Proyecto para la realización de un cribado oportunista de enfermedad de Alzheimer en los centros de atención primaria de Santiago de Compostela (CEASC)

TRABAJO FIN DE GRADO FACULTAD DE ENFERMERÍA CURSO 2023-24 CONVOCATORIA DE JUNIO PROYECTO PARA LA REALIZACIÓN DE UN CRIBADO OPORTUNISTA DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN LOS CENTROS DE ATENCIÓN PRIMARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA (CEASC) Alumno: David Manzano Oreja Tutor: Pablo Garrido Gil TFG David Manzano Oreja TFG David Manzano Oreja ÍNDICE LISTA DE ABREVIATURAS..................................................................................................... RESUMEN................................................................................................................................... RESUMO................................................................................................................................... ABSTRACT................................................................................................................................ INTRODUCCIÓN..................................................................................................................... 1 1. Enfermedad de Alzheimer................................................................................................1 1.1 Definición y aspectos generales............................................................................... 1 1.2 Aspectos neuropatológicos.......................................................................................1 1.3 Aspectos clínicos......................................................................................................2 1.4 Etiopatogenia............................................................................................................3 1.5 Factores de riesgo.....................................................................................................3 1.6 Aspectos terapéuticos...............................................................................................4 2. Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer................................................................... 4 2.1 Deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer....................................... 5 3. Cribado.............................................................................................................................5 3.1 Tipos de cribado................................................................................................. 5 3.2 Pruebas de cribado............................................................................................. 6 3.3 Etapas del cribado.............................................................................................. 6 3.4 Cribados y enfermedad de Alzheimer................................................................7 JUSTIFICACIÓN.......................................................................................................................7 HIPÓTESIS................................................................................................................................8 OBJETIVOS...............................................................................................................................8 MATERIAL Y MÉTODOS........................................................................................................9 1. Revisión bibliográfica...................................................................................................... 9 2. Comparación entre los actuales biomarcadores sanguíneos de enfermedad de Alzheimer........................................................................................................................... 11 3. Elaboración de un protocolo de cribado oportunista de enfermedad de Alzheimer en los pacientes con pérdidas de memoria....................................................................................11 4. Realización y evaluación del cribado.............................................................................11 CRONOGRAMA DE TAREAS...............................................................................................11 RESULTADOS.........................................................................................................................12 1. Selección de un biomarcador eficaz, reproducible y económico de enfermedad de Alzheimer tras comparar los actuales biomarcadores sanguíneos de dicha enfermedad...12 2. Establecimiento de un protocolo de cribado de enfermedad de Alzheimer...................16 3. Realización y evaluación del efecto del cribado sobre el diagnóstico........................... 17 DISCUSIÓN.............................................................................................................................18 CONCLUSIONES................................................................................................................... 