Descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones de cicloadición catalizadas por metales de transición

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO FACULTAD DE QUÍMICA DE COMPOSTELA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA D De es sc cu ub br ri im mi ie en nt to o y y d de es sa ar rr ro ol ll lo o d de e n nu ue ev va as s r re ea ac cc ci io on ne es s d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n c ca at ta al li iz za ad da as s p po or r m me et ta al le es s d de e t tr ra an ns si ic ci ió ón n Memoria que, para optar al grado de Doctor en Química por la Universidad de Santiago de Compostela, presenta Beatriz Amanda Trillo Senín Santiago de Compostela, Febrero 2010     D. JOSÉ LUIS MASCAREÑAS CID, CATEDRÁTICO DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y D. FERNANDO JOSÉ LÓPEZ GARCÍA, “CIENTIFICO TITULAR DEL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS, CERTIFICAN: Que la memoria adjunta, titulada Descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones de cicloadición catalizadas por metales de transición, que para optar al grado de Doctor en Química presenta Dña. Beatriz Amanda Trillo Senín, ha sido realizada bajo nuestra dirección, en los laboratorios del departamento de Química Orgánica de la USC. Considerando que constituye trabajo de tesis, autorizamos su presentación en la Universidad de Santiago de Compostela. Y para que así conste, se expiden el presente certificado en Santiago de Compostela, a 17 de Febrero de 2010. Fdo.: José Luis Mascareñas Cid Fdo.: Fernando López García   A Ag gr ra ad de ec ci im mi ie en nt to os s  A Ag gr ra ad de ec ci im mi ie en nt to os s Son muchos los que, a lo largo de estos 5 años de trabajo, han dejado su huella en mí y han participado de la realización de esta tesis. La colaboración de algunos ha sido directa y diaria, y la de otros, a pesar de ser más esporádica, no menos valiosa. A todos me gustaría expresar mi enorme gratitud. A mis directores de tesis, José Luis y Fer, nunca olvidaré su apoyo, su pasión por la química y su optimismo, que han sabido transmitirme a lo largo de la tesis, dándome ánimo en los momentos más difíciles. Al profesor Luis Castedo por favorecer que, en su momento, pudiese incorporarme al grupo. Al profesor Juan Granja, por facilitarme el poder optar a una beca. A mis compañeros. A lo largo de tantos años son muchos con los que he compartido laboratorio y anécdotas de todo tipo, pero sobre todo son muchos los que me han ayudado o simplemente animado. Me gustaría mostrarles mi gratitud a todos los que en este tiempo han pasado o están por los laboratorios de Mascareñas, Juan Durán, Gaurav, Sarah, Helio, Paloma y a los que dejamos en el consejo de la “sección Bio” Mateo, Elena y Eugenio. Pero también al resto, Antonio, Chus, César, Roberto, Alex, María, Sergio siempre dispuesto y de buen humor, Sonia, Vero, Cris y Lorena, Ramón, Silvina y Eldara. También tengo que agradecer la oportunidad de poder hacer dos estancias de investigación, ambas, experiencias estupendas que me han permitido crecer tanto profesional como personalmente. Nunca ovidaré los 4 meses en Boston por los que quiero agradecer al Profesor Marc Snapper el permitirme pasar ese tiempo en sus laboratorios y a Manami y a Claudia el acogerme como una más. Más reciente está mi estancia en Zaragoza, no menos especial por ser en España, la cual me permitió conocer otra forma de ver la química organometálica, gracias al profesor Miguel Ángel Esteruelas. Todos y cada uno de los que forman su grupo han estado siempre dispuestos a echarme una mano cuando lo he necesitado, se lo agradezco. A los más próximos solo me queda agradecerles su amistad, con todo lo que esta palabra conlleva, ellos son los que han compartido lo bueno, pero también lo malo y han estado siempre ahí, por eso siempre les llevaré en mi corazón. Moi que ha sido mi mentor, por sus sabios consejos de todo tipo. JB que en lo más duro del principio me ayudó sin más. Adrián siempre amable y dispuesto. Alba y Jorge mis compañeros de aventuras mañas. Isaac, compañeiro!! gracias por tu alegría. Lucía “grume” que es como la hermanita mayor. Cris, mi gran apoyo de la facultad. Olalla, tu amistad es realmente especial, eres de esas personas “de verdad”. A mi Cris, que me sonríe desde hace más de 20 años. Marisel, Lara, Alba y especialmente Soniña, mis compañeras de todo, confesoras y sobretodo amigas, nunca os olvidaré a vosotras ni los momentos compartidos. Jose, gracias por tu paciencia y tu confianza en mi valía, pero sobre todo gracias por tus sonrisas, por tu amor, y por hacerme tan feliz. Y los que estuvieron desde siempre, mis hermanos y mis abuelos por hacerme ver el orgullo en su mirada y así darme fuerzas. Mis padres, por inculcarme desde pequeñita los valores que me han permitido llevar a cabo lo que me he propuesto, en especial, mi padre el amor por el conocimiento y la ciencia. Y a mi madre, por su cariño y su apoyo más absoluto. A ellos les dedico esta memoria.     