O posible efecto da CPAP sobre a deterioración cognitiva en adultos con apnea obstructiva do sono: unha revisión sistemática

Traballo de fin de grao O posible efecto da CPAP sobre a deterioración cognitiva en adultos con apnea obstructiva do sono: unha revisión sistemática El posible efecto de la CPAP sobre el deterioro cognitivo en adultos con apnea obstructiva del sueño: una revisión sistemática The possible effect of CPAP on cognitive impairment in adults with obstructive sleep apnea: a systematic review Autor/a/es/as: Sara Acuña Casalderrey Titor/a: Luis Anibarro García Cotitor/a: Nuria Redondo Rafales Departamento: Neurología, Psiquiatría y Neumología Junio 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina - 1 - ÍNDICE ABREVIATURAS ........................................................................................................................ 3 RESUMEN, RESUMO Y ABSTRACT ..................................................................................... 5 INTRODUCCIÓN........................................................................................................… ........... 8 1.1 El deterioro cognitivo leve ...................................................................................................… 8 1.1.1 Definición. ............................................................................................................... 8 1.1.2 Epidemiología ......................................................................................................… 9 1.1.3 Criterios diagnósticos..........................................................................................….. 9 1.1.4 Tipos de deterioro cognitivo leve ............................................................................ 12 1.1.5 Riesgo de conversión a demencia ............................................................................12 1.1.6 Evaluación clínica ................................................................................................... 13 1.1.6 Tratamiento............................................................................................................... 18 1.2 La apnea obstructiva del sueño …………………………………………...........................… 21 1.2.1 Definición ............................................................................................................... 21 1.2.2 Epidemiología ......................................................................................................... 21 1.2.3 Sintomatología característica .................................................................................. 22 1.2.4 Factores de riesgo…................................................................................................. 23 1.3.5 Criterios diagnósticos ………………………………………………......………… 23 1.3.6 Criterios de severidad ………………………………………………................….. 24 1.3.7 Evaluación diagnóstica …………………………………………………….......…. 25 1.3.8 Escala terapéutica …...…………………………………………………….........… 26 1.3 Relación fisiopatológica entre DCL y AOS ………………………………………….......… 28 - 2 - 2. OBJETIVOS ....................................................................................................... .............….. 29 3. MATERIAL Y MÉTODOS...............................................................................................…. 30 3.1. Tipo de estudio ........................................................................................................................ 30 3.2. Elaboración de la pregunta de investigación ………………………....................................... 30 3.3 Criterios de inclusión ............................................................................................................… 30 3.4 Criterios de exclusión .............................................................................................................. 31 3.5 Estructura de la búsqueda bibliográfica ................................................................................... 31 4. RESULTADOS …..............................................................................................................….. 33 5. DISCUSIÓN ............................................................................................................................ 39 6. CONCLUSIONES .............................................................................................................….. 43 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................................................…... 44 - 3 - ABREVIATURAS DCL: Deterioro cognitivo leve APOE4: Alelo E4 del gen que codifica la apolipoproteína GDS: Global Deterioration Scale EA: Enfermedad de Alzheimer RMN: Resonancia magnética nuclear PET: Tomografía por emisión de positrones LCR: Líquido cefalorraquídeo AVD: Actividades de la vida diaria AIVD: Actividades instrumentales de la vida diaria MMSE: Mini-mental State Examination MoCa: Montreal Cognitive Assessment PET-FDG: Tomografía por Emisión de Positrones con Fluorodesoxiglucosa AOS: Apnea obstructiva del sueño IAH: Índice de apneas e hipopneas PSG: Polisomnografía PR: Poligrafía respiratoria CPAP: Presión positiva continua en la vía aérea t-CPAP: Presión positiva continua en la vía aérea terapéutica p-CPAP: Presión positiva continua en la vía aérea de efecto placebo CDR: Clinical Dementia Rating ESS: Escala de somnolencia diurna de Epworth - 4 - ADCS-CGIC: Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impresssion of Change Scale HVLT-R: Hopkins Verbal Learning Test-Revised DS: Digit Symbol Subtitution Test - 5 - RESUMEN Introducción: La apnea obstructiva del sueño es el trastorno del sueño más prevalente caracterizado por episodios repetitivos de cierre parcial o total de la vía aérea superior. Actualmente está relacionada con el deterioro cognitivo leve sin una asociación causal clara pese a la sospecha de múltiples mecanismos, entre ellos, la apnea e hipoxia desencadenadas por la AOS. Evidencia emergente determina el uso de CPAP como probable medida terapéutica sobre la afectación cognitiva. Objetivos: Analizar estudios disponibles que relacionen el posible efecto de la CPAP sobre individuos con AOS y DCL o EA. Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed limitada a 62 artículos mediante los términos: obstructive sleep apnea syndrome OR continuous positive airway pressure OR sleep disordered breathing OR obstructive sleep apnea AND alzheimer’s disease OR dementia OR cognitive impairment OR cognitive decline. En esta revisión sistemática se incluyeron 7 estudios de Pubmed y 5 de Google Scholar al aplicar criterios de inclusión y exclusión. Resultados: Tras analizar 7 publicaciones, no es posible afirmar diferencias relevantes entre variables del sueño y cognitivas. Entre estas, cinco evaluaron la velocidad de procesamiento alcanzando resultados prometedores en cuatro. En cuanto a los estudios sobre la progresión del DCL y EA, uno no determinó beneficios, tres establecieron retraso en la evolución sobre el DCL, uno sobre EA y dos sobre ambas afectaciones cognitivas. Conclusión: Es imprescindible realizar investigaciones de calidad para determinar la posible asociación real entre ambas patologías. En consecuencia, no se puede afirmar mejoría de la CPAP sobre parámetros cognitivos y del sueño a excepción de la velocidad de procesamiento psicomotor al igual que tampoco se establece con claridad su impacto sobre la progresión del DCL y EA. PALABRAS CLAVE: apnea obstructiva del sueño; deterioro cognitivo leve; demencia; enfermedad de Alzheimer; presión positiva continua en la vía respiratoria. - 6 - RESUMO Introducción: A apnea obstructiva do sono é o trastorno do sono máis prevalecente caracterizado por episodios repetitivos de peche parcial ou total da vía aérea superior. Actualmente está relacionada coa deterioración cognitiva leve sen unha asociación causal clara a pesar da sospeita de múltiples mecanismos, entre eles, a apnea e hipoxia desencadeadas pola