Pronóstico neurológico post-parada cardiorrespiratoria en pacientes sometidos a resucitación cardiopulmonar extracorpórea (ECPR): una revisión sistemática

Facultade de Medicina e Odontoloxía Pronóstico neurológico post-parada cardiorrespiratoria en pacientes sometidos a resucitación cardiopulmonar extracorpórea (ECPR): una revisión sistemática. Prognóstico neurolóxico post-parada cardiorrespiratoria en doentes sometidos a reanimación cardiopulmonar extracorpórea (ECPR): unha revisión sistemática. Neurological outcomes after cardiac arrest in patients who underwent extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR): a systematic review. Xuño 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina. Traballo de fin de Grao Autor: Antón Leonardo Lores Abeledo. Tutor: José María García Acuña.  Departamento: Psiquiatría, Radiología, Salud Pública, Enfermería y Medicina.  Área: Cardiología. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Cotutora: Ana Vanesa Aller Fernández.  Área: Medicina Intensiva. Hospital Universitario de A Coruña. ANTÓN L. LORES ABELEDO 1 ÍNDICE Resumen……………………………………………………………………..pág. 3 Resumo………………………………………………………………………pág. 4 Abstract……………………………………………………………………...pág. 5 Lista de abreviaturas………………………………………………………..pág. 6 Introducción…………………………………………………………………pág. 7  Parada cardiorrespiratoria: concepto………………………………….pág. 7  Parada cardiorrespiratoria: epidemiología…………………………….pág. 7  Cadena de supervivencia en la PCR…………………………………..pág. 9  Asistencias circulatorias en la parada cardiorrespiratoria: ECPR…….pág. 12  Síndrome post-parada cardiorrespiratoria…………………………….pág. 15  Valoración del pronóstico neurológico en la PCR………………….....pág. 17 Justificación del estudio……………………………………………………..pág. 20 Hipótesis y objetivos…………………………………………………………pág. 21 Material y métodos…………………………………………………………..pág. 22  Estrategia de búsqueda bibliográfica…………………………………pág. 22  Selección de los artículos……………………………………………..pág. 22  Extracción de datos y valoración de la calidad científica………….....pág. 23 Resultados……………………………………………………………………pág. 24  Resultados de la búsqueda……………………………………………pág. 24  Estudios incluidos en la síntesis cualitativa…………………………..pág. 25  Objetivo primario……………………………………………………..pág. 27  Objetivo secundario…………………………………………………..pág. 33 Discusión……………………………………………………………………..pág. 35 Conclusiones……………………………………………………………........pág. 39 Bibliografía…………………………………………………………………..pág. 40 Anexo: Fichas de lectura crítica………………………………………........pág. 44 ANTÓN L. LORES ABELEDO 2 ANTÓN L. LORES ABELEDO 3 RESUMEN Objetivos: Sintetizar la evidencia científica disponible con el fin de analizar si la utilización de resucitación cardiopulmonar extracorpórea (ECPR) aporta una mejoría significativa en el pronóstico neurológico de los pacientes con parada cardiorrespiratoria refractaria. Se evaluarán también los factores clínicos asociados a un mejor pronóstico neurológico en estos pacientes. Métodos: Se realizó una revisión sistemática en la base de datos PubMed de los artículos publicados entre 2007 y 2023. Se incluyeron artículos que analizasen los resultados clínicos y funcionales de los pacientes con parada cardíaca refractaria en los que se implantase un dispositivo ECMO durante la RCP, antes de la recuperación de la circulación espontánea. Sólo se incluyeron artículos que contasen con un grupo control no-ECLS. Resultados: Se incluyeron 14 artículos: cuatro ensayos controlados aleatorizados, dos estudios de cohortes prospectivos y ocho estudios de cohortes retrospectivos. Seis de ellos mostraron resultados favorables a la técnica, mientras que ocho no encontraron diferencias significativas con el tratamiento estándar. Los factores que se asociaron a un buen pronóstico neurológico en los pacientes que recibieron ECPR fueron la edad joven, la enfermedad arterial coronaria como causa de la PCR, una duración de la RCP <35 min y la aplicación de intervenciones terapéuticas posteriores a la canulación del ECMO. Conclusiones: Se necesita evidencia mayor y de mejor calidad metodológica para poder afirmar que la ECPR aporta una mejoría en el pronóstico neurológico de las víctimas de parada cardiorrespiratoria refractaria. Dada la falta de solidez científica, no se puede recomendar el uso rutinario de esta técnica. La investigación de la ECPR debe ir dirigida a identificar las indicaciones de la técnica y las características que puedan predecir unos resultados funcionales favorables, así como optimizar los aspectos logísticos necesarios para poder ofrecerla. Palabras clave: resucitación cardiopulmonar extracorpórea, ECMO, parada cardiorrespiratoria, pronóstico neurológico, síndrome post-parada cardíaca, revisión sistemática ANTÓN L. LORES ABELEDO 4 RESUMO Obxectivos: Sintetizar a evidencia científica dispoñible co fin de analizar se a utilización de reanimación cardiopulmonar extracorpórea (ECPR) aporta unha mellora significativa no prognóstico neurolóxico dos doentes con parada cardiorrespiratoria refractaria. Analizaránse tamén os factores clínicos asociados a un mellor prognóstico neurolóxico nestes doentes. Métodos: Realizouse unha revisión sistemática na base de datos PubMed dos artigos publicados entre 2007 e 2023. Incluíronse artigos que analizaran os resultados clínicos e funcionais de doentes con parada cardíaca refractaria nos que se implantara un dispositivo ECMO durante a RCP, antes do retorno da circulación espontánea. Só se incluíron artigos que contasen cun grupo control non-ECLS. Resultados: Incluíronse 14 artigos: catro ensaios controlados aleatorizados, dous estudos de cohortes prospectivos e oito estudos de cohortes retrospectivos. Seis deles mostraron resultados favorables á técnica, mentres que oito non atoparon diferenzas significativas co tratamento estándar. Os factores que se asociaron cun bo pronóstico neurolóxico nos doentes que recibiron ECPR foron a idade nova, a enfermidade arterial coronaria como causa da PCR, unha duración da RCP <35 min e a aplicación de intervencións terapéuticas posteriores á canulación do ECMO. Conclusións: Precísase evidencia maior e de mellor calidade metodolóxica para poder afirmar que a ECPR aporta unha mellora no prognóstico neurolóxico das vítimas de parada cardiorrespiratoria refractaria. Dada a falta de solidez científica, non se pode recomendar o uso rutinario desta técnica. A investigación da ECPR debe ir dirixida a identificar as indicacións da técnica e as características que poidan predicir uns resultados funcionais favorables, así como optimizar os aspectos loxísticos necesarios para poder ofrecela. Palabras chave: reanimación cardiopulmonar extracorpórea, ECMO, parada cardiorrespiratoria, prognóstico neurolóxico, síndrome post-parada cardíaca, revisión sistemática. ANTÓN L. LORES ABELEDO 5 ABSTRACT Objectives: The aim of this study is to synthesize the available scientific evidence in order to analyze whether the use of extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR) provides a significant improvement in the neurological outcomes of patients with refractory cardiac arrest. Clinical factors associated with a better neurological outcome in these patients will also be evaluated. Methods: A systematic review was conducted in the PubMed database of