Síntesis de β-aminoalcoholes como potenciales inhibidores multidiana de la enfermedad de Alzheimer

SÍNTESIS DE β-AMINOALCOHOLES COMO POTENCIALES INHIBIDORES MULTIDIANA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER GRADO EN QUÍMICA SANDRA MORAÑA FERNÁNDEZ Trabajo de Fin de Grado Curso académico 2017-2018 Departamento de Química Orgánica Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS) Dña. M. Rita Paleo Pillado, profesora titular de Química Orgánica y D. F. Javier Sardina López, Catedrático de Química Orgánica, de la Universidad de Santiago de Compostela. Informan: Que el trabajo titulado “Síntesis de β-aminoalcoholes como potenciales inhibidores multidiana de la enfermedad de Alzheimer” fue realizado por Dña. Sandra Moraña Fernández bajo su dirección, en los laboratorios del Centro de Investigación Singular en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS) perteneciente a la Universidad de Santiago de Compostela, habiendo dedicado a su ejecución un tiempo superior al mínimo legal requerido, y autorizan, por tanto, su presentación como Trabajo de Fin de Grado en Química. Para que así conste, se expide la presente autorización en Santiago de Compostela, a 5 de Julio del 2018. Abreviaturas ABREVIATURAS. ºC Grados Celsius δ Desplazamiento químico ACh Acetilcolina AChE Acetilcolinesterasa Ac Acetilo AD Alzheimer’s disease Ala Alanina APP Proteína precursora amiloide Asp Ácido Aspártico BACE-1 β-secretasa c Concentración CAS Sitio aniónico catalítico cm Centímetros d Doblete dd Doble doblete ddd Doble doble doblete ddt Doble doble triplete DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo dt Doble triplete EA Enfermedad de Alzheimer ESI Ionización por electrospray Et Etilo g Gramos Glu Ácido glutámico Gly Glicina h Horas His Histidina HRMS Espectrometría de masas de alta resolución Hz Hercio iPr Isopropilo IR Infrarrojo J Constante de acoplamiento Abreviaturas m Multiplete Me Metilo MHz Megahercio min Minutos mL Mililitros mm Milímetros mmol Milimoles NFT Ovillos neurofibrilares PAS Sitio aniónico periférico P.f. Punto de fusión Ph Fenilo PK Proteínas quinasas ppm Partes por millón RMN Resonancia Magnética Nuclear s Singlete sa Singlete ancho Ser Serina SN2 Sustitución nucleofílica bimolecular t Triplete t.a. Temperatura ambiente td Triple doblete THF Tetrahidrofurano Trp Triptófano Tyr Tirosina UV Ultravioleta Índice ÍNDICE 1. RESUMEN. ............................................................................................................. 6 2. INTRODUCCIÓN. ................................................................................................ 9 2.1. Hipótesis β-amiloide. ...................................................................................... 10 2.2. Hipótesis Tau. ................................................................................................. 11 2.3. Principales dianas farmacológicas e inhibidores. ........................................... 12 2.3.1. Enzima β-secretasa o BACE-1. ....................................................................................... 12 2.3.2. Agregados β-amiloides. ...................................................................................................... 13 2.3.3. Enzima acetilcolinesterasa (AChE). ................................................................................. 13 2.4. Inhibidores multidiana. ................................................................................... 14 3. OBJETIVOS. ......................................................................................................... 17 3.1 Obtención de los aminoalcoholes ( S ) y ( R )-1-4................................................ 17 3.2 Análisis retrosintético. ...................................................................................... 17 4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS. ....................................................................... 19 4.1. Síntesis de 3-metilimidazolidin-2,4-diona (13). ............................................... 19 4.2. Síntesis de 2-(2-hidroxi-3-(3-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il) propil)isoindolin-1,3-diona (17). ............................................................................ 20 4.3. Síntesis de los aldehídos 10-12 ......................................................................... 21 4.3.1. Síntesis de 3-((3-bromobencil)oxi)benzaldehído ( 10 )........................................................... 21 4.3.2. Síntesis de 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído ( 11 ). ........................................................... 21 4.3.3. Síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído ( 12 ). ......................................................... 22 4.4. Síntesis de 1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (8).. . 24 4.5. Síntesis de los productos finales 1-4. ............................................................... 24 5. PARTE EXPERIMENTAL. ................................................................................. 29 5.1. Procedimiento general..................................................................................... 29 5.2. Síntesis de 3-metilimidazolidin-2,4-diona (13). .............................................. 30 5.3. Síntesis de 2-(2-hidroxi-3-(3-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il) propil)isoindolin-1,3-diona (17).. ........................................................................... 