20 BIBLIOGRAFÍA......................................................................................................................21 ANEXOS..................................................................................................................................24 TFG David Manzano Oreja LISTA DE ABREVIATURAS A𝛃,→𝛃amiloide ABVD, → Actividades básicas de la vida diaria AIVD, → Actividades instrumentales de la vida diaria AP, → Atención Primaria APP, → proteína precursora amiloidea (del término inglés amyloid precursor protein) DSM-5, → Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (del término inglés …) EA, → Enfermedad de Alzheimer GFAP, → Proteína ácida fibrilar glial (del término inglés Glial fibrillary acidic protein) MMSE, → Mini mental state examination NFL, → Neurofilamento ligero NFT, → Ovillos neurofibrilares (del término inglés neurofibrillary tangles) PET → Tomografía por emisión de positrones (del término inglés Positron Emission Tomography) TFG David Manzano Oreja RESUMEN Introducción. La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia. Se caracteriza por la acumulación de placas de 𝛃amiloide y ovillos neurofibrilares produciendo una degeneración neuronal en la corteza cerebral. Su diagnóstico se realiza por exclusión del resto de demencias, retrasasandolo junto al tratamiento del paciente. El Plan integral de EA y otras demencias realizado por el ministerio de sanidad español plantea la idea realizar un cribado oportunista pero no está elaborado. Objetivos. Elaborar, realizar y evaluar un plan de cribado oportunista de EA en pacientes que se presenten en consulta de atención primaria de Santiago de Compostela con una queja de memoria. Material y métodos. Se realizó una revisión bibliográfica siguiendo la guía PRISMA para seleccionar una prueba de cribado sensible, específica y viable de EA. A continuación, se elaboró el plan de cribado siguiendo las directrices del documento marco del Ministerio de Sanidad y se proyectó un ensayo clínico para su evaluación. Resultados El análisis sanguíneo de p-tau181, p-tau 217, GFAP y NFL mediante la tecnología Simoa junto a un análisis genético de APOE e3 y e4, predice el desarrollo de EA Esta prueba se incluirá en el protocolo de cribado elaborado y se aplicará a pacientes que acuden a AP en Santiago de Compostela con quejas de memoria. Finalmente se evaluará mediante un ensayo clínico prospectivo de casos y controles Conclusiones La realización de un cribado oportunista es posible en los centros de atención primaria de Santiago de Compostela, siendo menos perjudicial y más simple que el método diagnóstico actual. Además, favorecerá el diagnóstico de casos en estadios iniciales con una mejor respuesta al tratamiento. Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, cribado oportunista, diagnóstico, biomarcador, plasma, P-tau, GFAP, NFL. TFG David Manzano Oreja RESUMO Introdución. A enfermidade de Alzheimer é a principal causa de demencia. Caracterízase pola acumulación de placas de 𝛃amiloide e ovillos neurofibrilares, producindo unha dexeneración neuronal na cortiza cerebral. O seu diagnóstico realízase por exclusión do resto de demencias, retrasando así o tratamento do paciente. O Plan integral de EA e outras demencias realizado polo Ministerio de Sanidade español propón a idea de realizar un cribado oportunista, pero non está elaborado. Obxectivos. Elaborar, realizar e avaliar un plan de cribado oportunista de EA en pacientes que se presenten en consulta de atención primaria de Santiago de Compostela cunha queixa de memoria. Material e métodos. Realizouse unha revisión bibliográfica seguindo a guía PRISMA para seleccionar unha proba de cribado sensible, específica e viable de EA. A continuación, elaborouse o plan de cribado seguindo as directrices do documento marco do Ministerio de Sanidade e proxectouse un ensaio clínico para a súa avaliación. Resultados. A análise sanguínea de p-tau181, p-tau 217, GFAP e NFL mediante a tecnoloxía Simoa, xunto cunha análise xenética de APOE e3 e e4, predice o desenvolvemento de EA. Esta proba incluirase no protocolo de cribado elaborado e aplicarase a pacientes que acudan a AP en Santiago de Compostela con queixas de memoria. Finalmente, avaliarase mediante un ensaio clínico prospectivo de casos e controis. Conclusións. A realización dun cribado oportunista é posible nos centros de atención primaria de Santiago de Compostela, sendo menos prexudicial e máis sinxelo que o método diagnóstico actual. Ademais, favorecerá o diagnóstico de casos en estadios iniciais cunha mellor resposta ao tratamento. Palabras chave: Enfermedade de Alzheimer, cribado oportunista, diagnóstico, biomarcador, plasma, P-tau, GFAP, NFL. TFG David Manzano Oreja ABSTRACT Introduction. Alzheimer's disease is the leading cause of dementia. It is characterized by the accumulation of 𝛃-amyloid plaques and neurofibrillary tangles, causing neuronal degeneration in the cerebral cortex. Its diagnosis is made by excluding other dementias, delaying patient treatment. The comprehensive plan for AD and other dementias developed by the Spanish Ministry of Health proposes the idea of opportunistic screening, but it has not been elaborated. Objectives. To design, implement, and evaluate an opportunistic screening plan for AD in patients presenting with memory complaints at primary care consultations in Santiago de Compostela. Materials and Methods. A bibliographic review was conducted following the PRISMA guidelines to select a