A mis padres y a mis hermanos, Santi y Javi     I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n  I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 18 Cuando leemos un libro, nuestros ojos están usando un compuesto orgánico (retinol) como elemento clave que permite convertir la luz visible en impulsos nerviosos; cuando caminamos nuestros músculos están llevando a cabo reacciones químicas con azúcares de los cuales obtienen la energía que necesitamos para movernos. Y todo esto lo hacemos sin pensar en ello de forma consciente. La Química Orgánica, que en su momento ya surgió como una parte de la química dirigida a entender las moléculas de la vida, juega cada vez un papel más importante a la hora de elucidar las bases moleculares de estos y otros procesos vitales, así como de proporcionar soluciones para corregir funcionamientos erróneos que pueden degenerar en enfermedades. Los químicos colaboramos con los físicos y matemáticos para entender cómo se comportan las moléculas, y con los biólogos para averiguar cómo estás moléculas influyen en los procesos celulares. Como todas las ciencias, la química tiene un lugar único en nuestro patrón de entendimiento del universo. Se trata de la ciencia de las moléculas. Estudiamos las moléculas presentes en la naturaleza porque son interesantes por sí mismas y porque sus funciones son importantes en nuestra vida pero, a menudo en química y, en particular, en química orgánica, se va mucho más allá, ya que es posible crear nuevas moléculas no existentes en la naturaleza que se diseñan con el fin de que cumplan funciones específicas. De esta manera se han podido preparar materiales moleculares que nos hacen la vida mucho más fácil y que son básicos en nuestra sociedad del bienestar: plásticos, tintes, perfumes, medicamentos para curar enfermedades, etc. Así pues podemos decir que la química es una rama de la ciencia que va más allá de la mera interpretación del medio natural, en tanto en cuanto proporciona las bases para la creación de sustancias moleculares no existentes, y con infinitas posibilidades funcionales.1 En todo caso, tanto en lo relativo al estudio de lo natural, como en lo relacionado con la creación de nuevos sistemas moleculares, cualquier tipo de avance está en gran medida condicionado por la posibilidad de acceder a moléculas. Sin moléculas difícilmente se pueden estudiar sus propiedades físicas, biológicas o terapéuticas. Es por eso que disponer de rutas sintéticas que permitan un acceso rápido y práctico a estructuras moleculares de distinto grado de complejidad es fundamental para poder avanzar en diferentes aspectos de la ciencia y la tecnología. Hace no mucho tiempo, la mayor parte de los esfuerzos de los químicos sintéticos se centraban en acceder a las moléculas objetivo, sin pararse en exceso en cómo se llevaba a cabo el proceso sintético. Hoy en día ha cambiado la perspectiva, y cada vez se hace más necesario desarrollar transformaciones sintéticas que sean compatibles con   1 a) Wender, P. A.; Miller, B. Nature 2009, 460, 197. b) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry. Ed. Oxford Univesity Press. 2001. I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 19 exigencias de tipo económico y ecológico. En este contexto, el campo de la catálisis, por razones obvias, ha pasado a ser un área de investigación prioritaria. Aunque en los últimos años los procesos de organocatálisis han experimentado un gran auge, la química organometálica sigue ofreciendo un potencial inigualable para el desarrollo de nuevos procesos catalíticos, debido sobre todo al manantial de posibilidades que se derivan de la infinidad de complejos metálicos que se pueden obtener, cada uno con diferentes propiedades en términos de comportamiento y reactividad.2 La gran mayoría de los compuestos orgánicos contienen en su estructura elementos no metálicos, fundamentalmente C, H, N, O, S y halógenos. Quizás esta es una de las razones principales por la que los químicos, hasta hace relativamente poco, intentaban llevar a cabo reacciones que involucraban solamente a elementos no metálicos. La importancia que tienen los metales se fue reconociendo poco a poco, lo que dio lugar al desarrollo de una metodología sintética moderna que incluía B, Al y otros metales de grupos principales. Posteriormente se prestó más atención a los metales de transición del bloque d como Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, etc, que se han usado profusamente como catalizadores en reacciones de hidrogenación y otras reducciones, mientras que Cr y Mn se han