Revisión sistemática de biomarcadores genéticos y perfil sensorial en TDAH a tratamiento con Metilfenidato

Traballo de fin de grao Revisión sistemática de biomarcadores xenéticos e perfil sensorial en TDAH a tratamento con Metilfenidato. Revisión sistemática de biomarcadores genéticos y perfil sensorial en TDAH a tratamiento con Metilfenidato. Systematic review of genetic biomarkers and sensory profile in ADHD being treated with Methylphenidate Autor/a/es/as: Carla Brenlla Lorenzo Titor/a: Ángel Carracedo Cotitores/as: Montse Fernández Prieto e Olalla Maroñas Amigo Departamento: Ciencias Forenses, Anatomía Patolóxica, Xinecoloxía e Obstetricia e Pediatría (Xuño 2021) Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina RESUMEN Justificación: El Metilfenidato es el tratamiento farmacológico de elección para el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), un trastorno del neurodesarrollo que interfiere de manera significativa con el funcionamiento normal del paciente. Múltiples estudios avalan que, independientemente de las comorbilidades, el TDAH presenta alteraciones en el procesamiento sensorial. Con el fin de lograr una mejor individualización terapéutica, este trabajo busca encontrar posibles biomarcadores farmacogenéticos y su relación con el perfil sensorial en pacientes diagnosticados de TDAH a tratamiento con Metilfenidato. Objetivos: Primero, una revisión sistemática relacionada con el perfil sensorial de pacientes diagnosticados de TDAH a tratamiento con Metilfenidato. Segundo, una revisión sistemática de biomarcadores farmacogenéticos que permitan explicar la eficacia y/o efectos adversos relacionados con el perfil sensorial en pacientes con TDAH a tratamiento con Metilfenidato. Materiales y métodos: Siguiendo la guía PRISMA, se llevaron a cabo dos revisiones sistemáticas de todos los artículos publicados entre 2000 y 2020 usando como bases de datos Pubmed, Web of Science, PsycInfo y Scopus. Resultados: Seis artículos cumplieron los criterios establecidos para la primera revisión, que tenía como objetivo estudiar el perfil sensorial en pacientes diagnosticados de TDAH a tratamiento con Metilfenidato. Dos versaban sobre el olfato, uno sobre el dolor y tres sobre el sistema vestibular. Ningún artículo cumplió los criterios de la segunda revisión sobre biomarcadores farmacogenéticos. Conclusiones: Niños y adolescentes con TDAH presentan alteraciones en el procesamiento olfativo y doloroso y peor control postural. Independientemente del dominio afectado, el Metilfenidato tiende a la normalización de las alteraciones sensoriales. No existen estudios sobre farmacogenética en población con TDAH europea que relacionen el perfil sensorial con el Metilfenidato. Palabras clave: Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), metilfenidato (MFD), estimulantes, perfil sensorial, procesamiento sensorial, somatosensorial, olfato, dolor, vestibular, dopamina, farmacogenética, genética, eficacia, toxicidad, efectos adversos, revisión sistemática. RESUMO Xustificación: O Metilfenidato é o tratamento farmacolóxico de elección para o tratamento do Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividade (TDAH), un trastorno do neurodesenvolvemento que interfire de maneira importante co funcionamento normal do paciente. Múltiples estudios avalan que, independentemente das comorbilidades, o TDAH presenta alteracións no procesamento sensorial. Co fin de lograr unha mellor individualización terapéutica, este traballo busca atopar posibles marcadores farmacoxenéticos e a súa relación co perfil sensorial en pacientes diagnosticados de TDAH a tratamento con Metilfenidato. Obxectivos: Primeiro, unha revisión sistemática relacionada co perfil sensorial de pacientes TDAH a tratamento con Metilfenidato. Segundo, unha revisión sistemática de biomarcadores farmacoxenéticos que permitan explicar a eficacia e /ou efectos adversos relacionados co perfil sensorial en pacientes diagnosticados de TDAH a tratamento con Metilfenidato. Materiais e métodos: Seguindo a guía PRISMA, leváronse a cabo dúas revisións sistemáticas de todos os artigos publicados entre 2000 e 2020 usando como bases de datos Pubmed, Web of Science, PyscInfo e Scopus. Resultados: Seis artigos cumpriron os criterios establecidos para a primeira revisión que tiña como obxectivo estudar o perfil sensorial en pacientes TDAH a tratamento con Metilfenidato. Dous versaban sobre o olfacto, un sobre a dor e tres sobre o sistema vestibular. Ningún artigo cumpriu os criterios da segunda revisión sobre biomacardores farmacoxenéticos. Conclusións: Nenos e adolescentes con TDAH presentan alteracións no procesamento olfativo e doloroso e peor control postural. Independentemente do dominio afecto, o Metilfendiato tende á normalización das alteracións sensoriais. Non existen estudos sobre farmacoxenética en población con TDAH europea que relacionen o perfil sensorial co Metilfenidato. Palabras clave: Trastorno por Déficit de Aención e Hiperactividade (TDAH), metilfenidato (MFD), estimulantes, perfil sensorial, procesamento sensorial, somatosensorial, olfacto, dor, vestibular, dopamina, farmacoxenética, xenética, eficacia, toxicidade, efectos adversos, revisión sistemática. ABSTRACT Introduction: Methylphenidate is the treatment of choice for AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), a neurodevelopmental disorder that interferes significatly with the normal functioning of the patient. Multiple studies support that, regardless of comorbidities, ADHD shows impairments in sensory processing. Therefore, this work seeks to find pharmacogenetic biomarkers and their association with the sensory profile in ADHD patients under treatment with Methylphenidate in order to achieve a better therapeutic management. Objectives: First, a systematic review related to sensory profile of ADHD patients receiving Methylphenidate. Second, a systematic review of pharmacogenetic biomarkers that can explain the efficacy and/or adverse effects related to the sensory profile in ADHD patients receiving Methylphenidate. Methods: Following PRISMA guidelines, two systematic reviews of all published articles between 2000 and 2020 were carried out using Pubmed, Web of Science, PyscInfo and Scopus as databases. Results: Six articles met the criteria established for the first review that aimed to study the sensory profile in ADHD patients receiving Methylphenidate. Two articles were about smell, one about pain and three about vestibular system. No articles met the criteria of the second review about pharmacogenetic biomarkers. Conclusions: ADHD Children and adolescents show alterations in olfactory and painful processing and worse postural control. Regardless of the domain affected, Methylphenidate tends to normalize sensory alterations. There are no studies on genetics in the European ADHD population that relate sensory profile to Methylphenidate. Keywords: Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), methylphenidate (MFD), stimulants, sensory profile, sensory processing, somatosensory, smell, pain, vestibular, dopamine, pharmacogenetics, genetics, efficacy, toxicity, adverse effects, systematic review. ÍNDICE ÍNDICE ....................................................................................................................................... 6 1.INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 10 1.1 INTRODUCCIÓN AL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD ............. 10 1.1.1 Definición y epidemiología ...................................................................................... 10 1.1.2 Etiopatogenia ............................................................................................................ 10 1.1.3 Clasificación ............................................................................................................. 11 1.1.4 Clínica....................................................................................................................... 12 1.1.5 Diagnóstico ............................................................................................................... 12 1.1.6 Diagnóstico diferencial y comorbilidades ................................................................ 13 1.1.7 Tratamiento............................................................................................................... 