3(aril)-2-sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica

UNIVERSIDAD DE SANT IAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE QUÍMICA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA INOR GÁNICA 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Elena Barreiro Magdaleno Memoria presentada por la graduada Elena Barreiro Magdaleno para obtener el Grado de Doctora en Química por la Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, Julio de 2007 JOSÉ SORDO RODRÍGUEZ Y JOSÉ MARÍA VARELA RIAL, PROFESORES DOCTORES DEL DEP ARTAMENTO DE QUÍ MICA INORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SAN TIAGO DE COMPOSTELA, HACEN CONSTAR: Que el trabajo de investigación titulado “3-(a ril)-2-sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica” ha sido realizado baj o su dirección en el laboratorio de Química Inorgánica de la Facultad de Farmacia por la gra duada en Química Dña. Elena Barreiro Magdaleno, y autorizan su presentación como Tesis Doctoral para la obtención del Grado de Doctor en Química por parte de la interesada. Y para que así conste donde sea necesario firman el presente, conjuntamente con la interesada, en Santiago de Com postela, a 28 de marzo de 2007. Elena Barreiro Magdaleno José Sordo Rodríguez José María Varela Rial UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Departamento de Química Inorgánica AGRADECIMIENT OS En primer lugar me gu staría expresar mi agrade cimiento a los directores d e esta memoria, José Sordo Rodríguez y José María Varela Rial, por hab erme acepta do en su grupo de inv estigación, p or toda la ay uda y el apoy o prestado s a lo larg o de esto s años en la realización de la misma, p or su amista d y por los b uenos mom entos que n ada tienen que ver con la quími ca. Muy especialmente a l a Dra. Delma Cou ce por dedi carme parte de su tiempo, po r su colaboración, interés y el constante animo y apoyo recibi do. A la Dra. Claire Carmalt, por ha berme permitid o trabajar en su labo ratorio del University College (U.K), y a las p ers onas que me ayuda ron a que esos meses de estancia fueran más lleva deros. A todos aquellos que de un modo u otro han contribuido a la realización de esta memoria y en especial a Ezequiel Vázqu ez-López por su ayuda con las estructuras cristalinas, a la profe sora Mª Ángeles Gato, al profe sor Rafael Seoane y a Rocío Piña por las diversas prue bas bioló gicas reali zadas, a Ramón y a Me ncha por lo s experimentos de RMN. A los profesores y a todos los compañero s que a lo largo de e stos años han ido pasando por el Departam ento de Química Inorgáni ca de la Facultad de Farmaci a. Al Ministerio de Educación y Ciencia por la concesión de una beca F.P.I. durante los años 2003-2 007. A toda esa gente que fuera del mund o de la química me ha dado su ap oyo y cariño. A mis padres, sin lo s cuales la reali zación de este trabajo hubiese sid o totalmente imposible y a los cuales nunca lle garé a recompensar su apoyo con stante. Muy especial mente a Luís, por su ánim o, su apoyo y su ayuda in estimable en todo momento, simplemente gracia s por estar ahí. Índice V 4.4. 1. Com plejos del tip o [HQ] [Au(PP h 3 )(L)] 283 4.4.1. 1. Descripció n de las estruct uras de [HQ] [Au(PPh 3 )(ps pa)] (51) , [HQ][Au (PPh 3 )(Clpspa) ] (52) y [HQ ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] (53) 283 4.4.1. 1.1. [HQ] [Au(PP h 3 )(pspa)] (51) 283 4.4.1. 1.2. [HQ] [A u(PPh 3 )(Clpspa)] (52) 286 4.4.1. 1.3. [HQ] [A u(PPh 3 )( - o -mpspa)] (53) 288 4.4.1. 2. Espect roscopia IR y R aman 290 4.4.1. 3. Espect roscopia de R MN 293 4.4.1.3. 1. Espectros de RM N de 1 H 293 4.4.1.3. 2. Espectros de RM N de 13 C 294 4.4.1.3. 3. Espectros de RM N de 31 P 295 4.4. 2. Com plejos del tip o [HP] [Au(PPh 3 )(L)] 296 4.4. 2.1. Espect rosco pia IR y Ram an 296 4.4.2. 2. Espect roscopia de R MN 299 4.4.2.2. 1. Espectros de RM N de 1 H 299 4.4.2.2. 2. Espectros de RM N de 13 C 301 4.4.2.2. 3. Espectros de RM N de 31 P 302 4.5. Prue bas Bioló gicas 314 4.5.1. An álisis y expresión de los resultados 314 4.5.2. R esul tados 314 4.5.2. 1. Res ultados H eLa-2 29 314 4.5.2. 2. Res ultados A 2780 , A2780ci s 323 Bibli ografí a 334 C APÍTULO 5. 5.1. Disol vent es y reactiv os 336 5.1.1 .Dis olve ntes 336 5.1.2. React ivos 336 5.2. Síntesi s 337 5.2.1. Sínt esis de AuPEt 3 Cl 337 5.2.2. Sínt esis de los com plejos [A u(PEt 3 )(HL)] 337 5.2.3. Sínt esis de los com plejos [( AuPEt 3 ) 2 L] 341 5.3. Técnicas e xperim ental es 345 5.3.1. Det erminaci ón de punt os de fusió n 345 5.3.2. A nálisi s quími co 345 5.3.3. So lubilidad 345 5.3.4. Espectrom etría de de masas 345 VI Índice 5.3.5. Espect roscopia IR 345 5.3.6. Espect roscopia Raman 345 5.3.7. Espectrosco pia de R MN 346 5.3.8. Difracción de ray os X 347 5.4. Disc usión de result ados 349 5.4. 1. Com plejos del tip o [Au (PEt 3 )(HL)] 349 5.4.1. 1. Espect roscopia IR y R aman 349 5.4.1. 2. Espect roscopia de R MN 352 5.4.1.2. 1. Espectros de RM N de 1 H 352 5.4.1. 2.2. Espect ros de RMN de 13 C 353 5.4.1. 2.3. Espect ros de RMN de 31 P 354 5.4.2 .C om plejos del tipo [ (AuPEt 3 ) 2 L] 355 5.4.2. 1. Descripci ón de las estruct uras 355 5.4.2. 1.1. [(A uPEt 3 ) 2 pspa]· 3H 2 O (84 ·3H 2 O), [(AuPEt 3 ) 2 - p -hps pa]·3H 2 O (89·3 H 2 O) y [(AuPEt 3 ) 2 tspa]·3 H 2 O (92·3 H 2 O) 355 5.4.2. 1.2. [(AuPEt 3 ) 2 - o -hp spa] (88) 367 5.4.2. 2. Espect roscopia IR y R aman 370 5.4.2. 3. Espect roscopia de R MN 372 5.4.2.3. 1. Espectros de RM N de 1 H 372 5.4.2.3. 2. Espectros de RM N de 13 C 373 5.4.2.3. 3. Espectros de RM N de 31 P 374 5.5. Prue bas Bioló gicas 386 5.5.1. Res ultad os 386 Bibli ografí a 389 C APÍTULO 6. 6.1. Disol vent es y reactiv os 392 6.1.1. Dis olven tes 392 6.1.2. React ivos 392 6.2. Síntesi s 393 6.2.1. Sínt esis de los com plejos de tip o [Ag(PPh 3 )(HL)] 393 6.2.2. Sínt esis de los com plejos de tip o [(AgPPh 3 ) 2 L] 397 6.3. Técnicas e xperim ental es 402 6.3.1. Det erminaci ón de punt os de fusió n 402 6.3.2. A nálisi s quími co 402 6.3.3. So lubilidad 402 6.3.4. Espectrom etría de de masas 402 Índice VII 6.3.5. Espect roscopia IR 402 6.3.6. Espect roscopia Raman 402 6.3.7. Espectrosco pia de R MN 403 6.3.8. Difracción de ray os X 404 6.4. Disc usión de result ados 409 6.4. 1. Com plejos de tipo [Ag( PPh 3 )(HL)] 409 6.4.1.1. Desc ripción de las est ructuras 409 6.4.1. 1.1. [Ag (PPh 3 )( Hpspa )] (95) 409 6.4.1. 1.2. [Ag( PPh 3 )(Htspa)] ( 103) 413 6.4.1. 2. Espect roscopia IR y R aman 417 6.4.1. 3. Espect roscopia de R MN 418 6.4.1. 3.1. Espect ros de RMN de 1 H 418 6.4.1. 3.2. Espect ros de RMN de 13 C 419 6.4.1. 3.3. Espect ros de RMN de 31 P 420 6.4.1.3. 4. Espectros de RM N de 108 Ag 420 6.4. 2. Com plejos de tipo [(Ag PPh 3 ) 2 L] 421 6.4.2. 1. Descripci ón de las estruct uras 422 6.4.2. 1.1. [(A gPPh 3 ) 2 (xspa)] (106, 107, 108, 109·(CH 3 ) 2 CO, 110·MeOH, 113 ·(CH 3 ) 2 CO y 116·( CH 3 ) 2 CO)). 42 2 6.4.2. 1.2. [(A gPPh 3 ) 2 (diBr- o -hps pa)] ( 112) 429 6.4.2. 1.3. [ Ag 3 (PPh 3 ) 4 - o -hpsp a][NO 3 ] (118) 431 6.4.2. 1.4. [(A gPPh 3 ) 3 (c pa)(NO 3 )] (119) 433 6.4.1. 2. Espect roscopia IR y R aman 436 6.4.2. 3. Espect roscopia de R MN 437 6.4.2. 3.1. Espect ros de RMN de 1 H 437 6.4.2.3. 2. Espectros de RM N de 13 C 438 6.4.2. 3.3. Espect ros de RMN de 31 P 439 6.4.2. 3.4. Espect ros de RMN de 109 Ag 440 Bibli ografí a 452 C APÍTULO 7. 7.1. Disol vent es y reactiv os 456 7.1.1. Dis olven tes 456 7.1.2. React ivos 456 7.2. Síntesi s 457 7.3. Técnicas e xperim ental es 460 7.3.1. Det erminaci ón de punt os de fusió n 460 VIII Índice 7.3.2. A nálisi s quími co 460 7.3.3. So lubilidad 460 7.3.4. Espectrom etría de de masas 460 7.3.5. Espect roscopia IR 460 7.3.6. Espect roscopia Raman 460 7.3.7. Espectrosco pia de R MN 461 7.3.8. Difracción de rayos X 461 7.4. Disc usión de result ados 463 7.4.1. Desc ripc ión de la estr uctura de [H Q][Ag(PP h 3 )(pspa)] (1 20) 463 7.4.2. Espectrosco pia IR y R am an 467 7.4.3. Espectrosco pia de R MN 469 7.4.3. 1. Espect ros de RMN de 1 H 469 7.4.3. 2. Espect ros de RMN de 13 C 470 7.4.3. 3. Espect ros de RMN de 31 P 471 Bibli ografí a 483 C APÍTULO 8. 8.1. Disol vent es y reactiv os 486 8.1.1. Dis olven tes 486 8.1.2. React ivos 486 8.2. Síntesi s 487 8.2.1. Sínt esis del prec ursor [Ag(PP h 3 ) 3 (NO 3 )] 487 8.2.2. Sínt esis de los com plejos [A g(PPh 3 ) 3 (HL)] 487 8.3. Técnicas e xperim ental es 491 8.3.1. Det erminaci ón de punt os de fusió n 491 8.3.2. A nálisi s quími co 491 8.3.3. So lubilidad 491 8.3.4. Espectrom etría de de masas 491 8.3.5. Espect roscopia IR 491 8.3.6. Espect roscopia Raman 491 8.3.7. Espectrosco pia de R MN 492 8.3.8. Difracción de rayos X 492 8.4 .Disc usión de resulta dos 496 8.4.1. Desc ripci ón de las estru cturas 496 8.4.1. 1. Estructuras con unidades discret as 496 8.4.1. 2. Estructuras polim éricas 502 8.4.2. Espectrosco pia IR y R am an 506 Índice IX 8.4.3. Espectrosco pia de R MN 507 8.4.3. 1. Espect ros de RMN de 1 H 507 8.4.3. 2. Espect ros de RMN de 13 C 508 8.4.3. 3. Espect ros de RMN de 31 P 509 Bibli ografí a 520 C APÍTULO 9. 9.1. Disol vent es y reactiv os 522 9.1.1. Dis olven tes 522 9.1.2. React ivos 522 9.2. Síntesi s 523 9.2.1. Reacciones de Au(PPh 3 )(HL) con c om puestos de A g 523 9.2.2. I ncorpor ación de Ti y Nb 526 9.3. Técnicas e xperim ental es 529 9.3.1. Det erminaci ón de punt os de fusió n 529 9.3.2. A nálisi s quími co 529 9.3.3. So lubilidad 529 9.3.4. Espectrom etría de de masas 529 9.3.5. Espect roscopia IR 529 9.3.6. Fluorescenci a de RX 530 9.3.7. Espectrosco pia de R MN 530 9.3.8. Difracción de rayos X 530 9.4. Disc usión de result ados 534 9.4.1. Fluorescenci a de RX 534 9.4.2. Desc ripci ón de las estru cturas 534 9.4.2. 1. [AgAu (PPh 3 ) 2 pspa] (141) 534 9.4.2. 2. [AgAu (PPh 3 ) 2 - p -m pspa] ·2/3C 3 H 6 O (144·2 /3C 3 H 6 O) 536 9.4.2. 3. [AgAu (PPh 3 ) 2 cpa] (148) 538 9.4.2. 4. [Au 2 (P Ph 3 ) 3 tspa] (147a) y (14 7b·MeOH· H 2 O) 541 9.4.3. Espectrosco pia IR y R am an 543 9.4.4. Espectrosco pia de R MN 544 9.4.4. 1. Espect ros de RMN de 1 H 544 9.4.4. 2. Espect ros de RMN de 13 C 545 9.4.4. 3. Espect ros de RMN de 31 P 546 Bibli ografí a 555 X Índice C APÍTULO 10. 10.1. Disolvent es y reactivos 558 10.1.1. Disolventes 558 10.1.2. Reactivos 558 10.2. Síntesis 559 10.2.1 . Síntesi s de los c ompl ejos de tip o [Au (HL)] 559 10.2.2 . Síntesi s de los c ompl ejos de tip o [HQ ][Au(L )] 561 10.2.3 . Síntesi s de los c omple jos de tip o Na[Au(L )]·H 2 O 563 10.2.4. Sí ntesis de l os com plejos de tipo [Au 2 L] 565 10.3. Téc nicas expe rime ntales 566 10.3.1. Determinación de puntos de fusión 566 10.3.2. Análisis químico 566 10.3.3. Solubilid ad 566 10.3.4. Es pectrosc opia IR 566 10.3.5. Es pectrosc opia Ram an 566 10.3.6. Es pectrosc opia de RM N 566 10.4. Discusi ón de result ados 568 10.4.1. Com plejos [Au(HL )] 568 10.4.1.1 . Espec troscopia IR y Rama n 568 10.4.1.2 . Espect roscopia de RM N 569 10.4.1.2.1. Esp ectros de RMN de 1 H 569 10.4.1.2.2. Esp ectros de RMN de 13 C 570 10.4.2 Complejos [H Q][Au(L )] 570 10.4.2.1 Espec troscopia IR y Rama n 570 10.4.2.2 . Espect roscopia de RM N 571 10.4.2.2.1. Esp ectros de RMN de 1 H 571 10.4.2.2.2. Espect ros de R MN de 13 C 572 10.4.3 Complejos Na[Au(L)] 572 10.4.3.1 Espec troscopia IR y Rama n 572 10.4.3.2 . Espect roscopia de RM N 573 10.4.3.2.1. Esp ectros de RMN de 1 H 573 10.4.3.2.2. Espect ros de R MN de 13 C 574 Bibli ografí a 587 Índice XI C APÍTULO 11. 11.1. Disolvent es y reactivos 590 11.1.1. Disolventes 590 11.1.2. Reactivos 590 11.2. Síntesis 591 11.2.1. Sí ntesis de l os com plejos de tipo [Ag( HL)] 591 11.2.2 . Síntesi s de los c ompl ejos de tip o [HQ ][Ag(L )] 594 11.2.3. Síntesis de l os com plejos Na[Ag(L )]·nH 2 O 596 11.2.4. Síntesis de l os complejos [(Ag) 2 L] 599 11.3. Téc nicas expe rime ntales 601 11.3.1. Determinación de puntos de fusión 601 11.3.2. Análisis químico 601 11.3.3. Solubilid ad 601 11.3.4. Es pectrosc opia IR 601 11.3.5. Es pectrosc opia Ram an 601 11.3.6. Es pectrosc opia de RM N 602 11.3.7. Di fracción de ray os X 603 11.4. Discusi ón de result ados 606 11.4.1. Com plejos [Ag(HL )] 606 11.4.1.1 . Espec troscopia IR y Rama n 606 11.4.1.2 . Espect roscopia de RM N 607 11.4.1.2.1. Esp ectros de RMN de 1 H 607 11.4.1.2.2. Esp ectros de RMN de 13 C 608 11.4.2. Com plejos [HQ][Ag( L)] 608 11.4.2.1. Descripción de las estructuras 608 11.4.2.1.1. [HQ][Ag(ps pa)] (195) 608 11.4.2.1.2. [HQ] [Ag(Cl pspa) ] (196 ) 614 11.4.2.1.3. [HQ][Ag(- p -mpspa) ] (198) 617 11.4.2.1.4. [HQ][A g(cpa) ] (206) 620 11.4.2.2 . Espec troscopia IR y Rama n 624 11.4.2.3 . Espect roscopia de RM N 625 11.4.2.3.1. Esp ectros de RMN de 1 H 625 11.4.2.3.2. Esp ectros de RMN de 13 C 626 11.4.3. Com plejos Na[Ag(L) ]·nH 2 O 627 11.4.3.1 . Espec troscopia IR y Rama n 627 11.4.3.2 . Espect roscopia de RM N 628 11.4.3.2.1. Espect ros de R MN de 1 H 628 XII Índice 11.4.3.2.2. Espect ros de R MN de 13 C 629 11.4.4. Complejos [ (Ag) 2 L] 629 11.4.4.1 . Espec troscopia IR y Rama n 629 11.4.4.2 . Espect roscopia de RM N 630 11.5. Est udio prelim inar de la actividad anti microbiana 643 Bibli ografí a 647 C ONCLUSIONES . 651 C APÍTULO 1. I NTRODUCCIÓN . 1.1. Co nsidera ciones general es 2 1.1.1. El ementos del gr upo 11: Cu, Ag y Au 2 1.1.2. Pr opieda des Quím icas 3 1.1. 3. Quí mica de c oor dinación de A g(I) y Au(I ) 5 1.1. 4. Plata y oro en m edicina 5 1.1.4. 1. La pl ata en me dicina 6 1.1.4. 2. El oro en m edicina: Crisotera pia 9 1.1.4.2.1. Artritis Reumatoide 9 1.1.4. 2.1.1. M ecanism o de acc ión 12 1.1.4. 2.1.2. Dist ribuci ón de l os fárm acos in vivo 13 1.1.4.2.1. 3. Reacciones con enzima s 14 1.1.4. 2.2. Cá ncer 14 1.1.4. 2.3. Enfe rm edades bacteria nas y víri cas 15 1.1.4. 2.4. Asm a 16 1.1.4. 2.4. Ma lari a 17 1.2. Objeti vos y plan de trabajo 18 1.3. Áci dos sul fanilp rope noicos 20 1.4. Rev isión de sulfanilcarbox ilatos como liga ndos 22 Bibli ografí a 80 Cap. 1 7 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica pomadas que contienen 15% de plata coloidal y hasta hace poco era frecuente hallarlo en las farmacias en forma de lápiz o barrita para eliminar verrugas y mezquinos en la piel. La sulfadiazina de plata , que se representa en la figura, actúa como bactericida frente a la mayo ría de las bacterias Gram-positivas, Gram-negativas asi c omo frente a levaduras. Es especialmente activa frente a P. Aeruginosa , E. Aerogenes , K. Pneumoniane , E. Coli , P. Vulgaris , S. Aureus , C. Albicans y C. Perfringen . [15] Se trata de un c ompuesto polimérico insoluble que libera plata lentamente y que se aplica en forma de crema como fungicida y antimicrobiano para evitar infecciones en casos de quemaduras severas, [16] en úlceras y/o en heridas. La búsqueda de nuevos com plejos y de nuevos materiales c apaces de incrementar la capacidad biocida del ion Ag + haciéndolo biodisponible es actualmente un área de investigación activa. [17, 18] Asi, se ha estudiado la actividad antibacteriana y/o antifúngica de: [Ag(tetz)] n (Hte tz = tetraazol), que resultó activo frente a bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y frente a la levadura C. Albicans , mientras que el ligando libre no presenta ésta actividad. [19] [Ag(im d)] n y [A g( Him d ) 2 ][NO 3 ] (Hi md = imidazol) muestran un amplio espectro de actividad antimicrobiana contra bacterias, levaduras y, particularmente, mohos. [20] [Ag(1,2,4-triz)] n (Htriz = triazol) es activo frente a bacterias y levaduras, pero no frente a mohos, mientras que [Ag(1,2,3-triz) ] n y el ligando libre no presentan ninguna actividad. [21] Polímeros de Ag(I) con los aminoácidos ácido aspártico, glicina y asparagina, que establecen uniones Ag-N y Ag-O, muestran efectividad a bajas concentraciones. [22] Compuestos con enlaces Ag-O como [Ag(hino)] 2 (Hhino = hinokitiol C 10 H 12 O 2 ) [23] y [Ag 2 (salH) 2 ] [24] y enlaces Ag-O/Ag-N co mo [Ag 2 (NH 3 ) 2 (salH) 2 ] [24] presentan actividad frente a C. Albicans . El compuesto 2[4,6-di( tert -butil)-2,3- dihidroxifenilsulfanil]acetico Ag(I) contiene enlaces Ag-O y presenta una actividad moderada frente a bacterias Gra m-positivas, Gram-negativas y frente a la levadura C. Albicans . Sin embargo, estos compuestos presentan algunos problemas de aplicación práctica, por ejemplo, son insoluble s en agua, com o [Ag(im d)] n , y/o son inestables frente a la luz, co mo [ Ag (H imd ) 2 ][ NO 3 ]. Se describen en la bibliografía diversos trabajos que están enfo cados a solventar estos problemas de aplicación. Asi, por ejemplo: {[Ag(Hhis)] ·0.2EtOH} 2 (H 2 his = L- histidina; entorno Ag 2 N 4 ) [25] y {[Ag(S-Hpy rrld)] 2 } n , {[ Ag(R-Hpyrrld)] 2 } n y [Ag 2 (S- Hpyrrld)(R-Hpy rrld)] n (H 2 pyrrld = ácido 2-pirrolido na-5-carboxílico; entorno Ag 2 O 4 ), [26] son solubles en agua, estables a la luz y muestran elevada actividad antibacteriana y antifúngica frente a C. Albicans y S. Cerevisae ; los ligandos libres no presentan éstas N N O S N O NH 2 Ag n 8 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica actividades. {[Ag( S -othf)] 2 } n , {[Ag( R -othf)] 2 } n y {[Ag 2 ( R -othf)( S -othf)] } n (Hothf = ácido 5-oxo-2-tetrahidrofuranocarboxílixo, sólo tie ne oxígenos com o átomos dadores), son solubles en agua y presentan una alta actividad antimicrobiana. [27] {[Ag 2 -(R-ca)] 2 } n , {[Ag 2 -(S-ca)] 2 } n , {[Ag 2 (R-ca)-(S-ca)]} n , {[Ag 2 (R-ca) 2 -(R-Hca) 2 ]} n , {[Ag 2 (S-ca) 2 -(S- Hca) 2 ]} n , aquiral {[Ag 2 (ca) 2 -(Hca) 2 ]} n (Hca = ácido campánico), [28] que presentan enlaces Ag-O, son solubles en agua y exhiben un a moderada actividad antimicrobiana. Por otra parte, los complejos que contie nen enlaces Ag-S mues tran una excelente actividad frente a bacterias, hongos y mohos si bien el intervalo de actividad antimicrobiana es menor que el mostrado por los complejos con enlaces Ag–N y Ag–O. Algunos ejemplos relevantes son: {Na[Ag(Htma)]·0.5H 2 O} n (H 3 tm a = ácido tiomálico), [29] {N a[A g(m ba)] ·H 2 O} n , [Ag(Hm ba)] n (H 2 mba = ácido 2- mercaptobenzóico), [30] {Na[ Ag (mba )]·H 2 O} n , [Ag(Hm ba)] n (H 2 mna = ácido 2- mercaptonicotínico), [31] com puestos que poseen una actividad significativa e incl uso en el caso de {Na[Ag(mba)]·H 2 O} n uso comercial. [30b] Compuestos que contienen enlaces Ag-N y Ag-P com o [Ag(tetz)(PPh 3 )], [Ag(tetz)(PPh 3 ) 2 ] n (Htetz = tetraazol), [19] [ Ag(imd)(PPh 3 ) 3 ] (H imd = im idaz ol) [32] o [Ag(1,2,4-triz)(PPh 3 ) 2 ] n (Htriz = triazol) [21] no muestran ninguna actividad antimicrobiana. Tampoco la presentan compuestos con entorno AgSP 2 o AgSP 3 , com o por ejemplo [Ag(Hmna)(PPh 3 ) n ], ( H 2 mna = ácido mercaptonicotíni co; n = 1 ó 2) . [14] No resulta fácil siste matizar toda esta in formación estructural y relacionarla con la actividad antimicrobiana pero parece que uno de los factores que condiciona tanto la actividad como el espectro de aplicación es el tipo de átomo dador coordinado a la plata(I); asimismo, la forma en que ambos átomos se enlazan es más importante que el grado de polimerización, la ne utralidad o no del ligando, [20] su solubilidad [22] o la quiralidad o no de las estructuras polim éricas que se originan en estado sólido. [27] En esta línea, Nomiya y col. proponen que la moderada fortaleza del enlace Ag-N juega un importante papel en el espectro de actividad antimicrobiana. Si el mismo átomo de Ag tiene otros enlaces adicionales con elementos com o S o P pueden inhibirse algunas reacciones de intercambio del ligando con ligan dos biológicos con S o P como átom os dadores, lo que bloquea la actividad de los compuestos. [19-2 1,32] Esta hipótesis se ve también corroborada por el hecho de que complejos con enlace Ag-O son más activos que otros con enlaces Ag-P o Ag-S (Ag-O es un enlace más débil que Ag-P y Ag-S). [25,27] Aunque el mecanismo de la actividad antim icrobiana para todos los com plejos de Ag(I) preparados no se conoce, sí se ha propuest o que el ión Ag(I) en disolución acuosa, actúa a través de: [28,33] Cap. 1 9 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica i) interferencia con el trasporte electrónico. ii) unión al ADN. iii) interacción con la membrana celular. iv) interacción con el grupo tiol de ciertas enzimas, inhibiéndolas. 1.1.4.2 EL ORO EN MEDICINA: CRISOTERAP IA Aunque fue usado en forma de amuletos y medallones para salvaguardar de lo s desastres y los malos espíritus y como metal en polvo fue utilizado en me dicina desde los tiempos de las antiguas dinastías chinas y por varias culturas, incluy endo las tempranas civilizaciones egipcias, la que puede consid erarse la primera aplicación moderna de sus compuestos se debe a Koch y es el uso de [Au(CN) 2 ] ‾ para enfrentarse al bacilo de la tuberculosis. [47] Esta aplicación provocó que se hiciese extensivo en Francia en los años 20-30 el uso de compuestos sulfurados de Au(I) en ensayos clínicos y aunque no resultaron eficaces contra la tuberculos is, los ensa yos permitieron a Forrestier [48] observar que pacientes con síntomas de tuberculosis y de artritis encontraban alivio en estos últimos pero no en los pri meros. Más adelante, en 1945, Black llevó a cabo un doble ensayo con tiomalato sódico de Au(I) y observó que era efectivo frente a la artritis reumatoide [49] aplicándose desde entonces compuestos de oro en el tratamiento de esta enfermedad. En estos momentos se llevan a cabo investigaciones, también prometedoras, en lo que se refiere a la utilización de estos compu estos en el tratami ento del cáncer, asma, malaria y SIDA. 1.1.4.2.1 Artritis reumatoide La artritis reumatoide es una enfermedad, 2-3 veces más frecuente en mujeres que en hombres, [50] que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial, y se caracteriza por una inflamación crónica del tejido sinovial, que se extiende a lo largo d e la parte superior del hueso, y produce un dañ o articular irreparable; es erosiva y proliferativa, apareciendo y desapareciendo periódicamente a lo largo de toda la vida de los afectados. No se conoce una causa única desencadenante de la enfer medad, sinó que se cree que factores como la herenci a, estrés físi co, virus, accidentes, etc. pueden, aislados o conjuntamente, tomar parte en sus comienzos. La enfermedad en sí misma es sistémica, afectando a la may oría de las articulaci ones co mo un proceso autoinmune, en el que la presencia durante largos períodos de tiempo de un gran núm ero de glóbulos blancos y 10 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica NaO ONa O O S Au n Tiomalato s ódico de Au(I) (MIO CR ISIN A ) macrófagos en el tejido sinovial llega a dest ruirlo. Las actividades de muchas enzimas se ven modificadas por la inflam ación y así, la producción del colágeno y el grado de entrecruzamiento de éste se ven afect ados; se afecta asi mismo la colagenasa, una enzi ma involucrada en el entrecruzamiento, y el propio colágeno dañado pue de, por sí mism o, producir una inflam ación que origina grandes cantidades de fluido en las articulaciones, lo que produce hinchazón y dolor. No existe cura conocida pero la enfermedad no es m ortal y, en algunos casos, los menos, ocurre una remisión espontánea. En los pr imeros años de control de la actividad de la enfermedad debe iniciarse una terapia agresiva en los pacientes. Los medicamentos que más se utilizan en la actualidad son compuestos de oro, penicilamina, cloroqui na y sal azopirina y de estos, los tres últimos, curiosamente, no fueron diseñados para su uso en la artritis. As i, la penicilamina empezó a usarse como un agente quelatante para el t ratam iento de la enfermedad de Wils on, en la cual el cobre no se metaboliza correctamente y se acumula en el cuerpo; la cloroquina es un fármaco contra la malaria y la salazopirina, fue diseñada como un agente para tratar infla maciones crónicas. Todos ellos son modificadores de la enfermedad, afectan a su bioquímica, pero su capacidad para reparar las articulac ion es es muy limitada. Sin embargo, continúan usándose ya que producen, al menos, una rem i sión de los síntomas en muchos pacientes. En el caso de los co mpuestos de oro lo s fármacos utilizados son de dos tipos: a) Inyectables; b) Ad ministrados oralmente. El inyectable más utilizado es la miocrisina (tio malato sódico de oro (I)) y el único medicamento aprobado para administración or al es el auranofín (tetraacetiltioglucosa- trietilfosfina de oro (I)). La miocrisina es un polímero con estructura de cadena abierta, en la que el l igando actúa como puente a travé s del átomo de S entre átom os de Au, que están coordinados linealmente; la ruptura del polímero se facilita por la adición de li gandos como cianuro o tioles. Cap. 1 11 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica O H AcO H AcO H H OAc H S OAc Au PEt 3 Tetraacet ilt ioglucosa -tr ietilf osfina Au(I ) (A URANOFIN) O HO HO OH OH S n Aurotiogluco sa (SOL GANO L) S CH 2 CHO H CH 2 n Au rotiopropa nol sulfon ato de sodio (A LO CRI SIN A) SO 3 Na Au Au O 3 S S S SO 3 Na 3 Auro tiosulf ato sódico ( SANOCR ISI NA) COOH S NH 2 n Com plejo de Au(I) con ácido 4- am ino-2-m e rcapt ob enzóic o (KR ISOL GAN ) Au Au El auranofín es un complejo monómero en el que la fosfina y el tioazucar se coordinan al Au(I) en una dispos ición lineal; parece que la molécul a intacta no se absorbe a través del intestino, sino que, probableme nte, se deacetila enzimáticamente, y el metabolito que se origina, es el que se absorbe por el intestino. Otros tiolatos de oro (I) utilizados en me nor extensión son la aurotioglucosa (Solganol), el aurotioprop anol sulfonato de sodio (Alocrisina), el aurotiosulfato sódico (Sanocrisina) y el co mplejo de oro (I) con el ácido 4-amino-2-me rcaptobenzóico (Krysolgan); estos tiolatos son poliméricos en estado sólido y evolucionan en disolución formando anillos o cadenas. 12 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 1.1.4.2.1.1 Mecanis mo de acción A nivel inmunológico, cuando se desarro lla la enfermedad, alguna forma o estado de la articulación o del tejido sinovial produce an tígenos que atraen a los macrófagos a la zona y estos destruyen a los antígenos utilizando para ello el ión superóxido, iones hidroxilo, radicales orgánicos y cloro, alguno de los cuales, puede salir de la célula. Una vez que el proceso termina, los m acrófagos pueden desaparecer y el dolor y la hinchazón asociados a la res puesta inmune deberían cesar, pero por alguna razón, esto no ocurre en la artritis . En lugar de esto, las células forman grupos con un macrófago en el centr o y con células inmunológicas T y B rodeándolo, generándose una sustancia que ataca a cuerpos extraños de los tejidos. En el caso de la artritis parece que este proceso se mantiene dem asiado tiempo y perjudica a la articulación, bien por la liberación de los radicales anteriormente citados o bien por la liberación de ciertas enzim as. El oro es absorbido en la membrana donde puede actuar como capturador de radicales lib res [53-58] tales como el ox ígeno excitado singlete, [59] o peroxinitrito, (ONOO - ). Debido a la rápida interacción de NO, O 2 y O 2 ¯ con los co mplejos de oro (I) estos pueden inhibir la formaci ón de ONOO¯ tan pronto como se forma mediante una reacción producida por una transferencia de electrones. [5 8] Aunque se han propuesto numerosas vias para explicar los efectos terapéuticos de los compuestos de Au(I) no se com prende muy bien su base molecular; lo más probable es que su ac tividad sea debida a una com binación de efectos biológicos. [60] Así, el oro puede reemplazar al Zn(II) en el enzima colagenasa de neutrófilo inhibiendo asi la proteina, [6 1] o puede interf erir con la homeostasis del ion Cu(I) uniéndos e a los f actores de tran scripción sensibles a Cu(I) y a otras protein as transportadoras de Cu(I). [62] Adem ás, el oro también puede inhibir la prolifer ación de células T y modul ar el sistema inmune, [63] modificar la permeabilidad de la m embrana m itocondrial, [6 4] inhibe la osteoclastia, [65] inhibe la activación del f actor de transcripció n NF- κ B responsable de la formación de TNF a y otra serie de citoquinas claves en la inflam ación, [66] asi como la actividad de la captesinas, una fam ilia de homólogos de enzimas dependientes de cisteína que están im plicadas en la inflamación y en la destrucción de las articulaciones. [6 0] Cap. 1 13 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 1.1.4.2.1.2 Distribución de los fármacos IN-VIVO La diferencia en el sistema de administración, miocrisina se suministra en inyecciones de 50 mg una vez por semana, y auranofín en dosis orales diarias de 500 mg, y la diferente reacción inicial puede propiciar una distinta distri bución del oro en el cuerpo. La inyección de miocrisina introduce al fármaco directamente en el músculo, lo que permite que el metal llegue rápidamente al torrente sanguíneo. L a mayoría se encuentra inicialmente libre pero interacciona rápida m ente con la albúmina (se encontró que esta unión se localiza en la cys34) [67] y otras proteínas (estudios in vitro concluyen que el oro puede reaccionar con grupos disulfuro presentes en las proteínas). [51] Aproximadamente el 80% del oro se encuentra en la albúmina y el 20% restante se distribuye entre otras proteínas, mayoritariamente en la gammaglobulina. Un aspecto interesante en r elación con la distribución del metal en el organismo está relacionado con el hábito de fum ar del pacien te tratado. En los no fumadores se confina principalmente en la membrana celular pero en los fumadores se transfiere al citosol en cantidades significativas. [68] La cantidad transferida está r elacionada con el número de cigarrillos fumados, por lo que se cree que lo s elevados niveles de ion cianuro e ion tiocianato que poseen los fumadores favorecen la formación de oro-complejos, los cuales pueden ser fácilmente transportados a través de la me mbrana. [69] Por su parte el auranofín se administra de forma oral, así que su entrada se produce a través del sistema intestinal y parece que el grupo trietilfosfina es particularme nte efectivo para lograr una absorción eficaz. Estudios con cerdos de Guinea [69] revelan que la mucosa de la membrana estomacal se hincha y la membraba almacena concentraciones de metal muy altas, las cuales alcanzan un máximo cinco horas después de su administración y desaparen en su may oría tras veinticuatro horas. Además, el oro puede entrar al siste ma a través de los intestinos, donde también existe una concentración si g nificativa. Se espera que algo de oro reaccione en el tubo digestivo con la metalo tioneína, una proteína almacenadora, rica en grupos sulfidrilo y que ta mbién se une a otros m etales como Cu y Zn; sin em bargo, la mayor parte del oro pasa rápidamente al torren te sanguíneo ya que la unión Au- metalotioneina no lo retiene. La mayor diferencia entre miocrisina y au ranofín es que la concentración de oro en sangre es mucho más alta en las cé lulas tras la terapia con auranofín, tanto para fumadores como para no fumadores, aunque el nivel de concentración en fumadores continúa siendo mayor. Estudios radioacti vos de estos compuestos indican que los ligandos se encuentran parcialmente reemplazados y así, la trietilfosfina se reemplaza rápidamente por glutationa . En los glóbulos rojos, que son las células predominantes de la 14 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica sangre, hay una concentración 2000 μ M de glutationa, por lo que lo más probable es que la trietilfosfina no esté unida ya significativamente al oro en este medio. 1.1.4.2.1.3 Reaccio nes con enzimas Los compuestos de oro parecen inhibir la actividad de varios sistemas enzimáticos, especialmente los que poseen grupos sulfidrilo . Se han llevado a cabo estudios sobre los principales objetivos de acción y entre los más realistas están la gl utationa peroxidasa, la glutationa-s-transferasa (se ve significativamente afectada por los compuestos de oro en el hígado de rata), enzimas lisosómicos, en zimas que afectan al ión superóxido y la colagenasa. Cualquiera de estos enzimas u otros todaví a no investigados en detalle podrían, en principio, ser responsables de efectos importantes en la utilización de oro-complejos en el tratamiento de la artritis pero son necesarios estudios en detalle que tengan en cuenta la naturaleza crónica de la artritis reumatoide y no la confundan con una respuesta inflamatoria aguda. 1.1.4.2.2 Cáncer La investigación de la actividad antitumora l de compuestos de oro se d esarrolló a lo largo de los últimos años [70- 72] y se basó en: 1). Analogías entre los complejos planocuadrados de Pt (II) y Au (III), ambos iones d 8 . Para ellos se supone un mecanismo de acci ón sim ilar al de cisplatino, es decir, interacción con el ADN y disrupción de los procesos celulares normales. [73] 2). Efectos inmunomoduladores de los com puestos antiartríticos de Au (I) y, 3). Complejación de Au (I) y Au (III) c on agentes antitumorales conocidos para formar nuevos compuestos con actividad incrementada. Así, por ejemplo, se descubrió que auranofín poseía actividad frente a la línea celular HeLa in vitro y frente a la leucemia P388 in vivo , lo que llevó al desarrollo de análogos de auranofín pero su espectro de actividad fue limitado. Por otra parte, complejos de Au(I) han mostrado propiedades citotóxicas frente a numerosas líneas celulares, y alguno de ellos es efectivo, en líneas celulares resistente s al cisplatino. [71,72] Aunque se ha documentado que algunos com p lejos de Au(I) interaccionan con el ADN o con ADN polimerasas, estos, deben además interaccionar con otros sitios celulares y la mitocondria parece ser la mejor candidata. [74] Estudios recientes [74-76] muestran la actividad antimitocondrial de estos com puestos asi como la capacidad inhibitoria, en concentraciones del orden de nanom olar, de la actividad de la tioredoxina Cap. 1 15 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica reductasa, [77,78] objetivo mu y especifico de la mitocondria y, en algunos casos, se ha comprobado la inhibición de la glutationa reductasa; [78] estos datos abren nuevas posibilidades para el desarrollo de compuestos antitumorales ya que pueden usarse para potenciar su actividad citotóxica y también para prevenir el desarrollo de la resistencia a los fármacos. [79] Entre los compuestos de Au(I), los tiolato s de Au(I) con fosfinas son más activos que los correspondientes tiolatos de oro, lo que i ndica la importancia del ligando fos fina en la actividad. Se han preparado un considerable número de complejos que contienen el fragmento S-Au-P y se han realizado estudios sobre su citotoxidad, [71] pero sólo un número lim itado de ellos, [Au(PR 3 )(HL)] (HL = 2,3 y 4-sulfanilbenzoato; R = Cy, Et, Ph) [72,80] contienen en el ligando, un gr upo ácido carboxílico com o segundo grupo dador además del átom o de S. El estudio de la citotoxicidad in vitro de estos com puestos frente a un panel de siete líneas celulares cancerígenas humanas muestra una actividad moderada-alta y, en todos ello s, una alta actividad y una potencia mucho mejor que la de cisplatino y que la de otros tioles de Au(I). [71] 1.1.4.2.3 Enfermedades bacterianas y víricas La actividad antimicrobiana de los derivados de oro se conoce desde finales del siglo XIX, cuando se observó que el cianuro de oro era activo contra M. tuberculosis . [10, 47] Algunos de los complejos de Au(I) de los que se ha estudiado su actividad antimicrobiana son: [Au(SCN)(PMe 3 ), que] presenta actividad contra bacterias Gram-positivas y frente a C. Albicans . [81] [Au(cis-PPh 2 -(CH=CH)(PPh 2 ) 2 ] Cl y [Au(PPh 2 (CH 2 )(PPh 2 ) 2 ]Cl , a mb o s complejos tetraédricos con un entorno AuP 4 , muestran actividad moderada frente a S. A ureus y a C. Albicans , pero no m uestran actividad frente a E. Coli y P. Aeruginosa . [35] [Au(tetz)(PPh 3 )] (Htetz = tetraazol) presenta poca actividad frente a bacterias Gra m- positivas. [19] [Au(Hmna)(PPh 3 )] (H 2 mna = ácido me rcaptonicotínico; entorno AuSP), es activo frente a bacterias Gram-positivas pero no frente a Gram-negativas. [14] [ Au(1,2,4- triz)(PPh 3 )] 2 (Htriz = triazol), [Au(pz)(PPh 3 )] (Hpz = pirazol) y [ Au(imd)(PPh 3 )] (Himd = imidazol), muestran buena actividad y selectividad frente a B. Subtilis y S. Aureus , baja actividad frente a S. Cerevisiae o C. Albicans y son inactivos fre nte a bacterias Gram- negativas y mohos. [82] [Au(1,2, 3-triz)(PPh 3 )] y [Au(1,2,4-triz)(PPh 3 )] 2 muestran buena actividad frente a bacterias Gram-positivas, moderada frente a hongos y nula frente a bacterias Gram-negativas. [83] La selectividad comúnmente mostrada por estos compuestos con enlaces Au-PPh 3 frente a bacterias Gram-positivas y levaduras es digna de m ención. Sin em bargo, 16 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica complejos similares co mo Na 3 [Au(tsa) 2 ] (H 2 tsa = ácido tiosalicílico) y H[Au(Hmna) 2 ] (H 2 mna = ácido mercaptonicotínico), ambos con un e ntorno AuS 2 y sin una fosfina como coligando, sólo muestran actividad antibacteriana. [82] Novelli y col. han establecido que la actividad antimicrobiana de los co mplejos de Au(I) frente a bacterias Gram-positivas y hongos observadas en siete complejos con entornos AuSP no sólo está relacionada con el contenido en este metal, sino también con la naturaleza de los ligandos fosfina y aminotiol a los cuales está unido el oro. [8 4] Como se ha indicado en el apartado 1.1. 