utilizado fundamentalmente en reacciones de oxidación. Más recientemente, metales como el Fe o el Au han adquirido una popularidad extraordinaria debido al crecimiento exponencial de sus aplicaciones en catálisis. Los metales de transición, como consecuencia de su esfera de coordinación, variedad de electronegatividades y potencial para cambiar su estado de oxidación, ofrecen numerosas posibilidades para producir intermedios reactivos bajo condiciones suaves, por lo que son particularmente útiles para catalizar transformaciones orgánicas que son imposibles o muy difíciles de realizar en condiciones térmicas o fotoquímicas. La química sintética del siglo XXI debe tener muy en cuenta aspectos como la economía y la ecología. De este modo, debe basarse, en la medida de lo posible, en la utilización de transformaciones eficientes en términos de selectividad (quimio-, regio-, diasteroy enantioselectividad), y de economía atómica (incorporar en el producto el mayor número de átomos posible de los reactivos). Una reacción química ideal sería aquella en la que el producto es el resultado de una simple adición de los agentes reaccionantes, y donde cualquier otro reactivo se necesite solamente en cantidades catalíticas.3   2 a) Trost, B. T. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 259. b) Trost, B. T. Science 1991, 254, 1471. b) Hegedus, L. S.; Söderberg, B. C. G. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, Ed. University Science of Books, 2009. c) Crabtree, R. H. The Organometallic Chemistry of Transition Metals, Ed. Wiley Interscience, 2009. d) Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. 3 a) Wender, P. A. Chem. Rev. 1996, 96, 1. b) Wender, P. A.; Handy, S. T.; Wright, D. L. Chemistry & Industry 1997, 19, 765. c) Wender, P. A.; Miller, B. I. Organic Synthesis: Theory and Applications; Hudlicky, T., Ed.; JAI Press: London, 1993; Vol. 2, 27. I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 20 En este contexto, de las muchas familias de reacciones descubiertas en los últimos 75 años, las reacciones de cicloadición ocupan un lugar particularmente destacado en el arsenal de métodos sintéticos disponibles para los químicos orgánicos, y la actividad investigadora en esta área no muestra signos de debilitamiento, sino más bien todo lo contrario. Esto es así porque en general este tipo de reacciones conllevan un notable aumento de complejidad estructural y estereoquímica en un solo paso, lo que suele ir asociado a la reducción del número de etapas de un proceso sintético.4 Las reacciones de cicloadición pueden ser promovidas por calor, luz, ácidos de Lewis, altas presiones o sonicación. Sin embargo, en la mayoría de estas condiciones se requiere la presencia de grupos funcionales que activan el sustrato facilitando la transformación. En general, la reactividad de dobles enlaces inactivados, dienos y alquinos suele ser baja, necesitándose condiciones extremas, o bien métodos especiales para obtener buenos rendimientos de los cicloaductos. En este sentido, la catálisis metálica proporciona nuevas oportunidades para inducir reacciones de cicloadición, ya que la complejación del metal a la olefina, dieno o alquino modifica significativamente su reactividad. 5 Una de las consecuencias más importantes de la complejación del metal con el substrato, es la polarización temporal de los enlaces y de ahí la activación de especies que de otro modo son poco, o nada reactivas. Este potencial de la catálisis metálica se ve reflejado, por ejemplo, en la reacción mostrada en el Esquema 1,desarrollada por el grupo de P. Wender, que se lleva a cabo con un catalizador de Ni. Esta cicloadición [4+4] no está permitida térmicamente.6  Esquema 1. Reacción de cicloadición [4+4] catalizada por Ni Otro ejemplo de la capacidad de la catálisis organometálica, también descrito por el grupo de Wender, se puede ver en la reacción mostrada en el Esquema 2,en la que se realiza una cicloadición [4+2] de tipo Diels-Alder de forma completamente diastereoselectiva a temperatura ambiente, utilizando sustratos no activados electrónicamente y, de nuevo, un catalizador de Ni. En ausencia de éste, la reacción requería temperaturas de 150 ºC. 7   4 a) Carruthers, W. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis; Pergamon: Oxford, 1990. b) Kobayashi, S.; Jørgensen, K. A. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis;Wiley-VCH, 2001. 5 Lautens, M.; Klute, W.; Tam, W. Chem. Rev. 1996, 96, 49. 6 a) Wender, P.A.; Ihle, N. C. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4678. b) Wender, P.A.; Snapper, M.L. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2221. 