14 1.1.8 Pronóstico ................................................................................................................. 14 1.2 METILFENIDATO .............................................................................................................. 15 1.3. GENÉTICA Y FARMACOGENÉTICA .................................................................................... 17 1.3.1 SLC6A3 / DAT1 (gen transportador de Dopamina) .................................................. 18 1.3.2. SLC6A2 / NET (gen transportador de Noradrenalina) ............................................. 19 1.3.3 ADRA2A (gen receptor adrenérgico α₂A) ................................................................. 19 1.3.4 COMT (gen catecol-O-metiltransferasa) .................................................................. 19 1.3.5 DRD4 (receptor D₄ dopamina) ................................................................................. 20 1.3.6. Otros genes .............................................................................................................. 20 1.3.7. Limitaciones de los estudios y perspectiva ............................................................. 20 1.4. PERFIL SENSORIAL .......................................................................................................... 21 1.4.1 Teoría del procesamiento sensorial de Winnie Dunn ............................................... 21 1.4.2 Alteraciones del perfil sensorial en TDAH .............................................................. 22 7 2. OBJETIVOS ......................................................................................................................... 24 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................. 25 3.1 INSTRUMENTO .................................................................................................................. 25 3.2 DISEÑO (ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA) .............................................................................. 25 3.2.1 Filtros ........................................................................................................................ 25 3.2.2 Palabras clave ........................................................................................................... 25 3.2.3 Criterios de selección ............................................................................................... 25 4. RESULTADOS .................................................................................................................... 27 4.1. CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS EN LA REVISIÓN ................................... 30 4.1.2. Métodos de valoración del perfil sensorial .............................................................. 31 4.1.3. Actividad cerebral y tareas visuales ........................................................................ 31 4.1.4. Sensibilidad olfativa ................................................................................................ 32 4.1.5 Sensibilidad dolorosa................................................................................................ 33 4.1.6 Sensibilidad vestibular .............................................................................................. 33 5. DISCUSIÓN ......................................................................................................................... 35 5.1 SENSIBILIDAD OLFATIVA .................................................................................................. 35 5.2. SENSIBILIDAD DOLOROSA ............................................................................................... 37 5.3 SENSIBILIDAD VESTIBULAR .............................................................................................. 38 5.4. PERSPECTIVA, LIMITACIONES Y FUTURO ......................................................................... 40 6. CONCLUSIONES ................................................................................................................ 42 7. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. 43 AGRADECIMIENTOS ............................................................................................................ 48 ÍNDICE DE ABREVIATURAS  ASRS: Adult ADHD Self Report Rating Scale  CBT: Terapia de Comportamiento Cognitivo  CI: Coeficiente intelectual  CIE: Clasificación Internacional de Enfermedades  CoP: Centro de presiones del cuerpo  CPIC: Consorcio para Implementación de la Farmacogenética en la Clínica  CT: Tiempo de Cancelación  DSM: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (V, IV, IV-TR)  DMN: Red neuronal por defecto  DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group  ECG: Electrocardiograma  EEG: Electroencefalograma  GWAS: Genome Wide Association Studies  FDA: U.S Food and Drug Administration  fNIRS: Espectroscopia Funcional de Infrarrojo Cercano  KiGGS: German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents  K-SADS: Kiddie Schedule for Affective disorders and Schizophrenia Present and Lifetime version  MFD: Metilfenidato  PET: Tomografía por Emisión de Positrones  PI: Índice de Potencia  PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses 9  QUORUM: Quality of Reporting of Meta-Analyses  SCT: Tiempo Cognitivo Lento  SDQ: Cuestionario de Cualidades y Dificultades  SNPs: Polimorfismos de un sólo nucleótido  SPECT: Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único  TC: Trastorno de Conducta  TEA: Trastorno del Espectro Autista  TDAH: Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad  TOD: Trastorno Oposicional Desafiante  TBR: Aumento de radio ondas theta/beta  VNTR: Repetición en tándem variable  VPT: Umbrales de vibración percibida  WURS: Wender-Utah Rating Scale CARLA BRENLLA LORENZO 16 Figura 1. Figura elaborada por F.Guzman (18) sobre el mecanismo de acción del Metilfenidato (bloquea los transportadores presinápticos DAT de dopamina y NET de noradrenalina). Es importante señalar que, a diferencia del Metilfenidato, el mecanismo de acción de las Anfetaminas consiste en aumentar la Dopamina a nivel sináptico mediante su liberación recién sintetizada desde la terminal nerviosa, y no por inhibición de su recaptación (17). El Metilfenidato reduce los síntomas principales del trastorno, mejora el funcionamiento social, la memoria y la concentración (3). Se ha asociado, además, a un descenso del riesgo de accidentes, suicidio, criminalidad y abuso de sustancias. A pesar de todo, siguen sin conocerse actualmente la magnitud de sus efectos (4). Entre los efectos adversos más frecuentes del fármaco encontramos alteraciones del sueño, dolores de cabeza, aumento de peso, hipertensión, taquicardia y problemas de crecimiento; pero también se ha asociado a trastornos del estado de ánimo, psicosis, complicaciones cardíacas graves y riesgo de muerte súbita (4,8) (Tabla 1) (8,17). El Metilfenidato es un agente simpaticomimético por lo que el aumento de la tensión arterial y frecuencia cardíaca se pueden considerar propiedades intrínsecas a su mecanismo farmacológico (19). Los preparados que se usan habitualmente en España contienen el isómero [d,l]-treo-MFD, a la que se le atribuyen los efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular y disminución del apetito (en otros países ya se comercializan preparaciones con sólo el isómero d-treo-MFD, al que se le atribuyen los efectos terapéuticos (17)). Con todo ello, el Metilfenidato es un medicamento eficaz, seguro y bien tolerado, cuyos efectos adversos más frecuentes (insomnio o disminución de apetito) pueden manejarse cambiando la dosificación del fármaco (19). INTRODUCCIÓN 17 Sistema Más frecuente Menos frecuente Cardiovascular Hipertensión, taquicardia Angina, arritmias Sistema nervioso central Insomnio, nerviosismo Cefalea, vértigo Gastrointestinal Anorexia Náuseas, dolor abdominal, pérdida de peso Dermatológico Rash, urticaria Tabla 1. Tabla recogida de Challman et al.(17) con algunos de los efectos adversos del Metilfenidato. En la revisión sistemática de Storebø et al.