Melanoma siringotropo: características e implicación pronóstica

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA MELANOMA SIRINGOTROPO: CARACTERÍSTICAS E IMPLICACIÓN PRONÓSTICA SEIJO RAPOSO, JORGE DR. JOSÉ MANUEL SUÁREZ PEÑARANDA DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA PATOLÓXICA CURSO ACADÉMICO 2019/2020 CONVOCATORIA: XUÑO 2020 2 ÍNDICE 1) Resumen 2) Introducción a. Definición de melanoma b. Incidencia / epidemiología c. Factores de riesgo d. Tipos clínico-patológicos y alteraciones moleculares: 2.1. Melanomas asociados a bajo daño solar acumulado 2.2. Melanomas asociados a elevado daño solar acumulado 2.3. Melanoma desmoplásico 2.4. Melanomas no asociados a daño solar 2.4.1. Melanoma de Spitz 2.4.2. Melanomas acros 2.4.3. Melanomas mucosos 2.4.4. Melanomas sobre nevus congénitos 2.4.5. Melanomas sobre nevus azules 2.4.6. Melanomas uveales 2.4.7. Melanoma siringotropo e. Factores pronósticos 3) Objetivos 4) Material y métodos 5) Presentación de los casos 6) Discusión 7) Conclusiones 8) Referencias/bibliografía 3 1) Resumen El melanoma es un tumor maligno cuyo principal factor pronóstico es la infiltración en profundidad, evaluado con el Índice de Breslow. Los melanomas siringotropos son una variedad histológica rara de melanomas, generalmente, acros, en las que existe una extensión del tumor en profundidad a través de las glándulas sudoríparas más allá del nivel alcanzado por la infiltración dérmica a partir de la epidermis. En estos casos, no está claro cómo medir el Índice de Breslow, que puede estimarse tanto desde la epidermis como desde las glándulas sudoríparas en niveles profundos de la piel. Tampoco se conocen las consecuencias de la extensión intraepitelial a través de las glándulas. Se presentan dos casos de melanoma siringotropo y se hace una revisión de la literatura a fin de sintetizar las características clínicas y patológicas de esta entidad y estimar las consecuencias de este inusual patrón de crecimiento en el pronóstico de los pacientes. 2) Introducción A) Definición de melanoma El melanoma es una neoplasia maligna de origen melanocítico, células implicadas en la coloración de la piel a través de la producción de melanina, que puede encontrarse en piel (siendo esta la localización más frecuente), mucosas, meninges así como en la coroides del ojo y en casos extraños a nivel visceral (intestino). Se trata de la forma de cáncer de piel que mayor gravedad reviste. B) Incidencia / epidemiología La incidencia de melanoma ha aumentado en los últimos años, principalmente en sujetos de piel clara y en relación con la exposición solar (1). Con respecto a nuestro país la incidencia ajustada por 100.000 habitantes es de 5,85 (2). La American Cancer Society unos 100.350 nuevos casos de melanoma (alrededor de 60,190 en hombres y 40,160 en mujeres) para el año. En cuanto a mortalidad global representa en torno al 60-70% de mortalidad por cáncer de piel, siendo apenas el 1% de los cánceres de piel. Los fallecimientos por melanoma suponen el 0.7% de la mortalidad del cáncer a nivel global, un total de 41000 fallecimientos en 2002, siendo un 66% en países subdesarrollados. En España mueren al año alrededor de 700 personas debido a esta entidad, siendo la media de edad en torno a la sexta década de vida según la Asociación Española Contra el Cáncer (3). 4 En hombres es el quinto cáncer en cuanto a incidencia en los EE.UU. En España la tasa de mortalidad es inferior al resto de países europeos, con una tasa de supervivencia al alza, como menciona el estudio EUROCARE-III (4), siendo la supervivencia a 5 años del 90% en mujeres y del 74% en hombres, frente a la media europea de 84% y 75% respectivamente. En poblaciones de mayor nivel socioeconómico la incidencia es mayor, sin embargo en clases socioeconómicas más bajas la mortalidad es mayor, siendo diagnosticado en estadíos más avanzados. Como conclusión podemos hablar de un aumento de la incidencia, pese a ello si bien antiguamente era considerada una entidad fatal actualmente la mayoría de melanomas se extirpan quirúrgicamente ante un mayor conocimiento