7 Wender, P. A.; Smith, T. E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6432. I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 21  Esquema 2. Cicloadición [4C+2C] catalizada por Ni Las reacciones de cicloadición también pueden tener lugar entre más de dos componentes. El metal ejerce como un centro de reunión que permite de alguna forma congregar a los tres o más participantes de la reacción (Esquema 3).8  Esquema 3. Reacción de cicloadición [2+2+2] catalizada por Co La catálisis con metales puede permitir, además, llevar a cabo transformaciones enantioselectivas mediante la adición de ligandos quirales, siendo ésta una de las características más atractivas de esta estrategia. 9 Es en este contexto de la catálisis organometálica y de la química de cicloadiciones en el que se encuadra este trabajo. La descripción de los resultados sobre el descubrimiento y desarrollo de nuevos tipos de reacciones de cicloadición catalizadas por metales de transición se ha organizado en tres capítulos: Capítulo I: Reacciones de cicloadición [3C+2C] y [3C+2C+2C] de alquilidenociclopropanos catalizadas por paladio. Capítulo II: Reacciones de alquinilidenociclopropanos catalizadas por rutenio: metátesis enínica vs cicloadición [3C+2C]. Capítulo III: Reacciones de cicloadición intramolecular [4+3] entre alenos y dienos catalizadas por complejos de platino y complejos de oro.   8 Vollhardt, K. P. C. Angew. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 539. 9 Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis. Springer, 2004.  C Ca ap pí ít tu ul lo o I I: : R Re ea ac cc ci io on ne es s d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n [ [3 3C C+ +2 2C C] ] y y [ [3 3C C+ +2 2C C+ +2 2C C] ] d de e a al lq qu ui il li id de en no oc ci ic cl lo op pr ro op pa an no os s c ca at ta al li iz za ad da as s p po or r p pa al la ad di io o    C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 24 I I. .1 1. . R Re ea ac cc ci io on ne es s d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n i in nt tr ra am mo ol le ec cu ul la ar r [ [3 3C C+ +2 2C C] ] d de e a al lq qu ui il li id de en no oc ci ic cl lo op pr ro op pa an no os s y y a al le en no os s 1 1. . I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 1. 1 Relevancia de los sistemas ciclopentánicos Existe un gran número de productos naturales, muchos de ellos de tipo policíclico, que presentan en su estructura anillos ciclopentánicos (Figura 1). Por ello es de gran interés desarrollar métodos prácticos que permitan ensamblarlos de forma rápida y sencilla. Sin duda, una de las estrategias más atractivas se basa en el uso de reacciones de cicloadición y, en particular, aquellas que emplean catalizadores organometálicos.  Figura 1. Productos naturales que presentan en su estructuras policíclicas conteniendo ciclopentanos 1. 2 Reacciones de cicloadición [3C+2C] catalizadas por metales de transición Existen varios tipos de reacciones de cicloadición [3C+2C] catalizadas por metales de transición, que se diferencian en el tipo de catalizador y componentes 3C y 2C utilizados. Las mas desarrolladas hasta la fecha, son las cicloadiciones dipolares [3+2], ya que son procesos permitidos por las reglas de simetría.10 Estas cicloadiciones utilizan muchas veces complejos organometálicos de Cu, Ru u otros metales de transición que actúan como acidos de Lewis coordinándose a grupos activantes de los   10 Para algunos ejemplos, ver: a) Young, I. S.; Kerr, M. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3023. b) Kang, Y.- B.; Sun, X.-L.; Tang, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3918. c) Sibi, M. P.; Zhihua, M.; Jasperse, C. P. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5764. d) Young, I. S.; Kerr, M. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1465. e) Carson, C. A.; Kerr, M. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6560. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 25 componentes 3C y/o 2C. Las cicloadiciones [3+2] “no permitidas”, con sustratos menos activados y catalizadas por metales de transición, son menos abundantes pero de gran interés y potencial. Por ejemplo, se conoce desde hace tiempo que algunos metales de transición, como el Ni, tienen la habilidad de insertarse de forma oxidante dentro de los enlaces tensionados de un ciclopropano dando lugar a metalaciclobutanos, los cuales pueden reaccionar con olefinas para dar productos de cicloadición formal [3C+2C]. Este tipo de reacciones intermoleculares fueron estudiadas inicialmente por Noyori y solo funcionan con ciclopropanos tensionados.11 Así, cuando se tratan biciclo[2.1.0]pentanos con bis(acetonitrilo)niquel en presencia de dimetilfumarato, se forman biciclo[2.2.1]heptanos de forma estereoespecífica (Esquema 4).  