AOS. Evidencia emerxente determina o uso de CPAP como probable medida terapéutica sobre a afectación cognitiva. Obxectivos: Analizar estudos dispoñibles que relacionen o posible efecto da CPAP sobre individuos con AOS e DCL ou EA. Métodos: Realizouse unha procura bibliográfica en PubMed limitada a 62 artigos mediante os termos: obstructive sleep apnea syndrome OR continuous positive airway pressure OR sleep disordered breathing OR obstructive sleep apnea AND alzheimer’s disease OR dementia OR cognitive impairment OR cognitive decline. Nesta revisión sistemática incluíronse 7 estudos de Pubmed e 5 de Google Scholar ao aplicar criterios de inclusión e exclusión. Resultados: Tras analizar 7 publicacións, non é posible afirmar diferenzas relevantes entre variables do sono e cognitivas. Entre estas, cinco avaliaron a velocidade de procesamento alcanzando resultados prometedores en catro delas. En canto aos estudos sobre a progresión do DCL e EA, un non determinou beneficios, tres estableceron atraso na evolución sobre o DCL, un sobre EA e dous sobre ambas as afectacións cognitivas. Conclusión: É imprescindible realizar investigacións de calidade para determinar a posible asociación real entre ambas as patoloxías. En consecuencia, non se pode afirmar melloría da CPAP sobre parámetros cognitivos e do sono agás da velocidade de procesamento psicomotor do mesmo xeito que tampouco se establece con claridade o seu impacto sobre a progresión do DCL e EA. PALABRAS CHAVE: apnea obstructiva do sono; deterioración cognitiva leve; demencia; enfermidade de Alzheimer; presión positiva continua na vía respiratoria. - 7 - ABSTRACT Introduction: Obstructive sleep apnea is the most prevalent sleep disorder characterized by repetitive episodes of partial or total closure of the upper airway. It is currently related to mild cognitive impairment without a clear causal association despite the suspicion of multiple mechanisms, including apnea and hypoxia triggered by OSA. Emerging evidence determines the use of CPAP as a probable therapeutic measure for cognitive impairment. Objectives: To analyze available studies that relate the possible effect of CPAP on individuals with OSA and MCI or AD. Methods: A literature search was conducted in PubMed limited to 62 articles using the terms: obstructive sleep apnea syndrome OR continuous positive airway pressure OR sleep disordered breathing OR obstructive sleep apnea AND alzheimer's disease OR dementia OR cognitive impairment OR cognitive decline. In this systematic review, 7 studies from Pubmed and 5 from Google Scholar were included by applying inclusion and exclusion criteria. Results: After analyzing 7 publications, it is not possible to state relevant differences between sleep and cognitive variables. Among these, five evaluated processing speed, reaching promising results in four of them. Regarding the studies on the progression of MCI and AD, one did not determine benefits, three established a delay in the evolution of MCI, one on AD, and two on both cognitive impairments. Conclusion: It is essential to carry out quality research to determine the possible real association between both pathologies. Consequently, no improvement of CPAP on cognitive and sleep parameters can be stated, except for psychomotor processing speed, nor is its impact on the progression of MCI and AD clearly established. KEY WORDS: alzheimer disease; continuous positive airway pressure; dementia; mild cognitive impairment; obstructive sleep apnea. - 8 - 1. INTRODUCCIÓN 1.1. EL DETERIORO COGNITIVO LEVE 1.1.1. Definición de deterioro cognitivo leve: El envejecimiento es un fenómeno progresivo, dinámico y heterogéneo del organismo presente en todos los seres vivos [1]. Globalmente, el aumento de la esperanza de vida es una de las principales causas de mayor impacto de salud pública [2, 3]. Se estima un aumento del 56% en personas mayores de 60 años en los próximos 15 años y se triplicará el porcentaje de mayores de 80 años para 2050 [4]. Esta tendencia implica la necesidad de establecer grupos y factores de riesgo, así como actuar en estadios tempranos para mejorar la calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores y en consecuencia, minimizar la progresión del deterioro cognitivo [3, 4]. El deterioro cognitivo leve es un estadio intermedio entre la función cognitiva normal y la demencia [5] que afecta a habilidades de uno o varios dominios cognitivos superiores a lo previsto para su edad y nivel educativo [1]. Sin embargo, no presenta déficit funcional relevante [3] y no interfiere con las actividades diarias [6]. Este concepto fue establecido por Reisberg en 1988 y desarrollado ampliamente por Petersen y colaboradores de la Clínica Mayo en 1999 creando de esta forma los primeros criterios diagnósticos [1]. Existen múltiples etiologías para el desarrollo del DCL, desde enfermedades vasculares, abarcando el accidente cerebrovascular, hasta degeneración neuronal [4]. Actualmente, a pesar de que se ha conseguido identificar múltiples factores de riesgo no se disponen de adecuados indicadores diagnósticos debido a su baja sensibilidad y especificidad [1]. Asimismo, la mayoría de los estudios de cohortes sobre los factores de riesgo en DCL presentan limitaciones debido a los sujetos que ya presentan un estadio temprano de demencia pero no cumplen los criterios diagnósticos [7]. La edad es el factor demográfico más significativo para su desarrollo. Sin embargo, se hallan estudios controvertidos sobre el género [1, 7] y dislipemia [1]. En cuanto a los factores genéticos, el alelo APOE4 es el gen de predisposición más relevante establecido para la enfermedad de Alzheimer asociado a DCL. Por último, existe mayor prevalencia en situaciones de bajo nivel educativo, depresión y con los siguientes factores de riesgo a nivel cardiovascular: la diabetes mellitus, glucemias elevadas, resistencia a insulina en pacientes no diabéticos, hipertensión arterial en adultos jóvenes y fibrilación auricular [1, 7]. Por otra parte, se consideran factores modificables protectores una adecuada y moderada actividad física según metaanálisis de estudios prospectivos y de la misma manera, la actividad social [1, 7]. - 15 - Breve resumen de especificaciones de los distintos test disponibles en España [10]: Imagen 2: Resumen de especificaciones de pruebas cognitivas [10] El tercer escalón para asegurar el diagnóstico es a través del uso conjunto de pruebas analíticas y de imagen [23]. Es imprescindible incluir el estudio de déficit de fólico, B12, TSH, función renal y hepática, hemograma y glucemia (evidencia de grado A) en el análisis de sangre para establecer las posibles comorbilidades (grado de evidencia I) y realizar un diagnóstico diferencial con otras demencias o afectaciones que deriven en el deterioro [10]. En el caso de las pruebas de neuroimagen se suele identificar hipodensidad neuronal con aumento de patrón de atrofia del parénquima [10] en RMN e hipoperfusión en PET [1]. - 16 - Se aconseja la RMN debido a la sensibilidad que aporta cuando el proceso se encuentra en fase precoz e inicial. Sin embargo, no existen protocolos estandarizados en el tiempo en este tipo de patologías degenerativas, excepto en casos de afectación brusca o progresiva donde se realizan nuevos estudios de imagen [10]. La RMN es imprescindible para determinar el nivel de atrofia en el lóbulo temporal medial a diferencia del PET-FDG cuyo objetivo es identificar el hipometabolismo de la glucosa observada a nivel temporoparietal, asociativa prefrontal y cingulado posterior [1]. Nueva evidencia disponible de estudios en fases todavía precoces en pacientes con DCL sugiere que el PET 18F T807 permite detectar hipercaptación que se corresponde con depósitos de proteína tau en el neocórtex [1]. El cuarto escalón diagnóstico son los biomarcadores, empleados para determinar los sujetos con DCL debido a EA [1]. Tienen mayor relevancia en el panorama