de sus signos precoces. C) Factores de riesgo En cuanto a factores de riesgo se trata de una entidad multifactorial, donde intervienen factores géneticos y ambientales. Es relativamente conocida la relación existente entre nevus y melanomas. La presencia de un elevado número de nevos melanocíticos, especialmente si muestran la morfología de nevos displásicos, antecedentes familiares son los principales factores de riesgo del melanoma (5). La presencia de nevus preexistentes, es decir un tumor benigno de origen melanocítico, está implicado en aproximadamente el 25% de melanomas (6). A este respecto parece haber una correlación entre el número de nevus y el riesgo de melanoma. En cuanto a nevus congénitos los de tamaño gigante (mayor a 20mm) presentan mayor riesgo. La presencia de nevus adquiridos también se ha asociado a un mayor riesgo de melanoma (7). En relación con los nevus también estarían implicados a nivel diagnóstico los criterios ABCDE, establecidos en 1985 y con una sensibilidad que oscila entre el 57% y el 90%(8), siendo una herramienta útil en el reconocimiento de signos precoces de melanoma en nevus u otras lesiones cutáneas de significado incierto. En cuanto a la edad, las mujeres adultas jóvenes son más susceptibles al melanoma, sin embargo la incidencia a partir de los 40 años se concentra más en los hombres (9). La localización de las lesiones también tiene variaciones según el sexo; en hombres predominaría en el tronco, mientras que en mujeres es más común en extremidades. El melanoma también presenta más incidencia en población blanca, sin embargo el riesgo de desarrollo de melanoma plantar es igual en poblaciones blancas y negras, por otra parte se ha observado mayor incidencia de melanomas no cutáneos en población negra. Al igual que otros cánceres de piel la exposición solar desempeña un factor de riesgo importante en el melanoma. La existencia de quemaduras solares en la infancia también se ha asociado a mayor riesgo de melanoma. Dentro de estos factores también destaca la exposición lúdica a radiación ultravioleta (10). 5 Determinadas características fenotípicas como pelo rojo, piel u ojos claros, dificultad para pigmentación, presencia de pecas han sido señalados como factores de riesgo (11). En cuanto a antecedentes familiares/genéticas distintas mutaciones como CDKN 2A o CDK4 están relacionadas con mayor predisposición a melanoma y aparición precoz del mismo (12). Determinadas formas de cáncer familiar como el Síndrome de Li-Fraumeni, Síndrome de Lynch II o formas de retinoblastoma estarían relacionadas con la aparición de melanomas. En pacientes inmunodeprimidos también se ha observado una mayor incidencia, especialmente en pacientes con SIDA, siendo además formas más agresivas. Finalmente, pacientes con inestabilidad en la reparación del ADN así como la presencia de xeroderma pigmentoso tienen alto riesgo de desarrollo de melanoma. D) Tipos clínico-patológicos y alteraciones moleculares La clasificación clínico-patológica de McGovern y Clark et al continúa estando vigente (13, 14). Dicha clasificación divide los patrones de crecimiento del melanoma en dos fases: una primera fase de crecimiento radial (FCR) donde la neoplasia crece horizontalmente en las capas superficiales de la piel (epidermis y dermis superficial) sin tener capacidad de metástasis, posteriormente se produce una fase de invasión más profunda conocida como fase de crecimiento vertical (FCV), formando nidos en la dermis de mayor tamaño que el mayor nido intraepitelial, esta fase también se define por la presencia de mitosis o nidos con más de 20 células. Al respecto de la clasificación clinicopatológica también hay que señalar la clasificación multidimensional de Bastian (15) que en se complementa con la anteriormente expuesta. Esta clasificación divide a los melanomas en diferentes vías según su exposición o no a luz solar. En el caso del subgrupo de melanoma nodular y el de extensión superficial se ha asociado a un bajo grado de daño solar acumulado, mientras que el lentigo melanoma se asocia con un mayor grado de daño solar. Por