(4) ya hacían referencia a lo complicado que sigue siendo actualmente calcular los efectos adversos derivados de este fármaco (los estudios publicados hasta la fecha no son de buena calidad, hay investigaciones que se contradicen entre sí y, además, es difícil diferenciar qué es efecto adverso provocado por el tratamiento o qué es originado por el propio trastorno). Como señalan Storebø et al. (4), y siendo uno de los motivos por los que se realiza este trabajo, es importante en un trastorno tan heterogéneo como el TDAH saber diferenciar qué subgrupo de pacientes se pueden beneficiar del tratamiento y cuál no. 1.3. GENÉTICA Y FARMACOGENÉTICA Uno de los campos de estudio abiertos en la actualidad sobre el TDAH es el de la farmacogenética, cuyo objetivo es encontrar genes que sean capaces de predecir la eficacia, dosis y efectos adversos del tratamiento farmacológico. Esta línea de investigación no es exclusiva del TDAH, y organismos como el CPIC (Consorcio para la Implementación de la Farmacogenética en la Clínica) y el DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group) buscan elaborar guías universales que permitan la prescripción de fármacos basados en genotipos (20). PharmGKB (Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base) es una base de conocimiento que proporciona información sobre el impacto de las variaciones genéticas en la respuesta a fármacos y que incorpora las guías clínicas elaboradas por el CPIC, el DPWG y otras organizaciones. Actualmente, según la ficha de PharmGKB sobre el Metilfenidato, no existen anotaciones farmacogenéticas en la etiqueta del medicamento y todas las notas clínicas de asociación de diferentes genotipos con toxicidad, eficacia, dosificación y metabolismo del fármaco son de nivel 3 (bajo nivel de evidencia que apoye dicha asociación, con datos de un único estudio o de varios estudios que no han podido replicar dicha asociación) o nivel 4 (la CARLA BRENLLA LORENZO 18 evidencia existente no apoya dicha asociación). Según la guía de 2018 del DPWG, el metabolismo del Metilfenidato no se ve influido por diferentes genotipos del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) (21). En el caso del Metilfenidato antes de alcanzar el cerebro, el metabolismo sistémico se encarga de regular sus concentraciones plasmáticas. Diversos estudios comprobaron que, pese a administrar dosis estándar del fármaco, las concentraciones plasmáticas presentaban variaciones significativas entre pacientes (22). Los factores genéticos no sólo podrían ser responsables de hasta un 80% de la etiología del TDAH (9), sino también jugar un papel importante en la variabilidad interindividual que se observa en la respuesta al Metilfenidato (22). En la revisión sistemática reciente de Elsayed et al. (20) (2020) se hace referencia de hasta 28 genes que podrían ser responsables de las variaciones en la eficacia del Metilfenidato en niños, con resultados inconsistentes en todos ellos y en el resto de revisiones sobre genética y TDAH (9,22). Por ello, voy a remarcar los genes que mostraron ser estadísticamente significativos en el metaanálisis de Myer et al. (22), ya que este tipo de estudios son los que muestran mayor impacto científico (Tabla 2). Genes estadísticamente significativos Genes posibles candidatos, no estadísticamente significativos SLC6A2 (rs5569 y rs28386840) ADRA2A (rs1800544) COMT (rs4680) DRD4 (VNTR 4) SLC6A3 (VNTR 10) LPHN3 (rs1947274 y rs6551665) DRD4 (VNTR 7) Tabla 2. Genes estudiados en el metaanálisis de Myer et al.(22) con posible relevancia clínica. 1.3.1 SLC6A3 / DAT1 (gen transportador de Dopamina) Transportador responsable de la recaptación de Dopamina del espacio sináptico (20), considerado uno de los principales involucrados en la fisiopatología del TDAH y una de las dianas del MFD (22). Se encuentra principalmente en núcleo estriado y córtex prefrontal (9). En el metaanálisis de Myer et al. (22) y en el de Purper-Ouakil et al. (23) encontraron significativo el polimorfismo 3’UTR VNTR (repetición en tándem variable): INTRODUCCIÓN 19  10R/ 10R (la homocigosis de 10 repeticiones) se asocia a una peor eficacia del MFD en un 26%. Una falta del alelo 10R podría aumentar la respuesta al tratamiento.  La homocigosis 9R/9R se ha asociado en adultos a un incremento de la tensión arterial, por lo que el subgrupo de pacientes portadores del alelo 9R podría tener incrementado el riesgo cardiovascular y requerir menor dosificación de MFD (24). 1.3.2. SLC6A2 / NET (gen transportador de Noradrenalina) Es uno de los candidatos más sensibles, ya que en el metaanálisis de Myer et al. (22) fue el gen que más se correlacionó con la eficacia del MFD en niños diagnosticados de TDAH. No sólo es la principal diana de la Atomoxetina, sino que se conoce que el MFD es un inhibidor potente de NET. Además, juega un papel más importante en la recaptación de Dopamina en el córtex prefrontal que el propio transportador de dopamina (20). Myer et al.(22) encontraron significativos dos SNPs (polimorfismos de un sólo nucleótido).  G1287A; rs5569: homocigosis G/G mejor respuesta al MFD que los portadores del alelo A  -3081(A/T); rs28386840: homocigosis T/T mejor respuesta al MFD que los portadores del alelo A. 1.3.3 ADRA2A (gen receptor adrenérgico α₂A) Autorreceptor que limita la liberación de Noradrenalina (20). Es diana principal de la Clonidina y Guanfacina y sobre el que también ejerce activación el MFD (22). Aunque no hay resultados consistentes acerca de su relación con la etiología del trastorno (9), se han relacionado mutuamente porque antagonistas α₂ disminuyen los efectos del MFD (20) y porque estos receptores tienen relación con las funciones ejecutivas (atención y control inhibitorio) (22). Myer et al.(22) encontraron un SNP significativo:  -1291C>G; rs1800544: el alelo G se asociaba a un aumento de eficacia del MFD (el alelo C empeora en un 69% la respuesta al tratamiento) 1.3.4 COMT (gen catecol-O-metiltransferasa) Codifica la enzima encargada de la degradación de catecolaminas. Se ha asociado a la etiología del TDAH porque en el córtex prefrontal se encarga del catabolismo dopaminérgico (debido a la poca presencia de transportadores de Dopamina) (20). Como en el resto de estudios, los resultados son inconsistentes. Según Myer et al.(22) el SNP estadísticamente significativo en su metaanálisis fue:  Val158Met; rs4680: la homocigosis Val se asociaba a una disminución de cuatro veces la actividad de la COMT, y a un aumento de la eficacia del MFD en un 40% CARLA BRENLLA LORENZO 20 en comparación con portadores de Met.(22). El alelo Met se ha asociado a un aumento de la COMT, implicando un descenso de actividad del lóbulo frontal ya estudiado en esquizofrenia (9). 1.3.5 DRD4 (receptor D₄ dopamina) Receptor que influye en la síntesis y liberación de Dopamina (20). Es importante señalar que existe variación étnico-racial en la expresión de este receptor (22). Myer et al.(22) encontraron un VNTR en el exón 3 estadísticamente significativo:  4R/4R (homocigosis de 4 repeticiones): aumento en un 66% la probabilidad de eficacia del MFD Aunque no obtuvieron resultados estadísticamente significativos con la variante 7R postularon que tendrían una disminución de DRD4 y, por lo tanto, peor eficacia del MFD (versus la variante 4R que lograría mayor respuesta) (22). El metaanálisis de 2006 de Li et al. (25) sí que halló diferencias significativas en las variantes 7R y 5R asociadas a un incremento del riesgo de padecer TDAH. 1.3.6. Otros genes Otro de los genes en los que no encontraron impacto fue el gen codificante de Latrofilina 3 (LPHN3 rs6551655 y rs1947274) pero que, aun así, se postula como otro de los posibles predictores de respuesta al tratamiento. Implicado en la transmisión gabaérgica, ya ha sido asociado a susceptibilidad al TDAH con variaciones étnicas (22) (se ha encontrado un haplotipo de riesgo en los paisas de Colombia y otras poblaciones caucásicas, entre ellos una de adultos española (9)). Otros como el CES1 (carboxilesterasa), catalizador de sustratos (9), se ha asociado a mayor riesgo de anorexia con el Metilfenidato si se presenta el alelo G (rs3815583; -75T>G) y a menor necesidad de dosis en el caso de presentar heterocigosis C/T Gly143Glu (22). Sobre el impacto de otros genes dopaminérgicos en la respuesta al tratamiento como DRD1, DRD2, DRD3 y DRD5, existen menos estudios (26,27). Por ejemplo, la variante de DRD2 (rs6275), se ha asociado al grado de intolerancia y discontinuación del tratamiento (27). 