actual para la detección precoz: marcadores de depósito observables en PET, radiofármacos con capacidad de unión a la proteína beta amiloide y la determinación de proteína Abeta42 en LCR [10]. En un metaanálisis de 890 artículos sobre la presencia de proteína amiloide en estudios de imagen, establece que aumenta el doble la sensibilidad en PET en comparación con el grupo de control sin patología. De esta forma, se determina que existe incremento de hipercaptación con el envejecimiento y la aparición del alelo APOE4. Es importante recalcar que un PET positivo para proteína amiloide no establece el diagnóstico de EA [1] pero su uso está recomendado por ser más sensible en fases precoces en comparación al PET FDG siendo este último superior para estudiar la progresión [10]. En sujetos de 90 años, es positivo en el 40% de los casos donde no se presenta el alelo APOE4 y en el 80% de los portadores sin afectación cognitiva [1]. En relación al análisis de biomarcadores en LCR, su investigación permite reconocer el riesgo de evolución de la clínica asociada a la EA. De esta forma, publicaciones de alta calidad establecen que el riesgo de padecer demencia en 3 años en sujetos con DCL sin marcadores conocidos en LCR es del 35%, 54% sí presenta marcadores para EA por lo que se realizará seguimiento y 14% cuando son negativos [10]. - 17 - Breve resumen de algoritmo diagnóstico del DCL [1]: Imagen 3: Algoritmo diagnóstico del deterioro cognitivo leve [1] - 18 - 1.1.7. Tratamiento del deterioro cognitivo leve: El DCL es una patología heterogénea por lo que es necesario establecer una adecuada valoración diagnóstica etiológica para ofrecer un plan terapéutico óptimo y precoz [1] que permita actuar sobre los factores de riesgo como vasculares, el tratamiento de patología concomitante y/o reversible, retirar medicación innecesaria [10] y estrategias para potenciar las capacidades intelectuales [7]. Dentro de las intervenciones no farmacológicas encaminadas a modificar el estilo de vida se disponen de estrategias cognitivas y de promoción de la salud [10]. Las intervenciones cognitivas se subdividen en estimulación cognitiva caracterizada por un conjunto de técnicas que permiten el desarrollo de procesamiento, razonamiento, concentración y memoria; entrenamiento cognitivo basado en mantener o mejorar el rendimiento cognitivo de dominios específicos y; rehabilitación cognitiva a través de un método de abordaje multidisciplinar e individualizado con la finalidad de crear estrategias para intentar recuperar o mantener sus habilidades funcionales [1, 10]. Estas medidas están justificadas por la teoría de la neuroplasticidad [24]. Las estrategias encaminadas a la promoción de la salud están apoyadas por limitadas publicaciones sobre su eficacia y dificultado por la complejidad del término DCL [7]. La dieta mediterránea está caracterizada por antioxidantes presentes en frutas y verduras [10] como vitamina E y C importantes en fases iniciales por reducir inflamación y estrés oxidativo [23]; ácidos grasos omega- 3 debido a alta ingesta de pescado y consumo de aceite de oliva. Evidencia proporcionada por estudios de cohortes indican que este tipo de dieta se asocia con menor riesgo de padecer DCL y de su progresión a demencia [10, 24]. Igualmente estudios de metaanálisis sobre actividades como yoga y tai-chi muestran mejoría en la memoria reciente, atención, funciones ejecutivas y globales de cognición pero no en la velocidad de procesamiento [16]. Por último, tanto las actividades aeróbicas como la interacción social también parecen ayudar a las funciones cognitivas [3, 16]. Es imprescindible el control de comorbilidades, de hecho, el “Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability” planea una estrategia multidisciplinar afirmando que se puede disminuir el riesgo de DCL mediante medidas dietéticas, actividad física y cognitiva y control de los factores de riesgo cardiovascular. Por lo que se deben emplear actitudes preventivas y de vigilancia de comorbilidades en los factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, diabetes, dislipemia, hábitos tóxicos, tratamiento de ictus isquémico no cardioembólico y de fibrilación auricular mediante antiagregación y anticoagulación respectivamente [1] ya que pueden no sólo mejorar las funciones cognitivas sino que prevenir la aparición de demencia [16]. La terapia farmacológica es recomendable en sujetos con mayor riesgo de desarrollar EA [23] aunque sus resultados son discretos [10]. - 19 - En primer lugar, el Ginkgo Biloba EGb 761R contiene flavonoides y terpenoides que atraviesen la barrera hematoencefálica acumulándose en áreas cerebrales [10] produciendo así mejoría clínica sobre las funciones ejecutivas, memoria, conducta, estado de alerta y ansiedad [1, 10]. Sus efectos más destacables son antioxidante, neuroprotector, disminución del déficit de neurotransmisores asociado a la vejez, aumento de los niveles de neurotransmisores en córtex prefrontal y facilitar el flujo sanguíneo [1, 10, 24]. Existen dos ensayos clínicos ambos aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo que respaldan este fármaco. Uno de ellos consta de 296 participantes que obtienen beneficios en memoria prospectiva y visual, reconocimiento de caras y textos recientes y a largo plazo, atención y concentración. En la segunda publicación, la muestra era de 160 pacientes que presentaron mejoría de la sintomatología neuropsiquiátrica y de las funciones cognitivas [10]. Sin embargo, otro estudio de las mismas características y con 3069 pacientes no consiguió demostrar prevención de las capacidades cognitivas en sujetos con DCL o sin afectación cognitiva [7]. La dosis recomendada es de 240 mg/día y está aprobado por la “European Medicines Agency” y por la “Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios” para el deterioro cognitivo asociado a la edad [1]. En segundo lugar, el Fortasyn connect conocido como Souvenaid es un suplemento nutritivo compuesto de ácido eicosapentanoico, ácido docosahexaenoico, fosfolípidos, colina, uridina, selenio, vitamina C, E, B6, B10 y B12 que ayudan a la creación de sinapsis [1, 10] y al incremento de la neurotransmisión mejorando la memoria y el aprendizaje [10]. La asociación de diferentes tipos de vitamina B se ha relacionado con una disminución de atrofia del parénquima cerebral en RMN pero una revisión de Cochrane no ha encontrado diferencias llamativas en su uso para la memoria y pensamiento [16]. Un ensayo controlado, aleatorizado, de doble ciego denominado “LipiDiDiet”, que cuenta con una muestra de 311 sujetos con DCL debido a EA y un seguimiento de 2 años, no obtuvo beneficios sobre la cognición global pero sí sobre elementos de la memoria y el deterioro fue menor de lo previsto [10]. En tercer lugar, el estrés oxidativo se relaciona con pérdida neuronal en el área temporomedial [7] favoreciendo la evolución del DCL y demencia y actuando como posible factor pronóstico de enfermedad. En relación a ello, la vitamina E es un antioxidante [24] que sola o en combinación no ha evidenciado ningún tipo de mejoría a nivel cognitivo [10] salvo disminución de indicadores de estrés oxidativo. No se debe superar la dosis de 400 Ul/día por riesgo a incrementar riesgo cardiovascular [24]. Por otro lado, las vitaminas B9 y B12 disminuyen la evolución de la atrofia del parénquima cerebral [10]. Sin embargo, exceptuando estudios precoces que insinúan frenar el DCL en situaciones con homocisteína aumentada, existen insuficientes publicaciones para afirmar que producen efectos positivos en la cognición, atención y función ejecutiva [7, 10]. Asimismo, entre los ácidos omega-3, el ácido docosahexaenoico (DHA) destaca por su acción antitrombótica, antiinflamatoria y antiaterogénica favoreciendo una posible neuroprotección gracias a disminuir el riesgo cardiovascular [1, 10]. Son ácidos esenciales obtenidos extrínsecamente por algas marinas, el pescado