articles published between 2007 and 2023. Articles that analyzed the clinical and functional outcomes of patients with refractory cardiac arrest in whom an ECMO device was cannulated during CPR, before the return of spontaneous circulation, were included. Only articles with a non-ECLS control group were included. Results: Fourteen studies were included: four randomized controlled trials, two prospective cohort studies, and eight retrospective cohort studies. Six of them showed favorable results to the technique, while eight did not find significant differences with standard treatment. Factors associated with a good neurological outcome in patients who received ECPR were young age, coronary artery disease (CAD) as the cause of cardiac arrest, duration of CPR <35 min, and the application of therapeutic interventions after ECMO cannulation. Conclusions: More and better methodological quality evidence is needed to affirm that ECPR provides an improvement in the neurological outcomes of victims of refractory cardiac arrest. Given the lack of scientific soundness, routine use of this technique should not be recommended. ECPR research should be directed towards identifying indications for the technique and characteristics that can predict favourable functional outcomes, as well as optimizing logistical aspects necessary to offer it. Keywords: extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, ECMO, cardiac arrest, neurological outcomes, post-cardiac arrest syndrome, systematic review. ANTÓN L. LORES ABELEDO 6 LISTA DE ABREVIATURAS ACLS = advanced cardiovascular life support = soporte vital cardiovascular avanzado AESP = actividad eléctrica sin pulso AHA = American Heart Association CA = cardiac arrest = parada cardíaca CCPR = conventional cardiopulmonary resuscitation = reanimación cardiopulmonar convencional CPB = cardiopulmonary bypass = bypass cardiopulmonar CPC = Cerebral Performance Category ECMO V-A = veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation = membrana de oxigenación extracorpórea veno-arterial ECPR = extracorporeal cardiopulmonary resuscitation = resucitación cardiopulmonar extracorpórea FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo FRCV = factores de riesgo cardiovascular FV = fibrilación ventricular HR = hazard ratio = cociente de riesgo HTA = hipertensión arterial IHCA = in-hospital cardiac arrest = parada cardíaca intrahospitalaria mRS = modified Rankin scale = escala de Rankin modificada OHCA = out-of-hospital cardiac arrest = parada cardíaca extrahospitalaria OR = odds ratio PCR = parada cardiorrespiratoria RA = riesgo atribuible RAR = reducción absoluta del riesgo ROSB = return of spontaneous beating = retorno a pulso espontáneo ROSC = return of spontaneous circulation = retorno a circulación espontánea SIRS = síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SPPC = síndrome post-parada cardíaca TEP = tromboembolismo pulmonar TTM = Target Temperature Management = hipotermia terapéutica TV = taquicardia ventricular ANTÓN L. LORES ABELEDO 7 1. INTRODUCCIÓN. 1.1. PARADA CARDIORRESPIRATORIA: CONCEPTO. La parada cardiorrespiratoria se define como el cese de la actividad mecánica del corazón que resulta en la limitación del flujo de sangre a los principales órganos vitales, impidiendo el aporte de oxígeno y conduciendo a la muerte del organismo. Podemos categorizar la parada cardiorrespiratoria en función de si ocurren en un entorno hospitalario o fuera de él, hablando entonces de parada cardíaca extrahospitalaria (OHCA) e intrahospitalaria (IHCA). En ambos casos, la parada cardíaca se considera una emergencia médica que pone en riesgo la vida del paciente y, por tanto, requiere una respuesta precoz para limitar la morbimortalidad. En el caso de la IHCA, al desarrollarse en un entorno sanitario, el paciente puede recibir asistencia de forma inmediata, lo cual no ocurre si esta se da fuera del hospital. Por ello, la parada cardiaca extrahospitalaria (OHCA) supone un problema de salud pública de primer orden a nivel mundial. (1) 1.2. PARADA CARDIORRESPIRATORIA: EPIDEMIOLOGÍA. La parada cardiorrespiratoria es una patología con una alta incidencia. Solo en los Estados Unidos, alrededor de 350,000 paros cardíacos extrahospitalarios son atendidos por los servicios médicos de emergencia anualmente. Además, se registran cerca de 210,000 muertes súbitas de origen cardíaco en la población adulta. Esto implica una carga social estimada de muerte prematura de 2 millones de años de vida potencial perdidos para hombres y 1.3 millones de años de vida potencial perdidos para mujeres, una cifra superior a la de la mayoría de las otras principales causas de muerte en la población. A pesar de que la enfermedad cardiovascular, particularmente la enfermedad coronaria, subyace en la mayor parte de las paradas cardíacas, hasta dos tercios de todas ellas ocurren como la primera manifestación clínica de una enfermedad cardiovascular no conocida anteriormente. (2) Por otro lado, factores como la edad, el género, la raza y la región geográfica influyen en la incidencia de parada cardiorrespiratoria. En el caso del continente asíatico, las personas experimentan menos paradas cardíacas extrahospitalarias (52.5 por cada 100.000 personas/año) en comparación con Europa, Norteamérica o Australia, donde las tasas de OHCA son más altas (86.4, 98.1 y 111.9 por cada 100.000 personas/año, respectivamente). Son raras las paradas cardíacas en personas menores de 35 años (1-3 por 100.000 por año), ya que la incidencia aumenta marcadamente con la edad de forma paralela a la incidencia de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y otras condiciones predisponentes. En cuanto a diferencias por sexo, la incidencia de esta patología es menor en las mujeres que en los hombres. No obstante, es más probable que en ellas la PCR ocurra en su casa y que presenten ritmos electrocardiográficos iniciales ANTÓN L. LORES ABELEDO 14 Figura 4. Esquema de dispositivo ECMO venoarterial con canulación femoro-femoral, una de las configuraciones utilizadas en ECPR. Fuente: (11) En cuanto a las complicaciones del uso de dispositivos ECMO, entre ellas encontramos: fallo renal requiriendo terapia de reemplazo renal continuo con hemofiltro, neumonía bacteriana, cualquier tipo de sangrado, disfunción del oxigenador requiriendo reemplazo, sepsis, hemólisis, disfunción hepática, isquemia de miembros inferiores, trombosis venosa, complicaciones del sistema nervioso central, hemorragia gastrointestinal, neumonía por aspiración y coagulación intravascular diseminada. (15) Esta tecnología se utiliza en la práctica clínica habitual como puente a la recuperación en el shock cardiogénico o como paso intermedio a intervenciones posteriores como el trasplante cardíaco o la inserción de una asistencia ventricular de larga duración en casos de insuficiencia cardíaca avanzada. Sin embargo, su uso durante reanimación cardiopulmonar y sus beneficios en la PCR refractaria no están, de momento, bien establecidos en la literatura científica. Por ello, y dado que los hospitales tienen recursos limitados, es importante diseñar métodos efectivos de selección de pacientes y mejorar nuestra comprensión y experiencia en ECPR para garantizar los mejores