sensitive, specific, and viable screening test for AD. Subsequently, the screening plan was developed following the guidelines of the framework document from the Ministry of Health, and a clinical trial was projected for its evaluation. Results. Blood analysis of p-tau181, p-tau 217, GFAP, and NFL using Simoa technology, along with genetic analysis of APOE e3 and e4, predicts the development of AD. This test will be included in the developed screening protocol and applied to patients who visit primary care in Santiago de Compostela with memory complaints. Finally, it will be evaluated through a prospective case-control clinical trial. Conclusions. The implementation of opportunistic screening is feasible in the primary care centers of Santiago de Compostela, being less harmful and simpler than the current diagnostic method. Additionally, it will facilitate the diagnosis of cases in the early stages with a better response to treatment. Keywords: Alzheimer's disease, opportunistic screening, diagnosis, biomarker, plasma, P-tau, GFAP, NFL. TFG David Manzano Oreja TFG David Manzano Oreja INTRODUCCIÓN 1. Enfermedad de Alzheimer 1.1 Definición y aspectos generales La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo progresivo más frecuente del siglo XXI y constituye la principal causa de demencia/trastorno neurocognitivo (supone el 60-90% del total de demencias) [1]. Se caracteriza por la pérdida de funciones cognitivas llegando a afectar gravemente a las actividades básicas de la vida diaria (ABVD) [2]. La prevalencia de la EA a nivel mundial depende de la edad y de la zona geográfica. Es más frecuente en países desarrollados, donde afecta a entre un 5-10% de las personas mayores de 60 años, y a entre un 25-30% de los mayores de 80 años [3]. Teniendo en cuenta el aumento de la esperanza de vida, se estima que entre 2001 y 2040 el número de casos se duplique [4,5], con el consiguiente aumento en los costes sanitarios [4,6]. En España, actualmente, están diagnosticadas de EA unas 700.000 personas. No obstante, se estima que esta cifra supone tan solo el 60% de los casos totales, debido a un infra diagnóstico de la misma. La prevalencia de la EA en España varía desde un 1,07% (entre los 65-69 años) hasta un 12,1% (entre los 80-84 años). Estos datos alcanzan incluso el 39,2% entre los mayores de 90 años [7] 1.2 Aspectos neuropatológicos Las características neuropatológicas de la EA son la acumulación de agregados extracelulares de placas de 𝛃amiloide (Aβ) y de agregados intracelulares de proteína tau y microtúbulos hiperfosfolirados, denominados ovillos neurofibrilares (NFT). Las placas de Aβ y los NFT se localizan inicialmente en la corteza cerebral. A lo largo de la progresión de la enfermedad estas acumulaciones anómalas afectan a otras regiones cerebrales como el hipocampo, la amígdala y los ganglios basales. En el punto más crítico de la enfermedad las placas de Aβ y los ovillos se localizan, además, en el tronco encefálico y la corteza cerebelosa. El depósito de proteínas anómalas va acompañado de la degeneración de las neuronas colinérgicas encefálicas, que son las encargadas de funciones como la memoria, la atención o 1 TFG David Manzano Oreja memoria y déficits de funciones cognitivas cómo la toma de decisiones, control emocional o el habla. Sólo el 5% de los casos de EA ocurren como consecuencia de mutaciones en genes individuales como el gen de proteína precursora amiloidea (APP), o los genes de la presenilina 1 y 2 (responsables de la degradación de APP) y se habla de EA genética. En la mayoría de los casos (95%) se desconoce el origen y se habla de EA idiopática. Los principales factores de riesgo son la edad, la obesidad, la diabetes, y las variantes alélicas de distintos genes. En España hay diagnosticados 700.000 casos de EA, aunque esta cifra se estima que solo son el 60% de los casos reales por la dificultad en su diagnóstico. El diagnóstico de la EA se realiza por exclusión del resto de demencias, por lo cual lo retrasa junto al tratamiento del paciente. Debido a la naturaleza de las pruebas no se realizan cribados de esta enfermedad. Los cribados son actividades de prevención secundaria que realizadas a pacientes asintomáticos o con sintomatología leve para reducir su morbilidad, mortalidad o mejorar el pronóstico de la enfermedad Recientemente, el ministerio de salud español ha creado un plan integral para poder reducir el impacto de la enfermedad y orientado a las necesidades específicas de este tipo de pacientes. No obstante, a pesar de incluirse, todavía no se ha elaborado ningún sistema de cribado oportunista a partir de pacientes con queja de memoria. HIPÓTESIS La realización de un cribado oportunista a personas que acuden a consulta de atención primaria con una queja de memoria reducirá el infradiagnóstico de la EA y favorecerá el diagnóstico de casos en estadios iniciales con una mejor respuesta al tratamiento. OBJETIVOS El presente trabajo se planteó en la modalidad de proyecto, incluida en la programación y guía para la realización del TFG. Su objetivo general consistió en elaborar un plan de cribado oportunista de enfermedad de Alzheimer en pacientes qué se presenten en consulta de atención primaria de Santiago de Compostela