azul y sus aceites derivados [24] permitiendo un adecuado manejo de la capacidad neuronal [10, 24] al encontrarse niveles incrementados en áreas cerebrales de gran generación sináptica y que, posteriormente, disminuirán en la vejez. Además, - 20 - este antioxidante forma parte del 30-40% del total de los ácidos grasos presentes en la sustancia gris del parénquima cerebral. Existe evidencia de que sujetos con EA tienen una reducción del 60- 70% de los valores de este componente a nivel sanguíneo y cerebral [24] por lo que su aporte no resulta eficaz. Al contrario, en casos de deterioro de memoria asociado a la edad o alteración de la memoria dosis elevadas resultan positivas en distintas áreas cognitivas [1, 10]. En cuarto lugar, los inhibidores de la acetilcolinesterasa usados en EA, no han demostrado ralentizar la progresión de DCL a demencia ni mejoría sobre las funciones cognitivas o la conducta en estos pacientes. Tampoco existen publicaciones con resultados concluyentes sobre la utilidad de Memantina en sujetos con DCL [1, 10, 7, 24]. En último lugar, la citicolina es una sustancia endógena que funciona como intermediario para la obtención de fosfatidilcolina presente en la membrana celular [1, 10, 24]. Su finalidad es activar la formación de fosfolípidos presentes en la membrana de las neuronas y aumentar el metabolismo cerebral mediante la síntesis de noradrenalina y dopamina [10, 24]. Destaca un metaanálisis de Cochrane compuesto de 14 ensayos dónde se indica evidencia de mejoría de la memoria y conducta a corto y medio plazo en DCL de etiología vascular [1, 10, 24]. - 21 - 1.2. LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO: 1.2.1. Definición: La apnea obstructiva del sueño es una patología respiratoria definida por un colapso parcial o completo reiterativo de la vía aérea superior durante el sueño [25, 26] que se traduce en episodios de apneas o hipopneas y desencadena la hipoxia [25]. Esta interrupción finaliza al producirse un microdespertar que estimula a la musculatura [26]. Para establecer la AOS se precisa del índice de apneas e hipopneas (IAH), considerándose patológico cuando se encuentra igual o superior a 15 por hora [26, 27] mayoritariamente de carácter obstructivas o un IAH igual o superior a 5 por hora junto con la presencia de algún signo como somnolencia diurna, sueño no reparador, fatiga extrema y/o deterioro de nivel de vida no extrapolable a otras circunstancias [26]. Estas situaciones desencadenan en una afectación de las relaciones interpersonales, en disminución de concentración por agotamiento escolar y profesional y en un incremento de accidentes de tráfico [28]. Esta patología suele ir acompañada de afectación neurocognitiva y cardiovascular [27]. 1.2.2. Epidemiología: Actualmente no se dispone de una clasificación sistemática y universal debido a la heterogeneidad del concepto para delimitar la gravedad de la patología [26]. Esto supone que hasta el 90% de los pacientes se encuentran sin diagnosticar [29] y tratar incluso en países desarrollados [27]. A nivel social, la AOS se asocia con un elevado gasto económico que no puede estimarse globalmente por la falta de datos epidemiológicos [27]. Respecto a ello, un estudio de Ronald constata que los pacientes con AOS sin diagnosticar asisten al sistema sanitario dos veces más suponiendo el doble de gasto económico respecto a los controles [30]. Evidencia sobre variabilidad epidemiológica dependiendo de la metodología, el tipo de estudio, los criterios diagnósticos y la gravedad evaluada indica un nivel de afectación mundial del síndrome de entre 4 y 30% [26]. Según un estudio de Benjafield, los resultados obtenidos globalmente usando los criterios de diagnóstico de la Academia Americana de Medicina del Sueño afirman que cerca de 936 millones de personas de entre 30 y 69 años tienen AOS leve a grave y 425 millones de personas del mismo intervalo de edad presentan moderado a grave [31]. Asimismo, presenta gran variabilidad geográfica por lo que se estima que en algunos países hasta el 50% de los sujetos presentan AOS siendo el trastorno del sueño más prevalente [27, 29]. En relación a ello, la proporción de población con este síndrome de tipo leve es de 1 de cada 5 y en moderada 1 de cada 15 [27]. - 22 - La publicación más relevante sobre AOS es un estudio de cohortes sobre una muestra americana dónde la mayoría eran personas blancas. Los resultados concluyeron que el 24% de los varones y el 9% de mujeres presentaban un IAH superior a 5. En contraposición, cuando el IAH se asocia a la somnolencia, en esta muestra disminuye hasta el 4% en hombres y 2% en mujeres. Cabe mencionar que la muestra no era equitativa en número para ambos sexos. En relación a esta investigación, múltiples ensayos datan aproximadamente una prevalencia de 27,3% en varones y 22,5% en mujeres por lo que el ratio de afectación por sexos es de 3-5:1 en la población general pudiendo incrementarse a 8-10:1 en determinados grupos poblacionales siendo superior como se puede observar, en varones [32]. 1.2.3. Sintomatología de la AOS: El síntoma más característico de motivo de consulta son los ronquidos. Existe una relación entre la AOS y esta manifestación, de forma que el 95% de pacientes con AOS roncan y el 70-80% que roncan presentan este trastorno [25]. En cuanto a la variabilidad entre sexos, un estudio afirma que las mujeres infravaloran más su aparición e intensidad [32, 33]. La somnolencia diurna se define por tendencia a tener sueño en circunstancias donde el sujeto debe de mantenerse en alerta [33]. Es considerado el síntoma más común [25, 33] que, pese a no ser adecuado para medir la gravedad de la patología, determina la respuesta al tratamiento [25]. La escala de somnolencia de Epworth consta de ocho ítems con situaciones de la vida diaria que permite evaluar la probabilidad de quedarse dormido. La valoración se considera patológica si es superior a 12 [28]. En relación a los síntomas atípicos, por ejemplo, insomnio, piernas inquietas, depresión, pesadillas, palpitaciones por la noche y alucinaciones son motivo de malestar más frecuente en mujeres [32, 33]. De hecho, la evidencia actual afirma que del 21% de los sujetos que presentan AOS y piernas inquietas, el 60% son mujeres [34]. La afectación clínica mencionada implica un retraso en el diagnóstico en mujeres [32]. Asimismo, se debe tener en cuenta la presencia de otros síntomas como asfixia nocturna, sueño no reparador, cefaleas matutinas y falta de energía por su utilidad diagnóstica con alta sensibilidad pero baja especificidad [25]. Por último, es importante tener en cuenta que con el envejecimiento disminuye la somnolencia, el cansancio diurno [35] y la gravedad de la patología [33] pero, a su vez, se relaciona con desarrollo de deterioro cognitivo y alteración en conducta [25]. - 23 - 1.2.4. Factores de riesgo: Los factores de riesgo relacionados con AOS abarcan la obesidad, vejez, etnia y diferencias anatómicas craneofaciales [33]. Actualmente, el factor que más influyente es la obesidad [33] por el incremento de la grasa a nivel cervical disminuyendo el calibre de la vía aérea superior [33, 35] y por compresión abdominal afectando a la mecánica respiratoria llegando al colapso de la vía aérea [33]. En cuanto al género, las mujeres presentan como factor protector la presencia de progesterona y estrógenos [33] por lo que su pérdida hormonal durante la menopausia incrementa el riesgo de desarrollar la patología [35]. En relación al envejecimiento, su desarrollo se debe a la pérdida de un factor protector, el sueño profundo [35], y a su vez, al deterioro de musculatura dilatadora de la zona [25, 33] derivando en el colapso de las vía aérea al igual que sucede en la obesidad [35]. Las publicaciones existentes sugieren variabilidad de afectación étnica desarrollándose en mayor medida a poblaciones sudamericanas y asiáticas y en menor medida afroamericanas [33] supuestamente, en relación a diferencias en la anatomía craneofacial [35]. El “Cleveland Family Study” afirma que la braquicefalia y un tamaño menor de fosa craneal media y longitud intermaxilar es un factor de riesgo de AOS en caucásicos. En el caso de sujetos afroamericanos, se caracteriza por aumento del paladar blando y del tamaño de la lengua, mientras que en hispánicos, se asocia a una localización maxilar y mandibular más baja. En relación a la gravedad, publicaciones actuales afirman AOS más severo en pacientes asiáticos y afroamericanos que caucásicos [25]. 