resultados. También es fundamental comprender que la ECPR constituye sólo uno de los componentes de la atención posterior a la parada cardiorrespiratoria, que además incluye otros aspectos como la hipotermia terapéutica y la perfusión temprana, de cara a obtener el mejor resultado para el paciente. (12) ANTÓN L. LORES ABELEDO 15 1.5. SÍNDROME POST-PARADA CARDIORRESPIRATORIA. El síndrome post-parada cardíaca (SPPC) es un fenómeno frecuente que ocurre tras una resucitación exitosa de una parada cardiorrespiratoria. Se trata de una serie de procesos fisiopatológicos que incluyen el síndrome de isquemia/reperfusión sistémica, la disfunción miocárdica y la encefalopatía anóxica post-PCR. (16) La intensidad de las distintas manifestaciones de este síndrome se relaciona directamente con la duración de la parada y el tiempo en que el paciente estuvo sin recibir RCP (“no-flow time”), así como con el tiempo que se tardó en alcanzar ROSC. De hecho, en caso de alcanzar una circulación espontánea mantenida rápidamente, el síndrome postparada puede no establecerse. (17) La fisiopatología de este síndrome no es del todo conocida, aunque el consenso es que es debida a un fenómeno sistémico de isquemia y reperfusión. Esto da lugar a una activación inespecífica y global de la respuesta inflamatoria. Durante el periodo en que el corazón está parado y los órganos no están recibiendo sangre (“no-flow time”), este menor aporte de O2 se compensa por una menor demanda metabólica por parte de los tejidos. No obstante, a medida que la isquemia se prolonga en el tiempo, la disminución en la síntesis de ATP lleva a la despolarización de la membrana plasmática, apertura de los canales de calcio y caída del potencial de membrana mitocondrial. La consecuencia de este proceso es un aumento brusco del calcio intra-citoplasmático que provoca daño celular. De esta manera, durante la fase “no-flow” (isquemia) se produce el primer daño tisular. Una vez se consigue el retorno a la circulación espontánea, comienza la fase de reperfusión (“low-flow time”), responsable de la formación de especies reactivas de O2 (EROs) que pueden provocar la muerte de la célula. En concreto, el radical hidroxilo es particularmente citotóxico y provoca la mayoría de lesiones asociadas al SPPC. A continuación, la reperfusión provoca un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que constituye el motor fundamental para el desarrollo del fallo multiorgánico. Esta estimulación masiva de la respuesta inflamatoria se asocia también a una activación de los factores de coagulación y disminución de los anticoagulantes endógenos (antitrombina, proteína C y S), lo que produce daño endotelial, aumento de la permeabilidad capilar y fenómenos de trombosis. (18) ANTÓN L. LORES ABELEDO 16 Figura 5. Esquema de la fisiopatología del daño celular post-resucitación. Fuente: (18) Por otro lado, el síndrome post-parada cardíaca se asocia a alteraciones en la función miocárdica que comienzan minutos después de alcanzar ROSC, aunque generalmente es reversible a partir de las 48-72 horas. Se trata de una disfunción ventricular izquierda que se manifiesta como fallo sistólico y diastólico. Este fenómeno, añadido al SIRS provocado por la isquemia-reperfusión, da lugar a un shock mixto, caracterizado por un bajo gasto cardíaco y presiones de llenado normales o bajas. El shock post-parada requiere que a menudo los vasopresores y el aporte de volumen deban mantenerse más allá de las 72 horas a pesar de la recuperación de la función contráctil. Finalmente, la encefalopatía anóxico-isquémica asociada al SPPC constituye la principal causa de muerte en estos pacientes. Este deterioro neurológico se puede detectar a partir del tercer día desde el retorno a la circulación espontánea. Al contrario de lo que se solía pensar, este daño cerebral no es debido únicamente a la interrupción del riego sanguíneo durante la PCR, sino que se acentúa durante la fase de reperfusión. Durante la fase “no-flow”, a medida que disminuye el flujo sanguíneo, se produce una disminución de la extracción de O2 cerebral. Esta reducción del flujo se asocia a un aumento transitorio de las resistencias vasculares cerebrales, y se corrige a partir de las 72 horas. En el caso de los supervivientes, la normalización del flujo sanguíneo cerebral se acompaña de un aumento de la extracción de O2 cerebral. Sin embargo, en aquellos pacientes con lesiones neurológicas letales, la corrección de estos parámetros ocurre de forma gradual, resultando en una perfusión pobre que conduce a la muerte encefálica. (18) ANTÓN L. LORES ABELEDO 17 La existencia de un mayor daño cerebral secundario a la reperfusión ha alentado la investigación de nuevos tratamientos para limitar las consecuencias neurológicas del SPPC. Hasta el momento, las intervenciones farmacológicas no han resultado efectivas en este aspecto, siendo el soporte orgánico la única alternativa para los pacientes no receptivos que permanecían en coma tras una parada cardiorrespiratoria. A principios de este siglo, algunos estudios en modelos animales mostraron resultados esperanzadores sobre el efecto neuroprotector de la hipotermia. Esto condujo a investigaciones clínicas que indicaron el beneficio de la hipotermia terapéutica inducida de 32-34ºC durante 12- 24h en el pronóstico neurológico de pacientes con OHCA con ritmos electrocardiográficos desfibrilables (19, 20). La hipotermia terapéutica (Target Temperature Management) se utiliza para reducir la inflamación y lesión neuronal en el contexto del síndrome post-parada cardíaca. Como ya hemos mencionado, esta técnica consiste en enfriar al paciente hasta una temperatura de entre 32-36ºC durante 12-24 horas tras la PCR. Para ello, se utilizan mantas o colchones de enfriamiento, así como la infusión de líquidos a baja temperatura. El uso de hipotermia terapéutica puede mejorar la supervivencia con pronóstico neurológico favorable en estos pacientes, aunque aún se necesita mayor evidencia para establecer las mejores prácticas en su aplicación y determinar sus efectos a largo plazo (21). En definitiva, las estrategias de neuroprotección en el contexto de la PCR refractaria suponen a día de hoy un desafío en el manejo de estos pacientes. Es importante recalcar que el resultado neurológico post-PCR no va a depender exclusivamente del uso de técnicas concretas como la ECPR o la TTM, sino de las características intrínsecas del paciente, el contexto de la parada y el manejo global del SPPC. 1.6. VALORACIÓN DEL PRONÓSTICO NEUROLÓGICO EN EL CONTEXTO DE LA PARADA CARDIORRESPIRATORIA. La valoración del neuropronóstico es un componente fundamental en la atención de los pacientes con parada cardiorrespiratoria, pero es compleja, desafiante y a menudo guiada por evidencia limitada. En el contexto de la evolución de estos pacientes, el tiempo necesario para la mejoría clínica es muy variable. Como tal, existe incertidumbre respecto al momento idóneo para la evaluación de la función neurológica. La determinación demasiado precoz de un pronóstico pobre podría dar lugar a un sesgo de “profecía autocumplida”, conduciendo a la limitación de las medidas de soporte vital aun si la recuperación hubiese sido posible. Por el contrario, no reconocer