último otras vías no estarían relacionadas con exposición solar alguna, dichas entidades serán tratadas posteriormente. En cuanto a factores genéticos destacan las mutaciones del oncogen BRAF p.V600 (16) en fases iniciales y estrechamente vinculadas a la exposición solar. En la progresión hacia lesiones intermedias estarían implicadas mutaciones adicionales como el promotor TERT, causando una expresión aumentada de las telomerasas dando lugar a una inmortalización de la célula (17) mientras que en el mantenimiento de estas alteraciones en las telomerasas estarían implicados genes como POT1, ACD y TERF2IP. Por último, en la potencial invasividad han sido identificados factores genéticos como mutaciones en los genes CKN2A o ARID1A/1B/2D (18). Finalmente el potencial metástasico está determinado por mutaciones en el gen supresor tumoral PTEN y en el oncogen p53. 2.1) Melanomas asociados a bajo daño solar acumulado 6 El melanoma de extensión superficial constituye el 70% de los melanomas cutáneos (5), siendo el subtipo de melanoma predominante en raza blanca. En esta variante no hay diferencias reseñables entre hombres y mujeres. Como antes se mencionó esta variante está relacionada con la exposición solar pero en áreas con escaso daño crónico solar por lo que predomina en zonas como en la espalda en ambos sexos o en la parte posterior de las piernas en mujeres. En relación con la exposición solar se ha identificado como factor de riesgo quemaduras repetidas en la infancia. Casi siempre surgen de novo aunque en un 20% de los casos se identifica un nevus residual (19), pese a esto se piensa que es una asociación meramente casual. Macroscópicamente presentan bordes afilados y gran variedad de presentaciones cromáticas pudiendo presentar desde zonas con regresión hasta zonas totalmente acrómicas, ulceraciones, sangrado, etc (3). En cuanto a la las características microscópicas de esta variante la fase de crecimiento horizontal es grande, llegando a más de 1 cm de diámetro. En esta fase se forman nidos en la unión dermoepidérmica, destacando células con núcleos de gran tamaño, hipercromáticos y citoplasma eosinófilo. En su fase de crecimiento vertical pueden aparecer sueltas de células en la dermis o una extensión directa de los nidos hacia la misma. A nivel molecular predomina las alteraciones en la vía de BRAF, activando así la MAPK (19). El promotor TERT está también implicado. También CDKN2A en formas invasivas, mientras que en formas primarias avanzadas aparecen mutaciones en PTEN y TP53 (20). La alteración en el número de cromosomas también tiene una gran implicación. Los melanomas nodulares asociados a menor daño solar constituyen el 5% de los mismos y predominan en tronco y miembros (5). Los melanomas nodulares carecen de fase de crecimiento horizontal mientras que a nivel molecular destaca la mutacion en BRAF p.V600. Por otra parte las modificaciones en los remodeladores de cromatina SWI/SNF parecen tener una cierta implicación. 2.2) Melanomas asociados a elevado daño solar acumulado Dentro de las entidades asociadas a un mayor daño por exposición solar acumulativo destacarían las variantes de lentigo maligno y el melanoma nodular con alto grado de daño solar, apareciendo en individuos de mayor edad predominando en tronco, cuello, cabeza y extremidades. Está variante afecta mayormente a varones. El lentigo maligno, en contraposición al grupo anterior, se originan de melanomas in situ. Por el contrario el nodular no tiene componente in situ. 7 Macroscópicamente el lentigo maligno melanoma se presenta como una mácula de bordes irregulares y mal definidos. Presentan una amplia gama de pigmentaciones y su crecimiento es generalmente lento. A nivel microscópico Las células son más pequeñas y tienen menos contenido citoplasmático y menos pigmentación. A nivel genético surgen mutaciones donde predominan NF1, NRAS y posiblemente KIT (21). En estas variantes se produce un mayor número de mutaciones puntuales de bases, principalmente citosinas por timinas, considerada como característica del daño inducido por la radiación UV. Se trata de uno de los cánceres con mayor rango de mutaciones (30 mutaciones/Mb de ADN). La variante lentiginosa tiene un borde más indefinido que los melanomas de extensión superficial así como menos nidos con respecto a las variantes nodulares. 