Esquema 4. Cicloadición [3+2] catalizada por Ni Durante los últimos años, se han descrito otros tipos de cicloadiciones intermoleculares [3C+2C] catalizadas por complejos de Ni y Rh fundamentalmente. Tal es el caso de las cicloadiciones entre ciclopropilcetonas y enonas,12 carbenos de Fischer y alquinos13 (Esquema 5), vinilciclopropanos y alquenos,14 o ciclopropenonas y alquinos (Esquema 6). 15 El grupo de Barluenga ha demostrado que vinil carbenos de cromo en presencia de un complejo de rodio adecuado pueden experimentar reacciones de cicloadición [3+2] con alquinos activados (Esquema 5). 13 Esquema 5. Reacción 3+2 de carbenos de Fischer de cromo con alquinos catalizada por complejos de rodio También se pueden obtener derivados ciclopentánicos interesantes de forma eficiente a partir de ciclopentenonas y alquinos mediante una reacción catalizada por rodio (Esquema 6). 15   11 a) Noyori, R.; Kumagai, Y.; Takaya, H. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 634. b) Takaya, H; Suzuki, T; Kumagai, Y; Yamakawa, M; Noyori, R J. Org. Chem. 1981, 46, 2846. 12 a) Liu, L.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5348. b) Ogoshi, S.; Nagata, M.; Kurosawa, H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5350. 13 Barluenga, J.; Vicente, R.; López, L.; Rubio, E.; Tomás, M.; Álvarez-Rúa, C. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 470. 14 Jiao, L.; Ye, S.; Yu, Z. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7178. 15 Wender, P. A.; Paxton, T. J.; Williams, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14814. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 32 carbometalación con el alquino. La reacción no funciona bien cuando el sustituyente del alquino es un metilo (Esquema 19).27  Esquema 19. Cicloadición intramolecular [3+2] catalizada por paladio Teniendo en cuenta que los sistemas de tipo paladaciclobutano propuestos como intermedios iniciales en la apertura de los metileno y alquilidenociclopropanos podrían estar en equilibrio con formas isoméricas a través de especies transitorias de tipo PdTMM (Esquema 20),28 en nuestro grupo de investigación se pensó que este tipo de alquinilidenociclopropanos podrían experimentar una reacción de cicloadición intramolecular [3+2] de forma similar a los sustratos de Lautens. Los precursores de tipo alquilidenociclopropánicos son mucho más accesibles a nivel preparativo, por lo que, en caso de desarrollarse, una metodología de este tipo podría tener un valor sintético notable.  Esquema 20. Hipótesis de cómo tendría lugar la isomerización de metilenociclopropanos a través de especies Pd-TMM En efecto, nuestro grupo demostró que el calentamiento de los precursores alquilidenociclopropánicos (ACPs) de tipo 1 en dioxano a reflujo, en presencia de cantidades catalíticas de Pd2(dba)3 (6 mol %) y P(OiPr)3 (20 mol %) conducía a los cicloaductos esperados con muy buenos rendimientos (Esquema 21).29 Estas cicloadiciones funcionan con alquinos no deficientes en electrones (con R = Me, 96% de rendimiento). Los sustratos con un alquino deficiente en electrones (R = CO2Bn) no dan el producto de cicloadición [3+2] sino productos que deben proceder de reacciones secundarias competitivas debido a la presencia del sistema 1,6-enino.   27 a) Lautens, M.; Ren, Y.; Delanghe, P. H. M. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8821. b) Lautens, M.; Ren, Y.; Delanghe, P. H. M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9597. c) Lautens, M.; Ren Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10668. 28 Suzuki, T.; Fujimoto, H. Inorg. Chem. 2000, 39, 1113. 29 Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9282. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 33  Esquema 21. Reacción de cicloadición de ACPs catalizada por paladio El mecanismo de la reacción de cicloadición [3+2] de alquinilidenociclopropanos catalizada por paladio se estudió utilizando cálculos DFT.30 Se han calculado las energías de los intermedios de reacción y los estados de transición de diferentes posibles caminos utilizando como ligando PH3. Los estudios se han centrado fundamentalmente en tres posibles caminos o rutas mecanísticas (Esquema 22). La ruta 1, en la cual partiendo del intermedio B obtenido mediante la inserción del metal en el enlace distal del ciclopropano, se produce una isomerización al intermedio C, similar al que se obtendría a partir de los sustratos de tipo MCP (Esquema 20). Este intermedio de tipo C evoluciona a través de una carbometalación al paladaciclohexano D, que por eliminación reductora conduce al producto final. La ruta 2 conllevaría una reorganización metaloénica del intermedio B para dar directamente el derivado paladaciclohexánico D, intermedio común en las tres rutas propuestas. Finalmente, la ruta 3 se iniciaría con la coordinación simultánea del metal al sistema metilénico y al alquino. Seguidamente se produciría una ciclación oxidante que conduciría al intermedio F que tras un reordenamiento daría lugar al