un pronóstico neurológico desfavorable a tiempo puede prolongar un sufrimiento innecesario. Por ello, el comunicado de la Sociedad Canadiense de Cardiología “Neuroprognostication in the Post Cardiac Arrest Patient: A Position Statement” concluyó que no es recomendable la predicción definitiva de un mal pronóstico neurológico en base al contexto de la PCR, examen clínico y pruebas de laboratorio rutinarias durante las primeras 24 horas del retorno de la circulación espontánea. (22) ANTÓN L. LORES ABELEDO 18 La evaluación clínica es el método más utilizado para valorar el pronóstico neurológico post-PCR. Se evalúa el nivel de conciencia, las respuestas motoras y los reflejos para determinar la gravedad de la lesión cerebral. La escala más comúnmente utilizada es la Cerebral Performance Category (CPC). Esta escala clasifica el neurológico en cinco categorías, siendo una CPC 1 el mejor resultado posible (sin discapacidad o con mínima discapacidad) y una CPC 5 la muerte encefálica. Se trata de una escala simple y fácil de utilizar, pero que a menudo es criticada por centrarse demasiado en la función mental e ignorar otros aspectos como otras funciones corporales, la participación y la actividad. Entre las alternativas a la CPC se incluye la escala de Rankin modificada (mRS) y la Glasgow Outcome Score (GOS), que incorporan información importante como la capacidad de trabajar, de llevar a cabo actividades sociales y de volver a realizar una vida normal. La mayoría de los estudios definen un resultado neurológico pobre como CPC 4- 5 y un buen resultado como CPC 1-3. A día de hoy no hay consenso sobre los tiempos óptimos para la evaluación del resultado neurológico después de una PCR, pero parece que tres meses después del evento equilibra la oportunidad de observar mejoría y minimiza la pérdida de seguimiento. (23) Figura 6. Cerebral Performance Categories (CPCs) y Glasgow Outcome Scale (GOS). Fuente: (23) Sin embargo, la evaluación clínica puede verse interferida por factores de confusión como el uso de sedantes y/o bloqueantes neuromusculares. Por ello, existen otras herramientas complementarias utilizadas en la evaluación del neuropronóstico: ● Potenciales evocados somatosensoriales (PESS): Los PESS cuantifican la función neurológica mediante la aplicación de estímulos eléctricos en los nervios y el registro posterior de la respuesta cerebral. ● Electroencefalografía (EEG): Registra la actividad cerebral post-PCR. Existe evidencia reciente que sugiere que el uso de EEG proporciona información pronóstica importante incluso cuando se registra en las primeras 24 horas tras el ROSC. Los patrones electroencefalográficos isoeléctricos, de bajo voltaje (< 20 μV), y la presencia de descargas de supresión podrían indicar un pronóstico neurológico desfavorable. (24) ● Técnicas de imagen: Tomografía computarizada (TC) y Resonancia Magnética (RM). La TC y la RM se utilizan para detectar lesiones cerebrales estructurales, como hemorragias o edema cerebral. ● Marcadores bioquímicos: Algunos marcadores séricos como la enolasa neuronal específica (NSE) y la proteína S-100B se utilizan en la valoración del neuropronóstico, ya que se presume que sus valores en sangre se correlacionan ANTÓN L. LORES ABELEDO 19 con la extensión de la lesión encefálica. Son biomarcadores proteicos que se liberan tras una lesión neuronal y glial. A diferencia de lo que ocurre con el examen clínico y el EEG, no se ven afectados por el uso de sedantes, y por lo tanto son fáciles de evaluar. Sin embargo, sus valores en sangre no son una variable continua, lo que implica la dificultad añadida de establecer un umbral consistente de la concentración de estos biomarcadores que permita identificar con certeza a aquellos pacientes con un pronóstico neurológico desfavorable. (23) En conclusión, la valoración del pronóstico neurológico post-parada cardíaca es un proceso complejo que requiere una evaluación minuciosa y un enfoque multidisciplinar. Además, se necesita una mayor evidencia que determine la precisión de las distintas pruebas utilizadas para integrar estos métodos en la toma de decisiones clínicas. ANTÓN L. LORES ABELEDO 20 2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO. En paralelo al desarrollo de los dispositivos de asistencia ventricular, la investigación en el campo del soporte vital extracorpóreo está en auge en los últimos años. A pesar de existir estudios observacionales publicados sobre esta técnica en los últimos quince años, no fue hasta el año 2020 cuando se llevó a cabo el primer ensayo clínico aleatorizado (25) comparando el uso de ECPR con un grupo control. Desde entonces, han surgido tres ensayos más, coincidiendo la publicación del último de ellos (26) con el periodo de realización de esta revisión. Esto implica que es un tema de absoluta actualidad en el campo de los cuidados críticos cardiológicos, sobre el cual aún permanecen abiertos muchos frentes. Por otro lado, a medida que la medicina avanza de la mano de la tecnología, es inevitable que exista una tendencia a querer adoptar técnicas avanzadas de última generación en la práctica clínica, a menudo en detrimento de enfoques más conservadores. Si bien es cierto que la tecnología ofrece herramientas muy prometedoras para la mejora de la atención médica, la tecnofilia también puede conllevar un uso ineficiente de los recursos y tener consecuencias negativas para el bienestar del paciente. La clave es, por tanto, encontrar un equilibrio entre el uso de tecnología avanzada y la práctica médica basada en la evidencia, centrándose siempre en el beneficio para el paciente. En el caso concreto de la ECPR, se trata de un procedimiento tecnológicamente muy impresionante, que parece ofrecer una nueva oportunidad en situaciones de vida o muerte. Sin embargo, es una técnica joven cuyos resultados, aunque esperanzadores, siguen sin ofrecer muchas certezas. Por este motivo, hacer una revisión sistemática sobre la evidencia existente en este ámbito permite profundizar en los principios fisiopatológicos de la técnica, sus indicaciones y sus resultados clínicos actuales. También permite indagar en los desafíos técnicos y logísticos asociados a su aplicación, así como las implicaciones éticas de su uso y las dificultades a la hora de llevar a cabo investigación clínica sobre ella. ANTÓN L. LORES ABELEDO 21 3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS. El objetivo principal de este trabajo es revisar y sintetizar la evidencia científica disponible con el fin de analizar si la utilización de resucitación cardiopulmonar extracorpórea (ECPR) aporta una mejoría significativa en el pronóstico neurológico de los pacientes con parada cardiorrespiratoria refractaria. Como objetivo secundario, se pretende evaluar los factores clínicos asociados a un pronóstico neurológico favorable en los pacientes con parada cardiorrespiratoria refractaria que son sometidos a ECPR. ANTÓN L. LORES ABELEDO 22 4. MATERIAL Y MÉTODOS. 4.1. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA. Se realizó una revisión sistemática en la base de datos PubMed utilizando términos libres y combinaciones entre ellos: (((((neurological outcomes) OR (neurological outcome)) AND (cardiac arrest)) OR (CA)) AND (extracorporeal cardiopulmonary resuscitation)) OR (ECPR) La búsqueda se limitó a estudios en inglés, francés, portugués o español publicados entre 2007 y 2023, siendo la fecha de la última búsqueda el 16/02/2023. En un primer momento, se realizó un cribado inicial en base al título y/o resumen de los artículos por su potencial relación con el tema de estudio. Posteriormente, dichos artículos fueron evaluados para lectura completa, siendo descartados aquellos que no cumpliesen con los criterios de inclusión y exclusión establecidos. Además, se revisó manualmente la bibliografía de los estudios seleccionados en busca de artículos relacionados que no se hubiesen identificado con nuestra estrategia inicial. Esta revisión sistemática se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones de la declaración PRISMA 2020 (27). 4.2. SELECCIÓN DE LOS ARTÍCULOS La selección de los artículos la llevó a cabo un único investigador en base a los siguientes criterios de inclusión y de exclusión: 4.2.1. Criterios de inclusión. ➢ Se incluyeron artículos que se evaluasen los resultados clínicos de pacientes sometidos a ECPR ➢ Se incluyeron artículos publicados en PubMed desde 2007 hasta el 16/02/2023. ➢ Se incluyeron estudios llevados a cabo en pacientes con edad igual o superior a 16 años. ➢ Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales prospectivos y estudios observacionales retrospectivos. 4.2.2. Criterios de exclusión. ➢ Estudios en población pediátrica. ➢ Estudios en animales. ➢ Artículos publicados en un idioma distinto al inglés, español, francés o portugués. ➢ Estudios que carezcan de un grupo control no-ECLS. ➢ Estudios que hablen de supervivencia tras ECPR sin evaluar resultados funcionales y pronóstico neurológico. ANTÓN L. LORES ABELEDO 23 ➢ Estudios que analicen los resultados clínicos de ECMO para patologías diferentes a la parada cardiorrespiratoria. ➢ Estudios que analicen resultados clínicos tras soporte extracorpóreo con ECMO en casos post-parada cardiorrespiratoria, tras alcanzar ROSC, sin incluir ECPR. ➢ Análisis de datos secundarios y análisis post hoc de estudios previos. ➢ Estudios no finalizados a fecha 16/02/2023. ➢ Se excluyeron también cartas al director, artículos de opinión, revisiones narrativas, otras revisiones sistemáticas y metaanálisis. 4.3. EXTRACCIÓN DE DATOS Y EVALUACIÓN DE LA CALIDAD CIENTÍFICA. La extracción de datos y valoración de la calidad científica de los estudios se llevó a cabo por un único investigador mediante la aplicación online gratuita “Fichas de Lectura Crítica 3.0”, desarrollada por el Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Osteba), perteneciente al Servicio Vasco de Salud (Osakidetza). Los datos se extrajeron de forma uniforme, elaborando tablas de evidencia con la siguiente información: ➢ Características generales del estudio: Autor, año de publicación, tipo de estudio y localización. ➢ Datos referentes a la pregunta de investigación: objetivos del estudio, características de la población, tipo de exposición y efectos clínicos a estudio. ➢ Información sobre el método del estudio: - En los ensayos controlados aleatorizados: número de participantes por grupo, tipo de intervención en ambos grupos, método de enmascaramiento y pérdidas post-aleatorización. - En los estudios de cohortes: número de participantes por grupo, características de la cohorte expuesta y no expuesta, factor de exposición, tipo de comparación realizada, periodo de seguimiento y número de pérdidas por grupo. ➢ Redacción de los resultados obtenidos. ➢ Conclusiones del estudio. ➢ Calidad del estudio (alta, media, baja o no valorable). Las tablas pueden consultarse en el Anexo. ANTÓN L. LORES ABELEDO 30 (p=0.460) y 5 y 3 pacientes en el grupo ECPR y CCPR respectivamente lo tuvieron al año del evento (p=0.427). El análisis de supervivencia no demostró diferencias (HR: 0.856, p = 0.634, 95% CI: 0.453-1.620) entre los grupos, ni a los 30 días ni al año del evento (HR: 0.602, p = 0.093, 95% CI: 0.333-1.088). Shin et al. (32) (2013) estudiaron la supervivencia con pronóstico neurológico favorable dos años después del evento en pacientes mayores a 20 años con IHCA refractaria que fueron sometidos a ECPR en Seúl, Corea del Sur. También se analizó la supervivencia global a los dos años del evento y la supervivencia con pronóstico neurológico favorable al año del evento. En este estudio de cohortes retrospectivo participaron 406 pacientes, 85 en la cohorte expuesta a ECPR y 321 en la cohorte no expuesta. Se especificaron los resultados antes y después de realizar un propensity score matching (PSM). Antes del PSM, la supervivencia con mínimo daño neurológico a los dos años fue 4 veces superior en el grupo ECPR que en el grupo CCPR (23.5% versus 5.9%, hazard ratio (HR) = 0.57, 95% intervalo de confianza (CI) = 0.43-0.75, p < 0.001). Después del PSM, la supervivencia con mínimo daño neurológico a los dos años siguió siendo 4 veces superior en el grupo ECPR con respecto al grupo CCPR (20.0% versus 5.0%, HR = 0.53; 95% CI = 0.36-0.80; p = 0.002). La supervivencia con mínimo daño neurológico a los 6 meses y al año del evento también fue significativamente superior en el grupo ECPR en comparación con el grupo CCPR (23.3% vs. 5.0%, p = 0.001 a los 6 meses; 21.6% vs. 5.0%, p = 0.002 al año). Sakamoto et al. (33) (2014) llevaron a cabo un estudio de cohortes prospectivo con el objetivo de estudiar los resultados clínicos de pacientes adultos con OHCA refractaria de origen cardíaco y ritmos electrocardiográficos desfibrilables (FV y TV sin pulso) sometidos a ECPR. Para ello, se analizó la supervivencia con pronóstico neurológico favorable (CPC igual o menor a 2) a los 6 meses del evento. Se incluyó un total de 194 pacientes; 260 en la cohorte expuesta a ECPR y 194 en la cohorte no expuesta. La tasa de resultados neurológicos favorables fue del 12.3% (grupo ECPR) y del 1.5% (grupo no- ECPR) al mes del evento (p<0.0001) y de 11.2% y 2.6%, respectivamente, a los 6 meses (p=0.001). Kim et al. (34) (2014): El objetivo de este estudio fue estimar la duración óptima de la RCP convencional en pacientes con OHCA de origen no traumático para considerar la ECPR como método de resucitación alternativo, así como analizar los resultados clínicos de los mismos. En este estudio de cohortes retrospectivo, participaron un total de 499 pacientes; 55 en la cohorte expuesta a ECPR y 444 en la cohorte no expuesta. Las tasas de ROSC o ROSB, supervivencia a las 24h, supervivencia a los 3 meses y pronóstico neurológico a los 3 meses tendieron a disminuir más rápidamente en el grupo CCPR que en el grupo ECPR a medida que se prolongaba la duración de la RCP. El análisis con curva ROC del grupo CCPR mostró que la duración de RCP más adecuada para obtener ANTÓN L. LORES ABELEDO 31 un buen pronóstico neurológico fue de 21 minutos. (AUC 0.925, 95% CI 0.889-0.961, p<0.001). El análisis de supervivencia Kaplan-Meier mostró tasas de pronóstico neurológico favorable mayores en el grupo ECPR que en el grupo CCPR a los 3 meses en aquellos pacientes en los que la duración de la RCP fue ≥21 minutos (log-rank test estratificado, p <0.001). Tras el propensity score matching, las tasas de supervivencia a las 24h y buen pronóstico neurológico a los 3 