Historia natural y factores de riesgo de recurrencia postquirúrgica en pacientes con Enfermedad de Crohn: estudio observacional unicéntrico retrospectivo

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA Historia natural y factores de riesgo de recurrencia postquirúrgica en pacientes con Enfermedad de Crohn: estudio observacional unicéntrico retrospectivo AUTORA: Clavijo López, Belén TUTOR: Domínguez Muñoz, Juan Enrique COTUTORA 1: Barreiro de Acosta, Manuel COTUTOR 2: Bastón Rey, Iria Departamento: Servicio de Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela Curso académico: 2019 - 2020 Convocatoria: junio 2020 BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 1 AGRADECIMIENTOS Mi más profundo agradecimiento a la Dra. Iria Bastón, mi cotutora, por su infinita paciencia, dulzura y dedicación; y por enseñarme tanto. Gracias a mi tutor, el Dr. Juan Enrique Domínguez, por abrirme las puertas cuando lo necesité. Da gusto trabajar alrededor de personas que aman lo que hacen y el Servicio de Aparato Digestivo es un ejemplo de ello. Asimismo, me gustaría agradecerle a mi familia su incondicional apoyo a lo largo de estos años. Esto ha sido una carrera de fondo y sin vuestro sostén en mis caídas, no hubiese sido posible. Hoy estoy aquí gracias a vosotros. Compostela me ha convertido en la persona que soy y me ha dado un pequeño puñado de personas incondicionales que sé que me acompañarán toda una vida. Gracias. Y, por último -y no menos importantemi agradecimiento a todos aquellos docentes que me han transmitido el amor por la Medicina. Sin duda, espero no perder yo tampoco esa pasión en el camino que aún me queda por recorrer, y espero que me sirva de guía en los momentos más difíciles. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 2 RESUMEN Introducción: la cirugía en la enfermedad de Crohn (EC) no es curativa y, en ausencia de tratamiento tras la intervención quirúrgica, entre el 65-90% de los pacientes presentan recurrencia de la enfermedad. El objetivo de este estudio ha sido evaluar los factores de riesgo asociados a la recurrencia de la EC tras la resección intestinal. Material y Métodos: se realizó un estudio observacional unicéntrico y retrospectivo incluyendo pacientes con EC sometidos a resección ileal, ileocecal o colónica entre enero 2008 y diciembre 2018, con un periodo de seguimiento mínimo de un año en consultas de Enfermedad Inflamatoria Intestinal del Hospital Clínico de Santiago. Los pacientes, fueron divididos en dos grupos en función de si presentaron recurrencia endoscópica posquirúrgica de la enfermedad o no en el periodo de seguimiento. Resultados: 25 pacientes fueron incluidos (72% mujeres) con una edad media de 46,9 ± 18,09 años. El 55% presentó recurrencia endoscópica en la primera colonoscopia realizada tras la cirugía. La mediana de tiempo desde la intervención hasta la recurrencia fue de 482 días. 8/20 pacientes necesitaron realizar cambios en el tratamiento tras la primera colonoscopia de control. La mediana de calprotectina fecal (CF) a los 6 meses de la cirugía en los que no presentaron recurrencia fue de 130 mg/kg (RIQ 70-145) frente a 286 mg/kg (RIQ 20-424) en los que presentaron recurrencia. No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre los factores estudiados y la presencia de recurrencia endoscópica. Conclusiones: aproximadamente la mitad de los pacientes de nuestra cohorte recurrieron a los 16 meses. Al 40% de los pacientes se les realizó un cambio de tratamiento tras la realización de la colonoscopia de control. Son necesarios más estudios para identificar los factores asociados a la recurrencia de la EC que permitirían estratificar a los pacientes según el riesgo de recurrencia y así implementar una terapia precoz individualizada. Palabras Clave: enfermedad de Crohn, factor de riesgo, resección intestinal, recurrencia postquirúrgica. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 3 ABSTRACT Introduction: surgery in Crohn's disease (CD) is not curative and, in the absence of treatment after surgical intervention, between 65-90% of patients have recurrence of the disease. The objective of this study has been to evaluate the risk factors associated with the recurrence of CD after intestinal resection. Material and Methods: a single-center, retrospective observational study was performed including patients with CD who underwent ileal, ileocecal, or colonic resection between January 2008 and December 2018, with a minimum follow-up period of one year in consultations of Inflammatory Bowel Disease at the Santiago Clinical Hospital. The patients were divided into two groups depending on whether or not they presented endoscopic recurrence of the disease during the follow-up period. Results: 25 patients were included (72% women) with a mean age of 46.9 ± 18.09 years. 55% presented endoscopic recurrence in the first colonoscopy performed after surgery. The median time from intervention to recurrence was 482 days. 8/20 patients needed to make treatment changes after the first control colonoscopy. The median fecal calprotectin (FC) at 6 months after surgery in those who did not have recurrence was 130 mg/kg (IQR 70-145) compared to 286 mg/kg (IQR 20-424) in those who had recurrence. No statistically significant associations were found between the factors studied and the presence of endoscopic recurrence. Conclusions: approximately half of the patients in our cohort recurred at 16 months. 40% of the patients underwent a change of treatment after performing the control colonoscopy. More studies are needed to identify the factors associated with CD recurrence that would allow patients to be stratified according to the risk of recurrence and thus implement individualized early therapy. Keywords: Crohn's disease, risk factor, intestinal resection, postoperative recurrence. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 4 ABREVIATURAS Para las abreviaturas se ha utilizado la nomenclatura castellana en aquellos casos en los que existe, y la nomenclatura inglesa en el resto de casos. Algunos de los acrónimos corresponden a palabras del inglés. EII - Enfermedad inflamatoria intestinal EC - Enfermedad de Crohn CU – Colitis Ulcerosa GWAS - Estudios de asociación del genoma completo DNMTDNA metiltransferasa AINE – Antiinflamatorio no esteroideo TGFβ – Factor de crecimiento transformante beta CDAI – Crohn´s Disease Activity Index PCR – Proteína C reactiva VSG – Velocidad de sedimentación globular CF – Calprotectina Fecal TC – Tomografía computarizada RMN – Resonancia magnética nuclear TNFα – Factor de necrosis tumoral alfa IL – Interleucina CPA – Célula presentadora de antígeno (célula) NK – (célula) Natural Killer % - Porcentaje CRD – Cuaderno de Recogida de Datos MEI – Manifestaciones extraintestinales TEP – Tromboembolismo pulmonar ECCO - European Crohn’s and Colitis Organisation IC – Intervalo de confianza RIQ – Rango intercuartílico POCER - Post-Operative Crohn´s Endoscopic Recurrence SES-CD - Simplified Endoscopic activity Score for Crohn´s disease RPQ – Recurrencia postquirúrgica BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 5 ÍNDICE 1 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 6 1.1 GENERALIDADES ............................................................................................................ 6 1.2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE CROHN ............................................................ 6 1.3 ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD ..................................................................................... 7 1.4 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD DE CROHN ......................................... 8 1.5 ANATOMÍA PATOLÓGICA ................................................................................................ 9 1.6 CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE CROHN ........................................................... 