1.3.7. Limitaciones de los estudios y perspectiva Son múltiples las causas por las que los resultados de los estudios genéticos son inconsistentes: limitaciones por su diseño, cuentan con tamaños muestrales pequeños, existen pocos estudios a doble ciego aleatorizados controlados con placebo (27), tampoco tienen en cuenta la dosificación del MFD, ni cómo los factores ambientales pueden influir en la modulación génica (26), ni variaciones étnico-raciales, ni comorbilidades. Además, se centran en genes concretos de forma aislada sin tener en cuenta la interacción entre los mismos o la influencia de la epigenética (20). A pesar de que existen múltiples estudios en investigación básica que han propuesto posibles variantes genéticas asociadas al TDAH y su tratamiento, ninguno ha podido ser INTRODUCCIÓN 21 replicado a gran escala en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) (15). Por todo ello, a día de hoy, no ha sido posible encontrar ningún biomarcador genético candidato a predecir la respuesta al tratamiento (20). Esto no quiere decir que no siga siendo importante, porque encontrar marcadores nos permitiría predecir de antemano qué personas se benefician del fármaco y cuáles no y, a mayores, una mejor adherencia al mismo (22). El estudio de la farmacogenética en el TDAH también podría combinarse con tests neuropsicológicos y técnicas de neuroimagen con el fin de comprender el mecanismo de acción del fármaco y la fisiopatología del trastorno (24). Actualmente el MFD se usa de forma empírica con pruebas de ensayo-error, por lo que puede pasar mucho tiempo hasta conseguir dosis óptimas que reduzcan síntomas o bien puede que los pacientes acaben abandonando la medicación por efectos adversos (20). Cabe señalar que los genes relacionados con neurotransmisores sólo parecen explicar una pequeña parte de la variedad del trastorno (8) y que todavía no se conoce bien la neurofisiología que subyace al tratamiento del TDAH, por lo que es complicado encontrar polimorfismos genéticos que sean predictores de la eficacia y/o efectos adversos (20). Dada la heterogeneidad del trastorno, es difícil encontrar un único marcador de respuesta al tratamiento, por lo que una de las soluciones podría ser usar como herramienta los genes anteriormente expuestos en un predictor multivariante que tuviera traslación clínica (22). 1.4. PERFIL SENSORIAL El procesamiento sensorial es la forma que tiene nuestro sistema nervioso central de recibir, modular, integrar y organizar información para generar una respuesta a estímulos externos e internos (28). La adecuada integración sensorial permite usar nuestro cuerpo en concordancia con el ambiente (29) por lo que una correcta percepción somatosensorial es clave en el neurodesarrollo (30). Alteraciones en el perfil sensorial podrían ser marcadores de disfunción del desarrollo (se estima que entre un 40-88% de trastornos del desenvolvimiento tienen alterada la integración sensorial (29)). Es sumamente importante tenerlos en cuenta ya que problemas sensoriales implican cambios de comportamiento en los niños, dificultad para relacionarse con el entorno, problemas de aprendizaje y retos en el día a día (14,31). Por eso, cada vez hay más estudios que hablan de las alteraciones sensoriales del TDAH, pudiendo ser en parte las responsables del deterioro del trastorno en múltiples esferas (32). Dando un paso más allá, se cree que la Dopamina juega un papel importante en el perfil sensorial (al igual que en la etiopatogenia del trastorno), aunque todavía no se ha podido demostrar relación con las alteraciones estructurales encontradas en el TDAH (33). 1.4.1 Teoría del procesamiento sensorial de Winnie Dunn A diferencia del Trastorno del Espectro Autista, en el que ya se recogen en el DSM-5 las alteraciones del perfil sensorial (en este trastorno se encuentran alteraciones en todos los dominios; hipersensibilidad táctil y olfativa y alteraciones auditivas y gustativas) (29), no ocurre lo mismo en el TDAH, donde todavía no se incluyen dentro de los criterios diagnósticos a pesar de considerarse altamente prevalentes (14). CARLA BRENLLA LORENZO 22 El primer cuestionario que valoró los problemas de procesamiento sensorial para diagnosticar el TDAH, aunque no es exclusivo para este trastorno, fue el Sensory Profile de Dunn (1999) (31), un cuestionario que rellenan los padres o cuidadores donde se puntúa en un gradiente desde 0 (nunca) a 5 (siempre) las experiencias sensoriales. Tan sólo usando el Sensory Profile, Erner y Dunn (34) demostraron que se podría llegar a hacer un diagnóstico diferencial entre TDAH, TEA y personas sanas con casi un 90% de precisión. Según la Teoría del procesamiento sensorial de Dunn, la respuesta de las personas a la información sensorial depende del umbral al que la detectan (alto o bajo) y cómo autorregulan esos estímulos (pasivo o activo). Esto origina cuatro patrones: evitación (bajo umbral y autorregulación activa), sensibilidad (bajo umbral y autorregulación pasiva), búsqueda (alto umbral y activo) y registro (alto umbral y pasivo) (14). Por ejemplo, el patrón de búsqueda se relaciona con la hiperactividad (31). El Sensory Profile 2 (2014) (35) se divide en varias partes, de las que señalamos por un lado esos cuatro patrones y por otro la sección sensorial (dominios auditivo, visual, táctil, corporal, movimiento y oral). Figura 2. Representación de los 4 patrones de perfil sensorial según la Teoría de W.Dunn. 1.4.2 Alteraciones del perfil sensorial en TDAH En la revisión sistemática de Ghanizadeh et al. de 2011 (33) se resumen las principales alteraciones encontradas en el perfil sensorial en niños. a. Equilibrio: un tercio de los pacientes asociaban alteraciones en el equilibrio y coordinación (sobre todo la presentación combinada), aunque había pocos estudios en este ámbito (33). Alteraciones en esta esfera podrían ser las causantes de los problemas motrices de los pacientes (29). b. Auditivo: a pesar de las pocas investigaciones al respecto, el perfil auditivo no parece depender del género. El problema residiría en la localización y discriminación de sonidos. En función de las comorbilidades puede predominar hipo o hipersensibilidad INTRODUCCIÓN 23 auditiva (por ejemplo, hipersensibilidad si existe comorbilidad con ansiedad, o hiposensibilidad si es comórbido con trastorno oposicional desafiante) (33). c. Visual: se encuentran alteradas las tareas que requieren atención con estímulos visuales (reflejando el síntoma principal de inatención) (31). Los fármacos estimulantes podrían alterar los campos visuales o inducir hipersensibilidad en determinados casos (33). d. Olfato: los niños con TDAH presentan menor umbral olfativo, con aumento de este tras la administración del Metilfenidato. Hay controversia de si se encuentra alterada la identificación del olor (33). e. Táctil: En el dominio táctil puede existir “búsqueda táctil” en la que se consideran placenteros estímulos inocuos o bien la defensividad táctil en la cual existen respuestas exageradas a estímulos inofensivos (30). Los niños con TDAH muestran hipersensibilidad táctil, aunque sigue siendo controvertida si es mayor en niñas o si no existe diferencia en función del género (33). f. Gustativo: Este dominio no ha sido incluido dentro de la revisión de Ghanizadeh et al. (33). Aunque existen pocos estudios al respecto, Weiland et al. (36) encontraron un aumento de la sensibilidad al sabor amargo en pacientes adultos TDAH (sus resultados son especialmente interesantes ya que el sabor amargo se hereda como rasgo dominante mediante el gen TAS2R38). Investigaciones futuras que tengan en cuenta alteraciones en los SNPs de este gen y su relación con la respuesta al Metilfenidato podrían ayudar en la búsqueda de biomarcadores para el TDAH. En líneas generales, no parece que existan diferencias significativas entre las distintas presentaciones de TDAH (32) ni en función del género (29). Sí que se encontraron diferencias en la edad, y aunque hay pocos estudios que la analicen, es importante tenerla en cuenta porque los comportamientos sensoriales podrían cambiar a lo largo del tiempo (incluso en personas sanas). Por ejemplo, en el caso del TDAH, una sensibilidad sensorial temprana podría ser un marcador de riesgo para el diagnóstico (14,29). En el caso de adultos se ha visto que estaban alterados hasta tres de los cuatro cuadrantes del Sensory Profile (todos menos el patrón de evitación) y el resto de las esferas sensitivas (excepto gusto y olfato) (28). 