1.2.5. Criterios diagnósticos: Los criterios diagnósticos actuales establecidos por la “Academia Americana de Medicina del Sueño” son definidos por la reiteración de fenómenos oclusivos [35]. La apnea es la ausencia o disminución superior al 90% de la señal del flujo aéreo durante al menos 10 segundos medido mediante sensor térmico [35, 36, 37]. En el tipo obstructivo el esfuerzo respiratorio está conservado [35, 37] La hipopnea es definida por la Academia Americana de Medicina del Sueño como una reducción igual o superior al 30% de señal de flujo del aire de al menos 10 segundos junto con un microdespertar o desaturación de oxígeno superior al 3%. [35, 37]. Otra definición equivalente es una reducción del 30% de los movimientos toracoabdominales o del flujo de aire con una disminución de saturación del 4%. Este concepto se vincula siempre con la desaturación de oxígeno [35]. - 24 - El esfuerzo respiratorio asociado a microdespertar es un fenómeno que no cumple los dos criterios anteriores. Se caracteriza por una periodo de al menos 10 segundos con aumento de esfuerzo respiratorio asociado a microdespertar [35, 37]. 1.2.6. Criterios de severidad: La severidad depende del índice de apneas e hipopneas que es el número de episodios de apneas e hipopneas por horas de sueño [35, 7] y del índice de alteraciones respiratorias que es la cantidad apneas, hipopneas y excitación relacionada con el esfuerzo respiratorio por horas de sueño [35] siendo para cualquiera de ellos un grado leve de 5 a 14,9 eventos por hora, un grado moderado de 15 a 29,9 eventos por hora y grave cuando supera 30 eventos por hora [35, 37]. Por otro lado, la “Sociedad Española de Neumología y Cirugía” a través de un documento internacional de consenso aconseja determinar los valores de IAH; el tiempo de saturación de oxígeno inferior a 90%; sueño durante el día; índice de masa corporal para determinar el nivel de sobrepeso; patologías asociadas a AOS como son la diabetes mellitus tipo 2; dislipemia; hipertensión; accidente cerebrovascular; insuficiencia cardiaca; enfermedad de arterias coronarias o fibrilación auricular [26]. Imagen 4: Criterios de gravedad de la AOS siguiendo el IAH y otras variables según el “Documento Internacional de Consenso” [26] - 31 - 3.4. Criterios de exclusión: • Estudios en otros idiomas distintos a castellano o inglés. • Estudios donde exista diagnóstico de apnea obstructiva del sueño con comorbilidad con otros trastornos del sueño asociados. • Estudios con trastornos del sueño distintos a apnea del sueño y/o otras afectaciones cognitivas distintas a demencia, EA o DCL. • Estudios donde no se incluya el tratamiento mediante CPAP y/o su efecto. • Estudios donde se excluyan pacientes con DCL, EA y/o no se haya objetivado su diagnóstico mediante algún tipo de prueba de screening neurocognitiva. • Estudios en animales. • Estudios anteriores a 2008. • Estudios con resultados no publicados o a los que no ha sido posible tener acceso al texto completo. • Se descartaron revisiones y revisiones sistemáticas. 3.5. Estrategia de búsqueda: Se ha realizado una última búsqueda bibliográfica en PubMed el 1 de mayo de 2023 usando los siguientes términos ((obstructive sleep apnea syndrome) OR (continuous positive airway pressure) OR (sleep disordered breathing) OR (obstructive sleep apnea)) AND ((alzheimer’s disease) OR (dementia) OR (cognitive impairment) OR (cognitive decline)). Los filtros utilizados para restringir la búsqueda son ensayos clínicos, metaanálisis y ensayos controlados aleatorizados publicados desde 2008 hasta 2023, en español o inglés. Tras haber limitado el número de artículos en Pubmed a 62 según los filtros anteriores, se descartan 35 después de leer el abstract. Posteriormente se excluyen 16 publicaciones tras leer el texto completo al no cumplir los criterios de inclusión y exclusión expuestos con anterioridad, 1 artículo al que no ha sido posible acceder al texto completo y 1 metaanálisis donde se repiten 4 de los 6 artículos ya obtenidos y uno de los dos restantes no cumple los criterios de inclusión y exclusión. Finalmente, junto con los 7 estudios obtenidos por Pubmed, se incluyen manualmente 5 artículos de Google Scholar usando el filtro de búsqueda por año (2008 a 2023), los mismos términos y criterios de inclusión y exclusión. - 32 - Tabla 2: Diagrama de flujo - 33 - 4. RESULTADOS Las siguientes investigaciones han sido ordenadas según el año de publicación analizando los datos concluyentes relevantes de cada estudio. En los estudios con una p menor a 0.05 se considera significativa estadísticamente. El estudio de Ancoli-Israel et al (2008) es un ensayo controlado aleatorizado de doble ciego realizado en EEUU con el fin de estudiar efectos en la cognición en pacientes tratados terapéuticamente con CPAP y que presentan conjuntamente EA y AOS. La muestra consta de 52 participantes de los que 39 son varones y 13 mujeres y han sido incluidos aquellos que presenten una evaluación diagnóstica de EA leve con un resultado con una puntuación superior a 17 en el MMSE. Mientras que como criterios de exclusión se consideran un posible diagnóstico o tratamiento previo de AOS, patología respiratoria, psiquiátrica, neurológica, cardiovascular o hábitos tóxicos corroborados [40]. Todos los sujetos han sido evaluados mediante una PSG para el diagnóstico de AOS y aquellos con IAH igual o superior a 10, de forma aleatoria, han accedido al uso de una CPAP terapéutica durante un período de 6 semanas o 3 semanas de CPAP de efecto placebo y 3 semanas de CPAP terapéutica. En total abandonaron el estudio 7 en t-CPAP y 6 en p-CPAP [40]. Los resultados obtenidos muestran que a nivel global de la cognición no existen beneficios cuando se contrastan 3 semanas de placebo contra t-CPAP. Sin embargo, al comparar los resultados de antes y después de ser tratados por t-CPAP mediante una batería de pruebas neurocognitivas se observa una mejora significativa (p = 0.01) sin cambios en el MMSE. Pese no poder afirmar mejorías en dominios cognitivos concretos, una valoración posterior individualizada de las puntuaciones obtenidas detallan posibles efectos sobre la memoria verbal episódica mediante HVLT-R (modificación anterior y posterior a tratamiento = 3.3 [DE = 1.5] hasta 4.0 [DE = 1.9]; p = 0.029) y funciones ejecutivas como velocidad de procesamiento mediante “Trail Making Test” (modificación anterior y posterior al tratamiento = 205.3 [DE = 1.9] hasta 182.8 [DE= 96.1]; p = 0.049) [40]. El estudio de Cooke et al (2009) es un ensayo controlado aleatorizado realizado en EEUU con una duración de 6 semanas. El objetivo de esta publicación es observar las consecuencias del uso de CPAP en pacientes con EA y AOS sobre las variables relacionadas con el sueño en la misma muestra que en el ensayo anterior pero valoradas a posteriori. Se incluyeron en el estudio los mismos criterios de la publicación anterior y a mayores se menciona, pacientes con más de 50 años con una evaluación diagnóstica de posible EA leve a moderada. Los criterios de exclusión, diagnóstico de AOS por PSG y obtención del tipo de CPAP se mantienen también iguales al caso anterior [41]. - 34 - En este ensayo se compara una noche con placebo contra t-CPAP dónde se observa beneficios relevantes estadísticamente en el grupo de t-CPAP en la Fase 1 del sueño siendo más profunda (p = 0.04) y un alargamiento de tiempo de