paladaciclohexano D. Los resultados energéticos obtenidos indican que la ruta 3 puede descartarse, debido a que la primera etapa tiene una barrera energética demasiado alta, y a que no se ha podido localizar un estado de transición para la reorganización de F a D (estado de transición ET FD). La ruta 1 parece la más favorable en términos energéticos y aunque la ruta 2 es menos probable en términos de la energía libre de Gibbs, no puede ser descartada totalmente ya que resultaría competitiva si sólo se consideran las energías electrónicas. Los cálculos teóricos también indican que las etapas determinantes de la velocidad son la carbometalación de C a D para la ruta 1 y la reorganización metaloénica para la ruta 2. También se ha observado que cuando R es un grupo ester existe un mecanismo de reacción alternativo muy favorable para sustratos de tipo A, que implica la formación de un intermedio zwitteriónico (G). Este dato podría explicar por qué en dichos sustratos se forman productos secundarios en lugar de los cicloaductos esperados.   30 a) García-Fandiño, R.; Gulías, M.; Castedo, L.; Granja, J. R.; Mascareñas, J. L.; Cárdenas, D. J. Chem. Eur. J. 2008, 14, 272. b) Durán, J.; Gulías, M.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Org. Lett. 2005, 7, 5693. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 34  Esquema 22. Estudios DFT para la cicloadición [3+2] catalizada por paladio entre ciclopropanos y alquinos La cicloadiciones análogas de sistemas alquilidenociclopropánicos con alquenos, en lugar de alquinos, tampoco había sido investigada previamente, a excepción de un trabajo aislado publicado a finales de los años 80 por el grupo de Nakamura. En él se describía que sistemas ciclooctánicos como el representado en el Esquema 23 reaccionaban en presencia de un catalizador de Pd(0) o de Ni(0), preparado in situ con DIBAL-H, para dar los sistemas tricíclicos representados, resultado de una cicloadición intramolecular [3+2].31   31 a) Yamago, S.; Nakamura E. Tetrahedron 1989, 45, 3081. b) Yamago, S.; Nakamura, E. J. Chem. Soc., Chem. Comun 1988, 1112. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 35  Esquema 23. Primera cicloadición intramolecular [3+2] entre un ACP y un alqueno, publicada por Nakamura Nuestro grupo investigó intensamente en los últimos años estas cicloadiciones intramoleculares de alquilidenociclopropános con alquenos. Como resultado, se han desarrollado unas condiciones óptimas para llevarlas a cabo, permitiendo obtener de una forma rápida y directa biciclos fusionados 5,5 con hasta tres centros estereogénicos.32 Para el desarrollo de estas cicloadiciones se ensayaron en un sustrato modelo (3) diferentes combinaciones de Pd2(dba)3 con una variedad de fosfitos y fosfinas en diferentes proporciones con respecto al paladio (Tabla 1). Se observó que al utilizar un fosfito muy voluminoso, el tris(2,4-di-tert-butilfenil)fosfito (L1) la reacción era considerablemente más rápida y daba lugar a los cicloaductos [3C+2C] con mejores rendimientos que cuando se usan otros ligandos como P(OiPr)3, P(OPh)3 o PPh3. Este aumento de velocidad permitía bajar la carga de Pd2(dba)3 hasta un 2 mol % sin que se viera afectada la eficiencia del proceso. Curiosamente, con el P(OiPr)3 se observó que el rendimiento de la reacción era bastante sensible a la relación entre Pd y ligando, mientras que con el fosfito L1 la reacción transcurría de manera muy similar empleando una relación Pd:L = 1:1 ó 1:2. Tabla 1. Cicloadición [3+2] de alquilidenociclopropanos y alquenos desarrollada por nuestro grupo  Entrada E / Z L Producto Rendimiento 1 E P(OiPr)3 4 70 2 E PPh3 4 30 3 E P(OPh)3 4 25 4 E L1 4 82 5 Z P(OiPr)3 4 72 6 Z L1 5 + 6 87 (5.3 : 1)  32 Gulías, M.; García, R.; Delgado, A.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 384. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 36 Estos resultados confirmaron que las características estéricas de los ligandos son tan importantes o más que sus características electrónicas. Es muy posible que, como consecuencia del volumen estérico tan grande de L1, haya un único ligando unido al metal. Las cicloadiciones se pueden llevar a cabo tanto con alquenos activados (Tabla 1) como con otros no activados aunque en este caso la reacción es más lenta y los rendimientos más bajos (Esquema 24).32 Como se puede observar la reacción es menos eficiente cuando la posición terminal del alqueno está sustituida con un grupo alquílico (R = Me, 57% de rendimiento). Esto es seguramente debido a que se producen procesos competitivos de β-eliminación de hidruro en el paladaciclo intermedio de tipo D.  