Tratamiento con ANTI-IL 12-23 en enfermedad de Crohn refractaria a ANTI-TNF. Eficacia y seguridad del tratamiento con Ustekinumab en la enfermedad de Crohn

1 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF Sara Martínez Nogueira María Luisa de Castro Parga Natalia García Morales TRATAMIENTO CON ANTI-IL 1223 EN ENFERMEDAD DE CROHN REFRACTARIA A ANTI – TNF ANTI-IL 12-23 TREATMENT IN REFRACTARY CROHN’S DISEASE EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO CON USTEKINUMAB EN LA ENFERMEDAD DE CROHN EFFECTIVENESS AND SECURITY OF USTEKINUMAB IN CROHN’S DISEASE FF FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA Xuño 2022 Traballo de Fin de Grao presentado na facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao De Medicina Traballo de Fin de Grao 2 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF Resumen Resumen Antecedentes En la enfermedad de Crohn disponemos actualmente de varios tratamientos biológicos modificadores del curso de la enfermedad como los anti – TNF y el objeto de este estudio, el anti-IL 12 – 23 Ustekinumab. Los objetivos de este trabajo son determinar la efectividad, seguridad y persistencia en el tiempo que tiene el Ustekinumab en la enfermedad de Crohn refractaria, así como la necesidad y eficacia de su intensificación. Método Primero se realizó una búsqueda sistemática a través de los portales científicos Google Scholar, PUBMED y UptoDate, para seleccionar aquellos estudios que tuvieran relevancia para la introducción general y específica del trabajo y que hubieran pasado por una revisión de pares. El cuerpo del trabajo consiste en el estudio observacional retrospectivo de cohortes USTEvolution realizado en el área sanitaria de Vigo. Resultados Las tasas de respuesta y remisión fueron del 73,9% y 21,7% respectivamente a 16 semanas, del 68,1% y 23,2% a 6 meses, del 55,1% y 20,3% a 12 meses, del 31,8% y 24,6% a 24 meses y del 29% y 20,3% a 36 meses. Se detectaron efectos adversos en un 10,1% de los pacientes, siendo retirado el tratamiento en 1 paciente. La intensificación fue necesaria en un 42% de los casos, y en estos fue efectiva en un 89,6% de las ocasiones Conclusiones El ustekinumab es seguro y efectivo en nuestra población diana, y la intensificación del tratamiento es eficaz en caso de ser necesaria. Palabras clave: base de datos, efectividad, Enfermedad de Crohn, seguridad, tratamiento, Ustekinumab. 3 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Abstract Background Currently, there are several available biological disease – modifying lines of treatment for Crohn’s disease. Among them are anti -TNFs and the subject of this study, anti – IL 12 – 23 ustekinumab. The aim of this project is determining security, effectiveness and drug persistence through time that treatment with Ustekinumab might have in refractory Crohn’s disease, as well as discerning the need for dosage intensification and its results. Methods Firstly, Google Scholar, PUBMED, and UptoDate were systematically searched and studies that were currently relevant to the theme and properly peer reviewed were selected for this review. The main body of this work is based on the USTRevolution observational retrospective study conducted in the sanitary district of Vigo. Findings Response and remission rates were 73.9% and 21.7% respectively at 16 weeks, 68,1% and 23,2% at 6 months, 55,1% and 20,3% at 12 months, 31,8% and 24,6% at 24 months and 29% and 20,3% at 36 months. Adverse effects were reported in 10,1% of patients and forced discontinuation on 1 patient. Treatment intensification was required in 42% of patients and was effective in 89.6% of those cases. Conclusion Ustekinumab is a safe and effective drug for our focus group, and dose intensification proves successful when necessary. Key words: Crohn’s disease, database, effectiveness, safety, treatment, Ustekinumab. 4 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Resumo Antecendentes A Enfermidade de Crohn ten actualmente varias opcións de tratamento biolóxico modificador do seu curso, entre eles destacan os anti – TNF e o obxectivo deste traballo, o anti – IL 12 – 23 Ustekinumab. A finalidade deste traballo é determinar a seguridade, efectividade e persistencia no tempo do Ustekinumab nos casos de Enfermidade de Crohn refractaria, así como a necesidade de intensificación e a sua eficacia. Método Para elaborar a introducción realizóuse unha busca sistemática nos portais científicos Google Scholar, PUBMED e UpToDate e seleccionáronse aqueles artigos que fosen relevantes para o traballo. Na parte central deste documento revísanse os datos clínicos do proxecto USTEvolution, un estudo retrospectivo observacional na área sanitaria de Vigo. Resultados As taxas de resposta e remisión foron do 73,9% e 21,7% respectivamente as 16 semanas, do 68,1% e 23,2% os 6 meses, do 55,1% e 20,3% os 12 meses, do 31,8% e 26,4% os 24 meses e do 29% e 20,3% os 36 meses. Detectáronse efetos adversos nun 10,1% dos doentes, debéndose retirar o tratamento en 1 doente. A intensificación foi necesaria nun 42% dos casos, e foi efetiva nestos un 89,6% das veces. Conclusiones O ustekinumab é seguro e efectivo na nosa poboación, e a intensificación do tratamento é unha medida eficaz no caso que sexa precisa. Termos clave: Base de datos, efectividade, Enfermidade de Crohn, seguridade, tratamento, Ustekinumab. 5 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF Índice general Resumen ...................................................................................................................... 2 Resumen ................................................................................................................ 2 Abstract ................................................................................................................. 3 Resumo .................................................................................................................. 4 Índice general ............................................................................................................... 5 Índice de tablas, gráficos o figuras ............................................................................... 8 Justificación de la elección temática ............................................................................ 9 1. Introducción ........................................................................................................ 10 1.1 Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Crohn y colitis ulcerosa ..................... 10 2. Enfermedad de Crohn ......................................................................................... 10 2.1 Epidemiología de la Enfermedad de Crohn ................................................ 10 2.2 Etiopatogenia de la EC ............................................................................... 11 2.2.1 Genómica molecular .......................................................................................... 11 2.2.2 Papel del tabaco en la EC ................................................................................... 12 2.3 Identificación de la enfermedad de Crohn: (2) ............................................ 12 2.3.1 Localización ....................................................................................................... 12 2.3.2 Fenotipia y caracterización clínica ...................................................................... 