meses en el grupo mECPR fueron significativamente más altas que en el grupo mCCPR, aunque la tasa de supervivencia al alta fue similar en ambos grupos. Finalmente, no se encontraron diferencias en cuanto a pronóstico neurológico cuando la duración de la RCP fue de 21 a 40 minutos. Sin embargo, el grupo mECPR tuvo una tasa mayor de pronóstico neurológico favorable con una duración de RCP de entre 21-80 minutos que el grupo CCPR (p = 0.026). Figura 9. Gráfica Kaplan-Meier mostrando la supervivencia con pronóstico neurológico favorable a los 3 meses del evento, en pacientes con OHCA en los que la duración de la RCP fue igual o superior a los 21 minutos. El grupo ECPR tuvo un mejor pronóstico neurológico a los 3 meses post-parada que el grupo CCPR. Fuente: (34) Siao et al. (35) (2015) realizaron un estudio de cohortes retrospectivo en la ciudad de Changhua (Taiwán). Se analizó la supervivencia con pronóstico neurológico favorable al alta de pacientes adultos con OHCA y FV refractaria que se sometieron a ECPR. En total, participaron 60 pacientes; 20 en la cohorte expuesta a ECPR y 40 en la cohorte no expuesta (CCPR). La supervivencia global fue del 35%, y 18.3% de los pacientes tuvieron un buen estado neurológico al alta. Los pacientes del grupo ECPR tuvieron tasas más altas de ROSC (95.0% vs 47.5%, p = 0.0009), y de buen estado neurológico al alta (40.0% vs 7.5%, p = 0.0067) que los del grupo CCPR. Además, la supervivencia fue mayor en el grupo ECPR que en el grupo CCPR tanto al alta (50% vs 27.5%, p = 0.1512) como al año del alta. (50% vs 20%, p = 0. 0998). ANTÓN L. LORES ABELEDO 32 Blumenstein et al. (36) (2016) efectuaron un estudio de cohortes retrospectivo en Bad Nauheim, Alemania. El objetivo fue analizar la supervivencia con pronóstico neurológico favorable de pacientes con IHCA que habían sido ingresados por causa cardiovascular y que fueron sometidos a ECPR. Se incluyeron 324 pacientes; 52 en la cohorte expuesta a ECPR y 272 en la cohorte no expuesta (CCPR). Tras realizar un propensity score matching, tanto el grupo mECPR como el grupo mCCPR contaron con 52 participantes cada uno. En un primer momento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia entre ambos grupos (CCPR: 37.5% vs. ECPR 23.1%; p=0.15). Tras llevar a cabo un propensity score matching 1:1, se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia a corto plazo, (ECPR: 14/52 (27.0%) vs. CCPR: 9/52 (17.3%); p=0.01.), al año del evento (ECPR: 12/52 (23.1%) vs. CCPR: 7/52 (13.5%); p=0.007) y a largo plazo (ECPR: 12/52 (23.1%) vs. CCPR: 6/52 (11.5%); p=0.008) a favor de la ECPR. Sin embargo, a pesar de que la mayoría de los supervivientes tuvieron un buen pronóstico neurológico, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. A largo plazo, 4/6 supervivientes (66.7%) del grupo M-CCPR y 10/12 supervivientes (83.3%) del grupo M-ECPR tuvieron una puntuación CPC de 1 o 2 (p=0.77). Schober et al. (37) (2017) estudiaron en el Hospital Universitario de Viena (Austria) las características y los resultados clínicos de pacientes con OHCA refractaria en los que se implementó ECPR. En este estudio de cohortes retrospectivo, participaron 239 pacientes en total: 7 en la cohorte expuesta a ECPR y 232 en la cohorte no expuesta (CCPR). La supervivencia a los 6 meses con buen estado neurológico se alcanzó en 14/239 (6%) de los pacientes, siendo 1 paciente del grupo ECPR (14%) y 13 del grupo no ECPR (6%). Estos resultados no alcanzaron significación estadística (OR = 2.8; 95% CI 0.3-25, p=0.34). Cesana et al. (38) (2018) realizaron un estudio de cohortes retrospectivo en el Hospital San Gerardo de Lombardía (Italia). Se analizaron los resultados clínicos de pacientes adultos con parada cardiorrespiratoria de origen isquémico en los que se implementó ECPR. En total, participaron 148 pacientes; 63 en la cohorte expuesta a ECPR y 85 en la cohorte no expuesta (CCPR). Se obtuvo un buen pronóstico neurológico (CPC 1-2) en más del 90% de los pacientes dados de alta. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el pronóstico neurológico de los pacientes del grupo ECPR (92%) y el grupo CCPR (94%), p=ns), a pesar de una mayor duración de hipoxia cerebral en el primer grupo. Mandigers et al. (39) (2019) llevaron a cabo un estudio de cohortes retrospectivo en dos hospitales de Países Bajos en el que evaluaron la supervivencia y el pronóstico neurológico de pacientes adultos con IHCA u OHCA por sospecha de TEP masivo que fueron sometidos a ECPR. Se incluyó a un total de 39 pacientes; 19 en la cohorte expuesta ANTÓN L. LORES ABELEDO 33 a ECPR y 20 en la cohorte no expuesta (CCPR). El test Log-rank demostró una supervivencia acumulada en UCI significativamente menor en los pacientes del grupo CCPR en comparación con los del grupo ECPR (5% vs 26%, p < 0.01). En cuanto a la supervivencia con pronóstico neurológico favorable (CPC 1-2) , esta se observó en 0/20 (0%) de los pacientes del grupo CCPR vs 4/19 (21%) del grupo ECPR (p < 0.05). Cuatro de cinco (80%) supervivientes del grupo ECPR tuvieron un pronóstico neurológico favorable. Tras analizar exclusivamente a los pacientes que recibieron tratamiento trombolítico, se observó una supervivencia acumulada en UCI del 8% en el grupo CCPR vs 28% en el grupo ECPR (p < 0.01), con una supervivencia con pronóstico neurológico favorable del 0% vs 22% respectivamente (p = 0.13). 5.4. OBJETIVO SECUNDARIO: FACTORES ASOCIADOS A UN PRONÓSTICO NEUROLÓGICO FAVORABLE EN PACIENTES SOMETIDOS A ECPR. Shin et al. (32) (2013) : Tras el propensity score-matching, el análisis mostró que la probabilidad de supervivencia a largo plazo disminuyó un 2% y un 1% por cada minuto extra de RCP en el grupo CCPR y en el grupo ECPR respectivamente. Por otro lado, el análisis multivariante de regresión de Cox determinó que los predictores independientes de supervivencia a largo plazo con mínimo deterioro neurológico fueron: edad ≤65 años (HR = 0.46; 95% CI = 0.26–0.81; p = 0.008) una duración de la RCP ≤35 minutos, lo cual implica una implantación más precoz del ECMO (HR = 0.37; 95% CI = 0.18–0.76; p = 0.007), y las intervenciones terapéuticas posteriores (incluyendo la angioplastia primaria y la cirugía cardíaca) (HR = 0.36; 95% CI = 0.18–0.68; p = 0.002). Kim et al. (34) (2014) determinaron tras el propensity score-matching que los únicos factores asociados significativamente a un pronóstico neurológico favorable en el grupo mECPR fueron la edad joven (edad media de 37 años; p= 0.014) y el hecho de haber sufrido una PCR presenciada sin asistolia como ritmo electrocardiográfico inicial (p=0.015). La duración de la RCP en el grupo que obtuvo un buen pronóstico neurológico fue generalmente más corta en comparación con aquellos con un mal resultado neurológico, aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa (p=0.432). Por otro lado, las tasas de presión arterial media (PAM) ≥60 mmHg en las dos horas post-ECPR, así como la aplicación de hipotermia terapéutica, fueron más altas en el grupo con una CPC 1-2 que en el grupo que obtuvo una puntuación CPC 3-5, aunque, de nuevo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Siao et al. (35) (2015). Dentro del grupo ECPR, los supervivientes presentaron un menor intervalo no-flow (p=0.07), menores