30 5.3.1. Síntesis de (S)-2-(2-hidroxi-3-(3-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il) propil)isoindolin-1,3diona. (( S )- 17 ). .......................................................................................................................... 30 5.3.2. Síntesis de (R)-2-(2-hidroxi-3-(3-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il) propil)isoindolin-1,3diona. (( S )- 17 ) ........................................................................................................................... 31 Índice 5.4. Síntesis de los benciloxibenzaldehídos 10-12. ................................................. 31 5.4.1. Síntesis de 3-((3-bromobencil)oxi)benzaldehído ( 10 )........................................................... 31 5.4.2. Síntesis de 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído ( 11 ). ........................................................... 32 5.4.3. Síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído ( 12 ).. ........................................................ 33 5.4.3.1. Síntesis de 3-(metoxifenil)metanol ( 20 ).. ................................................................... 33 5.4.3.2 Síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído ( 12 ). ................................................. 33 5.5. Síntesis de 1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (8) ... 34 5.5.1. Preparación de (S)-1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (( S )- 8 ). .... 34 5.5.2. Preparación de (R)-1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona ( (R)-8 ). ... 34 5.6. Procedimiento general para la síntesis de las hidantoínas finales 1-4 ............... 35 5.6.1. Síntesis de (S)-1-(3-((3-(benciloxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4diona. ((S)- 1 ) ............................................................................................................................. 35 5.6.2. Síntesis de (R)-1-(3-((3-(benciloxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4diona. ( (R)-1 ) ............................................................................................................................ 35 5.6.3. Síntesis de (S)-1-(3-((3-((3-bromobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3metilimidazolidin-2,4-diona (( S )- 2 ). ........................................................................................... 36 5.6.4. Síntesis de (R)-1-(3-((3-((3-bromobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3metilimidazolidin-2,4-diona ( (R)-2 ). .......................................................................................... 36 5.6.5. Síntesis de (S)-1-(3-((3-((3-fluorobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3metilimidazolidin-2,4-diona ( (S)-3 ) ............................................................................................ 36 5.6.6. Síntesis de (R)-1-(3-((3-((3-fluorobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3metilimidazolidin-2,4-diona ( (R)-3 ) ........................................................................................... 37 5.6.7. Síntesis de (S)-1-(2-hidroxi-3-((3-((3-metoxibencil)oxi)bencil)amino)propil)-3metilimidazolidin-2,4-diona ( (S)-4 ). ........................................................................................... 38 5.6.8. Síntesis de (R)-1-(2-hidroxi-3-((3-((3-metoxibencil)oxi)bencil)amino)propil)-3metilimidazolidin-2,4-diona ( (R)-4 ) ........................................................................................... 38 6. CONCLUSIONES. ............................................................................................... 40 7. ANEXO I: ESPECTROS.. .................................................................................... 42 Resumen 6 1. RESUMEN. El cambio demográfico asociado al incremento de la esperanza de vida se refleja en un aumento de las afecciones asociadas a la edad como es la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta enfermedad neurodegenerativa es irreversible pues no se dispone de un tratamiento efectivo en la actualidad. Una hipótesis aceptada para el origen de la EA está relacionada con la cascada amiloide, que postula que el aumento de péptidos β-amiloides da lugar a todas las características patológicas de la enfermedad, incluyendo la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares, la disfunción sináptica y la muerte neuronal. El objetivo de este trabajo es la síntesis enantioespecífica de una serie de βaminoalcoholes 1-4 (Figura 1) que puedan actuar como posibles inhibidores multidiana de la cascada amiloide: la enzima BACE-1, la enzima AChE y la agregación de los péptidos amiloides Aβ-42. Figura 1. Estructura de los aminoalcoholes 1-4. La síntesis convergente de los aminoalcoholes 1-4 se realizó en varias etapas. Se sintetizaron diferentes benciloxibenzaldehídos 10-12 que, a continuación, se acoplaron mediante aminación reductora con las aminas quirales 8, sintetizadas previamente a partir de 3-metilhidantoína y los dos enantiómeros del epóxido quiral 14, para dar las dos series de aminoalcoholes ( S )-1-4 y ( R )-1-4 enantioméricamente puros. Palabras clave: β-aminoalcoholes, hidantoína, BACE-1, inhibidores, enfermedad de Alzheimer. Resumo. O cambio demográfico asociado ao incremento da esperanza de vida reflíctese nun aumento das afeccións asociadas á idade como é a enfermidade de Alzheimer (EA). Esta enfermidade neurodexenerativa é irreversible pois non se dispón dun tratamento efectivo Resumen 7 na actualidade. Unha hipótese aceptada para a orixe da EA está relacionada coa cascada amiloide, que postula que o aumento de péptidos β-amiloides dá lugar a todas as características patolóxicas da enfermidade, incluíndo a formación de placas senís e ovillos neurofibrilares, a disfunción sináptica e a morte neuronal. O obxectivo deste traballo é a síntese enantioespecífica dunha serie de β-aminoalcois 1-4 (Figura 1) que poidan actuar como posibles inhibidores multidiana da cascada amiloide: a enzima BACE-1, a enzima AChE e a agregación dos péptidos amiloides Aβ-42. Figura 1. Estrutura dos aminoalcois 1-4. A síntese converxente dos aminoalcois 1-4 realizouse en varios pasos. Sintetizáronse diferentes benciloxibenzaldehidos 10-12 que, a continuación, acopláronse mediante aminación redutora coas aminas quirais 8, sintetizadas previamente a partir da 3metilhidantoína e os dous enantiómeros do epóxido quiral 14, para dar as dúas series de aminoalcois ( S )-1-4 e ( R )-1-4 enantioméricamente puros. Palabras clave: β-aminoalcois, hidantoína, BACE-1, inhibidores, enfermidade de Alzheimer. Abstract. The demographic change associated with the increase in life expectancy is reflected by a rise in the aging-associated disorders, such as Alzheimer's disease (AD). This neurodegenerative disease is irreversible since there is at present no effective treatment available. An accepted hypothesis for the origin of the AD is related to the amyloid cascade, which postulates that the increase of β-amyloid peptides leads to all the pathological characteristics of the disease, including the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles, the synaptic dysfunction and neuronal death. Resumen 8 The objective of this work is the enantiospecific synthesis of a set of β-aminoalcohols 14 (Figure 1) that can act as possible multitarget amyloid cascade inhibitors: BACE-1 and AChE enzymes and the Aβ-42 amyloid peptide aggregation. Figure 1. Structure of aminoalcohols 1-4. The convergent synthesis of aminoalcohols 1-4 was performed in several steps. Different benzyloxybenzaldehydes 10-12 were synthesized, which were then coupled by reductive amination with the chiral amines 8, previously synthesized from 3methylhydantoin and the two enantiomers of the chiral epoxide 14, to give the enantiopure aminoalcohols ( S )-1-4 and ( R )-1-4. Keywords: β-aminoalcohols, hydantoin, BACE-1, inhibitors, Alzheimer’s disease. Introducción 15 en uno o ambos extremos para fomentar la interacción con AChE y el péptido Aβ-42 mediante apilamientos π. (Figura 6) Figura 6: Interacción de los grupos funcionales de un inhibidor multidiana con las diferentes dianas farmacológicas de la cascada amiloide. 21 Previamente a este trabajo se han sintetizado y evaluado una serie de compuestos que reúnen estas características como son los carbazoles 5 y los indoles 6 y 7. (Figura 7) Figura 7. Estructuras de carbazoles 5, indoles 6 y 7 y β-aminoalcoholes 1-4. El cambio del grupo carbazol por el indol, de menor tamaño y rigidez, supuso una mejora en los resultados de inhibición, así como el de anilinas por bencilaminas que le confiere un tamaño más adecuado para alcanzar tanto el CAS como el PAS de AChE. Además, los compuestos que mostraron un mejor comportamiento multidiana eran los que tenían una bencilamina sustituida en meta.21 A partir de estos resultados se realizaron nuevos ciclos de diseño asistidos por ordenador que resultaron en una nueva generación de candidatos basados en hidantoínas 21 Domínguez, J. L.; Fernández-Nieto, F.; Castro, M.; Catto, M.; Paleo, M. R.; Porto, S.; Sardina, F. J.; Brea, J. M.; Carotti, A.; Villaverde, M. C.; Sussman, F. J. Chem. Inf. Model. 2015, 55, 135−148. Introducción 16 (1-4), que comparten motivos estructurales con los inhibidores anteriores como son la presencia de la unidad de hidroxietilamina y una bencilamina sustituida en meta. (Figura 8) Figura 8. Interacción del aminoalcohol ( S )-3 con BACE-1. En la Figura 8 se pueden ver las interacciones del aminoalcohol central con los aspárticos del sitio catalítico: el grupo hidroxilo con el Asp289 protonado y el grupo amino protonado con Asp93. Además, se observa la formación de un enlace de hidrógeno entre el flúor y un residuo de treonina de la -secretasa. Objetivos 17 3. OBJETIVOS. 3.1 Obtención de los aminoalcoholes ( S ) y ( R )-1-4. El principal objetivo de este trabajo es la síntesis enantioespecífica de una serie de aminoalcoholes 1-4 que puedan actuar como inhibidores multidiana de la cascada amiloide. Basándonos en los resultados previos obtenidos en nuestro grupo de investigación21 y en nuevos ciclos de diseño asistidos por ordenador se concluyó que las moléculas 1-4 poseen la estructura adecuada para interaccionar con las principales dianas de la cascada amiloide. (Figura 9) Figura 9. Estructura de las moléculas objetivo de este trabajo ( S ) y ( R )-1-4. 