12 2.4 Diagnóstico de la Enfermedad de Crohn .................................................... 14 2.4.1 Analítica(6,8,15) .................................................................................................... 15 2.4.2 Pruebas de imagen ............................................................................................ 16 2.4.3 Endoscopia con biopsia: El gold standard ........................................................... 16 2.5 Principios del tratamiento de la EC ............................................................ 17 2.5.1 Tratamiento médico .......................................................................................... 17 2.5.2 Tratamiento quirúrgico ...................................................................................... 18 3. Tratamiento biológico en la EC ............................................................................ 19 3.1 Principios del tratamiento con agentes biológicos ..................................... 19 3.2 Tratamiento con Anti – TNFs ..................................................................... 19 3.2.1 Principios de farmacoterapia ............................................................................. 19 3.2.2 Contraindicaciones y efectos secundarios .......................................................... 20 6 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 3.2.3 Resistencia a los anti – TNFs: predicción del fallo terapéutico............................. 21 3.3 Tratamiento con anti – integrina α4β7 ...................................................... 21 3.4 Tratamiento con anti IL 12 – 23 ................................................................. 22 3.4.1 Farmacodinamia ................................................................................................ 22 3.4.2 Indicaciones actuales en EC ............................................................................... 23 3.4.3 Eficacia de Ustekinumab a corto y largo plazo .................................................... 23 3.4.4 Seguridad del Ustekinumab ............................................................................... 25 3.5 Justificación del estudio: Interrogantes a resolver ..................................... 25 Planificación ............................................................................................................... 26 1.1 Método ..................................................................................................... 26 1.1.1 Hipótesis ........................................................................................................... 26 1.1.2 Tipo de estudio .................................................................................................. 26 1.1.3 Objetivos ........................................................................................................... 26 1.1.4 Selección de información ................................................................................... 26 1.1.5 Diseño del estudio e inclusión de pacientes ....................................................... 27 1.1.6 Análisis estadístico............................................................................................. 27 1.1.6.1 Aspectos ético – legales ..................................................................................... 28 4. Resultados ........................................................................................................... 29 1 Características de la cohorte USTEVolution ........................................................ 29 2 Evaluación del fármaco ..................................................................................... 32 2.1 Efectividad del ustekinumab...................................................................... 32 2.1.1 Necesidad de intensificación de Ustekinumab .................................................... 35 2.2 Seguridad del ustekinumab ....................................................................... 35 Conclusiones y ampliación ......................................................................................... 36 1 Discusión ........................................................................................................... 36 2 Conclusiones ..................................................................................................... 38 Agradecimientos ........................................................................................................ 39 Bibliografía ................................................................................................................. 40 7 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF Índice de abreviaturas Anti – IL. Anti – interleucina AZT. Azatioprina. CDAI. Clinical disease activity index/ índice clínico de la actividad de la enfermedad. CDs. Células dendríticas. CF. Calprotectina fecal. EC. Enfermedad de Crohn. EII. Enfermedad intestinal inflamatoria GETECCU. Grupo español de trabajo en la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. GI. Gastrointestinal. GM – CSF. Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. HSTCL. Linfoma de célula T hepatoesplénico. IL. Interleucina IV. Intravenoso PCR. Proteína C reactiva. RRP. Receptor intracelular de reconocimiento de patrones. TAC. Tomografía axial computerizada. TACE. Enzima convertidora de TNF α TNF α. Factor de necrosis tumoral humana alfa. VSG. Velocidad de sedimentación globular. RM. Resonancia magnética. 8 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Índice de tablas, gráficos o figuras Tabla I: Clasificación de Montreal en la EC …………………………………………13 Tabla II: Escala numérica HBI ……………………………………………………… 14 Tabla III: Escala numérica CDAI ……………………………………………………. 14 Tabla IV: Signos y síntomas que pueden orientar a EII ……………………………. 15 Tabla V: Datos poblacionales de estudios de eficacia Ustekimumab en España…………………………………………………. 24 Tabla VI: Resultados de estudios españoles sobre efectividad Ustekinumab …………………………………………. 24 Tabla VII: Protocolo de intervalos de dosis con Ustekinumab ………………………30 Tabla VIII: Motivos de inicio de Ustekinumab ……………………………………….30 Tabla IX: Características fenotípicas y de enfermedad de la muestra a evaluar …………………………………… 31 Tabla X: Necesidad de corticoides al inicio y a las 16 semanas …………………….. 32 Tabla XI: Comparación de valores analíticos basales con los registrados a los 6 meses ………………………………………… 32 Tabla XII: Eficacia del tratamiento a lo largo del seguimiento …………………….. 34 Tabla XIII: Resultado de la primera intensificación ………………………………… 35 Tabla XIV: Efectos adversos de la terapia con Ustekinumab en nuestra cohorte ……………………………………… 35 Imagen I: Vía de la IL23-Th17 (1) …………………………………………………….. 11 Imagen II: Patrones de la EC (2) ………………………………………………………13 Imagen III: Vía del TNF-α (1) ………………………………………………………….. 20 Imagen IV: Subunidades de las IL 12 y 23 (35) ……………………………………….. 