niveles de lactato sérico (p=0.07) y una prevalencia más alta de infarto agudo de miocardio (80%) (p=0.1709) como causa de la PCR, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Se incluyeron los siguientes factores clínicos en la regresión logística para determinar aquellos que pudiesen predecir tanto la supervivencia como un pronóstico neurológico favorable al alta: edad, sexo, duración de la RCP, número de desfibrilaciones, uso de ECMO y uso de ANTÓN L. LORES ABELEDO 34 hipotermia terapéutica. Ninguno de estos factores pudo predecir la supervivencia en pacientes con PCR secundaria a FV refractaria. Sin embargo, el uso de ECMO (OR: 25.44, 95%; CI: 2.6795 - 241.4981) se asoció significativamente a un buen pronóstico neurológico al alta. Schober et al. (37) (2017). En este estudio, el análisis univariante mostró que los supervivientes presentaban un menor intervalo de tiempo entre la PCR y la admisión en el servicio de urgencias (32 vs 58 min; p=0.01), así como un lactato sérico inicial menor (11 vs 15 mmol/L; p=0.01) y un potasio sérico menor en el momento de la admisión (3.9 vs 4.7 mmol/L; p=0.04). El único superviviente con buen estado neurológico del grupo ECPR (n=7) fue un varón de 59 años, que sufrió una PCR en presencia de testigos y recibió RCP convencional durante 32 minutos. La canulación del ECMO V-A duró 19 minutos tras la admisión en urgencias. El ingreso en UCI duró 1 semana y después se trasladó a planta de hospitalización. 20 días después del evento el paciente se procedió al alta con una CPC de 1 que se mantuvo a los 6 meses del evento. Esto sugiere que el uso de ECPR podría suponer un beneficio en la supervivencia con pronóstico neurológico favorable. No obstante, el análisis univariante no mostró una asociación estadísticamente significativa y debe, por tanto, interpretarse con cautela debido al pequeño tamaño muestral y los potenciales factores de confusión. Belohlavek et al. (29) (2022). En el análisis por subgrupos del objetivo primario del ensayo PRAGUE, el único factor clínico que se asoció significativamente a la supervivencia con pronóstico neurológico favorable a los 6 meses fue la enfermedad arterial coronaria (CAD) (OR: 4.68; CI 95%: 1.04 - 21.04) como causa de la PCR. Figura 10. Análisis por subgrupos de la supervivencia con pronóstico favorable a los 180 días. Fuente: (29) ANTÓN L. LORES ABELEDO 35 6. DISCUSIÓN. A pesar de los esfuerzos realizados para mejorar la supervivencia con pronóstico neurológico favorable en la parada cardiorrespiratoria, esta se mantiene por el momento en números muy bajos. La RCP convencional y la desfibrilación precoz mejoran estas tasas de supervivencia, pero su efectividad disminuye rápidamente a los diez minutos de la PCR debido a la caída de la perfusión cerebral y coronaria y la acumulación de metabolitos citotóxicos (40). En este contexto, la ECPR permite una estabilización hemodinámica temporal y aporte de O2 cuando la RCP convencional no logra restaurar la circulación espontánea, proporcionando un margen de tiempo adicional para la realización de procedimientos diagnósticos y/o terapéuticos. Sin embargo, la evidencia sobre esta técnica y sus consecuencias en el pronóstico neurológico de los pacientes sigue siendo bastante limitada (32). En el año 2015, la AHA recogió en sus guías clínicas sobre reanimación cardiopulmonar la recomendación de considerar la ECPR en pacientes seleccionados con PCR refractaria, aunque la población específica de pacientes que se puedan beneficiar de esta técnica aún está por esclarecer. (41) La mayoría de estudios disponibles sobre el uso de ECPR son estudios observacionales no analíticos (series de casos), y algunos de ellos arrojan resultados prometedores sobre el beneficio de la técnica en el pronóstico neurológico. Todos ellos presentan numerosas limitaciones metodológicas, como la ausencia de grupo control, pequeño tamaño muestral y un alto riesgo de sesgo de selección (42, 43, 44, 45). Por otro lado, algunos estudios económicos han sugerido que el uso de ECPR podría ser costoefectivo (46, 47) y costo-útil (48). Sin embargo, los estudios que analizan el potencial beneficio de esta técnica comparándola con un grupo control llegan a conclusiones muy dispares en cuanto a su superioridad. En esta revisión nos hemos centrado exclusivamente en estudios que incluyesen un grupo control no-ECLS. Así, hemos revisado ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales analíticos. A pesar de ello, la calidad metodológica de los estudios incluidos está lejos de ser óptima y las conclusiones que proporcionan son muy heterogéneas. De entre estudios incluidos en esta revisión, seis de ellos mostraron resultados favorables al uso de la técnica, mientras que ocho no encontraron diferencias significativas con el tratamiento estándar. En el año 2020, el primer ensayo clínico sobre ECPR publicado (ARREST) (25) concluyó que la ECPR proporcionaba un beneficio en la supervivencia con pronóstico neurológico de los pacientes con OHCA y FV refractaria en comparación con aquellos que recibieron ACLS convencional. Como ya hemos mencionado anteriormente, este estudio tuvo que ser finalizado de forma prematura por recomendación del comité de ética ANTÓN L. LORES ABELEDO 36 tras un análisis de probabilidad a posteriori que mostró un claro beneficio a favor de la ECPR. Además, debido a la ausencia de supervivientes en el grupo control, no se realizó un análisis estadístico que pudiese determinar una asociación significativa entre el uso de ECPR y la supervivencia con pronóstico neurológico favorable. Por tanto, estos resultados deben interpretarse con cuidado, ya que el tamaño muestral del estudio fue finalmente muy pequeño (30 pacientes en cada grupo) y el hecho de haber finalizado el estudio antes de tiempo pudo también sobreestimar el efecto de la intervención. En contraste al estudio ARREST, el estudio PRAGUE (29) mostró que la estrategia combinada de transporte precoz intra-parada, ECPR y enfoque terapéutico invasivo no mejoró significativamente la supervivencia con pronóstico neurológico favorable a los 6 meses del evento en comparación con el tratamiento estándar. Este ensayo también tuvo que ser finalizado prematuramente tras el reclutamiento de 256 pacientes. La planificación de estos dos estudios difirió principalmente en dos aspectos: el estudio ARREST solo consideró pacientes con ritmos electrocardiográficos desfibrilables y la aleatorización de los pacientes se llevó a cabo una vez habían sido trasladados al hospital, es decir, aproximadamente 50 minutos después del comienzo de la RCP. En el estudio PRAGUE, sin embargo, los pacientes fueron aleatorizados en el momento de comenzar la RCP en el lugar del evento. Así, los estudios plantean diferentes escenarios al diferir en el momento de determinar la refractariedad de la PCR: en la atención inicial de la PCR en el caso de PRAGUE y tras 50 minutos de RCP fallida en el caso de ARREST, cuando un enfoque estándar tendría una probabilidad ínfima de éxito. Esto pone en evidencia una de las muchas incógnitas todavía presentes en la investigación de la ECPR, que es el momento adecuado en el que se debe considerar dicho enfoque invasivo. En la línea de los resultados del estudio