sueño en la etapa 2 (p = 0.02) y; a su vez, se contrasta con tres semanas de t-CPAP en los dos grupos dónde se reducen significativamente los siguientes parámetros: la vigilia seguida del comienzo del sueño (p = 0.005); el tiempo en cama (p = 0.002); el periodo del sueño (p<0.001); el tiempo total dormido (p = 0.05); el número de microdespertares por hora dormida (p = 0.005) y; una modificación de la fase 1 (p = 0.001) con aumento de variación de la fase 3 (p = 0.006). Por último, no se encuentran cambios importantes al relacionar el ESS con los parámetros del sueño después de 3 semanas con t-CPAP [41]. En relación con el estudio anterior, se realiza un estudio observacional prospectivo por Cooke et al (2009) en EEUU con una duración estimada de 13.3 meses. La muestra consta de 10 sujetos (7 varones y 3 mujeres) de los que 5 son participantes de la investigación anterior que continuaron con t-CPAP y, los otros 5 abandonaron su uso. En este caso, el objetivo es explorar una posible mejoría no sólo en el sueño si no que también en el estado de ánimo y a nivel cognitivo. En esta publicación también han sido evaluados 9 de los 10 cuidadores del estudio anterior [42]. Los criterios de inclusión de presencia de prueba de screening cognitiva, diagnóstico probable de EA se mantienen y se añade IAH superior o igual a 10 diagnosticado por PSG [42]. Los resultados obtenidos mostraron que el grupo que mantuvo la CPAP presenta beneficios en síntomas depresivos (tamaño de efecto = 1.3), somnolencia diurna (tamaño de efecto = 0.8) y calidad del sueño. Sin embargo, no se observan modificaciones en el MMSE (tamaño de efecto = 0.1) pero sí se muestra una mejoría con tamaño de efecto = 0.4 en las funciones cognitivas a nivel global en los pacientes con t-CPAP y también, en funciones ejecutivas (tamaño de efecto = 0.7 en “Wisconsin Card Soting Test”; tamaño de efecto = -0.8 en “Stroop Color-Word Score”; tamaño de efecto = -0.3 en Trails B y; tamaño de efecto = -0.7 en “Letter Fluency Test”) y en la velocidad de procesamiento psicomotor (tamaño de efecto = -1.9 en “Wechsler Adult Intelligence Scale” y; tamaño de efecto = -0.5 en Trails A) [42]. En relación a los cuidadores, los que se encargaban del grupo con t-CPAP no observaron alteraciones ni progresión de la sintomatología psicopatológica mientras que el grupo sin medida terapéutica observó un empeoramiento (tamaño de efecto = -1.5, p = 0.07). Además, es significativo el empeoramiento de la calidad del sueño mostrado en los cuidadores del grupo sin CPAP (tamaño de efecto = -1.3; p = 0.02) y, al mismo tiempo, se han obtenido puntuaciones moderadas en escalas que evalúan la afectación sobre su calidad de vida (tamaño de efecto = 0.5 en “Functional Outcomes of Sleep Questionnaire”) y la depresión (tamaño de efecto = -0.3 en “Cornell Scale for Depression”) [42]. El estudio de Troussière et al (2014) es un estudio observacional prospectivo realizado en Francia donde se incluyen 23 sujetos con probable EA de tipo leve a moderado, MMSE igual o superior a 15 y síndrome de apnea del sueño de grado grave evaluado mediante PSG y un IAH superior a 30 por noche. El objetivo de esta investigación es examinar si la CPAP ralentiza la progresión del deterioro en sujetos con EA leve o moderada [43]. - 35 - Los participantes han sido divididos en un grupo de 14 pacientes con buena adherencia a CPAP usándola más de 4 horas por noche durante más de cinco días a la semana y en otro grupo con mala adherencia o rechazo a la CPAP. La edad media en el grupo con CPAP es 73.4 y en el grupo sin CPAP es 77.6 [43]. Los resultados obtenidos evidencian mediante evaluación con MMSE y PSG que durante el seguimiento de 3.3 años, las alteraciones de la funciones cognitivas son estadísticamente importantes siendo menores en el grupo de la CPAP (-0.7, 95% CI = -1,7 hasta 0.8) en comparación al grupo sin tratamiento (-2.2, 95% CI = -3.3 hasta -1.9) con p = 0.013. Asimismo, no es significativa la progresión del deterioro en pacientes con CPAP (p = 0.3757) mientras que en el grupo sin CPAP si se observan valores relevantes (p = 0.004) [43]. El estudio de Osorio et al (2015) es un estudio observacional retrospectivo realizado en EEUU con el fin de determinar si el uso de CPAP frena el DCL o EA en sujetos con apnea del sueño y AOS. La muestra de estudio incluye un grupo con apnea del sueño y AOS a tratamiento con CPAP compuesto de 12 pacientes con DCL y 35 con EA y otro grupo sin medida terapéutica formado por 50 pacientes con DCL y 98 con EA asociado a apnea del sueño y AOS. La edad media de los participantes en el grupo con CPAP es de 74.58 y en el grupo sin CPAP 72.12 [44]. Los datos obtenidos en esta investigación determinan de forma significativa que los sujetos no tratados con CPAP presentan DCL a edad más temprana (p<0.01). Al contrario, en los casos con EA no se objetiva una relación estrecha entre la utilización de CPAP y el retraso de la edad de inicio del EA [44]. El estudio de Richards et al (2019) es un ensayo clínico ciego realizado en EEUU de un año de seguimiento de 68 participantes inicialmente. Se incluyen sujetos con un intervalo de edad entre 55 y 89 años; presencia de AOS con IAH superior o igual a 10 objetivada mediante PSG; DCL de subtipo amnésico y screening con MMSE. Asimismo, se excluyen sujetos que ya se encuentren a tratamiento con CPAP o que presenten patologías neurológicas o psiquiátricas asociadas. Durante la duración del ensayo abandonaron 14 personas [45]. En esta publicación, se compara un primer grupo compuesto por 29 pacientes que recibe CPAP con un uso superior a cuatro horas cada noche durante un año y frente a otro grupo de 25 pacientes con una utilización inferior a cuatro horas por la noche durante un año [45]. Los resultados con una p<0.05 concluyen que existen beneficios significativos en la velocidad de procesamiento psicomotor a los seis meses (cambio = 0.64) y al año (cambio = 1.02) ajustado por DS; mejoría relevante estadísticamente en la atención a los seis meses (cambio = -2.12) y al año (cambio = -1.66) valorado por “Psychomotor Vigilance Task” y; a su vez, disminución también importante de somnolencia diurna durante los seis primeros meses (cambio = -1.96) y durante el estudio del año completo (cambio = -2.12) mediante ESS en pacientes con DCL en tratamiento con CPAP superior a cuatro horas por la noche. Mientras que en el grupo con un uso inferior a cuatro horas de CPAP presentaron empeoramiento relevante a nivel global de funciones cognitivas (cambio = -1.61) medido por MMSE. En cambio, no se pudo afirmar la existencia de cambios positivos sobre la memoria a través del HVLT-R [45]. - 36 - Por último, para valorar la progresión se ha utilizado el CDR y ADCS-CGIC. De esta forma, el grupo con CPAP tiene hasta dos veces más probabilidades de mejora del CDR (Odds Ratio = 2.16, 95% CI: 0.38-12.42, p = 0.39) y hasta 5 veces más de impacto positivo sobre el ADCS-CGIC (Odds Ratio = 5.31, 95% CI: 0.63-44.86, p = 0.12) [45]. El estudio de Skiba et al (2020) es un estudio observacional retrospectivo de cohortes realizado en EEUU con el objetivo primario de observar si la CPAP retrasa la progresión a demencia en pacientes con DCL y AOS. Los objetivos secundarios han sido examinar si existe ralentización del empeoramiento cognitivo; examinar diferencias de cumplimiento terapéutico entre la forma amnésica y la no amnésica en caso del DCL y entre la AOS moderado y severo y; examinar los resultados según la gravedad del AOS. La duración de la publicación ha sido de 2 años y 8 meses con una muestra de 96 pacientes. En general, 42 han sido pacientes cumplidores, 30 no cumplidores y 24 no han utilizado la CPAP. La media de edad de este estudio es de 70,4 años [46]. Se excluyen pacientes con AOS con tratamiento quirúrgico o con dispositivos orales. Asimismo, para valorar el DCL se utilizan los criterios del CDR y conjunto de pruebas neurocognitivas, mientras que para evaluar