2.3) Melanoma desmoplásico Respecto a los melanomas desmoplásicos se trata de una variante de fase de crecimiento vertical que surge en las variantes lentiginosas acral y mucosa o raramente en formas nodulares, y que está fuertemente asociada con daño solar. Constituyen entre 1-4% del total de melanomas, con un predominio en varones y un pico etario situado en la sexta década de la vida. Se localizan principalmente en zonas fotoexpuestas como cabeza y cuello. Macroscópicamente casi la mitad carecen de pigmentación y la mayoría se presentan como una placa indurada e indolora con apariencia cicatricial. Aunque es más inusual puede surgir de novo. A nivel microscópico podemos encontrar células fusiformes separadas por fibras de colágeno o estroma fibroso. En cuanto a las alteraciones genéticas esta variante carece de mutaciones en BRAF. Aquí destacan mutaciones en NF1, en el promotor NFKBIE, mutaciones activadoras de MAPK (ERK) (22). El rango de mutaciones en el melanoma desmoplásico es el más elevado con una media de 62 mutaciones/Mb de ADN. La IHQ con SOX10 es útil para ver el grado de confluencia de las proliferaciones de melanocitos . 2.4) Melanomas no asociados a daño solar 2.4.1) Melanoma de Spitz (tumor de Spitz maligno) En cuanto a los melanomas de Spitz no está clara la relación con el nevus de Spitz. Esta variante afecta a individuos más jóvenes aunque son menos agresivos (23). En cuanto a factores etiológicos no parece haber relación con la exposición solar. Histológicamente posee células fusiformes y epitelioides. y poseen mutaciones distintivas en HRAS, fusión de kinasas en ROS1, NTRK1, NTRK3, ALK, BRAF, MET, RET, MAP3K8 (24) y alteraciones en el promotor TERT en las variantes agresivas. La homocigosis en la 8 delección de 9p21 en Spitz atípicos está asociado con una mayor agresividad. La subvariante con inactivación de BAP-1 está relacionado con la vía de BRAF (25). 2.4.2) Melanomas acros Esta variante se localiza en la piel glabra. Histológicamente es pertinente señalar las características específicas de este tejido ya que en estas localizaciones no existe pelo y en ella el grueso estrato córneo ejerce como factor protector frente a la radiación UV. En los melanomas acrales los traumas previos podrían ser factores de riesgo (26,27), mientras que la exposición solar no tendría implicación etiológica. A nivel histológico dentro de la fase de crecimiento horizontal destaca una proliferación de células con crecimiento lentiginoso pudiendo esta fase durar un largo período de tiempo debido a la barrera física que supone el estrato córneo de la piel glabra dentro de la epidermis y por la existencia de factores biológicos, mientras que en la vertical son fusiformes e incluso desmoplásicas. Estos tumores están pobremente circunscritos, en sus zonas periféricas no encontramos nidos, sino células sueltas, las alteraciones genéticas pueden hallarse en melanocitos aparentemente normales situados en la periferia lo que ha sido denominado como “efecto campo” (28). Este melanoma está relacionado con cierto neurotropismo (29) y con la invasión del tejido óseo circundante a estas partes acras. A nivel genético destacan mutaciones en BRAF, NRAS y KIT. También podemos encontrar abundantes amplificaciones de genes como CCND1 (ciclina D1) y KIT (30).Por último cabe señalar la presencia de una actividad kinasa aumentada (31) en algunos casos a través de mutaciones en ALK o RET. 2.4.3) Melanomas mucosos Esta variante surge en las membranas mucosas, predominando en genitales, mucosas oral, nasal y conjuntival. A nivel etiológico los melanomas mucosos tampoco están relacionados con la exposición solar y apenas se conocen factores etiológicos relacionados con el mismo. Microscópicamente comparte ciertos patrones de crecimiento con la variante acral ya que fase de crecimiento vertical destaca por la proliferación de células fusiformes que pueden tener un crecimiento desmoplásico. Predominan mutaciones en KIT y NRAS, mientras que BRAF es raramente visto. 