22 Imagen V: Cadena de inflamación de las IL 12-23 en EC (36) …………………………22 Figura I: Distribución por edades de los pacientes …………………………………..29 Figura II: Flujograma de inclusión y evolución de pacientes en el seguimiento ………29 Figura III: Gráfica de Kaplan – Meier de supervivencia a lo largo del tiempo ………...34 Figura IV: Pacientes en el seguimiento según el momento en el que necesitaron intensificaciones ………………………………….35 9 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF Justificación de la elección temática La prevalencia y la incidencia de la Enfermedad de Crohn (EC) está en aumento en los últimos años por múltiples factores conocidos, como el sedentarismo y las dietas ultraprocesadas que son parte del estilo de vida de países más desarrollados; y otros aún desconocidos. Los tratamientos de esta enfermedad están, por ello, en constante evolución y desarrollo, a medida que vamos conociendo nuevas dianas en las que centrarnos. En este trabajo pretendemos analizar la evolución de pacientes con EC a los que se les trata con uno de estos medicamentos, los anti IL 12 – 23. 16 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA También estarán elevados los niveles séricos de PCR (proteína C reactiva) y VSG (velocidad de sedimentación globular) –por la propia actividad inflamatoria– y la presencia de anemia y deficiencia de B12, debido a los déficits nutricionales asociados. 2.4.2 Pruebas de imagen Se utiliza la radiología sobre todo para descartar oclusiones o suboclusiones del tracto intestinal: ante obstrucción se verá la ausencia de gas rectal y la dilatación preoclusiva. En cuanto al TAC (tomografía axial computerizada), la RM (resonancia magnética) y la ecografía abdominales, pueden dar información sobre la actividad de la enfermedad – grosor de la pared >3mm asociado a edema mural, aumento del realce parietal que indique incremento de la vascularización, identificación de úlceras, estenosis o cambios perientéricos – y posibles complicaciones – fístulas, masas, abscesos o perforaciones –. (20) En cuanto a la preferencia de una prueba u otra, cabe destacar la mayor facilidad de acceso al TAC para descartar complicaciones agudas graves (perforaciones o abscesos) versus la ausencia de radiación ionizante en RM y ecografía, lo que las hace de elección ante la necesidad de repetir pruebas. (20) 2.4.3 Endoscopia con biopsia: El gold standard La ileocolonoscopia es, en la mayor parte de los casos, la herramienta diagnóstica definitiva. Permite visualizar la afectación de la mucosa, la cual presenta un aspecto “empedrado” (2) en los segmentos afectos, los cuales se intercalan de forma discontinua entre zonas de pared intestinal normal, llamadas “zonas preservadas”. Las lesiones inflamatorias se distinguirán como eritema, friabilidad, erosiones de la mucosa y en último caso, úlceras. También pueden aparecer estenosis de la luz o incluso fístulas(2,6,20). La principal ventaja de la endoscopia es la posibilidad de toma de muestras de las diversas localizaciones exploradas. En aquellos casos en los que el resto de exploraciones no den un diagnóstico certero o para valorar tramos de intestino delgado más proximales, la endoscopia por cápsula del intestino delgado es necesaria para completar el diagnóstico(15). 2.4.3.1 Anatomía patológica de la Enfermedad de Crohn A nivel macroscópico, la inflamación es transmural y discontinua, con afectación del mesenterio y ganglios linfáticos colindantes, dando lugar a la llamada “grasa enredadera”. Los segmentos afectos presentarán un patrón “en empedrado”, pudiendo apreciarse también úlceras aftosas, profundas o fisuras, así como fibrosis por inflamación crónica(2,6). Desde el punto de vista microscópico, el hallazgo más clásico y característico son los granulomas – agregados de células macrofágicas en forma circular – epitelioides no necrosantes, que pueden situarse en cualquier capa de la pared, aunque con más asiduidad en la submucosa. Sin embargo, en un 40-70% de los casos pueden no aparecer(6), por lo que cobran importancia otros hallazgos como la aparición de 17 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA infiltrados leucocitarios y de células plasmáticas, distorsión de más del 10% de las criptas – llegando incluso a formar abscesos – y metaplasia de células de Paneth. (15,21) Al ser la EC una patología caracterizada por su curso en brotes, la reevaluación por medio de técnicas de imagen es vital en el seguimiento de su evolución y de la respuesta a los tratamientos. 2.5 Principios del tratamiento de la EC El tratamiento de la enfermedad de Crohn no es curativo de la patología en sí, sino que busca la regresión de las lesiones mucosas provocadas por los brotes y el control de dichas reactivaciones para limitar la progresión de la enfermedad y evitar sus posibles complicaciones. (22) Es importante destacar que este debe ser individualizado según la localización y gravedad del brote, la respuesta a tratamientos previos y características personales. Se puede diferenciar entre tratamiento médico y quirúrgico. 2.5.1 Tratamiento médico Dentro del abordaje médico disponemos de varios grupos de fármacos como los derivados de 5 ASA – mesalasazina –, corticoides – prednisona y budesonida –, antibióticos – metronidazol y ciprofloxacino –, inmunosupresores – metotrexato, azatioprina y su metabolito 6-mercaptopurina – y los anticuerpos monoclonales – antiTNFα (ifliximab y adalimumab), anti-integrina α4β7 (vedolizumab) y anti IL12y23 (ustekinumab) –. (2,8,22) Para escoger el tratamiento adecuado en cada caso, se determinará la actividad de la enfermedad según el índice clínico HB, se tendrá en cuenta la localización de las lesiones y finalmente se considerarán posibles complicaciones de los tratamientos y comorbilidad del propio paciente que puedan contraindicar el uso de alguno de estos fármacos o por el contrario, priorizar su uso sobre los de primera línea. (6) 2.5.1.1 Tratamiento de inducción en brotes En enfermedad intestinal activa, el algoritmo variará según la gravedad de la enfermedad y su localización – ileal o ileocólica – o su afectación única del colon (en cuyo caso el tratamiento se parece más al de la colitis ulcerosa). - EC Ileocecal: En los brotes leves se emplea budesonida 9 mg. Tras 2 semanas de tratamiento, se evaluará si ha habido una respuesta adecuada o si se reclasificará como moderada; y si hace falta continuar con una terapia de mantenimiento (6,8,22). Si la enfermedad es moderada, está indicado el tratamiento con un corticoide sistémico como la prednisona, que se mantendrá durante 1-2 meses(6,8,22). 18 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA En pacientes hospitalizados por un cuadro grave se debe instaurar tratamiento IV con metilprednisolona, además de soporte y nutrición parenteral en caso de sospecha de oclusión o si hay dolor abdominal intenso ante ingesta(6,8,22). - EC Cólica: Si el brote es leve, está indicada la mesalasazina a 4g/día(2). Ante no respuesta o brote moderado – grave, se pasaría a corticoides orales. En un 45% de los pacientes la falta de respuesta o la reactivación de la enfermedad tras esteroides precisará realizar un cambio de tratamiento. Para ello, se emplean inmunosupresores o fármacos biológicos dependiendo de las características del paciente y su respuesta evolutiva. (22) Las lesiones perianales no supurativas o perirrectales a <30 cm del margen anal pueden ser tratadas inicialmente con antibióticos – metronidazol +/- levofloxacino – y si no hay respuesta se pasaría a anti – TNFα o vedolizumab. En cuanto a la proctitis, se tratará con mesalazina tópica 1g/día(2). Por otra parte, en abscesos intraabdominales se priorizará el tratamiento conservador con antibioterapia si miden menos de 3 cm y no hay complicaciones asociadas. En caso contrario, pasaría a ser quirúrgico. (22) 2.5.1.2 Tratamiento de