con una queja de memoria. Los objetivos específicos del presente proyecto fueron: 1Seleccionar un marcador sanguíneo eficaz, reproducible y económico de enfermedad de Alzheimer que pueda ser usado como prueba de cribado 8 TFG David Manzano Oreja 2Establecer un protocolo de cribado oportunista de enfermedad de Alzheimer en pacientes qué se presenten en consulta de atención primaria de Santiago de Compostela con una queja de memoria 3Realizar y evaluar el potencial efecto de dicho cribado sobre el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer MATERIAL Y MÉTODOS 1. Revisión bibliográfica 1.1 Diseño Para abordar el primer objetivo del presente proyecto se realizó una revisión bibliográfica sistemática siguiendo las directrices de la declaración PRISMA 2020 [21]. La búsqueda bibliográfica se realizó entre octubre de 2023 y marzo de 2024. 1.1.1 Criterios de inclusión En esta revisión bibliográfica se incluyeron estudios con las siguientes características: - Publicados en los últimos 5 años - De acceso gratuito - Redactados en castellano o inglés 1.1.2 Criterios de exclusión Se descartaron aquellos artículos científicos que consistían en revisiones o artículos de divulgación. Así como, aquellos trabajos que no indican la n del experimento o que no incluían grupo control sano. 1.2 Sistemática de la búsqueda bibliográfica 1.2.1 Bases de datos/motores de búsqueda La búsqueda bibliográfica se realizó principalmente con el motor de búsqueda de Pubmed accediendo a la base de datos de Medline. Asimismo, se amplió la búsqueda usando las bases de datos de Elsevier, Dialnet y Scopus (tabla 1) Tabla 1. Artículos divididos por palabras claves y bases de datos Base de datos Documentos Documentos selecionados Número de referencia Pubmed 264 19 1,3,4,7,8,9,10,11,12,18,19, 20,21,22,23,24,25,26,27 Dialnet 34 1 15 Elsevier 20 3 6,14,30 Scopus 9 0 Total 327 23 9 TFG David Manzano Oreja 1.2.2 Palabras clave Se combinaron los siguientes términos: ¨Alzheimer¨ AND ¨screening¨. Además, se usaron los operadores booleanos AND y NOT, según fuera conveniente con las palabras claves ¨risk factor¨, ¨diagnosis¨, ¨gen¨ ¨treatment¨, ¨obesity¨, ¨biomarker¨, ¨plasma¨. 1.2.3 Fases de la búsqueda A partir de las cuatro bases de datos se obtuvieron un total de 425 artículos. De éstos, se eliminaron 98 artículos por estar duplicados, obteniendo un total de 327 registros. No hubo citas excluidas por herramientas de automatización ni publicaciones buscadas para su recuperación. De los 327 registros, 56 abordaban otras enfermedades neurodegenerativas, 39 tenían acceso de pago, 116 se publicaron hace más de 5 años y 54 se alejaban de la línea de investigación. Además, se incluyeron 2 estudios de reciente publicación. De los estudios escogidos, se seleccionaron un total de 23 artículos (figura 2). Figura 2. Diagrama de flujo según la guía PRISMA [17] 10 TFG David Manzano Oreja 2. Comparación entre los actuales biomarcadores sanguíneos de enfermedad de Alzheimer La comparación entre distintos biomarcadores sanguíneos se realizó en base a los valores de la curva ROC (curva que muestra los valores de rendimiento de un modelo de clasificación) y AUC (probabilidad de que el modelo clasifique de forma correcta pacientes positivos y negativos) obtenidos en la búsqueda bibliográfica 3. Elaboración de un protocolo de cribado oportunista de enfermedad de Alzheimer en los pacientes con pérdidas de memoria Para establecer el protocolo y realizar el cribado se utilizó como referencia el documento marco sobre cribado poblacional [20]. De acuerdo con dicho documento se definieron la población diana, planificación del cribado, profesional sanitario que participa en el cribado, decisión informada y protección de datos, costes equilibrados y plan de evaluación y calidad. Asimismo, este protocolo deberá ser aceptado por el comité ético, por lo que se rellenaron los formularios de solicitud de informe para estudios con personas. Por último, se elaboró, a partir de documentos similares del SERGAS, un documento con el consentimiento informado (anexo 1). 4. Realización y evaluación del cribado Para la realización y evaluación del cribado se realizará un estudio de casos y controles para analizar la precisión en el cribado y comparar los datos actuales de incidencia con los que se obtendrá a partir del estudio. CRONOGRAMA DE TAREAS En la tabla 2 se representa el cronograma de tareas. Objetivos Tareas Meses 1-3 Meses 4-6 Meses 7-9 Meses 10-12 Meses 13-18 Meses ... 1º Seleccionar biomarcador 1.1 Revisión bibliográfica x x 1.2 Comparación biomarcadores x 2º Establecer protocolo 2.1 Población diana x 11 TFG David Manzano Oreja 2.2 Requisitos de implantación x x 2.3 Personal sanitario y derivación x 2.4 Gestión económica x 3º Realizacion y evaluacion 3.1 Realizar cribado x x x 3.2 Evaluar cribado x x x RESULTADOS Los dos primeros objetivos del presente proyecto fueron realizados durante el presente curso académico y sus resultados se exponen en este apartado. El tercer objetivo se abordará en una segunda etapa del proyecto, por lo cual en este apartado se indica el resultado esperado tal y como se indica en la guía de realización del TFG en la modalidad de proyecto. 