Esquema 24. Hipótesis mecanística para la cicloadición [3+2] entre ciclopropanos y alquenos El mecanismo por el que transcurre la reacción de cicloadición con alquenos podría constar de una inserción del metal en la posición distal del ciclopropano para dar lugar al paladaciclobutano B (Esquema 25), seguida de una isomerización para dar C a través de un estado de transición tipo TMM y posterior carbometalación para dar D. La eliminación reductora de D proporcionaría el aducto final (Esquema 25; ruta 1). En el caso mostrado anteriormente en el esquema 24, una -eliminación de hidruro podría competir dando lugar al producto monocíclico no deseado. Para corroborar esta hipótesis, se realizaron cálculos DFT con todos los tipos de alquenos estudiados experimentalmente, utilizando PH3 como ligando L y A1 y A2 como sustratos modelo.33 Los datos energéticos parecen indicar que efectivamente la reacción comienza con la adición oxidante en la posición distal para dar el paladaciclobutano B. A partir de aquí, los datos indican que este intermedio podría evolucionar no solo a través de la ruta 1 antes descrita, sino también a través de otros caminos alternativos, rutas 2 y 3 (Esquema 25). La ruta 2 implica una transformación directa del intermedio B en el paladaciclohexano D, a través de un proceso concertado de tipo paladaénico.   32 Gulías, M.; García, R.; Delgado, A.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 384. 33 García-Fandiño, R.; Gulías, M.; Mascareñas, J. L.; Cárdenas, D. J. Resultados no publicados. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 37 La ruta 3 consiste en un proceso por etapas involucrando el intermedio zwitteriónico F. Este intermedio es similar al propuesto para las cicloadiciones de especies TMM-Pd generadas a partir de los trimetilsililalilacetatos por tratamiento con Pd(0), y es particularmente relevante para explicar la epimerización observada en la cicloadición del sustrato (Z)-3 con el ligando L1 (Tabla 1, entrada 6). En el caso de los alquenos sin grupos que retiran carga, los datos computacionales nos permiten descartar este camino zwitteriónico, con lo cual la reacción debe proceder por una de las otras dos rutas alternativas.  Esquema 25. Posibles mecanismos de la cicloadición [3+2] con alquenos C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 38 2 2. . O Ob bj je et ti iv vo o Teniendo en cuenta lo indicado anteriormente acerca de la menor eficiciencia de la metodología de cicloadición intramolecular alquilidenociclopropano-alqueno cuando el alqueno no está activado con un grupo atractor de electrones y/o está sustituido en la posición terminal por un grupo alquilo, pensamos que, sería interesante estudiar la reactividad del sistema usando como componente de dos carbonos un aleno. En este caso no sería viable un proceso de β-eliminación de hidruro en un intermedio de tipo D. Los alenos ofrecen, además, ventajas adicionales debido a su reactividad especial y a las posibilidades de manipulación de los productos resultantes ya que retienen uno de los dobles enlaces provenientes del aleno.34 (Esquema 26). A pesar de estas potenciales ventajas, hasta ese momento todavía no se había realizado ningún estudio sobre la reactividad de sistemas insaturados de tipo alénico en reacciones de cicloadición [3C+2C] con ningún tipo de metilenoo alquilidenociclopropano.  Esquema 26. Uso de alenos en reacciones de cicloadición intramolecular [3C+2C] de ACPs, en comparación con alquenos no activados  34 a) Ma, S. Acc. Chem. Res., 2009, 42, 1679. b) Ma, S. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 701. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 39 3 3. . R Re es su ul lt ta ad do os s y y d di is sc cu us si ió ón n 3. 1 Preparación de un sustrato modelo Para estudiar la viabilidad de la propuesta se procedió a preparar el aleno 7a, partiendo del ciclopropiltosilato 10 y el aleno 8 (Esquema 27). Esta estrategia de preparación ya había sido utilizada en otras ocasiones en el grupo de investigación, aunque era la primera vez que se utilizaba para incorporar un aleno. En principio, debiera ser una ruta muy versátil, ya que podría alquilarse el malonato 9 con diferentes tipos de alenos.  Esquema 27. Ruta retrosintética para la preparación del sustrato 7a La preparación del ciclopropiltosilato 10 que me hemos optimizado en el laboratorio, se realizó utilizando el método desarrollado por Salaün que implica como etapa clave una ciclopropanación de Kulinkovich del 3-cloropropionato de etilo.35 Esta ciclopropanación se realizó por tratamiento de este compuesto con EtMgBr en presencia de cantidades catalíticas de Ti(OiPr)4, y proporcionó el alcohol ciclopropílico 11. Tras elaborar en condiciones acídicas, el compuesto obtenido se trató con TsCl, Et3N y DMAP para obtener el derivado tosilado 12 con un rendimiento del 71 % para las dos etapas. Finalmente la reacción de β-eliminación del cloruro con tBuOK en THF a reflujo condujo al compuesto 10 con muy buen rendimiento. El proceso global puede realizarse a media-gran escala, en dos días.  