4.1, la mayor o menor facilidad de reemplazamiento del ligando de coordinación po r ligandos biológicos determ ina la actividad antimicrobiana de los complejo s de Ag(I). En el caso del Au(I), el reemplazamiento del ligando en com plejos c on entornos AuSP y AuNP (formación de un nuevo enlace Au-S o Au-N y retención del enlace Au-P) está al tamente relacionado con la actividad observada frente a bacterias Gram-positivas y la facilidad de dicho reemplazamiento, lo está con la intensidad de ésta actividad. [85] Algunos compuestos de oro han sido recientemente ensayados in vitro frente al virus de inmunodeficiencia humana (HIV) . [86] El interés de utilizar la crisoterapia contra el SIDA se incrementó por el hecho de que p acientes con esta enfermedad que no toleran los medicamentos estandar anti-HIV experimentan un aumento en las células T+CD4 cuando son tratados con auranofín para combatir la artritis psoriásica, en contraste con el irreversible decrecimiento de estas células en los pacientes no tratados. [87] Por otra parte, [Au(CN) 2 ] ‾ inhibe la proliferación del HIV en cultivos de células T 9 (CD4 + cél.T) a niveles bajísimos y podría usarse para tratar el SIDA combinándolo con otros medicamentos. 1.1.4.2.4 Asma Experimentos llevados a cabo en Japón sugieren que la crisoterapia (en particular el tratamiento con aurotio glucosa) puede ser un tratamiento efectivo frente a esta enfermedad; al igual que en la artritis reumatoide, una proporción significativa de pacientes presentan efectos secundarios, si bien muchos pueden continuar el tr atamiento tras descansar por un tiempo. [88-90] Cap. 1 23 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica HO S O OH S O Hg (AQONOJ) [Hg(SCH 2 COOH) 2 ] [101] Dos ligandos se enlazan a un áto mo de Hg a través del átomo de S [S-Hg: 2.339( 2) Å]; se forman, además, interacciones S-Hg intermoleculares, (S-Hg’: 3.378 Å), q u e originan una estructura en zig-zag. El grupo ácido carboxílico, no desprotonado, establece interacciones de enlace hidrógeno con moléculas vecinas. (MCERUC10) [Ru 3 H(CO) 10 (SCH 2 COOH)] [102] El átomo de S del liga ndo se enlaza a dos fragmentos Ru(CO) 3 [S-Ru: 2.387(6) y 2.388(3) Å]. El grupo ácido carboxílico no establece ningún tipo de interacción. (MOYTEZ) [Ni(OOC CH 2 S- μ 2 O,S)(PMe 2 Ph) 2 ] [103] El ligando mercaptoacetato quelata al átomo de Ni mediante los átomos de S y de O [Ni-S: 2.171(1) y Ni-O: 1.891(3) Å] . No existen interacciones entre las unidades aisladas. Ru Ru Ru [CO ] 4 [CO ] 3 [OC ] 3 H S COOH Ni S O O P P 24 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (MOYTID) [Ni(OOC CH 2 S- μ 2 O,S)(dppe) 2 ]·CH 2 Cl 2 [103] (dppe = difenilfosfinoetano) El ligando mercaptoacetato quelata al átomo de Ni mediante los átomos de S y de O [Ni-S: 2.167(1) y Ni-O: 1.888(2) Å] . No existe n interacciones entre las unidades aisladas. (GURRAM01) {[Ph 2 SnCl( μ 2 -SCH 2 COO)][HNEt 3 ]} [104] El ligando se encuentra bidesprotonado y se enlaza al átomo de Sn a través de los átomos de S [Sn-S: 2.399(2) Å] y de O [Sn-O: 2.228(4) Å] actuando como bidentado quelato. El átom o de O no coordinado del grupo carboxilato interacciona mediante un enlace hidrógeno con el ion trietilamonio. (RASZUH) {[Ph 2 SnCl( μ 2 SCH 2 COO)][ α metilpiridinium]} [105] En la unidad asimétrica de l cristal hay dos moléculas con parámetros ligeramente diferentes; en ambas, el ligando se enlaza al átomo de Sn a través de los átomos de S [Sn-S: 2.396(6), 2.4 02(6) Å] y de O [Sn-O: 2.247(8), 2.181( 9) Å] actuando como bidentado quelato. El átomo de O no coordinado del grupo carboxilato interacciona mediante un enlace hidrógeno con el ion metilpiridini u m. Ph Ph Ph Ph Ni O O P P S Cl Cl Sn Cl S O O [Et ] 3 NH Sn Cl S O O NH Cap. 1 25 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (LATZUC) [(n-Pr) 3 NH][Me 2 Sn( μ 2 SCH 2 COO)Cl] [106] El ligando se enlaza al átomo de Sn a través de los átomos de S [Sn-S: 2.402 6(12) Å] y de O [Sn-O: 2.213(2) Å] actuando com o bidentado quelato. El átomo de O no coordinado del grupo carboxilato interacciona mediante enlace hidrógeno con el ion tripro pilamonio. (XALKAX) [C 5 H 5 NH] 2 [PhSn(SCH 2 COO)Cl 3 ] [107] El ligando se encuentra bidesprotonado y se enlaza al átomo de Sn a través de los átomos de S [Sn-S: 2.413(14) Å] y de O [Sn-O: 2.174(3) Å] actuando como bidentado quelato. El átomo de O no coordinado del grupo ca rboxilato interacciona mediante enlace hidrógeno con uno de los iones piridinium; el otro ion establece un enlace hidrógeno con uno de los átomos de cloro coordinados al átom o de Sn. (HIGWID) [NH 2 (C 3 H 7 ) 2 ] [Sn(C 2 H 2 O 2 S)-(C 6 H 5 ) 3 ] [108 ] El ligando mercaptoacetato quelata al átomo de Sn mediante los átom os de S y de O [Sn-S: 2.432(1) y Sn-O: 2.608(3) Å] . El grupo carboxilato interacciona mediante enlaces hidrógeno con dos ione s diisopropilam onio que, a su vez, interaccionan con otro anión [Sn( C 2 H 2 O 2 S)-(C 6 H 5 ) 3 ] - formando así un dímero. Sn Cl O O S NH Sn Cl Cl Cl S O O HN NH Sn S O O N H 2 26 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (MCENCO) [Co(en ) 2 (SCH 2 COO)]Cl·H 2 O [109] (en = etilendiam in a) El ligando bidentado quel ata al átomo de Co a través de los átomos de S [Co-S: 2.243(2) Å] y de O [Co- O: 1.918(3) Å] . Un átomo de O del grupo carboxilato interacciona mediante enlace hidrógeno con un átomo de N de otr o catión y está próximo a otros dos átomos de N; además, el otro átomo de O interacciona con otro átomo de N de una molécula vecina. (NIQHEA) t- [Co(ma)(tren)]Cl·3H 2 O [110] (ma = 2-mercaptoacetato, tren = tr is(2-aminoetil)amina tetradentada) El ligando se une al átomo de Co a través de los átomos de S [Co-S: 2.232(4) Å] y de O [Co-O: 1.919(4) Å]. Existen interacciones de enlace hidrógeno entre un át omo de O del grupo carboxilato y las moléculas de agua presentes en el cristal. (MCENCR) [Cr(en) 2 (SCH 2 COO)]ClO 4 [109] El ligando quelata al átomo de Cr a través de los átomos de S [Cr-S: 2.337(2) Å] y de O [Cr-O: 1.966(3) Å] . Un átomo de O del grupo carboxilato interacciona mediante enlace hidrógeno con dos átomo de N de un catión vecino y el otro átomo de O forma un enlace hidrógeno, el más corto encontrado en el cristal, con otro átomo de N de una unidad vecina [O(1)···H(48)-N(4), O-H 2.1 Å, O-N 2.98 Å] . Cl Co H 2 N H 2 N N H 2 H N O O S H 2 O 3+ C o S O O N H 2 N H 2 N NH 2 Cl - 3 H 2 O Cr NH 2 H 2 N H 2 N H N O O S ClO 4 - 3+ Cap. 1 27 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (ICIFOQ) [Bi( μ 2 -SC(CH 3 )COO)( μ 2 -S(CH 2 ) 2 NMe 2 )] [111] El ligando se une al átomo de Bi a través de los átomos de S y de O [2.548(7) y 2.30(2) Å, respectivamente] actuando com o bidentado quelato. (SBHTGL10) [112] y (SBHTGL11) [1 13] [Sb(SCH 2 COO) 2 H] Dos ligandos, uno bid esprotonado y otro monoprotonado, se coordinan al átomo de Sb por 2 átomos de S y dos átomos de O (Sb-S: 2.426, 2.431 Å y Sb-O: 2.304, 2.25 5 Å). Se originan así dos anillos de cinco miembros en torno al metal. En (SBHTGL10) se establecen interacciones de enlace hidrógeno entre los grupos carboxilato de m oléculas vecinas formando una estructura en forma de cadena; en (SBHTGL11) el carboxilato además de este enlace establece un enlace hidrógeno con el átomo de S de uno de los ligand os de una molécula vecina lo que orig ina una lámina. (FAJQAI) [ t BuGe(SCH 2 CO 2 ) 2 H] [114] Dos ligandos mercaptoacetato, uno monoprotonado y otr o no, se enlazan a un átomo de Ge actuando como bidentados quelato [Ge-S: 2.2191(5), Ge-O: 2.045(1) Å; Ge-S: 2.214 3(5), Ge-O: 2.04 3(1) Å]; se estable c en enla ces hidrógeno interm oleculares entre el fragmento C-OH de una molécula y el C=O de otra. Bi S S O O N O O O HO Sb S S Ge SS O O O OH 28 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (OMEPUR) [PhGe(SCH 2 CO 2 ) 2 H] [115] Al igual que en el caso anterior los dos ligandos tiolato se enlazan al áto mo de Ge [G e-S: 2.2036(6), Ge-O: 2.095(1)Å; Ge-S: 2.2143(5), Ge-O: 2.1982(6) Å]. De nuevo, se forman enlaces hidrógeno entre el fragmento C-OH de una molécula y el C=O de la vecina formando una cadena. (OMEQEC) [ t BuGe(SCH 2 CO 2 ) 2 ][C 6 H 5 NH] [115] Los dos ligandos tiolato se enlazan al átomo de Ge adoptando una disposición trans uno respecto al otro. Ambos actúan como bidentados quelato co n distancias Ge-S 2.222(1) Å en ambos ligandos y distancias Ge-O 2.009(3) y 2.1969(3). El átomo de O no coordinado del gr upo carboxilato de uno de los ligandos forma enlaces hidrógeno con el ion piridinium . (OMEQAY) [PhGe(SCH 2 CO 2 ) 2 ][C 6 H 5 NH] [115] En este caso los dos ligandos tiolato se disponen también con una geom etría trans en torno al átomo metálico uniéndose a él a través del átomo de S y del de O. Las distancias Ge-S son 2.22 02(5) y 2.2135(5) Å y las Ge-O 1.9463( 11) y 2.0330( 11) Å. Uno de los ligandos establece un enlace de hidrógeno con el ion piridinium a través del átomo de O no coordinado Ge S S O O O OH Ge O SO S O O HN Ge S S O O O O H N Cap. 1 29 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (GUYWAY) [ClIn(SCH 2 (CO)O) 2 [(4-MepyH) 2 ] [116] (4-Mepy = 4-metilpiridina) Los dos ligandos actúan como bidentados quelatando al átomo metálico. Las distancias In- S son 2.407(2) y 2.409(2) Å y las In-O 2.210(4) y 2.233(4) Å. Am bos ligandos se disponen de nuevo en una geometría trans en torno al átomo de In y se establecen enla ces hidrógeno entre el fragmento C-O no coordinado de cada ligando y la amina protonada. (TEHHUK) ( i Pr 2 NH 2 )[SnPh(O 2 CCH 2 S) 2 ] [117] Los dos ligandos tiolato quelatan al átomo de Sn mediante el átomo de S y el de O. (VAJCAL) [{CH 3 (C 5 H 4 N)}Ga(SCH 2 (CO)O) 2 ][4-MepyH] [118] (4-Mepy = metilpiridina) Los ligandos actúan como bidentado quelato adoptando una disposición trans . Una de las distancias Ga-O es mayo r que la otra [2.039(3) frente a 1.969(3) Å], lo que se atrib uy e a la existencia de un enlace hidrógeno entre la amina protonada y el O con la distancia de enlace Ga- O. In Cl S S O O O O NH HN Sn S S O O O O i Pr 2 NH 2 + Ga S S O O O O N HN 30 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (REFSUR) [ n Bu 4 N] 2 [Mo 2 O 2 S 2 (C 2 H 4 SCOO) 2 ] [119] La estructura está compuesta por dos cationes tetrabutilamonio y el complejo aniónic o dinuclear [Mo 2 O 2 S 2 (C 2 H 4 SCOO) 2 ] 2- en el que los ligandos se coordinan al átomo de Mo a través de los átomos de S y de O. (QALBAG) (NEt 4 ) 2 [Co{Ph 2 C(S)COO} 2 ] [120] Los ligandos actúan como bidentados quelato coordinándose al metal a tr avés del áto mo de S y de un átomo de O del grupo carboxil ato, [Co-S: 2.283(2) y 2.2483(15) Å y Co-O: 1.958(4) y 1.980(3) Å] . (QAKZUX) (NEt 4 ) 2 [Z n{Ph 2 C(S)COO} 2 ] [120] Los ligandos actúan como bidentados quelato coordinándose al metal a tr avés del áto mo de S y de un átomo de O del grupo carboxil ato, [Zn-S: 2.288(2) y 2.2584(15) Å y Zn-O: 1.976(4) y 1.998(3) Å] . (SOLCIF) ( n Bu 4 N)[MoO(O 2 CC(S)Ph 2 ) 2 ] [121] Los ligandos se enlazan al metal a través del átomo de S y de uno de los átomos de O del grupo carboxilato actuando como bidentados quelato [Mo-S: 2.342(3) Å y Mo-O 1.999(6) Å] . Co S O OS O O 2 Et 4 N + S S O O Mo S Mo S O O O O 2 Bu 4 N + Zn S O O S O O 2 Et 4 N + Mo S O O O S O O n Bu 4 N + Cap. 1 31 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (KELXII) [NH 4 ] 2 [MoO 2 (O 2 CC(S)Ph 2 ) 2 ]·2H 2 O [122] Los aniones presentes en el crista l contienen 2 ligandos coordinados al átom o de Mo a través de los átomos de S y de O, actuando como bidentados quelato en disposición cis . En el cristal existen interacciones de enlace hidrógeno entre el ion amonio y el átomo de oxígeno no coordinado de los ligandos mercaptobenzoato; además, cada uno de los átomos de O delgrupo carboxilato se enlaza a una molécula de agua formando así una es tructura polimérica. (KOVLOW) [ n Bu 4 N]Na[Mo(O 2 CC(S)Ph 2 ) 3 ]·H 2 O·MeOH [123] El cristal está formado por el anión, un catión sodio, un catión tetrabutilam onio y una molécula de agua y otra de metanol. La estr uctura del anión puede describirse como un complejo mononuclear de Mo(IV) donde éste está hexacoordinado y unido a un átomo de O y al átomo de S de tres ligandos tiolato que actúan como bidentados quelato. Las distancias medias Mo-O y Mo-S son 2.076(9) y 2.29 1(4) Å respectivamente. El poliedro formado por MoS 3 O 3 concuerda con una geometrí a de coordinación prisma- trigonal siendo el valor medio de los ángulos d e torsión entre los planos de los 3 átomos de S y los 3 átomos de O de 4.7º, valor este má s cercano al límite de la geometría prisma-trigonal (0º) que al valor para una geometría octaédrica (60º). El valor del ángul o diedro entre esos mismos planos (0.62º) indica que son prácticamente paralelos. Los iones Na + ocupan posiciones entre los complejos aniónicos coordinándose a tres grupos carboxilato y poseen una coordinación de prisma-trigonal con los 3 átomos de O del grupo carboxilato ocupando una cara y dos moléculas de agua y una de metanol ocupando la otra. Mo S S O O O O O O 2 NH 4 + 2 H 2 O Mo S S S O O O O O O 2 - Na + n Bu 4 N + H 2 O MeO H 32 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (YEVFEV) [NH 4 ] 2 [WO 2 {O 2 CC(S)Ph 2 } 2 ]·2H 2 O [124] La estructura está compuesta por cationes amonio, moléculas de agua y un anión complejo en el que el átomo de W posee un entorno octaédrico distorsionado, coordinándose a dos ligandos bidesprotonados que actúan com o bidentado quelato [W-O: 2.140(7) y W-S: 2.419(4) Å]. Los átomos de S estan en disposición cis respecto a los grupos oxo coordinados al W. Existen interacciones de enlace hidrógeno entre los átomos de O del grupo carboxilato, las moléculas de agua y los cationes amonio, lo qu e origina una estructura polimérica. (OCOROO) [Cp * 2 Mo 2 (µ-SCH 2 COO) 2 (µ-S)]·1.5CH 2 Cl 2 ·0.5·(HOOCCH 2 S SCH 2 COOH) [125] (Cp * = pentametilciclopentadienilo) En la estructura está presente un ligando bidesprotonado por cada átom o de Mo. Este ligando actúa com o quelato uniéndose al metal a través del átomo de S y de un átom o de O del grupo carboxilato. El átomo de S se une además a otro centro metálico de Mo de otra unidad Cp * Mo(µ-SCH 2 COO ) formando un dímero que contiene un núcleo Mo 2 S 2 de 4 miembros. El puente sulfuro Mo-S-Mo debe provenir necesariamente de la ruptura del enlace C-S de un ligando tiolato. Adem ás, en la estructura está presente la esp ecie HOOC CH 2 SSCH 2 COOH que contiene una unión S-S y se formó como resultado de la oxidación del ligando. W S S O O O O O O 2 H 2 O 2 NH 4 + Mo O S O O O Mo S S Cp* *Cp CH 2 Cl 2 S S COOH COOH Cap. 1 39 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (ADIYAN) [Cpº 8 Zr 4 (OOCCH 2 S) 8 {Pd( n Bu 3 P)} 4 ] [135] (Cpº = C 5 EtMe 4 ) El cristal está formado por una m olécula octanuclear centrosimétrica. Dos de los átomos de Zr están coordinados a un ligando mercaptoacetato (L 1 ) que actúa como monodentado a través de un átom o de O de l grupo carboxilato, [Zr-O: 2.073(6) Å] , y a otro mercaptoacetato (L 2 ) que actúa como quelato a través del los átom os de O del grupo carboxilato [Zr-O: 2.303(6), 2.262(6) Å] . Los ot ros dos átomos de Zr están coordinados a dos ligandos mercaptoacetato que actúan como m onodentados a través de uno de los átomos de O del grupo carboxilato [ Zr-O:2.020(6), 2.035(6) Å]. Los átom os de S de cada ligando se enlazan a uno o a dos áto mos de Pd, de forma que cada Pd posee un entorno de coordinación plano cuadrado del tipo P dPS 3 . O O O O O O O O PBu 3 n PBu 3 n Pd Pd S S S S Zr S O O S Pd O S O O O Pd n Bu 3 P S O O CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C Et CH 3 Et H 3 C H 3 C CH 3 n Bu 3 P Zr H 3 C H 3 C H 3 C CH 3 Et H 3 C Et CH 3 CH 3 H 3 C Zr CH 3 CH 3 H 3 C H 3 C Et CH 3 Et H 3 C H 3 C CH 3 Zr CH 3 H 3 C H 3 C CH 3 Et H 3 C Et CH 3 CH 3 CH 3 40 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (BAKXIV) [Ca(SCH 2 COO)(H 2 O) 4 ] [136] En el cristal cada ion Ca 2+ está octacoordinado enlazándose a los átomos de O de 4 moléculas de agua al átomo de S y a un átomo de O del grupo carboxilato de un ligando mercaptoacetato y a dos átomos de O de grupos carboxilato de unidades vecinas. El ligando mercaptoacetato actúa así como puente entre dos átomos de Ca a través del grupo carboxilato; el puente Ca-O-Ca’ es asimétrico [Ca-O: 2.458 Å y Ca’-O: 2.54 9 Å]. (TGLYFE) [Fe(CH 2 SCOO)·H 2 O] [137] En la estructura, el ligando mercaptoacetato utiliza ampliame nte su capacidad coordinativa. En concreto, quelata un á tomo de Fe, al que se enlaza a través del átomo de S y de un átomo de O del grupo carboxilato, pero ese O actúa a su vez como puente entre 2 átomos de Fe; el átomo de O que permanece sin coordinar se enlaza a un nuevo átomo de Fe de una unidad vecina así como lo hace e l átomo de S, originando todo ello una estructura polimérica. Ca S O O H 2 O H 2 O O H 2 O H 2 O O Ca' O O S Fe H 2 O Fe Fe Fe O S O H 2 O Fe Fe S O S O Cap. 1 41 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (ICIFIK) K[BiCl 2 ( μ 2 -SC(CH 3 )COO)] [111] El ligando tiopropionato q uelata al átomo de Bi a través del átomo de S [Bi-S: 2.50 9(7) Å] y de uno de los átomos de O del grupo carboxilato [Bi-O: 2.45( 2) Å]; este grupo carboxilato establece además i nteracciones intermoleculares con el átom o de Bi quelatado de otra unidad [Bi-O’: 2.56(2), 2.73(2) Å] . Estas interacciones junto con los dos átom o s de Cl que mantiene enlazados le confieren al Bi un entorno hexacoordinado en el ma rco de una estructura polimérica. (FESBAS10) [Fe 4 S 4 (S(CH 2 ) 2 COO) 4 ] 6- [Na 5 ·N(C 4 H 9 ) 4 ] 6+ ·5C 5 H 9 NO [138] Los ligandos se unen a una estructura tipo cubano con átomos de Fe m ediante el átomo de S (distancias Fe-S entre 2.246-2.252 Å); los grupos carboxilato se orientan hacia los iones Na + que se disponen en el cristal formando una columna (NIQGUP) t-[Co(mp)(tren)]ClO 4 [110] (mp = 3-m ercaptopropionato) El ligando se une al átomo de Co a través de los átomos de S [Co-S: 2.236(2) Å] y de O [Co-O: 1.929(4) Å]. Existen interacciones de enlace hidrógeno entre un átomo de O del grupo carboxilato y 2 N de una molécula vecina, lo que origina una cadena polim é rica. Bi Cl Cl S O O O O K + Bi Fe Fe Fe Fe S S S S S S S S COO OOC COO OOC Co S O O N H 2 N H 2 N NH 2 Cl O 4 - 42 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (JIXNEJ) [ n Bu 4 N][Os(N)(O 2 C(CH 2 ) 2 S) 2 ] [139] Los ligandos se enlazan en disposición cis al átomo de Os mediante el átomo de S y un átomo de O del grupo carboxilato [Os-S: 2.289(2), 2.285(2) Å y Os-O: 2.045(5) y 2.020(5) Å+. (TEBSIC) [{Os 3 H(CO) 10 } 2 ( μ -SCH 2 CH 2 CO 2 )] [140] El ligando mercaptopropionato se une a dos átomos de Os de uno de los fragmento Os 3 H(CO) 10 presentes en la estructura a través de los átomos de oxígeno del grupo carboxilato actuando éste como bidentado puente [ Os-O: 2.113(18), 2.07 5(17) Å]; además el átomo de S del ligando se une al segundo fragmento Os 3 H(CO) 10 actuando como puente entre dos átomos de Os [Os-S: 2.410(6), 2.402(5) Å] . Os S S O O O O N n Bu 4 N + OsH Os Os Os Os HOs S O O OC CO CO OC CO OC OC OC OC OC OC OC CO OC CO OC CO CO CO CO Cap. 1 43 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (GENLAM) [ n Bu 2 Sn(SCH 2 CH 2 CO 2 )] 6 [141] La estructura está formada por hexámeros cíclicos. El anillo puede describirse como una asociación de monóm eros donde el ligando se enlaza al Sn a través del átomo de S y de un átom o de O del grupo carboxilato, quelatándolo, y el átomo de O del grupo carboxilato no coordinado actúa como puente uniéndose a un átomo de Sn de un monómero vecino. (JAQRIC) [Cu(PPh 3 ) 3 (C 7 H 5 O 2 S)]·MeCN [142] El ligando actúa como monodentado enlazándose al átomo de Cu a través del átomo de S [Cu–S: 2.369(1) Å] . El g rupo CO 2 H forma un enlace de hidrógeno intramolecular con el átomo de S (O–H···S: 1.91 Å). (BINMIU) [Hg(C 6 H 4 SCOO) 2 ·C 4 H 8 O 2 [143] El átomo de Hg se enlaza a dos áto mos de S de dos ligandos distintos (S-Hg: 2.36 3 Å). Los grupos CO 2 H establecen interacciones de enlace de hidrógeno con moléculas vecinas así como con el dioxano generando una estructura polimérica. S Sn O O n Bu n Bu O S Sn O n Bu n Bu S Sn O Bu n n Bu O S S n O O Bu n Bu n S Sn O O Bu n Bu n S S n O O n Bu Bu n Cu S PPh 3 PPh 3 Ph 3 P OH O N Hg S HO O S OH O OO 44 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (TOXWEI) [Os 3 H(CO) 10 ( μ –SC 6 H 4 COOH)] [144] El átomo de S del ligando se enlaza a dos fragmentos Os(CO) 3 [S-Os: 2.407(8) y 2.413(7) Å] . El grupo CO 2 H establece interacciones de enlace hidrógeno con otro CO 2 H de una molécula v ecina formando dímeros. (HMTCUM) [Cu(tet b)(o-SC 6 H 4 CO 2 )]·H 2 O [145] (tet b = rac 5,7,7,12,14,14-Hexametil- 1,4,8,11-tetraazociclotetradecano) El ligando actúa como m onodentado coordinándose al átomo de Cu a través del átomo de S [ Cu–S: 2.359 (4) Å] . Ni el grupo carboxilato ni la molécula de H 2 O presente en la estructura interaccionan con el átomo de Cu. Se esta blecen interacciones de enlace hidrógeno intramoleculares entre el átom o de oxígeno O1 del grupo carboxilato y uno de los grupos NH de tet b y enlaces hidrógeno intermoleculares entre los dos átomos de O del grupo carboxilato y la molécula de H 2 O y, además, entre O2 y 2 grupos NH de una molécula vecina, lo que origina una cadena polimérica. Os S OH O Os OC OC CO CO CO CO H Os OC CO CO CO Cu S HN HN HN NH O O H 2 O Cap. 1 45 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (CACYIO) [Ni(SC 6 H 4 CO 2 - μ 2 O,S)(dppe)] [146] El tiosalicilato actúa como ligando bidentado quelato uniéndose al átomo de Ni a través del átomo de S y de un átomo de O del grupo carboxilato [Ni-S: 2.168 y Ni-O: 1.843 Å]. (NIHBUB) [Ni(SC 6 H 4 CO 2 )(dppp)]·CDCl 3 [147] (dppp = difenilfosfinoprop ano) El ligando actúa como bidentado quelato uniéndose átomo de Ni a través de los átom os de S [2.1686(9) Å] y de un átom o de O del grupo carboxilato [ 1 .877(2) Å] . (CIJSUJ) [(C 6 H 4 CO 2 S)Sn(Me) 2 Cl][Et 4 N] [148] El ligando se une al átomo de S n a través de los átomos de S y de O [2.432(2) y 2.145(6) Å, respectivamente]. El grupo carboxila to no está implicado en otro tipo de interacción. Ni S P P O O CDC l 3 Ni P P S O O Sn Cl S O O N 46 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (WEJRUY) [(C 6 H 4 CO 2 S)Sn(Ph) 3 ][(C 6 H 10 ) 2 NH 2 ] [149] El ligando se une al átomo de Sn a través de los átomos de S y de O (Sn-S y Sn-O 2.426 y 2.704 Å, respectivam ente). El átomo de O no coordinado del grupo carboxilato interacciona mediante enlaces hidrógeno con dos cationes diciclohexilamonio form ando unidades dímeras (XERKOU) [Co(tren)(Tsal)]ClO 4 · H 2 O [150] (Tsal = tiosalicilato) La estructura contiene cationes [Co(tren)(Tsal)] + , aniones ClO 4 - y moléculas de agua enlazadas por una red de enlaces hidrógeno de tipo N-H···O y O- H···O generando una estructura polimérica. En el catión, el ligando tiosalicilato actúa como bidentado quelato a través de los átomos de S y de un átomo de O del grupo carboxilato [Co-S y Co-O, 2.2207(7) y 1.925(2) Å, respectivamente] . Sn S O O N H 2 Co S O O NH 2 N H 2 N H 2 N H 2 O ClO 4 - Cap. 1 47 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (NIHBOV) [Pt(SC 6 H 4 CO 2 )(PPh 3 ) 2 ] [147 ] El ligando tiosalicilato quelata al átomo de Pt via el átomo de S [Pt-S: 2.322(2) Å] y uno de los átomos de O del grupo carboxilato [Pt-O: 2.109(3) Å] . El ángulo formado por el plano del ligando tiosalicilato y el plano f o rmado p or el entorno (PtP 2 SO) de coordinación del metal es de 45.9º. La distancia S···O del “bite” es de 2.99 Å. (MUYQOM) [(Ph 3 P) 2 Pt(SC 6 H 4 CO 2 ···HNEt 3 ] + [BPh 4 ] - [151] De nuevo, el ligando tiosalicilato actúa como bidentado quelato. La diferencia más notable entre esta estructura y la descrita previa mente en NIHBOV, es la existencia de enlaces hidrógeno entre los grupos NH y el grupo carbonilo del ligando tiosalicilato. Esto modifica el ángulo form ado por el plano del ligando tiosalicilato y el del entorno de coordinación del Pt, que ahora es 26.75(7)º. E n este caso los enlaces Pt- / O 2.069(2) Å y Pt-S 2.296(1) Å son ligeram en te más cortos que en NIHBOV ( vide supra ). (WIWNUL) [Pt(SC 6 H 4 CO 2 )(PPh 3 )(py)]·H 2 O [152] El átomo de Pt del complejo posee la esperada coordinación plano cuadrada con el ligando tiosalicilato actuando como quelato a través del átomo de S [Pt-S: 2.255(3) Å] y de uno de los átomos de O del grupo carboxilato [ Pt-O: 2.054(9) Å] . Pt PPh 3 Ph 3 P S O O Ph 4 B - Et 3 NH + Pt Ph 3 PP P h 3 SO O Pt S PP h 3 O O N H 2 O 48 Cap . 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (WIWPAT) [Pt(SC 6 H 4 CO 2 )(PPh 3 )(XyNC)]·(CH 3 ) 2 CO [152] (Xy = 2,6-xilil) En la unidad asimétrica del cristal existen 2 moléculas [Pt(SC 6 H 4 CO 2 )(PPh 3 )(XyNC)] con parámetros ligeram ente diferentes. En ambos casos el ligando actúa como bidentado quelato a través del átomo de S y de uno de los á tomos de O del grupo carboxilato [Pt-S: 2.34 90(8), 2.3395(9)Å y Pt-O: 2.024( 2), 2.057(2) Å] . (DUGGIV) [PPh 4 ][Mn(thiosal) 2 (HIm) ]·2CH 2 Cl 2 [153] (thiosal = tiosalicilato; HIm = imidazol) Los ligandos actúan como bidentados quelato en disposición cis . [Mn-S: 2.2913(24), 2.2752(25) y Mn-O: 1.948(5), 1.932(5)] . Se establece una interacción de enlace hidrógeno entre los átomos de O del grupo carbo xilato y el grupo NH del anillo imidazol de moléculas vecinas. (DUGGOB) [HNEt 3 ][Fe-(t hiosal) 2 (2-MeIm)] [153] (MeIm = metil-imidazol) Los ligandos tiolato actúan como bidentado quelato y adoptan una disposición cis [Fe-S: 2.2897(14), 2.30 10(14) y Fe-O: 1.976(3), 1.954(3)]. Se establece una interacción de enlace hidrógeno entre el átomo de O no coordinado del grupo carboxilato de uno de los ligandos y el catión trietilam onio, mientras que los dos O del grupo carboxilato de l otro ligando interaccionan con el grupo NH del metil-im idazol de un anión vecino form ando un dímero {[HNEt 3 ][Fe-(thiosal) 2 (2-Me I m)]} 2 . Pt P S N O O O Mn S O O S O O N NH PPh 4 + 2 CH 2 Cl 2 Fe S O O S O O N NH Et 3 NH + Cap. 1 55 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (QAKZIL) [Et 4 N] 3 [Na 3 {Co(S C 6 H 4 COO) 3 } 2 ]·6MeOH [120] La estructura de este complejo contiene aniones discretos [Na 3 {Co(SC 6 H 4 COO) 3 } 2 -(MeOH) 6 ] 3- y cationes Et 4 N + . El anión puede considerarse formado por dos fragmentos dinucleares [{Co III (S ∩ O) 3 }Na(CH 3 OH ) 3 ] unidos a un ion central Na + que se localiza en el centro de inversión cristalográfico. Si se considera que los complejos de Co actúan como ligandos de los iones Na + el anión puede describirse como formado por 2 metaloligandos CoS 3 O 3 y 3 iones Na + que po seen distinta conectividad en la estructura. Uno de ellos conecta a los dos metaloligandos CoS 3 O 3 y cada metaloligando está a su vez unido a un Na + que completa su esfera de coordinación con 3 moléculas de metanol. La geometría del átom o de Co(III) en las unidades {Co III (S ∩ O) 3 } es octaédrica, unido a tres átomos de S y tres de O que pertenecen a 3 ligandos - SC 6 H 4 COO- bidesprotonados quelatos. Co S O O S O O S O O O Co S O S O S O O O Na CH 3 OH CH 3 OH CH 3 OH Na Na CH 3 OH CH 3 OH CH 3 OH 3 Et 4 N + 56 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (IYIPUB) [Hg 2 (tsal) 2 (PPh 3 ) 2 ] 0.5Et 2 O [163] (tsal = tiosalicilato) En la unidad asimétrica del cristal hay dos complejos independientes de fórm ula [Hg 2 (tsal) 2 (PPh 3 ) 2 ] junto con una molécula de dietileter de cristalización. Cada uno de los átomos de Hg posee un modo de coordinación diferente. Uno está coordinado por dos átomos de P de dos ligandos PPh 3 y dos átomos de O de los dos gru pos carboxilato desprotonados (Hg-O media: 2.44 Å), situándose otros dos a una distancia mayor (Hg-O: 2.80 Å). El otro está sólo coordinado por los dos átomos de S de los ligandos mercaptobenzoato y situándose los dos átomos de O coordinados al otro átomo de Hg a 2.69 Å. (IYIQAI) [Hg 2 (tsal) 2 (PPh 3 ) 2 ] [Hg(Htsal) 2 ] [163] En el cristal están presentes dos e species diferentes que cocristalizan, una de estequiometría [Hg 2 (tsal) 2 (PPh 3 ) 2 ] y l a otra [Hg (Ht sal) 2 ]. De es t e modo en la estructura se reunen 3 modos de coordinación diferentes para el átomo de Hg. Las dos especies que forman el cristal se unen mediante enlaces de hidrógeno entre los grupos ácido carboxílico de una especie y los grupos carboxilato de la otra. La estructura de la especie [Hg 2 (tsal) 2 (PPh 3 ) 2 ] posee el mism o modo de coordinación que el encontrado en IYIPUB ( vide supra ) aunque con parám etros ligeramente diferentes. Por su parte, [Hg(Htsal) 2 ] posee el mism o modo de coordinación y parámetros similares a los encontrados en BINMIU ( vide supra ); la diferencia más notable es que en este caso, los anillos fenilo adoptan una disposición cisoide y existen interacciones débiles Hg···O (2.66 Å). Hg Hg PPh 3 PP h 3 S S O O O O E t -O-E t Hg Hg PPh 3 PPh 3 S S O O O O HOOC S Hg COOH S Cap. 1 57 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (CADCOI) {[Sn(c-hexil) 3 ] 2 (SC 6 H 4 COO)} [164] La estructura contiene dos átomos de Sn unidos cada uno a 3 anillos ciclohexil y a un átomo del ligando m ercaptobenzoato que actúa como bidentado puente. Un átomo de Sn se une al átom o de S del ligando (Sn-S: 2.451 Å) y el otro se une a uno de los átomos de O del grupo carboxilato (Sn-O: 2.078 Å). El átomo de O no coordinado del gr upo carboxilato se encuentra a 3.051 Å del Sn unido al S y a 2.856 Å del Sn unido al O. (SANTUW) [(SnPh 3 ) 2 (SC 6 H 4 COO)] [165] La estructura contiene dos átomos de Sn unidos cada uno a 3 anillos fenilo y a un átomo del ligando m erc aptobenzoato que actúa como bidentado puente. Un átomo de Sn se une al átomo de S del ligando [Sn-S: 2.414(1) Å] y el otro se une a uno de los átomos de O del grupo carboxilato [ Sn-O: 2.079(3) Å] . El átomo de O no coordin ado del grupo carboxilato se encuentra a 3.015 Å del Sn unido al S y a 2.766 Å del Sn unido al O. Sn Sn S O O Sn S n S O O 58 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (TEBSEY) [{Os 3 H(CO) 10 } 2 ( μ -SC 6 H 4 CO 2 )] [140] En este caso, el ligando mercaptobenzoato actúa co mo tridentado. Por un lado se une a dos átomos de Os de un fragmento Os 3 H(CO) 10 mediante los dos átomos de O del grupo carboxilato, que actúa como bidentado puente, [ O s-O: 2.146(7), 2.108(8) Å] y, a su vez, el átomo de S actua como puente entre dos átomos de Os de la segunda unidad Os 3 H(CO) 10 [Os-S: 2.429(3), 2.407(3) Å] . (TEBSEY01) [{Os 3 ( μ -H)(CO) 10 } 2 ( μ -SC 6 H 4 CO 2 )]}] [144] El ligando mercaptobenzoato actúa en este caso como tridentado. El átomo de S actúa como puente entre dos átomos de Os de un fragmento Os 3 ( μ -H)(CO) 10 [Os-S: 2.430(6), 2.407( 6) Å] y el ligando se une a otros dos átomos de Os de otro fragmento Os 3 ( μ -H)(CO) 10 mediante los dos átomos de O del grupo carboxilato, que actúa así como bidentado puente [O s-O: 2.16(2), 2.14(2) Å] . O s O s O s Os O s Os S O O CO OC OC CO CO OC OC OC OC OC OC OC OC CO CO CO CO OC OC OC H H O s OsH Os Os O s O sH S O O OC CO CO OC CO CO OC OC OC OC CO CO CO OC OC OC OC CO CO OC Cap. 1 59 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (AZUCHI) [Zn(C 6 H 4 (CO 2 )(S)-1,2)] [166] En el cristal, el átomo de Zn posee un entorno de coordinación de bipirámide trigonal distorsionada probablemente debido al grupo carboxilato del ligando mercaptobenzoico que actúa como quelato con un ángulo O-Zn-O 57.01(11)°, sien do una de las distancias Zn-O considerablemente más corta que la otra [Zn-O: 1.997(3) vs 2.4 81(3) Å]. El ligando actúa asimismo como quelato con otro átomo de Zn a través de uno de los O coordinados del grupo carboxilato y del átomo de S, por lo que el átomo de O actúa como puente entre el Zn O,O quelatado y el Zn O,S quelatado. El átomo de S se une a su vez a un nuevo átomo de Zn de una molécula vecina por lo que, junto con los átomos de O, permite al ligando a ctuar como quelato y puente. (DAYPAV) [Zn 2 (C 7 H 4 O 2 S) 2 (C 12 H 8 N 2 ) 2 ] [167] La estructura está formada por un dím ero centrosimétrico con una distancia Zn···Zn 3.580(1) Å. Cada átomo de Zn está coordinado por 3 átom os de O y un átom o de S de ligandos mercaptobenzoato [Zn- O: 2.161(2)–2.329(2); Zn -S: 2.3034(12) Å]. Cada ligando actúa com o O,S y O,O quelato y además uno de los átomos de O del grupo carboxilato actúa como puente entre dos átomos de Zn. Zn S O O S O O O Zn Zn Zn S N N O O O O Zn S N N 60 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (TIVNIV) [Mn 4 (thsa) 2 (CO) 16 ] [160] (thsa = tiosalicilato) El cristal contiene moléculas centrosimétricas con 4 frag mentos Mn(CO) 4 que se unen mediante dos ligandos tiosalicilato. El núcleo central está formado por un anillo de doce miem bros Mn 4 S 2 C 2 O 4 . Cada ligando quelata a un átomo de Mn a través de los átomos de S y de un átomo de O del grupo carboxilato; adicionalmente, el átom o de S y el átom o de O no coordinado se unen a los restantes átomos de Mn de forma que el S de un ligando y el grupo carboxilato de otro actúan como puente entre dos Mn. (XOBREL) [ Co(1,2-(O 2 C)(S)C 6 H 4 )] [168] El átomo de Co posee un entorno S 2 O 3 bipir a midal trigonal que proviene de cuatro ligandos mercaptobenzoato distintos. Los átomos de O y S de un ligando quelato ocupan las posiciones apical (S) y ecuatorial (O) formando un anillo de seis m iembros estando las otras posiciones ocupadas por átomos de S y O de unidades vecinas. Cada ligando mercaptobenzoato está coordinado a cuatro átomos m etálico s [Co–S–Co: 97.38( 3)º; Co–O–Co: 101.90(8)°] generando una estructura polimérica. Mn Mn S O O Mn S Mn O O [C O] 4 [CO] 4 [OC] 4 [CO ] 4 Co S O O S O O Co Co Co Cap. 1 61 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (QAKZAD) (NEt 4 )Na[Zn(SC 6 H 4 COO) 2 ]·H 2 O [120] La estructura puede describirse a partir de aniones [Na{Zn(S C 6 H4COO) 2 }(H 2 O)] - y cationes NEt 4 + . Los aniones forman una estructura polimérica que puede considerarse co mo cadenas infinitas de fragmentos ZnS 2 O 2 y NaO 6 consecutivos o, de forma alternativa, formada por fragmentos [Zn(SC 6 H 4 COO) 2 ] 2- que se unen a fragmentos [Na-(H 2 O)] + . Las cadenas se disponen paralelas unas a otras y están separadas por los cationes NEt 4 + . La coordinación en torno al átom o de Zn es tetraédrica distorsionada, la distorsión se debe esencialm ente al modo de coordinación O,S quelato de los ligand os mercaptobenzoato, [distancias medias Zn-S y Zn-O 2.268 y 1.974 Å, con ángulos S-Zn-O 94.53(8)° y 98.70(8)°]; además, cada grupo carbo xilato quelata a un ion Na + diferente. Este ion alcanza la hexacoordinación a expensas de 5 átomos de O de 3 grupos carboxilato de 3 unidades [Zn(SC 6 H 4 COO) 2 ] 2- (Na- O: 2.338-2.576 Å) y a un átom o de O de la molécula de agua presente en el cri stal. El modo de coordinación de los gru pos carboxilato que rodean a un ion Na + es diferente; un grupo COO - actúa como quelato, otro es quelato y puente y el último actúa como monodentado y puente. Zn S O O S O O Na H 2 O O O Na Na O Et 4 N + 62 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (PAXZAP) [NEt 4 ] 4 [V 2 Li 4 O 2 Cl 4 -(O 2 CC 6 H 4 S) 4 ] [169] El anión contiene dos fragmentos [VO( mba) 2 ] (mba = mercaptobenzoato) unidos mediante un fragmento [ Li 4 Cl 4 ] que actúa como puente. Los ligandos mercaptobenzoato actúan como bidentados quelato uniéndose al átomo de vanadio a través del átomo de S y de un átom o de O del grupo carboxilato; adicionalmente, los dos átomos de O del grupo carboxilato actúan como un doble puente entre dos átomos de Li del fragmento [Li 4 Cl 4 ] y entre un átomo de V y un átomo de Li. (YORSAZ) ( J. Meunier ) [170] (YORSAZ01) ( C. Ma ) [171] [ n Bu 2 Sn( o -SC 6 H 4 CO 2 )] 6 La estructura está formada por hexámeros cíclicos que se m antienen unidos mediante los grupos carboxilato de los ligandos mercaptobenzoato que actúan com o puente. En el complejo, cada átom o de Sn está esencialment e pentacoordinado por la u n ión a dos átomos de C de dos grupos n Bu, a un átomo de S y a dos átomos de O de dos grupos carboxilato. Así, el ligando mercaptobenzoato actúa como tridentado, O,S quelato y O’ puente. V O S O O S O O Li Li Cl Cl Li O V O S O Li Cl S O Cl O 4 Et 4 N + Sn Sn Sn O O O O O O S S S nBu Bun Bun Bun nBu nBu Sn Sn Sn O O O O O O S S S nBu Bun Bun nBu nBu Bun Cap. 1 63 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (TEBKER) [Me 2 Sn( o -SC 6 H 4 CO 2 )] 6 ·H 2 O [171] El cristal contiene unidades [Me 2 Sn( o - SC 6 H 4 CO 2 )] 6 formadas por seis fragmentos Me 2 Sn unidos a través de 6 ligandos puente [ o -SC 6 H 4 CO 2 )] 6 formando un macrociclo hexanuclear Sn 6 O 12 . Este macrociclo se mantiene unido a través de enlaces covalentes Sn- O. En el complejo, cada átomo de Sn está esencialmente pentacoordinado po r la unión a dos átom os de C de dos grupos Me, a dos átomos de oxígeno de dos grupos carboxilato y a un átom o d e S; la geometría en torno a cada átomo de Sn puede definirse como bipirámide trigonal distorsionada con las posiciones apicales ocupadas por los átomos de O (O-Sn-O: 174.13º). Además, existe una sexta interacción bastante débil entre el Sn y el átomo de O no coordinado a él de una molécula vecina. No se han encontrado interacciones entre [Me 2 Sn( o -SC 6 H 4 CO 2 )] 6 y la mo lécul a de agua presente en el cristal. Sn Sn Sn O O O O O O S S S Sn Sn Sn O O O O O O S S S H 2 O 64 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (YUNGOD) [Bi 8 (tsal) 12 (DMF)6]·(DMF) 6 [172] (H 2 tsal = ácido tiosalicílico, DMF = N,N’-dimetilformam ida) La estructura octanuclear se basa en un núcleo Bi 8 O 12 en el que los átomos de O que actúan como puente entre los átomos de Bi provienen de los grupos ca rboxilato del ligando tiosalicilato. La unidad asimétrica está constituída por dos átomos de Bi, 2 ligandos tiosalicilato y dos moléculas de DMF una de las cuales está coordinada a uno de los átomos de Bi. Los ligandos tiosalicilato quelatan al átomo de Bi a través del átomo de S y de un átom o de O del grupo carboxilato mientras que los dos átomos de O de ese mismo carboxilato quelatan a otro átomo de Bi, haciendo así de puente entre dos Bi. (PUDBAR) [Au(PPh 3 )(SCH 2 CO 2 H)] [173] El átomo de S del ligando se enlaza al átomo de Au [S-Au: 2.308(2) Å]; se establecen además interacciones S- Au intermoleculares, [S-Au’: 3.131(2) Å] , que originan díme ros. Estas interacciones, junto con los enlaces hidrógeno que establecen los grupos CO 2 H con cada molécula vecina dan lugar a una estructura polimérica. Ph 3 P Au S COOH S O O Bi S O O S O O O NMe 2 Bi O Me 2 N S O O S O O Bi O Me 2 N S O O S O O Bi O NMe 2 S O O S O O S O O S O O Bi O NMe 2 S O O Bi O NMe 2 Bi Bi 6 OHC-NMe 2 Cap. 1 71 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (MEGFUZ) [Au 2 (2-Hmba) 2 ( μ -PPh 2 (C H 2 ) 2 PPh 2 )] [184 ] (2-Hmba = ácido 2-m ercaptobenzoico) El ligando actúa como monodentado, uniéndose a cada átomo de Au del fragmento AuPPh 2 (CH 2 ) 2 PPh 2 Au a través del átom o de S [ Au–S: 2.308(2) Å]; asim ismo, existen interacciones S-Au intermoleculares, [S-Au’: 3.341(2) Å] , que dan lugar a la formación de rectángulos (Au-S) 2 . Cada molécula establece enlaces de hidrógeno a través de los 2 grupos CO 2 H formándose así una cadena. Estas interacciones, junto con las S-Au intermoleculares, dan lugar a una estructura 2D apilada a lo largo del eje b. Las distancias entre los anillos tiolato de pares centrosimétricos (3.35 Å) son indicativas de la existencia de interacciones π ··· π entre los mismos. Para cada unidad dinuclear se establece una interacción de este tipo en cada lado de la molécula. Adicionalmente, existen interacciones de tipo C– H··· π entre los anillos del ligando y los de la fosfina de distintas capas (MEGGAG) [Au 2 (2-Hmb a) 2 ( μ -PPh 2 (CH 2 ) 2 PPh 2 )]·2dmso [184] De nuevo, el ligando actúa como monodentado, uniéndose a un átom o de Au del frag mento AuPPh 2 (CH 2 ) 2 PPh 2 Au a través del átomo de S [ Au–S: 2.307(3) y 2.309(3 ) Å]; existen también interacciones S-Au intermoleculares, [S-Au’: 3.349(3) y 3.683(2) Å] . En este caso cada uno de los grupos CO 2 H forma enlaces hidrógeno con una molécula de dmso generándose unidades {[Au 2 (2-Hmba) 2 ( μ -PPh 2 (CH 2 ) 2 PPh 2 )] ·2dmso} 2 . Au S Ph 2 P O OH PP h 2 Au S O HO Au Au S S P Ph 2 Ph 2 P HO O O OH S O S O 72 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (BAKCIA) [(AuSC 6 H 4 C(=O)OH) 2 ( μ -dppf)] [185] ( dppf = difenilfosfino ferroceno) El ligando actúa como monodentado, uniéndose a cada átomo de Au del fragmento AudppfAu a través del átomo de S [ Au–S: 2.286(3) Å]. Los grupos CO 2 H permanecen protonados y forman enlaces hidrogeno con moléculas vecinas, lo que da lugar a una estructura en cadena. (QPTEK) [Ag(Htsa)(PPh 3 ) 3 ] [179] (H 2 tsa = o -HS(C 6 H 4 )CO 2 H) El ligando actúa como monodentado enlazándose al átomo de Ag a través del átomo de S [ Ag–S: 2.608(7) Å] . El grupo CO 2 H no interacciona ni intramolecular ni interm olecularmente. (HAXLUO) [Ag(2-Hmba)(PPh 3 )] 4 ·0.5CHCl 3 ·0.5 C 2 H 5 OH [186] En la estructura el ligando actúa co mo monodentado enlazándose a tres átom o s de Ag a través del S lo que lleva a la formación de la estruc tura tetranuclear [Ag(2-Hmba)(PPh 3 )] 4 . Se establecen enlaces hidrógeno intramoleculares que unen uno de los oxígenos del gru po CO 2 H y el átomo de S, existen enlaces hidrógeno entre los grupos CO 2 H de moléculas vecinas y entre el grupo CO 2 H y la molécula de etanol presente en el cristal. Ag S PP h 3 PPh 3 Ph 3 P OH O Ag Ag Ag Ag O HO HO O OH O Ph 3 P PPh 3 PPh 3 PPh 3 S S S S HO O 0.5 C HCl 3 0.5 CH 3 CH 2 OH Au Fe S Ph 2 P O OH P Ph 2 Au S O HO Cap. 1 73 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (TEVSAO) [(AuPPh 3 ) 2 SC 6 H 4 COOH][BF 4 ]·CH 2 Cl 2 ·H 2 O [177] El átomo de S del ligando se enlaza a dos fragmentos AuPPh 3 actuando com o monodentado puente [ S-Au: 2.332(1) y 2.340(1) Å]. La distancia Au···O es de 3.079 Å. El grupo CO 2 H forma enlaces hidrógeno con una molécula de H 2 O presente en el cristal. (TEVRUH) [(AuPPh 3 ) 2 SC 6 H 4 COOH] 2 [BF 4 ] 2 [177] El átomo de S del ligando se enlaza a dos fragmentos AuPPh 3 actuando como monodentado puente [ S-Au: 2.348(1) y 2.353(1) Å] . La existencia de interacciones Au···Au’ [3.1270(5) Å] , da lugar a la formación de especies tetranuclares. Uno de los átomos de Au se e ncuentra a 2.778 Å de un átomo de O del grupo CO 2 H. este grupo establece interacciones con el anión BF 4 - . Au Au S Ph 3 P PPh 3 O OH H 2 O B F F F F Cl Cl O O S Au Au P Ph 3 Ph 3 O O S Au' Au' Ph 3 Ph 3 P H F 3 BF H FBF 3 P P 74 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (XEBVEF) {K 3 [Au(mba) 2 ]} 2 ·3H 2 O·EtOH [187] La estructura contie ne un núcleo de tipo (AuS 2 ) 2 debido a una débil interacción Au···Au’ [3.1555(7) Å] . En el dí mero cada átomo de oro posee una geometría de tipo T siendo las distancias Au-S: 2.288(3), 2.277(3), 2. 