2.4.4) Melanomas sobre nevos congénitos 9 Los nevus congénitos aparecen en el 1% de los recién nacidos. En función de su tamaño se dividen en pequeños, medianos y grandes. Los melanomas originados de nevus congénitos gigantes tienen un predominio en la niñez. Esta variante derivada de nevus congénitos tiene factores de riesgo desconocidos aunque aparentemente la exposición solar como factor etiológico parece descartable. A nivel molecular muestran distintas mutaciones según su tamaño; en los nevus congénitos y adquiridos en la niñez destacan las mutaciones en NRAS, especialmente en los de tamaño grande e intermedio(32) mientras que los nevus pequeños y medianos tienen mayor proporción de mutaciones en BRAF, por lo que aquí sí podría estar implicada la exposición solar. Por otra parte también se han asociado a aberraciones cromosómicas como un número elevado de copias a nivel de 6p25 y pérdida de 9p21 (33). 2.4.5) Melanomas sobre nevus azules Los nevus azules son poco frecuentes, siendo los factores de riesgo en su aparición desconocidos. Dentro del espectro de lesiones del nevus azul se distinguen variantes; común (el más frecuente), nevus azul celular, epiteloide, tipo placa (34) y el nevus azul hipopigmentado y esclerosante (35). En la mayoría de los casos los melanomas se desarrollan sobre un nevus azul celular. Histológicamente se caracterizan por la proliferación de células grandes uniformes de escaso contenido citoplasmático, con elevado índice mitótico. Frecuentemente presentan necrosis y ulceración. En cuanto a los melanomas derivados de nevus azules tienen alteraciones genéticas similares a la variante uveal. Desatacan mutaciones en la vía de señalización de G αq, afectando a los genes GNAQ y GNA11. En las variantes agresivas destaca la monosomía 3, que conduce a la pérdida de BAP1 (36), y la ganancia del cromosoma 8q. También es reseñable la amplificación del número de copias secundarias en SF3B1 y EIF1AX. 2.4.6) Melanomas uveales En la variante melanoma uveal existen patrones similares a la anterior aunque tiene mutaciones exclusivas y predominantes en PLCB4 y CYSLTR2 (37). Durante la progresión tumoral estarían implicados BAP1, SF3B1 y EIF1AX. 2.4.7) Melanoma siringotropo Recientemente se ha descrito un subtipo de melanoma de partes acras, el melanoma siringotropo. El melanoma siringotropo sería el que se origina desde dentro del aparato glandular. La piel de partes acras de las extremidades apenas está expuesta a la luz UV, a su vez contiene abundantes glándulas ecrinas con ausencia de folículos pilosos. Con frecuencia 16 FIG 4. Tinción con Melan-A en muestra del paciente del caso 1. 17 FIG 5. Tinción con citoqueratinas (AE1AE3) en muestra del caso 1, especular a la tinción con MelanA. Caso 2: Paciente varón de 83 años que acude a consulta por presentar molestias al caminar debido a una lesión cutánea a nivel del talón izquierdo. El paciente no presenta alergias a medicamentos conocidas. Asimismo presenta múltiples comorbilidades entre las que se encuentra hipotiroidismo, Diabetes Mellitus tipo 2 e hiperplasia prostática benigna. En los antecedentes no figura ningún historial de exposición solar lúdica o accidental de importancia. Durante la exposición física se halló una lesión cutánea plantar de tonalidad negruzca de 11x7 mm, en cuya zona central apareció una tonalidad azul-grisácea con una zona periférica rojiza de aspecto hemorrágico. No se evidenciaron adenopatías durante la palpación. Ante la sospecha de un melanoma, se programó una biopsia. El estudio histológico reveló un tumor melanocítico de límites imprecisos extensamente ulcerado (FIG 6). Hay una proliferación a lo largo de la unión dermo-epidérmica formada por células que se disponen aisladamente, con patrón lentiginoso, y grupos de células que infiltran la dermis. En ambas localizaciones se trata de células con rasgos atípicos y ocasionales figuras de mitosis en el componente dérmico. Además, llama la atención