el AOS se usa la PSG o PR considerando la severidad según el IAH [46]. En cuanto a los resultados, 28 sujetos desarrollaron demencia siendo el tiempo de progresión en pacientes con CPAP cumplidores de 77.3 meses frente a 47.3 meses en el grupo sin terapia con CPAP y 52.1 meses en sujetos con CPAP pero no cumplidores. Aunque la diferencia de tiempo de estos tres últimos grupos no alcanza significación estadística (p = 0.923). Al ajustar según edad, etnia y nivel educativo no se existen diferencias globales (p = 0.993). Asimismo, no existen diferencias entre los tres grupos asociadas a la progresión de la alteración cognitiva evaluada con Trail A, Trail B y CDR [46]. En relación a la progresión a demencia asociada al subtipo de DCL, existe mayor asociación significativa en casos de DCL amnésico con una media de conversión en 52.1 meses frente a más de 84 meses en casos no amnésicos (p = 0.042). Sin embargo, al ajustar según edad, etnia y nivel educativo no existen diferencias significativas (p = 0.32). También es significativa una adherencia mayor a la CPAP en casos amnésicos (p = 0.016) [46]. Por otro lado, es el único estudio que evalúa mediante CDR, Trail A y Trail B una utilización superior a seis horas por noche de CPAP en comparación a las 4 horas habituales de estudio sin disponer de cambios significativos. Tampoco se han demostrado variaciones entre el ESS y la funcionalidad cognitiva medida a través de Trail A (p = 0.163); Trail B (p =0.654) y; CDR (p = 0.075) [46]. En último lugar, no se encuentran modificaciones relevantes al comparar los tres grados de AOS con una progresión más acelerada (p = 0.177) ni tampoco cuando se asocia la adherencia a CPAP y la evolución de demencia o de afectación de la cognición con casos de AOS moderados a graves (p = 0.897) [46]. - 37 - El estudio de Tsai et al (2020) es un estudio observacional retrospectivo de cohortes realizado en Taiwán que sigue a 3.978 pacientes con AOS durante un periodo de 17 años. El objetivo de esta publicación es valorar la incidencia de desarrollo de EA en pacientes con AOS a tratamiento y sin tratamiento. Se incluyen en el estudio participantes mayores de 40 años diagnosticados con AOS desde 1997 hasta 2012 y se excluyen los sujetos que presentan EA o demencia antes de comenzar el estudio [47]. Se obtienen como resultados que los pacientes tratados con CPAP o cirugía presentaron menor riesgo de desarrollo de EA en contraste a los sujetos sin medida terapéutica (0.4% contra 1.8% por 1000 persona-años; Incremento de Riesgo Relativo de 0.23 IC 95% 0,06-0,98; p = 0.047). Además, también muestran que el AOS es un factor independiente asociado a mayor riesgo de padecer EA con un periodo de diagnóstico de 5.44 años desde la manifestación de AOS [47]. El estudio de Wang et al (2020) es un ensayo clínico prospectivo realizado en EEUU durante el periodo de un año. El objetivo de la publicación es valorar el impacto del uso de CPAP en las funciones cognitivas en sujetos con DCL y AOS leve. En el estudio se incluyeron 17 pacientes de edades comprendidas entre 55 y 89 años que participaron en el estudio de Richards et al, DCL de subtipo amnésico según los criterios de Petersen y se excluyen patologías neurológicas y psiquiátricas así como uso actual de CPAP. Los pacientes con AOS son diagnosticados mediante PSG. Además, los pacientes han sido divididos en dos grupos, uno de ellos compuesto por 7 participantes con tratamiento mediante CPAP superior a 4 horas a la noche y otro con 10 participantes con CPAP con un uso inferior a 4 horas cada noche [48]. En cuanto a los resultados, aquellos que presentan DCL y AOS asociado a CPAP obtienen beneficios significativos en la velocidad de procesamiento psicomotor (cambio = 1.90, p = 0.04) determinada por DS. No se observaron en el grupo con tratamiento variaciones relevantes en las funciones cognitivas (p = 0.92) evaluadas por MoCa; en las funciones diarias (p = 0.58) medidas por “Everyday Cognition Scale” o; en la memoria (p = 0.42) estimada por HVLT-R [48]. Además, para valorar la progresión se utilizaron las escalas CDR y ADCS-CGIC. De esta forma, ocho pacientes presentaron impacto positivo en el CDR mientras que otros seis no tuvieron cambios o empeoraron y no se pudo contactar con los tres restantes. Por otro lado, en el grupo con CPAP la mejoría sobre el CDR es hasta ocho veces más probable (OR = 8.33, 95% CI = 0.63-110.00, p = 0.11) mientras que se estima un posible beneficio de hasta nueve veces del ADCS-CGIC (OR = 9.55, 95% CI = 0.33-278.83, p = 0.19), ambos resultados no significativos. Por último, se objetiva mejoría de la somnolencia diurna evaluada por ESS aunque no resulta importante (cambio = -3.14, p = 0.10) [48]. El estudio de Dunietz et al (2021) es un estudio observacional retrospectivo de cohortes realizado en EEUU de 3 años de duración. El objetivo es la asociación del probable efecto de CPAP y la incidencia de progresión a EA en pacientes con AOS. La muestra incluyó 41.466 pacientes mayores de 65 años con AOS a tratamiento con CPAP y 11.855 con AOS sin tratar con CPAP diagnosticados antes de 2011. Entre los diagnosticados con AOS desde 2011 hasta 2013, 1057 sujetos presentan EA, 378 tienen demencia y 443 tienen DCL [49]. - 38 - En relación a los resultados obtenidos, de los 1.909 pacientes que presentan demencia, 1309 están a tratamiento con CPAP y de ellos, sólo 895 presentan una adherencia adecuada a la medida terapéutica. Asimismo, se objetiva una incidencia significativa menor de desarrollar demencia, EA y DCL en los sujetos con CPAP (respectivamente, Odds Ratio = 0.69, 95% CI: 0.55 hasta 0.85; Odds Ratio =0.78, 95% CI: 0.69 hasta 0.89; Odds Ratio =82, 95% CI: 0.66 hasta 1.02). Además, se relaciona con una menor probabilidad de incidencia de EA en participantes con una adecuada adherencia a la CPAP (Odds Ratio = 0.65, 95% CI: 0.56 hasta 0.76) [49]. El estudio de Liguori et al (2021) es un estudio observacional retrospectivo multicéntrico realizado en Italia durante 3.8 años con el objetivo de evaluar el posible impacto de la CPAP a largo plazo en sujetos con AOS y DCL o demencia debido a EA. Esta investigación consta de 8 participantes con DCL debido a EA y 16 con demencia debido a EA con edades comprendidas entre 65 y 84 años. Además, para la realización del estudio, esta muestra fue dividida en 4 pacientes con DCL y 8 con EA asignados con tratamiento mediante CPAP y otro grupo equivalente sin medida terapéutica [50]. Los criterios de inclusión incluyen ser evaluados inicialmente para DCL y AOS mediante PR y a lo largo del seguimiento a través del MMSE y CDR en el caso de DCL y ESS para AOS; colaborar activamente asistiendo al menos una vez en el año y; demostrar adherencia terapéutica a la CPAP al ser usada un mínimo de 4 horas cada noche al menos 5 días de la semana y con un IAH inferior a 5 por noche [50]. En cuanto a los resultados obtenidos, los datos de la muestra total concluyen con una disminución significativa en la puntuación del MMSE (p<0,001) entre los datos iniciales (M= 23,8; DE=2,8) y durante el seguimiento (M=19,8; DE =4,9). Sin embargo, al realizar el análisis por tratamiento, no existen variaciones entre ambos grupos para el MMSE (U = 45.00, p = 0.19). En relación al CDR, existe un aumento relevante global (p = 0.002) entre el inicio (M =0.82; DE = 0.40) y el seguimiento (M = 1.69; DE = 0.85) y, a su vez, se presencian modificaciones estadísticamente significativas para CDR por grupo de tratamiento (U = 5.50, p = 0.005) presentando una puntuación superior los pacientes sin CPAP. En último lugar, para el ESS, los datos no difieren entre la fase inicial (M = 11.7; DE = 2.2) y durante el seguimiento (M = 10.1; DE = 3.4) [50]. El estudio de Hoyos et al (2022) es un ensayo clínico cruzado aleatorizado realizado en Australia con un seguimiento de 12 semanas. La muestra está compuesta por 22 participantes que completaron el estudio y 4 que asistieron al menos