1. Selección de un biomarcador eficaz, reproducible y económico de enfermedad de Alzheimer tras comparar los actuales biomarcadores sanguíneos de dicha enfermedad El análisis de 6 artículos obtenidos en la presente revisión bibliográfica mostró que los principales biomarcadores sanguíneos de la EA estudiados hasta el momento consistieron en proteínas relacionadas con la neuropatología de la enfermedad: p-tau181, p-tau217, a𝛃42 y a𝛃40, neurofilamento ligero (NFL) o la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) detectadas utilizando un equipo Simoa. Además, se observó que un análisis genético de los alelos del gen APOE refuerza la efectividad de la prueba (Tabla 3). De entre todos ellos, los biomarcadores más sensibles, específicos y fiables fueron los biomarcadores proteicos: p-tau181, p-tau 217, GFAP y NFL, junto al análisis genético de APOE e3 y e4. Estos análisis se incluirán por tanto como prueba en el cribado oportunista . El trabajo de Jiang et al [22] consistió en un estudio de cohortes que incluyó 180 pacientes de los cuales 106 eran pacientes de EA. Evaluaron los niveles de a𝛃42/40, los niveles de tau, P‐tau181 y NfL extraídos del plasma a través del equipo Simoa (Quanterix Accelerator Lab y Kit P-tau Advantage V2). Los resultados mostraron que el P-tau 181 es el biomarcador sanguíneo más preciso para la EA y logra clasificar la enfermedad en sus distintas etapas. Estratificaron la muestra entre P-tau positivo y negativo según su nivel plasmático. Los pacientes con EA daban niveles más altos de P-tau181 dando una media de 4 pg/ml mientras 12 TFG David Manzano Oreja que los P-tau negativo daban una media de 2 pg/ml estableciendo el punto de corte para la prueba en 2.55 pg/ml. Además, el 80% del grupo grave de participantes con EA era P-tau positivo mientras que del grupo sin EA era solo el 20%. Aseguraron que esta prueba alcanza un valor AUC de 0.85 sobre 1 y es una solución potencial a la detección precoz y seguimiento a largo plazo de la enfermedad. Tabla 3. Principales biomarcadores sanguíneos en EA Referencia Biomarcador Equipo y técnica Grupos experimentales Resultados 22 β 42/40 P‐tau181 NfL Análisis con equipo Simoa (Quanterix) y el Kit P-tau Advantage V2 180 pacientes de los cuales 106 estaban diagnosticados de EA P-tau 181 es el biomarcador más preciso diferenciando pacientes con el punto de corte de 2.55 pg/ml en plasma (AUC = 0.85) 23 P-tau 181, NFL a𝛃42 , a𝛃40 a𝛃42/a𝛃40 GFAP Análisis con analizador Simoa HD-1 (Quanterix) 309 participantes de los cuales 103 con demencia Los mejores valores de predicción los tiene P-tau 181 (AUC=0.91 frente participantes sin deterioro y AUC 0.75 frente participantes con deterioro leve). GFAP y NFL tienen niveles muy superiores en sangre en comparación a los otros grupos 24 a𝛃42 a𝛃40 tau total P-tau181 P-tau 127 NFL Análisis con equipo Simoa (Quanterix) y los kitst multiplex Neuro 3‐plex A y Nfl 413 participantes. 113 con autopsia del proyecto WHICAP P-tau217 mayor diferencia en niveles entre grupos con una curva ROC=0.84 25 GFAP Se analizó a partir de la diferencia de medias estandarizadas (DME) con el software de metaanálisis completo version 3 Revisión de 31 artículos Los participantes de los estudios con a𝛃positivos tienen una mayor concentración en sangre de GFAP (DME= 1.41 de IC=95% de 0.822 a 1.475) y prueba con nivel AUC de 0.69 0.86 26 IL1 β IL-6, TNF α , IP-10 IL-17A GFAP NfL Análisis con el equipo ultrasensible Simoa HD1 (Quanterix) Estudio de cohortes transversal con 99 pacientes Los biomarcadores tróficos se encuentran con una mayor diferencia entre los grupos estudiados. En la GFAP los controles tienen un nivel -0.25 y los diagnosticados de 0. El Nfl los controles tienen un nivel de 0 y de los diagnosticados de 0.25 27 P-tau181, Aβ40 Aβ42 NfL GFAP APOE Análisis con equipo Simoa Human Neurology 4-Plex E (Quanterix) 1947 pacientes de los cuales 1439 estaban diagnosticados con EA Hay biomarcadores que analizados juntos baja el rendimiento de las pruebas como Aβ42 y P-tau181.Los biomarcadores estudiados junto al análisis genéticos con un valor de AUC=0.81 El trabajo de Simren et al. [23] consistió en un estudio de cohortes donde se comparó el rendimiento diagnóstico de los biomarcadores plasmáticos a través de una punción venosa y 13 TFG David Manzano Oreja el posterior análisis en tubos de EDTA en analizadores Simoa HD-1 . En este estudio se analizó una población de 309 participantes de los cuales 103 eran pacientes con demencia por EA. Los niveles de a𝛃42 y a𝛃42/a𝛃40 no variaron mucho entre participantes sin deterioro, con deterioro cognitivo leve y EA.. En cambio, los niveles medios de NFL GFAP y P-tau 181 se distanciaron mucho entre grupos. En NFL los niveles de personas sin deterioro estaban en una media de 20 pg/ml, con deterioro en 25 pg/ml y con EA los 30 pg/ml llegando a los 60 pg/ml. Los niveles de GFAP sin deterioro se encontraron en 100 pg/ml, 110 pg/ml con deterioro y 150 pg/ml con EA, estos últimos alcanzaron los valores más altos registrados llegando a superar los 400 pg/ml. Los niveles de P-tau 181 en participantes sin deterioro se situaron alrededor de los 5 pg/ml, los participantes con deterioro tuvieron una media 15 pg/ml y los niveles medios en participantes con EA estuvieron en 20 pg/ml llegando en muchos