2. OBJETIVOS Las alteraciones del procesamiento sensorial se consideran altamente prevalentes y posibles causantes del deterioro en la calidad de vida de los pacientes diagnosticados de TDAH. La farmacogenética es una de las ramas en auge en investigación para encontrar biomarcadores que permitan una mejor individualización terapéutica (qué pacientes se pueden beneficiar de un tratamiento y cuales no). Actualmente no existe ningún biomarcador que permita diagnosticar o predecir la respuesta al tratamiento en el TDAH. El objetivo principal de este trabajo fue elaborar una revisión sistemática de biomarcadores farmacogenéticos que permitieran correlacionar el perfil sensorial de pacientes diagnosticados de TDAH y su tratamiento con Metilfenidato (con especial interés en la eficacia y/o efectos adversos). Los objetivos específicos fueron: - Primero, una revisión sistemática del perfil sensorial en pacientes diagnosticados de TDAH a tratamiento con Metilfenidato (ver cómo afectaba el tratamiento a las alteraciones del perfil sensorial o si éste provocaba efectos adversos en la esfera sensitiva). - Segundo, una revisión sistemática de biomarcadores farmacogenéticos que permitan correlacionar la eficacia y/o efectos adversos relacionados con el perfil sensorial de pacientes diagnosticados de TDAH a tratamiento con Metilfenidato. 3. METODOLOGÍA 3.1 INSTRUMENTO Se llevaron a cabo dos revisiones de la literatura científica de forma sistemática siguiendo la guía PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (37). La declaración PRISMA publicada en 2009 es la revisión de la declaración previa QUOROM (Quality of Reporting of Meta-Analyses). PRISMA aporta una guía de pasos a seguir basados en evidencia para la elaboración de revisiones sistemáticas y metaanálisis, mejorando la calidad de las mismas (38), minimizando sesgos (39) y garantizando su posterior reproducibilidad. Para la obtención de los artículos se usaron las siguientes bases de datos: Pubmed, Scopus, Web of Science y PsycInfo. 3.2 DISEÑO (ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA) 3.2.1 Filtros Para las dos revisiones, los filtros usados en todas las bases de datos de nuestro estudio fueron: (a) publicaciones entre el 1 enero de 2000 y el 29 diciembre de 2020, (b) estudios publicados en inglés, (c) formato tipo artículo y/o artículo revisado por pares (d) publicados en revistas (journal). Ambas revisiones tomaron como límite cronológico los últimos veinte años, ya que uno de los objetivos de nuestra búsqueda era encontrar marcadores genéticos que se pudieran asociar al perfil sensorial en pacientes a tratamiento con Metilfenidato (consideramos el inicio de los años 2000 como punto de partida del auge de la genética en investigación). 3.2.2 Palabras clave Las palabras clave usadas en las revisiones y en todas las bases de datos fueron las siguientes: (adhd OR attention deficit hyperactivity disorder) AND (sensor* OR sensory processing OR sensory profile OR somatosens*) AND (methylphenidate OR mfd). 3.2.3 Criterios de selección Los criterios de exclusión usados en la primera revisión para descartar artículos en la etapa de cribado fueron: (a) publicación con formato diferente a artículo revisado por pares publicado en revistas científicas (por ejemplo: revisiones sistemáticas, metaanálisis, comunicaciones CARLA BRENLLA LORENZO 32 la cantidad de oxihemoglobina se considera mayor activación). Se establecieron cuatro regiones de interés (córtex temporal y córtex infero-frontal derechos e izquierdos). Mientras que los controles presentaron activación cerebral tras el estímulo olfativo en las regiones de interés que establecieron, los pacientes (independientemente de la toma o no del tratamiento), mostraron un descenso en el período de estimulación con ligeros picos de actividad tras el mismo. Los controles registraron más activación cerebral en las cuatro regiones con respecto a pacientes sin tratamiento y en las regiones infero-frontales con respecto al grupo que tomaba Metilfenidato (sin diferencias en las cortezas temporales). Los pacientes con medicación sólo diferían de forma estadísticamente significativa de aquellos que no tomaban Metilfenidato en el córtex temporal izquierdo (menos descenso de la oxigenación, p=0.044). Únicamente encontraron correlación significativa entre la oxigenación de áreas infero-frontales (p=0.037) y temporales izquierdas (p=0.023) y la discriminación olfativa en los pacientes TDAH sin tratamiento (a mayor activación, peor discriminación). En el estudio de Bucci et al. (44) se llevaron a cabo tareas de atención visual (prosacadas, antisacadas, fijación y búsqueda) proyectadas en una pantalla de ordenador. Todos los niños tenían una agudeza visual y exploración oftalmológica normal (exceptuando la peor capacidad de divergencia del grupo de pacientes TDAH). En la tarea de fijación, el número de sacadas intrusivas fue estadísticamente significativo en niños TDAH (independientemente de la toma o no del tratamiento) con respecto al grupo control (p<0.03 y p<0.006 sin y con MFD respectivamente). En las latencias de la tarea de prosacadas y antisacadas, en los errores de la tarea de antisacadas o en el número de sacadas de alcance en la tarea de búsqueda, no se encontraron diferencias significativas entre los tres grupos. Sí que fue estadísticamente significativa la latencia en función del tipo de tarea, de tal forma que el ejercicio de antisacadas presentaba mayor tiempo de latencia que la de prosacadas (p<0.00001). 4.1.4. Sensibilidad olfativa En el estudio de Romanos et al. (40) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los tres grupos analizados (controles, TDAH sin tratamiento, TDAH con Metilfenidato) con respecto a la discriminación e identificación olfativa, pero sí en la sensibilidad. Los pacientes sin Metilfenidato tenían mayor sensibilidad olorosa (ergo, menor umbral olfativo) con respecto a los pacientes con tratamiento y grupo control (p<0.004; d de Cohen=1.273). En todos los grupos las niñas mostraron peor discriminación olfativa que los niños (p<0.01). En el estudio de Shecklmann et al. (41) no se encontraron diferencias significativas en ningún dominio olfativo entre pacientes bajo tratamiento con Metilfenidato y controles, pero sí tras el lavado de la medicación, el cual implicó una mejoría en la discriminación olfativa con respecto al grupo control (p=0.009) y el que seguía tomando el fármaco (p= 0.0068) (sin cambios en la identificación y sensibilidad olorosa). RESULTADOS 33 4.1.5 Sensibilidad dolorosa Wolff et al. (42) no encontraron diferencias significativas en función del tipo de dolor principal (cefalea, dolor de espalda, de estómago, etc.) en base al diagnóstico de TDAH, toma del fármaco, edad o género (todos con p>0.05). En lo que se refiere a la percepción del dolor, los pacientes con TDAH sin Metilfenidato mostraron menor percepción con respecto a controles (p=0.015) y pacientes bajo tratamiento (p=0.014). No había diferencias significativas en la percepción entre controles sanos y toma del fármaco (p=0.782). En el análisis de la variable en función de si pudiera influir si eran los padres o los pacientes los que contestaban al cuestionario, se comprobó que ambos grupos llegaban a la misma conclusión por separado que de forma conjunta. 