mantenimiento Una vez conseguida la remisión del brote, se evalúa la necesidad de tratamiento de mantenimiento en base a las características del paciente y de la enfermedad. En caso necesario, éste se realiza mediante inmunosupresores y anticuerpos monoclonales. (6,8,15) 2.5.2 Tratamiento quirúrgico La cirugía se reserva para aquellos casos en los que el tratamiento médico no ha sido efectivo, sobre todo en casos de aparición de complicaciones, como fístulas, abscesos u obstrucciones refractarias, lesiones displásicas no abordables endoscópicamente o neoplasia colorrectal. En general, al año del diagnóstico necesitarán cirugía un 5.6% de los pacientes; y a los 5 años un 22%. La cirugía no suele ser curativa, sino que la norma es la recidiva en la zona proximal de la anastomosis, por lo que las reintervenciones son frecuentes. La técnica más frecuente es la resección del segmento afecto con anastomosis lateroterminal, laterolateral, o anastomosis de Kono–S. En estenosis cortas (<4 cms) pueden utilizarse la dilatación endoscópica si son accesibles, o realizar estricturoplastias – corte longitudinal del segmento estenosado y sutura transversal – si no lo son o ante estenosis múltiples o extensas. (23) 19 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 3. Tratamiento biológico en la EC 3.1 Principios del tratamiento con agentes biológicos Los anticuerpos monoclonales son un grupo de fármacos dirigidos contra dianas concretas en la fisiopatogenia de una enfermedad, en este caso, citoquinas proinflamatorias implicadas en el desarrollo de la EC. Una vez unidos, bloquean la acción de dicha diana. (23) La terapia biológica ha revolucionado el tratamiento de la EC, aunque presenta riesgos, sobre todo de infecciones. Por ello, previo al comienzo de esta terapia y siguiendo recomendaciones establecidas por sociedades como GETECCU para minimizar las complicaciones se tienen en cuenta las siguientes consideraciones(24): 1. Prueba cutánea o sérica para detección de tuberculosis latente. En los casos con inmunosupresión previa/corticoterapia de más de un mes, se dará automáticamente una dosis Booster. 2. Radiografía de tórax basal, por la mayor probabilidad de desarrollar infecciones y para descartar tuberculosis latente. 3. Serologías de los virus de la hepatitis B y C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV) y virus varicela zoster (VVZ). 4. Actualización del calendario vacunal. Las vacunas vivas están contraindicadas durante todo el tratamiento. 5. En el caso de comenzar con anti – TNF alfa, determinación de ANA para posterior control en el caso de aparición de síndrome lupus – like. 6. Test de embarazo puesto que no hay los suficientes estudios para conocer los riesgos asociados a esta combinación de factores. 7. Si fuma, dejar el tabaco, puesto que disminuye la respuesta, favorece una peor evolución de la enfermedad y mayor riesgo de complicaciones. Asimismo se deben monitorizar el hemograma del paciente, su bioquímica con perfil hepático, VSG y PCR tanto tras la inducción como durante el mantenimiento, cada 3 meses durante el primer año y cada 6 después(24). 3.2 Tratamiento con Anti – TNFs 3.2.1 Principios de farmacoterapia Los medicamentos actualmente disponibles dentro de este grupo para la EC son el adalimumab, el certolizumab – no comercializado en Europa – y el infliximab. Todos ellos son anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa. El TNF humano es una proteína inmunoreguladora pro-inflamatoria no glicosilada producida por células mastoideas, macrófagos, granulocitos y linfocitos T. Es secretada por la superficie celular a partir de un precursor de membrana tras la actuación de la 20 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA enzima TACE sobre esta. En la EC, tanto el mRNA de TNF alfa como la proteína están aumentados. (24) Mientras que el infliximab bloquea tanto a la forma soluble como al precursor de membrana, inhibiendo por tanto su actividad funcional(25), el adalimumab tiene como diana el bloqueo de los receptores de membrana del TNF p55 y p75. Para ello, se une al TNF, no a su precursor, e impide que produzca la señal de migración leucocitaria (26). Además, ambos inducen la apoptosis de células T a las que se unen y disminuyen la apoptosis epitelial (24). Pese a su amplia utilización como medicamento de 1ª linea biológica en la EC y su aceptable efectividad en esta dolencia, hay ocasiones en las que este grupo de fármacos debe ser sustituido por otras terapias biológicas, ya sea por contraindicaciones, por efectos adversos o ante el fracaso o la pérdida de su efecto terapéutico. La pérdida de respuesta primaria o secundaria es el mayor problema ante el que se recomienda el cambio hacia otras dianas -vedolizumab o ustekinumab-. 3.2.2 Contraindicaciones y efectos secundarios Puede haber contraindicaciones hasta en un 11.5% de los pacientes candidatos a tratamiento con anti – TNFs, entre ellas un 2.5% son absolutas (no se puede recomendar bajo ningún concepto su uso). En su mayor parte son por enfermedades concomitantes: neoplasias, inmunodeficiencias graves o insuficiencia cardíaca crónica severa. (27) Los posibles efectos adversos afectan son diversos y de variable severidad, destacando por su frecuencia y gravedad : (28)  Reacciones infusionales: se consideran hasta 24h después de la infusión. Afectan hasta a un 5% de los pacientes, y pueden ir desde un enrojecimiento y picor en la zona hasta reacciones anafilácticas (1%). Hay mayor riesgo si previamente se han tratado con otro anti–TNF y se han detectado autoanticuerpos hacia él. (28)  Infecciones. Al ser fármacos inmunosupresores de la inmunidad innata y adaptativa, favorecen la proliferación de bacterias, hongos y virus, causando infecciones típicas de inmunodeprimidos (atípicas, oportunistas) así como comunes. Pueden localizarse en el tracto respiratorio, GI o urinario, o en la piel y tejido subcutáneo. Destacan la Listeria y Legionella, los virus de la Hepatitis B,C,CMV, VIH y herpes zóster, la aspergilosis pulmonar, y la pneumocystis jirovecci en concomitancia con tratamiento corticoideo. (28)  Linfoma. La relación entre mayores tasas de linfoma y tratamiento con anti – TNF es dudosa, sin embargo sí que se ha observado un aumento en la prevalencia de un linfoma en concreto, el HSTCL, que preocupa por su gran agresividad.(29) En cuanto a linfomas ligados a infecciones con EBV (virus de Epstein-Barr), se Imagen III: Vía del TNF-α (1) 21 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA localizan con más asiduidad en el abdomen en vez de en sus localizaciones nodales características (28). Otros efectos pueden ser la leucopenia (20%)(28), las reacciones psoriasiformes y el Síndrome Lupus – Like (5%)(22). La aparición de estos efectos puede obligar a interrumpir el tratamiento en alrededor del 8% de los pacientes. (28) 3.2.3 Resistencia a los anti – TNFs: predicción del fallo terapéutico Para hablar de aquellos casos en los que se reconduce la terapia por falta de respuesta, necesitamos saber antes qué es el fallo terapéutico. Se considera el fracaso terapéutico cuando no hay respuesta primaria al tratamiento en pacientes “naive” que empiezan con él – se considera punto de corte las 14 semanas desde el inicio –; o cuando hay una pérdida de efecto terapéutico de los anti – TNFs.