276(3) y 2.285(3 ) Å. Las unidades dímeras discretas no forman enlaces hidrógeno ni establecen interacciones de tipo π -stacking con otr os dímeros. Existen, sin em bargo, interacciones electrostáticas entre los iones K + , los grupos carboxilato y los grupos tiolato que podrían contribuir a la estabilización de las interacciones aurofílicas [distancias K···O: 2.52(1)- 3.52(1) Å, distancias K-S: 3.228(4) - 3.591(4) Å] . (XEBVAB) K 12 [Ag 8 (mba) 10 ]·12H 2 O [188] La estructura consiste en un monómero discreto formado por un cluster aniónico octanuclear [Ag 8 (m ba) 10 ] 12- , que está formado por dos núcleos Ag 4 S 4 en forma de mariposa. En el núcleo Ag 4 S 4 , hay cuatro átomos de S de cuatro ligandos actuando como puente, ( μ 2-S), entre dos átomos de Ag. Los dos núcleos Ag4S4 se unen mediante dos átomos de S de dos ligandos m ba 2- que se enlazan con 3 Ag, ( μ 3-S). Ninguno de los grupo s carboxilato participa en la coordinación al átomo de Ag Au Au K K K S S S S O O O O O O O O OH K K K O O O Ag Ag Ag Ag S S S S Ag S Ag S Ag S Ag S S S OOC COO OOC OOC OOC COO COO OOC COO OOC Cap. 1 75 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (ILETIC) [Au(ppy)(tsc)]·1.5H 2 O [189] (ppy = 2-fenilpiridina, tsc = tiosalicilato) El ligando tiosalicilato se une al átom o de Au através del átomo de S [Au–S: 2. 276(2) Å] y de uno de los átom os de O del grupo carboxilato [Au(1)–O(1): 2.057(6 ) Å]. Mientras que el ligando ppy es coplanar con el plano de coordinación del Au (SOCN), el anillo fenilo del ligando tsc forma un ángulo de 28. 7(6)º con este plano. (GOVBOI) [{C 6 H 4 (CH 2 NMe 2 )-2}Au{SC 6 H 4 (COO)-2}] [190] En la unidad aimétrica del cristal están presentes dos moléculas independiente s. En ambas el ligando tiosalicilato se encuentra bidesprotonado y actúa como bidentado quelato frente al átomo de Au(III). El fragmento Au-tiosalicilato no es plano siendo los ángulos entre el fragmento SAuO y el anillo quelato del ligando SC 3 O (excluyendo el átomo de Au) 30.1(8) y 37.8(6) º para las moléculas 1 y 2 respectivamente. (ICUMEY) [(N–C)Au(SC 6 H 4 CO 2 )] [191] (N–C = 2-( p -tolil)piridina) El ligando tiosalicilato se encuentra bidesprotonado y actúa como bidentado quelato frente al átomo de Au(III) [Au- O(1): 2.076(2); Au-S: 2.27 76(8) Å]. El hecho más destac able es la no planaridad del fragmento Au-tiosalicilato, siendo valor del ángulo formado por el plano del anillo fenilo del ligando y el plano de coordinación del Au(III) (OSNC) 59.6 °. Au N S O O 1.5 H 2 O Au SO O N Au S O O N 76 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica En lo que respecta a los complejos de lo s ligandos usados en este trabajo existen en la bibliografía un núm ero muy limitado de estructuras descritas y se corresponden con trabajos de nuestro grupo de investigación. (RAFNUI) [ i Pr 2 NH 2 ][SnPh 3 (tspa)] [192] (tspa = 3-(2-tienil)-2-sulfanilpropenoato) La estructura está formada por aniones SnPh 3 (tspa) y cationes i Pr 2 NH 2 que forman dímeros centrosim étricos mediante la formación de enlaces de hidrógeno entre los grupos NH 2 y COO. El ligando actúa como bidentado quelato uniéndose al átomo de Sn a través del átomo de S y de un átomo de O del grupo carboxilato [Sn-S: 2.4532( 10), Sn-O: 2.390(2) Å] . (UFEPOK) [Q][SnPh 3 (pspa)] [193] (pspa = 3-(2-fenil)-2-sulfanilpropenoato Q = catión diisopropilam onio) La estructura está formada por aniones SnPh 3 (pspa) y cationes diisopropilamonio que forman dímeros centrosimétricos mediante la formación de enlaces hidrógeno N-H···O. El ligando actúa como bidentado quelato uniéndose al átomo de Sn a través del átomo de S y de un átomo de O del grupo carboxilato [Sn-S: 2.4371(7), Sn-O : 2.383(2) Å]. El ligando pspa es prácicamente plano, siéndo el ángulo formado p or el anillo fenilo y el plano definido por el anillo quel ato SnSC 2 O 11.89º. Sn S O O S N H 2 Sn S O O H 2 N Cap. 1 77 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Sn S O O H 2 N OCH 3 (UFEPUK) [Q][SnPh 3 (pyspa)] [193] (pyspa = 3-(2-piridin)-2-sulfanilpropenoato) La estructura contiene aniones [SnPh 3 (pyspa)] - y cationes diisopropilamonio que form an dímeros centrosimétricos mediante enlaces hidrógeno N- H···O. El átomo de Sn se coordina a los áto mos de S y a un O del grupo carboxilato del ligando pyspa [Sn-S: 2.4422(9), Sn-O: 2.366(2) Å] . El ligando pyspa es prácticamente planar, el anillo SnOC 2 S forma un ángulo de 5.95º con el anillo piridina. [HQ][SnPh 3 (o-mpspa)] [194] (o-mpspa = 3-(2-metoxifenil)-2-sulfanilp ropenoato, HQ = catión diisopropilam onio) La unidad asimétrica está formada por dos complejos [HQ][SnPh 3 (o-m pspa)] que poseen parámetros ligeram ente diferentes. Los aniones [SnP h 3 (o-mpspa)] - y los cationes diisopropilamonio f orman dímeros centrosimétricos mediante enlaces hidrógeno N- H···O. El átomo de Sn se coordina a los átomos de S y a un O del grupo carboxilato del ligando o-mpspa [Sn-S: 2.419(3), 2. 439(3); Sn-O: 2.435(7), 2.379(7) Å] . Sn S O O N H 2 N 78 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (PEBXUQ) [(SnPh 3 ) 2 (p-mpspa)] [195] (p-mpspa = 3-(4-metoxifen il)-2-sulfanilpropenoato) La unidad asimétrica del cristal contiene dos grupos SnPh 3 unidos a través del ligando p-mpspa que actúa como bidentado puente. Un átomo de Sn, Sn(1), se une al átomo de S del ligando [Sn(1)-S: 2.44 1(4) Å] y el otro, Sn(2) se une a uno de los átomos de O del grupo carboxilato [ Sn(2)-O: 2.064(8) Å]. El átom o de O no coordinado del grupo carboxilato se encuentra a 2.556(9) Å de Sn(1) y a 2.914(9) Å de Sn(2); aunque estas distancias no pueden considerarse cortas si lo son lo suficiente como para que éste átomo de O condicione la geometría encontrada en este caso. (PEPYAX) [(SnPh 3 ) 2 (cpa)] [195] (cpa = 2 ciclopentiliden-2-sulfanilacetato) En la unidad asim ét rica están presentes dos átomos de Sn, cada uno de ellos rodeados por 3 átomos de C de tres anillos Ph y un átomo del ligando bidentado puente cpa; Sn(1) se enlaza al átomo de S [Sn-S: 2. 432(2) Å] y Sn(2) a uno de los átom o s de O del grupo carboxilato. Com o ocurría en PEBXUQ ( vide supra ) el átomo de O no coordinado del ligando cpa juega un importante papel en la geometría encontrada en torno a los dos átom o s de Sn [Sn(1)–O(2): 2.743(5); Sn(2)– O(2): 2.824(5) Å] . Sn S O O MeO Sn Sn Sn S O O Cap. 1 79 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica (PEBXOK) [(SnPh 3 ) 2 (tspa)(dmso)] [195] (tspa = 3-(2-tienil)-2-sulfanilpropenoato) La unidad asim étrica de l cristal contiene dos centros metálicos, cada uno de ellos rodeado por 5 átomos en un entorno bipiramide trigonal distorsionado. El ligando tspa actúa como puente entre los dos átomos de Sn; se une a uno a través de un átomo de O del grupo carboxilato y al segundo a través del átomo de S y del átomo de O sin coordinar actuando como quelato. (NUDZIV) [SnEt 2 (pyspa)] [196] (pyspa = 2-piridil-2-sulfanilprope noato) En el cristal, cada átomo de Sn esta coordinado a dos C de dos grupos etilo, al átomo de S y a un átomo de O del g rupo carboxilato de un ligando pyspa y al átomo O’ de una molécula vecina lo que configura un entorno de bipiramide trigonal distorsionado en una estructura polímera. El ligando pyspa es prácticamente plano, el anillo piridina forma un ángulo diedro de 5.65º con el plano formado por SnOCC y su disposición es prácticamente perpendicular (83.4º) al plano ecuatorial del poliedro de coordinación formado por Sn, S y dos átomos de C de dos grupos etilo. Sn S O O N O' Sn' Sn Sn S S O O S O 80 Cap. 1 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica BIBLIOGRA F ÍA 1. Z. Guo y P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38 , 1512. 2. R. F. Tylecote, “History of metallurgy” , The Metals Society, London, 1976. 3. N. N. Greenwood y A. 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Síntesis de los derivados de rodanina 98 2.2.2 Síntesis de los Ácido s Sulfanilpropeooicos y Sulfaniletenoicos (H 2 L) 102 2.3. Técnicas experimentales 107 2.3.1 Determinación de puntos de fusión 107 2.3.2 Análisis químico 107 2.3.3 Solubilidad 107 2.3.4 Espectrometría de de masas 108 2.3.5 Espectroscopia IR 108 2.3.6. Espectroscopia Raman 109 2.3.7. Espectroscopia de RMN 109 2.3.8. Difracción de rayos X 109 2.4. Discusión de resultados 113 2.4.1. Derivados de Rodanina 113 2.4.1.1 .Descripción de las estructuras 113 2.4.1.1.1. Estructuras que contienen un anillo (CONH) 2 plano 118 2.4.1.1.2. Unidades dímeras basadas e n enlaces hidr ógeno N-H···O que dan lugar a un anillo (CONH) 2 no plano 128 2.4.1.1.3. Unidad dím era basada en enlaces hidrógeno N-H···O y O-H···O que originan un anillo C 2 N 2 O 2 H 3 132 2.4.1.2. Espectroscopia de IR y Raman 134 2.4.1.3. Espectroscopia de RMN 134 2.4.2. H 2 L 135 2.4.2.1. Descripción de las estructuras 138 2.4.2.1.1. Descripción de la estructura de H 2 Clpspa 138 2.4.2.1.2 .Descripción de la estr uctura de H- o -hptcspa·H 2 O 140 2.4.2.1.3.Descripción de la estr uctura de (Htspa) 2 ·Me 2 CO 143 2.4.2.1.4. Descr ipción de la estructura de Cl 2 H 2 dpydtdca·3H 2 O 145 2.4.2.2. Espectroscopia IR y Raman 147 2.4.2.3. Espectroscopia de RMN 150 2.4.2.3.1. Espectros de RMN de 1 H 150 2.4.2.3.2. Espectros de RMN de 13 C 153 2.5. Estudio de la actividad biológica 156 2.5.1. Estudio “ in vitro ” de la actividad citotóxica 156 2.5.1.1. Líneas celulares y condiciones de cultivo 156 2.5.1.2. Estudio de la citotoxicidad de los compuestos 156 2.5.1.3. Análisis y expresión de los resultados 158 2.5.1.4.Resultados 159 2.5.1.4.1. HeLa-229 159 2.5.1.4.2. A2780, A2780cis 160 2.5.2. Estudio de la actividad antiinflamatoria “ in vivo ” 161 2.5.2.1. Realización del ensayo 161 2.5.2.2. Análisis y expresión de los resultados 162 2.5.2.3. Resultados 163 2.5.3. Estudio preliminar de la actividad antimicrobiana 164 2.5.3.1. Realización del ensayo 164 2.5.3.2. Resultados 164 Bibliografía 165 Cap. 2 91 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica H 2 C S C NH C O S + NaOAc HOAc CH C S C NH C O S R R CHO H 2 C S C NH C O S + R ' O NH 3 NH 4 Cl R ' C S C NH C O S CH C S C NH C O S R NaOH HCl CH C SH C O R OH R ' C S C NH C O S NaOH HCl R ' C SH C O OH En este capítulo se describe la síntesis y estudio espectroscópico de los ligandos que serán utilizados en la preparación de los comp lejos y de sus precursores. Las reacciones llevadas a cabo pueden esquematizarse: Síntesis de precursores Síntesis de ligandos Compuesto R 1 Fenil 2 2-Clor ofenil 3 2-Meto xifenil 4 4- Met oxifenil 5 2 -Hidroxifenil 6 4 -Hidroxifenil 7 3,5diB r-2- Hidroxifenil 8 Furano 9 Tiofeno 10 2-Piridi n 11 3-Piridi n 12 Ferroceno Compuesto R´ 13 Ciclopenta nona 14 Cicl ohexanona 15 Ciclohepta nona Compuesto R 16 Fenil 17 2-Clor ofenil 18 2-Meto xifenil 19 4- Met oxifenil 20 2 -Hidroxifenil 21 4 -Hidroxifenil 22 3,5diB r-2- Hidroxifenil 23 Furano 24 Tiofeno 25 2-Piridi n 26 Ferroceno Compuesto R´ 27 Cicl opentanon a 92 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Se describe, asimismo, el estudio estructural de alguno de estos ligandos, de sus precursores y de algún producto secundario generado en las reacciones de síntesis. Por último, se describe el procedimiento experim ental empleado para determinar la actividad citotóxica “ in vitro ”, la actividad antimicrobiana y antiinflamatoria de alguno de los ligandos preparados, así com o los resultados obtenidos en estos ensayos. La numeración que será empleada a lo largo de la me moria para referirse a los átomos de cada uno de los ligandos es la siguiente: 3-(fenil) -2-sulfan ilpropeno ico H 2 pspa 3-(2-clorofe nil)-2-sulfanilpropen oico H 2 Clpspa 3-(2-m etoxifenil)-2-sulfanilprope noico H 2 - o -mpspa 3-(4-m etoxifenil)-2-sulfanilprope noico H 2 - p -mpspa 3-(2- h idro xifenil)-2-s ulfanilp ropenoico H 2 - o -hpsp a 3-(4- h idro xifenil)-2-s ulfanilp ropenoico H 2 - p -hpsp a CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cl CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OCH 3 CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 H 3 CO CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OH CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HO Cap. 2 93 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 3-(3,5- dibromo-2 -hidroxifenil )-2-sulfanilpro penoico H 2 -diBr- o -hpspa 3-(2-fu ril)-2-sulfanilpr openoico H 2 fspa 3-(2-tienil)-2-su lfanilprop enoico H 2 tspa 3-(2-piridil)-2-sulfanilprop enoico H 2 - o -pyspa 3-(ferr ocenil)-2-s ulfani lpropenoic o H 2 ferspa 2-(ciclopentiliden)-2-su lfaniletenoico H 2 cpa CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OH Br Br o CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 s CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 N CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 Fe CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 78 Cp C C SH O OH 1 2 3 4 5 6 7 94 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 2.1 DISOLVENTES Y REACTIVOS 2.1.1 Diso lventes Metanol 99.5% (Panreac) Etanol absoluto (Panreac) Agua Destilada Éter dietílico 99.5% (Panreac) Ácido acético glacial 99.5% (Panreac) Acetona 99.5% (Panreac) Dimetil sulfóxido deuterado (SDS) Dimetil sulfóxido (Scharlau) Cloroformo (Normasolv) Cloroformo deuterado (SDS) Dimetilformamida (Normasolv) Acetonitrilo 99.8% (J. T. Baker) 2.1.2 Reacti vos Rodanina 97% (Aldrich) Benzaldehído 98% (Probus) 2-Clorobenzaldehído 98% (Aldrich) 2-Metoxibenzaldehído 98% (Aldrich) 4-Metoxibenzaldehído 98% (Aldrich) 2-Hidroxibenzaldehído 98% (Aldrich) 4-Hidroxibenzaldehído 98% (Aldrich) 3,5-Dibromo-2-hidroxiben zaldehído 98% (Aldrich) Furfural-2-carboxaldehído 98% (Aldrich) Tiofeno-2-carboxaldehído 98% (Aldrich) 2-Piridinaldehído 99% (Aldrich) 3-Piridinaldehído 98% (Aldrich) Cap. 2 101 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica C(2), 12 9 C(3), 15 1 C(4) , 124 C(5), 138 C( 6), 128 C(7) , 150 C(8), 202 (C=S). RM N (dmso-d 6 ): 13 C, δ 178 C(1), 71 C(2), 60 C(3) , 160 C(4), 123 C(5), 137 C(6), 121 C(7 ), 148 C(8), 205 (C=S). Rod- m -p y (11). Roda nina (5 g, 3.7 5.10 -2 m oles) 3-piridinal dehído (3. 57 cm 3 , 3.75.10 -2 moles), HOAc (50 cm 3 , 0.87 moles), NaOAc (3.5 g, 8.5.10 -2 moles), sólido amarillo. Rendimiento : 89%. Punto de f usión: >240º C. (E ncontrado: C, 47.5; H 2. 2; N, 11.8; S , 28.3; Ca lculado pa ra C 9 H 6 N 2 OS 2 : C, 48.6; H, 2.7; N, 12. 6; S, 28.8%). FAB señales a m/z : 223 (3%) [M] + ; 164 ( 5) [C 8 H5OSN] + ; 136 (6 3) [C 7 H 5 SN] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): ν (NH) 3050 d; ν (C=S) 1064 m; ν (C=C) 1587 m, 1587 mf ( R); ν (C=O) 1708 mf. RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.62 ( C(3)H, s, 1H), 7.93 (C(5 )H, d , 1H), 7.56 (C (6)H, m , 1H), 8.62 (C (7)H, d, 1H), 8. 82 (C( 9)H, s, 1H ), 11.95 ( NH, s, 1H); 13 C, δ 172 C( 1), 127 C(2), 136 C(3), 133 C(4), 129 C(5), 124 C( 6), 150 C(7), 151 C(9 ), 201 (C=S). Rod-fer (12). Rodani na (2.5 g, 1.8 7.10 -2 moles) ferrocenoaldeh ído (4.01 g , 1.87.10 -2 moles), HOAc (25 cm 3 , 0.43 m oles), NaOAc (1.75 g, 4.2. 10 -2 moles), só lido violeta. R endim iento: 70%. Pu nto de fusi ón: >240º C. (Enc ontrado: C, 50.7; H 3 .5; N, 4.2; S, 19 .3; Calculado para C 14 H 12 NOS 2 Fe: C, 51.0; H, 3.6; N, 4.2; S, 1 9.4%). FAB señales a m/z : 329 (9%) [M] + ; 270 (2 ) [C 13 H 10 OSFe] + ; 242 (2 ) [C 12 H 10 SFe] + ; 134 ( 8) [C 3 H 4 S 2 NO]. IR y Rama n (R) (cm -1 ): ν (NH) 3157 m; ν (C=S) 1184 f; ν (C=C) 1587 mf; ν (C=O) 1680 mf. RMN (dm so -d 6 ): 1 H, δ 7.35 (C(3)H, s, 1H) , 4.59 (C( 5)H, C(6)H, C (7)H, C(8)H, m, 4H), 4.1 7 (Cp, s, 5H), 13.52 (NH, s, 1H); 13 C, δ 167 C(1) , 130 C(2), 132 C( 3), 75 C(4), 69 C(5 ) y C(8), 71 C(6) y C(7) , 68 C(Cp), 194 (C=S). Rod-cp (13). Rodanina (5 g, 3.75. 10 -2 moles) ciclopentanona (3.30 cm 3 , 3.75 .10 -2 mol es ), N H 3 (1.30 cm 3 , 2.10 -2 mo le s) , NH 4 Cl (2.5 g, 4.76.1 0 -2 moles), etanol (25 cm 3 ), sól ido dorado. Rendimiento: 46.6%. Pun to de fusión: 192º C. ( Encontrado : C, 48.5; H, 4.7; N , 7.2; S, 34.9; Calcul ado para C 8 H 9 NOS 2 : C, 48.2; H, 4.5; N , 7.0; S, 32.2%). FAB señales a m/z : 20 0 (100 % ) [M] + ; 167 (6) [C 8 H 10 OS] + ; 154 (60 ) [C 7 H 8 OSN] + ; 140 ( 10) [C 7 H 8 OS] + ; 133 (9) [C 3 H 3 OS 2 ] + 113 (23) [C 6 H 9 S] + ; 10 7 (24) [C 7 H 7 O] + . IR y Rama n (R) (cm -1 ): ν (NH ) 3139 d; ν (C=S) 1 071 m , 1071 m (R); ν (C=C) 1617 f, 1619 m f (R); ν (C=O) 1689 mf, 1678 d (R); ν asym (C H 2 ) 2968 m; ν sym (C H 2 ) 2858 m, 2873 f (R). RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ 2.80 (C (4)H, t, 2H), 1 .74 (C (5)H, C(6)H, m, 4H), 2 .34 (C(7)H, t, 2H) 13 .36 (N H, s, 1H); 13 C, δ 167 C (1), 119 C(2) , 161 C(3), 3 7 C(4), 2 7 C(5), 25 C (6), 34 C(7), 1 96 (C=S). La le nta evaporación de una disol ución del compue sto en acetona dio lugar a c ristales aptos para su dete rminación estructural mediante di fracción de RX. Rod-chx (14 ). Roda nina ( 5g, 3.75.1 0 -2 moles), ciclohexanona (3.90 cm 3 3.75.10 -2 mo le s) , NH 3 (1.30 cm 3 , 2.10 -2 mo l es ), N H 4 Cl (2.5 g, 4.7 6.10 -2 moles), etanol ( 25 cm 3 ), sólido amarillo. Rendim iento 83%. Punt o de fusión: 160º C. (Enco ntrado: C, 51 .0; H, 5. 3; N, 6.7; S, 30.7; Calcul ado para C 8 H 9 NOS 2 : C, 50.7; H, 5.2; N, 6.6; S, 30 .1). FAB señales a m/z : 21 3 (100 % ) [M] + ; 182 (1 2) [C 9 H 12 ONS] + ; 169 (2) [C 8 H 11 OSN] + ; 155 (8) [C 8 H 11 OS] + ; 133 (9) [C 3 H 3 OS 2 ] + 127 (12 ) [C 7 H 11 S] + ; 123 (20) [C 8 H 11 O] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): ν (NH) 3151 d; ν (C=S) 1077 m , 1071 m (R); ν (C=C ) 1593 mf, 1597 m f (R); S NH O S 1 2 3 4 5 6 7 9 N 1 2 3 Fe 4 5 6 7 8 Cp S NH O S S NH O S 4 5 6 7 1 2 3 S NH O S 4 5 6 7 8 1 2 3 102 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica ν (C=O) 1683 mf, 1666 d (R); ν asym (CH 2 ) 2944 m , 2944 f (R); ν sy m (CH 2 ) 2856 m , 2857 m (R). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 3.00 (C(4)H, t, 2H), 1.63 (C(5 )H, C(6)H, C (7)H, m, 6H), 2.20 (C(8)H, t, 2H), 13 .34 (NH, s, 1H); 13 C, δ 168 C(1), 120 C(2 ), 158 C(3), 3 7 C(4), 28 C (5), 25 C(6) , 26 C(7), 29 C(8), 195 (C=S). La lenta evaporación de una disolución del com puesto en acetona dio lugar a cristales aptos para su dete rminación estructural mediante difracci ón de RX. Rod-chp (15). Roda nina (5g, 3.75. 10 -2 m o les), ciclo h eptano na (4.40 cm 3 3.75.10 -2 mo le s) , NH 3 (1.30 cm 3 , 2. 10 -2 mo l es ) , N H 4 Cl (2. 5 g, 4.76.10 -2 moles), etanol (25 cm 3 ), sólido amarillo. Rendim iento 71%. Punt o de fusión: 130º C. (Enco ntrado: C, 52 .7; H, 5. 8; N, 6.5; S, 29.0; Calcul ado para C 8 H 9 NOS 2 : C, 52 .8; H, 5 .8; N, 6.1; S, 28.2). F AB señales a m/z : 227 (100 %) [M] + ; 195 (4) [C 10 H 13 OSN] + ; 168 (2) [C 9 H 12 OS] + ; 140 (8) [C 8 H 12 S] + ; 133 (7) [C 3 H 3 OS 2 ] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): ν (N H) 3146 d; ν (C=S) 10 73 d, 1072 d (R); ν (C=C) 1590 f , 1593 m f (R); ν (C=O) 1686 mf, 1 678 d (R); ν asym (CH 2 ) 2923 m, 2924 f (R); ν sy m (CH 2 ) 2855 m, 2853 m (R). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 3.01 (C(4)H, t , 2H), 1.64 (C (5)H, C(8)H, m , 4H), 1.47 (C(6) H, C(7)H, m, 4H), 2 .34 (C(9)H, t, 2 H) 13.35 (NH, s, 1H); 13 C, δ 167 C(1) , 122 C( 2), 160 C(3) , 39 C(4), 2 9 C(5), 26 C(6 ), 25 C(7), 29 C(8), 31 C( 9), 195 (C=S). L a lenta evap oración de u n a disoluci ón del com puesto en metanol dio lugar a cristales aptos para s u determinación es tructural m ediante difracción de RX que resultaron ser Rod-chpa ·0.5MeOH (15·0.5MeOH) . 2.2.2 Síntesis de los Ácidos Sulfanilp ropenoicos y Sulfaniletenoicos (H 2 L) Los ligandos del tipo H 2 L se prepararon por hidrólisis del correspondiente deri vado de rodanina. Se tom aron 10 -2 moles del derivado de rodanina, s e añadieron 50 cm 3 de NaOH 1M (5.10 -2 moles), (NaOH 2M en el caso de Rod-Clp, Rod- o -mp, Rod- o -hp, Rod- p -hp y Rod-fer) y se mantuvo a reflujo la mezcl a durante 30 minutos. Se enfrió (en baño de hielo) y se neutralizó con 50 cm 3 de HCl 1M (HCl 2M en el caso de Rod-Clp, Rod- o - mp, Rod- o -hp, Rod- p - hp y Rod-fer). Se obtuvo un sólido que se filtró y secó a vacío, excepto en los casos de: • Rod- m -py 11 , donde no se obtuvo nin gún sólido en la hidrólisis por lo que se eliminó todo el disolvent e y se extrajo el producto con una mezcla etanol/éter dietílico para eliminar el cloruro sódi co presente. La evaporación lenta del extracto dio como resultado la formaci ón de cristales adecuados para la resolución de su estructura mediante difracción de RX. El estudio reveló que, en vez del ácido esperado (H 2 - m -pyspa), ( a , Esquema 2.1), se había obtenido el ácido (Cl 2 H 2 dpydtdca·3H 2 O) 28, ( b , Es quema 2.1). S NH O S 4 5 6 7 8 9 1 2 3 Cap. 2 103 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica • Rod-chx 14 , donde los diferentes intentos de hid rólisis no condujeron a la obtención de ningún pr oducto caracterizable. • Rod-chp 15 , donde, al igual que en el caso anterior, no fue posible obtener un producto caracterizable. H 2 pspa (16). Rod -p (2.21 g, 10 -2 m oles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HCl 1M (50 cm 3 ), sólido amarillo. Rendimiento: 70 %. Punto de fusión: 12 3º C. (Encont rado: C, 59.4; H, 4. 4; S, 17. 5; Calculado para C 9 H 8 O 2 S: C, 60.0; H, 4.4; S, 17.8%). IR y RAMAN (R) (cm -1 ): 1670 m f, ν (C ═ O); 1416 f, δ (OH); 1266 mf, ν (C ─ O); 2 5 67 m 2570 d (R), ν (S–H). IE se ñales a m/z : 180 (9 %) [M]; 162 (5 ) [C 9 H 6 OS]; RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 12.6 (sa, 1H , C(1)OH), 5.22 ( sa, 1H, C(2)SH), 7.73 ( s, 1H, C(3)H), 7 .68 (d, 2H, C(5 )H, C(9)H), 7.47 (t, 2H, C(6)H , C(8)H), 7. 39 (m, 1H, C(7)H p ); 13 C, δ 167.1 C(1), 12 9.5 C(2), 145. 6 C(3), 134.4 C(4), 131.3 C(5) y C(9 ), 129.4 C(6) y C(8), 130.8 C(7). H 2 Clpspa (17) . Rod-Clp (2.5 54 g, 10 -2 moles), NaO H 2M (50 cm 3 ), HCl 2M (50 cm 3 ), sólido beigé. Ren dimiento: 81%. Punto de fusi ón: 12 5º C. (E ncontrad o: C, 50.4; H, 3.2; S, 14.7; Calcul ado para C 9 H 7 O 2 SCl: C, 50.4; H, 3.3; S, 14 .9%). IE m/z: 214 (9%) [M]; 19 6 (5) [C 9 H 5 OSCl]; 168 (100) [C 8 H 5 SCl ]. IR y RAMAN (R) ( c m -1 ): 1638 mf, ν (C ═ O); 1437 m, δ (OH); 1259 f, ν (C ─ O); 2561 m 2564 m (R), ν (S–H). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 13.30 (sa, 1H, C(1)OH) , 7.93 (s, 1H, C (3)H), 7 .37 (m, 4H, C(6)H, C(7)H, C(8) H, C(9)H) . RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 9.49 (sa, 1H, C(1)OH), 4.46 (sa, 1H, C(2)SH) , 8.14 (s, 1H, C(3)H), 7.46 (d, 1H, C(6)H), 7.34 (m, 2H, C(7 )H, C(8)H), 7.82 (d, 1H, C(9)H); 13 C, δ 170.6 C( 1), 125.5 C(2), 135 .1 C(3), 13 4.6 C(4), 13 3.5 C(5), 130 .3 C(6), 130. 8 C(7), 127. 2 C(8), 130. 1 C(9) . A part ir de una disolució n del compuesto e n CDCl 3 se obtuvieron cristales aptos para la resolución mediante difracción de RX. S S OH OH HN HN O N H H H H O H SH O OH ab Esquema 2.1. CH C S H C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cl 104 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica H 2 - o -mpspa (18). Rod- o -mp (2. 51 g, 10 -2 m oles), NaOH 2M (50 cm 3 ), HCl 2M (50 cm 3 ), sólido am arillo. Rendim iento: 49% . Punto de fusi ón: 130º C. (Encont rado: C, 56.5; H, 4.6 ; S, 15.7; Calc ulado para C 10 H 10 O 3 S: C, 57.1; H, 4.8; S, 15.2%). IE m/ z: 210 (27%) [M]; 192 ( 4) [C 10 H 8 O 2 S]; 164 (100) [C 9 H 8 OS]. IR y Raman (R) (cm -1 ): 1664 mf, ν (C ═ O); 1481 f, δ (OH) ; 1282 mf, ν (C ─ O); 256 0 m 2561 d (R), ν (S–H) . RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ 13.0 0 (sa, 1H, C(1)OH), 5.01 (sa, 1H, C(2)SH), 7.92 (s, 1H, C(3) H), 7.70 (d, 1H, C(6)H), 7.02 (st, 1H, C( 7)H) 7.40 (st, 1H, C(8)H ) 7.08 (d, 1H, C (9)H) y 3.82 (s, 3H, OC H 3 ); 13 C, δ 166.2 C(1), 128.9 C (2), 139. 5 C(3), 119. 9 C(4), 157. 6 C(5), 11 1.1 C (6), 1 31.6 C(7), 122.4 C(8), 130.4 C( 9), 55.6 (OCH 3 ). H 2 - p -mpspa (19). Rod- p -mp (2. 51 g, 10 -2 m oles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HCl 1M (50 cm 3 ), color sóli do naranja. Ren dimiento: 67%. Pu nto de fusió n: 160º C. (Encont rado: C , 56.9; H, 5.1; S, 15.0; C alculado para C 10 H 10 O 3 S: C, 57.1; H, 4. 8; S, 15.2%). I E m/z: 210 (16%) [M ]; 192 (1 ) [C 10 H 8 O 2 S] ; 164 (100) [C 9 H 8 OS]. IR y Ram an (R) (cm -1 ): 1662 m f, ν (C ═ O); 1427 m , δ (OH); 1259 mf, ν (C ─ O); 257 0 m 2570 d (R) , ν (S–H). RMN (dms o-d 6 ): 1 H, δ 12.90 (sa, 1 H, C(1)OH), 7.90 (s, 1H , C(3)H), 7.82 (d , 2H, C(5)H, C(9)H), 6.94 (d , 2H, C(6)H, C(8)H), 3.79 (s, 3H, O CH 3 ); 13 C, δ 1 67.0 C(1), 125.6 C( 2), 145.3 C( 3), 126.7 C (4), 133.5 C (5) y C(9), 1 14.2 C(6) y C(8), 161.2 C(7), 55.7 (OCH 3 )) . H 2 - o -hpspa (20 ). Ro d- o -hp (2. 44 g, 10 -2 mol es), NaOH 2M (50 cm 3 ), HCl 2M (50 cm 3 ), sólido nara nja. Rendim iento: 62%. Punt o de fusión: 118º C . (Encont rado: C, 55.1; H, 4.1; S, 16.0; Calcul ado para C 9 H 8 O 3 S: C, 55.1; H, 4 .1; S, 16.3%). I E m/z: 196 (16%) [M ]; 178 (40) [C 9 H 6 O 2 S]; 150 (100) [ C 8 H 6 OS]. IR y Raman (R) (cm -1 ): 1 682 mf, ν (C ═ O); 1452 mf, δ (OH); 12 64 mf, ν (C ─ O); 2569 m, ν (S–H) . RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 13.29 (sa, 1H, C(1)OH), 5.02 ( sa, 1H, C(2)SH), 7.98 (s, 1H, C(3)H), 10.0 2 (s, 1H, C(5) OH), 6.90 (d, 1 H, C(6)H), 7.20 (st, 1H, C(7)H), 6.92 (d, 1H, C(8)H) , 7.67 (d, 1H, C(9)H); 13 C, δ 166.5 C( 1), 118.8 C( 2), 130.3 C(3) , 122.5 C(4) , 155.9 C(5), 115.4 C(6) , 129.0 C(7), 121.8 C( 8), 128.5 C(9). La l enta evapora ción de una di solución de 20 en acetona dio lugar a cristales de H- o -hpt cspa·H 2 O 20a aptos para su determ inación es tructural m ediante difracción de RX. H 2 - p -hpspa (21 ). Ro d- p -hp (2. 44 g, 10 -2 mol es), NaOH 2M (50 cm 3 ), HCl 2M (50 cm 3 ), sólido m arrón claro. Rendi miento: 48% . Punto de fusión : 165º C . (Enc ontrado: C, 54. 9; H, 4 .0; S, 15.9; Calcul ado para C 9 H 8 O 3 S: C, 55.1; H, 4.1; S, 16.3%). IE m/ z: 196 (15%) [M ]; 178 (3 ) [C 9 H 6 O 2 S] ; 150 (100) [C 8 H 6 OS]. I R y Raman (R) (c m -1 ): 1686 m f, ν (C ═ O); 1443 mf, δ (OH); 1256 mf, ν (C ─ O); 2580 m, ν (S–H). RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ 12.80 (sa, 1H, C(1)O H), 5.12 (sa, 1 H, C(2)SH), 7 .66 (s, 1H, C(3)H), 7.55 (d, 2H, C(5)H , C(9)H), 6.86 (d , 2H, C(6)H , C(8)H), 9.96 (s, 1H, C(7 )OH); 13 C, δ 169.9 C(1), 118 .9 C(2), 132.7 C(3) , 127.2 C(4), 129 .2 C(5) y C(9), 115.9 C(6) y C(8), 157.5 C(7 ). CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OCH 3 CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 H 3 CO CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OH CH C S H C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HO Cap. 2 105 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica H 2 diBr- o -hpspa (2 2). Rod-diBr- o -hp (3.79 g, 10 -2 moles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HCl 1M (50 cm 3 ), sólido beigé. Rendim iento: 95 %. Punt o de fusión: 120º C. (Encontrad o: C, 30.7; H, 1.5; S, 8.8; Ca lculado para C 9 H 6 O 3 SBr 2 : C, 31 .9; H, 1.8; S, 9.4%). IE m/ z: 335 (64) [C 9 H 5 O 2 SBr 2 ]; 309 (1 8) [C 8 H 5 OSBr 2 ]; 276 (17) [C 8 H 4 OB r 2 ]; 194 (18) [ C 9 H 6 O 3 S]. FAB señales a m/z : 1064 (4 %) [M 3 ] + ; 354 (4) [M] + ; 3 38 (2) [ C 9 H 5 O 2 SBr 2 ]; 309 (2) [C 8 H 5 SOBr 2 ] ; 276 (2) [C 8 H 4 OBr 2 ]; 274 (2) [C 9 H 6 O 3 SBr 2 ] . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1682 mf, ν (C ═ O); 1449 f , δ (OH); 1278 mf, ν (C ─ O); 2565 m 2565 d ( R), ν (S– H). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 11 .39 (s a, 1H, C(1) OH), 10.06 (s, 1H, C(3)H ), 9.86 (sa, 1H , C(5)OH), 8.07 (d, 1H, C(7 )H), 7.88 (d, 1H, C(9)H) ; 13 C, δ 169.3 C(1), 124.2 C(4), 155.9 C(5), 1 11.2 C(6), 140.4 C(7), 113.3 C(8), 132.9 C( 9). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 9.81 (s, 1H, C(3)H), 11.51 (s, 1H, C(5) OH), 7.91 ( d , 1H, C(7) H), 7.67 (d, 1H , C(9)OH); 13 C, δ 118.3 C(2) , 121.9 C(4), 157.3 C( 5), 112.5 C(6 ), 142.0 C(7), 111.4 C(8 ), 134.9 C(9). H 2 fspa (23). R od-f (2.1 1 g, 10 -2 moles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HCl 1M (50 cm 3 ), sólid o marrón claro. Rendi miento: 64%. Punt o de fusión: 109º C. (E ncontrado: C, 49.1; H, 3. 7; S, 18.9; Calc ulado para C 7 H 6 O 3 S: C, 49.4; H, 3.5; S, 18.8%). IE m/z: 170 (23%) [M ]; 152 (4) [C 7 H 4 O 2 S]; 124 (100) [C 6 H 4 OS]. IR y Raman (R) (cm -1 ): 1673 mf, ν (C ═ O ); 1417 f, δ (OH); 1266 f, ν (C ─ O); 2568 m, ν (S–H). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 12.82 (sa, 1H , C(1)OH), 7.60 (s, 1H, C(3 )H), 7.22 (d, 1H, C(5)H) , 6.67 (t, 1H , C(6)H), 7.8 7 (d, 1H, C(7)H); 13 C, δ 166.4 C(1), 124.5 C(2 ), 132 .0 C(3), 149.9 C(4), 118.8 C (5), 1 13.4 C(6) , 146.8 C(7). R MN (CDCl 3 ): 1 H, δ 4.71 (sa, 1H C (2)SH), 7.75 (s , 1H, C(3)H), 6 .90 (d, 1H, C(5)H ), 6.58 ( t, 1H, C(6)H) , 7.61 (d, 1H, C(7)H); 13 C, δ 170.5 C(1) , 118.8 C(2), 124.3 C(3), 150.7 C(4) , 116.4 C(5), 112.7 C(6) , 144.7 C(7). H 2 tspa (24). R od-t (2.27 g, 1 0 -2 moles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HC l 1M (50 cm 3 ), só lido marrón claro. Rendi miento: 76%. Punt o de fusión: 140º C. (E ncontrado: C, 45.3; H, 3.3; S, 34. 7; Calculado pa ra C 7 H 6 O 2 S 2 : C, 45 .2; H , 3.2; S, 34.4%). IE m /z: 186 (12) [ M]; 168 (8) [C 7 H 4 OS 2 ]; 140 (100) [C 6 H 4 S 2 ]. IR y Raman (R) (cm -1 ) : 1665 mf, ν (C ═ O); 1408 f, δ (OH); 1270 mf, ν (C ─ O); 2563 m 2564 d (R), ν (S–H). RM N (dms o-d 6 ): 1 H, δ 12.87 (sa, 1H, C( 1)OH) , 8.18 (s, 1H, C(3) H), 7.66 (d, 1H, C(5)H), 7.15 (t, 1H, C(6)H), 7. 87 (d, 1H, C(7)H); 13 C, δ 166.6 C (1), 12 3.4 C (2), 14 0.8 C(3), 13 8.0 C(4) , 140.8 C( 5), 127. 5 C(6), 134.6 C( 7). La lenta evaporaci ón de una disoluci ón del compuesto en acetona dio lugar a cristales de (Htspa) 2 ·Me 2 CO 24a aptos para su deter minación estructural mediante difracción de RX. H 2 - o -pysp a (25). Rod- o -py (2.22 g, 10 -2 moles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HCl 1M (50 cm 3 ), sólido na ranja. Ren dimiento: 32%. Punto de fusión: 123 º C. (Encont rado: C, 52.6; H, 4.1; N 7. 7; S, 17 .0; Cal culado pa ra C 8 H 7 O 3 SN: C , 52.9; H, 3.9; N 7. 7; S, 17.6%). IE m /z: 181 (3%) [M]; 164 (7) [C 8 H 6 OSN]; 136 (3 1) [C 7 H 6 SN]; 106 ( 100) [C 7 H 8 NS] ; 103 (41) [C 7 H 5 N] ; 91 (6) [C 6 H 5 N]; 78 (90) [C 5 H 5 N]. IR y Rama n (R) (cm -1 ): 1627 mf, ν (C ═ O); 1445 m, δ (OH) ; 1250 m, ν (C ─ O); 2538 d, ν (S–H). RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ 17.85 (s a, 1H, NH) , 12.80 (sa , 1H, C(1)OH ), 7.30 (s, 1H, C (3)H), 7.7 0 (d, 1H, C(5) H), 8.1 5 (st, 1H, C (6)H), CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OH Br Br o CH C S H C O OH 1 2 3 4 5 6 7 s CH C S H C O OH 1 2 3 4 5 6 7 N CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 106 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 7.50 (t, 1H , C(7)H), 8.5 2 (d, 1H, C(8)H); 13 C, δ 167.6 C(1), 167.8 C(2 ), 113 .1 C(3), 151.7 C(4), 126.2 C(5) , 142.1 C(6) , 121.0 C(7), 135.7 C(8). H 2 -ferspa (26). Rod-fer ( 0.90 g, 2.7 1 0 -3 moles), NaO H 2M (50 cm 3 ), HCl 2M (5 0 cm 3 ), sólido violeta-rojiz o. Rendim iento: 83%. P unto de f usión: 157º C. (Enc ontrado: C , 54.1; H, 4 .1; S, 10.0; Ca lculado pa ra C 13 H 12 O 2 SFe: C, 54.2; H, 4.5; S, 11.1%). IE m/z: 288 (3%) [M]; 242 (25 ) [C 12 H 10 SFe]; 121 (100) [C 5 H 5 Fe]; 56 (22) [Fe]. IR y Raman (R) (cm -1 ): 1 679 mf, ν (C ═ O); 1412 f, δ (OH); 1264 f, ν (C ─ O); 2530 d, ν (S–H). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 12.65 (s a, 1H, C(1 ) OH), 5 .70 (sa, 1H, C (2)SH), 7. 72 (s, 1H, C(3)H), 4.50 (s, 2H , C(5)H, C(8)H), 4.88 (s, 2H, C(6)H, C(7)H) , 4.16 (s ,5H, Cp); 13 C, δ 165.6 C(1), 131.6 C( 2), 147.1 C(3 ), 71.7 C(4), 70.2 C(5) y C(8), 70.5 C(6) y C(7), 68.9 C(Cp). H 2 cpa (27). Rod- cp (2.00 g, 10 -2 moles), Na OH 1M (50 c m 3 ), HCl 1M (50 cm 3 ), sólido marrón claro. Re ndimiento: 66% . Punto de fusión: 113º C. (Encon trado: C , 53.0; H, 6.4; S, 20. 6; Ca lculado para C 7 H 10 O 2 S: C, 53.2; H, 6.3; S, 20.2%) . IE m/z: 158 (17%) [M ]; 140 (8) [C 7 H 8 OS]; 112 (1 00) [C6H 8 S]; 106 (100) [C 7 H 8 NS]. IR y Raman (R) (cm -1 ): 1659 mf, ν (C ═ O); 1425 f , δ (OH); 1283 mf, ν (C ─ O); 2578 m, 2 579 f ( R), ν (S–H) 2869 m, ν (CH 2 ) s ; 29 57 m, ν (CH 2 ) a . RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 12.50 (sa, 1H, C(1 )OH), 2.66 (m , 2H, C( 4)H 2 ), 1.66 (m, 2H, C( 5 )H 2 ), 1.5 6 (m, 2H, C(6) H 2 ), 2.55 (t, 2H, C (7)H 2 ); 13 C, δ 171.8 C(1), 120.2 C(2) , 166.9 C(3), 36.5 C(4), 27.0 C(5), 25.5 C(6 ), 35.6 C(7). Cl 2 H 2 dpydtdc a·3H 2 O (28) . Rod- m -p y (2.22 g, 10 -2 moles), NaOH 1M (50 cm 3 ), HCl 1M (5 0 cm 3 ), sólido amarillo claro . Rendimiento: 10%. Punto de fusión: 127º C. (Encon trado: C, 39.0; H, 4.4; N 5. 