4.1.6 Sensibilidad vestibular En la valoración de la sensibilidad vibratoria, Schlee et al. (43) no encontraron diferencias significativas en los VPT (umbrales de vibración percibida) en cualquiera de las localizaciones entre el grupo control y el grupo de TDAH. Tampoco encontraron diferencias en función del género o la toma o no de medicación (Metilfenidato asociado a Atomoxetina). En cuanto al equilibrio sí que encontraron que, en bipedestación, los pacientes diagnosticados de TDAH (independientemente de la toma o no del fármaco), tenían menor desplazamiento (mm) y área de desplazamiento (mm²) del CoP (ambas p<0.01), pero sin diferencias en la velocidad media. En cuanto al control postural, el estudio de Bucci et al. (44) obtuvo que la media de la superficie desplazada del CoP era mayor en niños con TDAH sin tratamiento que bajo efectos del Metilfenidato (p<0.02) y que controles (p<0.001); y también, que la velocidad media del CoP era mayor en pacientes con TDAH (con o sin tratamiento) con respecto a controles (p<0.0003, p<0.006 respectivamente). En lo que se refiere a las tareas visuales y cómo éstas influían en el control postural, sus resultados fueron que el área desplazada del CoP era menor en tareas de prosacadas y antisacadas en comparación con fijación y búsqueda (efecto de la tarea visual p<0.0003), y que la velocidad media del CoP era menor si ejecutaban prosacadas que cualquier otro de los ejercicios visuales (p<0.007). En 2016, Bucci et al. elaboraron otro estudio (45) en el que analizaron dos dominios posturales (espacial y temporal). En el espacial encontraron un aumento del área y de velocidad media del CoP en pacientes con TDAH versus controles, aumentando ambas también en condiciones inestables independientemente del grupo y en supuestos visuales de estimulación optocinética y de ojos cerrados (todas p<0.001). Tras un mes de tratamiento con Metilfenidato, tanto el área como la velocidad disminuyeron en las seis condiciones supuestas del estudio (aunque no todas fueron estadísticamente significativas). En el dominio temporal se analizó, por un lado, el PI (Índice de Potencia, cantidad de energía empleada en un supuesto, representa la integración de las variaciones de superficie del CoP; cuanto más bajo, mejor control postural). Fue mayor en pacientes con TDAH, en condiciones inestables independientemente del grupo, con ojos cerrados y estimulación optocinética, y a baja frecuencia del CoP (todos p<0.001). Tras la administración de CARLA BRENLLA LORENZO 34 Metilfenidato el PI disminuyó en todas las condiciones y frecuencias. Por otro lado, se estudió el CT (Tiempo de Cancelación, tiempo en el que el balanceo del cuerpo es eliminado por mecanismos de control postural; cuanto más alto, mejor control), que fue menor a bajas y medias frecuencias en pacientes con TDAH versus controles y más alto en condiciones de ojos abiertos y plataforma estable con respecto al resto de situaciones (todos p<0.001). Tras la toma del Metilfenidato el CT aumentó para frecuencias bajas y medias sin llegar a ser estadísticamente significativo. 5. DISCUSIÓN Debido a la importancia creciente del papel del perfil sensorial y de la genética en el TDAH, el objetivo principal de este estudio era la búsqueda de predictores de eficacia y/o efectos adversos del Metilfenidato a través de la farmacogenética relacionada con el procesamiento sensorial. El primer objetivo específico de este trabajo fue elaborar una revisión sistemática sobre el perfil sensorial en pacientes con un diagnóstico de TDAH a tratamiento con Metilfenidato. El segundo, una revisión sistemática de biomarcadores farmacogenéticos que relacionaran el procesamiento sensorial del TDAH con el Metilfenidato. Todos los artículos incluidos en este trabajo cumplían los criterios del primer objetivo específico, pero ninguno cumplió los del segundo. Los dominios estudiados en las investigaciones incluidas fueron la sensibilidad olfativa, dolorosa y vestibular por lo que son los que se comentarán en la presente discusión. Los pacientes diagnosticados de TDAH tienen peor control postural, pero existe controversia sobre si presentan una mayor o menor sensibilidad olfativa y dolorosa. El Metilfenidato permite la normalización de las alteraciones sensoriales hasta valores cercanos al grupo control. No existen marcadores farmacogenéticos para población europea con TDAH que relacionen el perfil sensorial con la eficacia y/o efectos adversos del Metilfenidato, aunque podría ser un campo interesante para realizar investigaciones en el futuro. 5.1 SENSIBILIDAD OLFATIVA A diferencia de la mayoría de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas donde existen déficits olfativos (TEA, esquizofrenia, depresión, TOC y Enfermedad de Parkinson), (40) en los artículos analizados en esta revisión, niños y adolescentes con TDAH presentaban una hiperosmia que se normalizaba bajo el tratamiento con Metilfenidato (detectaron cambios en dos dominios: el cese agudo de la medicación aumentaba la capacidad discriminativa (41) y la toma de medicación crónica normalizaba el aumento de la sensibilidad olorosa observada en pacientes sin tratamiento (40)). No todos los estudios que analizaron el olfato en niños y adolescentes con TDAH obtuvieron hiperosmia, sino que se llegaron a encontrar déficits olfativos (como ocurre en el resto de las enfermedades neurológicas). En el caso del artículo de Ghanizadeh et al. (46), concluyeron que niños diagnosticados con TDAH presentaban un déficit en la identificación y sensibilidad olfativa (no tuvieron en cuenta la toma o no de Metilfenidato). Las investigaciones parecen concordar en la ausencia de alteraciones del olfato en adultos con diagnóstico de TDAH, independientemente de la toma o no de tratamiento y a pesar de que se considere que la función olfativa empeora con la edad (36). Un metaanálisis reciente que valoraba las variaciones olfativas en diversos trastornos neuropsiquiátricos y que incluía todos los estudios mencionados anteriormente, obtuvo que las alteraciones en el TDAH eran pequeñas y heterogéneas, predominando los déficits olfativos, CARLA BRENLLA LORENZO 36 pero sin diferencias en función del dominio analizado (sensibilidad, discriminación, etc.). Crow et al. (47) postulaban que eran necesarios más estudios para poder sacar mejores conclusiones. Los problemas que encontramos en este tipo de investigaciones son su pequeño tamaño muestral, sus diferencias metodológicas, o no tener en cuenta si los pacientes toman o no el Metilfenidato y su posible modulación de la esfera sensorial (como en el caso de Ghanizadeh et al. (46) o del metaanálisis de Crow et al. (47)) La dopamina no sólo juega un papel importante en la etiopatogenia del TDAH y en el mecanismo de acción del Metilfenidato, sino también en el olfato. De esta forma, en el bulbo olfatorio se encuentran interneuronas dopaminérgicas que modulan la transmisión olfativa al inhibir la excitación glutamatérgica mediante la activación de receptores D2 en la neurona presináptica. Es el caso de ciertos estudios animales que demostraron que déficits en D2 y DAT producen peor discriminación de olores (40). Además, el bulbo olfatorio se considera una de las pocas regiones donde se produce neurogénesis en etapa adulta, consistente en la migración desde la región subventricular y posterior diferenciación de células madre a interneuronas dopaminérgicas en cuestión de semanas (41). Partiendo del ejemplo de la enfermedad de Parkinson, estudios postmortem demostraron un aumento del 100% de interneuronas dopaminérgicas en el bulbo olfatorio de estos pacientes (40), lo que podría implicar que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el estriado (característica de esta enfermedad), produce una mayor neurogénesis y con ello un aumento del número de interneuronas inhibitorias olfativas, llegando a causar hiposmia en el 90% de los pacientes (40,41). Esta hipótesis podría servir para suponer, por un lado, que en el caso del TDAH existen también alteraciones en el estriado que impliquen un descenso de la síntesis neuronal y con ello un posible aumento del olfato (41), y por otro, que la normalización de la neurogénesis olfativa en adultos sea la responsable de no encontrar diferencias en este grupo con respecto a controles (40). La reversión de las alteraciones encontradas tras la toma del Metilfenidato apoya la idea del papel principal que juega la Dopamina en este sistema. Una de las posibles causas de que en el estudio de Shecklemann et al. (41) la retirada del Metilfenidato no produjera un aumento en la sensibilidad olorosa (lo que hubiera concordado con los resultados de la investigación de Romanos et al.(40)), podría atribuirse al corto período de tiempo en el que se valoraron los cambios con/sin medicación (41). A favor de la hipótesis de la hiperosmia en el TDAH, no sólo tenemos la reversión a valores olfativos cercanos a controles que supone el Metilfenidato, sino la medición mediante fNIRS del estudio de Shecklmann et al. (41) que obtuvo una disminución de la activación bilateral del córtex temporal, y su casi normalización tras la toma de Metilfenidato (estas regiones son las áreas implicadas en procesos complejos olfativos como la discriminación). Sin la toma de la medicación se produce una menor activación temporal y por lo tanto peor discriminación. En conclusión, las alteraciones del olfato podrían ser uno de los principales candidatos a biomarcadores, por su relación con la dopamina (y por tanto con la etiopatogenia del trastorno y el tratamiento con Metilfenidato) y por ser un sistema sensorial que presenta pocas sinapsis entre corteza y receptores periféricos (lo que conlleva una relación directa entre ambiente y cerebro) (46). Los resultados sobre su aumento o disminución siguen siendo discordantes a día de hoy, por lo que hacen falta más estudios, con metodologías similares, con valoración de DISCUSIÓN 37 diferencias en el procesamiento olfativo tras añadir Metilfenidato y con mayores tamaños muestrales. Posibles genes candidatos serían DAT y D2 por su relación con las interneuronas dopaminérgicas del bulbo olfatorio. 