casos a los 30 pg/ml. Se observó que en el modelo de la curva ROC, los valores de predicción más alto los da el biomarcador P-tau 181 donde dio un valor de 0.91 sobre 1 en comparación de personas sin deterioro y 0.75 frente a personas con deterioro cognitivo leve. Además, esta proteína aumentó con el tiempo en pacientes con EA diagnosticada y una mayor concentración de esta se relaciona con una pérdida de materia gris. Por último, se relacionó que el NFL es un biomarcador útil en enfermedades con lesiones neuroxonomicas como la EA aunque no sea exclusiva de está, sirviendo de biomarcador complementario. Por ello concluyeron que los biomarcadores óptimos para predecir la posible aparición de EA son P-tau 181 y/o NFL. El trabajo de Brickman et al. [24] consistió en un estudio de cohortes con 300 participantes de los cuales el 42% tenían EA clínica y la autopsia de 113 individuos del proyecto WHICAP en el cual se analizaron, a partir del plasma, los siguientes biomarcadores: a𝛃42, a𝛃40, tau total, P-tau 181 y P-tau 127 y NFL con un equipo Simoa usando el kit multiplex Neuro 3‐plex A y KIT Nfl. Los autores dividieron su muestra a través de una estadificación y la probabilidad de padecer EA, clasificándolas en cuatro categorías ; sin EA, con EA baja, EA intermedia y con cambio neuropatológico y EA alto. Los individuos del último grupo tenían concentraciones más altas de p-tau 181 y p-tau 217. El resto de biomarcadores tuvieron concentraciones similares con cambio neuropatológico más bajo. Los pacientes que fueron diagnosticados con EA tenían mayor diferencia en los niveles del biomarcador p-tau 217 (10 pg/ml sin EA, 15 pg/ml EA baja, 25 pg/ml EA intermedia y 50 pg/ml cambio neuropatológico), confirmados por una prueba PET, más que otros como a𝛃42/a𝛃40, logrando una curva de ROC de 0,84 cuyos valores se encuentran entre 0.5 y 1. .Por ello 14 TFG David Manzano Oreja concluyeron que P-tau 181 y P-tau 217 son biomarcadores con el potencial de aumentar la precisión diagnóstica El trabajo de Young Kim et al [25] se realizó una revisión bibliográfica de 31 artículos en los cuales se analizó la relación directa entre GFAP y la EA teniendo una diferencia notoria entre los niveles de personas con la enfermedad y los niveles de casos controles. Se observó que este fenómeno se debe a la anormalidad de la barrera hematoencefálica en los pacientes con EA. A partir del metaanálisis, mostraron que los pacientes con EA tenían altos niveles de GFAP y con mucha diferencia con el grupo de control (la diferencia de medidas estándar con un valor de 1.149 de un intervalo de confianza de 95% = 0.822 a 1.475 a p < 0,001). Asimismo, compararon los participantes según su nivel de A𝛃, demostrando que los participantes con mayor nivel de A𝛃tenían mayor nivel de GFAP (la diferencia de medidas estándar con un valor de 0.895 de un intervalo de confianza de 95% = 0.754 a 1.035 a p < 0,001). Por último analizaron la precisión de GFAP en sangre con participantes con PET positivo y PET negativo calculando el área bajo la curva (AUC) oscilando entre 0.69 a 0.86 validándolo como posible biomarcador para el diagnóstico. Por ello concluyeron que la GFAP puede usarse como biomarcador como una posible prueba diagnóstica frente la EA. El trabajo de Elahi et al. [26] consistió en un estudio de cohortes transversal con 99 pacientes diagnosticados de EA de inicio temprano y tardío. Se analizó los siguientes biomarcadores a partir de muestras sanguíneas; IL 1 β, IL-6, TNF α , IP-10, IL-17A, GFAP, NfL, . Los autores en este trabajo realizaron las extracciones sanguíneas y su análisis en tubos EDTA en el equipos ultrasensible Simoa HD1 de Quanterix. Los resultados de los análisis se compararon los biomarcadores obtenidos en PET amiloides y concluyeron que: Los biomarcadores inflamatorios (IP-10, IL-10, IL-6, TNF α) a pesar de tener los niveles más altos en sangre no difirió entre los grupos estudiados por lo que no son buenos biomarcadores diagnósticos. La GFAP, en el grupo control, tiene un nivel de -0.25 mientras que en el grupo de EA temprana y tardía es 0 por lo que ayuda a la detección de inicio temprano. El NFL, el grupo control tuvieron un nivel de 0, la EA temprana 0.25 igual que la tardía encontrándose en mayor proporción en la EA de inicio temprano, afianzando la hipótesis de qué la EA de inicio temprano es más agresiva qué la de inicio tardío. En conclusión, los biomarcadores tróficos como la GFAP y NFL podrían ser biomarcadores confiables y útiles para el estudio de esta enfermedad. Stevenson-Hoare et al. [27] realizaron un estudio de cohortes sobre una muestra total de 1947 individuos (1439 pacientes con EA y 508 controles sanos). Estos autores midieron en plasma los niveles de P-tau181, Aβ40 , Aβ42 , NfL y GFAP y además realizaron un análisis genético 15 TFG David Manzano Oreja del gen APOE (e2,e3,e4) con los equipos Simoa Human Neurology 4-Plex E. Entre los distintos biomarcadores existieron correlaciones de aparición. La mayor correlación es entre si es de Aβ40 y Aβ42, con un valor de 0.799 por la correlación de Pearson. Sin embargo, la menor es con Aβ42 y P-tau181 con -0.154. Observaron que la combinación en el análisis de biomarcadores con baja correlación bajara el rendimiento. Si se combinasen todos los biomarcadores y el análisis genético se obtiene un valor AUC de 0.81, pero sin el análisis genético baja a AUC= 0.75. 