6; S, 12.8; C alculado para C 16 H 22 O 7 S 2 N 2 Cl 2 : C, 39.3; H, 4.5; N 5. 7; S, 13.1 %). IE m /z: 316 (5) [C 15 H 11 O 2 S 2 N 2 ]; 298 (1 0) [C 15 H 11 OS 2 N 2 ] ; 283 (18) [C 15 H 11 S 2 N 2 ] ; 271 ( 20) [C 14 H 11 S 2 N 2 ]; 239 (26) [C 14 H 11 SN 2 ]; 227 (9 ) [C 13 H 11 SN 2 ]; 1 81 (18%) [C 8 H 7 O 2 SN] ; 164 (11) [C 8 H 6 OSN]; 136 (100) [C 7 H 6 SN]; 103 (12) [C 7 H 5 N] ; 91 (23) [C 6 H 5 N]; 78 (6) [C 5 H 5 N]. FAB señales a m/z : 724 (4%) [(C 16 H 14 N 2 O 4 S 2 ) 2 ] + ; 362 (100 ) [C 16 H 14 N 2 O 4 S 2 ] + ; 316 (4) [C 15 H 12 O 2 S 2 N 2 ] + ; 181 (18) [C 8 H 7 O 2 SN] + ; 136 (61) [C 7 H 6 SN] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): 1720 mf, ν (C ═ O) ; 1466 m, δ (OH); 1 270 m, ν (C ─ O). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 5.07 (st, 1H, C(2.2 )H), 3. 80 (m, 2H, C(1 .3)H), 5.43 (st, 1H, C(2. 3)H), 8.84 - 8.94 (m , 4H, C(1.5)H, C( 2.5)H, C(1.6) H, C(2.6)H), 7 .82-8.03 (m , 2H, C(1.7)H, C(2. 7)H), 8.42- 8.77 (m , 2H, C(1. 8)H, C(2. 8)H); 13 C, δ 170.8 C(1.1), 16 9.1 (2.1), 68.2 C(1.2) , 60.2 C(2 .2), 55.1 C(1.3 ), 56.2 C (2.3), 140. 5 C(1.4) y C( 2.4), 147. 7 y 147.5 C (1.5) y C(2. 5), 144. 2 y 144.0 C (1.6) y C(2.6), 126.6 y 12 6.2 C(1.7) y C(2.7) , 135.9 y 135.5 C(1.8) y C(2.8). Fe CH C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 78 C p C C SH O OH 1 2 3 4 5 6 7 H N O OH S S O OH HN 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2. 8 1. 1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 Cap. 2 107 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 2.3 TÉCNICAS EXPERIMENTALES 2.3.1 Determinación de pu ntos de fusión Los puntos de fusión se determinaron utili zando aparatos Büchi y Gallenkamp MBF-595. Los valores obtenidos se indican en la síntesis de cada compuesto. 2.3.2 Análisis químico El porcentaje de C, H, N y S se determinó mediante los analiz adores Perkin-Elmer 240 B y Carlo Erba EA1108 de la Unidad de Análisis Elemental de la RIAIDT de la Universidad de Santiago de Compostela. Los resultados experime ntales obtenidos, junto con los valores teóricos que se requieren para las distintas estequiometrías propuestas, se reflejan en la síntesis de cada compuesto. 2.3.3 Solubilidad Una vez caracterizados los compuestos, se est udió su solubilidad en disolventes de diferente constante dieléctrica. Los resultados se reco gen en las Tablas 2.1 y 2.2. Tabla 2.1. Solubilidad de los compuestos 1-15 en algunos disol ventes comunes. I = insoluble; S = soluble; PS = Parcia lmente soluble. Compuesto Agua MeOH EtOH Acetona DM SO CHCl 3 Et 2 O Rod-p I S S S S S S Rod-Clp I S S S S S S Rod- o -m p I S S S S S PS Rod- p -m p I S S S S S PS Rod- o -hp I S S S S S S Rod- p -hp I S S S S S PS Rod-diBr- o -hp I S S S S S PS Rod-f I S S S S S PS Rod-t I S S S S S PS Rod- o -py I S S S S S PS Rod- m -p y I S PS S S S PS Rod-fer I PS S S S S PS Rod-cp I S S S S S S Rod-chx I S S S S S S Rod- chp I S S S S S S 108 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 2.2. Solubilidad de los compuestos 16-27 en algunos disolventes comunes. I = insoluble; S = soluble; PS = Parcia lmente soluble. 2.3.4 Espectrometría de de masas Los espectros de masa s se registraron en un espectró metro Hewlett Packard HP 5972-A conectado a un sistema DS90 y operando bajo condiciones de I.E. (introducción directa de muestra, 70 ev, 250 ºC); los e spectros FAB de ion positivo se registraron en un espectrómetro Micromass Autospec, empleando como matriz 3-nitrobenzil alcohol (MNBA). Los espectros se obtuvieron en la Un idad de Espectrometría de Masas de la RIAIDT de la Universidad de Santiago de Compostela. Los resultados obtenidos se especifican en la síntesis de cada compuesto y los espectros se recogen en el apéndice. 2.3.5 Espectroscopia IR Los espectros IR se registraron (en KBr o Nujol) en un espectrómetro FT-IR Bruker IFS-66v en el Servicio de Espectroscopia Vibracional de la RIAIDT de la Universidad de Santiago de Compostela. Los datos de m ay or significación se indican en el apartado de síntesis utilizando para la intensidad de las bandas las abreviaturas mf = muy fuerte; f = fuerte; m = media; d = débil; h = hom bro y a = ancha. Estos e spectros se recogen en el apéndice. Compuesto Agua MeOH EtOH Acetona DMSO CH Cl 3 Et 2 O H 2 pspa I S S S S S S H 2 Clpspa I S S S S S S H 2 - o -mpspa I S S S S S S H 2 - p -mpspa I S S S S S S H 2 - o -hpspa I S S S S S S H 2 - p -hpspa I S S S S S S H 2 diBr- o -hpspa I S S S S S S H 2 fspa I S S S S S S H 2 tspa I S S S S S S H 2 - o -pysp a I S S S S S S H 2 -ferspa I S S S S S S H 2 cpa I S S S S S S Cap. 2 109 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 2.3.6 Espectros copia Raman Se registraron en el módulo FRA 106 del espectrómetro IFS-66v en el Servicio de Espectroscopia Vibracional de la RIAIDT de la Universidad de Sa ntiago de C ompostela. Las muestras policristalinas se introdujeron en tubos capilares para el registr o de cada espectro. Los datos de may or significación se indican en el apartado de sí ntesis, la intensidad de las bandas se abrevia como en IR y los espectros se recogen en el apéndice. 2.3.7 Espectroscopia de R MN Los espectros de RMN d e 1 H se registraron en un espectrómetro BRUKER AMX- 300 a 300.141 MHz y los desplazamientos q uímicos, en ppm, fueron referidos a TMS usando la señal del disolvente (2.49 ppm, dmso-d 6 y 7.26 ppm , cloroformo-d 3 ). Los espectros de RMN de 13 C se registraro n a 75.46 ó 125.76 MHz y los desplazamientos químicos, en ppm , se refirieron también a TMS u sando la señal del disolvente (39.50 ppm para dmso-d 6 y 77.0 ppm cloroformo-d 3 ) como referencia externa. Los registros espectrales s e llevaron a cabo en la Unidad de Resonancia Magnética Nuclear de la RIAIDT de la Universidad de Santiago de Compostela. Los resultados obt enidos se indican en la síntesis de cada compuesto y los espectros se recogen en el apéndice. 2.3.8. Difracción de rayos X Se realizó un análisis estructural de los compuestos 1 , 4 , 5·0. 5 Me 2 SO , 6·0.5 Me 2 SO , 7·Me 2 CO , 13 , 14 , 15· 0.5MeOH , 17 , 20a , 24a y 28 por difracción de rayos X, para lo cual se utilizó un difractómetro Bruker Sm art CCD1000 (Se rvicios CACTI de la Universidad de Vigo). Los datos fueron recogidos a 293 K (173 K para 7·Me 2 CO ) usando radiación Mo-K α ( λ = 0.71073 Å). Se realizaron correcciones para los efectos de Lorentz, polarización [8] y absorción. [9] Las estructuras se resolvieron por métodos directos. [ 10] Todos los átomos se refinaron anisotrópicamente excepto los átomos de hi drógeno que se refi naron isotrópicamente. Para los compuestos 1 , 4 , 6·0.5Me 2 SO , 7·Me 2 CO , 13 , 14 y 15·0.5MeOH N1-H se refinó isotrópicamente en posiciones identificadas previamente en el mapa de Fourier. La molécula de acetona de (Htspa) 2 ·Me 2 CO 24a está desordenada, y no fue posible encontrar un modelo para el desorden por lo que se utilizó el programa SQUEEZE [11] para corregir los datos de las reflexiones debidas al mismo. Un resumen de los datos cristalográficos y de refinamiento más relevantes se muestra en las Tablas 2.3, 2.4 y 2.5. 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 110 Cap. 2 Tabla 2.3 . Datos cristalográficos para Rod-p (1) , Rod- p -mp (4) , Rod- o - hp·0.5 Me 2 SO (5·0.5 Me 2 SO) , Rod- p -hp·0.5 Me 2 SO (6·0.5 Me 2 SO) y Rod-diBr- o -hp·Me 2 CO (7·Me 2 CO). Compuesto (1) (4) (5·0.5 Me 2 SO) (6·0.5 Me 2 SO) (7· Me 2 CO) Fórmula em pírica C 10 H 7 NOS 2 C 11 H 9 NO 2 S 2 C 11 H 13 NO 2.50 S 2.50 C 21 H 7 NO 2.5 S 2.5 C 13 H 11 Br 2 NO 3 S 2 Masa mol ecular 221.2 9 251. 31 279.3 3 273. 33 45 3.17 Sistema cristalino Monoclínico Monoclín ico Monoclínico Monoclínico Triclín ico Grupo espacial P2/n P2(1)/c C2/c C2/c P - 1 a (Å) 11. 7926(9) 5.1827(7) 2 1.264(3 ) 35. 062(2) 9 .1964(7) b (Å) 7.1528 (5) 10.515 4(16) 6.3290 (8) 8.2816 (6) 9.4261 (8) c (Å) 23.8166(1 7 20.731(3 ) 18.977(2 ) 18.114 7(13) 9.7147(8 ) β (º) 100.5380( 10) 92.494 106.507(2 ) 106.9410(10) 81.9080(1 0) Volum en (Å 3 ) 1975.0 (2) 1128 .7(3) 2448 .7(5) 5 031.8(6 ) 792.92(11 ) Z 8 4 8 16 2 Densidad calcu lada (Mg/m 3 ) 1.488 1.479 1. 483 1. 443 1.898 Coeficiente de absorción (mm -1 ) 0.500 0.454 0. 510 0. 497 5.382 Tamaño del cristal (mm 3 ) 0.15 x 0.29 x 0.39 0.44 x 0.06 x 0.33 0.1 6 x 0. 22 x 0.63 0 .20 x 0.20 x 0.56 0.35 x 0.24 x 0.18 Intervalo de θ para los datos (º) 1.74-28.01 1.97 -27.99 2.00-28.03 2.31-28.02 2 .22-27.97 Intervalo de los índices -14 ≤ h ≤ 15, -5 ≤ k ≤ 9, -30 ≤ l ≤ 31 -6 ≤ h ≤ 6, -13 ≤ k ≤ 9, -26 ≤ l ≤ 27 -27 ≤ h ≤ 25, -7 ≤ k ≤ 8, -22 ≤ l ≤ 24 -40 ≤ h ≤ 45, -9 ≤ k ≤ 10, -23 ≤ l ≤ 22 -12 ≤ h ≤ 11, -9 ≤ k ≤ 12, -12 ≤ l ≤ 12 Reflexion es medidas 11188 6311 7013 1439 1 4934 Reflexione s únicas, R 4526[ R(int)=0.0343 ] 2548[R(in t)=0.0559] 2840 [R(int)=0.0 512] 5709[ R(int)=0.0381 ] 3445[R(int) =0.0186] Final R1, wR2 [I> 2 σ (I )] 0.0391, 0.0778 0.0445, 0 .0734 0.0627, 0 .1637 0.0444 , 0.1272 0.0303 , 0.0704 (Todos los datos) 0.0875, 0.0878 0.1240 , 0.0893 0.0959 , 0.1771 0 .0713, 0.1419 0 .0377, 0.0721 3(aril)- 2 - S ulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 2 117 Tabla 2.8. Parám etros de la interacción intramolecular C–H···S (Å/º). Compuesto D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D. ..A) <(DHA) Rod-p (1 ) C(6A) -H(6A )…S(1A) 0. 93 2.57 3.282(8) 13 3.2 C(6B) -H(6B )...S(1B ) 0.93 2.52 3.236(2 ) 133.9 Rod- p -m p (4) C(10) -H(10 )…S(1) 0. 93 2.58 3.286 (3) 13 3.0 Rod- o -hp· 0.5 Me 2 SO (5·0 .5 Me 2 SO) C(10) -H(10)… S(1) 0. 93 2.61 3.317(3) 133.1 Rod- p -hp· 0.5 Me 2 SO (6·0 .5 Me 2 SO) C(6A) -H(6A)… S(1A) 0.93 2.64 3.339(2 ) 132.1 C(6B) -H(6B )…S(1B ) 0.93 2.57 3.270 (2) 132.7 Rod-diBr- o -hp·Me 2 CO (7·Me 2 CO) C(10)-H (10)…S(1) 0.95 2.56 3.279(3 ) 132. 9 Rod-cp (1 3) C(8)- H(8B) …S(1 ) 0.97 2.93 3.189(2 ) 96.6 Rod-chx ( 14) C(9)- H(9A)…S(1) 0.97 2.55 3.104( 2) 116.1 Rod-chp (15·MeOH) C (5A)-H (5A2)…S(1A) 0.97 2.57 3.089 (4) 113.9 C(5B) -H(5B 2)…S( 1B) 0. 97 2.64 3.030(4 ) 104. 3 118 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 2.4.1.1.1 Estructuras que contienen un anillo (CONH) 2 plano Pertenecen a esta clase las estructuras de 5·0.5Me 2 SO , 7·Me 2 CO , 4 , 13 y 14 . A continuación se discute cada una en de talle pero previamente se analiza comparativamente el anillo (CONH) 2 , generado por un centro de inversión, que poseen todas ellas. Se trata de un anillo que en la nomenclatura de Allen [15] puede ser designado como R  (8) ya que está constituido por 8 miembros, con dos dona dores y dos aceptores. La Tabla 2.9 recoge los parámetros que describen el enlace de hidrógeno N-H···O que sustenta el anillo. Como puede apreciar se en la tabla el menor valor de (D-H) corresponde a 4 (2.805(3) Å) y el mayor a 14 (2.862(2) Å). El valor correspondiente a rodanina, que se organiza en el cristal formando un anillo si milar es de 2.85 Å, [13] próximo al valor m ayor encontrado en 14 . La estructura de 5·0.5 Me 2 SO está formada por unidades Rod- o -hp que se enlazan mediante enlaces de hidrógeno entre los grupos N-H y el átomo de oxígeno del grupo CO de una molécula vecina, originando un díme ro (Tabla 2.9) ( Fig. 2.1a ). Los anillos de rodanina de am bas moléculas se sitúan en un plano y ya que los ángulos de torsión S(1)C(3)C(4)C(5) y C(3)C(4)C(5)C(10) toma n valoras de 2.14 y 4.29º respectivam ente, cabe concluir que el dímero es prácticamente planar. En la estructura también se detecta un a interacción por enlace hidrógeno entre el grupo OH del anillo benciliden, el átomo de O de una m olécula de dmso-d 6 desordenada [O(2)-H(2)...O(1D); O(2)-H(2): 0.82, H(2)...O(1 D): 1.92, O(2)- O( 1D): 2.685(3), O-H-O: 154.2] y el átomo de S de la misma molécula [O(2)-H(2)...S(1D); O(2)-H(2): 0.82, H(2)- S(1D): 2.64, O(2)- S(1D] : 3.445(3), O-H-S: 167.6), formando una cadena com o la que se muestra en la figura 1b. Existe, asimismo, una interacción C(7)-H(7)···S(1D) [0 .93, 2.88, 3.592(2) Å, 134.9º]. El ángulo entre los planos que contienen al anillo R  (8) de dos dímeros unidos por la molécula de dimetilsulfóxido es de 60.77(12)º. La asociación de los dímeros recuerda a una hélice orientada en dirección al eje c, una visión de la cual se representa en la Fig 2.1c . Las cadenas se empaquetan en el cristal tal y como se indica en la Fig. 2.1d . 3(aril)- 2 - S ulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 2 119 Tabla 2.9. Parám etros de en lace hidrógeno más representativos. Compuesto D-H...A Operación de Simetría i d(D-H) d( H...A) d(D...A) <(DHA) Rod-p (1 ) N(1A)- H(1A)...O( 1A) 0.90(2) 1.96( 2) 2. 846(2) 169.4(18) N(1B) -H(1B )...O(1B) 0.838(1 9) 2.06 9(19) 2. 891(2 ) 166. 6(18) Rod- p -m p (4) N(1)-H (1)... O(1) i -x+1, -y+1, -z 0.93( 3) 1.89( 3) 2.80 5(3) 170(2) Rod- o -hp· 0.5 Me 2 SO (5·0 .5 Me 2 SO) N(1)-H (1)... O(1) i -x+1, -y+1, -z 0.86 2.00 2.841(4) 167.2 Rod- p -hp· 0.5 Me 2 SO (6·0 .5 Me 2 SO) N(1A)- H(1A)...O( 1B) 0.76( 3) 2.17(3) 2.923(2 ) 170(3 ) N(1B) -H(1B )...O(1B) 0. 85(3) 1.94( 3) 2. 788(2) 178(2 ) Rod-diBr- o -hp·Me 2 CO (7·Me 2 CO) N(1)-H(1)... O(1) i -x+2, -y+1, -z+1 0.80( 3) 2.04( 3) 2.83 5(3) 173(3) Rod-cp (1 3) N(1)-H (1)…O (1) -x-1, -y, -z+ 1 0.81(3) 2.03( 3 ) 2.830 (3) 169(2) Rod-chx ( 14) N(1)-H (1)... O(1) i -x+½, -y-½, -z+1 0.84(2) 2.03( 2) 2.862(2) 171.2(19) Rod-chp (15·MeOH) N(1B) -H(1B )...O(1A) 0.81( 3) 2.00(3) 2.80 1(5) 172(4) N(1A)- H(1A)...O( 1M) 0.86 1.86 2.70 1(5) 164.7 O(1M) -H(1M)...O(1B ) 0.82 1.90 2.71 9(4) 172(4 ) 120 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica a) b) c ) d ) Fig. 2.1. (5·0.5 Me 2 SO) a) Esquema de numeración e interacción de enlace hidrógeno entre dos moléculas vecinas que form an un dímero; b) formación de cadenas por interacción de los dímeros con dmso-d 6 ; c) visión de la cadena desde el eje c; d) empaquetamiento de las cadenas en el cristal. Cap. 2 121 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica En Rod-diBr- o -hp·Me 2 CO (7·Me 2 CO) , ( Fig. 2.2a ), dos moléculas de Rod-diBr- o -hp se mantienen también unidas mediante enlaces de hidrógeno entr e los grupos N-H y los átomos de oxígeno de los grupos CO de una molécula vecina (T abla 2.9). El anillo central y los anillos de rodanina de ambas m oléculas se encuentran en un plano. Los ángulos de torsión S(1)C(3)C(4)C(5) y C(3)C(4)C(5)C(10) 2.4(5) y 5.0(5)º, respectivamente, reflejan que el dímero es prácticamente planar, como sucede en el caso ante rior. La molécula de acetona presente en el cristal se en cuentra unida al grupo OH por medio de un enlace hidrógeno [O(2)-H(2)...O(3 A): 0.81, 1.93(4), 2.656(3) Å, 184(4)º] y sus átomos se sitúan a 1.263(8) (C2A), 0 . 989(9) (C3A) y 0.793(6) Å (O3A) del plano del anillo bencénico. Existe, además, un enlace hidrógeno intram olecular entre el grupo OH y uno de los átomos de Br del anillo bencénico [O(2)-H(2) ...Br(1): 0.81, 2.64(4), 3.131(2) Å, 120(4)º]. La distancia entre este áto mo de Br y el átomo de O de la molécula de acetona [Br(1)-O(3A) 3.329(2) Å]sugiere una débil interacción entre am bos grupos. El átomo de Br(2), no enlazado a la molécula de a cetona, establece una interacción de corta distancia con el átomo de S de un dímero vecino (Br···S#1: 3.5707(8) Å, #1= - x+2, -y, -z), más corta que la encontrada en otros sistemas [16] y considerablemente inferior a la suma de radios de Van der Waals (3.60-3.80 Å). [17] Esta interacción co nduce a la formación de un anillo de 18 átomos y permite enlazarse a los dímeros entre sí para formar una cadena. Las cadenas se sitúan paralelas unas a otras y configuran una lámina prácticamente plana ( Fig. 2.2b ). Las láminas se apilan unas sobre otras a distancias de 3.50 Å. Nótese la posición alternada de las moléculas de acetona con respecto a la lámina ( Fig. 2.2c ). 122 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica a) b) c) Fig. 2.2. (7·Me 2 CO) a) Esque ma de numeración e interacción de enlace hidrógeno en dos unidades moleculares que forman un dímero; b) form ación de láminas; c) disposición de las moléculas de aceto na con respecto a las láminas. Cap. 2 123 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica La Fig. 2.3a muestra la estructura de Rod- p -mp. Como puede apreciarse dos moléculas están unidas mediante enlaces de hidrógen o entre el grupo N-H y el grupo CO de una molécula vecina, (Tabla 2.9). La di sposición de los dos anillos de rodanina es planar y, el anillo (CONH) 2 también es planar. Ya que los ángulos de torsión C(3)C(4)C(5)C(10) y S1C(3)C(4)C(5) presentan, respectivamente, valores de 3.9(5)º y 2.0(5)º y el fragm ento OCH 3 del anillo benciliden está práctic amente en el plano definido por dicho anillo puede definirse esta esp ecie dím era como prácticamente planar. Los dímeros interaccionan entre sí a trav és de un contacto C(9)-H(9)···S(2)#2 [0.93, 3.19, 3.676(3) Å, 122.3 º; #2: -x,-y+2,-z] que da lugar a la formación de cadenas cuya posición en el cristal concuerda con la descrita previamente por Delgado y col., [14] aunque los parámetros de la interacción son liger amente diferentes. Existe además, una interacción C-H···O en la que está implica do el grupo metil y el áto mo de oxígeno del grupo C=O [C(11)-H(11A)…O(2)#3: 0.96, 2.65, 3.386(3) Å, 134.4 º ; #3: -x+1,y+1/2,- z+1/2]. Estos parámetros indican que la interacción se sitúa muy próxima al límite de operatividad considerado con anterioridad por otros autores. [17,18] Si ambas interacciones se tienen en cuenta se podría describir la estructura como laminar no planar, siendo el ángulo entre los planos definidos por los anillos de rodanina de dímeros contiguos 42.96º. Las láminas se apilan como se indica en la Fig 2.3b situándose a 3.192 Å una de otra, como se refleja en la Fig. 2.3c . Nótese que en 5-benciliden-2,4 tiazolidiendiona, [19] que a diferencia de este compuesto contiene un átomo de O en la posición de S1, la interacción entre las moléculas vecinas se lleva a cabo a través de un enlace hidrógeno N-H···O en el que el átomo de O pertenece al grupo OCH 3 . 124 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica a) b) c) Fig. 2.3. (4) a) Estructura de Rod- p -mp y enlaces hidrógeno entre dos moléculas vecinas; b) apilamiento de las láminas a lo largo del eje a; c) orientación relativa de los dímeros en cada lámina y separación entre ellos. Cap. 2 125 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica La Fig. 2.4a muestra el esquema de numeración em pleado en Rod-cp (13) , una representación de su estructura y la interacción de enlace hidrógeno entre dos moléculas vecinas. Al igual que en el caso anterior, las moléculas se unen a través de enlaces hidrogeno entre los grupos N-H y el átomo de oxigeno del grupo CO de una molécula vecina (Tabla 2.9) formando dím eros. Los anillos rodanina del dímero son planos y se sitúan en el mismo plano que (CONH) 2 . Los átomos C(4), C(5), C(6), C(7) y C(8) del anillo ciclopentiliden se sitúan a 0.137, 0.070, 0.11 5, 0.901 y 0.385Å respectivamente de este plano. Además de la interacción que forma los dímeros se detect a la presencia de otras interacciones entre las moléculas del tipo C-H···O y C-H···S: [C(8)- H(8B)…O(1)#3: 0.97, 2.58, 3. 490(3) Å, 157.1º; # 3 : x+1,y,z] [C(5)-H(5A)…S(2)#2: 0.97, 2. 98, 3.771(3) Å, 139.2º; #2: -x,-y,-z+1]. Aunque en am bos casos se descri ben en la bibliografía interacciones de este tipo de mayor significación, [20] parámetros equivalentes se consideraron recientemente como elementos re levantes para la organización del cristal en derivados de tiourea. [21] Si estas interacciones se tien en en cuenta, los dímero s se organizan apilándose en columnas a lo largo del eje c, establecié ndose las interacciones entre dímeros de cada columna como indica la Fig 2.4b . Una visión alternativa de estas colum na s se representa en la Fig. 2.4c en la que se representa una especie dímera y la i nmediatamente inferior para hacer patente el des plazamiento necesario para est ablecer la interac ción. En estas columnas dos dím eros contiguos se sitúan a una distancia de 3.442 Å entre los planos de los anillos de rodanina y se orientan de forma distinta respecto a los ejes ( Fig. 2.4d ) formando estos planos un ángulo de 25.55º 126 Cap. 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica a) b) c) d) Fig. 2.4. (13) a) Esquema de numeración e interacciones de dos moléculas vecinas en Rod-cp; b) Interacciones entre los dímeros de cada columna; c) Apilamiento a lo largo del eje c; d) Orientación relativa de los dímeros en el cristal y separación entre ellos. Cap. 3 227 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 3.20. Espectro de RMN de 1 H de [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa]·2H 2 O. 3.4.2.3.2 Espectros de RMN de 13 C Cabe destacar inicialmente que para [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa]·H 2 O, la asignación de las señales de 13 C, tanto en dm so-d 6 como en CDCl 3 , se ve dificultada debido a la baja solubilidad del complejo y a la complejidad de los espectros. No se ha podido determinar la posición de las señales co rrespondientes a C(1) y a C(3), lo que no permite añadir información respecto a la obtenida por RMN de 1 H respecto al m o do de coordin ación del fragmento sulfanilcarboxilato . En el caso de [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa]· 2H 2 O, y como ya ocurría con el complejo 1:1, la señal co rrespondiente a C(2) se apantalla de manera considerable mientras que C(3) se desapanta lla co mo consecuencia de la evolución del ligando hacia la forma tiol y la coordi nación del átomo de Au. Para [(AuPPh 3 ) 2 cpa] , no se ha podido registrar su espectro debido a la baja solubilidad del complejo. 2 2 8 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 3.21. Espectro de RMN de 13 C de [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa] ·2H 2 O. En los restantes casos, en general, y por efecto de la coordinación del metal las señales están ligeramente desplazad as r especto a las de los ligandos libres correspondientes. Las señales de los carbonos de trifenilfosfina se desplazan a campo alto respecto a las señales de AuPPh 3 Cl y están, asimismo, desplazada s respecto a las de PPh 3 libre, lo que sería indicativo de que este ligando permanece coordinado en disolución. Los espectros muestran las señales correspondientes a C(1), en posiciones que se consideran [9,22] típicas de grupos carboxilato monode ntados lo que sugiere que la interacción Au····O se mantiene tanto en dmso-d 6 como en CDCl 3 . 3.4.2.3.3 Espectros de RMN de 31 P Las estructuras que han podido ser resu eltas de estos complejos dinucleares i ndican la presencia de dos frag mentos Au-PPh 3 diferentes y, por otra parte, los datos de 13 C sugieren que no existe una apreciable disociación del ligando PPh 3 . Pese a ello, los espectros de 31 P consisten en una señal singlete, incl uso a baja temperatura (-60ºC), lo que se debe probablemente al comportamiento fluxio nal de estos fragmentos Au-PPh 3 en disolución, ya detectado en otros sistemas. [20] 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica C a p . 3 229 Tabla 3.19 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 pspa y sus complejos. * δ en ppm, entre parén t esis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = si nglete ancho, d = doblete, t = triplete, m = mu ltiplete . a CDCl 3 C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 89 CH Compues to C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H , C(9)H C(6)H, C(8)H C(7 )H PPh 3 1 H H 2 pspa 12.60( 1)sa * 5.22(1)sa 7.73 (1)s – 7.68(2) d 7.47(2)t 7.39(1)m – [Au(PPh 3 )(Hpspa)] 12.60(1 )sa – 7. 51(1)s – 8.10(2)d 7.36( 2)t 7.22( 1 )m 7.52- 7 .65(1 5)m [Au(PPh 3 )(Hpspa)] a – – 8.03(1)s – 8.20( 2)d 7. 32-7.52(18 )m [(AuPPh 3 ) 2 ps pa]·2MeOH – – 7.50 (1)s – 8.00(2)d 7.30(2)t 7.11(1)m 7.52-7.67 (30) m [(AuPPh 3 ) 2 ps pa]·2MeOH a – – 8. 21(1)s – 7.85(2) d 7.17( 1)m 7.27- 7.54(32) m 13 C H 2 pspa 167. 1 129.5 14 5.6 134.4 131. 3 129.4 130.8 – [Au(PPh 3 )(Hpspa)] 171. 1 127. 8 136.5 13 4.4 130.3 127.6 128.6 C o ,133.8 ,d,J=13.8 ; C m ,129.5, d,J=10.9; C p , 131.9,d,J=2.9 [Au(PPh 3 )(Hpspa)] a 168.7 127.5 140. 3 136.2 131.3 127.9 128.8 C o ,134.1 ,d,J=13.8 ; C m ,129.2, d,J=11.6; C p , 131.8,s [(AuPPh 3 ) 2 ps pa]·2MeOH 170.9 127.4 141.2 138. 9 130. 0 125.1 128.1 C o ,133.8 ,d,J=13.7 ; C m ,129.4, d,J=12.2; C p , 131.9,s [(AuPPh 3 ) 2 ps pa]·2MeOH a 171.8 129. 2 140.2 13 7.7 131.0 129.0 130.0 C o ,134.1 ,d,J=13.8 ; C m ,129.1, d,J=11.6; C p , 131.6,s 2 3 0 Cap. 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Tabla 3.20 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 Clpspa y sus complejos. * δ en ppm, entr e paréntesis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = si nglete ancho, d = doblete, st = pseudo trip lete, m = mult iplete. a CDCl 3 Compuesto C(1)OH C(2)SH C( 3)H C(4) C( 5)H C(6)H C( 7)H C(8)H C(9)H PPh 3 1 H H 2 Clpspa 13.30(1)sa * – 7.93(1)s – – 7.37m 7.37m 7.37m 7.37m – H 2 Clpspa a 9.49 (1)sa 4.46( 1)s 8.14(1)s – – 7.46 (1)d 7.34m 7.34m 7.82(1) d – [Au(PPh 3 )(HClpspa)] 12.90 (1)sa – 7.67(1)s – – 7.39 (1)d 7.31( 1)st 7.19(1)st 8.49( 1)d 7.46 -7.62(15) m [Au(PPh 3 )(HClpspa)] a 12.90(1)sa – 8.15 (1)s – – 7.25(1)d 7.09(1)st 7.03(1)m 8.48( 1)d 7.32 -7.56(15) m [(AuPPh 3 ) 2 Cl pspa]·2H 2 O – – 7. 80(1)s – – 7.25( 1)d 7.30(1)st 7.20 (1)m 8.11(1) d 7.43-7.64 (30)m [(AuPPh 3 ) 2 Cl pspa]·2H 2 O a – – 8. 20(1)s – – 7.20(1)d 7.17(1)st 7.03( 1)m 8.06( 1)d 7.24-7. 47(30)m 13 C H 2 Clpspa a 170. 6 125.5 135. 1 134.6 133.5 130.3 130.8 127.2 130.1 – [Au(PPh 3 )(HClpspa)] a 168.6 12 5.6 134. 9 136.2 134.8 129.5 131.3 126.4 128. 9 C o ,133.9 ,d,J=13.8 C m ,129.1, d,J=11.5 C p ,131 .7,s [(AuPPh 3 ) 2 Cl pspa]·2H 2 O a 169.8 12 5.7 136.4 137.0 133.8 129.9 132.5 126.8 128.0 C o ,134.0 ,d,J=14.9 C m ,129.1, d,J=11.5 C p ,131 .5,s CH C SH C OH O Cl 1 2 3 4 5 6 7 8 9 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica C a p . 3 231 CH C SH C OH O 1 3 4 5 6 7 9 8 2 OCH 3 Tabla 3.21 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - o -mpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre parén t esis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = si nglete an cho, st = pseudo triplete, d = dob lete, m = multipl ete. a CDCl 3 Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H C(6)H C(7)H C(8)H C(9)H OCH 3 PPh 3 1 H H 2 - o -mpspa 13.00(1)sa * 5.01(1)sa 7.92(1)s – – 7.70(1)d 7.02( 1)t 7.40(1)t 7.08(1)d 3.82(3)s – [Au(PPh 3 )(H- o- mpspa)] 12.60(1)sa – 7.81(1)s – – 8.59(1)d 6.92(1) st 7.20(1)st 6.96(1)d 3.79(3)s 7.45-7.60(15)m [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] a 10.93(1)sa – 8.34(1)s – – 8.80(1)d 6.96(1) st 7.19(1)st 6.80(1)d 3.79(3)s 7.32-7.52(15)m [(AuPPh 3 ) 2 - o -mpspa]·H 2 O – – 7.86(1)s – – 8.09(1)d 6.92(1)st 7. 16(1)st 6.90(1)d 3.70(3)s 7.40-7.54(30)m [(AuPPh 3 ) 2 - o - mpspa]·H 2 O a – – 8.34(1)s – – 8.26(1)d 6.92(1)st 7. 14(1)st 6.76(1)d 3.73(3)s 7.30-7.53(30)m 13 C H 2 - o -mpspa 166.2 128.9 139.5 119.9 157.6 111. 1 131.6 122.4 130.4 55.6 – [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] 171.2 129.0 132.9 125.2 157.1 110.6 130.3 119.5 129.3 55.5 C o ,133.8,d, J=13 .7 C m ,129.6,d, J=10.7 C p ,132.0,s [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] a 169.3 127.8 135.1 125.6 158.4 110.4 130.3 119.8 129.9 55.8 C o ,134.3,d,J=13.8 C m ,129.4,d, J=11.5 C p ,131.9,d,J=2.9 [(AuPPh 3 ) 2 - o -mpspa]·H 2 O 168.8 128.2 132.4 125.3 156.9 110.6 130.5 119.4 128.9 55.4 C i , 128.5,d,J =59.2 C o ,133.6,d, J=13 .8 C m ,129.3,d,J=11.5 C p ,131.9,d,J=2.3 [(AuPPh 3 ) 2 - o - mpspa]·H 2 O a – – 135.6 – 158.1 110.5 131.5 119.7 128.9 55.7 C o ,134.3,d, J=13 .8 C m ,129.4,d,J=11.5 C p ,131.9,s 2 3 2 Cap. 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Tabla 3.22 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - p -mpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integr ales; s = singlete, sa = si n glete ancho, d = doblete, m = multiplete. Compues to C(1)OH C( 2)SH C( 3)H C(4) C(5)H , C(9)H C(6)H , C( 8)H C(7)H OCH 3 PPh 3 1 H H 2 - p -mpspa 12.90(1)sa * – 7.90 (1)s – 7.82(2)d 6.94 (2)d – 3.79(3)s – [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] 12.40(1 )sa – – 8.08 (2)d 6.91(2) d – 3.72(3)s 7.47-7.63( 16)m [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa]·2H 2 O – – 7.58(1)s – 7.88 (2)d 6.86 (2)d – 3.38(3)s 7.37-7.54 (30)m 13 C H 2 - p -mpspa 167.0 125.6 145. 3 126.7 133.5 114.2 161. 2 55.7 – [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] 170.9 11 6.0 134.7 127.4 131.1 113.2 158. 6 55.0 C o ,133.6 ,d,J=13.8 C m ,129.3, d,J=11.5 C p ,131.8 ,d,J=2.3 [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa]·2H 2 O 170.9 113.2 136. 5 128.0 131.2 113.0 157.4 55.1 C o ,133 .5,d, J=1 3.8 C m ,129.2, d,J=11.5 C p ,131.6 ,d,J=2.3 CH C SH C OH O H 3 CO 1 3 4 5 6 7 9 8 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica C a p . 3 233 CH C SH C OH O 1 3 4 5 6 7 9 8 2 OH Tabla 3.23 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - o -hpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integr ales; s = singlete, sa = si n glete ancho, d = doblete, m = multiplete. a CDCl 3 Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)OH C(6)H C(7)H C(8)H C(9)H PPh 3 1 H H 2 - o -hpspa 13.29(1)sa * 5.02(1)sa 7.98(1)s – 10.02(1)s 6.90( 1)d 7.20(1)st 6.92(1)st 7.67(1)d – [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] 12.01(1)sa – 7.68(1)s – 8.20(1)s 6.70(1)d 7. 10(1)st 6.94(1)st 7.70(1)d 7.48-7.63(15)m [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] a – – 7.99(1)s – 8.11(1)s 6.98(1)d 7.05(1) st 6.72(1)st 7.68(1)d 7.41-7.60(15)m [(AuPPh 3 ) 2 - o -hpspa] – – 7.98(1)s – 9.87(1)s 6.84(1)d 7.00(1) st 6.78(1)st 7.97(1)d 7.34-7.53(30)m 13 C H 2 - o -hpspa 166.5 118.8 130.3 122.5 155.9 115.4 129.0 121.8 128.5 – [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] – 124.5 129.1 126.0 151.5 115.7 126.9 120.2 128.7 C o ,133.5,d,J=13.8 C m ,129.3,d, J=10.9 C p ,131.8,d,J=1.7 [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] a 168.6 120.1 125.5 123.9 153. 7 115.9 127.5 119.3 128.8 C o ,134.0,d,J=13.8 C m ,129.1,d,J=11.5 C p ,131.7,s [(AuPPh 3 ) 2 - o -hpspa] 168.2 123.6 129.7 128.5 156. 0 115.2 129.1 118.0 128.8 C o ,133.6,d,J=13.7 C m ,129.3,d,J=12.2 C p ,131.9,s 2 3 4 Cap. 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica CH C SH C OH O HO 1 3 4 5 6 7 9 8 2 Tabla 3.24 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - p -hpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integr ales; s = singlete, sa = si n glete ancho, d = doblete, m = multiplete. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H, C(9)H C(6)H, C(8 )H C(7)OH PPh 3 1 H H 2 - p -hpspa 12.80(1)sa * 5.12(1)sa 7.66( 1)s – 7.55(2)d 6.86(2) d 9.96( 1)s – [Au(PPh 3 )(H- p -hpsp a)]·H 2 O 12.30 (1)sa – – 8.00( 2)d 6.77( 2 )d 9.70( 1)s 7.47-7. 63(16)m [(AuPPh 3 ) 2 - p -hpspa]·MeOH – – 7.60(1)s – 7.82(2) d 6.70(2)d – 7.49-7.63 (30) m 13 C H 2 - p -hpspa 169.9 118.9 132. 7 127. 2 129.2 115. 9 157.5 – [Au(PPh 3 )(H- p -hpsp a)]·H 2 O 171.0 116.1 127. 1 135.5 130. 9 114.6 157.2 C o ,133.6 ,d,J=13.8 C m ,129. 4,d,J=10.9 C p ,131.9 ,d,J=2.3 [(AuPPh 3 ) 2 - p -hpspa]·MeOH 171.9 129.1 130. 0 133. 2 132.1 114. 5 155.5 C o ,133.8 ,d,J=13.7 C m ,129. 5,d, J=12.2 C p ,131.9 ,s 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica C a p . 3 235 CH C SH C OH O 1 3 4 5 6 7 9 8 2 OH Br Br Tabla 3.25 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 diBr- o -hpspa y sus complejos. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)OH C(6) C(7)H C(8) C(9)H PPh 3 1 H H 2 diBr- o -hpspa 11.39 sa * – 10.06(1)s – 9.86 sa – 8.07( 1)d – 7.88( 1)d – H 2 diBr- o -hpspa a – – 9.81(1)s – 11.51(1)s – 7. 91(1)d – 7.67(1)d – [Au(PPh 3 )(H-di Br- o -hpspa)] – – 8.06(1)s – 9.66(1)s – 7.85(1)s – 7.72(1)d 7.47-7.69(15)m [Au(PPh 3 )(H-di Br- o -hpspa)] a – – 7.92(1)s – 9.79(1)s – 7.88(1)d – 7.66( 1)d 7.35-7.60( 15)m [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa]·H 2 O – – 7.00( 1)s – 9.96(1)s – 7.82(1) s – 7.66(1)s 7.16-7.54(30)m [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa]·H 2 O a – – 8.52( 1)s – 7.70(1)s – 8.06( 1)s – 7.05(1) s 7.30-7.53(30)m 13 C H 2 diBr- o -hpspa 169.3 – – 124.2 155.9 111.2 140.4 113.3 132.9 – H 2 diBr- o -hpspa a – 118.3 – 121.9 157.3 112.5 142.0 111.4 134.9 – [Au(PPh 3 )(H-di Br- o -hpspa)] 170.5 122.7 133.2 127.6 160.9 115.9 136.5 109.3 134.7 C i ,129.0,d, J=56.8 C o ,133.8,d,J=12. 9 C m ,129. 6,d, J=12.9 C p ,132.2,d,J=2. 6 [Au(PPh 3 )(H-di Br- o -hpspa)] a 169.3 122.6 134.3 126.9 157.0 111.4 136.6 112.4 135.2 C i ,132.4,d, J=58.6 C o ,133.9,d,J=13. 8 C m ,129. 1,d, J=12.1 C p ,131.8,d,J =2. 9 [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa]·H 2 O – 123.6 – 114.9 152.7 104.1 – 106.2 138.3 C i ,128.4,d, J=56.7 C o ,133.6,d,J=13. 1 C m ,129. 4,d, J=10.2 C p ,132.0,s [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa]·H 2 O a – – – 124.5 152.2 – – 110.5 - C o ,133.9d,J=1 2.6 C m ,129. 2,d, J=10.9 C p ,131.9,s 2 3 6 Cap. 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Tabla 3.26 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 fspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = singlete ancho, d = dobl ete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, m = multipl ete. a CDCl 3 Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H C(6)H C(7)H PPh 3 1 H H 2 fspa 12.82(1)sa * – 7.60(1)s – 7.22(1)d 6.67(1)dd 7.87(1)d – H 2 fspa a – 4.71(1)sa 7.75(1)s – 6.90(1)d 6.58(1)t 7.61(1)d – [Au(PPh 3 )(Hfspa)] 12.68(1)sa – – 7.49(1)d 6.63(1)t 7.72(1)d 7.52-7.63(16)m [(AuPPh 3 ) 2 fspa]·2H 2 O – – 7.44(1)s – 7.20(1)d 6.51(1)t 7.48-7.62(31)m [(AuPPh 3 ) 2 fspa]·2H 2 O a – – – 7.20(1)d 6.42(1)t 8.07(1)d 7.25-7.53(31)m 13 C H 2 fspa 166.4 124.5 132.0 149.9 118.8 113.4 146.8 – H 2 fspa a 170.5 118.8 124.3 150.7 116.4 112.7 144.7 – [Au(PPh 3 )(Hfspa)] 170.1 123.4 128.8 152.4 113.9 112.2 142.9 C o ,133.8,d,J=13.7 C m ,129.5,d, J=12.2 C p ,131.9,s [Au(PPh 3 )(Hfspa)] a – – – 152.6 115.2 111.6 142.8 C o ,133.7,d,J=13.1 C m ,128.8,d, J=11.6 C p ,131.5,s [(AuPPh 3 ) 2 fspa]·2H 2 O 171.2 118.7 128.7 154.4 111.8 110.0 140.6 C i ,129.0,d,J=59.5 C o ,133.8,d,J=13.7 C m ,129.5,d, J=10.7 C p ,132.0,s [(AuPPh 3 ) 2 fspa]·2H 2 O a 170.7 – 129.5 152.8 113.4 111.5 142.4 C o ,134.1,d,J=13.7 C m ,129.1,d, J=12.2 C p ,131.6,s O CH C SH C OH O 1 2 3 4 5 6 7 Cap. 3 243 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ón ( M ) % I nhibición C oef c orrel 0.9805 Em ax 79.14 IC50 µM 3,674 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Con cent r aci ó n ( M ) % I nhibi ción Coef correl 0.9983 Em ax 76.42 IC50 µM 3,745 Fig. 3.26. In hibición del crecim iento celular inducida po r [Au(PPh 3 )(H- o - hpspa)] . Se muestra un e xperiment o representa tivo de un tota l de 2 Fig. 3.27. Inhi bición del crecim iento celular inducid a por [A u(PPh 3 )(H - p -hps pa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Co ncent r aci ó n ( M ) % I nhibi ción Coef corr el 0.997 0 Em ax 77.85 IC50 µM 5,2 Fig. 3.28. I nhibición del cre cimient o celular inducida por [Au(PPh 3 )(H- diBr- o -hps pa)]. Se m uestra un experim ento representa tivo de un total de 2 experim entos. Fig. 3.29. Inhibición del crecimiento celular inducida po r [Au(PPh 3 )(Hfspa)]. 2 4 4 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 3.30. I nhibición del crecimiento celular inducida po r [Au(PPh 3 )(Htspa)]. Fig. 3.31. Inhi bición del crecim iento celular inducida por [Au(PPh 3 )(H- o - pyspa)]. Se muestra un experimento representativo de un total de 2 experim entos 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ón ( M ) % Inhibición Coe f co r re l 0 .9 97 2 Emax 82.63 IC50 µM 8,366 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Co ncen t r ación ( M ) % Inhibició n Coef cor r e l 0 .99 2 0 Em ax 79.29 IC50 µM 4,019 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 C onc ent r ación ( M ) % Inhi bici ón C oef c orr el 0. 9949 Em ax 8 1.56 IC50 µM 1, 511 Fig. 3.32. Inhibición del crecimiento celular indu cida por [Au(PP h 3 )(Hcpa)] . Se muestra un experim ento representat ivo de un total de 2 experi mentos . Fig. 3.33. Inhibición del crecimiento celular inducida por [(AuPPh 3 ) 2 pspa] . Cap. 3 245 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r ac i ón ( M ) % Inhib ición Coef corr el 0.99 26 Em ax 80.30 IC50 µM 2,429 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r ación ( M ) % I n h i b i c i ó n Coef correl 0.9988 Em ax 79.96 IC5 0 µ M 14 ,71 Fig. 3.36. Inhibición del crecimiento celular inducid a por [(AuPP h 3 ) 2 – p -m pspa]. Fig. 3.37. Inhibición del crecimiento celular inducid a por [(AuPP h 3 ) 2 - o -hpspa] . Se m uestra un experim ento representat ivo de un total de 2 experim entos. 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ó n ( M ) % In hibici ón Co e f c orre l 0. 9977 Em ax 79.14 IC50 µM 2,661 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Coef corre l 0.99 92 Concent r aci ón ( M ) % Inhibición Emax 79 .18 IC50 µM 1,473 Fig. 3.34. Inhibición del crecimi ento celular en la línea HeLa-229 inducida por [(AuPP h 3 ) 2 Clpspa]. Fig 3.35. In hibición del crec imi ento celular inducida por [(AuPPh 3 ) 2 - o - mps p a] . 2 4 6 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ón ( M ) % Inhibició n C oef c or rel 0.9957 Emax 74.53 IC50 µM 1,467 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ón ( M ) % Inhi bición Coef corre l 0 .9961 Em ax 77.54 IC50 µM 4,896 Fig. 3.38. Inhibición del crecimiento celular inducida p or [(AuPP h 3 ) 2 - p -hps pa]. Fig. 3.39. Inhibición del crecimiento celular inducida p or [(AuPP h 3 ) 2 -diBr- o -hpspa]. 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ón ( M ) % Inhibición C oef c or r el 0. 