PRAGUE, el estudio INCEPTION (26), que constituye el ensayo clínico aleatorizado más reciente en este ámbito, tampoco encontró una asociación estadísticamente significativa entre el uso de ECPR y la supervivencia con pronóstico neurológico favorable. En este estudio llevado a cabo en los Países Bajos, el intervalo entre la admisión en el hospital y la canulación del ECMO fue de alrededor de 16 minutos y el intervalo entre la canulación y el inicio del flujo por la membrana extracorpórea, de 20 minutos. Estos tiempos son notablemente más largos que los reflejados en los estudios ARREST y PRAGUE, y esto pudo influir negativamente en los resultados. Por otro lado, la experiencia en el uso de ECLS de los hospitales que participaron en este estudio también fue menor que la de los centros de los estudios ARREST y PRAGUE, lo que refleja que factores logísticos como la experiencia del equipo, la organización del sistema sanitario y la protocolización son clave para llevar a cabo esta técnica con éxito. Por tanto, fuera de grandes áreas metropolitanas con hospitales de tercer nivel y equipos entrenados en soporte vital extracorpóreo, puede ser difícil obtener buenos resultados con el uso de ECPR. Por otra parte, Hsu et al. (28) compararon en el estudio EROCA el efecto de un transporte acelerado a centros con disponibilidad para ECPR en pacientes con OHCA refractaria frente al tratamiento convencional. Sin embargo, la mayoría de pacientes del grupo de transporte acelerado finalmente no fueron candidatos para el uso de ECPR. Esto se debió, en parte, a que en la planificación del estudio no se contempló que el equipo de ANTÓN L. LORES ABELEDO 37 paramédicos pudiese identificar con tanta precisión muchos de los criterios de exclusión para la ECPR. Debido a esto, el estudio EROCA no logró seleccionar correctamente a los pacientes que hubiesen podido beneficiarse de la técnica. A pesar de ser un ensayo fallido, pone en evidencia, de nuevo, la dificultad que conlleva una correcta selección de pacientes con PCR refractaria que puedan beneficiarse de la ECPR. Se necesita investigación adicional para mejorar la precisión de la predicción del intervalo desde la llamada a los servicios de emergencias a la llegada al hospital, optimizar la selección de pacientes y reducir el intervalo de tiempo desde la llegada a urgencias hasta la aplicación de ECPR. En cuanto al resto de estudios incluidos en la revisión, las conclusiones que ofrecen también son bastante heterogéneas. Como ya hemos mencionado, esta variabilidad puede deberse a una amplia gama de factores, incluyendo cuestiones logísticas como la organización de la atención extrahospitalaria, la experiencia y protocolización en el uso de ECMO y el tiempo que se tarda desde la PCR y la implantación del dispositivo. La resucitación cardiopulmonar extracorpórea es un procedimiento complejo que involucra una serie de pasos críticos, y cualquier variabilidad en estos pasos puede afectar significativamente a los resultados del tratamiento. Por ejemplo, el tiempo no-flow, o el tiempo que el corazón ha estado inactivo antes de la implementación del ECMO, es un factor fundamental en la supervivencia del paciente. En este aspecto, Kim et al. (34) encontraron que el tiempo óptimo de RCP antes de la implantación del ECMO para conseguir un resultado neurológico favorable fue de 21 minutos, y que la probabilidad de obtenerlo disminuía a medida que la duración de la RCP se prolongaba. La mayoría de los estudios se centraron en pacientes con parada cardiorrespiratoria extrahospitalara. No obstante, algunos de ellos, como el llevado a cabo por Shin et al. (32) analizó los efectos de ECPR exclusivamente en pacientes con IHCA. Este estudio encontró una asociación estadísticamente significativa entre el uso de ECPR y la supervivencia con buen pronóstico neurológico favorable. Sin embargo, cabe destacar que la IHCA constituye en muchos aspectos una entidad clínica distinta a la OHCA ya que, al ocurrir en un entorno hospitalario, parte de un mejor pronóstico, y eso pudo influir en los resultados. Blumenstein et al. (36) también estudiaron los resultados clínicos de pacientes con IHCA, aunque en este caso no se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el uso de ECPR y un buen pronóstico neurológico, a pesar de que este fue bueno en la mayoría de los supervivientes. Otro de los estudios que encontró resultados neurológicos favorables al uso de ECPR fue el llevado a cabo por Sakamoto et al. (33). Sobre este estudio cabe destacar que no analizó exclusivamente el uso de ECPR en pacientes con PCR refractaria, sino el tratamiento combinado de ECPR, hipotermia terapéutica y uso de balón de contrapulsación intraaórtico. Se trata, por tanto, de un buen ejemplo de que, aunque la ECPR pueda aportar un beneficio en el pronóstico de estos pacientes, los resultados finales no van a depender exclusivamente de esta técnica, sino de la correcta aplicación de la cadena de supervivencia y el manejo posterior del síndrome post-parada y sus complicaciones. ANTÓN L. LORES ABELEDO 38 En definitiva, la evidencia científica disponible en el momento actual sobre el papel de la ECPR en el pronóstico neurológico de los pacientes con PCR refractaria es limitada y está conformada por estudios de una calidad metodológica subóptima. Como consecuencia, los resultados que ofrecen son muy heterogéneos. Sin embargo, es esencial reconocer y abordar estas diferencias para poder establecer las conclusiones oportunas sobre la efectividad de esta técnica. Es fundamental considerar los factores logísticos que influyen en la correcta aplicación del soporte vital extracorpóreo, así como el papel de las intervenciones terapéuticas posteriores a la ECPR en los resultados funcionales finales. Así, podremos contribuir a una mejor comprensión de su efectividad y, en última instancia, mejorar la atención y resultados de los pacientes. ANTÓN L. LORES ABELEDO 39 7. CONCLUSIONES. Gran parte de la evidencia disponible sobre el uso de ECPR en la PCR refractaria es de baja calidad y los beneficios de supervivencia con pronóstico neurológico favorable a menudo provienen de estudios pequeños no analíticos con alto riesgo de sesgos. La falta de homogeneidad en los protocolos de implementación de la ECPR y la selección de los pacientes para este tratamiento hace que los resultados de supervivencia con pronóstico neurológico favorable varíen ampliamente. Con respecto al objetivo secundario, los factores que se asociaron a un buen pronóstico neurológico en los pacientes que recibieron ECPR fueron la edad joven, la enfermedad arterial coronaria como causa de la PCR, una duración de la RCP <35 min y la aplicación de intervenciones terapéuticas posteriores a la implantación del ECMO (como la revascularización coronaria percutánea y la cirugía cardíaca). Finalmente, dada la falta de solidez científica, no se puede recomendar el uso rutinario de esta técnica en víctimas de parada cardiorrespiratoria refractaria. Se necesita evidencia mayor y de mejor calidad metodológica para poder afirmar que la ECPR aporta una mejoría en el pronóstico neurológico de estos pacientes. ANTÓN L. LORES ABELEDO 46 ANTÓN L. 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