2. Establecimiento de un protocolo de cribado de enfermedad de Alzheimer 2.1 Población diana De acuerdo con el plan integral de Alzheimer y otras demencias [13], el presente cribado oportunista se realizará a pacientes que se presenten en las consultas de atención primaria de Santiago de Compostela con una queja de memoria. 2.2 Primera consulta El paciente puede solicitar en AP una cita con su médico de cabecera o con su enfermera asociada, por cualquier motivo, por lo que la primera consulta la podrán realizar ambos profesionales. Se planteará al paciente la posibilidad de participar en un cribado de EA. Para ello, se le explicará en qué consiste, el trato de sus datos y la posibilidad de revocar su decisión. Se le citará para la realización de las pruebas de cribado. 2.3 Pruebas de cribado 2.3.1 Decisión informada y protección de datos Antes de realizar la prueba de cribado se informará al paciente de: (i) el porqué de la prueba y las consecuencias de padecer EA, (ii) los posibles riesgos y resultados de la prueba, (iii) el uso de los datos obtenidos y su implicación médica y social, y (iv) el plan de seguimiento previsto. Además, se le entregará una hoja de consentimiento informado (ver anexo 1). 2.3.2 Pruebas Consistirán en: (i) un cuestionario analizado los factores de riesgo principales que tienen relación con la EA (ver anexo 2) realizado por la enfermera o medico, (ii) una valoración objetiva con la escala de valoración de Mini Mental State Examination (MMSE) (ver anexo 3), y (iii) una extracción sanguínea ambos realizados por la enfermera [2,6,20] El cuestionario será realizado o bien al paciente o bien a su cuidador/acompañante en la primera consulta. Incluirá preguntas sobre antecedentes familiares de enfermedades 16 TFG David Manzano Oreja neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, diabetes.., la medicación que toma por posibles efectos secundarios, alguna infección reciente por un posible síndrome confusional agudo, su estilo de vida, si es sedentario, fuma , bebe alcohol y su dieta. Se revisará su historia clínica para confirmar los datos brindados en la entrevista y añadir datos no mencionados. Además, se realizará un tallaje y se pesará al paciente para medir su índice de masa corporal. La enfermera realizará la escala de valoración MMSE (anexo 3), la cual valora el estado cognitivo del paciente en distintas áreas como orientación, memoria, concentración y lenguaje. Esta escala está puntuada de 0-30 puntos. Si el paciente obtiene de 30 a 27 puntos se considera que está en la normalidad. Si el paciente obtiene 24 o menos de puntuación se reconsiderará la posibilidad de que tenga una sospecha patológica. Si saca de 12-24 será un deterioro y si saca menos de 12 se considerará una patología. Por último, se realizará la extracción sanguínea a través de una palomilla de extracción. Se recogerán dos tubos EDTA, uno para el análisis genético y otro para el análisis proteico. 2.4 Análisis de biomarcadores en plasma Los biomarcadores utilizados serán los seleccionados en el resultado 1 del presente trabajo: P-tau181, Nfl, GFAP, P-tau217. El análisis de dichos biomarcadores se realizará con un equipo Simoa disponible en el Hospital Clínico Universitario de Santiago. 2.5 Interpretación de los resultados y toma de decisiones La prueba se considerará positiva cuando los valores de estos marcadores sobrepasen los siguientes valores: (i) P-tau181 ≥ 2.55 pg/ml (ii) Nfl ≥30 pg/ml (iii) GFAP ≥ 150 pg/ml (iv) P-tau217 ≥15 pg/ml. Esto indica la presencia de alguna enfermedad neurológica que aumenta los niveles de estas proteínas en sangre. La prueba genética será positiva cuando se confirme la presencia de la mutación en el gen APOE, específicamente el alelo e3 y e4. Como indica la escala MMSE la valoración será positiva si el paciente puntúa con 24 puntos o menos ya que eso indica una sospecha patológica. Se derivará al especialista con resultado positivo, aunque la analítica sea negativa y el facultativo interprete la situación del paciente. 3. Realización y evaluación del efecto del cribado sobre el diagnóstico 3.1 Realización del cribado Como el resto de los cribados, el servicio de salud de la comunidad se encargará de la coordinación de éste, en nuestro caso será el SERGAS. 17 TFG David Manzano Oreja 27. Stevenson-Hoare J, Heslegrave A, Leonenko G, Fathalla D, Bellou E, Luckcuck L, et al. Plasma biomarkers and genetics in the diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease. Brain [Internet]. 2023 [Consultado 11 feb. 2024];146(2):690–9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awac128 28. Servicio Galego de Saúde [Internet]. Santiago de Compostela: Sergas; 2024. Centros de Salud - Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (Hospitales, Centros de Salud, Casas del Mar y Consultorios);[Consultado 12 abr. 2024]. Disponible en: https://xxisantiago.sergas.gal/Paxinas/web.aspx?tipo=paxtab&idLista=3&idContido= 83&migtab=56%3b255%3b83&idTax=36&vota=1&idioma=es&asc=1&p=2 29. Servicio Andaluz de Salud [Internet]. Sevilla: SAS; 2024. Precios públicos; 29/04/2019 [Consultado 12 abr. 2024]. Disponible en: https://www.sspa.