(30) Incluso antes de comenzar este tratamiento, hay ciertos marcadores en los pacientes con EC activa que nos permite descartar que vaya a ser efectivo, y por tanto, orientar la farmacoterapia hacia otras dianas terapéuticas como las anti ILs. Estos factores dependen tanto de la propia enfermedad y paciente como del fármaco y su dosis(30). Así, la edad avanzada, una evolución superior a 2 años, que sean fumadores, el fenotipo fibroestenótico o fistulizante, la localización ileal y un grado de actividad e inflamación altos pueden ser marcadores clínicos que predigan una falta de respuesta(30). Desde el punto de vista farmacológico, puede haber fallos farmacocinéticos (con bajos niveles de fármaco y anticuerpos), de la farmacodinamia (niveles adecuados sin respuesta clínica,), inmunogénicos (gran cantidad de anticuerpos asociados a pérdidas de respuesta primaria y secundaria) y fallos de dosificación.(30) Esto implica que con los niveles de anticuerpos y fármaco en sangre se puede predecir un fallo terapéutico y evitar prolongar una terapia que no está siendo efectiva. Así fue demostrado en un estudio multicéntrico de cohortes en el Reino Unido, en el que se tomaron datos de concentración tanto de adalimumab como infliximab en la semana 14 y se compararon con la respuesta clínica en la semana 54. Ante niveles bajos de los medicamentos u altos de autoanticuerpos se veía un fallo primario en la semana 14 y una continuada ausencia de respuesta en la semana 54, así como una pérdida secundaria en los que en un primer momento respondieron. (31) Además, en el caso de los fallos primarios, encontraron que el cambio hacia el otro anti – TNF fue efectivo solo en el 12,4% de los casos(31). Aunque en general la respuesta ante un segundo anti – TNF suele ser más optimista que estos resultados (en torno a un 50%)(30), sigue siendo un porcentaje lo bastante bajo como para que se prefiera el cambio a otro biológico. Aquí entran por lo tanto el vedolizumab y el ustekinumab. 3.3 Tratamiento con anti – integrina α4β7 Una terapia alternativa que se puede utilizar en enfermedad ileocólica o perianal es el vedolizumab. 22 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Este inmunosupresor está indicado en afectación cólica, ileal o ileocólica ante fallo de otros medicamentos – incluyendo los anti-TNFs – o de 1ª línea ante un brote grave persistente en pacientes corticodependientes con contraindicaciones o fracaso previo de anti – TNF. (2,22) Es importante destacar que este medicamento no es efectivo ante manifestaciones extraintestinales de la EC (22) al ser un inmunosupresor específico del intestino que centra su acción en la integrina α4β7, expresada en linfocitos TH de memoria. La unión a dicha integrina impide la diapedesis linfocitaria, es decir, los linfocitos T no migran al intestino. (32) 3.4 Tratamiento con anti IL 12 – 23 3.4.1 Farmacodinamia El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k anti interleucina. (33) Su acción depende de su capacidad para impedir la unión de las citocinas humanas IL-12 e IL–23 a la superficie de las células inmunitarias a través de la proteína receptora IL–12Rβ1. Esto interrumpe la cascada de señalización inflamatoria, y por tanto, la perpetuación de la inflamación en la EC.(33) La IL 12 y 23 pertenecen a la misma familia de interleucinas, y su papel es la estimulación de los linfocitos NK, los macrófagos y los linfocitos T. (34) La IL12 tiene dos unidades, de 35 y 40 kd. La subunidad p35 se une a su receptor de superficie en los linfocitos. La subunidad p40 contiene los sitios de unión a la subunidad p19 de la IL23, que a su vez es homóloga al GM – CSF(34,35). Una vez unida a sus receptores, la interleucina 23 produciría una respuesta de expansión de linfocitos Th17 y la interleucina 12 de expansión de células Th1 a partir de linfocitos CD4; y la migración al epitelio intestinal, donde los Th17 producen IL17, reclutando otras células inflamatorias. (34)(36) En EC la inducción se realiza con una dosis única IV de 6mg/kg peso para después continuar con el tratamiento de mantenimiento con 90 mg de manera subcutánea cada 8 o 12 semanas. (33) En ciertos casos, se debe aumentar la frecuencia a 6 o 4 semanas. Imagen V: Cadena de inflamación de las IL 1223 en EC (36) Imagen IV: Subunidades de las IL 12 y 23 (35) 23 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 3.4.2 Indicaciones actuales en EC Como hemos visto anteriormente, los tratamientos convencionales y los anticuerpos monoclonales pueden ser poco efectivos o acarrear efectos secundarios que provocan su abandono, por lo que esta alternativa cobra fuerza. En España se definieron en 2014(37) unos criterios de inclusión de esta terapia en el servicio público de salud estatal. Este será el caso de los pacientes con EC activa moderada o grave, que hayan tenido una respuesta parcial – pérdida de respuesta secundaria – o nula ante otros tratamientos o presenten intolerancias o contraindicaciones que les impidan usarlos(33,37). 3.4.3 Eficacia de Ustekinumab a corto y largo plazo Previamente a la recopilación de la base de datos USTEV se realizó una búsqueda sistemática de estudios de comparación de seguridad y eficacia a corto y largo plazo de ustekinumab versus anti – TNF y versus vedolizumab. En un metaanálisis realizado en 2022 de estudios previos, se analizaron más de 4400 pacientes en 41 estudios para concluir que en conjunto alrededor del 34% de los pacientes entraron en remisión clínica entre las semanas 8 y 16, manteniéndose en un 31% al año. En cuanto al ratio de respuesta, se estimó que es un 60% tras la inducción (8 – 16 semanas) y de un 42% al cabo del año de tratamiento (38). A nivel español, un metaanálisis de 2022 recogió información de 63 estudios observacionales y 8500 pacientes, en los que se consiguió respuesta del 60% tras la inducción, de un 64% a las 24 semanas y finalmente se mantuvo en 64% a las 52 semanas. La tasa de remisión fue de un 37%, 42% y 45% respectivamente en estos puntos de corte.(39) Alrededor de un tercio de los pacientes necesitaron aumento de dosis, pero a diferencia de lo que pasa con los anti – TNF(30,31), fue efectiva en un 59% de los casos (39), un porcentaje mucho más alto. A 5 años, el estudio IM – UNITI (40), que escogió pacientes con respuesta mantenida a las 44 semanas, muestra que un 49,7% mantuvo la remisión clínica y un 52,3% tenía respuesta clínica a las 252 semanas. En España, existen varios estudios sobre la efectividad y seguridad del ustekinumab en distintos tamaños y características muestrales. En todos ellos se ha empleado inducción IV de ustekinumab, y son todos retrospectivos. Mientras que ambos estudios basados en ENEIDA, el estudio ARAINF y SUSTAIN han sido publicados, el resto solo han sido comunicados a congresos, y por tanto el número de pacientes incluidos es menor. Iborra19-20, SUSTAIN y Hernandez et al. son estudios multicéntricos. Sus resultados nos dan una base de comparación para USTEVolution. Sus características (Tabla V) y resultados (Tabla VI) tras la inducción (14 – 16 semanas), a medio (24 – 26 semanas) y a largo plazo (52 semanas) se resumen para su mejor comprensión en las siguientes tablas. (41–47) Cabe destacar a mayores que tras 15 meses de seguimiento el estudio SUSTAIN encontró que el uso previo de otros biológicos (prácticamente la totalidad de la muestra había sido tratada con biológicos) no implicaba mayor riesgo de cese de este tratamiento (40) . 