3.2 Análisis retrosintético. La aproximación sintética a los aminoalcoholes ( S )-1-4 se realizó siguiendo el siguiente esquema retrosintético. (Esquema 1) Esquema 1. Retrosíntesis propuesta para ( S )-1-4. Los aminoalcoholes enantioméricamente puros ( S )-1-4 se sintetizaron de manera convergente por condensación del aminoalcohol ( S )-8 con los aldehídos aromáticos 9-12 Objetivos 18 que presentan distinta sustitución en meta. A su vez los diferentes aldehídos 10-12 se obtuvieron a partir del 3-hidroxibenzaldehído (15), mientras que el aminoalcohol ( S )-8 se sintetizó mediante la reacción de apertura del epóxido ( S )-14 en medio básico con la 3metilhidantoína (13). Los aminoalcoholes ( R )-1-4 se obtuvieron mediante el mismo procedimiento a partir de ( R )-14. Discusión de resultados 19 4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS. Los aminoalcoholes objetivo se pueden dividir en dos series según su estereoquímica (R) o (S), y a su vez se diferencian en la sustitución de su anillo aromático: H, Br, F, OMe. Según la secuencia sintética propuesta, los productos finales se obtuvieron por aminación reductora entre el aminoalcohol quiral 8 y los distintos aldehídos 9-12. A continuación se describe con detalle cada una de las etapas sintéticas que conducen a los productos finales y a sus precursores, así como los datos más relevantes en la caracterización de los productos. 4.1. Síntesis de 3-metilimidazolidin-2,4-diona (13). La secuencia sintética se inició con la metilación selectiva en N-3 de hidantoína (16). Para ello se trató con la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletan-1-amina que es un agente metilante que según la bibliografía 22 presenta una alta selectividad por uno de los nitrógenos respecto del otro. Así, una disolución de hidantoína en tolueno se trató con 1,1-dimetoxi-N,Ndimetiletan-1-amina y se calentó a reflujo durante 5 h (Esquema 2). El producto metilado se aisló con un 75% de rendimiento por cristalización al enfriar la mezcla de reacción. Esquema 2. Metilación de la hidantohína (16). Los datos espectroscópicos obtenidos para 13 coinciden con los bibliográficos.22 En el RMN de 1H aparecen tres señales características, a δ 6,22 ppm un singlete ancho que integra por 1H debido al NH de la hidantoína, a δ 3.98 ppm aparece la señal debida a los 2H del grupo metileno y a δ 3.02 ppm aparece un singlete que integra por 3H debido al grupo metilo incorporado en la reacción. En el RMN de 13C aparecen los dos carbonos cuaternarios a  171.7 y 159.0 ppm, el CH2 a  46.7 ppm y al metilo a  24.6 ppm. Por último, en el espectro de IR se observa la banda de los carbonilos a 1684 cm-1. 22 Janin, Y. L.; Huel, C.; Flad, G.; Thirot, S. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1763-1769. Discusión de resultados 20 4.2. Síntesis de 2-(2-hidroxi-3-(3-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il) propil)isoindolin1,3-diona (17). El siguiente paso en la secuencia sintética es la reacción de apertura de los dos epóxidos enantioméricamente puros 14 con la 3-metilimidazolidin-2,4-diona (13) para obtener los alcoholes quirales de las dos series. Inicialmente se ensayó la reacción de apertura del epóxido por 3-metilhidantoína en presencia de K2CO3 y utilizando 1,4-dioxano como disolvente pero no se observó progreso de la reacción. Cuando la reacción se repitió usando NEt3 como base e iPrOH como disolvente se observó avance de la reacción y las mejores condiciones se obtuvieron al calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 14 h, que permitieron obtener el enantiómero ( S ) - 17 con un 72% de rendimiento a partir del epóxido S y el enantiómero ( R ) - 17 a partir del epóxido R con un rendimiento del 74% (Esquema 3). Esquema 3. Sintesís de ( S )-17 a partir del epóxido enantioméricamente puro ( S )-14. Los datos espectroscópicos para ambos enantiómeros coinciden y en el 1H RMN podemos observar como señales más características dos multipletes a δ 7.87 y 7.75 ppm que corresponden a los protones aromáticos de la ftalimida (2H cada uno) y un singlete a δ 3.01 ppm debido al metilo de la hidantoína (3H). Las señales debidas al resto de protones de la molécula aparecen entre δ 4.2 y 3.2 ppm. En el 13C RMN aparecen tres carbonos cuaternarios a δ 170.6, 168.8 y 157.6 ppm que corresponden a los dos carbonilos de la hidantoína y a los dos carbonilos de la ftalimida (que por simetría aparecen como una señal única a δ 168.8 ppm). A δ 134.3, 131.8 y 123.5 ppm salen los carbonos aromáticos del grupo ftalimida y δ 69.0 ppm el carbono del hidroxilo. Los tres grupos metileno de la molécula aparecen a δ 51.7, 46.9 y 42.1 ppm y a δ 24.9 ppm el metilo de la hidantoína. En el espectro de IR podemos observar las bandas correspondientes a los carbonilos a 1688 y a 1755 cm-1. Discusión de resultados 21 4.3. Síntesis de los aldehídos 10-12. Paralelamente a la síntesis de los aminoalcoholes (R) y (S), se llevó a cabo la preparación de los distintos aldehídos aromáticos. Con la excepción del 3-benciloxobenzaldehído (9) que es comercial, los demás aldehídos se prepararon por reacción entre el 3hidroxibenzaldehído y distintos bromuros bencílicos 10-12. 4.3.1. Síntesis de 3-((3-bromobencil)oxi)benzaldehído ( 10 ). El 3-((3-bromobencil)oxi)benzaldehído (10) se sintetizó a través de una SN2 entre el 3hidroxibenzaldehído (15) y el 1-bromo-3-(bromometil)benceno (18) en medio básico. Para ello, se trató una disolución de 15 en acetona con el bromuro 18 en presencia de K2CO3 como base, a reflujo durante 4 h. Se obtuvo el producto 10 como un aceite viscoso con un 48% de rendimiento. (Esquema 4) Esquema 4. Síntesis de 3-((3-bromobencil)oxi)benzaldehído. (10) Los datos espectroscópicos del producto 10 muestran en el 1H RMN un singlete a δ 9.98 ppm correspondiente al protón del grupo aldehído y varias señales en la zona aromática debidas a los protones aromáticos de los dos anillos de benceno. A δ 5.09 ppm aparece un singlete que integra por dos protones correspondiente al CH2 bencílico. En el 13C RMN aparece a δ 191.9 ppm el carbono del aldehído. A δ 158.9, 138.6, 137.8 y 122.7 ppm aparecen los 4 carbonos aromáticos cuaternarios, mientras que a δ 131.2, 130.3, 130.2, 125.9, 123.9, 122.0 y 113.1 ppm salen los CH aromáticos de la molécula. Por último, a δ 69.2 ppm se observa el CH2 bencílico. En el espectro de IR aparece la banda característica del carbonilo a 1692 cm-1. 