a un seguimiento con edades comprendidas entre 50 y 80 años. Se incluyen en el investigación pacientes con AOS determinado por PSG y IAH superior a 15 por hora y con DCL de subtipo no amnésico en al menos la mitad de los participantes siendo, a su vez, mayoritariamente multidomnio [51]. Los análisis de los resultados recalcan que en el grupo de CPAP no se observaron mejoras a niveles ejecutivos o en la velocidad de procesamiento en comparación al grupo sin medida terapéutica. Sin embargo, el uso de CPAP ha sido relacionado con beneficios en la aprendizaje verbal y memoria [51]. - 39 - 5. DISCUSIÓN En el panorama actual, existe desconocimiento entre la relación real epidemiológica [39] y fisiopatológica de pacientes con AOS que presentan deterioro cognitivo. La evidencia actual sugiere que la AOS mediante distintos mecanismos podría tener un papel en la aparición de la afectación cognitiva [38, 39]. Asimismo, el tratamiento con CPAP siendo de elección en pacientes con AOS [46], puede ser una posible vía para mejorar la afectación cognitiva mencionada [39]. El estudio de menor duración que evalúa el efecto de la CPAP a corto plazo es el de Ancoli et al. Ha demostrado beneficios moderados en sujetos con EA y AOS durante 3 semanas de uso de t- CPAP en la cognición global mediante pruebas neuropsicológicas y, a su vez, sugiere un impacto positivo sobre dominios específicos como la memoria verbal episódica y funciones ejecutivas, en específico, la velocidad de procesamiento psicomotor a través de una batería de test de screening individualizados. En cuanto a la invariabilidad observada en el MMSE, puede deberse a una limitada sensibilidad o a una duración demasiado reducida. Estos resultados conducen hacia la sospecha de la AOS como factor tratable de afectación cognitiva y demencia y; el empleo de la CPAP de forma continuada como medida para ralentizar el desarrollo de EA [40]. Asimismo, la investigación de Troussière et al de 3.3 años de duración llega a las mismas conclusiones y, además, observa mejoría sobre la cognición con la diferencia de que en este caso sí es valorada positivamente mediante el MMSE [43]. Posteriormente al ensayo anterior, sobre la misma muestra se valora la somnolencia diurna y otros parámetros del sueño a través de la investigación de Cooke et al. Se elabora un ensayo controlado aleatorizado donde se manifiesta que en pacientes con AOS y EA, el tratamiento de t-CPAP en contraposición con placebo durante una noche y a lo largo de las 3 semanas, aporta beneficios sobre el sueño incrementando su profundidad y acortando la Fase 1 y, al mismo tiempo, alargando la Fase 2. Por otro lado, 3 semanas de t-CPAP en ambos grupos produce estabilización e incremento de la profundidad del sueño con disminución de microdespertares y de tiempo despierto. Es importante mencionar que se observa una reducción del tiempo en cama que conlleva una menor duración del tiempo total dormido y del periodo de sueño, esto puede ser debido a que la mejoría de la calidad del sueño disminuye el tiempo efectivo necesario para un determinado paciente. Por último, al no existir diferencias significativas entre la ESS y los parámetros comentados no es posible afirmar una mejoría de la somnolencia diurna aunque es posible que se deba a que la ESS no estaba demasiado elevada al inicio y al pequeño tamaño muestral [41]. El hecho de que el estudio del sueño se haya realizado una vez finalizado el trabajo sobre las funciones cognitivas y no se haya valorado mediante PSG al finalizar afecta a la sensibilidad de este. Asimismo, los datos obtenidos no se pueden extrapolar a EA severo debido a que los participantes sólo presentaban EA probable leve o moderado [41]. Otras dos investigaciones de mayor duración (1 año) presentan resultados similares a Ancoli et al en relación a la velocidad de procesamiento psicomotor, son los estudios de Richards et al y Wang et al. En este caso, ambos estudios se caracterizan por la presencia de AOS junto DCL amnésico y no EA [45, 48]. - 40 - En relación a la investigación de Richards et al, los resultados sobre el efecto de la CPAP difieren en algunos dominios en comparación a los estudios anteriores ya que no sólo se observaron efectos positivos sobre la velocidad de procesamiento psicomotor si no que, en este caso, se objetivan también en la reducción de somnolencia diurna y en la atención. La evidencia actual demuestra que para valorar el rendimiento cognitivo, el DS es altamente sensible pero ha resultado ser muy diferencial para evaluar variaciones cognitivas en DCL respecto a otros test de screening aspecto no se ha tenido en cuenta con anterioridad [45]. En relación con la cognición global, se aprecian beneficios sobre el grupo con CPAP al igual que en Ancoli et al y al mismo tiempo empeoramiento del grupo de control. Asimismo mientras que en Ancoli et al pese a ser un estudio de menor duración se observa un impacto significativo sobre la memoria evaluada por HVLT-R en sujetos con EA, en este caso donde los pacientes tienen DCL amnésico no existe la mejoría significativa esperable por lo que es necesario valorar si es una prueba cognitiva con sensibilidad adecuada para esta muestra y si la población es la apropiada [45]. En la publicación de Wang et al, se demuestra que la presencia de CPAP supone un impacto positivo sobre la velocidad de procesamiento. Asimismo, al igual que Cooke et al, los datos indican cierta mejoría de la somnolencia diurna sin ser en ambos casos significativa a nivel estadístico. Por otro lado, al igual que anteriormente en Richards et al y en contraposición a Ancoli et al no se objetivan beneficios sobre la memoria a pesar de ser un estudio de mayor duración. En cambio, sobre la cognición global no se han on¡tenido variaciones relevantes en contraste a su estudio primario (Richards et al) y a Ancoli et al [48]. Al igual que los estudios anteriores, la muestra es pequeña (n = 17), por lo que cualquier modificación entre ambos grupos puede resultar erróneamente diferencial. Cabe mencionar limitaciones sobre un posible sesgo al no presentar aleatorización por partir de un estudio anterior y no establecer variables que determinen la adherencia frente a la suspensión de la CPAP [48]. En contraposición a estas publicaciones, Hoyos et al dispone de una muestra con al menos la mitad de los sujetos con DCL no anmésico y, en general, multidominio que tras ser evaluada no presenta mejoría en el grupo con CPAP en funciones ejecutivas como la velocidad de procesamiento pero sí en memoria. Sin embargo, este estudio presenta limitaciones claras ya que sólo se conoce la media de MMSE de los participantes pero no es establecida por subtipo de DCL y se desconoce el número exacto de sujetos con cada subtipo [51]. En relación a estudios a mayor largo plazo, Cooke et al realiza un nuevo ensayo de 13.3 meses a partir de los participantes de los trabajos anteriormente mencionados de Ancoli et al y Cooke et al. Los resultados obtenidos determinan impacto positivo de la CPAP sobre el sueño, cognición y estado de ánimo al presentar menos sintomatología depresiva y, al igual que las investigaciones anteriores, mejoría en la velocidad de procesamiento cognitivo y en funciones ejecutivas en comparación al grupo de control. Además en relación a la somnolencia, mientras que en el grupo con CPAP se mantuvo sin cambios respecto al trabajo anterior de Cooke et al, en el grupo sin CPAP evolucionó siendo valorado mediante ESS. A diferencia de las publicaciones anteriores, se ha evaluado la calidad del sueño de los cuidadores concluyendo con evidencia de empeoramiento - 47 - 36. Lloberes P, Durán-Cantolla J, Martínez-García MÁ, Marín JM, Ferrer A, Corral J, et al. Diagnosis and treatment of sleep apnea-hypopnea syndrome. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol. 2011 Mar;47(3):143-56. doi: 10.1016/j.arbres.2011.01.001. 37. 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