que una parte del tumor crece a lo largo de 18 las glándulas ecrinas (siringotrópico) y que se extiende en profunidad a lo largo de estas (FIG 7). El índice de Breslow, atendiendo a la afectación del componente glandular ecrino correspondería a 4,12 mm, mientras que, si por el contrario, solo se valora el componente infiltrante en la dermis (excluyendo la afectación siringotrópica), correspondería a 1,90 mm, en la biopsia remitida. El estudio inmunohistoquímico reveló positividad en el componente tumoral para S100, Melan A (FIG 8)., HMB45, SOX10 y conservación de la expresión de p16. La actividad proliferativa en el componente dérmico medido con MiB-1 es baja. Con la tinción para D2-40 se realza aislada invasión linfovascular. La tinción con citoqueratinas (AE1AE3) es la especular de la obtenida con marcadores melánicos (FIG 9). Tras este resultado se programa una cirugía de ampliación de márgenes (2 cm) y colocación de injerto de piel total sobre dicha zona. La lesión fue diagnosticada como melanoma lentiginoso acral en fase de crecimiento vertical tipo epitelioide. Dicho tumor mostraba una extensión prominente a lo largo de los conductos de las glándulas sudoríparas, que no se limitaba al epitelio sino que infiltra la dermis adventicial. El Índice de Breslow(atendiendo al componenete infiltrante dérmico) es de 2,1 mm, mientras que el Índice de Breslow siringotrópico (teniendo en cuenta el componenete eccrino en su totalidad) fue de 4,12mm. El índice mitótico fue de 2 mitosis por mm2 en el componente dérmico, presentando la lesión ulceración epidérmica e infiltración perineural. Finalmente el estadiaje tumoral se determinó como melanoma lentiginoso acral pT3bNxMo. La lesión quirúrigica inicial causada por la biopsia evolucionó favorablemente. 15 días después se ampliaron los márgenes 2 cm más, cuya lesión quirúrgica también evolucionó sin incidencias. Durante el seguimiento se realizó un estudio de extensión mediante una TAC tóraco-abdomino pélvico, así como ecografías ganglionares trimestrales cuyos hallazgos no aportaron nada patológico. Tras valoración por el comité de tumores se determinó que, dadas las comorbilidades que presentaba la paciente, ésta no era subsidiaria de tratamiento adyuvante así como de biopsia selectiva de ganglio centinela programándose un seguimiento trimestral mediante ecografías. Con estos resultados el seguimiento se programó cada seis meses. Tras cinco meses de seguimiento, no hay datos de recidiva tumoral ni metástasis. 19 FIG 6. Lesión del paciente del caso 2. Se puede apreciar una lesión de componente melánico con ulceración e invasión de la dermis con límites imprecisos. 20 FIG 7. Siringotropismo en la neoplasia del paciente del caso 2. Se aprecia en esta imagen la invasión de la dermis. 21 FIG 8. Tinción con Melan-A en muestra de la lesión del paciente del caso 2. 22 FIG 9. Tinción con citoqueratinas (AE1AE3) en muestra del paciente 2. Especular a la tinción con Melan-A. 6) Discusión de casos En los casos revisados en la literatura disponible, así como en los casos presentados del servicio del CHUS se ha observado una mayor presencia de esta entidad en la piel del pie, siendo mayor que en otras localizaciones con piel glabra. Este mayor predominio en el pie se ha visto tanto en nuestros casos como en los reportado por Magdaleno et al (38), Hyun Tae Shin et al (51), Nagashima et al (52) y Zembowicz (41). La mayor implicación traumática de la planta del pie con respecto a la mano podría ser debido a la locomoción, siendo una sugerencia para futuros trabajos. Como ya se mencionó existe literatura respecto a implicación traumática en melanoma acros (26,27). En el artículo de Magdaleno et al (38) la localización de esta entidad en la zona del talón era del 36%, siendo mayoritaria y en nuestro caso 2. Esta última observación podría sugerir un mayor predominio en zonas del pie sujetas a mayor estrés mecánico. También se ha visto 3 casos en el artículo de Zembowicz (41) de melanoma siringotrópico presentes en tronco, cabeza y cuello, siendo zonas de epidermis normal. En cuanto a factores etarios