4.3.2. Síntesis de 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído ( 11 ). El 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído (11) se sintetizó de manera análoga al derivado que presenta un Br en su estructura, utilizando K2CO3 como base y acetona como disolvente. 11 se obtuvo como un sólido blanco con un 87% de rendimiento (Esquema 5). Discusión de resultados 22 Esquema 5. Síntesis de 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído (11) Los datos espectroscópicos del producto 11 muestran en el 1H RMN un singlete a δ 9.98 ppm correspondiente al protón del grupo aldehído y varias señales en la zona aromática debidas a los ocho protones aromáticos. A δ 5.12 ppm aparece un singlete que integra por dos protones correspondiente al CH2 bencílico. El 13C RMN se complica con respecto a los otros análogos ya que en este caso se observan los acoplamientos C-F. A δ 192.1 ppm aparece el carbono del aldehído. A continuación, aparecen las señales debidas a los C cuaternarios aromáticos: a δ 163.1 ppm aparece una señal desdoblada con una J = 246.5 Hz correspondiente al carbono unido el flúor. A δ 159.1 ppm aparece la señal carbono unido directamente al oxígeno. A δ 139.0 ppm aparece una señal desdoblada con una J = 7.4 Hz debida a un acoplamiento C-F a larga distancia que correspondería con el carbono en meta al que tiene unido el F y a δ 137.9 ppm aparece el C cuaternario unido al aldehído. Las señales a δ 130.4, 130.3, 124.0, 122.2 y 113.2 ppm son debidas a los CH aromáticos que no presentan acoplamiento con el F. A δ 122.9 ppm aparece la señal debida al carbono en meta al C-F (J = 3.1 Hz) mientras que las señales a δ 115.2 y 114.3 ppm (J = 21.0 y 22.2 Hz respectivamente) son debidas a los dos carbonos en orto al C-F. Por último, a δ 69.4 ppm aparece una señal desdoblada con una J = 2.1 Hz debida al CH2 bencílico. En el espectro de IR aparece la banda característica del carbonilo a 1684 cm-1. 4.3.3. Síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído ( 12 ). El 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído (12) se sintetizó de forma diferente a los anteriores aldehídos. La secuencia sintética se basa en una reacción de Mitsunobu típica para la síntesis de éteres de arilo (Figura 10). Esta aproximación requiere la preparación previa del alcohol bencílico 20 en dos pasos a partir del 3-hidroxibenzaldehído. Figura 10. Ruta retrosintética para la síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído (12). Discusión de resultados 23 El primer paso de la ruta sintética (Esquema 6) consistió en la metilacion del hidroxilo de 15 por tratamiento con yodometano en presencia de K2CO3 y utilizando acetona como disolvente. El producto 21 se obtuvo como un aceite incoloro con un 96% de rendimiento y se utilizó en la siguiente etapa sin necesidad de purificación cromatográfica. A continuación, se realizó la reducción del aldehído por tratamiento con NaBH4 en MeOH a t.a. durante 1 h, obteniéndose el alcohol bencílico 20 como un aceite incoloro con un 91% de rendimiento. Esquema 6. Obtención del alcohol bencílico 20. Por último, se sintetizó el producto deseado a través de un acoplamiento de Mitsunobu. Se trató el producto 20 con DIAD, PPh3 y el aldehído 15 durante 12 h a t.a. obteniéndose el producto deseado 12 con un 78% de rendimiento como un aceite amarillo tras purificación por cromatografía en columna (Esquema 7). Esquema 7. Síntesis del benciloxibenzaldehido 12. Los datos espectroscópicos del producto 12 muestran en el 1H RMN un singlete a  9.99 ppm correspondiente al protón del grupo aldehído y varias señales en la zona aromática debidas a los ocho protones aromáticos de los dos anillos de benceno. A  5.12 ppm aparece un singlete que integra por dos protones correspondiente al CH2 bencílico y a  3.85 ppm aparece un singlete que integra por tres protones correspondiente al CH3 del metoxilo. En el 13C RMN aparece a  192.2 ppm el carbono del aldehído. A  160.0, 159.4, 138.0 y 137.9 ppm aparecen los 4 carbonos aromáticos cuaternarios, mientras que a  130.2, 129.9, 123.8, 122.3, 119.8, 113.8, 113.4 y 113.1 ppm salen los CH aromáticos de la molécula. Por último, a 70.2 ppm aparece el CH2 bencílico y a 55.4 ppm aparece la señal correspondiente al CH3 del grupo metoxilo. En el espectro de IR aparece la banda característica del carbonilo a 1692 cm-1. Discusión de resultados 24 4.4. Síntesis de 1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (8). La desprotección del grupo ftalida se realizó por tratamiento de una disolución de 17 en EtOH con hidracina a reflujo durante 4 h. La reacción se repitió para ambos enantiómeros obteniéndose los productos ( S )-8 y ( R )-8 con rendimientos del 99% y 92%, respectivamente (Esquema 8). Esquema 8. Desprotección de ( S )-17. Los productos obtenidos de la reacción de desprotección se utilizaron inmediatamente en el siguiente paso de síntesis sin ninguna purificación adicional. 