9919 Em ax 83.44 IC50 µM 2,643 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci òn ( M ) % Inhibic ión C oef c or r el 0. 9900 Em ax 83 .37 IC50 µM 2,375 Fig. 3.40. Inhibición del crecimiento celular inducida por [(AuPP h 3 ) 2 fspa] . Fig. 3.41. Inhi bición del crecim iento celular inducida por [(AuPPh 3 ) 2 tspa]. Cap. 3 247 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ón ( M ) % Inhibición Coef correl 0.9946 Emax 79.70 IC50 µM 4,958 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 C oncen t r ación ( M ) % Inhibición Coef correl 0.9943 Em ax 80.29 IC50 µM 2,196 Fig. 3.42. I nhibición del crecimiento celular inducida por [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa]. Fig. 3.43. I nhibición del crecim iento celular inducida por [(AuPPh 3 ) 2 cpa]. 10 -9 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 10 -3 0 25 50 75 100 C o n c e n tra c i ón (M ) % I nhi bi ci ón C oef correl 0.9872 Em ax 84.00 IC50 µM 0, 53 Fig. 3.44. In hibici ón del crecim iento celular inducida por Cisplatin o. 2 4 8 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Un primer aspecto que debe resaltarse en el análisis de estos resultados es que la introducción de uno o dos fragmentosAuPPh 3 en H 2 L hace que el com puesto resultante presente actividad inhibidora frente a esta línea celular, lo que pone de manifiesto la actividad de este frag mento. Los complejos derivados de H 2 tspa, poseen mejores valores que los de su ligando (ver Capítulo 2), que ya mostraba una cierta actividad. Los valores de IC 50 de los complejos [(AuPPh 3 ) 2 L] son mejores que la de los correspondientes complejos [Au(PPh 3 )(HL)], tal vez debido a la presencia de un átomo de oro adicional. Los valores de IC 50 de los co mplejos son aproximadamente 10 veces mayores al valor de cisplatino aunque la inhibición del creci miento es similar (cercano al 80 %). Tabla 3.30 . Valores de IC 50 en la línea celular HeLa-229 para los complejos 1:1 y 2:1. Ligando (H 2 L) [Au(PPh 3 )(HL)] [(AuPPh 3 ) 2 L] H 2 pspa 3.9 1.5 H 2 Clpspa 5.8 2.7 H 2 - o -mpspa 6.5 1.5 H 2 - p -mpspa 4.9 2.4 H 2 - o -hpspa 3.7 15.2 H 2 - p -hpspa 3.7 1.5 H 2 -diBr- o -hpspa 7.4 4.9 H 2 fspa 3.3 2.6 H 2 tspa 12.0 2.4 H 2 - o -pyspa 6.8 4.9 H 2 cpa 4.0 2.2 CisPt 0.53 (0.06) Cap. 3 249 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica La influencia de los grupos R en la activ idad frente a esta línea en el caso de los complejos [Au(PPh 3 )(HL)] no es muy considerable ya que los valores de IC 50 son relativamente próximos. Pese a ello, nótese que cuando se comparan los valores para R = fenil, furano, tiofeno o piridina el mejor valor corresponde a furano y el peor a tiofeno. Por otra parte, la introducción de su stituyentes en el anillo fenilo mantiene, caso del grupo hidroxo, o reduc e ligeramente la actividad. Para los complejos de tipo [(AuPPh 3 ) 2 L] dentro del prim er gru po el mejor valor corresponde a R = fenil y el peor a R = piridina. P or otra parte, la posición en la que se sitúa el sustituyente hidroxo afecta notablement e a la actividad si bien ningún sustituyente consigue mejorarla sustancialmente. 3.5.2.2 Res ultados A2780, A2780cis La Tabla 3.31 incluye los datos de eficacia y potencia inhibitoria frente a estas líneas celulares y las Fig. 3.45 - 3.66 la representación del porcentaje de inhibición frente a la concentración de cada compuesto. Como puede apreciarse en la Tabla 3.31 todos los compuestos evaluados presentaron una inhibición del crecimiento celular elevada. El orden de eficacia de los compuestos evaluados fue: En A2780: [(AuPPh 3 ) 2 pspa] = [( AuPPh 3 ) 2 tspa] ≥ [Au(PPh 3 )(Hpspa)] = [Au(PPh 3 )(H- p -hpspa)] = [Au(PPh 3 )(H-diBr- o -hpspa)] = [Au(PPh 3 )(H- o -pysp a)] = [Au(P Ph 3 )(Hcpa) ] = [(AuPPh 3 ) 2 fspa] ≥ [Au(P Ph 3 )(Htspa)] = [Au(PPh 3 )(Hfspa)] = [Au(PPh 3 )(H- o -mps pa )] = [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] = [ Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 - o -mpspa ] = [(AuP Ph 3 ) 2 - p -mpspa] = [(AuPPh 3 ) 2 - p - hpspa] ≥ [ Au (PPh 3 )(HClpspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa] = [(AuPPh 3 ) 2 Clpspa] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 cpa] ≥ Cisplatino ≥ [(AuPPh 3 ) 2 - o -pysp a]. En A2780cis: [Au(PPh 3 )(H-diBr- o -hpspa)] = [Au(PPh 3 )(HClpspa)] = [Au(PPh 3 )(Hcpa)] = [(AuPPh 3 ) 2 fspa] = [(AuPPh 3 ) 2 - o -m pspa] = [(AuPPh 3 ) 2 - o -hpspa] ≥ [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa] ≥ [Au(PPh 3 )(H- p -hpspa) ] = [Au(PPh 3 )(H- o -pyspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 cpa] ≥ [Au(PPh 3 )(Htspa)] = [Au(PPh 3 )(Hfspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 pspa] = [(AuPPh 3 ) 2 Clpspa] ≥ Cisplatino = [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 tspa] ≥ [Au(PP h 3 )(Hpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 - p -hpspa] = [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa] = [(AuPPh 3 ) 2 - o -py spa]. 2 5 0 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica El orden de potencia de los compuestos evaluados fue: En A2780: [(AuPPh 3 ) 2 tspa] ≥ Cisplatino > [(AuPPh 3 ) 2 pspa] > [Au(PPh 3 )(H- p - mpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(Hcpa)] ≥ [Au(PPh 3 )(HClpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(H- p -hpspa)] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa] ≥ [Au(PPh 3 )(H-diBr- o -hpspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 - o -mp spa ] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 Clpspa] ≥ [ (AuPPh 3 ) 2 cpa] ≥ [Au(PPh 3 )(H- o -pyspa)] = [(AuPPh 3 ) 2 fspa] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 - p -m pspa] ≥ [Au(PPh 3 )(Hpspa)] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 -p-hpspa] ≥ [ Au(PPh 3 )(Hfspa) ] ≥ [Au(PPh 3 )(Htspa)] ≥ [(AuPP h 3 ) 2 - o -hpspa]. En A2780cis: [(AuPPh 3 ) 2 pspa] > [(AuPPh 3 ) 2 tspa] ≥ [(Au PPh 3 ) 2 - o -mpspa] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 fspa] = [(AuPPh 3 ) 2 cpa] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa] ≥ [Au(PPh 3 )(HClpspa)] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa] ≥ [Au(PPh 3 )(H-diBr- o -hpspa)] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 - o -pysp a] ≥ [(AuPPh 3 ) 2 Clpspa] ≥ [Au(PPh 3 )Hcpa] ≥ [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] = [ Au(PPh 3 )H- o -pyspa] ≥ Cisplatino = [Au(PPh 3 )(H- p -hpspa)] = [ (AuPPh 3 ) 2 - p -hpspa] ≥ [A u(PPh 3 )(Hfspa)] = [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(H- o -hpspa)] ≥ [Au(PPh 3 )(Htspa)] > [Au(PPh 3 )(Hpspa)] ≥ [(Au ))h 3 ) 2 - o -hpspa]. Cap. 3 251 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 3.31 . Eficacia inhibidora y potencia inhibidora del crecimiento celular. Compuesto A2780 A 2780cis Emax (% inhibición) IC 50 (µM) Emax (% inhibición) IC 50 (µM) [Au(PPh 3 )(Hpspa)] 97 (3)* 1 .40 (0.5 ) 91 (4) 6.70 (0.5 ) [Au(PPh 3 )(HClpspa)] 95 (2) 0.78 (0.0 9) 97 (3) 1.70 (0.5) [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] 96 (3) 0.7 2 (0.1) 93 (2 ) 3.70 (0.4 ) [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] 96 (3) 0.7 0 (0.3) 96 (4 ) 3.50 (0.6 ) [Au(PPh 3 )(H -o -hpspa)] 96 (2) 0.81 (0.0 9) 90 (3) 4.02 ( 0.1) [Au(PPh 3 )(H- p -hpspa)] 97 (3) 0.8 8 (0.1) 95 (4 ) 3.60 (0.5 ) [Au(PPh 3 )(H-diBr- o -hpspa)] 97 ( 3) 0.94 ( 0.08) 97 (4) 2.20 ( 0.6) [Au(PPh 3 )(Hfspa)] 96 (4) 2.80 (0 .4) 9 4 (3) 3.70 (0 .5) [Au(PPh 3 )(Htspa)] 96 (2) 2.90 (0 .4) 9 4 (3) 4.20 (0 .6) [Au(PPh 3 )(H- o -p yspa)] 9 7 (2) 1.10 (0 .5) 9 5 (4) 3.5 0 (0.5) [Au(PPh 3 )Hc pa] 97 (3 ) 0 .77 (0 .1) 9 7 (2) 3.10 (0 .6) [(AuPPh 3 ) 2 ps pa] 98 (2) 0.62 (0. 08) 94 (3) 0.77 (0. 09) [(AuPPh 3 ) 2 Cl pspa] 95 (4) 1.06 (0. 08) 94 (3) 2.80 (0.5) [(AuPPh 3 ) 2 - o -mpspa ] 96 ( 3) 1.01 (0.0 6) 97 (2) 1.20 (0.5) [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa ] 96 (2) 1.30 (0.4) 96 (2) 1.6 0 (0.5) [(AuPPh 3 ) 2 - o -hpspa ] 98 (2 ) 3.00 (2 ) 97 (3 ) 8 .30 (0.6 ) [(AuPPh 3 ) 2 - p -hpspa ] 96 (3 ) 1 .90 (0.5 ) 90 (4 ) 3 .60 (0 .7) [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hps pa] 95 (4) 0.91 (0.0 7) 90 (2) 1.90 (0.4) [(AuPPh 3 ) 2 fs pa] 97 (3) 1.1 0 (0.3) 97 (2) 1.5 0 (0.4 ) [(AuPPh 3 ) 2 ts pa] 98 (2) 0.42 (0. 06) 92 (4) 0.91 (0. 1) [(AuPPh 3 ) 2 - o -py spa] 92 (3) 0.94 (0.06) 90 ( 3) 2.60 ( 0.6) [(AuPPh 3 ) 2 cpa] 94 (3) 1.09 (0.07) 95 (3) 1.51 ( 0.08) Cisplatino 93 (3) 0.44 (0.06) 93 ( 3) 3.60 ( 0.5) * Entre parént esis se representa e l error estándar d e la media 2 5 2 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2780 E. m a x 97 IC 50 µM 1. 4 C oef . cor r el . 0, 9959 A 2780c i s E. m a x 91 IC 50 µM 6. 7 C oef . cor r el . 0, 9950 C oncent r aci ón ( M ) % I nhibi ci ón 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A 2780 E. m a x 95 IC 50 µM 0. 78 C oef . cor r el . 0, 9984 A278 0c i s E. m a x 97 IC 50 µM 1. 7 Co e f . c o r r e l . 0, 9946 Concent r aci ó n ( M ) % I nhi bi ci ón Fig. 3.45. Inhibición del crecimiento celular en las líneas A2780 y A278 0cis indu cida por [Au(Ph 3 )( Hpspa)]. Fig. 3.46. Inhibición del crecimiento celular en las líneas A2780 y A278 0cis indu cida por [Au(PP h 3 )(HC lpspa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 78 0 E. m a x 96 IC 50 µM 0. 72 C o e f.c o rrel . 0 , 99 45 A2 780c i s E. m a x 93 IC 50 µM 3. 7 C o e f.c o r re l. 0, 9974 Co ncent r aci ón ( M ) % I nhi bi c i ón 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 78 0 E. m a x 96 IC 50 µM 0. 7 0 Co e f . c o r r e l . 0, 9967 A2780c i s E. m a x 96 IC 50 µM 3 .5 C o e f.c o rrel . 0, 9938 Co ncent r aci ón ( M ) % I nhi bi ci ón Fig. 3.47. Inhibición del crecimiento celular en las líneas A2780 y A2780cis ind ucida por [Au(PP h 3 )(H- o -mpspa)] . Fig. 3.48. Inhibición del crecimiento celular en las líneas A2780 y A2780cis ind ucida por [Au(PP h 3 )(H- p -mpspa)] . Cap. 3 259 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 3.32 . Valores de IC 50 y RF de los complejos 1:1 y 2:1 en las líneas celulares A2780 y A2780cis. Ligando (H 2 L) [Au(PPh 3 )(HL)] [(AuPPh 3 ) 2 L] A2780 A 2780cis RF A278 0 A 2780c is RF H 2 pspa 1.4(0.5)* 6.7 (0.5) 4.78 0.62(0. 08) 0.77(0. 09) 1.24 H 2 Clpspa 0.78(0. 09) 1.7(0. 5) 2.18 1.06(0.08 ) 2.8(0.5) 2.64 H 2 - o -mpspa 0.72 (0.1) 3. 7 (0.4) 5.14 1.01( 0.06) 1.2(0.5) 1.18 H 2 - p -mpspa 0.7( 0.3) 3.5(0. 6) 5.00 1.3(0. 4) 1.6(0. 5) 1.23 H 2 - o -hpspa 0.81(0.09 ) 4.02 (0.1) 4.96 3(2) 8.3(0.6) 2.76 H 2 - p -hpspa 0.88(0.1) 3.6(0.5) 4.09 1. 9(0.5) 3.6(0.7) 1. 89 H 2 -diBr- o -hpspa 0.94( 0.08) 2.2( 0.6) 2. 34 0.91( 0.07) 1.9( 0.4) 2.09 H 2 fspa 2.8( 0.4) 3.7(0. 4) 1.32 1.1(0. 3) 1.5(0.4) 1.36 H 2 tspa 2.9( 0.4) 4.2(0. 6) 1.45 0.42( 0.06) 0.91(0.1) 2.16 H 2 - o -pysp a 1.1(0.5) 3.5(0.5) 3. 18 0.94( 0.06) 2. 6(0.6) 2.76 H 2 cpa 0.77(0. 1) 3.1(0.6) 4.05 1. 09(0.07) 1.51(0. 08) 1.38 CisPt 0.44( 0.06) ( A2780 ) 3.6(0.5) ( A2 780cis ) RF = 8.18 * Entre parént esis se representa e l error estándar d e la media 2 6 0 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica NH 3 CH C C H 2 O O H 2 C C O H N C H C H 2 C O SH N H HC C H O O Gl u Cys Gl y GSH 3.6 Estudio de la interacción con glutationa (GSH) El tripéptido glutationa reducida ( γ -Glu-Cys-Gly, GSH), se considera uno de los constituyentes normales y esenciales de los sistemas celulares (hígado, riñones, eritrocitos, sistema nervioso central y pi el) en los cuales se encuentra en una concentración relativamente alta (0.1-10 m M ) y, general mente, se considera el tiol no proteico más abundante. Gracias a su amplia distribución y reactividad la glutationa está implicada en un gran número de proceso s fisiológicos y metabólicos, entre los que destacan la protección de la hemoglobina frente a la oxidación y al mantenimiento de los grupos sulfidrilo de algunas enzimas en su estado reducido, lo que es esencial para su actividad. Debido a la alta afinidad del azufre por diversos metales se cree que la GSH puede estar implicada en su captura y excreción; por tanto, es casi segur o que estará implicada en su química de coordinación intracelular. Asi, la química de coordinación de GSH es de interés como un modelo simple para elucidar los enlaces de iones metálicos en péptidos grandes y proteinas que contienen azufre. Por ello, con el fin de obtener información sobre el comportamiento de estos complejos en el medio biológico y vislum brar las reacciones que pueden tener lugar en el organismo im pidiendo que lleguen al blan co celular, se ha llevado a cabo un estudio preliminar de su interación con GSH. Cap. 3 261 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 3.6.1 Reacción de GSH con [Au(PPh 3 )(Hpspa)] seguida por RMN Se siguió por RMN de 1 H y de 31 P la interacción entre el complejo [Au(PPh 3 )(Hpspa)] y el tripéptido GSH. Aunque se registraron los espectros de RMN de 31 P y 1 H para cada una de las situaciones descrit as a continuación no se profundizó en el estudio de estos últimos debido a la complejidad de los mism o s y al hecho de que los espectros de 31 P, mucho más sencillos, proporcionan una inform ación significativa. Como disolventes se utilizaron agua deut erada (previamente desoxigenada por burbujeo con argon durant e unos minutos con el fin de evitar la oxidación de GSH) con un tampón de fosfato sódico (6 ppm ), [24] acetona deuterada y dmso deuterado. Se realizaron por separado espectros del tampón fosfato, de GSH y de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] en la mezcla de disolventes u tilizada en los experimentos y a distintos tiempos con el fin de utiliza rlos como patrones. 3.6.1.1 Adición de GSH sobre [Au(PPh 3 )(Hpspa)] Sobre una disolución de 0.1 g de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] disuelto en 0.4 5 ml de (CD) 3 CO-d 6, se añade un equivalente de GSH (0. 05 g) disuelto en 0.15 ml de D 2 O conteniendo tampón fosfato e inmediatamente se forma un precipitado; se deja la mezcla aproximadamente 1 hora en agitación y se añaden 0.2 ml de dmso-d 6 para disolver el precipitado formado, obteniéndose una diso lución prácticamente transparente. Se registran los espectros de 1 H y 31 P. La mezcla se deja 24 h en agitación, tras l o cual se registran de nuevo los espectros. Se añade un nuevo equivalente de GSH, y se registran los espectros de 1 H y 31 P. La mezcla se deja reacc ionando otras 24 h tras lo cual se registran los espectros correspondientes y se añade un nuevo equivalente de GSH; se registran inmediatamente los espectros, la me zcla se deja otras 24 h en agitación y , por último, se vuelven a registrar los espectros de 1 H y 31 P. 2 6 2 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Figura 3.68. Espectros de RMN de 31 P para la reacción [ Au(PPh 3 )(Hpspa)] + x GSH. x = (1-3 equivalentes) En la Fig 3.68 se puede observar como a medida que transcurre el tie mpo y se añaden equivalentes de GSH aparece una nueva señal a 30.5 ppm aproximadamente que va creciendo en intensidad al mismo tiempo que disminuye la señal correspondiente al complejo [Au(PPh 3 )(Hpspa)]. Esta señal se identifica como la correspondient e al óxido de trifenilfosfina (PPh 3 =O). La señal próxima a 0 ppm aproximadamente corresponde al tampón fosfato utilizado. El espectro de 31 P del complejo [Au(PPh 3 )(Hpspa)] ( Fig. 3.6 8 y Fig. 3.69 ) presenta una única señal a 37.0 ppm. Esta señal se man tiene incluso tras una semana en el medio de reacción, lo que sugiere que la aparic ión de la señal a 30.5 ppm se debe a la p resencia de GSH en el medio de reacción. Cap. 3 263 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Figura 3.69. Espectros de RMN de 31 P para [Au(PPh 3 )(Hpspa)]. 3.6.1.2 Adición de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] sobre GSH Sobre una disolución de 0.05 g de GSH disuelta en 0.15 ml de D 2 O con tampón fosfato se añade un equivalente de [A u(PPh 3 )(Hpspa)] (0.1 g) disuelto en 0. 45 ml de (CD) 3 CO-d 6 . Se forma un precipitado, se deja la mezcla aproximadamente 1 hora en agitación y se añaden 0.2 ml de dmso-d 6 para disolver el precipitado formado. Se registran los espectros de 1 H y 31 P. La mezcla se deja 24 h en agitación, tras l o cual se registran los espectros, se añade un nuevo equivalente de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] y se registran de nuevo los espectros de 1 H y 31 P. La mezcla se deja reaccionando otras 24 h tras lo cual se registran los espectros corr espondientes y se añade un nuevo equivalente de [Au(PPh 3 )(Hpspa)]; se registran in mediatamente los espectros tras lo cual s e mantiene la agitación 24 h y, por último, se vuelven a registrar los espectros de 1 H y 31 P. Como puede observarse en la Fig. 3.70 el espectro registrado al añadir el pri mer equivalente de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] es el mismo que se había obtenido en el caso anterior, apreciándose las señales del tampón fosfato y del átomo de P unido al de Au en el complejo. 2 6 4 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica A las 24 horas se observa la aparición de la señal señal a 30.5 pp m correspondiente a la presencia en el medio del óxido de trifenilfosfina (PPh 3 =O). En este caso observa mos como a medida que transcurre el tiempo y añadimos equivalentes de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] la señal a 37.0 ppm au menta amedida que dism inuy en las intensidades de las otras 2 señales presentes. Figura 3.70. Espectros de RMN de 31 P para la reacción GSH + x [ Au(PPh 3 )(Hpspa)]. x = (1-3 equivalentes) Cap. 3 265 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 3.6.2 Reacción de GSH con [Au(PPh 3 )(Hpspa)] seguida por electrospray Se añade lentamente un equivalente GSH sobre una disolución de [Au(PPh 3 )(Hpspa)] en etanol. Se registran los correspondientes esp ectros de electrosp ray a distintos tiempos (1 hora tras la mezcla, 3 horas, 24 h o ras y 48 horas) y con distintos fragmentadores (20, 40, 60, 80 y 100 V) con el fin de identificar la formación de nuevas especies en el medio de reacción. Se utiliza como tampón ácido fór mico al 1% . Bajo estas condiciones se observan, en todos los casos, una serie de picos que pueden asignarse a: Se observa además, el pico correspondiente al complejo [Au(PPh 3 )(Hpspa)] en los espectros correspondientes a 1 hora con los fragmentadotes de 60 y 100 V, a las 3 horas con el fragmentador de 60 V y a las 48 horas con el de 20 V. Además, el pico correspondiente al óxido de trifenilf osfina se observa a las 24 horas en los fragmentadotes de 20 y 60 V y a las 48 horas con los frag mentadotes de 40 y 100 V. Estos datos sugieren la reacción de glut ati ona con el complejo de oro, la unión del metal al péptido, y, en algún caso, la pér dida de PPh 3 al producirse esta unión, hecho que se ve corroborado por los datos de RMN de 31 P, indicativos de que la presencia de GSH en el medio favorece la aparición de la señal correspondiente al óxido de trifenilf osfina. Aunque de forma preliminar, los datos obteni dos a partir de am b as técnicas sugieren que se produce una interacción del co mplejo estudiado con el péptido glutationa, produciéndose la metalación de ésta. Asignación (+ve) M/z +ve [GSH+ H] + 308 [GSH-2H+N a+2Au] + 722 [Au(PPh 3 ) 2 ] + 721 [GS+AuPPh 3 ] + 765 [GS+4 Au] + 1095 [(AuPPh 3 ) 2 pspa] 1097 [GS-2H+2AuPPh 3 ] + 1223 S(AuPPh 3 ) 3 1409 2 6 6 C a p . 3 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Bibliografía 1 Bruker Analytical Instrumentation, SAINT:SAX Area Detector Integration , 1996. 2 G. M. Sheldrick, SADABS, Version 2.03 , University of Göttingen, Germany, 2002. 3 G. M. Sheldrick, SHELXS97 and SHELXL97, Programs for the solution and refinement of crystal structures . University of Göttingen, Germ any, 1997. 4 A. L. Spek, Acta Crystallogr., Sect. A46 , 1990, 1 94-201. 5 J. D. E. T. Wilton-Ely, A. Schier, N. W. Mitzel y H. Schmidbaur, J. Chem. Soc., Dalton Trans. , 20 01, 1058. 6 E. 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Casas, M. D. Couce, A. Sánchez, J. Sordo, J. M. Varela y E. M. Vázquez-López, Dalton Trans. , 2005, 1707. 22 K. Gajda-Schrantz, L. Nagy, E. Kuzmann, A. Vertes, J. Holecek y A. Lycka, J. Chem. Soc., Dalton Trans. , 1997, 2201; J. Holecek, A. Lycka, M. Nadvornik y K. Handlir, Collect. Czech. Chem. Commun., 1991, 56 , 1908. 23 J . M . P é r e z , L . R . K e l l a n d , E . I . M o n t e r o , F . E . B o x a l l , M . A . F u e r t e s , C . A l o n s o , y C. Navarro-Ranniger, Mol. Pharm. , 2003, 63 , 933 y sus referencias. 24 S. Berger, S. Poraun, H. O. Kalinowski, NMR Spectroscopy of the non-metallic elements , John Willey and Sons, New York, pág.766. Cap. 4 273 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] (56). [Au(PPh 3 )( H- p -mpspa)] (0. 15 g, 2.3.10 -4 mole s) , diisopro pilamina (0.0 32 cm 3 ), etanol (20 cm 3 ), sólido naranja. Re ndimiento: 54 %. Punt o de fusión: 1 25º C. (Encont rado: C 51. 9, H 4.9, S 3.8, N 1.8 % . Calc. para C 33 H 37 O 3 SPAuN: C 52.4, H 5.0, S 4.2, N 1. 8 %). MS (FAB ): m/z 1409 (26 %) , [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1113 (313), [(A uPPh 3 ) 2 - p - hpspa] + ; 756 (5), [M] + ; 721 (16), [Au(PP h 3 ) 2 ] + ; 654 (33) , [(AuPPh 3 )( H- p -hpspa)] + y 45 9 (73), [(AuPP h 3 )] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1605 f, ν (NH 2 + ); 1539 f, 157 0 mf (R), ν a (CO 2 ); 1393 f, 1329 m (R), ν s (CO 2 ); 1480 f, 1436 mf, 1435 d (R), ν (PPh 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7.45 (s, 1H, C(3)H), 7.87 ( d, 2H, C (5)H, C(9)H ), 6.72 (d, 2H, C(6 )H, C(8)H), 7.46-7.60 (m , 15H, H(PP h 3 )), 1.12 (d, 12H, [HQ]CH 3 ), 3.15 (m, 2H, [HQ] CH), - ([ HQ]NH 2 + ); 13 C, δ 172.3 C(1 ), 127.7 C(2) , 128.9 C(3), 134.9 C(4), 130.1 C(5) y C(9), 114.4 C(6) y C(8), 156.0 C(7), 45.6 CH[HQ], 19 .4 CH 3 [HQ], 133.6 (d, C o (P h 3 ), J = 1 4 .4), 129.1 (d, C m (Ph 3 ), J = 10.9), 131. 5 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 40.4 (s). [HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] (57). [Au(PP h 3 )(H - diBr- o -hpspa)] (0 .10 g, 1. 3.10 -4 moles ), diisopr opilamina (0. 018 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido marrón. Rendi miento: 74 % . Punto de fusión: 87 º C. (Enco n trado: C 42.9, H 3.8, S 3.2, N 1.5 %. Calc . para C 33 H 35 O 3 SPAu NBr 2 : C 43.4, H 3.9, S 3. 5, N 1.5 %). MS (FAB ): m/z 140 9 (82 %), [(Au PPh 3 ) 3 S] + ; 1271 (6) , [(AuPPh 3 ) 2 - diB r- o - hpspa] + ; 721 (36), [Au(PPh 3 ) 2 ] + y 459 ( 100), [(AuPP h 3 )] + . IR y Rama n (R) (cm -1 ): 16 44 f, ν (NH 2 + ); 1573 f, 1583 f (R), ν a (CO 2 ); 133 5 m, 1305 m (R), ν s (CO 2 ); 1438 mf, ν (PPh 3 ). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 7.83 (s, 1H, C(3)H ), 9.92 (s, 1H, C(5)OH), 7.79 (d, 1H, C(7)H), 7.59 (d, 1H, C(9)H), 7.36-7 .50 (m, 15H, H(PPh 3 )) , 1.41 (d, 1 2H, [HQ] CH 3 ), 3.39 (m, 2H, [HQ]CH), - (s, 2H, [HQ]N H 2 + ); 13 C, δ 168.9 C(1), 12 3.8 C(2), 133. 4 C(3), 126. 8 C(4), 154.6 C (5), 115.7 C (6), 141.2 C(7), 109.0 C(8), 137.2 C(9), 47.1 CH[HQ ], 19.4 CH 3 [HQ], 133.8 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.8), 129.2 (d, C m (Ph 3 ), J = 12.1), 131. 8 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 33.2(s ). [HQ][Au(PPh 3 )(fs pa)] (58). [Au(PPh 3 )( Hfspa)] (0.09 0 g, 1.5.10 -4 m oles), d iisopropilamina (0.020 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido marrón clar o. Rendimiento: 48 %. Pun to de fusión: 176º C. (Encont rado: C 50.7, H 4.8, S 4.3, N 2.0 % . Calc. para C 31 H 35 O 3 SPAuN: C 51.0, H 4.8, S 4.4, N 1.9 %). MS ( FAB): m/z 1409 (30 %), [( AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1087 (27), [( AuPPh 3 ) 2 fspa] + ; 729 (5), [M ] + 721 (11), [Au (PPh 3 ) 2 ] + ; 628 (44 ), [(AuPPh 3 )(Hfspa)] + y 459 (100), [(AuPPh 3 )] + . IR y Rama n (R) (cm -1 ): 161 4 f, ν (NH 2 + ); 1572 f, 1581 ,m f (R), ν a (CO 2 ); 1340 mf, 13 35 m (R), ν s (CO 2 ); 1481 f , 1436 m f, 1481 f (R), ν (PPh 3 ). RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ 7.43 (s, 1H, C (3)H ), 7.23 (d , 1H, C(5)H) , 6.53 (m, 1H, C(6)H), 7.50-7 .61 (m, 16H, H(PPh 3 ), C(7)H ), 1.12 (d, 12 H, [HQ]CH 3 ), 3.18 (m, 2H, [HQ]CH) , 8.30 (s, 2H, [HQ]NH 2 + ); 13 C, δ 171.2 C(1), 119.1 C(2) , 128.7 C(3), 154.1 C(4), 111.8 C(5), 110.5 C(6), 141.0 C(7), 45.6 CH[HQ ], 19.7 CH 3 [HQ], 133.8 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.7), 129.3 (d, C m (Ph 3 ), J = 10.7), 131 .6 C p (Ph 3 ). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 7.63 ( s, 1H, C(3)H), 6.45 (m, 1H, C(6)H), 7.35- 7.56 (m , 17H, H(PPh 3 ), C(5)H, C(7)H), 1.23 (d, 12H, [HQ]CH 3 ), 3.1 7 (m , 2H, [HQ] CH), 5.80 (s, 2H, [H Q]NH 2 + ); 13 C, δ 173. 0 C(1), 122.5 C (2), - C(3) , 154.0 C(4), 112.1 C(5), 1 11.5 C(6), 140.8 C (7), 46.3 CH [HQ], 20.0 C H 3 [HQ], 129. 7 (d, C i (Ph 3 ), j = 57.1), 134 .0 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.2), 128.8 ( d, C m (Ph 3 ), J = 11.0), 13 1.2 C p (P h 3 ); 31 P { 1 H}, δ 36.1 (s). 2 7 4 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [HQ][Au(PPh 3 )(ts pa)] (59). [Au(PPh 3 )( Htspa)] (0.210 g, 3.2.10 -4 moles), diisopropila mina (0.046 cm 3 ), etanol (30 cm 3 ), sólido marrón clar o. Rendimiento: 55 %. Pun to de fusión: 160º C. (Encont rado: C 49.3, H 4.4, S 7.9, N 1.6 %. C alc. para C 31 H 35 O 2 S 2 PAuN: C 49.9, H 4.7, S 8. 6, N 1.9 %). MS ( FAB): m/z 1409 (3 %), [( AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1103 (4 ), [(Au PPh 3 ) 2 tsp a] + ; 721 (11 ), [Au(PP h 3 ) 2 ] + ; 644 (1), [(Au PPh 3 )( Htspa) ] + y 459 (20), [(AuPPh 3 )] + . IR (cm -1 ): 1610 f, ν (NH 2 + ); 1560 f, ν a (CO 2 ); 1330 mf, ν s (CO 2 ); 147 8 f, 1436 mf, ν (PPh 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7.85 (s, 1H, C(3)H), 7.27 (d, 1H, C(5 )H), 7.05 (t, 1H, C(6)H), 7.43 (d, 1H, C(7)H) , 7.50-7.64 (m, 15H, H(PPh 3 )), 1.15 (d, 12H, [HQ]CH 3 ), 3.18 (m, 2H, [ HQ]CH), 7.95 (s, 2H, [ HQ]NH 2 + ); 13 C, δ 172.3 C(1), 127 .3 C(2), 134. 8 C(3), 143.5 C(4), 1 33.4 C( 5), 127. 3 C(6), 13 1.2 C(7), 46. 5 CH[HQ], 20. 1 CH 3 [HQ], 135.2 (d, C o (Ph 3 ), J = 14.0), 130.8 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.0), 133. 3 C p (Ph 3 ). RMN (CD Cl 3 ): 1 H, δ 8.11 (s, 1H, C(3)H) , 7.30 (d, 1H, C(5)H), 7.05 (t, 1H, C(6)H), 7.65 (d, 1H, C(7)H), 7.35-7.65 (m, 15H , H(PPh 3 )), 1.2 6 (d, 12 H, [HQ ]CH 3 ), 3.23 (m, 2H, [HQ]CH), 5.24 (s, 2H, [HQ]NH 2 + ); 13 C, δ 172.3 C (1), 128. 3 C(2), 134. 1 C(3), 142 .2 C(4), 13 2.0 C(5), 12 8.4 C(6), 1 30.2 C(7), 46.4 CH[HQ], 20.1 CH 3 [HQ], 134.0 (d , C o (Ph 3 ), J = 13.5), 12 9.0 (d, C m (Ph 3 ), J = 11. 2), 132.0 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 35.3 (s ). [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pysp a)] (60) . [Au(PPh 3 )(H- o -pys pa)] (0.210 g, 3. 3.10 -4 mole s) , diiso propila mina ( 0.046 cm 3 ), etanol (30 cm 3 ), sólido naranja. Rendi miento 4 5 %. P unto de fusió n: 70º C. (Encontrado: C 51 .6, H 4.8, S 4.1, N 3.7 %. Calc. par a C 32 H 36 O 2 SPAuN 2 : C 51.9, H 4.9, S 4.3, N 3.8 %). MS (F AB): m/z 1409 (14 %), [( AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1098 (4 ), [(AuPPh 3 ) 2 - o -pysp a] + ; 721 (4), [Au(PP h 3 ) 2 ] + ; 640 (32), [(AuPP h 3 )(H- o -pyspa)] + y 459 (34), [(Au PPh 3 )] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): 1613 f, ν (N H 2 + ); 1557 mf, 1567 f (R) ν a (CO 2 ); 1341 f, ν s (CO 2 ); 1480 f, 1 435 mf, ν (PPh 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 6.40 (s, 1H, C (3)H), 8.48 (d, 1H, C(5)H) , 7.70 (st, 1H, C (6)H), 7.06 (t , 1H, C(7)H), 8. 72 (d, 1H, C(8)H), 7.46-7 .63 (m, 15H, H(PPh 3 )), 1.14 (d, 12H, [HQ]CH 3 ), 3.19 (m , 2H, [HQ]CH) , - ([HQ]NH 2 + ); 13 C, δ 172.6 C(1), 135.5 C(2), 135.2 C(3 ), 157.2 C(4), 148.8 C(5), 130.0 C(6), 120.3 C(7), 123.6 C(8), 45.6 CH[HQ ], 19.0 CH 3 [HQ], 133.8 (d, C o (Ph 3 ), J = 15.2), 129.3 (d, C m (Ph 3 ), J = 10.7), 131. 7 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 40.5 (s). [HQ][Au(PPh 3 )(cpa)] (61). [Au(PPh 3 )(H cpa)] (0.10 g, 1.6.10 -4 moles), diisopropila mina (0.022 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sól ido marrón. Ren dimiento: 6 4 %. Punto de f usión: 50º C. (Encont rado: C 51.6, H 5.2, S 4.7, N 2.0 % . Calc. para C 31 H 39 O 2 SPAuN: C 51.8, H 5.4, S 4.5, N 1.9 %). M S (FAB): m/z 1 409 (84 %), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1075 (3), [(A uPPh 3 ) 2 cp a] + ; 721 (28), [Au(PP h 3 ) 2 ] + ; 616 (2), [(Au PPh 3 )(H cpa)] + y 459 (100), [(A uPPh 3 )] + . IR (cm -1 ): 1614 m, ν (NH 2 + ); 1589 m, 1586 m (R), ν a (CO 2 ); 1353 m, ν s (CO 2 ); 1479 f, 1 436 mf, ν (PPh 3 ) 2861 f, ν (CH 2 ) s ; 2960 mf, ν (CH 2 ) as . RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 3.31 (m , 2H, C(4)H 2 ), 1.6 0 (m, 2H, C(5)H 2 ), 1.60 (m, 2H, C(6)H 2 ), 3.31 (m , 2H, C(7)H 2 ) , 7.35-7.65 (m, 15H, H(PPh 3 )), 1.23 (d , 12H, [HQ]CH 3 ), 3.42 ( m, 2H, [H Q]CH), 8.61 (sa , 2H, [HQ] NH 2 + ); 13 C, δ 171.1 C (1), 121. 3 C(2) , 151. 6 C(3), 35.5 C(4), 27.2 C(5), 25. 4 C(6), 33.9 C (7), 46.1 CH[HQ], 18.7 C H 3 [HQ], 133.7 (d , C o (Ph 3 ), J = 13.7), 129.4 (d, C m (Ph 3 ) , J = 10.7), 131.9 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 35 .1 (s). Cap. 4 275 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.2.2 Síntesis de los complejos de tipo [HP][Au(PPh 3 )(L)] Estos compuestos se prepararon añadiendo trietilamina a una disolución del correspondiente complejo [Au(PPh 3 )(HL)] en etanol, en relación molar 1:1. Después de agitar 24 h a temperatura ambiente se elim inó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un sólido (un aceite en el caso del derivado de H 2 cpa), que se lavó con agua destilada y se secó a vacío. [HP][Au(PPh 3 )(pspa)] (62) . [Au(PPh 3 )(Hps pa)] (0.115 g, 1. 8.10 -4 moles), trietilamina (0.025 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido amarillo claro. Rendimiento: 58 %. Punto de fu sión: 66º C. (Encont rado: C 53.4, H 4.8, S 4.3, N 1.6 % . Calc. para C 33 H 37 O 2 SPAuN: C 53.6, H 5.0, S 4.3, N 1.9 %). M S (FAB): m/z 1409 (10 0 %), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1097 (3), [(AuPPh 3 ) 2 pspa] + ; 740 (1), [M ] + ; 721 (18), [ Au(PPh 3 ) 2 Au] + ; 638 (4), [(AuPPh 3 )(H pspa)] + y 459 (60), [( AuPPh 3 )] + . IR (cm -1 ): 1677 m, ν (NH + ); 156 1 m, ν a (CO 2 ); 1331 m, ν s (CO 2 ); 1480 f, 1435 mf, ν (PPh 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.60 (s, 1H, C(3)H), 8. 07 (d, 2H, C(5) H, C(9)H) 7.31 (t, 2H, C(6)H, C (8)H), 7.18 (m, 1H, C (7)H) , 7.35- 7.58 (m , 15H, H(PP h 3 )), 1.14 (t, 9H, [HP]CH 3 ), 3.02 (m, 6H, [HP]CH 2 ), - ([HP]NH + ); 13 C, δ 170.8 C (1), 127.2 C(2) , 136.7 C(3), 13 5.0 C(4), 133. 1 C(5) y C(9), 126.3 C (6) y C(8 ), 131.4 C(7), 45.5 CH 2 [HP], 8.7 CH 3 [HP], 133.5 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.8), 129.3 (d , C m (Ph 3 ), J = 11.5) , 131.7 (d, C p (P h 3 ), J = 1.7) ; 31 P { 1 H}, δ 38 .7 (s). [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] (63) . [Au (PPh 3 )(HClps pa)] (0.100 g, 1.5. 10 -4 moles), trietilamina (0.021 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido am arillo claro. R endimient o: 70 %. Punto de fusi ón: 65º C . (Encont rado: C 59.9, H 4. 5, S 3.7, N 1. 7 %. Cal c. para C 33 H 36 O 2 SPA uNCl: C 51.2, H 4.7, S 4.1, N 1.8 %). M S (FAB): m/z 1 409 (16 %), [(Au PPh 3 ) 3 S] + ; 1131 (12 ), [(AuPPh 3 ) 2 Clpspa] + ; 774 (4), [ M] + 721 (8), [Au( PPh 3 ) 2 ] + ; 673 (12), [(AuPPh 3 )(HClpspa)] + y 459 ( 5 4), [(A uPPh 3 )] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1665 h, ν (N H + ); 1554 f, 1553 f (R), ν a (CO 2 ); 1332 m, 128 5 m (R), ν s (C O 2 ) ; 1480 f, 1 436 mf, 143 5 d (R), ν (PPh 3 ). RM N (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.63 (s, 1H, C(3)H), 7.13 (d, 1H , C(6)H), 7.15 (st, 1H, C(7)H ), 7.25 (st, 1H , C(8)H), 8.6 1 (d, 1H, C(9 )H), 7.35-7. 60 (m, 15H, H(P h 3 )), 1.05 (t , 9H, [HP]CH 3 ), 2.83 (m, 6H, [HP]CH 2 ), 4.04 (sa, 1H, [HP] NH + ); 13 C, δ 171.0 C(1), 125.9 C(2) , 134.4 C(3), 135.1 C(4), 133.7 C(5), 1 27.5 C(6), 130.7 C(7), 126.3 C(8), 127.3 C(9), 45.0 CH 2 [HP], 9.1 CH 3 [HP], 133.5 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.8), 129.2 (d, C m (Ph 3 ), J = 10.9), 131.7 (d, C p (P h 3 ), J = 2. 3); 31 P { 1 H}, δ 38.7 ( s). RMN (C DCl 3 ): 1 H, δ 7.97 (s, 1H, C( 3)H), 7.00 (d, 1H, C(6) H), 7.16 (st, 1H, C(7)H), 6 .94 (st, 1H, C(8 )H), 8.52 (d, 1 H, C(9)H), 7.28-7.50 (m, 15H, H(Ph 3 )), 1.18 (t, 9H, [HP]CH 3 ), 2.97 (m, 6H, [HP]CH 2 ), 5.20 (sa, 1H, [HP] NH + ); 13 C, δ 173.7 C(1), 125.5 C(2) , 134.4 C(3), 135.7 C(4), 132.7 C(5), 1 29.3 C(6), 130.5 C(7), 126.5 C(8), 127.9 C(9), 44.9 CH 2 [HP], 8.7 CH 3 [HP], 133.9 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.8), 129.0 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.5), 131.6 (d, C p (P h 3 ), J = 2. 3); 31 P { 1 H}, δ 34.7 (s). 2 7 6 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [HP][Au(PPh 3 )( - o -mpspa)] (64). [Au(PPh 3 )(H- o -mpspa)] (0. 10 g, 1.5 .10 -4 mol es ), trietilamina (0.021 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido naranja claro. Rendim iento: 73 %. Punto de fusión: 65º C. (Enco ntrado: C 52.8, H 4.7, S 4.1, N 1.6 %. C alc. para C 34 H 39 O 3 SPAuN: C 53.0, H 5.1, S 4.2 , N 1.8 %). M S (FAB): m/z 1409 (43 %), [(AuPP h 3 ) 3 S] + ; 1 127 (25), [(A uPPh 3 ) 2 - o - mps p a] + ; 770 (4), [M] + ; 721 (14), [A u(PPh 3 ) 2 ] + ; 669 (13), [( AuPPh 3 )(H- o -m pspa)] + y 459 ( 97), [(AuPP h 3 )] + . IR (cm -1 ): 1594 m, ν (NH + ); 1566 h, 1 557 mf (R) ν a (CO 2 ); 1384 m , 1326 m (R), ν s (CO 2 ); 2833d, ν s (O CH 3 ); 1480 f, 1436 mf, 1436 d (R), ν (PPh 3 ). RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ 7.76(s, 1H, C(3)H), 8.57 (d, 1H, C(6)H) 6.89 (st, 1H, C(7) H), 7.15 (st, 1H, C(8)H), 6. 92 (d, 1H, C(9)H), 3.77 (s, 3H, OC H 3 ), 7.40 -7.63 (m , 15H, H(PPh 3 )), 1. 00 (t, 9H, [HP]CH 3 ), 2. 69 (m, 6H, [HP] CH 2 ), - ([HP]N H + ); 13 C, δ 171.3 C(1), 127.0 C(2), - C(3), 125.4 C( 4), 156.7 C(5), 110.3 C(6), 130.0 C(7), 119.2 C(8), 128.5 C(9) , 55.4 C(O CH 3 ), 45. 2 CH 2 [HP] , 9.9 CH 3 [HQ], 13 3.6 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.8), 129.3 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.5), 131.7 (d, C p (Ph 3 ), J = 2.3); 31 P { 1 H}, δ 40.3 (s). [HP][Au(PPh 3 )( - p -mpspa)] (65). [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] (0. 08 g, 1.2. 10 -4 mol es ), trietilamina (0.0 16 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido amarillo. Rendimiento: 79 %. Pun to de fusión: 70º C. (Encont rado: C 52.8, H 4. 8, S 4.1, N 1.6 %. Calc. para C 34 H 39 O 3 SPAuN: C 53. 0, H 5.0, S 4.2, N 1.8 %). M S (FAB): m/z 1409 (39 %), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1127 (26), [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa] + ; 770 (2), [M] + ; 72 1 (18), [A u(PPh 3 ) 2 ] + ; 668 (38), [(Au PPh 3 )( H- p -mpspa )] + y 459 ( 100), [(AuPPh 3 )] + . IR y Raman (R) (c m -1 ): 1602 f , ν (NH + ); 1563 m , 1559 mf (R), ν a (C O 2 ); 13 32 f, 1334 m(R), ν s (CO 2 ); 2833 d , ν s (OCH 3 ); 1480 f, 1436 mf, 1415 d (R), ν (PPh 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.60 (s, 1H, C(3)H), 8.06 (d, 2H, C(5)H, C(9)H), 6.90 (d , 2H, C(6)H, C( 8)H), 3.73 (s, 3 H, OCH 3 ), 7.44 -7.60 (m, 15H, H(PPh 3 )), 1.12 (t, 9H , [HP]CH 3 ) , 2.77 (m , 6H, [HP]C H 2 ), - ([HP] NH + ); 13 C, δ 171.2 C(1), 113.5 C( 2), 134.1 C( 3), 127.9 C (4), 130.6 C (5) y C(9), 1 13.6 C(6) y C(8), 158.5 C(7), 55.0 C(OCH 3 ), 45.3 CH 2 [HP], 9.6 CH 3 [HP] , 133.6 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.8 ), 129.3 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.5), 131.8 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 40.2 (s ). [HP][(AuPPh 3 )(- o -hpspa)] (66). [(AuPPh 3 )(H- o -hpspa)] (0.10 g, 1.5.10 -4 moles), trietilamin a (0.021 cm 3 ), etanol (1 5 cm 3 ), sólido nar anja. Rendim iento: 64 %. Punto de fusión: 76º C. (Encont rado: C 52.7, H 4.3, S 4.0, N 1.7 % . Calc. para C 33 H 37 O 3 SPAuN: C 52.4, H 4.9, S 4.2, N 1.8 %). M S (FAB): m/z 1409 (100 %), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 111 3 (4), [(AuPPh 3 ) 2 - o -h pspa] + ; 756 (1), [M] + ; 721 ( 28), [Au(PPh 3 ) 2 ] + ; 654 (2), [(Au PPh 3 )(H- o - hpspa )] + y 459 ( 74), [(A u PPh 3 )] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1688 f, ν (NH + ); 1556 m , 1556 f (R) ν a (CO 2 ); 13 32 m , 1332 m (R), ν s (CO 2 ); 1480 f, 1436 mf, 1485 m (R), ν (PPh 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7.88 (s, 1H, C(3)H), 8.11 (s, 1H, C(5)OH), 6 .83 (d, 1H , C(6)H), 7 .02 (st, 1H , C(7)H), 6 .76 (st, 1H, C(8)H), 8.6 1 (d, 1H , C(9)H), 7.26- 7 .66 (m , 15H, H(PPh 3 )), 1. 14 (t, 9H, [HP]CH 3 ), 2.99 (m , 6H, [HP]CH 2 ), 9.66 (sa, 1H , [HP]NH + ); 13 C, δ 171.4 C(1), 12 3.7 C(2), 124.6 C(3), 126.6 C(4), 155 .7 C(5), 114.9 C(6), 127.7 C(7), 118.0 C (8), 128. 9 C(9) , 45.5 CH 2 [H P], 8.7 CH 3 [HP], 133.8 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.9), 129. 6 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.4), 132. 1 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 40.2 (s). Cap. 4 277 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [HP][Au(PPh 3 )( - p -hpspa)] (67). [Au(PPh 3 )(H- p -mpspa)] (0.07 g, 1. 1.10 -4 moles ), trietilamina (0.0 15 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), só lido nara nja. Rendim iento: 62 %. Punt o de fusión: 92º C. (Encont rado: C 52.2, H 4. 6, S 3.9, N 1.8 %. Calc. para C 33 H 37 O 3 SPAuN: C 52. 4, H 4.9, S 4.2, N 1.8 %). MS ( FAB): m/z 1409 (100 %), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1113 (1 2), [(Au PPh 3 ) 2 - p -hps pa] + ; 75 6 (1), [M] + ; 721 ( 24), [Au(PPh 3 ) 2 ] + ; 654 (6), [(Au PPh 3 )(H- p - hpspa )] + y 459 ( 74), [(A uPPh 3 )] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1604 f, ν (NH + ); 1 573 f, 1569 f (R ), ν a (CO 2 ); 1384 m , 1328 m (R), ν s (CO 2 ); 1480 f, 1436 mf, ν (PPh 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7. 