10 1.7 DIAGNÓSTICO SEGÚN LA EUROPEAN CROHN’S AND COLITIS ORGANISATION .............. 11 1.8 TRATAMIENTO Y MANEJO MULTIDISCIPLINAR ............................................................... 13 1.9 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD. COMPLICACIONES EVOLUTIVAS .................. 15 1.10 RECURRENCIA POSTQUIRÚRGICA DE LA ENFERMEDAD ............................................... 15 2 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO .................................................................................. 18 2.1 HIPÓTESIS ..................................................................................................................... 18 2.2 OBJETIVOS .................................................................................................................... 19 3 PACIENTES Y MÉTODOS .............................................................................................. 19 3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO .................................................................................................... 19 3.2 SELECCIÓN DE PACIENTES ............................................................................................ 20 3.3 DEFINICIONES ............................................................................................................... 20 3.4 VARIABLES DEL ESTUDIO .............................................................................................. 21 3.5 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS ................................................................................ 24 3.6 TAMAÑO MUESTRAL ..................................................................................................... 24 3.7 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES ....................................................................................... 24 4 RESULTADOS ................................................................................................................... 25 4.1 ANÁLISIS DESCRIPTIVO ................................................................................................. 25 4.2 ESTUDIO DE LOS POSIBLES FACTORES ASOCIADOS A LA RECURRENCIA ENDOSCÓPICA DE LA ENFERMEDAD DE CROHN ........................................................................................ 33 5 DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 39 5.1 DEBILIDADES Y FORTALEZAS DEL ESTUDIO .................................................................. 42 6 CONCLUSIONES .............................................................................................................. 43 7 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 44 8 ANEXO ................................................................................................................................ 48 BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 6 1 INTRODUCCIÓN 1.1 GENERALIDADES El término de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) agrupa al conjunto de enfermedades de curso crónico y etiología desconocida, caracterizadas por una activación crónica o recidivante del sistema inmunitario y la consecuente infamación del tubo digestivo. Abarca la Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad de Crohn (EC) como las dos formas principales, y quedarían excluidos de este término aquellos procesos de etiología conocida y aquellos que, aunque tienen causa desconocida, no presentan alteraciones endoscópicas ni radiológicas 1-3. Dentro de este término genérico de EII, se incluyen dos conceptos que generan cierta confusión: Colitis Indeterminada y Colitis Inclasificable. Hablaríamos de Colitis Indeterminada en los casos en los que, tras el examen de la pieza quirúrgica de colectomía, no es posible diferenciar entre CU y EC. Por otro lado, el concepto de Colitis Inclasificable se reserva para aquellos casos en los que, aun habiendo evidencia clínica y endoscópica de EII, esta se limita exclusivamente al colon y no se dispone de diagnóstico anatomopatológico ni otra evidencia que decante hacia una EC o hacia una CU. Actualmente, existen opiniones discordantes acerca de si la Colitis Inclasificable se puede considerar por sí misma una entidad propia o, por el contrario, es una colitis en evolución hacia CU o EC 3, 4. De la enfermedad de Crohn podemos decir que es un trastorno caracterizado por la activación crónica o recidivante del sistema inmunitario, y por la inflamación transmural y segmentaria de cualquier parte del tubo digestivo, siendo más frecuente la afectación del tejido circundante a la válvula ileocecal 1, 2. Aunque hay algunas alusiones a una patología semejante a la enfermedad de Crohn en la época de Hipócrates, las primeras referencias claras que existen acerca de esta entidad nos sitúan en 1761 de la mano de Morgagni, con la descripción de úlceras ileales en un paciente fallecido a causa de una perforación ileal. En 1882, después de la filiación del Mycobacterium Tuberculosis por parte de Koch, se pudo hacer similitud entre la tuberculosis intestinal con afectación ileocecal y otra entidad parecida, en la que no se encontraba la presencia de esta micobacteria; por lo que a principios del siglo XX cobró gran relevancia la diferenciación de estas dos entidades con inflamación granulomatosa del intestino. Sin embargo, no fue hasta 1932 cuando Crohn, Ginzburg y Oppenheimer publicaron un artículo en el que describieron esta entidad a la que denominaron “Ileitis Terminal”. Posteriormente, el término de “ileitis terminal” quedó inapropiado al demostrarse la posible afectación colónica de esta enfermedad; por lo que después de varias denominaciones, se adoptó el nombre de “Enfermedad de Crohn” 1, 5. 1.2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE CROHN La incidencia y la prevalencia de la EC están aumentando de una forma gradual tanto en países industrializados como en países en vías de desarrollo; siendo actualmente una enfermedad emergente a nivel global 6. La edad pico de incidencia de la enfermedad es entre los 20-30 años. Y aunque el momento del diagnóstico puede oscilar entre la infancia y las últimas décadas de la vida, hay tendencia BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 7 al incremento de incidencia de EC en la edad pediátrica 7. Este inicio pediátrico está asociado a una manifestación más grave y extensa de la enfermedad con respecto al inicio en edad adulta 8. La enfermedad de Crohn es una enfermedad crónica, con una alta morbilidad y reducción de calidad de vida. En cuanto a la mortalidad asociada, está significativamente aumentada con respecto a la población general 9. 1.3 ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD A día de hoy, el mecanismo por el cual se produce la enfermedad de Crohn no está totalmente esclarecido. Existen, sin embargo, algunos factores que pueden estar en relación con su patogenia: 1.3.1 Factores genéticos Diversos estudios epidemiológicos han demostrado una mayor concordancia entre gemelos monocigóticos y una alta agregación familiar, incluso con una concordancia de entre el 75-80% en el tipo de enfermedad 10. Con los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado varios genes relacionados con su patogenia. De los 163 locus de EII identificados, 30 de ellos se determinaron como específicos para la EC. Más de la mitad de estos locus son comunes a otras enfermedades inmunomediadas y muchos de ellos se han relacionado con locus asociados a inmunodeficiencias primarias 11. El primer gen de susceptibilidad para la enfermedad de Crohn que se descubrió fue NOD2/CARD15, situado en el cromosoma 16. Este gen codifica la proteína NOD2, expresada por una amplia variedad de células, pero específicamente por las células de Paneth encargadas de la producción de péptidos antimicrobianos denominados “defensinas”. En las células presentadoras de antígenos, NOD2 regula la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Mutaciones en NOD2 atenúan la producción de estas defensinas y, por tanto, la respuesta antibacteriana 12,13. 