4.5. Síntesis de los productos finales 1-4. La síntesis de los compuestos finales enantioméricamente puros (1-4) se realizó a través de una aminación reductora entre la hidroxi-amina correspondiente (enantiómero S y R en cada caso) y cada uno de los aldehídos (9-12). Inicialmente se propuso usar el NaBH3CN como agente reductor para la aminación reductora pero no dio buenos resultados, por tanto decidimos cambiar el agente reductor por el NaBH(OAc)3 que además de dar buenos resultados es menos tóxico que el anterior debido a la ausencia de CN. (Esquema 9) Esquema 9. Síntesis de los aminoalcoholes (1-4). Parte experimental 31 reflujo durante 16 h. Transcurrido el tiempo estipulado, la mezcla se dejó enfriar a t.a. formándose un precipitado amarillo que se filtró, se lavó con isopropanol (2 x 30 mL) y se secó a vacío (6.05 g, 72%). 5.3.2. Síntesis de (R)-2-(2-hidroxi-3-(3-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il) propil)isoindolin-1,3-diona (( R )- 17 ). Sobre una disolución de 13 (3.0 g, 26.3 mmol) en iPrOH (90 mL) se añadió el epóxido ( R )-14 (5.87 g, 28.9 mmol) y Et3N (4.4. mL, 31.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Transcurrido el tiempo estipulado, la mezcla se dejó enfriar a t.a. formándose un precipitado amarillo que se filtró, se lavó con isopropanol (2 x 30 mL) y se secó a vacío (6.2 g, 74%). P.f. 63-165 ºC (CH2Cl2). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 170.6, 168.8, 157.6, 134.3, 131.8, 123.5, 69.0, 51.7, 46.9, 42.1, 24.9. IR (neto): 1688, 1755 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C15H15N3O5Na [M+Na]+=340.0904, experimental: 340.0900. 5.4. Síntesis de los benciloxibenzaldehídos 10-12. 5.4.1. Síntesis de 3-((3-bromobencil)oxi)benzaldehído ( 10 ). Sobre una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 16.4 mmol) en acetona (30 mL) se añadió K2CO3 (2.94 g, 21,3 mmol) y se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió una disolución de 1-bromo-3-bromometilbenceno (4.9 g, 19.6 mmol) en acetona (20 mL) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró Parte experimental 32 a sequedad, el residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (30 mL) y con salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío en rotavapor. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (2.3 g, 48%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/Hexano, 1:10). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 9.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.09 (s, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 191.9, 158.9, 138.6, 137.8, 131.2, 130.3, 130.2, 125.9, 123.9, 122.7, 122.0, 113.1, 69.2. IR (neto): 1692 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C14H12BrO2 [M+H]+: 291.0015, experimental: 291.0029. 5.4.2. Síntesis de 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído ( 11 ). Sobre una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 16.4 mmol) en acetona (30 mL) se añadió K2CO3 (2.94 g, 21.3 mmol) y se agitó durante 15 min. Se añadió una disolución de 1-bromometil-3-fluorobenceno (2.4 mL, 19.6 mmol) en acetona (20 mL) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción obtenida se enfrió a t.a. y se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con H2O (30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío en rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexano 1:10), aislándose el aldehído 11 como un sólido blanco (3.28 g, 87%). P.f. 48-50 ºC (tolueno). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 9.98 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.37 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.03 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). 13C RMN (75 MHz, MeOD) δ: 192.1, 163.1 (d, J = 246.5 Hz), 159.1, 139.0 (d, J = 7.4 Hz), 137.9, 130.4, 130.3, 124.0, 122.9 (d, J = 3.1 Hz), 122.2, 115.2 (d, J = 21.0 Hz), 114.3 (d, J = 22.2 Hz), 113.2, 69.4 (d, J = 2.1 Hz). IR (neto): 1684 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C14H12FO2 [M+H]+: 231.0816, experimental: 231.0829. Parte experimental 33 5.4.3. Síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído ( 12 ). 5.4.3.1. Síntesis de 3-(metoxifenil)metanol ( 20) . Sobre una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 40.9 mmol) en acetona (200 mL) se añadió K2CO3 (8.48 g, 61.4 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió yodometano (3.8 mL, 61.0 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción obtenida se enfrió a t.a. y se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) y se lavó con salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto 21 se obtuvo como un aceite incoloro (5.3 g, 96%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una disolución de 3-metoxibenzaldehído (5.3 g, 38.9 mmol) en MeOH anhidro (200 mL) se enfrió a 0 ºC y se trató con NaBH4 (2.22 g, 58.7 mmol) que se añadió en cuatro porciones durante 10 minutos. Se retiró el baño y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h, se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) y se lavó con salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto 20 se obtuvo como un aceite incoloro (4.89 g, 91%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 5.4.3.2. Síntesis de 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído ( 12 ). Sobre una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (4.75 g, 38.9 mmol) en THF (100 mL) se añadió PPh3 (10.2 g, 38.9 mmol) y se agitó a 0 ºC. Por otro lado, se preparó una disolución de 20 (4.89 g, 35.4 mmol) y DIAD (7.66 mL, 38.9 mmol) en THF (80 mL) que se añadió gota a gota sobre la primera disolución a 0 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h, se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) y se lavó con salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se Parte experimental 34 filtró y se concentró a sequedad. El producto 12 se obtuvo como un aceite incoloro (6.68 g, 78%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/Hexano 1:5). Rendimiento global: 68 %. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 9.99 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ: 192.2, 160.0, 159.4, 138.0, 137.9, 130.2, 129.9, 123.8, 122.3, 119.8, 113.8, 113.4, 113.1, 70.2, 55.4. IR (neto): 1692 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C15H15O3 [M+H]+: 243.1016, experimental: 243.1016. 5.5. Síntesis de 1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (8). 5.5.1. Preparación de (S)-1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (( S )- 8 ). Una suspensión de ( S )-17 (5.0 g, 15.7 mmol) en etanol absoluto (150 mL) se trató con hidracina monohidratada (3.8 mL, 78.5 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 h. La disolución amarilla resultante se enfrió a temperatura ambiente observándose la formación de un precipitado amarillo que se separó por filtración a vacío sobre celita y se lavó con etanol frío. El filtrado se concentró en rotavapor y luego se secó a vacío, obteniéndose ( S )- 8 como un sólido que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional (2.9 g, 99%). 5.5.2. Preparación de (R)-1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (( R )- 8 ). Siguiendo el mismo procedimiento que para la síntesis de ( S )-8, la reacción de ( R )-17 (5.0 g, 15.7 mmol) con hidracina (3.8 mL, 78.3 mmol) condujo a ( R )-8 como un sólido de color amarillo (2.7 g, 92 %). Parte experimental 35 5.6. Procedimiento general para la síntesis de las hidantoínas finales 1-4. Se preparó una disolución de ( S ) o ( R )-8 (0.47 g, 2.51 mmol) en MeOH anhidro (30 mL) y se enfrió a 0 ºC, se añadió el aldehído correspondiente 9-12 (3.03 mmol) y se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió lentamente NaBH(OAc)3 (1.06g, 5.02 mmol) y se agitó durante 5 h a t.a. La mezcla de reacción obtenida se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó con H2O (50mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío en rotavapor. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. 5.6.1. Síntesis de (S)-1-(3-((3-(benciloxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona (( S)-1 ). Siguiendo el procedimiento general, se trató ( S )-8 (0.47 g, 2.51 mmol) con 3benciloxibenzaldehído (0.64 g, 3.02 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.06 g, 5.02 mmol). El producto ( S )-1 se obtuvo como un sólido blanco (0.40 g, 41%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:10). [α]D20 = -6.8 (c 0.1, CHCl3) 5.6.2. Síntesis de (R)-1-(3-((3-(benciloxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona ( (R)-1 ) . Siguiendo el procedimiento general, se trató ( R )-8 (0.47 g, 2.51 mmol) con 3benciloxibenzaldehído (0.64 g, 3.02 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.06 g, 5.02 mmol). El aminoalacohol ( R )-1 se obtuvo como un sólido blanco (0.49 g, 51%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:10). [α]D20 = 5.8 (c 0.1, CHCl3). Parte experimental 36 P.f. 111-112 ºC (CH2Cl2). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.14 (sa, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.11 (ddt, J = 10.1, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.5, 3.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.4, 9.4 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 170.6, 159.1, 157.6, 136.7, 136.2, 130.0, 128.6, 128.1, 127.6, 121.7, 115.8, 114.9, 70.0, 67.1, 52.4, 51.8, 50.6, 46.6, 24.9. IR (neto): 1677 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C21H25N3O4Na [M+Na]+: 406.1737, experimental: 406.1737. 5.3. Síntesis de (S)-1-(3-((3-((3-bromobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3-metilimidazolidin-2,4diona (( S )- 2 ). Siguiendo el procedimiento general, se trató ( S )-8 (0.467 g, 2.49 mmol) con 3-((3bromobencil)oxi)benzaldehído (0.87 g, 2.99 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.06 g, 5.04 mmol). El aminoalacohol ( S )-2 se obtuvo como un sólido blanco (414 mg, 36%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:10). [α]D20 = -10.0 (c 0.1, CHCl3). 5.6.4. Síntesis de (R)-1-(3-((3-((3-bromobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3-metilimidazolidin2,4-diona ( (R)-2 ) . Siguiendo el procedimiento general, se trató ( R )-8 (0.467 g, 2.49 mmol) con 3-((3bromobencil)oxi)benzaldehído (0.87 g, 2.99 mmol) y NaBH(OAc)3 (1.06 g, 5.04 mmol). El aminoalacohol ( R )-2 se obtuvo como un sólido blanco (471 mg, 41%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:10). [α]D20 = 9.3 (c 0.1, CHCl3) P.f. 75-76 ºC (CH2Cl2). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Parte experimental 37 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (sa, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.12 (ddt, J = 10.1, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.5, 3.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 170.6, 158.8, 157.5, 139.6, 139.3, 131.1, 130.4, 130.2, 129.8, 126.0, 122.7, 121.3, 115.1, 113.9, 69.1, 68.2, 53.2, 51.9, 51.3, 46.6, 24.9. IR (neto): 1695 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C21H25BrN3O4 [M+H]+: 462.1023, experimental, 462.1042. 