se ha observado un predominio en edades avanzadas, con un pico etario que ronda la séptima década. No obstante nuestro caso 1 es de 45 años, dicha 23 paciente posee antecedentes de exposición solar lúdica en cabinas UVA, dicho factor podría estar relacionado con una aparición más temprana. Por otra parte se ha observado una relación entre edad avanzada y estadío tumoral más avanzado. En el caso 2 de nuestro servicio, paciente de 83 años, se ha diagnosticado un estadío más avanzado así como invasión linfovascular y ulceración, conocidos factores de mal pronóstico en el melanoma. Sin embargo en cuanto a supervivencia este caso requerirá de mayor seguimiento, ya que apenas ha sido de cinco meses. En los casos revisados hay un reparto equitativo entre sexos, sin predominio en ninguno. En cuanto a la clínica se han reportado tanto formaciones nodulares sobreelevadas como, al igual que en nuestros casos, tumoraciones aplanadas. En cuanto a la dermatoscopia parece observarse un predominio de colores oscuros, a veces coexistiendo con tonalidades azuladas o grisáceos. Puede existir asociación a ulceración y con un aspecto hemorrágico (caso 2 y caso del artículo de Nagashima et al (52). Tanto en nuestros casos como en la literatura de describe la formación de nidos en la unión dermoepidérmica con marcado crecimiento siringotrópico. La presencia de nidos tumorales a lo largo de la zona de unión en algunos casos no asociada a la existencia de glándulas eccrinas podría orientar a una génesis tumoral no exclusiva del interior de la glándula, en cuanto a esto la hipótesis formulada del “efecto de campo” (28), podría ser una línea de investigación etiológica útil. Para ello sería conveniente estudiar los factores genéticos específicamente implicados en esta entidad. En general los ductos presentes en la epidermis folicular carecen de melanocitos y de las citokeratinas propios de la epidermis de la piel normal, debido a factores mecánicos. En la parte epidérmica las glándulas están ramificadas y las células del melanoma pueden permeabilizarla fácilmente, mientras que en la parte dérmica glandular la ausencia de secreción holocrina o apocrina, o eliminación transepitelial, así como la presencia de la cutícula forrando la pared de los estrechos ductos dérmicos (Kyriu et al (53)) limita que esta pueda ser permeabilizada por las células tumorales. Anteriormente se ha expuesto las posibles implicaciones que tendría este factor etiológico en esta variante, así como el predominio de la misma en determinadas partes anatómicas. Tanto en nuestros casos como en la literatura se manifiesta un claro predominio del componente neoplásico en ductos, estando prácticamente intacta la porción secretora, los datos de Jorge Magdaleno et al (38) así como la pieza de la FIG1 de nuestro caso presentan este fenómeno. En cuanto a la morfología celular podemos observar células fusiformes con leve/moderada atipia y generalmente escaso índice mitótico. Las células tumorales son más pequeñas 24 (nuestros casos y el que figura en el artículo de Nagashima et al (52) que los melanocitos normales. En las células tumorales de nuestros casos son positivos los marcadores Melan-A, SOX100, S100 y p16. Se ha determinado la ausencia de alteraciones en la vía de BRAF en el caso 1, lo que orienta a menor implicación de los antecedentes de exposición a radiación UVA. La invasión linfovascular en el caso 2 se evidenció con D2-40. Como antes se mencionó, la investigación de una posible implicación de otras vías moleculares en esta subvariante sería conveniente para caracterizarla mejor. El índice de Breslow convencional mide el espesor en milímetros desde la capa granular, mientras que el índice de Breslow siringortrópico tiene en cuenta todo el trayecto glandular. En cuanto al uso del índice de Breslow convencional frente al siringotrópico supone en nuestro caso 1 una diferencia significativa, siendo 0,12mm y 2,8mm según el índice utilizado respectivamente. Por otro lado en el caso 2 es uso del Breslow siringotrópico duplica el espesor, pasando de 1,90mm a 4,12mm. En los 7 casos presentados