1.3.2 Cambios epigenéticos Entendemos como cambios epigenéticos aquellos cambios en la función génica heredables, no explicados por cambios en la secuencia de ADN. Los cambios epigenéticos median la interacción entre los factores ambientales y los factores genéticos 14. Los GWAS identificaron enzimas claves en la regulación epigenética, como por ejemplo la DNA metiltranferasa (DNMT), responsable de la metilación del ADN. La inflamación continuada de la mucosa intestinal que se produce en la EC, aumenta la tasa de recambio celular y esto conlleva cambios en la metilación del ADN de estas células epiteliales que, en condiciones normales, ocurrirían por envejecimiento 14. Se han propuesto varios mecanismos que relacionan la inflamación continuada con modificaciones en las histonas. Uno de los mecanismos propuestos es la respuesta inmune frente a la microbiota intestinal; como por ejemplo ocurre con el Butirato, un metabolito resultante de la fermentación por la microbiota de fibras de la dieta. El Butirato aumenta la expresión de NOD2, intensificando la acetilación de las histonas 14. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 8 1.3.3 Cambios en la respuesta inmunológica frente a la microbiota intestinal en individuos susceptibles La existencia de una inflamación de bajo grado en la mucosa intestinal sana es fisiológica, se trata de un estado de preparación frente a microorganismos patógenos. Esta inflamación de la mucosa se mantiene controlada gracias a un fenómeno llamado “tolerancia inmunitaria” 1. El balance entre la flora comensal y la respuesta inmunitaria en la mucosa intestinal, juega un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad 1. El sistema inmunitario de la mucosa intestinal detecta antígenos que entran en contacto con la superficie de la mucosa y distingue entre microorganismos inocuos y patógenos; poniendo en marcha una respuesta inflamatoria sistémica ante estos últimos a través de la expresión de citoquinas, quimiocinas y moléculas de adhesión 13. La mucosa intestinal también juega un papel muy importante como barrera, impidiendo la penetración de macromoléculas y bacterias. En individuos genéticamente susceptibles, se ha demostrado un aumento de la permeabilidad de esta barrera; por lo que, en estos casos, los microorganismos patógenos o comensales pueden atravesarla con mayor facilidad y desencadenar una activación crónica del sistema inmunitario. Esta inflamación intestinal está delimitada por el equilibrio entre células T efectoras y células T reguladoras 13. 1.3.4 Factores ambientales A pesar de los avances obtenidos en el campo de la genética, el aumento gradual de la incidencia de enfermedad de Crohn a nivel global sugiere una participación del entorno en su etiopatogenia. Los factores ambientales más importantes son aquellos que definen la composición de la flora intestinal, puesto que la función de esta es clave en el desarrollo de la enfermedad 1. Dentro de los factores ambientales conocidos relacionados con la EC se incluyen: la composición de la dieta 1, la higiene, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) 17, el tabaco 16 y la lactancia materna (factor protector gracias a las propiedades inmunomoduladoras de la leche materna) 15. El más conocido de todos es el tabaco. Además de ser un factor de riesgo para la enfermedad de Crohn, también se asocia con patrones más agresivos de la enfermedad, menor respuesta al tratamiento, elevado riesgo de recurrencia postquirúrgica de la enfermedad y peor calidad de vida 16. Los AINEs se han relacionado tanto con el desarrollo de la enfermedad en individuos susceptibles como con su empeoramiento una vez ya instaurada la enfermedad. Se han vinculado a un aumento de la permeabilidad intestinal mediada por la inhibición de la Ciclooxigenasa, interrumpiéndose la función de barrera del intestino 17. 1.4 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD DE CROHN BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 15 intervención quirúrgica; aproximadamente, la mitad de los pacientes intervenidos quirúrgicamente de la enfermedad, recidivan en los siguientes 10 años 32. El 30% de ellos, requieren una segunda intervención quirúrgica en un corto periodo de tiempo 7, ampliándose este porcentaje de pacientes al 50% a los 5 años desde la primera intervención 33 A causa de esta alta probabilidad de recidiva y nueva intervención quirúrgica, el precepto que guía la cirugía es la preservación de la longitud y función intestinal, evitando el síndrome de intestino corto e insuficiencia intestinal tras cirugías repetidas 1. Por ende, los objetivos terapéuticos de la cirugía se centran en evitar la aparición de nuevas lesiones intestinales y, si esto no es posible, ralentizar la evolución a lesiones más avanzadas; preservando en todo momento la máxima integridad intestinal posible 34. El manejo de los pacientes con enfermedad de Crohn tras la cirugía es complicado. Es vital una perspectiva multidisciplinar en la que los gastroenterólogos y los cirujanos juegan un papel esencial 35. 1.9 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD. COMPLICACIONES EVOLUTIVAS Si evaluamos el curso de la enfermedad, vemos que es progresiva en el tiempo pero solo está activa de forma intermitente, combinando estos periodos de actividad con periodos de enfermedad subclínica 36. Este curso clínico es impredecible y va asociado a múltiples complicaciones y disminución de la calidad de vida. Respecto a las complicaciones asociadas, podemos distinguir entre las complicaciones extraintestinales, producidas por déficits nutricionales y por los fármacos usados de forma crónica para el tratamiento de la enfermedad 21; y las complicaciones intestinales. Dentro de estas últimas, se incluyen: hemorragia por ulceras, perforación intestinal, abscesos intraabdominales, estenosis y obstrucción de la luz intestinal (ya sea por inflamación aguda, edema o fibrosis), fístulas y enfermedad perianal, plastrones inflamatorios, megacolon tóxico y neoplasia intestinal 37. El factor de riesgo más importante de neoplasia intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn es la duración de la enfermedad inflamatoria. El riesgo de cáncer aumenta, por tanto, en pacientes diagnosticados a una edad temprana 38. Aunque algunas de las complicaciones antes mencionadas pueden tratarse inicialmente con terapia médica, la mayoría precisará de intervención quirúrgica. De hecho, a pesar de la terapia inmunosupresora y biológica actual, aproximadamente, el 25% de los pacientes requieren resección intestinal en los primeros 5 años de evolución desde el diagnóstico 39. 1.10 RECURRENCIA POSTQUIRÚRGICA DE LA ENFERMEDAD Entendemos como recurrencia postquirúrgica (RPQ) la reaparición de características endoscópicas y/o clínicas de enfermedad de Crohn tras una resección con intención curativa 35. El porcentaje de pacientes operados que recurren endoscópicamente durante el primer año tras la intervención - a pesar de la intención curativa de la cirugía y en ausencia de tratamiento postquirúrgicose sitúa entre el 65-90% 40. Debido a este alto porcentaje de recurrencia precoz, se han buscado y analizado numerosos posibles factores de riesgo asociados, actualmente se BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 16 realiza monitorización postquirúrgica de los pacientes y se han establecido métodos de prevención farmacológica de recurrencia. Aunque endoscópicamente la recurrencia casi siempre se produce a lo largo del primer año tras la operación, las manifestaciones clínicas de la enfermedad suelen estar ausentes en este estadio tan precoz 24. Este hecho, condujo a diferenciar entre RPQe (recurrencia endoscópica postquirúrgica) y RPQc (recurrencia clínica posquirúrgica). Entendemos por RPQe, la aparición de lesiones endoscópicas independientemente de la presencia o no de clínica de EC; y por RPQc, la existencia de síntomas específicos de EC -estudiados mediante el índice de actividad CDAIjunto con signos endoscópicos de recurrencia 34. El hecho de que la RPQ endoscópica sea más precoz y más frecuente que la RPQ clínica, propició el seguimiento postquirúrgico de los pacientes mediante ileocolonoscopias seriadas. La primera de ellas, se realiza a los 6-12 meses tras la cirugía y su objetivo es detectar una posible recurrencia endoscópica precoz (como se aprecia en la imagen 1) de forma que se pueda ajustar el tratamiento para evitar la progresión 34. Imagen 1. Recurrencia endoscópica postquirúrgica (imagen extraída de la primera colonoscopia de uno de los participantes en este estudio) Es importante diferenciar esta monitorización inicial en los primeros 6-12 meses, del seguimiento postquirúrgico a largo plazo. El motivo de esta distinción es que, hasta el 75% de los pacientes que presentan recurrencia endoscópica a los 12 meses, ya presentaban alteraciones en la endoscopia que se les había realizado los 6 meses de la cirugía. Sin embargo, se ha comprobado que este porcentaje de RPQe apenas se incrementa en el seguimiento a largo plazo (a partir de los 12 meses de la cirugía) 34. Las alteraciones macroscópicas visualizadas en la endoscopia postquirúrgica, se clasifican de acuerdo al índice de Rutgeerts, que divide a los pacientes en 5 grupos (i0-i4) 41:  i0: sin lesión  i1: 5 o < lesiones aftosas  i2: >5 lesiones aftosas con mucosa normal entre las lesiones, o áreas salteadas de lesiones más grandes, o lesiones confinadas a la anastomosis  i3: ileitis aftosa difusa sobre mucosa inflamada  i4: inflamación difusa con úlceras grandes, nódulos y/o estenosis BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 17 El punto de corte del índice de Rutgeerts establecido para definir la recurrencia endoscópica postquirúrgica, varía en función de los autores. La mayoría de ellos, definen la RPQe como la presencia de lesiones enmarcadas en un índice mayor o igual a i2 34 El índice de Rutgeerts, correlaciona las lesiones endoscópicas encontradas con el riesgo de recurrencia clínica en los próximos 3 años; siendo este riesgo < 5% en los grupos i0-i1, 15% en i2, 40% en i3 y en i4 >90%. Por tanto, hablaríamos de riesgo de recurrencia clínica bajo en el caso de no presentar lesiones o presentar solo lesiones leves (i0-i1), de riesgo intermedio las lesiones del grupo i2 y riesgo elevado las lesiones de los grupos i3-i4 40, 42. Además de estas ileocolonoscopias seriadas, en la monitorización postquirúrgica de los pacientes también se emplean métodos no invasivos como el seguimiento clínico y los marcadores de inflamación (PCR y CF). La zona con mayor tendencia a la RPQe es la mucosa proximal al sitio de la anastomosis, reproduciendo en la mayoría de los casos el mismo patrón inicial de la enfermedad 42. Por este motivo, se sugirió proteger la anastomosis del flujo de heces mediante ileostomía proximal. Sin embargo, la posible existencia de otros factores asociados a la RPQ además de los factores endoluminales -como, por ejemplo, el flujo de heces a través de la anastomosis, condicionando una respuesta inflamatoria intestinal-; apoya la posibilidad de una RPQ incluso tras la ileostomía definitiva 34. De hecho, se ha visto que, aproximadamente, entre el 30-35% de los pacientes con ileostomía definitiva presentan RPQ 43, 44. Por esta razón, actualmente también es recomendable la monitorización endoscópica en los pacientes con ileostomía definitiva. Los posibles factores asociados a la RPQ de la EC estudiados hasta la actualidad, se pueden clasificar en función de las características del paciente (p. ej.: hábito tabáquico, historia familiar de EII, factores genéticos, edad precoz al diagnóstico, MEI asociadas), las características de la enfermedad que padece (p. ej.: localización ileal o ileocólica, resección intestinal previa, patrón agresivo penetrante, afectación perianal, extensión amplia), o las características de la cirugía realizada (p. ej.: tipo de intervención, tipo de anastomosis, presencia de ileostomía definitiva, presencia de márgenes libres de enfermedad, presencia de granulomas en la pieza quirúrgica) 34. De todos los factores estudiados hasta el momento, el que más claramente se ha relacionado con mayor riesgo de RPQ es el tabaco; de tal forma que los pacientes fumadores tras la cirugía presentan el doble de riesgo de RPQ de la enfermedad que los pacientes no fumadores. Por este motivo, el abandono del hábito tabáquico es una medida que debe recomendarse siempre en todos los pacientes diagnosticados de EC; ya que, además de disminuir el riesgo de recurrencia, conlleva beneficios más allá de la propia EII 34, 45. Dentro de los posibles factores endoluminales asociados a un mayor riesgo de RPQ y, como ya comentado en la etiología de la EC (ver epígrafe 1.3), se encuentra la microbiota intestinal. Se ha sugerido que los pacientes que presentan mayor concentración del género Proteus conjuntamente a una disminución del género Faecalibacterium, presentan mayor riesgo de recurrencia 34. La historia previa de resección intestinal, el patrón agresivo y fistulizante, la afectación perianal, las resecciones extensas y la afectación ileocólica; se han asociado a enfermedades más agresivas, con mayor probabilidad de recurrencia postquirúrgica y nueva resección intestinal -con el riesgo de insuficiencia intestinal que esto conlleva46. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 18 Conforme a esto, el riesgo de desarrollar RPQ es diferente en función de si el paciente presenta factores de riesgo asociados o no. Esto significa que habrá un grupo de pacientes en los que, al tener pocos factores de riesgo asociados, la balanza riesgo-beneficio de iniciar tratamiento farmacológico postquirúrgico como prevención de la recurrencia, no justifique su empleo 34. Los fármacos que, a día de hoy, han demostrado eficacia en la prevención farmacológica de RPQ, son los antibióticos nitroimidazólicos (Metronidazol) -recomendados en todos los pacientes sometidos a resección intestinal durante los primeros meses del postoperatoriolos fármacos 5-ASA (Aminosalicilatos), las tiopurinas (Azatioprina y Mercaptopurina) y los fármacos anti-TNF 34. Las estrategias de manejo postoperatorio de la EC tienen como objetivo prevenir la aparición de RPQ. Todas coinciden en la estratificación de los pacientes según el riesgo individual de recurrencia (bajo, medio o alto), definido en función de los factores de riesgo asociados que presente el paciente. En función de este riesgo de RPQ individual se inicia o no el tratamiento farmacológico y se decide el fármaco a emplear. Se realiza en todos los casos monitorización postquirúrgica de los pacientes, optimizando el tratamiento o iniciándolo (si fuese necesario) en función del índice de Rutgeerts de esta primera ileocolonoscopia postquirúrgica 33. 2 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Como referido anteriormente, el curso de la enfermedad de Crohn es progresivo, impredecible y está vinculado a altas tasas de recidiva postoperatoria de la enfermedad. En vista de que, aproximadamente la mitad de los pacientes intervenidos quirúrgicamente tendrán que volverse a operar en los siguientes 5 años, y de que esta recurrencia es visible endoscópicamente en el primer año tras la cirugía; se han estudiado posibles factores que afecten a la incidencia de la recurrencia endoscópica precoz. Estos factores de riesgo aún no están completamente determinados. Se necesitan aún más estudios para evaluar de forma más precisa el impacto de cada uno de ellos en el progreso de la enfermedad. Un mejor conocimiento de los factores de riesgo asociados a un peor pronóstico y a la recurrencia de la enfermedad en los primeros años tras la cirugía, nos puede permitir predecir con mayor exactitud la recidiva de la enfermedad e identificar a aquellos pacientes con riesgo de mala evolución. Estos pacientes, se podrían beneficiar de una terapia precoz ajustada a su gravedad. 