5.6.5. Síntesis de (S)-1-(3-((3-((3-fluorobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3-metilimidazolidin-2,4diona ( (S)-3 ). Siguiendo el procedimiento general, se trató una disolución de ( S )-8 (0.2 g, 1.07 mmol) en MeOH (10 mL) con 3-((3-fluorobencil)oxi)-benzaldehído (0.295 g, 1.28 mmol) y NaBH(OAc)3 (445 mg, 2.1 mmol). El producto (S)- 3 se obtuvo como una espuma blanca (143 mg, 33%) después de la purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:7). [α]D20 = -2.0 (c 0.1, MeOH). 5.6.6. Síntesis de (R)-1-(3-((3-((3-fluorobencil)oxi)bencil)amino)-2-hidroxipropil-3-metilimidazolidin-2,4diona ( (R)-3 ). Siguiendo el procedimiento general, se trató una disolución de ( R )-8 (0.2 g, 1.07 mmol) en MeOH (10 mL) con 3-((3-fluorobencil)oxi)benzaldehído (0.295 g, 1.28 mmol) y NaBH(OAc)3 (450 mg, 2.1 mmol). El producto (R)- 3 se obtuvo como una espuma blanca (154 mg, 36%) después de la purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:7). [α]D20 = 2.5 (c 0.1, MeOH). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = Parte experimental 38 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.99 (sa, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.5m 6.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 12.4, 9.4 Hz, 1H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ: 170.6, 163.1 (d, J = 246.1 Hz), 159.0, 157.7, 139.5 (d, J = 7.3 Hz), 136.6, 130.3 (d, J = 8.1 Hz), 130.1, 122.9 (d, J = 2.9 Hz), 121.9, 115.6, 115.0 (d, J = 21.4 Hz), 115.0, 114.4 (d, J = 22.0 Hz), 69.3 (d, J = 2.0 Hz), 67.3, 52.6, 51.9, 50.8, 46.6, 25.0. IR (neto): 1699 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C21H25FN3O4 [M+H]+: 402.1824, experimental: 402.1833. 5.6.7. Síntesis de (S)-1-(2-hidroxi-3-((3-((3-metoxibencil)oxi)bencil)amino)propil)-3-metilimidazolidin2,4-diona ( (S)-4 ). Siguiendo el procedimiento general, se trató una disolución de ( S )-8 (0.2 g, 1.07 mmol) en MeOH (10 mL) con 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído (0.285 g, 1.18 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.445 g, 2.1 mmol). El producto (S)- 4 se aisló como una espuma blanca (183 mg, 41%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:7). [α]D20 = -6.0 (c 0.1, MeOH). 5.6.8. Síntesis de (R)-1-(2-hidroxi-3-((3-((3-metoxibencil)oxi)bencil)amino)propil)-3-metilimidazolidin2,4-diona ( (R)-4 ). Siguiendo el procedimiento general, se trató una disolución de ( R )-8 (0.2 g, 1.07 mmol) en MeOH (10 mL) con 3-((3-metoxibencil)oxi)benzaldehído (0.285 g, 1.18 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.452 g, 2.14 mmol). El producto (R)- 4 se aisló como una espuma blanca (160 mg, 36%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:7). [α]D20 = 5.3 (c 0.1, MeOH). Parte experimental 39 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.32 (sa, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 12.3, 9.2 Hz, 1H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ: 170.7, 159.9, 159.1, 157.6, 138.4, 137.2, 130.0, 129.7, 121.5, 119.8, 115.6, 114.6, 113.5, 113.1, 69.9, 67.5, 55.3, 52.6, 51.8, 50.9, 46.6, 24.9. IR (neto): 1699 cm-1. HRMS (ESI) calculado para C22H28N3O5 [M+H]+: 414.2023, experimental: 414.2022. Conclusiones 40 6. CONCLUSIONES. - Se han sintetizado tres 3-benciloxibenzaldehídos sustituidos en la posición meta con Br (10), F (11) y OMe (12) a partir de 3-hidroxibenzaldehído y el correspondiente bromuro bencílico para los derivados halogenados y mediante una reacción de Mitsunobu el derivado oxigenado. - Se ha preparado la amina ( S )-8 por reacción de apertura del epóxido ( S )-14 con 3metilhidantoína y posterior desprotección del grupo ftalida. Se repitió el proceso con el epóxido ( R )-14 para obtener la correspondiente amina ( R )-8. - Los aminoalcoholes finales se prepararon por aminación reductora, que implica la condensación de la amina ( S )-8 con los aldehídos 9-12 en presencia de NaBH(OAc)3. De manera análoga se prepararon los enantiómeros (R) a partir de la correspondiente amina ( R )-8. - Se ha desarrollado una ruta convergente y enantioespecífica para la síntesis de ocho aminoalcoholes para su evaluación como inhibidores de BACE-1 y AChE. Conclusións. - Sintetizáronse tres 3-benciloxibenzaldehidos substituídos na posición meta con Br (10), F (11) e OMe (12) a partir de 3-hidroxibenzaldehido e o correspondente bromuro bencílico para os derivados haloxenados e mediante unha reacción de Mitsunobu o derivado osíxenado. - Preparouse a amina ( S )-8 por reacción de apertura do epóxido ( S )-14 con 3metilhidantoína e posterior desprotección do grupo ftalida. Repetiuse o proceso co epóxido ( R )-14 para obter a correspondente amina ( R )-8. - Os aminoalcois finais preparáronse por aminación redutora, que implica a condensación da amina ( S )-8 cos aldehidos 9-12 en presenza de NaBH(OAc)3. De maneira análoga preparáronse os enantiómeros (R) a partir da correspondente amina ( R )-8. - Desenvolveuse unha ruta converxente e enantioespecífica para a síntese de oito aminoalcois para a súa posterior avaliación como inhibidores de BACE-1 e AChE. Conclusions. - Three differently substituted 3-benzyloxybenzaldehydes have been prepared, bearing Br, F or OMe at the meta position (10-12). The halogenated derivatives were Anexo I: Espectros 47 Anexo I: Espectros 48 Anexo I: Espectros 49 Anexo I: Espectros 50