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/profesionales/relacion-c on-la-ciudadania/precios-publicos 30. López-Pousa S, Garre-Olmo J, Turon-Estrada A, Hernández F, Expósito I, Lozano-Gallego M, et al. Análisis de los costes de la enfermedad de Alzheimer en función del deterioro cognitivo y funcional. Med Clin (Barc) [Internet]. 2004 [Consultado 20 mar. 2024]; 122(20):767–72. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s0025-7753(04)74381-x ANEXOS ANEXO 1 Consentimiento informado DOCUMENTO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO CRIBADO DE ALZHEIMER Nº Historia: ………………………… Sr/Sra.: ……………………………………………………………………. …………………….de …………..….años de edad (NOMBRE Y DOS APELLIDOS) Con domicilio en ……………………………………………………….. ……………………y DNI Nº…..…………………… MANIFIESTO 24 TFG David Manzano Oreja Que la enfermera/o…………………………………………………………………………me ha informado de la opción de efectuar el cribado de Enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con el PROTOCOLO establecido en el CENTRO………………………………………………………. Se me ha explicado y he comprendido que: 1. El riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad, produciendo pérdidas de memoria, cambios de comportamiento y desorientación. Con objeto de detectarlo, se le ha propuesto realizar el CEASC, un cribado de la enfermedad de alzheimer en Santiago de Compostela. 2. El Cribado consiste en una extracción sanguínea donde se analizan proteínas y genes que predisponen a padecer la Enfermedad de Alzheimer. Además de la realización de unas preguntas y un cuestionario. No es una prueba diagnóstica, por lo que dar positivo en esta prueba no implica padecer la Enfermedad de Alzheimer. 3. El Cribado de la Enfermedad de Alzheimer, como toda extracción sanguínea, puede conllevar sangrado excesivo, mareos, hematomas (acumulación de sangre bajo la piel), varias punciones por la dificultad del pinchazo y una posible infección. Además permito que los datos obtenidos sean analizados por personal sanitario. 4. El resultado de alto riesgo de Enfermedad de Alzheimer no significa qué padezca la enfermedad, sólo plantea la posibilidad a la opción de decidir realizar una prueba invasiva diagnóstica, en este caso una tomografía por emisión de positrones para confirmar la presencia de enfermedad. 5. Cedo los datos a investigaciones relacionadas en pos a mejorar el cribado realizado ya que es un cribado en fase experimental. Así pues, confirmó que se me ha informado sobre los resultados y las limitaciones del cribado. He comprendido y aceptado las explicaciones que se me han facilitado en un lenguaje claro y sencillo, y el especialista que me ha atendido me ha permitido realizar todas las observaciones y me ha aclarado todas las dudas que le he planteado. También comprendo que, en cualquier momento y sin necesidad de dar ninguna explicación, puedo revocar el consentimiento que ahora presto. Por ello, manifiesto que estoy satisfecho/a con la información recibida y que comprendo el alcance y los resultados de la realización del cribado. Y en tales condiciones CONSIENTO Que se me realice el análisis de sangre, el cuestionario y entrevista 25 TFG David Manzano Oreja En ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………. (LUGAR Y FECHA) Fdo: EL/LA ENFERMERO/A Fdo: EL/LA REPRESENTANTE LEGAL (si procede) REVOCACIÓN SR/SRA: ...................................................................................................................................DE.......A ÑOS DE EDAD (NOMBRE y DOS APELLIDOS) CON DOMICILIO EN....................................................................................................... y DNI Nº...................................... SR/SRA: .............................................................................................................. …………….DE..............AÑOS DE EDAD (NOMBRE y DOS APELLIDOS) CON DOMICILIO EN...........................................................................................…………….y DNI Nº................................ EN CALIDAD DE.............................................................................................................................................. ..................... (REPRESENTANTE LEGAL, FAMILIAR O ALLEGADO) DE REVOCO el consentimiento prestado en fecha..............................y no deseo realizar el cribado En................................................................................................................................................ ......................... (LUGAR Y FECHA) Fdo: EL/LA ENFERMERO/A Fdo: EL/LA REPRESENTANTE LEGAL (si procede) DATOS PERSONALES ANEXO 2. Cuestionario para anamnesis clínica Nombre y apellidos: 26 TFG David Manzano Oreja Edad: Peso (kg): Estatura (cm): Índice de masa corporal (IMC) peso (kg)/ [estatura (m)]2: ANTECEDENTES FAMILIARES : Familiar con Alzheimer Familiar con algún tipo de demencia ANTECEDENTES PATOLÓGICOS: Hipertensión (SI/NO) Diabetes (Si/NO) Enfermedad cardiovascular (SI/NO) Algún traumatismo cerebral (Si/NO) ESTILO DE VIDA Alcohol (número/día): Tabaco (tipo y número/día): Sedentarismo (Sí/No): Actividad física (Si/No) Tipo de actividad: Tiempo dedicado: Otros: 27 TFG David Manzano Oreja ANEXO 3. MMSE 28