2.1 HIPÓTESIS Existen factores de riesgo que influyen en la recurrencia de la enfermedad de Crohn tras la cirugía y en el tiempo que transcurre hasta que se produce. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 19 2.2 OBJETIVOS 2.2.1 Objetivo principal Investigar qué factores de riesgo están asociados a la recurrencia postquirúrgica precoz de la enfermedad de Crohn tras la resección intestinal. 2.2.2 Objetivos secundarios  Analizar el tiempo medio de recurrencia postquirúrgica.  Investigar la existencia de complicaciones postquirúrgicas.  Evaluar si existen diferencias en cuanto a las tasas de recurrencia postquirúrgica con los diferentes tratamientos empleados como prevención de la misma.  Evaluar si existen diferencias en cuanto al tiempo hasta la recurrencia con los diferentes tratamientos empleados como prevención de la misma. 3 PACIENTES Y MÉTODOS 3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio observacional unicéntrico retrospectivo. Se trata de un estudio en el que, tras la entrega del Consentimiento Informado a los pacientes, revisaremos la historia clínica para incluir las variables a analizar (ver epígrafe 3.4). 3.1.1 Fuentes de información Base de datos, Cuaderno de recogida de datos (CRD) e historias clínicas de los pacientes que han consentido su utilización, previa firma del Consentimiento Informado. 3.1.2 Población de estudio Pacientes a seguimiento en consulta de Enfermedad Inflamatoria Intestinal del Hospital Clínico de Santiago de Compostela diagnosticados de enfermedad de Crohn y sometidos a resección ileal, ileocecal o colónica. 3.1.3 Periodo del estudio Las resecciones intestinales de los pacientes deben de haber estado realizadas entre enero de 2008 y diciembre de 2018. El periodo de seguimiento mínimo para cada paciente incluido en el estudio es de un año, por lo que la fecha de la resección intestinal del último paciente incluido en el estudio no puede superar el mes de diciembre de 2018. 3.1.4 Centro de realización Servicio de Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. 3.1.5 Descripción de la intervención BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 20 Se revisa la historia clínica del paciente y se recogen datos de sus antecedentes personales, enfermedad, cirugía y terapia médica. Los datos de cada paciente serán recogidos en un cuaderno de recogida de datos (CRD) cuyos aspectos éticos y legales se incluyen en el epígrafe 3.7. 3.1.6 Cronograma Revisión bibliográfica sobre la EC: octubre y noviembre de 2019. Redacción del protocolo para el Comité de Ética de Santiago – Lugo: octubre de 2019. Espera de la resolución por parte del Comité de Ética: noviembre de 2019. Resolución recibida el 4 de diciembre de 2019. Inclusión de pacientes: febrero - marzo de 2020. (Inclusión interrumpida por la pandemia del virus SARS-CoV-2) Cumplimentación del CRD: marzo de 2020. Análisis de los datos: 2 semanas de abril de 2020. Escritura del TFG: abril y mayo de 2020. 3.2 SELECCIÓN DE PACIENTES 3.2.1 Criterios de inclusión Para ser incluidos en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de selección:  Pacientes mayores de 18 años diagnosticados de enfermedad de Crohn según los criterios de la ECCO (ver epígrafe 1.7).  Resección intestinal entre enero de 2008 y diciembre de 2018.  Firma del consentimiento informado. 3.2.2 Criterios de exclusión Implicaría la exclusión de este estudio cualquiera de los siguientes criterios:  Edad inferior a 18 años.  Incapacidad para comprender el estudio y/o firmar el correspondiente consentimiento informado.  Pacientes cuyo motivo de cirugía haya sido su enfermedad perianal.  Pacientes en los que el motivo de la cirugía fuese una neoplasia intestinal. 3.3 DEFINICIONES Definimos enfermedad localizada a aquella cuya afectación intestinal es < 30 centímetros de extensión 19. Definimos enfermedad extensa a aquella cuya afectación intestinal total supera los 110 centímetros de extensión, independientemente de su presentación en segmentos discontinuos de intestino 19. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 21 Definimos recurrencia endoscópica postquirúrgica a la reaparición de características endoscópicas de EC recogidas en un índice de Rutgeerts mayor o igual a i2 tras una resección con intención curativa 33. 3.4 VARIABLES DEL ESTUDIO 3.4.1 Variable principal Tiempo hasta recurrencia 3.4.2 Variables secundarias Tabla 4. Desglose de las variables secundarias del estudio VARIABLES SECUNDARIAS Tipos de variables secundarias Desglose Variables sociodemográficas Edad Sexo Hábito tabáquico Antecedentes familiares de EII Fecha de diagnóstico Características de la enfermedad Patrón Extensión Afectación perianal Manifestaciones extraintestinales Características de la cirugía Tamaño de la pieza quirúrgica Granulomas en la pieza quirúrgica Fecha de la cirugía Tipo de cirugía Anastomosis Presencia de ostomía Motivo de cirugía Complicación postquirúrgica Margen de resección libre de enfermedad Reintervención en el periodo de estudio Resección previa Variables relacionadas con la terapia médica Tratamiento médico previo a la cirugía Intensificación de dosis de biológico precirugía Número de fármacos biológicos previos a la cirugía BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 22 Continuación de tratamiento médico tras la cirugía Variables relacionadas con el seguimiento postcirugía CF a los 6 meses de la cirugía CF al año de la cirugía PCR a los 6 meses de la cirugía PCR al año de la cirugía Primera colonoscopia tras la cirugía fecha de realización índice de Rutgeerts cambio de tratamiento tras la realización intensificación de dosis tras la realización Tabla 5. Definición y explicación de algunas variables del estudio VARIABLE DEFINICIÓN Y EXPLICACIÓN Edad Medida en años en el momento de la primera cirugía. Se registra mes y año, omitiendo el día, para evitar una posible identificación del paciente. Sexo Varón o mujer Consumo de tabaco Se define fumador como aquella persona que en el mes previo a la inclusión del estudio consumía tabaco y exfumador al paciente que no había fumado en el último año. Se registra fumador, no fumador o exfumador. Patrón de la enfermedad Se sigue la clasificación de Montreal explicada en la tabla 1 de la introducción. Se registra patrón inflamatorio , estenosante o penetrante. Extensión de la enfermedad Se sigue la clasificación de Montreal explicada en la tabla 1 de la introducción. Se registra localización ileal, colónica, ileocólica o alta. Manifestaciones extraintestinales (MEI) Manifestaciones clínicas extraintestinales asociadas a la enfermedad intestinal. Se recoge la presencia o no de ellas y el tipo de manifestación (articular / dérmica / hepatobiliar / articular y dérmica conjuntas / ocular y hepatobiliar conjuntas) Tamaño de la pieza quirúrgica Tamaño de la pieza intestinal extraída en la cirugía. Se registra en centímetros. Tipo de cirugía Tipo de resección intestinal realizada. Se registra resección ileal, ileocecal o colónica. Anastomosis Se recoge la realización o no de anastomosis en la intervención quirúrgica y el tipo de anastomosis BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 23 realizada, que puede ser látero-lateral, láteroterminal o término-terminal. Motivo de cirugía Estenosis, fístula o absceso Complicación postquirúrgica Definida por criterios clínicos, analíticos, microbiológicos y radiológicos. Se registra su presencia o no y el tipo de complicación (obstrucción, infección postquirúrgica, infección de la herida quirúrgica o TEP). Margen de resección libre de enfermedad Debe de estar confirmado por anatomía patológica. Reintervención en el periodo del estudio Reintervención quirúrgica realizada en el periodo del estudio. En el caso de que exista reintervención, se registra su fecha. Resección previa Resección intestinal previa al periodo del estudio. En el caso de que exista resección previa, se recoge la fecha de la resección. Tratamiento médico previo a la cirugía Se recoge la fecha de inicio