63 (s, 1H, C( 3)H), 7.97 (d, 2 H, C(5)H, C(9) H), 6.75 (d, 2H, C(6)H, C(8)H), 9 .77 (s, 1H C(7)OH), 7.38-7.62 ( m, 15H, H(PPh 3 )), 1.01 (t, 9H , [HP]CH 3 ), 2.69 (m, 6H, [HP]CH 2 ), 9.67 (sa, 1H, [HP] NH + ); 13 C, δ 171.5 C(1), 127.9 C(2) , 130.2 C(3), 134.9 C(4), 131.3 C(5) y C(9), 11 4.7 C(6) y C(8), 157.2 C(7 ), 45.4 CH 2 [H P], 10.1 CH 3 [HP], 131.8 ( d, C i (Ph 3 ), J = 25.9) , 133.4 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.9), 129.1 (d , C m (Ph 3 ), J = 11.3), 131.6 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 40 .4 (s) . [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] (68). [Au(PPh 3 )(H - diBr- o -hpspa)] ( 0.10 g, 1. 0.10 -4 moles), trietilamina (0.0 18 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), só lido nara nja. Rendim iento: 66 %. Punt o de fusión: 65º C. (Enc ontrado: C 43.0, H 3.6, S 3.2, N 1 .3 %. C alc. para C 33 H 35 O 3 SPAuNBr 2 : C 4 3.4, H 3.9, S 3.5, N 1.5 %). MS (FAB ): m/z 1409 (66 %), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1271 ( 4), [(AuPP h 3 ) 2 - diB r- o -hpspa] + ; 721 (12), [ Au(PPh 3 ) 2 ] + y 459 (44), [Au(PPh 3 )] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1608 f, ν (NH + ); 1575 f, 1526 m f (R), ν a (CO 2 ); 1311 m , 1335 m (R), ν s (CO 2 ); 1437 m f, 1441 m (R), ν (PPh 3 ). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 7.80 (s, 1H, C(3) H), 9.82 (s, 1H, C (5)OH), 7.84 (d, 1H, C(7)H ), 7.66 (s, 1H, C(9)H), 7.26 -7.65 (m, 15H, H( PPh 3 )), 1.20 (t , 9H, [HP]CH 3 ), 2. 96 (m, 6H, [HP]C H 2 ), - ([HP]N H + ); 13 C, δ 173.8 C( 1), 12 4.9 C( 2), 13 4.6 C(3), 12 6.6 C(4), 15 7.8 C(5), 11 6.5 C(6), 14 1.5 C(7), 109.8 C (8), 136. 6 C(9) , 45.3 CH 2 [H P], 8.9 CH 3 [HP], 133.7 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.7), 128. 9 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.5), 131. 5 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 33.6 (s) . [HP][Au(PPh 3 )( fspa)] (69). [Au(PPh 3 )(Hfsp a)] (0.100 g, 1.6. 10 -4 moles), trietilamina (0 .022 cm 3 ), etanol (1 5 cm 3 ), sóli do ma rrón. Re ndimiento: 65 %. Punto de fusió n: 130 º C. (En contrado: C 50.0, H 4. 5, S 4.2, N 1.7 %. Calc. para C 31 H 34 O 3 SPA uN: C 51. 0, H 4.7, S 4.4, N 1.9 %). MS (FAB): m/z 1409 (52 %), [(Au PPh 3 ) 3 S] + ; 1087 (4 9), [(AuPPh 3 ) 2 fspa] + ; 721 (33), [A u(PPh 3 ) 2 ] + ; 628 (18), [(Au PPh 3 )(Hfspa)] + y 459 (100), [(AuPPh 3 )] + . IR y Ra man (R) (cm -1 ): 1668 m, ν (NH + ); 15 70 f, 1578 m f (R), ν a (CO 2 ); 1 330 m, ν s (CO 2 ) ; 1480 f, 1435 mf, 1482 f (R), ν (PPh 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, 6.59 (t, 1H, C(6)H), 7.66 (d, 1H, C( 7)H), 7.30- 7.60 (m, 17 H, H(PP h 3 ), C(3)H, C(5)H), 1.08 (t, 9H, [HP]C H 3 ), 2. 85 (m, 6H, [HP] CH 2 ), 5.80 (sa , 1H, [HP ]NH + ); 13 C, δ 170.7 C(1) , 121. 9 C(2), 128.7 C (3), 152. 9 C(4) , 112. 7 C(5), 112. 1 C(6), 14 2.2 C(7), 45 .3 CH 2 [HP], 9.4 C H 3 [HP], 133.7 (d, C o (Ph 3 ), J = 13.7), 129.4 (d, C m (Ph 3 ), J = 12 .2), 131.9 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 39.2 (s ). [HP][Au(PPh 3 )( tspa)] (70 ). [A u(PPh 3 )(Htspa )] (0.10 g, 1.6.10 -4 moles), trietilamina (0.022 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), sólido marró n claro. Rendim iento: 80 %. Punt o de fusión: 120º C. (Encont rado: C 49.6, H 4.3, S 8.9, N 1.6 %. C alc. para C 31 H 34 O 2 S 2 PAuN: C 50.0, H 4.6, S 8. 6, N 1.9 %) . MS (FAB): m/z 1561 (4 %), [(AuPPh 3 ) 3 tspa] + ; 1409 (5 8), [(AuPPh 3 ) 3 S] + ; 1103 (64 ), [(AuPP h 3 ) 2 tspa] + ; 745 (3), [M ] + ; 721 ( 59), [A u(PPh 3 ) 2 ] + ; 644 (14), [(Au PPh 3 )(Hts pa)] + y 459 (100), [(Au PPh 3 )] + . IR (cm -1 ): 1657 m, ν (NH + ); 1562 f, ν a (CO 2 ); 1 330 m, ν s (CO 2 ) ; 1480 f, 1436 mf, ν (PPh 3 ). RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ 7.91 (s, 1H, C(3)H), 7.34 (d, 1H, C(5) H), 7.06 (t, 1H, C(6)H), 7.46- 7.62 (m , 16H, H(PPh 3 ), C(7)H), 1.00 (t, 9H, [HP]CH 3 ), 2. 69 (m, 6H, [HP]CH 2 ), 3.90 (sa, 1H, [HP]NH + ); 13 C, δ 170.6 C(1), 12 8.2 C(2), 131.1 C(3), 141.3 C(4), 130 .6 C(5), 128.4 C(6), 129.7 C(7), 45.1 CH 2 [HP], 9.9 CH 3 [HP], 135.2 (d, C o (Ph 3 ), J = 14.4), 130.8 (d , C m (Ph 3 ), J = 11.5) , 133.2 (d, C p (P h 3 ), J = 2.3) ; 31 P { 1 H}, δ 39.9 (s). 2 7 8 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [HP][Au(PPh 3 )( - o - pyspa )] (71). [Au(PPh 3 )(H - o -pyspa)] (0.08 g, 1.1.10 -4 moles), trietilamina (0.018 cm 3 ), etanol (1 5 cm 3 ), sólido nar anja. R endim ineto 48 %. Punt o de fusión: 52º C . (Encont rado: C 51.7, H 4.6, S 4.2, N 3.6 %. C alc. para C 32 H 36 O 2 SPAuN 2 : C 51. 9, H 4.9, S 4.3, N 3.8 %). M S (FAB): m/z 1 409 (28 %), [(AuPP h 3 ) 3 S] + ; 1098 (2), [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa] + ; 721 (3 ), [Au(PP h 3 ) 2 ] + ; 640 (7), [(AuPPh 3 )(H- o -pysp a)] + y 459 (13), [(A u PPh 3 )] + . IR (cm -1 ): 1580 f, ν (NH + ); 15 59 mf, ν a (CO 2 ); 1330 m , ν s (CO 2 ); 1479 f, 143 5 mf, ν (PPh 3 ). RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ - (C(3)H, 8.47 (d, 1H, C(5)H), 7.70 (s t, 1H, C(6)H), 7.09 (t, 1H, C(7 )H), 8.69 (d, 1H, C(8) H), 7.41- 7.60 (m , 15H, H(P Ph 3 )), 0.98 (t, 9H, [HP] CH 3 ), 2.63 (m , 6H, [HP]CH 2 ), - ([HP]NH + ); 13 C, δ 171.1 C(1), 13 5.5 C(2), 134 .9 C(3), 155.9 C (4), 148.8 C( 5), 130.8 C(6 ), 120.7 C(7), 124.0 C(8), 4 5.4 CH 2 [HP], 10.3 CH 3 [HP], 133.4 (d, C o (Ph 3 ), J = 13. 9), 129.2 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.4), 13 1.7 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 39.3(s ). [HP][Au(PPh 3 )(cp a)] (72). [Au(PPh 3 )(Hcpa)] (0.08 g, 1. 3.10 -4 moles), trietilamina (0.018 cm 3 ), etanol (15 cm 3 ), aceite marrón. Ren dimient o: 71 %. (Encontra do: C 51.5, H 5.5, S 4. 3, N 1.9 %. Calc. para C 31 H 39 O 2 SPAu N: C 51.9, H 5.5, S 4.5, N 1.9 %). M S (FAB): m/z 1409 (1 00 %), [(AuPP h 3 ) 3 S] + ; 1075 (6 ), [(AuPPh 3 ) 2 cpa ] + ; 721 (2 7), [Au(PPh 3 ) 2 ] + ; 616 (2 ), [(AuPPh 3 )(Hcpa )] + y 459 (88), [( AuPPh 3 )] + . IR (c m -1 ): 1591 f , ν (NH + ); 1574 m, ν a (CO 2 ); 13 32 m, ν s (CO 2 ); 1480 mf, 1436 mf, ν (PPh 3 ) 2867 f , ν (CH 2 ) s ; 2955 mf, ν (CH 2 ) as . RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ 3.33 (m, 2H, C(4)H 2 ), 1.6 0 (m, 2H, C( 5)H 2 ), 1.60 (m , 2H, C(6)H 2 ), 3. 33 (m, 2H, C (7)H 2 ), 7.38-7 .64 (m, 15H, H(PPh 3 )), 1.14 (t, 9H, [HP]CH 3 ), 2.99 (m , 6H, [HP]CH 2 ), - ([ HP]NH + ); 13 C, δ 171.0 C(1 ), 121.2 C(2), 151.4 C(3), 35.6 C( 4), 27.3 C( 5), 25.6 C(6), 33. 8 C(7), 45.7 CH 2 [HP], 8.9 CH 3 [HP], 133.5 (d, C o (P h 3 ), J = 1 3 .8), 129.3 (d, C m (Ph 3 ), J = 11.4), 131. 8 C p (Ph 3 ); 31 P { 1 H}, δ 39.4 (s ). Cap. 4 279 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.3 TÉCNICAS EXPERIMENTALES 4.3.1 Determinación de pu ntos de fusión Se determinaron como se describe en el Ca pítulo 2 de esta memoria. Los resultados obtenidos se especifican en la síntesis de cada compuesto. 4.3.2 Análisis químico El contenido de C, H, S y N se determinó como se describe en el Capítulo 2. Los resultados experimentales obtenidos, junto con los valores teóricos que se requieren para las distintas estequiometrías propuestas, se reflejan en la síntesis de cada compuesto. 4.3.3 Solubilidad Una vez caracterizados, se estudió la solubilidad de los complejos en disolventes de diferente constante dieléctrica. Los resultados se reco gen en la Tabla 4.1. 4.3.4 Espectros de masas Los espectros FAB se realizaron co mo se desc ribe en el Capítulo 2. Los resultados obtenidos se especifican en la síntesis de cad a co mpuesto y los espectros se r ecogen en el apéndice. 4.3.5 Espectroscopia IR Los espectros se registraro n como se describe en el Capítulo 2. Los datos de may or significación se indican en el apartado de síntesis utilizando para la intensidad de las bandas las abreviaturas mf = muy fuerte; f = fuerte; m = media; d = débil; h = hombro y a = ancha. Estos espectros se recogen en el apéndice. 4.3.6 Espectroscopia R aman Los espectros se registraro n como se describe en el Capítulo 2. Los datos de may or significación se indican en el apartado de síntesis y los espectros se recogen en el apéndice. 2 8 0 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.3.7 Espectroscopia de R M N Los espectros de RMN se realizaron co mo se d escribe en el Capítulo 3. Los registros espectrales s e llevaron a cabo en la Unidad de Resonancia Magnética Nuclear de la RIAIDT de la Universidad de Santiago de Compostela. Los resultados obt enidos se indican en la síntesis de cada compuest o y los espectros se recogen en el apéndice. Tabla 4.1 . Solubilidad de l o s compuestos 51-72 en algunos disolventes comunes. I = insoluble; PS = p arcialmen te soluble; S = soluble. Compuesto Agua MeOH EtOH Acetona DMSO CH Cl 3 Et 2 O [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(Clpspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(diBr- o -hpspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] I S S S S S I [HQ][Au(PPh 3 )(cpa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(pspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(diBr- o -hpspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(fspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] I S S S S S I [HP][Au(PPh 3 )(cpa)] I S S S S S I Cap. 4 281 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.3.8 Difracción de rayos X Los datos cristalográficos de los co mpuestos [HQ ][Au(PPh 3 )(pspa)] (51) , [HQ] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] (52) y [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpsp a)] (53) se to maron a 293 K en un difractómetro Bruker Sm art CCD con radiación Mo-K α ( λ = 0.71073 Å). Un resumen de los datos cristalográficos y de refina miento más relevantes se recoge en la Tabla 4.2. Las estructuras fueron resueltas por métodos directos. [1] En el último ciclo de refinamiento se incluyeron en el modelo todos los átomos pesados con parámetros anisotrópicos de temperatura y , en el caso de los átomos de hidrógeno, con parámetros geométricos y factores isotrópicos de temperatura dependientes del átomo pesado al que están unidos. [2] 2 8 2 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 4.2. Datos cristalográficos para: [ HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] (51) , [HQ] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] (52) . y [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] (53) . Compues to (51) (52) (53) Fórmula em pírica C 33 H 37 AuNO 2 PS C 33 H 36 AuClNO 2 PS C 34 H 39 AuNO 3 PS Masa m olecular 739. 63 773.45 765.67 Sistema cristalino Monoclínico Mono clínico Mo noclínico Grupo espacial P2(1)/n P2(1)/n Cc a (Å) 9.8237(12 ) 10.761 7(14) 3 4.227(2) b (Å) 1 3.9493(1 7) 19.619(3) 8.9916(6 ) c (Å) 23.244(3 ) 15. 568(2) 23.6216(16) β (º) 101. 027(3) 101.577( 3) 102.7 160(10) Volum en (Å 3 ) 3126.4 (6) 3220 .1(7) 7 091.3(8 ) Z 4 4 8 Densidad calcul ada (Mg/m 3 ) 1.571 1. 597 1.442 Coeficiente de absorción ( mm -1 ) 4.853 4. 796 4.284 Tamaño del cristal (mm 3 ) 0.22 x 0.14 x 0.08 0.07 x 0. 13 x 0.14 0.32 x 0.12 x 0.06 Intervalo de θ para los datos (º) 1.71-28.05 1 .69-28.02 1 .77-27.99 Intervalo de los índices -12 ≤ h ≤ 12 -18 ≤ k ≤ 14 -24 ≤ l ≤ 30 14 ≤ h ≤ 7 -25 ≤ k ≤ 25 -20 ≤ l ≤ 20 -45 ≤ h ≤ 21 -11 ≤ k ≤ 11 -28 ≤ l ≤ 31 Reflexion es medidas 16614 17792 19876 Reflexiones únicas, R 6895 [ R(int)=0.1080] 7189 [ R(int)=0.0583] 8025 [R(int)=0.0560] Final R1, wR2 [I> 2 σ (I )] 0 .0471, 0.0580 0.0640, 0 .0779 0.0463, 0 .1230 (Todos los datos) 0.2273, 0 .0814 0.1 259, 0.0898 0.1 080, 0.1347 Cap. 4 289 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 4.5 . Selección de distancias (Å) y ángulos (º) de enlace para [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] (53) . (a). Entorno del átomo de Au Au-P 2.249(2) P-Au-S 174.51(8) Au-S 2.307(2) P-Au-O(2) 109.43(12) Au-O(2) 2.680(6) S-Au-O(2) 75.93(12) (b). - o -mpspa O(1)-C(1) 1.229(9) O(1)-C(1)-O(2) 123.2(7) O(2)-C(1) 1.236(9) O(1)-C(1)-C(2) 116.0(7) C(1)-C(2) 1.542(10) O(2)-C(1)-C(2) 120.7(7) C(2)-C(3) 1.342(10) C(3)-C(2)-C(1) 115.8(7) C(3)-C(4) 1.489(11) C(2)-C(3)-C(4) 131.9(8) S-C(2) 1.759(8) C(1)-C(2)-S 119.8(5) 2 9 0 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.4.1.2 Espectroscopia IR y Raman Como se comentó previa mente, este tipo de espectroscopia se e mplea para averiguar el tipo de coordinación que presentan los fragmentos L, analizando la variación que sufren las bandas de los espectros IR y Raman de H 2 L cuando se produce la desprotonación y coordinación. Debido a que los espectros Raman presentan, a veces, una calidad inferior a la deseada, no se especifican las p osiciones de las bandas en todos los casos. Si se comparan los esp ectros IR y R aman de [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] con l os de H 2 pspa se observa la desaparición de la señal ν (SH) localizada a 2567 cm -1 en el espectro del ligando libre y la desaparición de las señales correspondientes al grupo CO 2 H localizadas a 1670 cm -1 [ ν (C=O)], 1416 cm -1 [ δ (OH)] y 1266 cm -1 [ ν (C − O)], reemplazadas por las señales caracterís ticas de un grupo carboxilato. La pequeña diferencia entre estas señales y las correspondientes a las del la sal sódica {1574 cm -1 [ ν (CO) a ] y 1383 cm -1 [ ν (CO) s ]} puede deberse a los enlaces de hidrógeno presentes en el complejo. La presencia del catión diisopropilamonio se refleja e n la aparición de una banda en torno a 1600 cm -1 , que corresp onde a la flexión de los enlaces del grupo NH 2 + , [6] banda que fue identificada previamente en compuestos de otros metales con e stos mismos ligandos. [5,7 ] Esta misma pauta se observa en los espec tros de los complejos [HQ] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] y [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa) ] cuyas estructuras se han determinado mediante difracción de RX; el resto de complejos de este tipo presentan, asimismo, un com portamiento similar, lo que sugiere que en todos ellos el modo de coordinación de L es también similar al establecido para [H Q][Au(PPh 3 )(pspa)], [HQ] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] y [HQ] [Au( PPh 3 )(- o -mpspa)] . No parece posible distinguir, sobre la base de los datos o btenidos con esta técnica, l a presencia o ausencia de u na débil interacción Au-O. Cap. 4 291 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig.4.4 . Espectro IR del compuesto [HQ] [Au(PPh 3 )(pspa)] (51). 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 292 Cap. 4 Tabla 4.6 . Frecuencias IR (cm -1 ) más significativas para los complejos [HQ][Au(PPh 3 )(L)]. *mf: muy fuerte, f: fuerte, m: media. Compuestos ν (NH 2 + ) ν a (CO 2 ) ν s (CO 2 ) Δν ν s (O − CH 3 ) ν a (CH 2 ) ν s (CH 2 ) ν (PPh 3 ) [HQ][Au(PPh 3 )(ps pa)] 1593 f 1 552 f 1336 f 216 − − − 1480 f,1437 mf [HQ][Au(PPh 3 )(Clp spa)] 1 614 m 1569 mf,a 1 332 f 2 37 − − − 1480 f,1436 mf [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] 1592 mf 1551 mf,a 1341 f 211 2834 d − − 1479 mf,143 5 mf [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] 1602 f 1563 f 1329 f 234 2833 d − − 1480 f,1436 mf [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] 1 686 f 1 542 f 1352 f 190 − − − 1480 f,1436 mf [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] 1605 f 1 539 f 1346 f 194 − − − 1480 f,1436 mf [HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] 1644 f 1573 f − − − − − 1438 mf [HQ][Au(PPh 3 )(fs pa)] 1614 f 1572 f 1340 mf 232 − − − 1481 f,1436 mf [HQ][Au(PPh 3 )(ts pa)] 1610 f 1560 f 1333 mf 230 − − − 1478 f,1436 mf [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] 1 613 f 1 557 mf 1 341 f 216 − − − 1 480 f,1435 f [HQ][Au(PPh 3 )(cp a )] 1614 m 1589 m 1353 m 236 − 2960 mf 2861 f 1479 f,1436 mf Cap. 4 293 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 4.7 . Frecuencias Raman (c m -1 ) m ás significativas para los complejos [HQ][Au(PPh 3 )(L)]. * mf: muy fuerte, f: fue rte, m: media , d: débil. 4.4.1.3. Espectroscopia de RMN Los datos de RMN de 1 H, 13 C y 31 P (dmso -d 6 y CDCl 3 ) para cada uno de los complejos sintetizados se recogen en el apartado de síntesis. La asignación se llevó a cabo sobre la base de los datos obten idos mediante experimentos de 1 H, 13 C, DEPT y bidimensionales 1 H- 1 H, COSY, 1 H- 13 C HMQC, (Heteronuclear Multiple Quantum Correlation) y HMBC, (Heteronuclear Multiple Bond Correlation). 4.4.1.3.1. Espectros de RMN de 1 H En el espectro de [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] (51) ( Fig. 4.5 ) se observan las tres señales correspondientes al catión diisopropilam onio: un doblete a 1.13 ppm que integra por 12, correspondiente a los protones del grupo CH 3 ; un multiplete a 3.16 ppm , solapado con la señal correspondiente al agua, que integra por dos protones y es asignable al grupo CH y una señal a campo más bajo, 6.20, que se correspondería con el gru po NH 2 + . La señal correspondiente al protón C(3)H se localiza a 7.47 ppm, está desplazada a campo bajo con respecto al ligando li bre y s ugiere la persistencia del enlace S-Au en Compuesto ν a (CO 2 ) ν s (CO 2 ) ν (PPh 3 ) [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] 1558 m f − − [HQ][Au(PPh 3 )(Clpspa)] 1554 m 1330 m 1436 d [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] 1559 f 1321 m, a − [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] 1562 m − − [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] 1542 mf − 1484 d [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] − − 1435 d [HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] 1583 f − − [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] 1581 m f 1335 m 1481 f [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] − − − [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] 1567 f − − [HQ][Au(PPh 3 )(cpa)] 1586 m − − 2 9 4 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica disolución. La ausencia de las señales correspondientes a C(1)OH y C(2)SH pone de manifiesto la bidesprotonación del ligando. Fig. 4.5 . Espectro de RMN de 1 H de [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] (51) . Para el resto de los co mpuestos, los espectros de RM N de 1 H no presentan tampoco estas señales, lo que confirma también la bi desprotonación del ligando. Adem ás, en todos los casos se observan las señales CH 3 y CH, correspondientes a los protones del catión diisopropilamonio, mientras que la correspondiente a los protones NH 2 + no aparece en alguno de los complejos debido probablem ent e al intercambio con el deuterio del disolvente. La posición de la señal C(3)H parece corroborar que la S-coordinación se mantiene en todos los casos en disolución. En el caso de los complejos [HQ][Au(PPh 3 )(- o -m pspa)] y [H Q][Au (PPh 3 )(- p - mpspa)] se puede observar la señ al correspondiente al grupo OCH 3 a 3.77 y 3.85 ppm respectivamente. Para [HQ ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)], no aparece la señal correspondiente al grupo NH lo que indicaría su desprotonación y la evolución del ligando a la forma tiol, con la correspondiente S-coordinación d el metal. 4.4.1.3.2. Espectros de RMN de 13 C En el espectro de [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] (51) ( Fig. 4.6 ) el desplazam iento de la señal correspondiente a C(3) (137.9 ppm vs. 145.6 pp m en el esp ectro del ligando libre) confirma la S-coordinación, mientras que la posición de C(1) (171.8 ppm) sugiere la persistencia en disolución del enlace N-H···O encontrado en estado sólido. Esta posición está más próxima a posiciones asociad as con un grupo carboxilato monodentado [8] que a la posición en el espectro correspondiente a su sal sódica en D 2 O, 174.8 ppm ; el enlace Cap. 4 295 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica hidrógeno puede ejercer un efecto si milar puest o que la posición de C(1) en una mezcla del ácido libre y diisopropilam ina en relación molar 1:2 se localiza a 170.9 ppm. Las señales correspondientes a CH y CH 3 del catión diisopropilamonio se localizan a 46.3 y 20.3 ppm respectivamente. Fig. 4.6 . Espectro de RMN de 13 C del com puesto [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] (51) . En los espectros del resto de los complejo s se obser va un comportamiento similar y para los complejos [HQ][Au(PPh 3 )(- o -m pspa)] y [HQ] [Au( PPh 3 )(- p -m pspa)] se puede observar la señal correspondiente al grupo OCH 3 localizada a 55.2 y 55.0 ppm respectivamente. Las posiciones de las señales de los carbonos C(1) y C(3) confirman, de nuevo, que la coordinación detectada en estado sólido se mantiene en disolución. 4.4.1.3.3. Espectros de RMN de 31 P Todos los complejos poseen una señal singlet e en torno a 36 ppm que está próxima a la señal de trifenilfosfina de otros complejos con fragmento S-Au-P. [3,9] En alguno de los espectros se observa una débil señal singlet e próxima a 30 ppm que se corresponde con el óxido de trifenilfosfina. En ningún caso se observa la señal correspondiente a PPh 3 libre. 2 9 6 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.4.2 Complejos del tipo [HP][Au(PPh 3 )(L)] Estos complejos se prepararon añadiendo trietilamina a una disolución del correspondiente complejo [Au(PPh 3 )(HL)] en etanol y se identificaron mediante análisis químico y espectrometría de masas. La mayo ría de los espectros de masa s FAB + muest ran la señal del ión molecular [M] + , y otras señales correspondientes a fragmento s, que, como en sistemas similares, [1] son indicativos de la ruptura de los enlaces Au-S y Au-P. No fue posible obtener cristales adecu ados para su estudio mediante difracción de rayos X para ninguno de los compuestos de este tipo. 4.4.2.1 Espectroscopia IR y Raman Los resultados obtenidos por estas técni cas espectroscópicas para los complejos [HP][Au(PPh 3 )(L)] concuerdan con los obteni dos para los de tipo [ HQ][Au(PPh 3 )(L)] ( vide supra ). Así, en todos los espectros se observa la ausencia de la banda SH presente en los ácidos libres, en concordancia con la desprotonación y coordinación del átomo de S al metal. Está presente, además, la banda procedente de la vibración de tensión asimétrica del grupo carboxilato entre 1575 y 1506 cm -1 , de intensidad media-fuerte en IR, (en Raman aparece como una banda en torno a 1580 cm -1 ) mientras que la simétrica se sitúa entre 1384 y 1311 cm -1 . Los valores calculados de Δν [ ν a (CO 2 )- ν s (CO 2 )] se encuentran entre 182 y 264 cm -1 , encontrándose en el intervalo establecido para un ligando carboxilato monodentado. [10] La presencia del catión trietilamonio queda c onfirmada por la aparición de una banda de intensidad media-fuerte en tor no a 1600 cm -1 que corresponde a la flexión de los enlaces del grupo NH + . [11, 12] Cap. 4 297 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig.4.7 . IR del com puesto [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] (71). 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 2 9 8 Cap. 4 Tabla 4.8 . Frecuencias IR (cm -1 ) más significativas para los complejos [HP][Au (PPh 3 )(L)]. *mf: muy fuerte, f: fuerte, m: media, d: débi l, h: hombro. Compuestos ν (NH + ) ν a (CO 2 ) ν s (CO 2 ) Δν ν s (O − CH 3 ) ν a (CH 2 ) ν s (CH 2 ) ν (PPh 3 ) [HP][Au(PPh 3 )(pspa)] 1677 m 1561 m 1331 m 230 − − − 1480 f,1435 mf [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] 1665 d 1554 f 1332 m 222 − − − 1480 f,1436 mf [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] 1594 m 1566 h 1384 m 182 2833 d − − 1480 f,1436 mf [HP][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] 1602 f 1563 m 1332 f 231 2833 d − − 1480 f,1436 mf [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] 1688 f 1556 m 1332 m 224 − − − 1480 f,1436 mf [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] 1604 f 1573 f 1384 m 189 − − − 1480 f,1436 mf [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] 1608 f 1575 f 1311 m 264 − − − 1437 mf [HP][Au(PPh 3 )(fspa)] 1668 m 1570 f 1330 m 240 − − − 1480 f,1435 mf [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] 1657 m 1562 f 1330 m 232 − − − 1480 f,1436 mf [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] 1580 f 1559 m f 1330 m 229 − − − 1479 f,1435 mf [HP][Au(PPh 3 )(cpa)] 1591 f 1574 m 1332 m 242 − 2955 mf 2867 f 1480 f,1436 mf 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 4 305 CH C SH C OH O 1 3 4 5 6 7 9 8 2 OCH 3 Tabla 4.12 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - o -mpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre parén t esis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = si nglete an cho, st = pseudo triplete, d = dob lete, m = multipl ete. b [HQ]; c [HP]. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H C(6)H C(7)H C( 8)H C(9)H OCH 3 PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 +b NH + c 1 H H 2 - o -mpspa 13.00(1)sa * 5.01(1)sa 7.92(1)s – – 7.70(1)d 7 .02(1)t 7.40(1)t 7.08(1) d 3.82(3)s – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -m pspa)] – – 7.73(1)s – – 8.56(1)d 6.92(1)st 7.13(1)st 6.90(1)d 3.77(3)s 7.50- 7.60 (15)m 3.14 (2)m 1.11 (12)d – [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpsp a )] – – 7.76(1) s – – 8.57( 1)d 6.89(1)st 7.15(1)st 6.92(1)d 3.77(3)s 7.40- 7.63 (15)m 2.69 (6)m 1.00 (9)t – 13 C H 2 - o -mpspa 166.2 128.9 139.5 119.9 157.6 111.1 131.6 122.4 130.4 55.6 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -m pspa)] 172.1 127.7 – 126.5 156.6 110.2 129.8 119.3 128.6 55.2 C o ,133.8, d, =14.5 C m ,129. 3, d,J=10.9 C p ,131.7,s 45.4 19.7 – [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpsp a )] 171.3 127.0 – 125.46 156.7 110.3 130.0 119.2 128.5 55.4 C o ,133.6, d,J=13.8 C m ,129. 3, d,J=11.5 C p ,131.7, d,J=2.3 45.2 9.9 – 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 306 Cap. 4 Tabla 4.13 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - p -mpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integr ales; s = singlete, sa = si n glete ancho, d = doblete, m = multiplete. b [HQ]; c [HP]. Compuesto C(1)OH C(2) SH C(3)H C(4) C(5)H , C(9)H C(6)H , C(8 )H C(7)H OC H 3 PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 - p -mpspa 12.90(1)sa * – 7. 90(1)s – 7.82(2)d 6.94(2)d – 3.79(3)s – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] – – – 8.02(2)d 6.88( 2)d – 3. 85(3)s 7.36-7. 67 (16)m 3.22 (2)m 1.16 (12)d 4.86 (2)sa [HP][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] – – 7.60(1)s – 8.06(2)d 6.90(2) d – 3.73( 3)s 7.44-7.60 (15)m 2.77 (6)m 1.12 (9)t – 13 C H 2 - p -mpspa 167.0 125.6 145.3 126.7 133.5 114.2 161.2 55.7 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] 172.0 113. 6 133.1 127.9 130.3 113.2 158.1 55.0 C o ,133.7, d,J=13.7 C m ,129. 4, d,J=10.7 C p ,131.9,s 45.8 19.0 – [HP][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] 171.2 113.5 134.1 127.9 130.6 113.6 158.5 55.0 C o ,133.6, d, J=13.8 C m ,129. 3, d, J=11.5 C p ,131.8,s 45.3 9.6 – CH C SH C OH O H 3 CO 1 3 4 5 6 7 9 8 2 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 4 307 CH C SH C OH O 1 3 4 5 6 7 9 8 2 OH Tabla 4.14 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - o -hpspa y sus complejos. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)OH C(6)H C(7)H C( 8)H C(9) H PP h 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 - o -hpspa 13.29( 1)sa * 5.02(1) sa 7.98(1)s – 10.02(1)s 6.90(1)d 7.20(1)st 6.92(1)st 7.67(1)d – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpsp a)] – – 7.76(1)s – 8.16(1)sa 6.80(1)d 6.95(1)st 6.72(1)st 8.51(1)d 7.49-7.64 (15)m 3.14 (2)m 1.11 (12)d 9.39 (2)sa [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpsp a)] – – 7.88(1)s – 8.11(1)sa 6.83(1)d 7.02(1)st 6.76(1)st 7.61(1) d 7.26-7.66 (15)m 2.99 (6)m 1.14 (9)t 9.66 (1)sa 13 C H 2 - o -hpspa 166.5 118.8 130.3 122.5 155.9 115.4 129. 0 121.8 128.5 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpsp a)] 172.5 124.2 125.1 126.1 155. 2 114.9 127. 6 117.9 128.7 C o ,133.7, d,J=13.7 C m ,129. 3, d, J=10.7 C p ,131.7,s 45.5 19.8 – [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpsp a)] 171.4 123.7 124.6 126.6 155.7 114.9 127. 7 118.0 128.9 C o ,133.8, d,J=13.9 C m ,129. 6, d,J=11.4 C p ,132.1,s 45.5 8.7 – * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integr ales; s = singlete, sa = si n glete ancho, d = doblete, m = multiplete. b [HQ]; c [HP]. 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 308 Cap. 4 CH C SH C OH O HO 1 3 4 5 6 7 9 8 2 Tabla 4.15 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 - p -hpspa y sus complejos. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H, C(9)H C(6)H, C(8)H C(7)OH PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 -p-hpspa 12.80(1)sa * 5.12(1) sa 7.66(1)s – 7. 55(2)d 6.86(2)d 9.96(1)s – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] – – 7.45(1)s – 7.87(2)d 6.72(2)d – 7.46-7.60( 15)m 3.15( 2)m 1.12(12)d – [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] – – – 7.97(2)d 6.75(2)d 9.77(1)s 7.38-7.62(16)m 2.69( 6)m 1.01(9) t 9. 67(1)sa 13 C H 2 - p -hpspa 169.9 118.9 132.7 127.2 129.2 115.9 157.5 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] 172.3 127.7 128.9 134.9 130.1 114.4 156.0 C o ,133.6,d,J=14. 4 C m ,129. 1,d,J=10.9 C p ,131.5,s 45.6 19.4 – [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] 171.5 127.9 130.2 134.9 131.3 114.7 157.2 C i ,131.8,d, J=25.9 C o ,133.4,d,J=13. 9 C m ,129. 1,d,J=11.3 C p ,131.6,s 45.4 10.1 – * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integr ales; s = singlete, sa = si n glete ancho, d = doblete, m = multiplete. b [HQ]; c [HP]. 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 4 309 CH C SH C OH O 1 3 4 5 6 7 9 8 2 OH Br Br Tabla 4.16 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 diBr- o -hpspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valor es relativos de las integrales ; sa = singlete ancho , s = singlete, d = doblete, m = multiplete. a CDCl 3, b [HQ]; c [HP]. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)OH C(6) C(7)H C(8) C(9)H PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 diBr- o -hpspa 11.39 sa – 10.06(1)s * – 9.86 sa – 8.07(1)d – 7.88(1) d – – – – H 2 diBr- o -hpspa a – – 9.81(1)s – 11.51(1)s – 7.91( 1)d – 7.67(1)d – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] a – – 7.83(1)s – 9.92(1) s – 7.79(1)d – 7. 59(1)d 7.36-7.50 (15)m 3.39(2)m 1.41(12)d – [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] a – – 7.80(1)s – 9.82(1)s – 7.84(1) d – 7.66(1)d 7.26-7. 65 (15)m 2.96(6)m 1.20(9)m – 13 C H 2 diBr- o -hpspa 169.3 – – 124.2 155.9 111.2 140.4 113.3 132.9 – – – – H 2 diBr- o -hpspa a – 118.3 – 121.9 157.3 112.5 142.0 111.4 134.9 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] a 168.9 123.8 133.4 126.8 154.6 115.7 141.2 109.0 137. 2 C o ,133.8, d,J=13.8 C m ,129. 2, d,J=12.1 C p ,131.8,s 47.1 19.4 – [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] a 173.8 124.9 134.6 126.6 157.8 116.5 141.5 109.8 136.6 C o ,133.7, d,J=13.7 C m ,128. 9, d,J=11.5 C p ,131.5,s 45.3 8.9 – 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 310 Cap. 4 Tabla 4.17 . Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 fspa y sus complejos. * δ en ppm, entre parén tesis valo res relativos de las integrales ; s = singlete, sa = singlete an cho, d = doblete, dd = doblete d e dobletes, t = trip lete, m = mult iplete. a CDCl 3, b [HQ]; c [HP]. O CH C SH C OH O 1 2 3 4 5 6 7 Compuesto C(1)OH C(2)S H C(3)H C(4) C(5)H C(6)H C(7)H PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 fspa 12.82(1)sa * – 7. 60(1)s – 7.22(1)d 6.67(1)dd 7. 87(1)d – – – – H 2 fspa a – 4.71(1)sa 7.75(1)s – 6.90(1)d 6.58(1)t 7.61(1)d – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] – – 7.43(1)s – 7.23(1)d 6.53(1)t 7.50-7.61(16)m 3.18( 2)m 1.12(12)d 8.30(2)s [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] a – – 7.63(1)s – 6.45(1)t 7.35-7.56(17)m 3.17( 2)m 1.23(12)d 5.80(2)sa [HP][Au(PPh 3 )(fspa)] – – – 6.59(1)t 7. 66(1)d 7.30-7.60( 17)m 2.85(6)m 1.08(9)t – 13 C H 2 fspa 166.4 124.5 132.0 149.9 118.8 113.4 146.8 – – – – H 2 fspa a 170.5 118.8 124.3 150.7 116.4 112.7 144.7 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] 171.2 119.1 128.7 154.1 11.8 110.5 141.0 C o ,133.8,d,J=13. 7 C m ,129. 3d,J=10.7 C p ,131.6s 45.6 19.7 – [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] a 173.0 122.5 – 154.0 112.1 11.5 140.8 C o ,134.0,d,J=13. 2 C m ,128. 8,d,J=11.0 C p ,131.2,s 46.6 20.0 – [HP][Au(PPh 3 )(fspa)] 170.7 121.9 128.7 152.9 112.7 112.1 142. 2 C o ,133.7,d,J=13. 7 C m ,129. 4,d,J=12.2 C p ,131.9,s 45.3 9.4 – 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 4 311 Tabla 4.18 . Datos de RMN de 1 H para H 2 tspa y sus complejos. * δ en ppm, entre parén t esis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = si nglete ancho, d = doblete, t = triplete, m = mu ltiplete . a CDCl 3, b [HQ]; c [HP]. Compuesto C(1)OH C(2)S H C(3)H C(4) C(5)H C(6)H C(7)H PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 tspa 12.87(1)sa * – 8. 18(1)s – 7.66(1)d 7.15(1)t 7.87(1)d – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] – – 7.85(1)s – 7.27( 1)d 7.05(1)t 7.43(1)d 7.50-7. 64(15)m 3.18(2)m 1.15(12)d 7.93(2)s [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] a – – 8.11(1)s – 7.30(1)d 7.05(1)t 7.65(1)d 7.35-7.55(15)m 3.23(2)m 1.26(12) d 5.24(2) s [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] – – 7.916(1)s – 7.34(1)d 7.06(1)t 7.46-7.62(16)m 2.69(6)m 1.00(9)t 3.90(1)sa 13 C H 2 tspa 166.6 123.4 140.8 138.0 140.8 127.5 134. 6 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] 172.3 127.3 134.8 143.5 133.4 127.3 131.2 C o ,135.2,d,J=14. 0 C m ,130. 8,d,J=11.0 C p ,133.3,s 46.5 20.1 – [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] a 172.3 128.3 134. 1 142.2 132.0 128. 4 130.2 C o ,134.0,d,J=13. 5 C m ,129. 0,d,J=11.2 C p ,132.0,s 46.4 20.1 – [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] 170.6 128.2 131.1 141.3 130.6 128.4 129.7 C o ,135.2,d,J=14. 4 C m ,130. 8,d, =11.5 C p ,132.20,d,J=2. 3 45.1 9.9 – S CH C SH C OH O 1 2 3 4 5 6 7 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica 3 1 2 Cap. 4 Tabla 4.19 . Datos de RMN de 1 H y 13 C pa ra H 2 - o -pyspa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis valores relativos de las integrales; s = singlete, sa = si nglete ancho, d = doblete, t = tr iplete, st = pseudo triplete, m = multipl ete. b [HQ]; c [HP]. Compuesto NH C(1)OH C(2)SH C(3)H C(4) C(5)H C(6)H C(7)H C(8)H PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 +b NH + c 1 H H 2 - o -pyspa 17.8 5(1)sa 12.80(1)sa * – 7 .30(1)s – 7.70(1 )d 8.15(1 )st 7.50(1)t 8.52 (1)d – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] – – – 6.40(1)s – 8.48(1)d 7.70(1)s t 7.06(1)t 8.72(1)d 7.46-7.63( 15)m 3.19(2)m 1.14 (12)d – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] – – – – 8.47(1)d 7.70(1)st 7.09(1)t 8.69(1)d 7.41-7.6 0(16)m 2.63( 6)m 0.98(9)t – 13 C H 2 - o -pyspa – 167. 6 167.8 113.1 151.7 126.2 142.1 121.0 135.7 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] – 172.6 135.5 13 5.2 157.2 148.8 130.0 120.3 123.6 C o ,133.8,d,J=15. 2 C m ,129. 3,d,J= 10.7 C p ,131.7,s 45.6 19. 0 – [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] – 171.1 135.5 13 4.9 155.9 148.8 130.8 120.7 124.0 C o ,133.4,d,J=13. 9 C m ,129. 2,d,J= 11.4 C p ,131.7,s 45.4 10. 3 – N C SH C O OH 1 2 3 4 5 6 7 8 CH 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 4 313 Tabla 4.20. Datos de RMN de 1 H y 13 C para H 2 cpa y sus complejos. * δ en ppm, entre paréntesis v alores relativos de las integrales; s = singlete, sa = sin glete ancho, t = triplet e, m = multiplete. b [HQ]; c [HP]. Compuesto C(1)OH C(2)SH C(3) C(4)H 2 C(5)H 2 C(6)H 2 C(7)H 2 PPh 3 CH b CH 2 c CH 3 b CH 3 c NH 2 + b NH + c 1 H H 2 cpa 12.50(1)sa * – – 2.66(2)m 1.66(2)m 1.56(2)m 2.55(2)t – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(cpa)] – – – 3.31(2)m 1.60(2)m 1.60(2)m 3.31(2)m 7.35-7.65( 15)m 3.42(2)m 1.23(12)d 8.61(2) sa [HP][Au(PPh 3 )(cpa)] – – – 3.33(2)m 1.60(2)m 1.60(2)m 3.33(2)m 7.38-7.64(15)m 2.99(6)m 1.14(9)t – 13 C H 2 cpa 171.8 120.2 166.9 36.5 27.0 25.5 35.6 – – – – [HQ][Au(PPh 3 )(cpa)] 171.1 121.3 151.6 35.5 27.2 25.4 33.9 C o ,133.7,d,J=13. 7 C m ,129. 4,d,J=10.7 C p ,131.9,s 46.1 18.7 – [HP][Au(PPh 3 )(cpa)] 171.0 121.2 151.4 35.6 27.3 25.6 33.8 C o ,133.5,d,J=13. 8 C m ,129. 3,d,J=11.4 C p ,131.8,s 45.7 8.9 – C SH C 1 2 3 4 5 6 7 OH O 3 1 4 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 4.5 Pruebas Biológicas Se llevaron a cabo estudios de citotoxicida d de los com puestos en las líneas celu lares HeLa-229 (células de carcinoma de cérvix humano), A2780 y A2780cis (células d e carcinoma de ovario humano). Las condiciones de cultivo se describen en el apartado 2.5.1.1 (Capítulo 2) y el estudio de la citotoxicidad de los com p uestos se llevó a cabo como se describe en el apartado 2.5.1.2 . 4.5.1 Análisis y expresión de los resultados Los experimentos se realizaron por cuadruplicado. Los datos se expresaron como el % de inhibición del crecimiento (ver apartado 2.5.1. 3 ). En todos los casos se observó que la inhibición del crecimiento celular resultaba dependiente de la concentración empleada. Se evaluó la potencia inhibitoria de cada compuesto mediante el cálculo de la curva concentración-% inhibición ( Fig. 4.10 a 4.55 ). Se indican como parámetros para la evalu ación de la actividad la potencia inhibitoria (inversa de IC 50 ) y la eficacia (expresada como el % máxi mo de inhibición alcanzado). 