5.2. SENSIBILIDAD DOLOROSA Cada vez existe más evidencia acerca de la relación de la Dopamina con el sistema opioide y el procesamiento del dolor, postulándose que déficits dopaminérgicos se asocian a dolor crónico y que aumentando la liberación de Dopamina se podría mejorar la analgesia (48,49). Como ejemplos cabe mencionar la hiperalgesia que presentan los pacientes con Parkinson, la analgesia que producen los agonistas dopaminérgicos en estudios animales o la vinculación de enfermedades caracterizadas por dolor crónico (como la fibromialgia) con alteraciones en este neurotransmisor (42,48). También, el sistema opiáceo se ha vinculado con la impulsividad, motivación y recompensa (alteraciones típicas del TDAH) (42). En lo que respecta al Metilfenidato, se ha asociado a propiedades analgésicas en pacientes con dolor crónico como Parkinson y cefalea en racimos y a una mejoría de las propiedades antinociceptivas de la Morfina en estudios animales (48,49). Los artículos que analizan el dolor en el TDAH presentan resultados contradictorios. Por un lado, los realizados en niños y adolescentes (como el incluido en esta revisión), encontraron una menor percepción del dolor, pero por otro, estudios llevados a cabo en adultos, encontraron una percepción del dolor aumentada con respecto a controles. Independientemente de la edad, el Metilfenidato conseguía revertir estas alteraciones. (42) El estudio de Wolff et al. (42), fue el primero llevado a cabo con una muestra tan amplia en niños y adolescentes que valoraba la sensibilidad dolorosa. Sus resultados sobre la disminución del dolor en TDAH hay que tomarlos con precaución, ya que la evaluación de este se hizo mediante el cuestionario y base de datos del estudio KiGGS y no a través de una medición objetiva. De todas formas, estudios previos demostraron también una disminución del dolor tras punción venosa en niños con TDAH en comparación con controles sanos. Investigaciones en adultos con diagnóstico de TDAH concuerdan en la mayor percepción del dolor en este trastorno (80% de dolor crónico en TDAH en comparación con 17,4% de controles) (48). Un estudio poblacional en Inglaterra encontró que, a mayor sintomatología de TDAH en personas sanas, mayor asociación a dolor extremo (sin que esto pudiera explicarse por presentar comorbilidades como ansiedad o depresión) (50). Treister et al. (48) encontraron que adultos con un diagnóstico de TDAH presentaban menor umbral y menor tolerancia al frío y que la administración de Metilfenidato conseguía mejorar los mismos. Pud et al. (51), dieron un paso más allá y vieron que el Metilfenidato aumentaba la tolerancia al frío en adultos sanos, pero no la tolerancia a estímulos auditivos adversos, lo que consideraron que implicaba que el MFD tenía propiedades analgésicas específicas y no un efecto general sobre las diferentes modalidades sensoriales. CARLA BRENLLA LORENZO 38 Por un lado, la disminución de la percepción del dolor encontrada en pacientes pediátricos concuerda con el riesgo de accidentes y exposición a situaciones peligrosas asociadas al TDAH, pudiendo ser una de las explicaciones de la disminución de dicho riesgo con el que se ha involucrado el Metilfenidato (42). Por otro lado, el aumento del dolor en adultos concuerda con los mecanismos fisiológicos que relacionan el sistema opioide con el dopaminérgico (de tal forma que el aumento de Dopamina aumente la liberación de opioides y que por ello el Metilfenidato produzca efectos analgésicos). La mayoría de los estudios realizados en población adulta tienen como punto a favor que usan medidas objetivas para valoración del dolor (umbrales y tolerancia al frío o calor). Integrando todas estas diferencias podría resultar que la percepción del dolor se encuentre aumentada o disminuida en función del tipo de estímulo (como ocurre en el Trastorno de Espectro Autista (42)). Futuras investigaciones deberían de realizarse empleando medidas objetivas que valoren la sensibilidad al dolor, mismas metodologías, mayores tamaños muestrales, tener en cuenta la toma o no de tratamiento, la edad y la presencia de comorbilidades (altamente prevalentes en TDAH y que podrían estar influyendo en los resultados de estos estudios). Sería recomendable realizar un metaanálisis para aclarar estos resultados discordantes. Aunque no hubo ningún artículo que cumpliera nuestros criterios para el objetivo de marcadores genéticos, hay una serie de estudios interesantes de cara a realizar nuevas investigaciones. El artículo de Treister et al. (52) en adultos sanos analizó alteraciones en genes dopaminérgicos y su relación con la sensibilidad al dolor. Los individuos con homocigosis 4R en el MAO-A (gen de la monoaminooxidasa A, enzima encargada de degradación catecolaminérgica) y con homocigosis 10R y 11R en DAT-1 presentaban menor tolerancia al frío (sin diferencias significativas en intensidad o umbral para calor o frío). Si extrapolamos estos resultados a pacientes con TDAH y los relacionamos con los obtenidos en el metaanálisis de Myer et al. (22) en el que una homocigosis 10R en DAT-1 se asociaba a peor respuesta al Metilfenidato, podría surgir la hipótesis de que un subgrupo de pacientes TDAH con alelo 10R presente menor tolerancia al frío y menor respuesta al tratamiento (la valoración de la tolerancia al frío podría ser un marcador de aquellos pacientes que van a tener peor respuesta al fármaco). El gen MAO-A no se encuentra dentro de los genes que demostraron ser estadísticamente significativos en el metaanálisis de Myer et al. (22), pero podría ser interesante abordar la relación de pacientes portadores del alelo 4R, su menor tolerancia al frío y su respuesta al Metilfenidato. Por otra banda, un gen que podría ser candidato es el OPRM1, diana de receptores opioides exógenos y endógenos, y que mutado se asocia a riesgo de abuso de sustancias (muy frecuente su asociación con el TDAH). Estudios futuros en pacientes TDAH podrían mostrar asociación entre este gen y las alteraciones dolorosas del trastorno (9). 5.3 SENSIBILIDAD VESTIBULAR El equilibrio postural se obtiene a partir de la integración de varios sistemas sensoriales (visual, vestibular y somatosensorial), por lo que problemas en la integración de las señales de estos sistemas causarían déficits en el control postural y motor (43,45). DISCUSIÓN 39 Cada vez más autores consideran que las alteraciones posturales podrían ser las causantes de los problemas motores asociados al TDAH (29). Esto no es de extrañar, ya que para lograr el equilibrio se requiere de atención (no es una tarea refleja simple). Además, la importancia de encontrar la posible causa de las alteraciones motoras y su mejor control en estos pacientes reside en que se han asociado a peor pronóstico (53). Existe cierto consenso en las investigaciones de que los pacientes diagnosticados de TDAH presentan peor control postural y que este podría ser mejorado parcialmente mediante el tratamiento con Metilfenidato. Además, parece que existe una mayor inestabilidad a mayor gravedad del trastorno (45). Schlee et al. (43) no obtuvieron diferencias entre los pacientes (tomaran o no tratamiento) y grupo control en tareas simples, salvo mayor estabilidad (menor desplazamiento del CoP) en bipedestación en pacientes con TDAH. En ambos estudios de Bucci et al. (44,45) encontraron una mayor superficie de desplazamiento y mayor velocidad del CoP en pacientes con TDAH (peor control postural) y su posterior disminución tras la toma de Metilfenidato (mejor control postural). El análisis del dominio temporal en el estudio de Bucci et al. (45) pudo comprobar que el mecanismo que usaban los pacientes para mejorar