del fármaco usado antes de la cirugía y el tipo de fármaco (no fármacos, Infliximab, Adalimumab, Azatioprina, Ustekinumab, Metotrexate, Mesalazina o Vedolizumab y las combinaciones entre ellos) Intensificación de dosis de biológico previa a la cirugía En el caso de que exista intensificación, se registra la fecha de inicio de la misma. Continuación de tratamiento médico tras la cirugía Se recoge si el paciente continuó o no con tratamiento médico tras la intervención quirúrgica. En el caso de que así fuera, se registra la fecha de inicio del tratamiento tras la intervención quirúrgica y el tipo de fármaco empleado (Infliximab, Adalimumab, Azatioprina, Ustekinumab, Metotrexate, Mesalazina o Vedolizumab y las combinaciones entre ellos) Primera colonoscopia tras la cirugía Se recoge el índice de Rutgeerts (ver epígrafe 1.10) de la primera colonoscopia realizada tras la cirugía, la fecha de la realización, si se realizó o no, un cambio o intensificación tras la colonoscopia del tratamiento que recibía hasta ese momento Calprotectina fecal (CF) mg. de calprotectina por kg. de heces Proteína C reactiva (PCR) mg. de PCR por dl. de sangre Recurrencia endoscópica Entendemos como recurrencia endoscópica un índice de Rutgeerts de i2, i3 ó i4 (ver epígrafe 1.10 de la introducción) en la primera colonoscopia tras la cirugía Tiempo Medido en días BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 24 3.5 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS El análisis estadístico de todas las variables se realizará en STATA 14 (Statacorp LLC, Texas). Los datos cuantitativos se presentarán como medias (± desviación estándar) o medianas (± rangos intercuartílicos) y las variables categóricas mediante números absolutos o porcentajes. Las variables cualitativas se compararán mediante test chi cuadrado o test exacto de Fisher según proceda. Las variables continuas se compararán mediante un test de T de student o test de U de Mann Whitney en función de la distribución de los datos. La asunción de normalidad se valorará mediante la prueba de Shapiro-Wilk y métodos gráficos. Los factores de riesgo que puedan estar asociados a la recurrencia se evaluarán mediante un modelo de regresión logística. Se considerará tiempo de supervivencia a aquel tiempo que transcurre desde la cirugía hasta que ocurre el evento (recurrencia de la enfermedad). Se creará un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para conocer qué factores se asocian con un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad de Crohn. El método de Kaplan-Meier se utilizará para estimar el tiempo hasta la recurrencia tras la cirugía. La fórmula de Greenwood se utilizará para calcular los intervalos de confianza (IC) del 95% para las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier. La frecuencia y el porcentaje de valores perdidos para cada variable se recopilará, se analizará y se informará (análisis de valor perdido). Todos los valores de p son bilaterales y la significación estadística se evalúa a un nivel alfa de 0.05. Se calcularán los IC del 95% para evaluar la precisión de las estimaciones obtenidas. 3.6 TAMAÑO MUESTRAL Según los datos publicados, la frecuencia esperada de recurrencia de la enfermedad de Crohn en pacientes con cirugía resectiva se sitúa en torno al 70% 47. Para una prevalencia esperada de un 70% considerando un alfa de 0,05 y una precisión del 10%, el tamaño muestral necesario para el estudio sería de 81 pacientes que, ajustado por valores perdidos, sería de 90 pacientes. 3.7 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES La investigación clínica fue revisada y aprobada por el Comité de Ética de la Investigación de Santiago-Lugo, con el código de registro 2019/554, antes de la inclusión de los pacientes (se adjunta aprobación en anexo). El desarrollo del proyecto se realizó respetando la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial 1964 y ratificaciones de las asambleas siguientes (Tokio, Venecia, Hong Kong y Sudáfrica) sobre principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, la Orden SCO/256/2007, de 5 de Febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de Buena Práctica Clínica y el Convenio relativo a los derechos y la biomedicina, hecho en Oviedo el 4 de Abril de 1997 y sucesivas actualizaciones. Todo dato clínico recogido de los sujetos a estudio fue separado de los datos de identificación personal de modo que se aseguró el anonimato del paciente; respetando la Ley de Protección de Datos BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 31 Ustekinumab 1 Metotrexate 0 Vedolizumab 0 Azatioprina e Infliximab 1 Azatioprina y Adalimumab 1 N = 22 Debido a un tamaño muestral inferior a lo esperado, no se realizó el análisis comparativo de las tasas de recurrencia, así como del tiempo hasta la misma en función del tipo de tratamiento preventivo administrado. 4.1.5 Variables relacionadas con el seguimiento postcirugía Para el seguimiento postcirugía de los pacientes se realizaron colonoscopias, mediciones de calprotectina en heces (CF) y mediciones de proteína C reactiva en sangre (PCR). 4.1.5.1 Primera colonoscopia tras la cirugía El índice de Rutgeerts solo se pudo recoger de la historia clínica de 20 pacientes (tabla 12) que realizaron la colonoscopia, por lo que los siguientes resultados se evaluaron en esta cohorte de pacientes. Se entiende como recurrencia endoscópica presentar en la colonoscopia un índice de Rutgeerts de i2, i3 ó i4. En nuestra muestra, esto supuso un total de 11 pacientes (55%) con recurrencia endoscópica en la primera colonoscopia realizada. Tras la primera colonoscopia, se intensificó la dosis del tratamiento ya recibido en 5 pacientes y se cambió el tratamiento médico en 3 pacientes. Estos 8 pacientes coinciden con índices de Rutgeerts de i3-i4, es decir, pacientes en recurrencia endoscópica. Tabla 12. Relación entre el índice de Rutgeerts en la primera colonoscopia postquirúrgica y la intensificación de dosis o cambio de tratamiento médico Índice de Rutgeerts Recurrencia endoscópica Intensificación de dosis /Cambio de tratamiento N i0 Libre de recurrencia - 7 i1 Libre de recurrencia - 2 i2 Sí - 3 i3 Sí Sí 1 i4 Sí Sí 7 Recurrencia endoscópica = 11 pacientes (55%) Intensificación o cambio = 8 pacientes N de la muestra = 20 BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 32 4.1.5.2 Cifras de calprotectina fecal (CF) tras la cirugía Se midieron los niveles de calprotectina en heces a los 6 meses de la cirugía y al año de la cirugía. Se puede apreciar en la tabla 13 y en el gráfico 8 cómo los niveles de CF son más altos tanto a los 6 meses como al año de la cirugía en aquellos pacientes con recurrencia endoscópica de la enfermedad. Tabla 13. Desglose de los valores de calprotectina fecal en función de la existencia de recurrencia endoscópica Recurrencia endoscópica CF 6 meses tras la cirugía CF 1 año tras la cirugía Mediana Rango Mediana Rango No 130 70,5 – 145,5 87 64 - 96 Sí 286 20 - 424 106,5 30,5 - 304 De igual manera, se midieron los niveles de proteína C reactiva (PCR) en sangre a los 6 meses de la cirugía y al año de la cirugía. En la tabla 14 y en el gráfico 9, se pueden apreciar valores más altos de PCR tanto a los 6 meses como al año de la cirugía en pacientes con recurrencia endoscópica con respecto a los pacientes sin recurrencia. Tabla 14. Desglose de los valores de PCR en sangre en función de la existencia de recurrencia endoscópica. Recurrencia endoscópica PCR 6 meses tras la cirugía PCR 1 año tras la cirugía Mediana Rango Mediana Rango No 0,13 0,07 – 0,53 0,14 0,08 – 0,53 Sí 0,37 0,26 – 0,91 0,19 0,02 – 0,79 Gráfico 8 - A Gráfico 8 - B Gráfico 8. Niveles de calprotectina fecal en función de la existencia de recurrencia endoscópica. A: 6 meses tras la cirugía. B: 1 año tras la cirugía BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 33 4.2 ESTUDIO DE LOS POSIBLES FACTORES ASOCIADOS A LA RECURRENCIA ENDOSCÓPICA DE LA ENFERMEDAD DE CROHN El objetivo principal de este estudio fue investigar qué factores de riesgo están asociados a la recurrencia postquirúrgica de la enfermedad de Crohn tras la resección intestinal. Para ello, se consideró recurrencia endoscópica postquirúrgica a un índice de Rutgeerts de i2, i3 ó i4 en la primera colonoscopia tras la cirugía. En este estudio, recurrieron 11 pacientes. 