por Zembowicz (41) (expresado primero el Breslow convencional frente al Breslow siringotrópico, ambos en mm) pasa de 0 a 2,7 en el primero, de 2,6 a 4,6 en el segundo, de 0,42 a 0,52 en el tercero, de 0,85 a 1,4 en el cuarto, de 1,1 a 2,3 en el quinto, de 0,8 a 3,2 en el sexto y finalmente de 0,72 a 2,0 en el séptimo. En los casos recogidos en el artículo de Magdaleno (38) presentan una media de Índice de Breslow convencional con una desviación estándar añadida de 1,9±1,6, mientras que el Breslow siringotrópico es de 3,2±1,7. Dado el gran cambio que en muchos casos se da en el estadiaje tumoral (el algunos pasaría de un T2 a un T4, T1 a T2, etc) se hace necesaria la utilización de la variante siringotrópica del Breslow. Ante los datos aportados la infravaloración que el Breslow convencional supone apoya la recomendación de uso del Índice de Breslow siringotrópico así como un criterio a valorar por en los melanomas de partes acras. 7) Conclusiones El melanoma siringotrópico es una variante de melanoma infrecuente con tendencia a localizarse en la parte distal de los miembros inferiores, sin embargo se han reportado casos en el tronco y cuello, por ello podría ser interesante plantear si en dichas localizaciones se trata de esta subvariante o de otras entidades con este patrón de crecimiento. La causa de su crecimiento a lo largo de las glándulas sudoríparas es desconocida y no se podría descartar su origen a partir de un nicho de células melánicas en esta localización, con participación de factores traumáticos así como de una posible implicación de factores mecánicos/biológicos en el “efecto de campo” formulado en anteriores trabajos acerca de los melanomas acros. Por otra parte no existen estudios acerca de las posibles alteraciones genéticas en dicha entidad. No hay consenso sobre el uso del índice de Breslow convencional o el denominado índice de Breslow siringotrópico para su estadiaje, no obstante, en vista de los datos aportados en torno 25 a los cambios significativos en el estadiaje y abordaje que supone el uso del Índice de Breslow siringotrópico en lugar del Breslow clásico, su uso en esta entidad particular orienta a que debe ser extendido Es probable que este patrón de crecimiento esté presente en otros melanomas acros y que no se reconozca de forma habitual, por ello quizá sería conveniente revisar en casos previos de la literatura casos de melanomas acros en los cuales el componente siringotrópico haya podido pasar desapercibido. 8) Referencias/bibliografía 1. T.L. Diepgen, V. Mahler. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol. 2002.Volume 146, pages 1-6. 2. Garbe C., Blum A. Epidemiology of cutaneous melanoma in Germany and worldwide. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001;14:280-90.) 3. C. Mangas et al. Initial evaluation, diagnosis, staging, treatment, and follow-up of patients with primary cutaneous malignant melanoma. Consensus statement of the network of Catalan and Balearic Melanoma Centers. Actas Dermo-Sifiliográficas. 2010. Vol. 101. Núm. 2. Páginas 129-142 4. EUROCARE-3 summary: Cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 5:128-49. 5. Marco Rastrelli, Saveria tropea, Carlo Riccardo Rossi, Mauro Alaibac. Review: Melanoma: Epidemiology, Risk Factors, Pathogenesis, Diagnosis and Classification. 2014. 28: 1005-1011 6. Bevona C, Goggins W, Quinn T, Fullerton J, Tsao H. Cutaneous melanomas associated with nevi. Arch dermatol. 2003; 139: 1620-4. 7. Boris C. Bastian, Jessie Xiong, Ilona J. Frieden et cols. Genetic changes in neoplasms arising in congenital melanocytic nevi differences between nodular proliferations and melanomas. Am J Pathol. 2002 Oct; 161(4): 1163–1169. 8. Rigel DS, Friedman RJ: The rationale of the ABCDs of early melanoma. J Am Acad Dermatol. 1993. 29: 1060-1061. 9. Watson M, Geller AC, Tucker MA, Guy GP, Weinstock MA. Melanoma burden and recent trends among non-Hispanic whites aged 15–49 years, United States. Prev Med. 2016; 91: 294–8. 10. Sera F, Gandini S, Cattaruzza MS et cols. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer. 2005. 41: 45-60.