24 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA CARACTERÍSTICAS Iborra Chaparro (SUSTAIN) Casas De. (ARAINF) Sánchez López Rullán Hernández Año 2019 2020 2022 2020 2020 2020 2019 2019 n pacientes 305 407 463 69 25 37 41 47 Edad 44 45 47 42 NR 43 NR 29 Período seguimiento 14s 52s 52s 16s 24s 52s 16s 52s Años enfermedad 12 11 14 9 NR NR 11 18 Localiza EC L1 45% 44% 41% 57% 28% 35.1% NR NR L2 13% 15% 12% 16% 28% 16.2% NR NR L3 42% 41% 47% 26% 44% 45.5% NR NR Fenotipo EC B1 50% 55% 52.9% 70% 68% 40.5% NR NR B2 30% 27% 28.5% 17% 16% 24.3% NR NR B3 20% 18% 18.6% 13% 16% 35.1% NR NR % Cirugía previa 56.1% 54.8% 60.7% 50.7% NR 62.2% NR NR % Tto. Anti-TNF 96.7% 95.6% 96% 62.3% 96% 95% 100% 83% >1 Anti – TNF 64% 61% 69.1% 62% 60% 65.7% NR 43% % Tto. Esteroides 35.7% 33.2% 40% 29% NR 29.7% 22% NR % Tto Inmunosupresor 40% 36.1% 35.2% 21.7% 100% 32.4% 26.8% NR Resultados Corto plazo (14 – 16s) Medio plazo (24 – 26 s) Largo plazo (52s) Iborra 2019 ARAINF Rullán SUSTAIN Sánchez López Iborra 2020 López Hern. Iborra 2020 Respuesta 58% 74% 71.4% 70% 66.7% 50% 57% 61.1% 42% 64% Remisión 25% 16% 57.1% 56% 14.3% 33.3% 16.6% 27.8% NR 11.9% CF normal 48% NR NR NR NR 44% NR NR 54% Tabla V: Datos poblacionales de estudios de eficacia Ustekimumab en España. NR: No registrado. Tabla VI: Resultados de estudios españoles sobre efectividad Ustekinumab 25 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 3.4.4 Seguridad del Ustekinumab En población general incluida en el metaanálisis europeo de 2022 cubriendo entre otros los estudios Iborra 2019 y 2020, SUSTAIN e IM – UNITI para comprobar la seguridad del medicamento a corto y largo plazo se demostró que esta era alta. En conjunto, hubo reacciones adversas en un 16.7% de los pacientes, y fueron graves en un 5.6%, con lo que se establece su incidencia en la población en un 13.5 y 0.5 respectivamente (38) . En el metaanálisis español de Rubin et al. de 2022 se detalla una tasa de efectos secundarios del 25% (de causa mayormente infecciosa), de efectos adversos graves del 8,7% y de suspensión del tratamiento a causa de estos del 6,8%(39), un valor ligeramente más alto que en Europa, que choca con la información referida en los estudios españoles López et al. y Hernández et al., en los que la tasa de efectos adversos no supera el 5%, siendo su mayor contribuyente igualmente las infecciones (43,44). Si hablamos de otra base de datos extendida por toda España, el registro ENEIDA, un 15% de los pacientes tuvo reacciones adversas en un período de 26 semanas, mientras que este porcentaje disminuyó al 12% si hablamos de 1 año de seguimiento (41). El estudio UNITI por su parte comparó los efectos secundarios del ustekinumab con los de un placebo, encontrándose que no había diferencias significativas entre ellos, demostrando así su seguridad (40). Asímismo, los resultados parecen indicar una menor tasa de reacciones indeseadas en pacientes anti – TNF naïve (38) . En el caso de lactantes y embarazadas con EC, recientemente se han realizado 2 estudios (12,48) que demuestran la seguridad del ustekinumab, recomendando que la última dosis de mantenimiento pre–parto sea unas 8 -12 semanas antes de este (48) . Además, la dosis de ustekinumab que pasa a la leche materna es nimia, por lo que la lactancia se considera segura (48). En el recién nacido, se recomienda evitar las vacunas vivas durante el primer año de vida si ha estado expuesto intraútero al ustekinumab, a menos que se pueda demostrar la ausencia del fármaco en su sangre (48). 3.5 Justificación del estudio: Interrogantes a resolver Ante los resultados de estos estudios previos, se plantean varias dudas: - El estudio más largo a nuestro conocimiento ha sido el IM – UNITY, con resultados que ponen de manifiesto la disminución de la persistencia del tratamiento en los pacientes a medida que pasa el tiempo. Dado que el ustekinumab se emplea habitualmente tras el fracaso previo a otros tratamientos, determinar una estrategia de mantenimiento del tratamiento constituye un objetivo relevante para lo que incluimos en nuestra base de datos pacientes con 5 años de historial de tratamiento con este fármaco. - Respecto a la intensificación de dosis, resolver si es un método necesario en gran parte de los pacientes, su grado de efectividad en estos y sobre todo la estrategia a seguir en materia de intervalos de administración y dosificación. - No existen hasta la fecha estudios centrados en la población gallega del área sanitaria de Vigo. En base a estos interrogantes se abre la necesidad de auditar y evaluar los resultados propios de nuestro centro. 32 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 2 Evaluación del fármaco 2.1 Efectividad del ustekinumab Tras 16 semanas de tratamiento – al finalizar el período de inducción – la evaluación mostró que el 52,2% de los pacientes habían respondido al tratamiento (36/69), con un 21,7% (15/69) entrando en remisión, y el 17,4% (12/69) no había respondido, considerándolos como fallo primario. 6 personas abandonaron el seguimiento en este punto por traslado. La necesidad de los corticoides se redujo de manera favorable, ya que de 34 pacientes que los tomaban de manera basal, se pudo retirar en 21, rebajando el porcentaje de 50,7% a 24,6%. La retirada fue estadísticamente significativa, manteniendo p = 0,03 (Tabla X). A los seis meses, las tasas de respuesta y remisión clínica se mantuvieron en niveles similares a los de la semana 16, con un 44,9% (31/55) de respuesta y un 23,2% (16/55) de remisión; con lo que la existencia de respondedores lentos al fármaco no resultó relevante. Hubo pérdida de respuesta en un 11,6% de la muestra (8/55). De estos 55 pacientes, 13 prosiguieron con corticoides, es decir, el 81,2% de los pacientes no los utilizaba. La comparación de los valores de PCR, HB y CPF basales y a los 6 meses se detallan en la Tabla XI, pero pese al descenso de la PCR y CPF, la diferencia no es significativa. A los 12 meses, 44 pacientes continuaban con el tratamiento. De ellos, un 54,5% (34,8% de los 69 pacientes iniciales, 24/44) sigue respondiendo clínicamente, mientras que un 31,8% (20,3% de la muestra inicial, 14/44) continúa en remisión, con el 8,7% (6/44) restante perdiendo la respuesta secundaria. En cuanto al tratamiento corticoideo, un 20,4% (9/44) sigue necesitándolo, estando libre de corticoides un 79,6% (35/44) de la muestra. Con p=0,03 Corticoides 16s Total NO SI Corticoides 0s NO 25 4 29 SÍ 21 13 34 50,7% Recuento Total 46 17 24,6% 63 Media N Desviación típica Par 1 PCR0 22,2 50 35,4 PCR6M 17,3 50 24,8 Par 2 HB0 12,8 55 1,8 HB6M 13,2 55 1,4 Par 3 CPF0 726,9 15 696,5 CPF6M 718,4 15 786,5 Tabla X: Necesidad de corticoides al inicio y a las 16 semanas Tabla XI: Comparación de valores analíticos basales con los registrados a los 6 meses 33 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA La evaluación a 24 meses no ha sido realizada aún a todos los pacientes que continúan en tratamiento con ustekinumab, por no llevar aún este tiempo a terapia, por lo que solo se incluyen aquellos que ya hayan pasado por esta revisión. Los porcentajes de respuesta y remisión se siguen comparando sin embargo a la cohorte inicial de 69 pacientes. Así, de 30 pacientes, el 16,7% (7,2% del total inicial, 5/30) seguían con respuesta clínica, mientras que un 56,7% (24,6% de los 69, 17/30) están en remisión, perdiendo la respuesta hasta la fecha un 26,7% (11,6% respecto a la muestra