4.2.1 Características basales de la cohorte en función de la recurrencia endoscópica A continuación, en la tabla 15, se relacionan características descriptivas de los pacientes de este estudio con la recurrencia endoscópica de la enfermedad. Al tratarse de variables cualitativas (categóricas), los datos se representan como número de pacientes (N). Se usó el Test exacto de Fisher cuando la tabla de contingencia del estadístico Chi cuadrado de Pearson tenía menos de 5 individuos en >25% de las casillas. Tabla 15. Características descriptivas de los pacientes comparando aquellos que han presentado recurrencia de la enfermedad frente a los que no recurrieron Característica Todos los pacientes (N=25) Recurrencia endoscópica p-valor No (N=14) Sí (N=11) Sexo Gráfico 9 – A Gráfico 9 - B Gráfico 9. Niveles de PCR en sangre en función de la existencia de recurrencia endoscópica. A: 6 meses tras la cirugía. B: 1 año tras la cirugía. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 34 Varón 7 4 3 1 Mujer 18 10 8 Tabaco No fumador 10 7 3 0,28 Fumador 9 3 6 Exfumador 6 4 2 Patrón Estenosante Penetrante 0,62 10 5 5 15 9 6 Extensión 0,9 íleon colon íleon y colon alto 10 6 4 1 1 0 13 6 7 1 1 0 MEI 0,35 Sí 11 5 6 No 14 9 5 Tipo de cirugía 1 cólica 5 3 2 ileal 3 2 1 ileocecal 17 9 8 Motivo de cirugía 1 estenosis 19 11 8 fístula 4 2 2 absceso 2 1 1 Granulomas 1 Sí 4 2 2 No 21 12 9 Cirugía previa 0,65 Sí 8 5 3 No 17 9 8 En la tabla anterior, el análisis de las variables muestra que no hay diferencias entre ninguna de ellas y la recurrencia (p-valor > 0,05), es decir, no hay asociación estadísticamente significativa entre las características basales de la cohorte y la recurrencia endoscópica de enfermedad. Los tests no paramétricos son tests para estudios de comparación de variables que se utilizan cuando la variable cuantitativa no sigue una distribución normal y, además, la muestra es pequeña (n<30). En BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 35 este caso, se usó el test no paramétrico W de Wilcoxon para comparar la edad media de los sujetos con y sin recurrencia endoscópica. En nuestra cohorte, no se ha visto que exista asociación entre ambas variables (p-valor=0,76). A continuación, en la tabla 16, se presentan los valores de CF y PCR a los 6 meses y al año de la cirugía comparando aquellos pacientes que presentaron recurrencia endoscópica frente a los que no recurrieron. Al tratarse de variables cuantitativas, los datos se representan con mediana y rango intercuartílico (RIQ). Debido a que el tamaño muestral es pequeño, se usó la prueba de aleatorización de Fisher-Pitman. Tabla 16. Valores de CF y PCR a los 6 meses y al año de la cirugía comparando los pacientes que presentaron recurrencia endoscópica frente a los que no recurrieron Variable Recurrencia endoscópica p-valor No Sí Calprotectina fecal (CF) Mediana y rango Mediana y rango 6 meses 130 (70,5 – 145,5) 286 (20 – 424) 0,23 1 año 87 (64 – 96) 106,5 (30,5 – 304) 0,41 Proteína C reactiva (PCR) Mediana y rango Mediana y rango 6 meses 0,13 (0,07 – 0,53) 0,37 (0,26 – 0,91) 0,14 1 año 0,14 (0,08 – 0,53) 0,19 (0,02 – 0,79) 0,60 Llama la atención la diferencia existente entre la mediana de calprotectina a los 6 meses postcirugía de los pacientes que recurren (286 mg/Kg) y la mediana de los pacientes que no presentaron recurrencia endoscópica (130 mg/Kg). A pesar de que esta misma tendencia a valores mayores (tanto de calprotectina como de proteína C reactiva) en los pacientes que presentaron recurrencia se puede observar en el resto de la tabla 16, ninguna asociación es estadísticamente significativa (todos los pvalor >0,05) 4.2.2 Variables asociadas con riesgo de recurrencia en función de los resultados obtenidos mediante el análisis de regresión logística En este caso, analizamos cómo varía la variable dependiente (recurrencia) con los cambios que se producen en las variables independientes. Se pretende analizar la influencia de las variables independientes sobre el valor que toma la variable dependiente. Se usó el análisis de regresión logística puesto que la variable dependiente (recurrencia) es cualitativa dicotómica. Los resultados del análisis se muestran en la tabla 17. BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 36 Tabla 17. Resultados del análisis de regresión logística de predictores de recurrencia Odds Ratio Intervalo de confianza al 95% p-valor Edad 0,99 0,94 – 1,03 0,53 Sexo 0,94 0,16 – 5,46 0,94 Tabaco 1,22 0,45 – 3,36 0,70 Antecedentes familiares de EII 0,86 0,04 – 16,85 0,92 Patrón 0,67 0,13 – 3,35 0,62 Extensión 1,13 0,52 – 2,47 0,75 Afectación perianal 3,43 0,49 – 23,77 0,21 Presencia de MEI 2,16 0,43 – 10,84 0,35 Tipo de cirugía 1,20 0,44 – 3,25 0,72 Granulomas 1,33 0,16 – 11,36 0,79 Anastomosis 2,35 0,34 – 16,28 0,39 Motivo de cirugía 1,23 0,34 – 4,42 0,75 Márgenes libres 1,23 0,17 – 9,02 0,84 Cirugía previa 0,68 0,12 – 3,77 0,65 Tratamiento pre-cirugía 1,23 0,17 – 9,02 0,84 CF a los 6 meses 1,01 0,99 – 1,02 0,25 CF al año 1,01 0,99 – 1,02 0,32 PCR a los 6 meses 6,24 0,52 – 75,46 0,15 PCR al año 2,09 0,13 – 33,13 0,60 Teniendo en cuenta que los intervalos de confianza nos informan sobre la significación estadística de los resultados; al examinar los intervalos de confianza para la Odds ratio de la tabla 17, vemos que ninguno es estadísticamente significativo. Es decir, existe la posibilidad de que la variable que se estudia sea tanto un factor protector como un factor de riesgo de recurrencia. Además, ningún p-valor es <0,05. 4.2.3 Variables asociadas con riesgo de recurrencia en función de los resultados obtenidos mediante el análisis de regresión de Cox. Análisis de supervivencia. El análisis de supervivencia se utiliza en aquellos casos en los que la variable respuesta es el tiempo que transcurre hasta que sucede un evento de interés (en este caso, tiempo hasta recurrencia). Por consiguiente, nuestra variable principal “tiempo hasta recurrencia” tiene una parte cuantitativa, que sería el tiempo que trascurre, y una parte cualitativa dicotómica, que sería la presencia de recurrencia. En la tabla 18, se muestra el riesgo de presentar recurrencia en función de las variables analizadas mediante el modelo de regresión de Cox. Para cuantificar el grado de asociación existente entre estas variables y la recurrencia, se usa el Hazard ratio (HR) como medida de fuerza de asociación. El HR BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 37 analiza el riesgo instantáneo para cada unidad de tiempo (cociente entre las velocidades de progresión de la enfermedad), por lo que nos proporciona información temporal del riesgo. Tabla 18. Resultados del análisis del modelo de riesgos proporcionales de Cox Hazard ratio (HR) Intervalo de confianza al 95% p-valor Edad 1,00 0,97 – 1,04 0,91 Sexo 1,03 0,27 – 3,88 0,98 Tabaco 1,08 0,53 – 2,22 0,83 Patrón 0,64 0,19 – 2,11 0,47 Extensión 1,02 0,57 – 1,84 0,94 Antecedentes familiares 0,78 0,95 – 6,46 0,82 Afectación perianal 1,72 0,50 – 5,91 0,39 MEI 2,30 0,69 – 7,70 0,18 Tipo de cirugía 1,07 0,51 – 2,27 0,85 Granulomas 0,98 0,21 – 4,57 0,98 Anastomosis 1,33 0,51 – 3,44 0,56 Motivo de cirugía 1,01 0,44 – 2,35 0,98 Márgenes libres 1,02 0,22 – 4,77 0,98 Cirugía previa 1,08 0,27 – 4,28 0,91 Tratamiento precirugía 1,55 0,33 – 7,30 0,58 CF a los 6 meses 1,00 1,00 – 1,01 0,15 CF al año 1,01 1,00 – 1,01 0,17 PCR a los 6 meses 1,71 0,45 – 6,43 0,43 PCR al año 2,48 0,31 – 20,16 0,40 Examinando los resultados de la tabla 18, no se han encontrado diferencias significativas en el riesgo en cuanto a ninguna de las variables estudiadas. Adicionalmente, se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar el tiempo en días que transcurren desde la cirugía hasta la recurrencia. Se calcularon las medianas y los rangos intercuartílicos tanto del tiempo global de recurrencia tras la cirugía como del tiempo en función del sexo (tabla 19 y tabla 20). Tabla 19. Mediana y rango intercuartílico de tiempo global de recurrencia desde la cirugía Mediana Rango intercuartílico Tiempo de recurrencia desde la cirugía (días) 482 357 - 1292 BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 38 Con respecto al tiempo global transcurrido desde la cirugía hasta la recurrencia, en la curva de KaplanMeier global (gráfico 10) se aprecia que, de la totalidad de los pacientes incluidos, la mitad han recurrido en torno a los 1600 días. Gráfico 10. Curva de Kaplan-Meier GLOBAL Tanto en la tabla 20 como en la curva de Kaplan-Meier por sexos (gráfico 11), observamos que el tiempo que transcurre desde la cirugía hasta la recurrencia de la enfermedad es mayor en las mujeres. Sin embargo, a pesar de que parece existir una tendencia a una recurrencia más tardía en las mujeres, la asociación, como se vio en la tabla 18, no es estadísticamente significativa (IC 95% HR (0,27 – 3,88), p-valor=0,98). Tabla 20. Mediana y rango intercuartílico de tiempo de recurrencia desde la cirugía en función del sexo Tiempo hasta la recurrencia desde la cirugía (días) Mediana Rango intercuartílico Mujer 611 335 - 1393 Hombre 482 385 - 1292 BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 39 Gráfico 11. Curva de Kaplan-Meier global por sexos 5 DISCUSIÓN Ante la creciente incidencia de enfermedad de Crohn y debido a su pico de debut en pacientes jóvenes, la historia natural de esta enfermedad progresiva e impredecible lleva a gran parte de ellos a ser intervenidos quirúrgicamente en algún momento de su vida 6 -8. Aproximadamente, el tiempo que transcurre desde el diagnóstico de la enfermedad hasta la primera intervención quirúrgica del 50% de los pacientes es de menos de 10 años 32. De hecho, en nuestra cohorte, la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la EC hasta la primera intervención fue de 5,55 años (tabla 9). En la EC, la cirugía no es curativa y la recurrencia de la enfermedad tras la resección intestinal, es un acontecimiento frecuente: se sitúa en torno al 70% 47. De hecho, en nuestro estudio, recurrió endoscópicamente el 55% de la cohorte en la primera endoscopia realizada tras la cirugía (tabla 12). Asimismo, el 50% de los pacientes ya habían recurrido a los 1600 días de la resección (gráfico 10), siendo la mediana de tiempo transcurrido desde la cirugía hasta la recurrencia de 482 días (tabla 19). Dada la evidencia científica sobre esta recurrencia post-quirúrgica, el objetivo principal de este estudio fue investigar qué factores de riesgo están asociados a ella. El conocimiento de estos factores asociados a la recurrencia es esencial para la estratificación del riesgo, selección de una terapia médica adaptada a este riesgo para prevenir la recurrencia de enfermedad, y para que, si esta terapia no es eficaz, se pueda modificar. Para investigar estos factores, se describen las características principales de una cohorte de pacientes diagnosticados de enfermedad de Crohn que han sido intervenidos quirúrgicamente de su enfermedad mediante una resección intestinal y que se encuentran a seguimiento en el BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 40 Servicio de Aparato Digestivo del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Con respecto a las características sociodemográficas de la enfermedad, podemos decir que la máxima incidencia de la enfermedad de Crohn se sitúa entre los 20-30 años, aunque hay estudios que reportan un segundo pico entre los 60-70 años 7. Por tanto, la edad media de nuestra cohorte se corresponde con lo observado a nivel poblacional (edad media de 46,39 ± 18,09 años). En áreas de alta incidencia, la EC es un 20-30% más frecuente en las mujeres, a diferencia de las áreas de menor incidencia, en las cuales se reporta mayor frecuencia de enfermedad en hombres. Pero debemos puntuar que esta tendencia a una mayor incidencia en el sexo femenino, no se observa de igual manera en todo el mundo, depende de las series 7. Concretamente, en nuestra cohorte, el 72% de los pacientes eran de sexo femenino. Asimismo, la edad media al diagnóstico en este grupo de mujeres fue mayor que en el grupo de hombres (48,80 años vs. 40,19 años) y el tiempo que transcurrió desde la cirugía hasta la recurrencia de la enfermedad, también fue mayor en ellas (tabla 20 y gráfico 11). El tabaquismo es reconocido no solo como uno de los factores de riesgo de recurrencia de enfermedad, sino como uno de los factores más asociados a mayor agresividad, mayor número de complicaciones y refractariedad de los tratamientos 16. El tabaco es un factor de riesgo tanto para la recurrencia clínica como endoscópica, suponiendo una mayor incidencia de recurrencia de EC en pacientes fumadores con respecto a no fumadores o exfumadores 35. De igual manera, en nuestro estudio, a pesar de que solo fumaba el 36% de los pacientes (gráfico 1), hubo mayor número de recurrencias en este grupo con respecto a los exfumadores y no fumadores. Pero, aunque parece existir cierta tendencia a la recurrencia en los pacientes fumadores, esta asociación, en este caso, no fue estadísticamente significativa (tabla 15 y tabla 17). Con respecto a las características de la enfermedad y contrastando los datos sobre la extensión de la EC en nuestra cohorte con los datos revisados en la literatura, advertimos que los tramos gastrointestinales afectados en mayor frecuencia en nuestra cohorte (gráfico 3) coinciden con los descritos en la población (la localización más frecuentemente afectada es la ileocólica, seguida de la exclusivamente ileal) 30. Se ha documentado una mayor tendencia a la recurrencia en pacientes con presentación ileocólica de la enfermedad 48. Esta tendencia también se intuye en nuestro estudio, puesto que de los 13 pacientes con afectación ileocólica, 7 presentaron recurrencia en el periodo estudiado (tabla 15). Sin embargo, no fue estadísticamente significativa (p-valor = 0,9). Gracias a estudios previos, el patrón penetrante fistulizante que, además, constituye el mayor porcentaje de nuestra muestra (de acuerdo al gráfico 2 supone el 60%); y la afectación perianal, están reconocidos como factores de riesgo de recurrencia 41, 48. En nuestro caso, no se ha observado un mayor número de pacientes con patrón penetrante que recurran con respecto a pacientes con otros patrones de enfermedad. Aun así, este resultado no tiene significancia estadística (p-valor = 0,62). Con respecto a la afectación perianal en nuestra cohorte, sí que se ve cierta influencia en la recurrencia de estos pacientes. Sin embargo, el intervalo de confianza de la HR y el p-valor nos indican que esta asociación en nuestro estudio tampoco es significativa (HR: 3,43 (0,49 – 23,77), p=0,21). Con respecto a la cirugía, a lo largo de los años se han estudiado multitud de posibles factores de riesgo relacionados específicamente con ella: motivo de cirugía, tamaño de la pieza quirúrgica, márgenes libres de enfermedad, tipo de anastomosis, presencia de complicaciones BELÉN CLAVIJO LÓPEZ 47 42. Spinelli A, Sacchi M, Fiorino G, Danese S, Montorsi M. Risk of postoperative recurrence and postoperative management of Crohn's disease. World J Gastroenterol 2011 Jul 21;17(27):32133219. 43. Leal-Valdivieso C, Marín Í, Mañosa M, Naves JE, Zabana Y, Piñol M, et al. Should we monitor Crohn's disease patients for postoperative recurrence after permanent ileostomy? Inflamm Bowel Dis 2012;18(1):E196-E196. 44. Onali S, Petruzziello C, Calabrese E, Condino G, Zorzi F, Sica GS, et al. Frequency, pattern, and risk factors of postoperative recurrence of Crohn’s disease after resection different from ileocolonic. Journal of Gastrointestinal Surgery 2009;13(2):246-252. 45. 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