25,7% 30% 79,75% 64% 16 -1 -Otros 37,4% 1,3% 56% 2% 70,7% 3,6% 69% 20,25% 36% ADC: adenocarcinoma; F: fumador; LB: lobectomía; NM: Neumonectomía. La edad media de los pacientes oscila entre los 58 y los 64 años. El sexo femenino predomina frente al masculino en todos los ensayos seleccionados excepto en RADIANT, que también es el único en el que los pacientes fumadores superan a los no fumadores, a diferencia de los demás estudios. En los ensayos EVAN, CTONG, EVIDENCE e IMPACT, la totalidad de sus pacientes son de raza asiática; en RADIANT representa el 17,2% de los pacientes y en ADAURA el 64%. En IMPACT no consta la histología de los tumores de la misma forma en la que está recogida en los demás ensayos, en los cuales predomina el adenocarcinoma frente al resto de tipos histológicos. En cuanto a los estadios de los tumores de cada ensayo, en EVAN únicamente se incluyen pacientes en estadio III, en CTONG, EVIDENCE e IMPACT en estadios II-III y en RADIANT, y ADAURA en estadios I-III. En algunos ensayos consta el uso de quimioterapia previa al tratamiento con el TKI: en RADIANT un 52,9% y en ADAURA el 60%. En cuanto al tipo de resección, en todos los ensayos la proporción de lobectomía frente al resto de tipo de resecciones es muy superior. Entre el 50-60% de los pacientes presentan deleción del exón 19 y entre el 35-48% L858R, excepto en RADIANT, que entre ambos subtipos de mutaciones suman el 16,5%. Todos los estudios incluyen información sobre la situación basal del paciente mediante la escala ECOG (17), siendo la puntuación de los pacientes participantes de los estudios de 0 o 1 (asintomáticos o sintomáticos con la realización de actividades intensas). Figura 4: Escala ECOG Performance Status (17). 17 Tabla 3: Resultados de SLE y SG HR: Hazard ratio; p: valor p ; *: Los valores provienen de la medición directa de las curvas de supervivencia La mediana de seguimiento de los estudios comprende desde los 22,1 a los 80 meses. En cuanto a los datos estadísticos obtenidos para la SLE a los 2 años se puede observar que 4 de los estudios seleccionados (EVAN, CTONG, EVIDENCE y ADAURA) muestran resultados estadísticamente significativos para la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad con el uso de TKIs frente al uso clásico de quimioterapia. SLE SG Estudio Intervención Mediana de seguimiento, meses HR, P SLE media (meses) SLE 2 años (%) HR, P SG 2 años (%) RADIANT (9) Erlotinib 47 HR=0,9 P=0,324 50,5 89 Datos inmaduros Placebo 48,2 72 EVAN (13) Erlotinib 33 HR=0,27 P<0,0001 42,4 81,4 HR=0,165 P=0,013 98* Quimioterapia 21 44,6 86* CTONG (14) Gefitinib 80 HR=0,56 P=0,001 30,8 70* HR=0,92 P=0,674 84* Quimioterapia 19,8 40* 73* EVIDENCE (15) Icotinib 24,9 HR=0,37 P<0,0001 47 82* HR= 0,91 P=0,8 94 * Quimioterapia 22,1 46* 93 * IMPACT (16) Gefitinib 70 HR=0,92 P=0.634 35,9 64 HR=1,03 P=0,89 94 Quimioterapia 25,1 52 94 ADAURA (12) Osimertinib 22,1 HR=0,2 P=<0,001 No alcanzada 89 HR=0,4 P no significativa 100%* Placebo 19,6 52 93 * 18 Figura 5: Curva de Kaplan-Meier para la SLE, ADAURA (12). Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de SLE, EVAN (13). 19 Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para SLE, EVIDENCE (15). Figura 8: Curva de Kaplan-Meier para SLE, CTONG (14). Con respecto a los resultados de la SG, los datos de RADIANT son inmaduros y, por tanto, no valorables. EVAN y ADAURA muestran datos estadísticamente significativos que indican el aumento de la SG a los 2 años con TKIs frente al uso de quimioterapia, al contrario que EVIDENCE, IMPACT y CTONG, cuyos datos no muestran un aumento de supervivencia con valor estadísticamente significativo. ADAURA muestra una SG a los 5 años del 88% para Osimertinib frente al 78% de placebo, con una HR=0,49 y p<0,001; EVAN, por su parte, presenta una SG a los 5 años del 84,8% para Erlotinib frente al 51,1% de quimioterapia, con una HR=0,373 y p<0.003. Existen datos disponibles SG a los 5 años de CTONG e IMPACT, que no demostraron la mayor supervivencia con el uso del TKI frente a la quimioterapia. CTONG muestra una SG a los 5 años de 53,2% para Gefitinib y 51,2% para quimioterapia, con una HR=0,92 y p=0,674, e IMPACT, una SG a los 5 años de 78% para Gefitinib y 74,6% para quimioterapia, con una HR=1,03 y p=0,89. 26 7. CONCLUSIÓN En esta revisión sistemática se ha explorado el papel de las terapias dirigidas, de manera específica los TKIs, como tratamiento adyuvante de NSCLC con mutación de EGFR. El análisis realizado ha destacado la importancia de estas terapias en la mejora de los resultados clínicos en esta población de pacientes, aumentando la SLE. El ensayo ADAURA ha demostrado un aumento significativo en la supervivencia global, y este beneficio clínico anima a continuar profundizando en esta línea de investigación. La evolución del manejo del NSCLC ha sido influenciada por el descubrimiento de mutaciones en el gen EGFR. La identificación de estas mutaciones en algunos pacientes ha revolucionado el paradigma de tratamiento, introduciendo el uso de terapias dirigidas como un nuevo estándar. Estos hallazgos respaldan la tendencia hacia una terapia adyuvante personalizada, eficiente y dirigida, que busca mejorar la supervivencia y reducir las tasas de recurrencia en estos pacientes. Con todo, es crucial continuar investigando sobre los mecanismos de acción y características de estas terapias pues, a pesar de su efectividad, suponen un desafío las resistencias adquiridas a este tipo de tratamientos. Un aspecto que resaltar es la mejor tolerancia observada con los TKIs en comparación con las modalidades de tratamiento convencionales. Se trata de un factor muy importante pues, especialmente en el contexto de la adyuvancia, la adherencia y la duración del tratamiento son fundamentales para el éxito a largo plazo. En conclusión, esta revisión subraya el papel prometedor de las terapias dirigidas con TKIs como adyuvancia en NSCLC con mutación de EGFR. Estos tratamientos ofrecen una alterativa efectiva y bien tolerada a las modalidades de tratamiento convencionales, y representan un avance significativo en la búsqueda de estrategias de tratamiento más precisas y personalizadas. 27 8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Cáncer de pulmón - SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica © 2019 [Internet]. Disponible en: https://seom.org/info-sobre-el-cancer/cancer-de-pulmon?start=1 2. Cancer Today [Internet]. Disponible en: https://gco.iarc.who.int/today/ 3. Gómez Raposo C, de Castro Carpeño J, González Barón M. Factores etiológicos del cáncer de pulmón: fumador activo, fumador pasivo, carcinógenos medioambientales y factores genéticos. Med Clínica. 2007;128(10):390-6. 4. Remon J, Soria JC, Peters S, ESMO Guidelines Committee. Electronic address: [email protected]. 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