inicial, 8/30). De estos 30 pacientes, 9 están a tratamiento con corticoides, lo que implica una supervivencia libre de corticoides del 66% (29% del total, 20/30). Finalmente, se recopilaron los datos de supervivencia del tratamiento a 3 años o 36 meses de las 20 personas que a fecha de finalización del trabajo habían completado la revisión, lo que implica un 29% del total. Entre ellas no se cuantificó ningún fallo del tratamiento, habiendo un 30% (6/20) pacientes en respuesta clínica y un 70% (14/20) en remisión completa, equivalente a un 8,7% y 20,3% respecto al total inicial, respectivamente. De estos pacientes, 14 se encuentran actualmente sin corticoides, mientras que 7 (en uno de los casos aun no se ha se ha caracterizado su grado de respuesta/remisión) siguen a tratamiento corticoideo. Esto implica una necesidad de corticoides en el 10,1% de la muestra total. En total, de los 69 pacientes incluidos en la base de datos USTEVOLUTION y durante los 36 meses de seguimiento hubo un 15,9% de pacientes que necesitaron cirugía (11/69) mientras que en el 76,8% de los casos no fue necesaria (53/69) y en el 7,2% restante (5/69) no se pudo concluir su estudio por traslado del paciente y pérdida de continuidad en su historial. Todos los resultados se ordenan de manera cronográfica y contando con los porcentajes respecto a la muestra inicial de 69 pacientes en la Tabla XII. El porcentaje cumulativo de la fila 1 representa la adición de respuesta y remisión en cada una de las evaluaciones. La suspensión de tratamiento se debe mayormente al fallo de este, que se desglosa en dos. La tasa de fallo primario, evaluada a las 16 semanas, es del 17,4% (12/69). La pérdida de respuesta secundaria durante los primeros 6 meses es del 11,6% (8/69) y en el período de 6 a 12 meses es de un 8,7% adicional (6/69), sumando un 20,3% (14/69) en el primer año. En uno de los casos, la suspensión se debió a efectos adversos graves (1,4%) y en 8 por traslado o pérdida de los pacientes. Se calculó asimismo la tasa de persistencia del tratamiento (reflejada en la Figura III) a lo largo del tiempo, estimando que la media es de 34 ± 2,825 meses con intervalo de confianza al 95% de 28,161 – 39,233; y con una mediana de 40 ± 7,25 meses, con un intervalo de confianza al 95% de límites superior e inferior de 25,797 y 54,203 meses respectivamente. 34 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 16 semanas N=69 6 meses N=55 12 meses N=44 24 meses N=30 36 meses N=20 Respuesta clínica 36 52,2% (73,9% cumulativo) 31 44,9% (68,1% cumulativo) 24 34,8% (55,1% cumulativo) 5 7,2% (31,8% cumulativo) 6 8,7% (29% cumulativo) Remisión clínica 15 21,7% 16 23,2% 14 20,3% 17 24,6% 14 20,3% Fallo tto. 12 17,4% 8 11,6% 6 8,7% 8 11,6% 0 0% Necesidad de Corticoides 17 24,6% 13 18,8% 9 13% 9 13% 7 10,1% Necesidad de Cirugía N=69 53/69 15,9% unificado en todo el periodo Tiempo 6040200 Supervivencia acum 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Censurado Función de supervivencia Tabla XII: Eficacia del tratamiento a lo largo del seguimiento - Todos los porcentajes se realizan sobre el total de 69 pacientes iniciales. - El % acumulativo reúne resultados de respuesta y remisión en cada uno de los puntos evaluados. (meses) Figura III: Gráfica de Kaplan – Meier de supervivencia a lo largo del tiempo 35 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA 2.1.1 Necesidad de intensificación de Ustekinumab En aquellos casos en los que la dosis inicial o las sucesivas parecía no ser efectiva, se optó por la intensificación del tratamiento. Esta se realizó mayoritariamente acortando el intervalo de administración de dosis, a cada 8 semanas en el 20,7% (6/29) o a cada 4 semanas en el 55,2% de los casos (16/29). En total, el 42% de la muestra (29/69) necesitó al menos una intensificación de ustekinumab. De estos, el 44,8% (13/29) la necesitaron en los primeros 12 meses; y el 79% (23/29) de las intensificaciones sucedieron dentro de los 24 meses (Figura IV). Los resultados fueron favorables (Tabla XIII), respondiendo el 37,9% (11/29) y entrando en remisión el 51,7% (15/29), superando incluso la media de los resultados a dosis usuales del tratamiento. Dentro de este grupo, 8 pacientes requirieron más de una intensificación a lo largo del seguimiento (27,5% de 29 – 11,5% del total). 2.2 Seguridad del ustekinumab Durante el seguimiento se registraron efectos adversos en un 10,1% de los pacientes (7/69). Estos fueron en su integridad infecciosas, computándose 10 casos en 7 pacientes. Requirieron ingreso hospitalario por su gravedad 5 de ellas: 3 infecciones urinarias, una neumonía y una sepsis abdominal (Resumido en Tabla XIV). Las reacciones adversas supusieron la causa de suspensión de la medicación en 1 paciente (1,14% tasa de abandono por efecto secundario). Frecuencia Porcentaje NO EF. ADVERSOS 57 82,6% SÍ EF. ADVERSOS (de los cuales) 7 10,1% - Infecciones 10 14,5% (del total) - Retirada tto. 1 1,4% (del total) Total 69 100% Frecuencia Porcentaje Fracaso 3 10,3% Respuesta 11 37,9% Remisión 15 51,7% Total 29 100% Figura IV: Pacientes en el seguimiento según el momento en el que necesitaron intensificaciones Tabla XIII: Resultado de la primera intensificación Tabla XIV: Efectos adversos de la terapia con Ustekinumab en nuestra cohorte 4 9 7 3 2 1 1 6 ME SE S 7 - 12 ME SE S 13-18 ME S ES 19-24 ME SE S 25-30 ME SE S 31-36 ME SE S >3 7 ME SE S Nº PACIENTES TIEMPO Frecuencia 36 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Conclusiones y ampliación 1 Discusión El tratamiento de la EC ha avanzado a un ritmo muy rápido en los últimos años, apareciendo nuevos fármacos dirigidos a dianas concretas. La comparación de la efectividad y sobre todo seguridad de cada uno de estos agentes tanto por separado como en combinación con otros tratamientos es actualmente un campo de gran interés. Para ello, los estudios en vida real de cohortes son un instrumento adecuado para discernir desde un punto de vista clínico la eficacia real de un tratamiento, la aparición de posibles complicaciones y la persistencia del fármaco a lo largo del tiempo. Esto es debido a la desventaja que supone las restricciones en la inclusión de pacientes en ensayos clínicos, lo que implica que no reflejen a la población general que utilizará un tratamiento, y que la comparación en vivo sí aporta. En el caso del Ustekinumab, se cuentan con diversos estudios de producción española sobre su misma población en los que se detallan las características de la cohorte así como la seguridad, eficacia, necesidad de intensificación y tipo de efectos adversos que caben esperar en distintas fases del seguimiento. Sus datos nos han servido de punto de comparación para el estudio específico de la evolución de los pacientes incluidos en USTEVOLUTION, en el area gallega de Vigo. La comparación de nuestra cohorte con las analizadas en estos trabajos muestra una media de edad y un porcentaje de ambos géneros similar, así como el mismo tipo de inducción, dosificación e intervalos tanto terapéuticos como evaluativos. Los fármacos concomitantes y previos a la utilización de ustekinumab en todos ellos son los mismos y las indicaciones para comenzar con esta medicación son comparables. Nuestro estudio es el primero, a nuestro entender, que incluya datos de más de 12 meses de seguimiento en territorio español. La persistencia del fármaco en el seguimiento y la respuesta a la intensificación no está referida o aparece sin datos concretos en el resto de los estudios españoles, mientras que en nuestro estudio se han registrado ampliamente los resultados de ambas variables. Destaca asímismo por ser el primero en la población gallega que evalúa a largo plazo la eficacia y seguridad del ustekinumab. Para evaluar la eficacia del tratamiento, se efectuó un seguimiento de 36 meses con puntos de corte a las 16 semanas (post – inducción), a los 6 meses y a 1, 2 y 3 años. La tendencia de los resultados sigue una línea a lo largo de todo el periodo, con una tasa de fallo secundario de alrededor del 10%, una remisión completa libre de esteroides en más del 20% de los pacientes y una respuesta clínica temprana del 52,2% que se torna posteriormente en mayor porcentaje de remisión clínica, y que sin embargo hasta el mes 12 sigue superando el 30%. Posteriormente su disminución se explica por la falta de conclusión del seguimiento, ya que la tasa de fallo también disminuye hasta el 0% a los 36 meses (se prevé que ese no sea el valor real tras evaluar a todos los pacientes). 