4.5.2 Resultados 4.5.2.1 Resultados HeLa-229 El orden de eficacia de los co mpuestos evaluados fue: [HP][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] > [HP][Au(PPh 3 )(pspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(fspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] > [ HP][Au(PPh 3 )(cpa) ] = Cisplatino > [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] > [HQ][A u(PPh 3 )(p spa)] = [H P][Au( PPh 3 )(fspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] > [HQ][Au(PPh 3 )(Clpspa] > [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] > [HP][Au(PPh 3 )(- o -mp spa) ] = [HP][ Au( PPh 3 )(-diBr- o - hpspa)] > [ HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(cpa)] > [HP ][Au(PPh 3 )(- p - hpspa)] > [ HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] > [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] > [HP][Au(PPh 3 )(- o - hpspa)]; (Tabla 4.21). El orden de potencia de los compuestos evaluados fue: CISPLATINO > [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] > [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] > [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] > [HQ] [Au(PPh 3 )(tspa)] > [HQ][Au(PPh 3 )(- p -m pspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- p -mps pa) ] > [HQ] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] > [HQ] [Au( PPh 3 )(- o -mpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -mps pa) ] = Cap. 4 321 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ó n ( M ) % Inhibició n C oef correl 0. 9971 Em ax 86.97 IC50 µM 5,242 Fig. 4.30. Inhi bición del crecimient o celular inducida por [HP] [Au(PPh 3 )(- o -pyspa)]. Se muestra un ex perimento represent ativo de un total de 2 experim entos. 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 Concent r aci ó n ( M) % Inhi bici ón Coef corr el 0.9975 Emax 84.26 IC50 µM 4,819 Fig. 4.31. Inhi bición del crecimient o celular inducid a por [H P][Au(PPh 3 )(cpa)]. 10 -9 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 10 -3 0 25 50 75 100 Conce nt r aci ón ( M ) % Inhibición C oef correl 0.9872 Em ax 84.00 IC50 µM 0,53 Fig. 4.32. Inhi bición del crecimiento celular inducida por Cisplatin o. 3 2 2 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Los valores de IC 50 obtenidos para estos complejos (Tabla 4.22) están comprendidos entre 1.1 y 10.0 y son t o dos ellos mayores que el valor de cisplatino aunque la eficacia inhibitoria es similar (cercana al 80 %). La introducción de sustituyentes en el an illo fenílico para los complejos [HQ], exceptuando [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)], para el que se ob tiene el mejor valor de IC 50 (1.1), no mejora sustantivamente el valor obtenido para el derivado de H 2 pspa (2.7); sin embargo, en los de rivados de [HP] , la introducción de sustituy entes mejora considerablemente el valor de IC 50 siendo el valor del derivado de H 2 pspa e l peor de todos. En este caso, el mejor valor es el de [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)]. Si se comp aran los valores obtenidos para estos compuestos con lo s descritos en el Cap ítulo 2 se observa que [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] posee el mejor valor de IC 50 . En general, los valores de IC 50 superan a los de los correspondientes compuestos [Au(PPh 3 )(HL)] pero no a los de los derivados del tipo [(AuPPh 3 ) 2 (L)] . Cuando se comparan entre si los derivados de H 2 fspa, H 2 tspa y H 2 -o-pyspa el mejor valor corresponde al que contiene HQ y tiofe no como sustituyente. Este valor mejora considerablemente el valor de 12.0 obtenido para el correspondiente com plejo [Au(PPh 3 )(Htspa)] pero tam poc o supera al valor obtenido para [(AuPPh 3 ) 2 (tspa)]. Los valores de IC 50 obtenidos para los complejos derivados de H 2 cpa no mejoran los valores de los correspondientes [Au(PPh 3 )(Hcpa)] y [(AuPPh 3 ) 2 (cpa)]. Cap. 4 323 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Tabla 4.22 . Valores de IC 50 en la línea celular HeLa-229 para los complejos del tipo [HQ][Au(PPh 3 )(L)] y [HP][Au(PPh 3 )(L)]. 4.5.2.2 Resultados A2780 , A2780cis Todos los compuestos evaluados presentaron una inhibición del crecimiento celular elevada (Tabla 4.23). El orden de eficacia de los compuestos evaluados fue: En A2780: [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa )] = [HP ][Au (PPh 3 )(pspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(cpa)] = [HP] [Au(PPh 3 )(fspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] = [HP] [Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] = [HP][A u(PPh 3 )(- o -hpspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(fspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] = [ HQ][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(tspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(- o - hpspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hp spa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] ≥ Cisplatino = [HQ] [Au(PPh 3 )(pspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(Clpspa)] = [H P][Au(PPh 3 )(cpa)]. En A2780cis: [HP] [Au(PPh 3 )(tspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(fspa)] = [HQ] [Au (PPh 3 )(cpa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(fspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- p -mps pa )] = [HP][Au(PPh 3 )(pspa)] = [ HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mps pa) ] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] = [HQ] [Au (PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] Ligando [HQ] [HP] H 2 pspa 2.7 7.9 H 2 Clpspa 3.3 2.3 H 2 - o -mpspa 3.4 3.4 H 2 - p -mpspa 3.1 3.1 H 2 - o -hpspa 1.1 3.9 H 2 - p -hpspa 4.4 3.4 H 2 -diBr- o -hpspa 10.0 3.5 H 2 fspa 3.7 3.7 H 2 tspa 2.9 3.9 H 2 - o -pyspa 6.2 8.3 H 2 cpa 5.2 4.8 CisPt 0.53 (0.06) 3 2 4 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica ≥ Cisplatino = [HQ] [Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] = [HP] [Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(cpa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(pspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(- p -m pspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(tspa)] . El orden de potencia de los compuestos evaluados fue: En A2780: Cisplatino > [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)][Q] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(Clpspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] ≥ [ HQ][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] = [ HP][Au(PPh 3 )(- o -mp spa) ] = [HP ][Au( PPh 3 )(cpa) ] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(tspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(cpa)] = [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- p -m pspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(fspa) ] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)]] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o - hpspa)] = [HP] [Au(PPh 3 )(Clpspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(fspa)] > [HP][Au(PPh 3 )(pspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)]. En A2780cis: [HQ][Au(PPh 3 )(pspa)] = [HQ][Au(PPh 3 )(- p -m pspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- p -m pspa] ≥ [HQ] [Au (PPh 3 )(Clpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -mps pa )] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(tspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(tspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] = [HQ] [Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] ≥ [HQ][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] = [HP][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(fspa)] ≥ Cisplatino = [HQ][Au(PPh 3 )(- o -pyspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(Clpspa)] > [HP][Au(PPh 3 )(cpa)] ≥ [H P ][Au(PP h 3 )(fspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] > [ HP][Au(PPh 3 )(pspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(- o - hpspa)] ≥ [HP][Au(PPh 3 )(-diBr- o -hpspa)] ≥ [HQ] [Au(PPh 3 )(cpa)]. Cap. 4 325 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 4.23 . Eficacia inhibidora y valores de IC 50 para los compuestos ensayados. * Entre parént esis se indica el error estánd ar de la media Compuesto A2780 A 2780cis Emax (% inhibición) IC 50 (µM) Emax (% inhibición) IC 50 (µM) [HQ][(AuPPh 3 )(pspa )] 93 (3) * 0.85 (0.05) 91 (4) 1.10 (0. 5) [HQ][(AuPPh 3 )(Clpsp a)] 93 (2) 0.86 (0. 07) 95 (3) 1.50 (0. 6) [HQ][(AuPPh 3 )(- o -mpsp a)] 95 (4) 1.90 (0 .4) 9 4 (3) 2.90 (0 .6) [HQ][(AuPPh 3 )(- p -mpsp a)] 97 ( 3) 0.94 ( 0.06) 91 (4) 1.10 (0.5) [HQ][(AuPPh 3 )(- o -hps pa)] 94 (3 ) 1 .20 (0.5 ) 94 (3 2.5 0 (0.4) [HQ][(AuPPh 3 )(- p -hps pa)] 94 (2) 0.97 ( 0.04) 93 ( 2) 2.50 ( 0.3) [HQ][(AuPPh 3 )(diBr- o -hpspa)] 95 (3) 2 .30 (0.5 ) 94 (3 ) 4.5 0 (0.4) [HQ][(AuPPh 3 )(fspa )] 95 (3) 1.7 0 (0.5 ) 96 (3 ) 3.1 0 (0.5) [HQ][(AuPPh 3 )(tspa )] 94 (4) 1.3 0 (0.4 ) 89 (5 ) 1.6 0 (0.6) [HQ][(AuPPh 3 )(- o -pyspa)] 95 (3) 1.9 0 (0.5) 93 (3 ) 3.6 0 (0.5) [HQ][(AuPPh 3 )(cpa) ] 9 6 (2) 1.40 (0 .4) 9 6 (3) 8 .30 (0 .5) [HP][(AuPPh 3 )(psp a)] 97 (2) 4.90 (0 .5) 9 5 (3) 6.70 (0 .4) [HP][(AuPPh 3 )(Clpspa)] 95 (3) 2.3 0 (0.4 ) 94 (4 ) 4.8 0 (0.6) [HP][(AuPPh 3 )(- o -mpspa)] 96 (4) 1.20 (0 .6) 9 7 (3) 1 .50 (0.5 ) [HP][(AuPPh 3 )(- p -mpspa)] 96 (3) 1.60 (0 .6) 9 5 (2) 1 .30 (0.4 ) [HP][(AuPPh 3 )(- o -hpspa)] 96 (3) 4.90 (0 .6) 9 6 (3) 7.20 (0 .5) [HP][(AuPPh 3 )(- p -hpspa)] 95 ( 2) 2.03 ( 0.07) 95 (2) 6.00 (0.5) [HP][(AuPPh 3 )(diBr- o -hps pa)] 94 (3) 5.5 (0.5) 93 (3) 7.7 (0.6) [HP][(AuPPh 3 )(fsp a)] 96 (2) 3.3 0 (0.5) 95 (2 ) 5.8 0 (0.4) [HP][(AuPPh 3 )(tsp a)] 97 (2) 1.4 0 (0.4) 98 (2 ) 1.8 0 (0.4) [HP][(AuPPh 3 )(- o -pys pa)] 94 (3) 0.91 (0.0 6) 93 (3) 2.90 (0. 5) [HP][(AuPPh 3 )(cpa )] 93 (2) 1.2 0 (0.4) 92 (3) 5.4 0 (0.6) Cisplatino 93 (3) 0.44 (0.06) 93 ( 3) 3.60 (0.5) 3 2 6 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 78 0 E. m a x 93 IC 50 µM 0. 85 Co e f . c o r r e l . 0, 9886 A 2780c i s E. m a x 91 IC 50 µM 1. 1 Co e f . c o r r e l . 0, 9942 Con cent r aci ón ( M ) % Inhibi ción Fig. 4.33. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A278 0 y A2780ci s inducida por [HQ][Au (PPh 3 )(pspa)] . 10 -9 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 780 E. m a x 93 IC 50 µM 0. 86 C oe f.c orre l. 0, 9994 A 2780c i s E. m a x 95 IC 50 µM 1. 5 C oef . cor r el. 0, 9773 Concent r ac i ón ( M ) % Inhi bic ión Fig. 4.34. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A278 0 y A2780ci s inducida por [HQ][Au (PPh 3 )(Clpspa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A 2780 E. m a x 95 IC 50 µM 1. 9 C oe f.c orrel. 0 , 9995 A2 780c i s E. ma x 94 IC 50 µM 2. 9 C oef . cor r el . 0, 9952 Concen t r aci ón ( M ) % Inhibc ión Fig. 4.35. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A278 0 y A2780ci s inducida por [HQ][Au (PPh 3 )(- o -m pspa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 780 E. m a x 97 IC 50 µM 0. 94 C oe f.c orre l. 0, 9865 A2 780c i s E. ma x 91 IC 50 µM 1. 1 C o ef .c o rrel . 0, 98 54 Concent r aci ón ( M ) % Inhibi ci ó n Fig. 4.36. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A278 0 y A2780ci s inducida por [HQ][Au (PPh 3 )(- p -m pspa)]. Cap. 4 327 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A 2780 E. m a x 94 IC 50 µM 1. 2 C o ef.c orre l. 0, 9992 A2780c i s E. m a x 94 IC 50 µM 2. 5 C oe f.co rrel. 0, 9755 Concen t r aci ón ( M ) % Inhi bici ón Fig. 4.37. Inhi bición del crec imiento celular en las líneas A2780 y A2780cis inducid a por [HQ][Au (PPh 3 )(- o -hps pa)]. 10 -9 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 780 E. ma x 94 IC 50 µM 0. 97 C o ef.c o rre l. 0, 9966 A2 780c i s E. ma x 93 IC 50 µM 2. 5 C oe f.c orre l. 0, 9664 Concent r aci ón ( M ) % Inh ibi ción Fig. 4.38. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A2780 y A27 80cis inducida por [HQ][Au (PPh 3 )(- p -hps pa)]. 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2780 E. m a x 95 IC 50 µM 2. 3 C oef . cor r el. 0, 9950 A2780c i s E. ma x 94 IC 50 µM 4. 5 C oef . cor r el . 0, 9936 Concent r aci ón ( M ) % I nhibic ión Fig. 4.39. Inhibición del crecimie nto celular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HQ][Au (PPh 3 )(-diBr- o -hps pa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A27 80 E. ma x 93 IC 50 µM 0. 85 C oef . cor r el . 0, 98 86 A2780c i s E. ma x 91 IC 50 µM 1. 1 C oef . cor r el . 0, 9942 Concent r ación ( M ) % Inhi bici ón Fig. 4.40. Inhibición del crecimie nto celular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HQ][Au (PPh 3 )(fspa)] . 3 2 8 C a p . 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2780 E. m a x 94 IC 50 µM 1. 3 C oef. corr el . 0, 9978 A 2780c i s E .m ax 89 IC 50 µM 1. 6 Co e f . c o r r e l . 0, 9985 Con cent r ación ( M ) % Inhibic ión Fig. 4.41. Inhibición del crecimie nto celular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HQ][Au (PPh 3 )(tspa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2780 E. max 95 IC 50 µM 1. 9 C oef . cor r el . 0, 9966 A2780c i s E. ma x 93 IC 50 µM 3. 6 C oef . cor r el . 0, 9853 Concent r ación ( M ) % In hib ici ón Fig. 4.42. Inhibición del crecimie nto celular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HQ][Au (PPh 3 )(- o -pys pa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 780 E. m a x 96 IC 50 µM 1. 4 C oe f.c orre l. 0, 9973 A 2780c i s E. m a x 96 IC 50 µM 8. 3 C oef . cor r el. 0, 9790 Concent r ac i ón ( M ) % Inhi bic ión Fig. 4.43. Inhi bición del crec imiento celular en las líneas A2780 y A2780cis inducid a por [HQ][Au (PPh 3 )(cpa)]. 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 780 E. ma x 97 IC 50 µM 4. 9 C oef . cor r el . 0, 99 31 A2780 c i s E. m a x 95 IC 50 µM 6. 7 C oe f.c orre l. 0, 9941 Concent r ac i ón ( M ) % Inhibi ción Fig. 4.44. Inhibici ón del crecim iento celular en las líneas A2780 y A2780cis inducid a por [HP][Au(PPh 3 )(pspa )]. Cap. 4 329 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2780 E. m a x 95 IC 50 µM 2. 3 C oef . cor r el . 0, 9950 A2780c i s E. ma x 94 IC 50 µM 4. 8 C oef . cor r el . 0, 9936 Concent r ación ( M ) % I nhibic ión Fig. 4.45. I nhibición del cre cimiento cel ular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HP][Au(PPh 3 )(Clps pa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2780 E. max 96 IC 50 µM 1. 2 C oef . cor r el . 0, 997 4 A2780c i s E. m a x 97 IC 50 µM 1. 5 Co e f . c o r r e l . 0, 9890 Concent r aci ón ( M ) % In hi bi c ión Fig. 4.46. I nhibición del cre cimiento cel ular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HP][Au(PPh 3 )(- o -mpspa)] . 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A27 8 0 E. m a x 96 IC 50 µM 1. 6 Co e f . c o r r e l . 0, 9986 A2780c i s E. m a x 95 IC 50 µM 1. 3 Co e f . c o r r e l . 0, 9881 Concent r aci ón ( M ) % Inhi bic ión Fig. 4.47. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A278 0 y A2780 cis inducida por [HP][Au(PPh 3 )(- p -mpspa)] . 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A27 8 0 E. m a x 96 IC 50 µM 4. 9 C o ef . cor r el . 0, 9959 A 2780c i s E. m a x 96 IC 50 µM 7. 2 Co e f . c o r r e l . 0, 9956 Con cent r ación ( M ) % Inhi bic ión Fig. 4.48. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A278 0 y A2780 cis inducida por [HP][Au(PPh 3 )(- o -hpspa)] . 330 Cap. 4 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A 2780 E. m a x 95 IC 50 µM 2. 03 C o ef.c orre l. 0, 9979 A 2780c i s E. m a x 95 IC 50 µM 6 C o ef.c orre l. 0, 9979 Concent r aci ón ( M ) % Inhi bic ión Fig. 4.49. Inhi bición del crecimiento celular en las líneas A2780 y A2780cis inducid a por [HP][Au(PPh 3 )(- p -hpspa)] . 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 78 0 E. ma x 94 IC 50 µM 5. 5 C oe f.c orre l. 0, 9983 A2 780c i s E. m a x 93 IC 50 µM 7. 7 C oe f.c orrel. 0, 9 973 Concent r aci ón ( M ) % In hi bic ión Fig. 4.50. Inhi bición del crecimient o celular en las líneas A2780 y A2 780cis inducida por [HP][Au(PPh 3 )(diBr- o -hps pa)]. 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A278 0 E. m a x 96 IC 50 µM 3. 3 C oef . cor r el . 0, 9928 A278 0c i s E. m a x 95 IC 50 µM 5. 8 C oef . cor r el . 0, 9930 Concent r aci ón ( M ) % I nhibi ci ón Fig. 4.51. Inhibición del crecimient o celular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HP] [Au(P Ph 3 )(fspa)]. 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 10 -4 0 25 50 75 100 A2 780 E. m a x 97 IC 50 µM 1. 4 C oef . cor r el . 0, 9979 A2780c i s E. m a x 98 IC 50 µM 1. 8 C oef . cor r el . 0, 9738 Concent r aci ón ( M ) % Inhi bi ci ón Fig. 4.52. Inhibición del crecimient o celular en las líneas A2780 y A2780cis indu cida por [HP] [Au(P Ph 3 )( tspa)]. Cap. 5 335 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica CH C SH C O R OH Au PEt 3 Cl + KOH CH C SAuPEt 3 C R O OH EtOH/H 2 O CH C SH C O R OH 2 AuPE t 3 Cl + NaOH MeO H/H 2 O CH C C R O S(Au PEt 3 ) 2 O CH C SAu PE t 3 C R O OH Com puestos 73 - 8 3 CH C C R O S(Au PEt 3 ) 2 O C om puest os 84-94 [(AuPEt 3 ) 2 L] [Au (PEt 3 )(HL) ] En los capítulos anteriores se descri bió la síntesis, caracteri zación estructural y análisis de la citotoxicidad de com puestos que contenían el fragmento AuPPh 3 enlazado a átomos de S y, con interacciones de may or o menor significación, átom os de O. Estos átomos dadores se integran el los ligandos H 2 L descritos en el Capítulo 2 de esta memoria. Se describen en este cap ítulo especies análogas que contienen fragmentos PEt 3 en la estructura. Los complejos obtenidos son de los tipos R-CH=C(SAuPEt 3 )-COOH y R- CH=C(SAuPEt 3 ) 2 + -COO ¯ , que pueden etiquetarse genéricamente co mo [Au(PEt 3 )(HL)] o [(AuPEt 3 ) 2 L] . Las reacciones empleadas e n su preparación pueden esquematizarse: Compuesto R RCH=C(SAuPEt 3 )COOH RCH=C(S AuPEt 3 ) 2 + COO ¯ 73 84 Fenil 74 85 2-Clorofenil 75 86 2-Metoxifenil 76 87 4- Metoxifenil 77 88 2-Hidroxifenil 78 89 4-Hidroxifenil 79 90 3,5diBr-2-Hidroxifenil 80 91 Furano 81 92 Tiofeno 82 93 2-Piridin 83 a 94 b Ciclopentanona a R=C(SAuPEt 3 )-COO H b R=C(SAuPEt 3 ) 2 + -COO ¯ 3 3 6 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.1 DISOLVENTES Y REACTIVOS 5.1.1 Disolventes Metanol 99.5% (Panreac) Etanol absoluto (Panreac) Agua Destilada Éter dietílico 99.5% (Panreac) Acetona 99.5% (Panreac) Di metil sulfóxido deuterado (SDS) Di metil sulfóxido (Scharlau) Cloroformo (Normasolv) Cloroformo deuterado (SDS) Dimetilformamida (Normasolv) 5.1.2 Reactivos Tetracloaurato sódico dihidratado 99% (Aldrich) 2-2’ Tiodietanol (Tiodiglicol) 99% (Aldrich) Tietilfosfina 95% (Fluka) Hidróxido Sódico 98% (lentejas) (Analema) Hidróxido Potásico 90% (e scamas) (Panreac) Cap. 5 337 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.2 SÍNTESIS 5.2.1 Síntesis de AuPEt 3 Cl Se pesan 5 g de tetracloroaurato sódico dihi dratado y se disuelven en 126 ml de agua previamente desoxigenada con argón; la disolución se enfría en baño de hielo. Sobre esta disolución se le añaden lentamente, (45 min.), y con agitación 3.75 ml de tiodigli col hasta que el color anaranjado de la disolución desaparece. Sobre 252 ml de cloroformo seco y desoxi genado con argón, se añaden, en caja seca, 1.87 ml de trietilfosfina. Se mezclan a mbas disoluciones y se deja ag itar 30 min. Tras la agitación se separa la fase orgánica y se le añaden 480 ml de metanol seco y desoxigenado c on argón. Se deja la disolución en la nevera. Tras unas horas se obser va un precipitado blanco que se filtra y se seca a vacío. (Peso: 3.38 g; Rendim iento: 70 %; Punto de Fusi ón: 85ºC; Encontrado: C 20.9, H 4.4 %. Calc. para C 6 H 15 PAuCl: C 20.6, H 4.3 %) 5.2.2 Síntesis de los complejos [Au (PEt 3 )(HL)] Los compuestos de este tipo se prepararon añadiendo AuPEt 3 Cl disuelto en etanol, en relación molar 1:1, sobre la correspondiente disolución del ácido sulfanilcarboxílico (H 2 L) y KOH en agua/etanol. Después de agitar 24 h a temperatura ambiente se eliminó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite que se disolvió en cloroform o y s e filtró para eliminar los posibles restos de cloruro potásico. De nuevo, se eliminó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite que se secó a v acío. En el caso de los complejos derivados de H 2 - o -hpspa, H 2 - p -hpspa y H 2 -diBr- o -hpspa se obtuvo un sólido que se lavó con agua destilada y se secó a vacío. [Au(PEt 3 )(Hp spa)] (73). H 2 pspa (0 .077 g, 4.3.10 -4 mo le s) , A u PE t 3 Cl (0.150 g 4.10 -4 mo le s) , etanol (8 cm 3 ), KOH (0.024g, 4.3.10 -4 mol es ) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite amarillo. Rendim iento: 82 %. (Encont rado: C 36.5, H 5. 0, S 6.2 %. C alc. para C 15 H 22 O 2 SPAu: C 36.4, H 4.5, S 6.5 %). MS (FAB): m/z 977 (100 %), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (24) , [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 808 (10), [( AuPEt 3 ) 2 ps pa] + ; 662 (5) , [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (28) , [Au(P Et 3 ) 2 ] + y 315 (56), [A uPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1720 m f, ν (C=O); 1494 m, δ (O H); 1261 mf, ν (C-O ); 1454 mf, 1413 f, 1381f, ν (PEt 3 ). RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ - (s, 1H, C( 1)OH) , 7.44 (s, 1H, C(3) H), 7.99 (d, 2H, C(5)H , C(9)H) , 7.35 (st, 2H, C(6 )H , C( 8)H), 7.22 (m, 1H, C(7)H ), 1.80 (m, 6H, H(PC H 2 )), 1.07 (m , 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 170.5 C( 1), 1 27.2 C( 2), 136.5 C (3), 134. 4 C(4) , 130. 3 C(5) y C(9), 127.6 C(6) y C(8), 133. 6 C(7), 17. 3 (d, J(C -P) = 33. 9 (PCH 2 )), 9.0 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 41.00(s). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ - (s, 1H, C(1) OH), 7.94 (s, 1H , C(3)H), 8.08 (d, 2H, C(5)H , C( 9)H), 7.35 (st, 2H, C( 6)H , C(8)H), 7.2 5 (m, 1H, C( 7)H), 1. 72 (m, 6H, H(PCH 2 ) ), 1.07 (m , 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.5 C(1), 128 .6 C(2), 139.1 C(3), 136.0 C(4) , 3 3 8 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 130.9 C (5) y C (9), 127.6 C (6) y C(8), 128.3 C(7), 18 .0 (d, J(C-P) = 33.9 (PCH 2 )), 9. 0 (PC H 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 34.9(s ). [Au(PEt 3 )(HClpspa)] (74). H 2 Clpspa (0. 092 g, 4. 3.10 -4 mo le s) , Au PE t 3 Cl (0 .150 g, 4.3.10 -4 moles), etanol (8 cm 3 ), KOH (0.024g, 4. 3.10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite amarillo. Rendimiento: 89 %. (E ncontrad o: C 33.9, H 4.0, S 5.8 %. Cal c. para C 15 H 21 O 2 SCl PAu: C 34.1, H 4.0 , S 6.0 %). MS (FAB): m/ z 977 (100 %), [( AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (15), [(Au PEt 3 ) 2 AuS] + ; 662 (6), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (35), [Au( PEt 3 ) 2 ] + y 315 (30), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1766, 17 22 mf, ν (C ═ O ); 1472, 1414 mf, δ (OH); 1260 mf, ν (C ─ O); 1456 mf, 1414 mf, 1381 mf, ν (PEt 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 12 .50 (sa, 1H, C(1)O H), 7.66 (s, 1H, C(3)H ), 7.40 (d , 1H, C(6)H), 7. 35 (st, 1H, C(7)H), 7. 19 (m, 1H, C(8)H), 8.10 (d , 1H, C(9)H), 1 .85 (m, 6H, H(PCH 2 )), 1.07 (m, 9H, H(P CH 3 )); 13 C, δ 169.0 C(1) , 126.5 C (2), 132. 3 C(3), 135. 2 C(4), 135. 0 C(5), 12 8.7 C (6), 1 30.1 C(7), 128.4 C(8), 132.0 C( 9), 17.5 (d, J(C-P) = 33.8 (PCH 2 )), 9.1 (PCH 3 ). RM N (CDCl 3 ): 1 H, δ - (s, 1H, C(1)OH), 8.08 (s, 1H, C(3)H), 7.36 (d, 1H, C (6)H), 7. 45 (st, 1 H, C(7)H), 7. 14 (m, 1H, C( 8)H), 8.45 (d, 1H, C(9)H), 1.76 (m, 6H, H( PCH 2 )), 1.10 (m , 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 168.9 C(1), 12 5.7 C(2), 134. 9 C(3), 135.6 C (4), 135.1 C( 5), 129.2 C(6 ), 129. 0 C(7), 12 8.5 C(8), 131. 8 C(9), 18.0 ( d, J(C-P) = 34. 1 (PCH 2 )), 9.0 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 36.4 (s). [Au(PEt 3 )(H- o - mpspa)] (75). H 2 - o -mpspa (0.090 g, 4.32.10 -4 mol es ), A uP Et 3 Cl (0.1 50 g, 4.3.10 -4 moles), eta nol (8 cm 3 ), KOH (0.024g , 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite naranja. Rendim iento: 82 %. (Encont rado: C 36.2, H 4.5, S 5.9 %. Calc . para C 16 H 24 O 3 SPAu: C 36.6 , H 4.6, S 6.1 % ). MS (FAB): m/z 1154 (3 %), [(Au PEt 3 ) 3 -o-m pspa] + ; 977 (68), [ (AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (8), [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 839 ( 100), [( AuPEt 3 ) 2 - o -m pspa] + ; 662 (10) [ (AuPEt 3 ) 2 S] + ; 524 (3), [M] + ; 433 (20), [A u(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (4 4), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1 725-1674 mf, ν (C ═ O); 1436 m f, δ (OH); 1244 mf, ν (C ─ O); 2 836 m, ν s (OCH 3 ); 1461 m f, 1413 m f, 1381 f ν (PEt 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, 12.05 (s, 1H , C(1)OH), 7.68 (s, 1H, C(3)H), 8.5 6 (d, 1H, C( 6)H), 6.97 ( st, 2H, C(7)H, C(9)H ), 7.24 (st, 1H, C(8 )H), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 1.83 (m , 6H, H(PC H 2 )), 1.08 (m, 9H, H( PCH 3 )); 13 C, δ 170.1 C (1), 119. 2 C(2) , 133.6 C(3) , 125.3 C( 4), 156. 9 C(5), 1 10.3 C (6), 130.1 C(7) , 128.2 C(8), 128.9 C (9), 55 .3 C(OC H 3 ), 17.2 (d, J(C-P) = 34.1 (PCH 2 )), 8. 9 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 38.5 ( s). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ - (s, 1H, C( 1)OH), 8.25 (s, 1H, C( 3)H), 8.70 (d, 1H, C (6)H), 6.86 (st , 1H, C(7)H, C(9)H), 7.00 (st, 1H, C(8) H), 3.82 (s, 3H, O CH 3 ), 1.75 (m , 6H, H(PCH 2 )) 1.1 6 (m, 9H, H(PCH 3 )). [Au(PEt 3 )(H- p - mpspa)] (76). H 2 - p -mpspa (0.090 g, 4.32.10 -4 mol es ), A uP Et 3 Cl (0.1 50 g, 4.3.10 -4 mol es), etanol (8 cm 3 ), KOH (0.0 24g, 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O ( 1 cm 3 ), aceite am arillo. Rendim iento: 85 %. (Encont rado: C 36.8, H 4.8, S 6.3 %. Calc . para C 16 H 24 O 3 SPAu: C 36.6 , H 4.6, S 6.1 %). MS (FAB ): m/z 977 (10 0 %), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (5) [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 839 (2), [(AuPEt 3 ) 2 - p -mpspa] + ; 662 (4), [( AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (11), [A u(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (18), [Au PEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1720 f, ν (C ═ O); - δ (OH) ; 1252 mf, ν (C ─ O); 2835 d, ν s (OCH 3 ); 145 6 m , 1417 m , 1380 d, ν (PEt 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 12.30 (sa, 1H, C(1) OH), 7.42 (s, 1H, C(3)H), 8.04 (d, 2H, C(5) H, C(9)H), 6. 90 (d, 2H, C(6)H, C(8 )H), 3.75 ( s, 3H, OCH 3 ), 1. 83 (m, 6H, H(PC H 2 )), 1.07 (m , 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 170.8 C (1), 129.3 C (2), 134. 1 C(3) , 130.9 C(4) , 131.9 C (5) y C (9), 1 13.1 C(6) y C(8), 158.5 C(7 ), 55.1 C(OCH 3 ), 17.3 (d, J(C-P) = 33.4 (P CH 2 )), 9.0 (PC H 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 41.5 (s) , 54.8 (s ). Cap. 5 339 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [Au(PEt 3 )(H- o - hpspa)] (7 7). H 2 - o -hpspa (0.08 4 g, 4.3.10 -4 mo le s) , A u PE t 3 Cl (0 .150 g, 4.3.10 -4 moles), etanol (8 cm 3 ), KOH (0.024g, 4.3.10 -4 mo le s ), H 2 O (1 cm 3 ), sólido nara nja. Rendim iento: 80 %. (Encont rado: C 34.9, H 4.1, S 5.9 %. Calc . para C 15 H 22 O 3 SPAu: C 35.3 , H 4.3, S 6.3 % ). MS (FAB): m/z 9 77 (100%), [(AuP Et 3 ) 3 S] + ; 859 (8) [( AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 825 (33), [(AuPEt 3 ) 2 - o -hp spa] + ; 662 (1 1), [(A uPEt 3 ) 2 S] + ; 510 (12), [M] + ; 433 (22), [ Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (68) , [AuPEt 3 ] + . IR (cm - 1): 1715 mf, 1689 m , ν (C ═ O); 1484 m, δ (OH); 1246 m, ν (C ─ O); 1451 f, 1413 m, 1383 m , ν (PEt 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 12.20 (sa, 1H, C(1)OH), 8 .06 (s, 1H, C(3)H), 8.22 ( s, 1H, C(5) OH), 7.07 ( d, 1H, C(6)H), 7.2 7 (st, 1H, C(7) H), 6.72 (st, 1H, C(8)H), 7 .50 (d, 1H, C(9)H), 1.89 (m, 6 H, H(PCH 2 )), 1.11 (m , 9H, H(PC H 3 )); 13 C, δ 170.1 C (1), 123.3 C(2), 1 26.6 C(3), 125.1 C(4), 155.9 C(5), 1 16.3 C(6), 129.3 C(7), 118.0 C(8), 129.7 C(9), 18.2 (d , J(C-P) = 34.1 (PCH 2 )), 10.0 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 37.2 (s). [Au(PEt 3 )(H- p - hpspa)] (7 8). H 2 -p -hps pa (0.084 g , 4.3.10 -4 mol es ) , A uP Et 3 Cl (0.1 50 g, 4.3.10 -4 moles), etanol (8 cm 3 ), KOH (0.024g, 4.3.10 -4 mo les), H 2 O (1 cm 3 ), Sólido am arillo. Rendim iento: 92%. (Encontr ado: C 34.9, H 4.0, S 5.9 %. Calc. para C 15 H 22 O3S PAu: C 35.3, H 4.3, S 6.3 %). MS (FAB ): m/z 977 (40 %), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (4) [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 825 (50 ), [(AuPEt 3 ) 2 - p -hp spa] + ; 662 (7 ), [(A uPEt 3 ) 2 S] + ; 510 (50), [M ] + ; 433 (29), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 ( 100), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1687 f, ν (C ═ O); 1435 f, δ (OH); 1271 mf, ν (C ─ O); 1452 f, 14 13 d, 1 383 f, ν (PEt 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ - (s, 1H, C (1)OH), 7.41 (s, 1H, C (3)H), 7.94 (d, 2H, C(5) H, C(9)H), 6 .73 (d, 2H, C(6)H, C(8)H), 9.74 (s, 1 H, OH), 1.84 (m , 6H, H(PCH 2 )), 1.04 (m, 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 171.0 C (1), 127.8 C (2), 129. 6 C(3) , 134.8 C(4) , 132.1 C (5) y C (9), 1 1 4.6 C (6) y C(8), 157.2 C(7), 17.2 (d, J(C-P) = 34.1 (PCH 2 )), 8. 9 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H} , δ 38.3 (s), 52.0 ( s). [Au(PEt 3 )(Hd iBr- o -hpspa)] (79). H 2 diBr- o -hpspa (0.151 g, 4. 3.10 -4 mo le s ), A uP Et 3 Cl (0.150 g, 4.3.1 0 -4 m oles), etanol (8 cm 3 ), KOH (0.024g, 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O ( 1 cm 3 ), sólido amarillo. Rendim iento: 95 %. (Encontrad o: C 26.8, H 3.0, S 4.6%. Calc. para C 15 H 20 O 3 SBr 2 PAu: C 27.0, H 3.0, S 4 .8 %). M S (FAB): m/z 982 (5 %), [(Au PEt 3 ) 2 - diB r- o -hpspa] + ; 977 (10 0), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 666 (3) , [M] + ; 662 (20), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (46), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (83), [A uPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1734 f , ν (C ═ O); 1439 m, δ (OH); 1 244 m, ν (C ─ O); 14 49 m, 141 4 d, 1384 d, ν (PEt 3 ). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 13.0 0 (s, 1H, C(1)OH), 7.77 (s, 1H, C(3)H) , 9.80 (s, 1H, C(5)OH), 7.87 (s, 1H, C(7)H), 7. 66 (s, 1H, C(9)H ), 1.82 (m, 6H, H(PC H 2 )) , 1.15 (m, 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.8 C(1) , 123.1 C (2), 132. 9 C(3), 127. 2 C(4), 151. 0 C(5), 11 0.5 C (6), 1 36.8 C(7), 113.6 C(8), 134.2 C( 9), 18.7 (d , J(C-P ) = 33.4 (P CH 2 )), 9.7 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 35.5 (s). [Au(PEt 3 )(Hfs pa)] (80). H 2 fspa ( 0.073 g, 4. 3.10 -4 mol es ) , A uP E t 3 Cl (0.150 g 4.3. 10 -4 moles), etanol (8 cm 3 ), KO H (0.0 24g, 4.3.10 -4 mo l es ), H 2 O (1 cm 3 ), aceite marrón. Rendimiento: 80 %. (Encont rado: C 31.9, H 4. 2, S 6.6 %. C alc. para C 13 H 20 O 3 SPAu: C 32.2, H 4.1, S 6.6 %). MS (FAB): m/z 977 (50 %), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (6) [(A uPEt 3 ) 2 AuS] + ; 799 (83), [( AuPEt 3 ) 2 fspa] + ; 662 (5), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 484 ( 48), [M] + ; 433 (24), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (1 00), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 17 20- 1675 mf, ν (C=O); 1475 f, δ (OH); 1255 mf, ν (C-O); 14 56 f, 1412 f, 1381 f, ν (PEt 3 ). RMN (d mso- d 6 ): 1 H, δ - (s , 1H, C(1)O H ), 7. 65 (s, 1H, C (3)H) , 7.41 (d, 1H, C(5) H) 6. 58 (t, 1 H, C(6)H) 7. 44 (d, 1H, C(7) H), 1.86 (m , 6H, H(PCH 2 )), 1.10 ( m, 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 170.5 C(1), 123. 6 C(2), 132. 7 C(3), 15 3.2 C(4), 114.1 C (5), 112.8 C (6), 1 43.2 C(7 ), 18.1 (d, J(C-P ) = 34.5 (PCH 2 )), 9. 8 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 41.1 (s), 55.1 (s). RMN (CDCl 3 ): 1 H, - (s, 1H, C(1)OH), δ 7.89 (s, 1H, C(3)H), 7.68 (d, 1H, C(5)H) 6.52 (t, 1H, C(6) H) 7.45 (d, 1H, C(7)H) , 1.78 (m, 6H, H(PC H 2 )), 1.12 (m,12H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.3 C(1 ), 125.6 C(2), 12 8.5 C(3), 152.9 C(4) , 115.2 C(5), 111.9 C(6), 143.0 C(7), 18 .0 (d, J(C- P) = 33.8 (PCH 2 )), 8.9 (P CH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 36.6 ( s), 55.1 (s) . 3 4 0 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [Au(PEt 3 )(Hts pa)] (81). H 2 ts pa (0.08 g, 4.3.1 0 -4 mo le s) , Au P Et 3 Cl (0. 150 g 4.3.10 -4 mo le s) , etanol (8 cm 3 ), KOH (0.024g, 4.3.10 -4 mol es ) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite amarillo. Rendim iento: 85 %. (Encont rado: C 31.0, H 4.3, S 12. 5 %. Calc. para C 13 H 20 O 2 S 2 PAu: C 31.2, H 4. 0, S 12.8 %). MS (FAB): m/z 977 (13 %), 859 (4) [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 815 (48), [( AuPEt 3 ) 2 tsp a] + ; 662 (6), [(Au PEt 3 ) 2 S] + ; 499 (11), [M] + ; 433 (20), [Au (PEt 3 ) 2 ] + y 315 (74), [AuPEt 3 ] + .IR (cm -1 ): 1721- 1707 mf, ν (C=O); 1497 m , δ (OH); 12 59 f, ν ( C-O); 1455 f, 1413 f, 13 81 m, ν (PEt 3 ). RMN (dmso.d 6 ): 1 H, δ - (s, 1H, C(1)OH), 7.88 (s, 1H, C(3)H), 7. 40 (d, 1H, C(5)H) 7.10 (t, 1H, C(6)H), 7.57 (d, 1H, C(7) H), 1.83 (m, 6H, H(PCH 2 )), 1.11 (m , 9H, H(PC H 3 )); 13 C, δ 169.9 C(1), 129.9 C(2), 131.3 C(3), 140.1 C(4) , 130.3 C(5), 126.1 C(6), 128.6 C(7), 17 .3 (d, J(C-P) = 34.1 (PCH 2 )), 8.9 (PC H 3 ); 31 P { 1 H}, δ 38.3 (s), 52.2 (s). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ - (s, 1H, C(1)OH), 8.27 (s, 1H, C(3)H), 7. 45 (d, 1H, C(5)H) 7.10 (t , 1H, C(6)H ), 7.49 (d, 1H, C(7)H), 1.78 (m , 6H, H(PCH 2 )), 1.12 (m , 9H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.0 C(1), 124.6 C(2) , 134.6 C(3), 140.8 C(4), 132.8 C(5), 126.1 C(6), 129.1 C(7), 17.9 (d, J(C-P) = 34.2 (PCH 2 )), 8. 9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H} , δ 36.9 (s), 58.1 (s ). [Au(PEt 3 )(H- o -pyspa)] (8 2). H 2 - o -pys pa (0.078 g, 4.3.10 -4 mo le s) , A u PE t 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 moles), eta nol (8 cm 3 ), KOH (0.024g , 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite naranja. Rendim iento: 87%. (Enc ontrado: C 33.6, H 4.0, N 2.6, S 6. 2 %. Calc. para C 14 H 21 O 2 SNPAu: C 33.9, H 4.3 , N 2.8, S 6.5 %). MS ( FAB): m/z 977 (100 %), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (9), [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 810 (8 ), [(AuPEt 3 ) 2 - o -pyspa] + ; 662 (3 ), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 495 (12), [M] + ; 433 (2 8), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (3 4), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1669 f, ν (C ═ O) ; 1432 f, δ (OH); 12 52 m, ν (C ─ O) ; 1455 mf, 1414 m, 136 1 f, ν (PEt 3 ). RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ - (s, 1H, C(1) OH), 7.45 (s , 1H, C(3)H), 8.52 (d, 1H, C(5) H), 7.74 (st, 1H, C(6)H), 7.12 (st, 1H, C(7)H ), 8.60 (d, 1H, C(8)H), 1.84 (m , 6H, H(PCH 2 )), 1.08 (m, 9H, H(P CH 3 )); 13 C, δ 171.1 C( 1), 142.2 C( 2), 135.3 C( 3), 156.4 C (4), 148.9 C(5), 13 2.1 C(6), 121.0 C (7), 124.2 C (8), 1 7.3 (d, J (C-P) = 34.1 (PC H 2 )) , 8.9 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 37.3 (s ). [Au(PEt 3 )(Hcpa)] (83). H 2 cpa (0.0 67 g, 4.3. 10 -4 mole s ), A uP Et 3 Cl (0.1 50 g, 4.3. 10 -4 mo le s ), etanol (8 cm 3 ), KO H (0.0 24g, 4.3.10 -4 mo l es ), H 2 O (1 cm 3 ), aceite marrón. Rendimiento: 85 %. (Encont rado: C 33.2, H 5. 0, S 6.5 %. C alc. para C 13 H 24 O 2 SPAu: C 33.0, H 5.1, S 6.8 %). MS (FAB): m/z 977 (100 %), [(Au PEt 3 ) 3 S] + ; 859 (11), [( AuPEt 3 ) 2 S] + ; 786 (1 4), [(A uPEt 3 ) 2 cpa] + ; 662 (6), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 472 (2 ), [M ] + ; 433 (16), [A u(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (28), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1699 f, ν (C ═ O); - δ (OH); 1210 f , ν (C ─ O); 1452 m, 1409 m, 1383 m, ν (PEt 3 ); 2875 m, ν (CH 2 ) s ; 2962 m, ν (CH 2 ) a . RM N (dmso-d 6 ): 1 H, δ - (s, 1H, C(1)OH), 3. 50 (m, 2H, C( 4)H 2 ), 1.60 (m , 2H, C(5)H 2 ), 1.60 (m , 2H, C(6)H 2 ), 3.50 (m, 2H, C(7 )H 2 ), 1.87 (m, 6H, H(PCH 2 )), 1.10 (m, 9H, H(P CH 3 )); 13 C, δ 171.8 C (1), 122.6 C (2), 1 51.6 C( 3), 36.4 C(4 ), 28.2 C(5), 26.3 C(6 ), 34.6 C(7 ), 18.1 (d, J(C -P) = 33.4 (PCH 2 )), 8. 9 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H}, δ 38.5 (s). Cap. 5 341 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.2.3 Síntesis de los complejos [(AuPEt 3 ) 2 L] Los compuestos de este tipo se preparar on por adición de la correspondiente disolución del ácido sulfanilcarboxílico y NaOH en H 2 O/metanol sobre AuPEt 3 Cl disuelto en metanol en relación molar 1:2. Tras 1 hora de agitación se eliminó el disolvente en el rotavapor, o bien, se d ejaron evaporar las aguas madres, obteniéndose sólidos en algunos casos, que se lavaron con H 2 O destilada y se secaron a vacío. En los casos en los que se obtuvo un aceite, este se diso lvi ó en cloroformo, se filtró y se eliminó el disolvente en el rotavapor obten iéndose un aceite que se secó a v acío. [(AuPEt 3 ) 2 psp a] (84). H 2 pspa (0.038 g, 2.1.10 -4 mol es ) , A u PE t 3 Cl (0.15 0 g 4.3. 10 -4 moles), metanol (8 cm 3 ), NaOH (0.017 g, 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), sólido amarillo. Rendimiento: 86 %. (Enc ontrad o: C 30. 9, H 4. 8, S 3.9 %. Ca lc. para C 21 H 36 O 2 SP 2 Au 2 : C 31 .2, H 4.5, S 4.0 %). MS (FAB): m/z 1123 (13 %), [(A uPPh 3 ) 3 pspa] + ; 977 (100), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (14) [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 808 (3 9), [M] + ; 662 (4), [ (AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (7 1), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (66), [AuPEt 3 ] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1573 mf, 1595 m f (R), ν a (CO 2 ); 1336 f, ν s (CO 2 ); 14 54 f, 1415 m , 1381 m, ν (PEt 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.43 ( s, 1H, C(3 )H), 8.05 ( d, 2H, C( 5)H , C(9) H), 7.36 (t , 2H, C(6)H , C(8)H) 7.25 (m , 1H, C(7)H), 1.92 (m , 12H, H(PCH 2 )), 1.09 (m, 18H, H (PCH 3 )); 13 C, δ 170.9 C(1), 12 7.4 C(2), 136.8 C(3), 134.4 C(4), 133.6 C(5) y C(9), 127.7 C(6) y C(8), 130 .2 C(7), 16.9 (d, J(C-P) = 37.0 (P CH 2 )), 8.9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H} , δ 31.2 (s ). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 8. 03 (s, 1H, C(3 )H), 8 .17 (d , 2H, C(5)H , C(9)H), 7.37 (m, 2H, C(6)H , C(8)H) 7.23 (m , 1H, C(7)H), 1. 81 (m, 12, H(P CH 2 )), 1.20 (m, 18H , H(PCH 3 )); 13 C, δ - C( 1), 127.8 C(2), 13 9.7 C(3), 1 36.6 C( 4), 131.4 C( 5), 127.7 C (6), 128.3 C (7), 18.0 (d, J(C -P) = 35.4 (PC H 2 )), 8.9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 33.6 (s). Se obt uvieron cristales adecuados para su estudio m ediante difracción de RX de la lenta evaporación de las aguas madres que resultaron ser [(A uPEt 3 ) 2 pspa]·3 H 2 O (84·3H 2 O) . [(AuPEt 3 ) 2 Clp spa] (85). H 2 C lpspa (0.046 g, 2. 1.10 -4 moles ), Au PEt 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 moles), metanol (8 cm 3 ), NaOH ( 0.017 g, 4.3.10 -4 mol es ), H 2 O (1 cm 3 ), sól ido amarillo pálid o. Rendim iento: 82 %. (Enc ontrado: C 29 .6, H 4.0, S 3. 7 %. Calc. para C 21 H 35 O 2 SClP 2 Au 2 : C 29.9, H 4.2, S 3.8 % ). MS (FAB ): m/z 1157 (15 %), [(Au PPh 3 ) 3 Clpspa] + ; 977 (67) , [Au(PEt 3 ) 2 ] + ; 859 (15) [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 842 (25), [M ] + ; 66 2 (7), [(Au PEt 3 ) 2 S] + ; 433 (100), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (87), [A u(PEt 3 )] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): 1587 mf, 158 5 mf (R), ν a (C O 2 ) ; 1346 f, ν s (CO 2 ); 1458 f , 1413 m , 1380 f, ν (PEt 3 ). RM N (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7.57 (s, 1H , C(3)H) , 7.44 (d, 1H, C(6)H ), 7.33 (t , 1H, C(7)H), 7. 24 (t, 1H, C (8)H), 8.20 (d, 1H, C( 9)H), 1.86 (m, 12H, H (PCH 2 )), 1.08 ( m, 18H, H(PCH 3 )) ; 13 C, δ 169.7 C(1), 126.2 C(2), 132.9 C(3), 139.3 C(4), 135.7 C(5), 129.0 C(6), 129.2 C(7), 128.6 C(8), 131.4 C(9), 17 .3 (d, J(C-P) = 33.6 (PCH 2 )), 9.0 (PCH 3 ) . RM N (CDCl 3 ): 1 H, δ 7.98 (s, 1H, C(3)H), 7.32 (d, 1H, C(6)H), 7.21 ( st, 1H, C(7)H), 7.14 (m, 1H, C(8)H), 7.82 (d, 1H, C(9) H), 1.79 (m , 12H, H(PCH 2 )), 1.13 (m, 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 170.2 C( 1), 126.8 C (2), 134.4 C (3), 136.4 C (4), 1 34.1 C( 5), 128.8 C(6), 12 8.4 C(7), 12 5.7 C(8), 132. 1 C(9), 17. 9 (d, J(C- P) = 34.8 ( PCH 2 )), 9.0 (PCH 3 ) ; 31 P { 1 H} , δ 34.6 (s). 3 4 2 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [(AuPEt 3 ) 2 - o - mpspa] (86). H 2 - o -m pspa (0.045 g, 2.1.1 0 -4 mol es ) , A uP E t 3 Cl (0.150 g, 4. 3.10 -4 moles), metanol (8 cm 3 ), NaO H (0.0 17 g, 4.3. 10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), sólido amarillo. Rendim iento: 84 %. (E ncontrado: C 31.2, H 4.2, S 3.4 % . Calc. para C 22 H 38 O 3 SP 2 Au 2 : C 31 .5, H 4.6, S 3. 8 %). MS (FAB ): m/z 1153 (15 %), [ (AuPPh 3 ) 3 -o-m pspa] + ; 977 (84 ), [Au (PEt 3 ) 2 ] + ; 8 59 (13) [(AuPEt 3 ) 2 Au S] + ; [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 838 (52), [M] + ; 662 (22), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (89), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (100 ), [AuPEt 3 ] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): 1594 mf, 1592 f (R), ν a (CO 2 ); 1358 f, 1325 m (R), ν s (CO 2 ); 2834 d, ν s (OCH 3 ); 145 7 mf, 1412 m , 1382 f, ν (PEt 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.59 (s, 1H, C(3)H) , 8.31 (d , 1H, C(6)H) , 6.89 (st, 1 H, C(7)H), 7. 13 (st, 1H, C(8 )H), 6.79 (d, 1H, C(9)H), 3.75 (s, 3 H, OCH 3 ), 1.85 (m , 12H, H(PCH 2 )), 1. 08 (m, 18H, H(PC H 3 )) ; 13 C, δ - C(1), 119.1 C(2), - C(3), 125.0 C(4), 15 7.5 C(5), 110.0 C(6), 129.9 C(7), 127.0 C(8 ), 127.2 C(9), 55.0 C(OCH 3 ), 17.1 (d , J(C-P) = 34.9 ( PCH 2 )), 8.9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 36.6 (s). [(AuPEt 3 ) 2 - p - mpspa] (87). H 2 - p -m pspa (0.045 g, 2.1.1 0 -4 mol es ) , A uP E t 3 Cl (0.150 g, 4. 3.10 -4 mol es ) , met an o l (8 c m 3 ), NaOH (0.017 g, 4.3.10 -4 mole s) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite am arillo. Rendim iento: 85 %. (E ncontrado: C 31.7, H 4.4, S 3.5 % . Calc. para C 22 H 38 O 3 SP 2 Au 2 : C 31 .5, H 4.6, S 3. 8 %). MS (FAB ): m/z 977 (45 %), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (12) [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 838 (30) , [M] + ; 52 4 (3) [(AuPEt 3 )H - p -mpspa] + ; 433 (62), [A u(PEt 3 ) 2 ] + y 315 ( 100), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1603 mf, ν a (CO 2 ); 13 19 f, ν s (CO 2 ); 2834 m, ν s (OCH 3 ); 1 455 m f, 1415 mf, 13 80 m, ν (PEt 3 ). RM N (dms o-d 6 ): 1 H, δ 7.65 (s, 1H, C(3)H), 7.76 (d, 2H ,C(5)H, C(9)H), 6.95 (d, 2H , C(6)H, C(8)H), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 1.83 (m , 12H, H(PC H 2 )) , 1.07 (m, 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 168.5 C( 1), 129.4 C(2 ), 135.6 C(3) , 130.9 C(4), 131.6 C(5) y C(9), 113.2 C(6) y C(8), 158.5 C(7), 55.0 C(OCH 3 ), 17. 3 (d, J(C-P) = 34.9 (PCH 2 )), 8.9 (PC H 3 ); 31 P { 1 H}, δ 36.2 (s). [(AuPEt 3 ) 2 - o - hpspa] (88). H 2 - o -hpspa (0.042 g, 2.1.10 -4 mol es ), A u PE t 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 moles), metanol (8 cm 3 ), NaO H (0.0 17 g, 4.3. 10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), sólido nara nja. Rendim iento: 91 %. (E ncontrado: C 30.1, H 4.0, S 3.6 % . Calc. para C 21 H 36 O 3 SP 2 Au 2 : C 30 .6, H 4.4, S 3.9 %). M S (FAB): m/z 1139 (7 %) , [(AuPPh 3 ) 3 - o -hpspa] + ; 977 (100), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (13), [(A uPEt 3 ) 2 AuS] + ; 824 (13), [M ] + ; 662 (17), [( AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 ( 47), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (45), [AuPEt 3 ] + . IR y Ram an (R) (cm -1 ): 1595 f, 15 95 f (R), ν a (CO 2 ); 1335 m , 1327 m (R), ν s (CO 2 ); 1450 mf, 1413 f , 1381 f, ν (PEt 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7.57 (s, 1H, C(3)H), 8. 08 (1, 1H, C(5)OH), 6 .80 (d, 1H , C(6)H), 6 .95 (st, 1H , C(7)H), 6 .72 (st, 1H, C(8)H), 8.1 5 (d, 1H , C(9)H), 1.87 (m , 12H, H(PCH 2 ) ), 1.09 (m, 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 16 9.6 C(1), 120 .8 C(2), 125. 1 C(3), 127.0 C (4), 155.8 C (5), 116.3 C (6), 129.8 C(7), 118.7 C (8), 126. 6 C(9) , 18.0 (d, J (C-P) = 3 4.9 (PCH 2 )), 8.9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 36. 7 (s). Se obt uvieron crist ales adecuados para difracc ión de RX de la lenta evaporación de una disolución de dmso-d 6 . [(AuPEt 3 ) 2 - p - hpspa] (89). H 2 - p -hpspa (0.042 g, 2.1.10 -4 mol es ), A u PE t 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 mol es ) , me ta n ol (8 cm 3 ), NaOH (0. 017 g, 4.3.1 0 -4 mo les), H 2 O (1 cm 3 ), sólido am aril lo. Rendim iento: 76 %. (Encont rado: C 30.1, H 4. 6 S 3.6 %. Calc. para C 21 H 36 O 3 SP 2 Au 2 : C 30.6 , H 3.4, S 3.9 %). M S (FAB): m/z 1139 (11 %), [( AuPPh 3 ) 3 - p -hpspa] + ; 977 (65), [ (AuPEt 3 ) 3 S] + ; 8 59 (9), [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 824 ( 45), [M ] + ; 662 (9), [(Au PEt 3 ) 2 S] + ; 433 ( 100), [Au( PEt 3 ) 2 ] + y 315 (93), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1565 mf, ν a (CO 2 ); 1334 f, ν s (CO 2 ); 1453 mf , 1416 m , 1382 m, ν (PEt 3 ). RMN (dms o-d 6 ): 1 H, δ 7.28 (s, 1H, C( 3)H), 7.76 ( d, 2H, C(5)H , C(9)H), 6.67 (d, 2H, C(6 )H, C(8)H) , 9.46 (s, 1H, C(7)OH ), 1.9 0 (m , 12H, H(PCH 2 )), 1. 09 (m, 18H, H (PCH 3 )); 13 C, δ 172.8 C (1), 128.3 C(2), 129.9 C(3), 132.4 C(4), 130.7 C(5) y C(9), 114.2 C(6 ) y C(8), 155.2C(7), 17.3 (d, J( C-P) = 33.7 (PCH 2 ) ), 9.1 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 39.1 (s) , 54.2 (s). RMN (CDCl 3 ) 1 H, δ 7.96 (s, 1H , C(3)H) , 7.63 (d , 2H, C(5 )H, C(9)H), 6.99 (d, 2H, C (6)H, C(8)H) , 9.71 (s, 1H, C (7)OH), 1.81 (m, 12H, Cap. 5 343 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica H(PCH 2 )), 1.26 (m , 18H, H(PCH 3 )); 31 P { 1 H}, δ 30.9 (s). Se obtuvie ron cristales de [( AuPEt 3 ) 2 - p - hpspa]· 3H 2 O (89·3H 2 O) , de la lenta evaporación de una disolución metanol/acetona. [(AuPEt 3 ) 2 -di Br- o -hpspa] (90). H 2 diBr- o -h spspa (0.045 g, 2.1.10 -4 mole s ), Au P Et 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 mol e s) , me ta n ol ( 8 c m 3 ), NaOH (0.017 g, 4. 3.10 -4 mol es ), H 2 O (1 cm 3 ), sólido na ranja. Rendim iento: 85 %. ( Encontrado: C 25.9, H 3.6, S 3.4 % . Calc. para C 21 H 34 O 3 SBr 2 P 2 Au 2 : C 25.7, H 23.5, S 3.2 %). MS (F AB): m/z 977 (100%), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 982 (2), [M] + ; 662 (13), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (18), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (18), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1577 m f , ν a (C O 2 ) ; 1316 m, ν s (CO 2 ); 1439 m, 1401 f, 1383 m f, ν (PPh 3 ). RMN (dm so-d 6 ): 1 H, δ 7.78 (s, 1H, C(3)H), 10.01 (s, 1H, C(5)O H), 7.92 (d, 1H, C(7)H ) , 7.69 (d, 1H, C( 9)H), 1.90 (m, 12H , H(PCH 2 )), 1. 09 (m, 18H, H(PCH 3 )) ; 13 C, δ 170.2 C(1), 120.1 C(2), 133.3 C(3), 126.2 C(4), 150.5 C(5), 110.8 C(6), 139.0 C(7), 112.9 C(8), 133.9 C(9), 17.6 (d, J(C-P) = 3 3.3 (PCH 2 )), 9.1 (PCH 3 ). RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 7.79 (s, 1H, C(3)H), 9.91 (s, 1H, C(5)OH), 7.62 (s, 1H, C(7)H), 7.32 (s, 1H, C(9)H), 1.83 (m, 12H, H (PCH 2 )), 1. 17 (m, 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.6 C(1), 124.7 C(2), 133.8 C(3), 12 6.8 C(4), 150.0 C( 5), 110.0 C(6 ), 139. 5 C(7), 11 1.7 C(8), 136. 5 C(9), 18.7 ( d, J(C-P) = 33. 4 (PCH 2 )), 9.7 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 35.5 (s). [(AuPEt 3 ) 2 fs pa] (91). H 2 fspa (0.037 g, 2.1.10 -4 mole s) , Au PE t 3 Cl (0.150 g 4.3. 10 -4 mol es ), met anol (8 cm 3 ), NaOH (0.0 17 g, 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite marrón. Rendimiento: 86 %. (Encont rado: C 28.3, H 4. 7, S 3.9 %. C alc. para C 19 H 34 O 3 SP 2 Au 2 : C 28.6, H 4.3, S 4.0 %). MS (FAB): m/z 1113 (24 %), [( AuPPh 3 ) 3 fspa] + ; 977 (66), [(Au PEt 3 ) 3 S] + ; 8 59 (11), [(AuP Et 3 ) 2 AuS] + ; 798 (46 ), [M] + ; 662 (6), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 482 (3), [(AuPEt 3 )Hfspa] + ; 433 (1 00), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (76), [A uPEt 3 ] + . IR y Raman (R) (cm -1 ): 1580 mf, 1599 f (R), ν a (CO 2 ); 1476 m, 1478 f (R), ν s (CO 2 ); 1456 m, 1416 m, 137 9 m, ν (PEt 3 ). RMN (dmso-d 6 ): 1 H, δ 7.59 (s, 1H, C(3)H), 7.18 (d, 1H, C(5)H), 6.6 1 (t, 1H, C(6)H), 7.69 (d, 1H, C(7)H), 1.85 (m, 12H, H(PCH 2 )), 1.07 (m , 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 168.0 C(1 ), 126.0 C(2), 12 9.9 C(3), 152.0 C(4) , 113.4 C(5), 112.1 C(6), 143.4 C(7), 17.7 (d, J(C-P) = 34.5 (PCH 2 )), 9.4 (P CH 3 ); RMN (CDCl 3 ): 1 H, δ 8. 0 (s, 1H , C(3)H), 7.1 1 (d, 1H, C(5)H), 6.4 5 (t, 1H, C(6)H), 7.40 (d, 1H, C(7)H), 1.83 (m, 12H, H(PCH 2 )), 1.19 (m , 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.0 C(1 ), 116.1 C(2), 12 8.4 C(3), 152.9 C(4) , 112.3 C(5), 111.7 C(6), 142.9 C(7), 18 .0 (d, J(C- P) = 35.3 (PCH 2 )), 8.9 (P CH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 33.7 ( s), 53.7 (s) . [(AuPEt 3 ) 2 ts pa] (92 ). H 2 tspa (0.0 41 g, 2.1.10 -4 mol es ) , A uP E t 3 Cl (0.150 g 4.3.10 -4 mol es ) , met anol (8 c m 3 ), NaOH (0 .017 g, 4.3.10 -4 mol es ) , H 2 O (1 cm 3 ), Sólido amarillo pálido. Rendim iento: 74 %. (Encont rado: C 27.9, H 4. 6, S 7.6 %. Calc. para C 19 H 34 O 2 S 2 P 2 Au 2 : C 28.0, H 4.2, S 7. 9 %). MS (FAB ): m/z 1129 (20 %), [(AuPPh 3 ) 3 fspa] + ; 977 (80), [(A uPEt 3 ) 3 S] + ; 859 ( 11), [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 814 (54) , [M] + ; 662 (8), [( AuPEt 3 ) 2 S] + ; 433 (1 00), [A u(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (82), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1571 mf, ν a (CO 2 ); 1455 f, 1416 m, 1 379 m, ν (PEt 3 ). RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ 7.86 (s, 1H, C(3)H), 7.31 (d, 1H, C(5) H), 7.08 (t, 1H, C(6)H), 7.50 (d, 1H, C(7)H), 1. 89 (m, 12H, H(PCH 2 )), 1.11 (m , 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 169.7 C(1), 1 26.4 C(2) , 128.9 C(3), 14 1.5 C(4), 128 .0 C(5), 125.9 C(6), 127 .1 C(7), 17.2 (d, J( C-P) = 35.1 (PCH 2 )), 9.0 0 (PCH 3 ). RMN (C DCl 3 ): 1 H, δ 8.16 (s, 1H, C(3)H), 7.25 (d, 1H, C(5) H), 6.96 (t, 1H, C(6)H), 7.27 (d, 1H, C(7)H), 1. 76 (m, 12H, H(PCH 2 )) 1.01 (m, 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 171. 3 C(1), 128. 9 C(2), 132.2 C (3), 141.3 C(4), 13 2.2 C(5), 126.0 C(6), 127.0 C(7), 18 .0 (d, J(C-P) = 35.3 (P CH 2 )), 8. 9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 34.0 (s ), 53.9(s). Se obtuvieron c ristales adecuados para difracción de RX de la lenta evaporación de las aguas ma dres que resulta ron ser [(Au PPh 3 ) 2 tspa]·3H 2 O (92·3H 2 O) . 3 4 4 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica [(AuPEt 3 ) 2 - o -pyspa] (93). H 2 - o -pypspa (0. 039 g, 2.1.10 -4 mo le s) , A u PE t 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 mol es ) , met an o l (8 c m 3 ), NaOH (0.017 g, 4.3.10 -4 mo l es ), H 2 O (1 cm 3 ), aceite nara nja. Rendim iento: 74 %. (Enco ntrado: C 30.0, H 4.7, N 1.9, S 3. 6 %. Calc. para C 20 H 35 O 2 SNP 2 Au 2 C 29.7, H 4. 4, N 1.7, S 3.9 %). MS (FAB): m/z 1124 (2 %), [(Au PEt 3 ) 3 - o -pyspa] + ; 97 7 (23), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 859 (3), [(A uPEt 3 ) 2 Au S] + ; 809 ( 10), [M] + ; 662 ( 6), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 495 (4) , [(AuPEt 3 )H- o -pyspa] + ; 433 (100) , [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (44), [AuPEt 3 ] + . I R (cm -1 ): 1580 mf, 1556 mf, ν a (CO 2 ) ; 1380 f , ν s (CO 2 ); 1454 mf, 1431 f, 1380 f, ν (PEt 3 ). RMN (d mso-d 6 ): 1 H, δ 7.47 (s, 1H , C(3)H), 8. 55 (d, 1H,C (5)H), 7.78 (st, 1H , C(6)H), 7.20 (s t, 1H, C(7)H ), 8.63 (d, 1H, C(8)H ), 1.90 (m, 12 H, H(PCH 2 )), 1.08 (m, 18H, H(PCH 3 )); 13 C, δ 170.6 C(1), 138.9 C(2), 135.5 C(3) , 155.6 C(4), 14 9.0 C(5), 133.8 C (6), 121.6 C (7), 1 24.5 C(8 ), 17.0 (d, J(C-P ) = 36.3 (PCH 2 )), 8. 9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 35.7 (s ). [(AuPEt 3 ) 2 cpa] (94). H 2 cpa (0.034 g, 2.1. 10 -4 mo le s) , Au P Et 3 Cl (0.150 g, 4.3.10 -4 mo le s) , met anol (8 cm 3 ), NaOH (0.0 17 g, 4.3.10 -4 mo le s) , H 2 O (1 cm 3 ), aceite marrón, Rendimiento: 73 %. (Encont rado: C 28.5, H 4.9, N 4.7, S 4.3 %. Ca lc. para C 19 H 38 O 2 SP 2 Au 2 : C, 29.0; H, 5.0; S, 4.0 %). MS (FAB): m/z 1101 (7 %) , [(AuPEt 3 ) 3 cp a] + ; 977 (100), [(AuPEt 3 ) 3 S] + ; 85 9 (13), [(AuPEt 3 ) 2 AuS] + ; 786 (68), [ M] + ; 662 (7), [(AuPEt 3 ) 2 S] + ; 4 71 (3), [(A uPEt 3 )Hcpa] + ; 433 (38), [Au(PEt 3 ) 2 ] + y 315 (5 6), [AuPEt 3 ] + . IR (cm -1 ): 1554 mf, ν a (CO 2 ); 1341 f, ν s (CO 2 ); 1452 mf, 1411 mf, 1380 m f, ν (PEt 3 ); 2875 d , ν (CH 2 ) s ; 2962 d, ν (CH 2 ) a . RMN (dmso- d 6 ): 1 H, δ 2.68 ( m, 2H, C(4)H 2 ), 1. 58 (m , 2H, C(5)H 2 ), 1.58 (m , 2 H, C(6)H 2 ), 2. 58 (m, 2H, C(7)H 2 ), 1.89 (m, 12 H, H(PCH 2 )), 1.08 (m , 18H, H(PCH 3 )); 13 C δ 169.8 C(1) , 122.1 C(2), 151.6 C (3), 36 .1 C(4), 2 7.2 C(5), 25.5 C(6), 34.4 C(7), 17.2 (d, J(C-P) = 34.1 ( PCH 2 )), 8.9 (PCH 3 ); 31 P { 1 H}, δ 36.2 (s). 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial actividad farmacológica Cap. 5 351 Tabla 5.3 . Frecuencias IR (cm -1 ) más significativas para los complejos [Au(PEt 3 )(HL)]. Compuestos ν (C=O) δ (OH) ν (C − O) ν s (O − CH 3 ) ν a (CH 2 ) ν s (CH 2 ) ν (PEt 3 ) [Au(PEt 3 )(Hpspa)] 1720 mf * 1494 m 1261 mf − − − 1454 mf, 1413 f, 1381 f [Au(PEt 3 )(HClpspa)] 1766, 1722 mf 1472, 1414 mf 1260 mf − − − 1456 mf, 1414 mf, 1381 mf [Au(PEt 3 )(H- o -mpspa)] 1725-1674 mf 1436 mf 1244 mf 2836 m − − 1461 mf, 1413 mf, 1381 f [Au(PEt 3 )(H- p -mpspa)] 1720 f − 1252 mf 2835 d − − 1456 m, 1417 m, 1380 d [Au(PEt 3 )(H- o -hpspa)] 1715mf, 1689 m 1484 m 1246 m − − − 1451 f, 1413 m, 1383 m [Au(PEt 3 )(H- p -hpspa)] 1687 f 1435 f 1271 mf − − − 1452 f, 1413 d, 1383 f [Au(PEt 3 )(H-diBr- o -hpspa)] 1734 f 1439 m 1244 m − − − 1449 m, 1414 d, 1384 d [Au(PEt 3 )(Hfspa)] 1720-1675 mf 1475 f 1255 mf − − − 1456 f, 1412 f, 1381 f [Au(PEt 3 )(Htspa)] 1721-1707 mf 1497 m 1259 f − − − 1455 f, 1413 f, 1381 m [Au(PEt 3 )(H- o -pyspa)] 1669 f 1432 f 1252 m − − − 1455 mf, 1414 m, 1361 f [Au(PEt 3 )(Hcpa)] 1699 f − 1210 f − 2962 m 2875 m 1452 m, 1409 m, 1383 m * mf: muy fuer te, f: fuer te, m: media, d: débil 3 5 2 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.4.1.2. Espectroscopia de RMN Como disolventes se utilizaron dmso-d 6 y CDCl 3 . Los datos de RMN de 1 H, 13 C y 31 P para cada uno de los complejos se recogen en el apartado de síntesis. 5.4.1.2.1. Espectros de RMN de 1 H La asignación de estos espectros se lle vo a cabo sobre la base de los datos obtenidos mediante experimentos de 1 H y bidimensionales 1 H- 1 H COSY. La existencia de la señal ancha en torno a 13 ppm, está en concordancia con la no desprotonación del grupo CO 2 H; esta señal no aparece en los espectros de alguno de los complejos preparados, debido, probablement e, al intercam bio con el deuterio del disolvente. Los espectros no presentan la señal correspondiente a C( 2)SH, en concordancia con la desprot onación del grupo SH y la unión de l metal al átomo de S; en el caso de [Au(PEt 3 )(H- o -pyspa)], no aparece la señal correspondiente al grupo NH, lo que indicaría su desprotonación y la evol ución del ligando a la forma tiol con la correspondiente coordinación del metal en este grupo. Por efecto de la coordinación, las señales se ven desplazadas respecto a las señ ales de los ligandos libres. La señal correspondiente al protón C(3)H se desplaza a campo alto respecto de la correspondiente señal en el espectro del ligando libre , excepto para los complejos [Au(PEt 3 )(H- o -hpspa)], [Au(PEt 3 )( Hfspa)] y [Au(PEt 3 )(H- o -pyspa)] . En todos los espectros, aparecen las señales correspondientes a PEt 3 , localizándose como multipletes en torno a 1.05 (CH 3 ) y 1.80 ppm (CH 2 ). Cap. 5 353 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig.5.2. Espectro de RMN de 1 H de [Au(PEt 3 )(H-diBr- o -hpspa)] (CDCl 3 ). 5.4.1.2.2. Espectros de RMN de 13 C La asignación de las señal es de estos espectros se ll evo a cabo como se describ e en el apartado 2.4.2.3.2 del Capítulo 2. En todos lo espectros estudiados las posi ciones de las señales sufren modificaciones respecto a los ligandos libres. De nuevo, com o ocurría en los compuestos de trifenilfosfina, en el caso de [Au(PPh 3 )(H- o -pyspa)], la señal correspondiente a C(2) se apantalla de manera considerable mientras que C(3) se desapantall a como consecuencia de la evolución del ligando hacia la form a tiol y la coordinación de l átomo de Au. Para el resto de los espectros estudiados, la señal del carbono C(3) se d esplaza a campo alto y la del carbono (C1), a campo bajo, (excepto para el C(1) en [Au(PEt 3 )(HClpspa)] y el C(3) en [Au(PEt 3 )(Hfspa)] ). Estos datos vendrían a corroborar la S-coordinación confirm ada anteriorme nte. Las señales de los carbonos de PEt 3 un singlete intenso en torno a 9 ppm (CH 3 ) y un doblete en torno a 17 ppm (CH 2 ), están desplazadas respecto a las señales de A uPEt 3 Cl lo que se atribuye a la coordinación del átomo de S al átomo de Au. La señal correspondiente a CH 2 apar ece como un doblete debido a su acoplam iento con el fósforo. 3 5 4 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig.5.3. Espectro de RMN de 13 C de [Au(PEt 3 )(H-diBr- o -hpspa)] (CDCl 3 ). 5.4.1.2.3. Espectros de RMN de 31 P Los espectros se registraron en dmso-d 6 y CDCl 3 . Todos los complejos poseen una señal singlete en torno a 36 ppm que está próxi m a a la señal de trietilfosfina de otros complejos que contienen fragmentos S-Au-P. [4-6] En alguno de los espectros se observa una señal singlete, débil, en torno a 55 ppm que se corresponde con el óxido de trietilfosfina, OPEt 3 . [5,6] En ningún caso se observa la señal correspondiente a PEt 3 libre. [6,7] Cap. 5 355 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.4.2 Complejos del tipo [(AuPEt 3 ) 2 L] Estos complejos se prepararon añadiendo una disolución de AuPEt 3 Cl, en relación molar 2:1, sobre una disol ución del ligando apropiado y NaOH en metanol. Al igual que en el caso de los co mplejos de tipo [Au(PEt 3 )(HL)] los espectros de masas FAB + muestran la señal del ión molecular [M] + además de otros fragmentos, que, como en sistemas similar es, [3] son indicativos de la ruptura de los enlaces Au-S y Au-P. Se lograron obtener cristales adecuados para su estudio por difracción de rayo s X de los compuestos [(AuPEt 3 ) 2 pspa]·3H 2 O (84·3H 2 O) , [(AuPEt 3 ) 2 - o -h pspa] (88) , [(AuPEt 3 ) 2 - p -hpspa] ·3H 2 O (89·3H 2 O) y [(AuPEt 3 ) 2 tspa] ·3 H 2 O (92·3H 2 O) . A continuación se describen estas estructuras. 5.4.2.1 Descripción de las estructuras 5.4.2.1.1 [(AuPEt 3 ) 2 pspa] · 3H 2 O (84 · 3H 2 O), [(AuPEt 3 ) 2 - p - hpspa]·3H 2 O (89·3H 2 O) y [(AuPEt 3 ) 2 tspa]·3H 2 O (92·3H 2 O) Aunque existen ligeras diferencias entre ell as sus similitudes son considerables, por lo que se discutirán conjuntamente. Las estructuras 84·3H 2 O y 92·3H 2 O son monoclínicas C2 /m, y ambas son isoestructurales a pesar de la distinta naturaleza del ligando. La estructura de 89·3H 2 O es triclínica P-1. Las tres contienen unidades dímeras [ (AuPEt 3 ) 2 L] 2 , que pueden considerarse constituidas por dos monómeros que se unen m ediante interacciones Au(I)- Au(I) y moléculas de agua. En la unidad [(AuPEt 3 ) 2 pspa] ( Fig. 5.4 ) los dos átomos de oro poseen entornos coordinativos equivalentes. Cada uno se une al átomo de S del grupo sulfanil y a un átomo de P de la trietilfosfina; además, la orientación del grupo carboxilato permite que ambos átomos de Au interaccionen débil mente con el átomo O(1) (Au-O(1) 2.992(14) Å, valor inferior a la suma de los radios de Van der Waals, 3.20 Å). [8] La Tabla 5.4 muestra los parámetros estructurales más significativos. 3 5 6 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 5.4. Estructura cristalina de la unida d [(AuPEt 3 ) 2 pspa]. Las distancias Au···Au dentro de la unida d (Au-Au#1 3.1997(11) Å) son inferiores a la suma de los radios de van der Waals (3.70 Å) [8] pero, además, las existentes entre una unidad y la vecina (Au-Au#2 3. 2376(12) Å) ta mbién lo son, por lo que la estructura puede describirse co mo dimérica del tipo Au4S2 y representarse co mo en la Fig. 5.5 , donde los grupos etilo de la fosfina ha n sido om itidos para mayor claridad. Cap. 5 357 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 5.5. Representación estructural de [(AuPEt 3 ) 2 pspa] 2 . Este fragmento estructural Au 4 S 2 que mantiene unidos a los 4 átomos de P, enlazando cada uno de ellos a un átomo de Au, se encuentra descrito en la bibliografía para un reducido número de tiolatos. Sin em bargo, que sepamos, en ninguno de ellos está presente PEt 3 como ligando fosfina, lo que introdu ce un interés adicional vinculado con el fármaco auranofín. El compuesto, trietilfosfina (2,3,4,6-tetra-O-acetil- β -1-D-tipiranoaurato-S) oro (I), [Au(PEt 3 )tatg], es un monómero lipofílico que contiene [9] un cent ro de Au(I) enlazado a un átomo de S (2.2 9 Å) y a otro de P (2.26 Å) en un entor no aproximadamente lineal (S-Au-P: 174º). A pesar de estos enlaces fuertes con el tiolato y la fosfina, auranofín sufre un número considerable de reacci ones de intercam bio de ligando. [10-12 ] In vivo , [10] el ligando tiolato se pierde rá pidamente, seguido por el más lento desplazamiento de la fosfina que se oxida a Et 3 PO. Además de estas reacciones de interca mbio se estudió recientemente [13] una reacción de oxidación que da lugar a la form aci ó n de compuestos dinucleares según: Donde L = PEt 3 , PMe 3 y SR = tatg 2 LAuSR ½ RSSR + [(LAu) 2 (µ-SR)] + 3 5 8 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica A partir de reacciones de este tipo fue posible aislar y estudiar estructuralmente el derivado [(AuPMe 3 ) 2 (µ-tatg)] 2 (NO 3 ) 2 . En su estruc tura se comprueba que el derivado dinuclear dimeriza formando un cluster de 4 át omos de Au similar, aunque con distancias Au-Au ligeramente menores, [3.106(7), 3.171(11) Å] , a las p resentes en 84·3H 2 O . Nótese, sin embargo, que no contiene PEt 3 sino PMe 3 . Distancias Au-Au también ligeramente menores están presentes en [(AuPPh 3 ) 2 ( μ -SC 6 H 4 CH 3 )] 2 (PF 6 ) 2 , [14] [3.152(1), 3.173(1) Å] , [(AuPPh 3 ) 2 ( μ -SCH 2 C 6 H 5 )] 2 (BF 4 ) 2 , [15] [3.060(1), 3.078(1) Å] , y en [(AuPPh 3 ) 2 SCH 2 COO(AuPPh 3 )] 2 (BF 4 ) 2 y [(AuPPh 3 ) 2 S-C 6 H 4 -COOH] 2 (BF 4 ) 2 [15] [3.1270(5) y 3.1628(4) Å], los únicos sulfanil carboxilatos descritos en la bibliografía que contienen este cluster. A mbos compuestos poseen en co mún con 84·3H 2 O la formación del núcleo Au 4 S 2 , pero también presentan diferencias remarc ables. Así en el primer caso, la existencia de un tercer grupo AuPPh 3 coordinado al grupo carboxilato (Au-O: 2.057(4) Å) hace que este grupo se aleje de los áto mos de Au coordinados al S. Por otra parte, en el último compuesto el grupo carboxi lato está protonado y sólo interacciona con uno de los átomos de Au (Au-O: 2.778 Å); además, interacciona a través de un enlace hidrógeno F-H-O con el anión tetrafluoroborato presente en la estructura, lo que puede impedir la formación de enlaces hidrógeno entre los grupos COOH del tipo de los discutidos en otros capítulos de esta memoria. En el cristal de 84·3H 2 O , están presentes moléculas de agua que interaccionan entre si mediante enlaces hidrógeno generándo se un cluster de 6 moléculas con una conformación tipo silla similar a la que se encuentra en la estructu ra hexagonal compacta del cristal de hielo que se denomina hielo I h . Para la formación de capas bidimensionales de agua, cada molécula debe estar involucra da en tres interacciones de enlace hidrógeno; en este caso, la interacción con los grupos carboxilato de dos unidades [(AuPEt 3 ) 2 pspa] 2 vecinas impide la formación de dichas capas, qu edando las 6 moléculas de agua confinadas entre las dos moléculas [(AuPEt 3 ) 2 pspa] 2 . No ha sido posible localizar los átomos de hidrógeno de las moléculas de agua, por lo que los enlaces hidrógeno deben describirse en base a las distancias O···O, 2.784(18) Å para O(1W)-O(2W) y 2.80(2) Å para O(2W)-O(2W#3) (#3 = -x+1,y,-z+1). Como comparación, las separacio nes O···O encontradas en el hielo Ih (T = 60 K) y en el agua líquida son 2.75 y 2.8 5 Å respectivamente. [16,17] Este cluster se encuentra en la red en la posición c en la terminología Wyckoff (en la intersección del eje binario y el plano perpendicular a él, es decir, en uno de los centros de inversión que posee el grupo C2/m). El fragm ento pspa 2- de la unidad dím e ra se sitúa exactamente en el plano de simetría de forma que los dos fragmentos AuPEt 3 se generan por reflexión en este plano cristalográfico (Fig 5.6). Cap. 5 359 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 5.6 . Posición del cluster (H 2 O) 6 en una cadena de [(AuPEt 3 ) 2 pspa]·3H 2 O. La repetición de los clusters (H 2 O) 6 y de las unidades dímeras da lugar a la formación de cadenas. Además, a una distancia de 2.608 Å del cluster se sitúa un átom o de H de un anillo fenilo que procede de un ligando de una unida d vecina, de forma que el entorno del cluster podría esquematizarse como se indica en la Fig. 5.7 . Los parámetros C-H···O para esta interacción [C(7)-H(7)...O(1W)#1: 0.93, 2. 61, 3.40(3) Å, 143.3º] (#1 = x,y,z-1) y para [C(8)-H(8)...O(2)#2: 0.93, 2.58, 3. 48(3) Å, 164.3º] (#2 = -x+1,y,-z) sugieren que su magnitud es apreciable. [18] 3 6 0 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Fig. 5.7. Ento rno del cluster (H 2 O) 6 en la red de [ (AuPEt 3 ) 2 pspa]·3H 2 O. Los cristales de 89·3H 2 O y 92·3H 2 O contienen, como 84·3H 2 O , unidades [(AuPEt 3 ) 2 xspa] 2 y clus ter s (H 2 O) 6 . El esquema de coordinación general encontrado en [(AuPEt 3 ) 2 - p -hpspa], ( Fig. 5.8 ) y en [(AuPEt 3 ) 2 tspa] ( Fig.5.9 ) es si milar al encontrado en [(AuPEt 3 ) 2 pspa]. Sin em bargo, algunas diferencias merecen ser co mentadas con más detalle. Cap. 5 367 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.4.2.1.2 [(AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa ] (88) El cristal de [(AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa] (88) es monoclínico P2(1)/n, y contiene unidades[(AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa] que se unen mediante interacciones de enlac e hidrógeno. La Fig. 5.11 muestra la estructura de [(AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa] y el esquema de numeración empleado. La Tabla 5.7 muestra los parámetros estructurales más significativos. Fig. 5.11. Re presentación estructural de la unidad (AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa. En cada unidad (AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa existen dos átomos de oro, Au(1) y Au(2), con entornos coordinativos diferentes. Al i gual que ocurría en los derivados del tipo [(AuPPh 3 ) 2 xspa] , Au(2) está unido al átomo de S del grupo sulf anil desprotonado y al átomo de P de PEt 3 mientras que Au(1) está, además, coordinado a un átom o de O del grupo carboxilato Au-O (2.585(5) Å). Esta distancia es significativamente menor que la suma de los radios de Van der Walls (3.20 Å), [8] menor asimismo que el resto de distancias Au-O encontradas para los co mplejos descritos en este capitulo e inferior a la distancia Au-O (2.883 Å) encontrada en [(AuPPh 3 ) 2 - o -hpspa] (44) , generado a partir del mismo ligando. La inter acción Au-O afecta si gnificativamente a los parámetros estructurales del entorno del metal, sie ndo el paráme tro más afectado el ángulo S-Au-P, 174.24(8)º pa ra Au(1) y 179.82(11)º para Au(2). La distancia Au····Au (3.1677(5) Å) es inferior a la suma de los radios de Van der Walls para este metal (3.70 Å) [8] e inferior a las distancias Au···Au in tramoleculares encontradas en los 3 6 8 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica compuestos estudiados en este capitulo. En este caso, no existen interacciones Au···A u intermoleculares por lo que la estructura no puede definirse como dimérica de tipo Au4S2, siendo más parecida a alguna de las desc ritas en el Capítulo 3 que al resto de las descritas en este capítulo. En este caso también varía el modo de coordinación al grupo carboxilato; cuando el átomo de O de este grupo actúa como puente entre los dos átomos de Au, como ocurría en las estructuras previa mente descritas en el capítulo, el ligando es plano o prácticamente plano pero en este caso, el fragmento CSOO no es plano (ángulo de torsión SC(2)C(1)O(1): 18.5(10)º) y el an illo fenílico se sitúa bastante alejad o de este plano (ángulo de torsión C(9)C(4)C(3)C(2): 33. 8(13)º) . Esta disposición espacial permite, o es el resultado de la interacción O-H···O pr esente en el cristal. Esta interacción se establece por la vía de enlaces hidrógeno entre el grupo O(3)-H(3) del anillo fenilo y el átomo O(1) del grupo carboxilato de una mol écula vecina [O(3)-H(3)...O(1)#1 0.73(9), 1.82(9), 2.529(8 Å, 163(10)º], lo que da lugar a la estructura polimérica que se representa en la Fig 5.12 . Fig. 5.12. Interacciones de enlace hidrógeno en [(AuPEt 3 ) 2 - o -hpsp a ]. Cap. 5 369 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 5.7 . Distancias de enlace (Å) y ángulos (º) más significativos para [(AuPEt 3 ) 2 - o -hpspa] (88) . __________ ________ ________ _______ __________ ________________ ___________ (a). Entorno de los Au Au(1)-P(1) 2.242(3) P(1)-Au(1)-S 174.24(8) Au(1)-S 2.363(2) P(1)-Au(1)-O(1) 111.71(14) Au(1)-Au(2) 3.1677(5) S-Au(1)-O(1) 74.05(14) Au(1)-O(1) 2.585(5) P(1)-Au(1)-Au(2) 128.83(8) S(1)-Au(1)-Au(2) 47.24(5) C(2)-S-Au(1) 103.1(3) C(11)-P(1)-Au(1) 111.1(4) C(13A)-P(1)-Au(1) 111.4(7) C(15B)-P(1)-Au(1) 109.1(8) O(1)-Au(1)-Au(2) 107.39(13) C(1)-O(1)-Au(1) 116.3(5) Au(2)-S 2.335(2) P(2)-Au(2)-S 179.82(11) Au(2)-P(2) 2.246(3) P(2)-Au(2)-Au(1) 132.16(10) S-Au(2)-Au(1) 47.99(5) C(2)-S-Au(2) 108.5(2) C(23B)-P(2)-Au(2) 121.0(10) C(21B)-P(2)-Au(2) 110.1(9) C(25)-P(2)-Au(2) 112.4(7) C(21A)-P(2)-Au(2) 112.4(7) C(23A)-P(2)-Au(2) 116.1(6) (b). o -hpspa S-C(2) 1.774(7) O(2)-C(1)-O(1) 123.9(8) O(1)-C(1) 1.241(9) O(2)-C(1)-C(2) 118.1(8) O(2)-C(1) 1.227(9) O(1)-C(1)-C(2) 118.0(7) O(3)-C(5) 1.337(9) C(1)-C(2)-S 117.1(6) C(1)-C(2) 1.524(10) C(3)-C(2)-C(1) 118.0(7) C(2)-C(3) 1.353(10) C(3)-C(2)-S 124.9(6) C(3)-C(4) 1.456(10) C(4)-C(9)-C(8) 121.5(8) C(4)-C(9) 1.379(10) C(2)-C(3)-C(4) 133.0(7) C(6)-C(7) 1.373(11) C(9)-C(4)-C(5) 117.9(7) C(7)-C(8) 1.359(12) C(7)-C(8)-C(9) 120.8(8) C(5)-C(6) 1.397(10) C(9)-C(4)-C(3) 125.9(7) C(4)-C(5) 1.422(10) C(6)-C(5)-O(3) 122.9(7) C(8)-C(9) 1.367(11) C(5)-C(4)-C(3) 115.9(6) C(6)-C(5)-C(4) 119.1(7) C(5)-C(6)-C(7) 120.3(8) __________ ________ ________ _______ __________ ________________ __________ 3 7 0 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.4.2.2 Espectroscopia IR y Raman En los espectros de estos compuestos, desaparecen las bandas correspondientes al grupo SH y se aprecian además m odifi caciones en las b andas acordes con la desprotonación del grupo CO 2 H y su transformación en grupo carboxilato. Se observa, la aparición de la banda asi m étrica del grupo carboxilato, entre 1550 y 1580 cm -1 . La mala calidad de los espectros Raman en el intervalo de 1500-1300 cm -1 hace menos fiable la asignación de la banda ν sim (COO ¯ ), en alguno de los casos. Para los casos en los que sí se ha podido deter minar el parámetro Δ ( ν as - ν sim ) varía entre 189-266 cm -1 . Este valor no resulta especial mente el evado para si stemas que contienen al grupo carboxilato com o monodentado [28] los valores de este parámetro para las sale s sódicas de algunos de los ácidos aquí estudiados (191 para Na 2 ps pa, 203 para Na 2 fspa y 202 para Na 2 tspa) se sitúan cerca de estos valores y esto podría sugerir que la interacción Ag-O existente en el sólido es débil. Cabe destacar que la situación en sólido de los complejos 84 , 89 y 92 no tiene porque c oincidir con la detectada mediante difracción de RX, al igual que ocurre con 88 donde lo s cristales se obtienen de una disolución de dmso- d 6 y el sólido se aísla de una disolución metanol/agua. Fig.5.13. Espectro IR de [(AuPEt 3 ) 2 Clps pa]. Cap. 5 371 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica Tabla 5.8 . Frecuencias IR (cm -1 ) más significativas para los complejos [(AuPEt 3 ) 2 L]. * mf: muy fuerte, f: fue rte, m: media , d: débil. Tabla 5.9 . Frecuencias Raman (cm -1 ) más significativas para los complejos [(AuPEt 3 ) 2 L]. * mf: muy fuerte, f: fue rte, m: media , d: débil. Compuesto ν a (C O 2 ) ν s (CO 2 ) Δ ( ν as - ν sim ) ν (PEt 3 ) [(AuPEt 3 ) 2 pspa] 1 573 mf* 1 336 f 2 37 1454 f, 1415 m, 1381 m [(AuPEt 3 ) 2 Clpspa ] 1580 mf 1346 f 2 34 1458 f, 1413 m, 1380 f [(AuPEt 3 ) 2 - o -mpspa] 1570 h 1358 f 212 1 457 mf, 141 2 m, 1382 f [(AuPEt 3 ) 2 - p -mpspa] 1585 mf 1319 f 266 1455 mf, 1415 mf, 1380 m [(AuPEt 3 ) 2 - o -hpsp a] 1568 f 1335 m 233 1450 mf, 1413 f , 1381 f [(AuPEt 3 ) 2 - p -hpsp a] 1565 mf 1334 f 231 1453 mf, 1416 m, 1382 m [(AuPEt 3 ) 2 -di Br- o -hpspa] 1577 mf 1316 m 261 1 439 m, 1401 f, 1383 mf [(AuPEt 3 ) 2 fs pa] 1580 mf 1335 m 245 1456 m, 1416 m, 1379 m [(AuPEt 3 ) 2 ts pa] 1571 mf 1331 f 240 1455 f, 1416 m, 1379 m [(AuPEt 3 ) 2 - o -pypspa] 1556 mf 1341 m 215 1454 mf, 1431 f, 1380 f [(AuPEt 3 ) 2 cpa] 1 554 mf 1 365 h 189 1452 mf, 1411 mf, 1380 mf Compuesto ν a (CO 2 ) ν s (CO 2 ) [(AuPPh 3 ) 2 pspa] 1567 mf* 1331 d [(AuPPh 3 ) 2 Clpspa] 1585 mf − [(AuPPh 3 ) 2 - o -mpspa] 1567 m − [(AuPPh 3 ) 2 - p -mpspa] − − [(AuPPh 3 ) 2 - o -hpspa] − 1327 m,a [(AuPPh 3 ) 2 - p -hpspa] − − [(AuPPh 3 ) 2 -diBr- o -hpspa] − − [(AuPPh 3 ) 2 fspa] 1575 h 1333 m [(AuPPh 3 ) 2 tspa] − − [(AuPPh 3 ) 2 - o -pyspa] − − [(AuPPh 3 ) 2 cpa ] − − 3 7 2 C a p . 5 3(aril)-2-Sulfanilpropenoatos de plata y oro con potencial activid ad farmacológica 5.4.2.3 Espectroscopia de RMN Como disolventes se utilizaron dmso-d 6 y CDCl 3 . Los datos de RMN de 1 H, 13 C y 31 P para cada uno de los complejos sintetizados se recogen en el apartado de síntesis. 5.4.2.3.1 Espectros de RMN de 1 H La asignación de estos espectros se lle vó a cabo sobre la base de los datos obtenidos mediante experimentos de 1 H y bidimensionales 1 H- 1 H COSY. En todos ellos desaparece la señal correspondiente al grupo CO 2 H del ligando libre debido a su desprotona ción. Los espectros no presentan tampoco la señal correspondiente a C(2)SH por el mism o motivo. De nuevo, y al igual que sucedía en el correspondiente com plejo 1:1, en el caso de [(AuPEt 3 ) 2 - o -p y spa] no aparece la señal correspondiente al grupo NH. En todos los espectros, aparecen las señales corresp ondientes a los grupos PEt 3 , que se localizan como multipletes en torno a 1.10 y 1.80 ppm para CH 3 y C H 2 respectivamente. Otra característica co mún de todos los espectros excepto el derivado de H 2 cpa el derivado de H 2 fspa en CDCl 3 y el derivado de H 2 - o -pyspa, es el desplaza miento a campo alto, con respecto a su posición en el cor res pondiente ligando l ibre de la señal del protón C(3)H, lo que, como en el caso de los co mplejos 1:1 estudiados en este capítulo y los compuestos estudiados en capítulos anteriores, sugiere que la S-coordinación detectada en estado sólido se mantiene también en disolución. [Document text truncated for crawler view.]