su control postural era una mayor frecuencia corporal (es decir, una mayor actividad muscular). Las alteraciones en el PI y el CT encontradas en los pacientes con TDAH sin tratamiento orientaban a déficits en señales visuales, vestibulares y cerebelosas (porque las frecuencias alteradas eran las bajas y medias) y su compensación parcial usando más la información propioceptiva (por mayores CT en frecuencias superiores). Tras la toma de Metilfenidato, se observó una mejoría en los valores de PI (menor consumo de energía muscular), lo que parece indicar que el tratamiento mejora la integración de estímulos sensoriales actuando sobre vías centrales y corticales, pero no sobre procesos automáticos porque no se encontró un aumento en los valores de CT. Mientras que en varios estudios con tareas simples el equilibrio era similar a controles, los problemas de inestabilidad postural en el TDAH aparecen al realizar tareas motoras complejas (por ejemplo, al cerrar los ojos se disminuyen los estímulos sensitivos), indicando un fallo de integración entre la información sensorial y cognitiva. Se cree, por lo tanto, que en el TDAH tiene más importancia sobre el equilibrio la parte cognitiva que en sujetos sanos, lo que explicaría que en la tarea de bipedestación del estudio de Schlee et al. (43) los pacientes prestaran más atención a la postura y consiguieran una mayor estabilidad en comparación con el grupo control (que dependería más de una regulación automática). En los tres estudios de esta revisión se comprueba una mejoría del control postural en pacientes con TDAH en tareas duales en comparación con tareas simples, basándose en la hipótesis de que la atención que requiere la segunda tarea puede alejar el foco sobre el control postural y que este último recaiga más sobre un control automático, logrando, por tanto, mayor estabilidad (44). Además, el modelo de interacción en forma de U no lineal propuesto por Huxhold et al.(54) (en el que el efecto de mejoría o de deterioro del equilibrio postural en la segunda actividad depende del tipo de tarea y grado de atención) explicaría que ejercicios que requieren más atención, como las sacadas, permitan que el control postural sea automático, a diferencia de las de fijación y búsqueda en las que es más complicado mantener dicha atención (44). CARLA BRENLLA LORENZO 40 Las teorías que explican el deterioro del control postural en el TDAH consideran que podría deberse o bien a una alteración de los umbrales de receptores sensoriales periféricos o bien a una disfunción cerebelosa (44). Sobre la primera hipótesis, los mecanorreceptores plantares se han relacionado directamente con el control postural, pero el estudio de Schlee et al. (43) falló en encontrar diferencias significativas en los VPT del grupo TDAH independientemente de que tomaran o no tratamiento. Uno de los motivos que podrían explicar sus resultados, más que la posibilidad de que los pacientes con TDAH no tengan alteraciones en la estimulación aferente de los mecanorreceptores, sería que avisaban previamente a los participantes de los objetivos de la tarea, lo que podría mejorar la atención dirigida de los pacientes. Es el único estudio del que hay constancia hasta la fecha que valora la sensibilidad plantar en sujetos TDAH. La segunda teoría se decanta por una disfunción cerebelosa. El cerebelo se encarga de la regulación del equilibrio y la integración sensoriomotora, haciendo los movimientos más precisos. En el TDAH no sólo se ha visto que está disminuido de volumen con respecto a controles, sino que, a mayor gravedad del trastorno, menor tamaño de vermis y de volumen cerebeloso en general y peor pronóstico clínico (53). El Metilfenidato podría influir en la neuroplasticidad del cerebelo porque tras el tratamiento se ha encontrado aumento de los volúmenes y actividad cerebelosa alcanzando valores similares a controles (45). Además, la hipótesis de que la mejoría de la disfunción cerebelosa en niños con TDAH tras la toma del fármaco sea la responsable del mejor control postural, concuerda con la hipótesis de Peterka de que cuando hay déficit de un estímulo sensorial, otros sistemas lo compensan adquiriendo un papel más importante (53). A la hora de realizar estos estudios es clave tener en cuenta la edad de los pacientes ya que el momento en el que se espera alcanzar los valores adultos de control postural son los 12 años aproximadamente, y, por ejemplo, la media de edad del estudio de Schlee et al.(43) era de 13.5, lo que podría explicar las diferencias entre sus resultados y los de los otros dos artículos incluidos en la revisión. Los estudios que relacionan el dominio vestibular con la genética son escasos incluso en modelos animales (53), por lo que es un campo desconocido a día de hoy y que podría ser interesante de explorar (por ejemplo, comprobar si existe relación entre la inestabilidad de los pacientes y las alteraciones genéticas del metaanálisis de Myer et al. (22)). 5.4. PERSPECTIVA, LIMITACIONES Y FUTURO Existen varias limitaciones de los estudios incluidos en esta revisión, y en general de los realizados sobre perfil sensorial en pacientes con TDAH. Tamaños muestrales pequeños, diferencias metodológicas para la valoración del mismo dominio sensorial, en algunos estudios hay poca representación en función del género (43,44), no todas las investigaciones tienen en cuenta la toma o no de tratamiento (lo cual es importante ya que, como hemos visto, el Metilfenidato parece modular el perfil sensorial) y se tiene poca consideración sobre la presencia de comorbilidades. Deberían tenerse en cuenta trastornos internalizadores u otros coexistentes ya que podrían agravar los problemas de procesamiento sensorial o incluso actuar como factores de confusión (sin poder llegar a discernir qué parte de la alteración sensorial se debe al TDAH y cuál a sus comorbilidades). DISCUSIÓN 41 Esta revisión sistemática también cuenta con limitaciones. Los estudios incluidos solo contaban con muestras de población pediátrica y adolescente, por lo que los resultados obtenidos no deberían ser extrapolados a poblaciones adultas (a día de hoy sigue existiendo cierta controversia sobre si el perfil sensorial en pacientes con TDAH empeora o mejora con la edad (14,29)). Por un lado, que uno de los criterios del estudio requiriera que la muestra fuera europea pudo suponer un sesgo de artículos interesantes que sí que llegaban a relacionar genética con el perfil sensorial de pacientes diagnosticados de TDAH a tratamiento con Metilfenidato, pero que, por otro, podrían no haber resultado válidos para el estudio de biomarcadores farmacogenéticos útiles en la población europea. No se obtuvieron artículos en la segunda revisión sistemática, pero este resultado, lejos de ser una limitación, podría resultar un incentivo para explorar un nuevo campo en la investigación de biomarcadores de respuesta al tratamiento en pacientes diagnosticados de TDAH. De hecho, una búsqueda en Pubmed con las palabras clave (adhd AND genetics) obtuvo como resultado 6.896 artículos, remarcando la importancia de la genética en el estudio de este trastorno. Las investigaciones realizadas hasta la fecha sobre procesamiento sensorial obtienen conclusiones discordantes, por lo que la realización de metaanálisis que consigan un mayor grado de evidencia científica y una homogeneización de los resultados deberían plantearse en el futuro. La importancia del procesamiento sensorial radica en que podría estar involucrando en la etiopatogenia, síntomas principales y deterioro del trastorno (32). Los problemas de perfil sensitivo se han asociado a mayor grado de agresiones y delincuencia, alteraciones cognitivas y peor rendimiento académico (33). Lograr una mejoría en estas alteraciones mediante un correcto abordaje terapéutico debería de ser uno de los objetivos a conseguir, pudiendo con ello mejorar la calidad de vida de los pacientes. AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer a mi tutor, Ángel Carracedo, por permitirme realizar este trabajo y participar en este proyecto. A Sabela Conde, María Tubío, Olalla Maroñas y a Montse Fernández, por ser tan pacientes conmigo, ayudarme en todo lo que necesitaba, explicarme y enseñarme. Ha sido un placer realizar este trabajo con vosotras y no podría estar más agradecida. A mi familia y amigos, por escucharme y apoyarme siempre.