37 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA - A las 16 semanas, tanto la tasa de remisión clínica (21,7%) como la de respuesta (73,9%) son similares a las referidas en la Tabla VI en los estudios españoles ARAINF, Rullán et al., SUSTAIN o Iborra 2019 (42,46,47,49). - A los 6 meses o 26 semanas se consiguió la remisión en el 23,2% de los pacientes, y respuesta clínica mantenida en el 68,1%, con lo que nuestros resultados implican porcentaje de respuesta ligeramente superior a la reflejada en los estudios de López et al. e Iborra 2020 (41,44), con unas cifras alrededor del 50%. Sin embargo el estudio de Sánchez et al. Se sitúa en niveles similares con un 66,7%(45). En el caso de la remisión, todos los resultados se encuentran en el mismo rango. - A los 12 meses o 52 semanas, considerado “largo plazo” en los estudios comparativos de las Tabla V y Tabla VI, se encuentran tasas de remisión clínica del 20,3% y de respuesta mantenida del 55,1%. Mientras que las cifras de respuesta son comparables a las de los estudios de López et al., Hernández et al. e Iborra 2020 (41,43,44), consideramos que los valores de remisión clínica en dichos estudios son demasiado heterogéneas como para poder concluir afirmativamente su parecido con los de nuestro estudio. Finalmente, los datos registrados a las 24 y 36 meses reflejan la tendencia de disminución de la persistencia del fármaco en aquellos pacientes que a largo plazo tienen respuesta pero no remisión, con el mantenimiento en el mismo rango de las cifras de remisión libre de enfermedad (24,6% y 20,3% a 24 y 36 meses respectivamente). Así pues, la tasa de pervivencia del tratamiento estimó una mediana de 40 meses y una función de supervivencia que se reduce en el tiempo, precisando en muchos casos de intensificación del tratamiento. Esta necesidad de intensificación terapéutica ante fallo primario o secundario, así como su efectividad y el protocolo para realizarla fue también evaluado. Para ello, se optó por la disminución de intervalos entre dosis a 8 o 4 semanas. Fue necesaria en el 42% de la muestra, resultando efectiva en el primer intento en el 89,6% de los pacientes. Un 11,5% requirió más de una intensificación a lo largo del seguimiento. Estos resultados superan los reflejados en el metaanálisis de Rubín et al. De 2022 (39) (33% de los pacientes pasaron por al menos una intensificación y esta fue efectiva en el 59% de los casos) con lo que se confirma la mayor tasa de eficacia de la intensificación en Ustekinumab respecto a los anti – TNF. En cuanto a la seguridad de la terapia con ustekinumab, se registrarón 10 infecciones en 7 pacientes, de las cuales 5 fueron graves, y 1 fue causa de suspensión del tratamiento en un paciente. Esto sitúa el porcentaje de efectos adversos en el 1,4%, inferior al límite superior encontrado en estudios de base reducida españoles, que fue del 5%. En cuanto a la incidencia con respecto a Iborra 2019 y 2020, la diferencia es aun mayor, con un 12 – 13,5% reflejado en estas últimas (41,42). La poca incidencia de efectos secundarios y el 38 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA hecho de que el 50% de estos fuesen leves demuestra la seguridad del Ustekinumab como fármaco en Vigo. Mientras que la valoración del descenso de los valores analíticos CPF y PCR y el aumento de la hemoglobina en el 6º mes no fue estadísticamente significativo, hubo un descenso en la utilización concomitante de esteroides comparando la basal con la de la semana 16 (50,7% versus 24,6%), con una p=0,03. Esta tendencia continuó en las revisiones posteriores, descendiendo al 13% a los 12 meses y al 10,1% a los 36 meses. La mayor limitación de nuestro estudio es la pérdida progresiva de los pacientes a lo largo del tiempo, en parte porque parte de la muestra aun no lleva 36 meses a tratamiento, por lo que las cifras de las revisiones de los 24 y 36 meses no están completas a fecha de entrega de este trabajo (en concreto, 6 pacientes aun no han sido evaluados a los 24 meses y 16 aun no han llegado a los 36 meses). Como fortalezas destacamos que es el primer estudio en población gallega, que tiene un recorrido temporal más amplio que los otros estudios españoles y que evalúa tanto la eficacia, la seguridad y la persistencia temporal del efecto terapéutico así como la respuesta a estrategias de mantenimiento del medicamento. 2 Conclusiones La terapia con ustekinumab ha demostrado una alta tasa de efectividad en pacientes con enfermedad de Crohn luminal o perianal refractaria a otros tratamientos. Se ha demostrado una alta tasa de seguridad en estos pacientes, con escasos efectos adversos, mayormente infecciones de nimia trascendencia. La persistencia del tratamiento con ustekinumab a lo largo del tiempo es elevada, no obstante, presenta una alta tasa de intensificación para mantener su eficacia, sin evidenciar efectos adversos derivados de dicha intensificación. Tras su empleo se evidencia una reducción de la necesidad de esteroides como tratamiento concomitante tras los primeros 6 meses de tratamiento, encontrándose diferencias estadísticamente significativas ya en la semana 16 39 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Agradecimientos En primer lugar, quiero dedicarle este trabajo a mi tutora, la Dra. MªLuisa De Castro, y a mi cotutora, la Dra. Natalia García Morales, por su inagotable apoyo, sus opiniones y su ayuda para encaminar mi trabajo y encontrar las palabras correctas, y por sus mensajes de ánimo al final de todos sus mails. Gracias por toda vuestra ayuda. No podría haber llegado hasta aquí ni haber terminado este trabajo (y con él esta carrera tan maravillosa pero en ocasiones dura) sin tener a una familia tan fántastica como tengo. Quiero agradecer a mis padres, a mi hermano y al resto de mi familia (esta vai por ti, avoa) su amor, sus ánimos, incluso sus presiones cuando no me veía capaz, por hacerme perseguir mi sueño y estar siempre tan orgullosos de mí. Y por último pero no menos importante, a ese fantástico grupo de amigos que me arropó durante toda la carrera y me hizo sentir un poquito más cerca de casa, ¡lo hemos conseguido! 40 TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA Bibliografía 1. Silva F, Gatica T, Pavez C. 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