Esquema 28. Preparación del ciclopropiltosilato 10 El tratamiento de la sal sódica del malonato de dietilo con el ciclopropiltosilato (10) en presencia de cantidades catalíticas de Pd2(dba)3 y dppe dio lugar al diéster 9 que será clave en la síntesis de la mayoría de los precursores (Esquema 29). Este acoplamiento vino acompañado de una cierta cantidad del producto dialquilado que se pudo separar mediante cromatografía de gel de sílice en columna.   35 a) Racouchot, S.; Silvestre, I.; Ollivier, J.; Kozyrkov, Y.; Pukin, A.; Kulinkovich, O.; Salaün J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2160. b) Silvestre, I.; Olliver, J.; Salaün, J. Tetrahedron. Lett. 2001, 42, 1991. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 40  Esquema 29. Alquilación de malonato de dietilo con el ciclopropiltosilato 10 para preparar el diéster 9 El compuesto 8, requerido para incorporar el aleno al alquilidenociclopropano se preparó también en tres etapas a partir de 2-butino-1,4-diol, reactivo comercial y barato. La única complicación de esta ruta residió en la purificación del alcohol 14 debido a su volatilidad. De hecho el producto se obtiene con un rendimiento del 50% (Esquema 30).36 OH HO OTHP HO 13 • • DHP p-TsOH·H2Ocat CH2Cl2, ta, 2 h 60% LiAlH4 Et2O, reflujo 49% KOH (5 equiv) TsCl Et2O, -20 ºC 50% 14 8 HO TsO  Esquema 30. Ruta sintética de preparación del tosilato 8 La última etapa consistió en la alquilación del diéster 9 con el tosilato 8 para dar lugar al precursor de la reacción 7a y transcurrió con un rendimiento del 89% (Esquema 31).  Esquema 31. Paso final en la síntesis de 7a  36 Este tosilato 8 se preparó de acuerdo con un procedimiento descrito previamente. Ver: Wright, M. W.; Smalley, T. L.; Welker, M. E.; Rheingold, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6777. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 41 3. 2 Estudio de las condiciones de reacción para inducir la cicloadición del sustrato modelo 7a Una vez sintetizado el sustrato 7a, se procedió a estudiar su reactividad. Para ello se calentó una disolución de 7a con un 8 mol % de Pd2(dba)3 y un 32 mol % de P(OiPr)3 en dioxano a reflujo, ya que éstas eran las condiciones estándar de cicloadición de alquilidenociclopropanos con alquinos utilizadas inicialmente en nuestro grupo. Después de 6 horas de reacción se observó la desaparición de la sustancia de partida y la aparición de dos productos que se pudieron aislar mediante purificación por cromatografía en gel de sílice y se obtuvieron con un rendimiento global de tan solo un 29% y con una relación equimolar (determinada por el 1H-RMN en el crudo de reacción). Estos productos presentaban espectros de 1H-RMN similares y se pudieron asignar como los productos de cicloadición [3+2] con fusión cis y trans mediante el análisis de sus espectros mono y bidimensionales (HMBC, HMQC, COSY). En concreto, se pudo distinguir facilmente el cicloaducto cis del trans debido a que las señales de RMN de uno de ellos indicaban la presencia de un eje de simetría C2 (resultado de una fusión trans), mientras que en el otro eran compatibles con la presencia de un plano de simetría (fusión cis).  Esquema 32. Reacción de 7a con Pd2(dba)3 y P(OiPr)3 Con el fin de intentar mejorar el rendimiento, así como la relación de los isómeros, decidimos ensayar otros ligandos para el Pd, pensando que quizás el uso del fosfito voluminoso L1 podría favorecer la reacción como ya había ocurrido anteriormente en el caso de las cicloadiciones con alquenos. 32 Así pues, ensayamos el fosfito L1, en lugar de P(OiPr)3, y observamos una importante mejora en el rendimiento, así como en la estereoselectividad de la cicloadición. De este modo, la reacción de 7a con un 3 mol % de Pd2(dba)3 y un 8 mol % de L1, condujo, después de refluir en dioxano durante 80 minutos, a una mezcla 3 : 1 de 15a y 16a con rendimiento global del 87 % (Tabla 2, entrada 2). Junto con estos dos cicloaductos también se detectaron trazas del derivado isomérico 17a (aproximadamente un 5 %), especialmente cuando la reacción se dejaba calentando durante tiempos más largos. Este dieno conjugado (17a) podría provenir de la isomerización in situ de los productos de reacción. Para descartar que se tratase de una isomerización térmica, se calentó una mezcla de los dos productos 15a y 16a en dioxano a reflujo sin observarse formación del isómero   32 Gulías, M.; García, R.; Delgado, A.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 284. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 48 En consonancia con los estudios teóricos y experimentales llevados a cabo previamente en el grupo con alquenos,32,30b alquinos,29 y dienos,40 es probable que el mecanismo de estas cicloadiciones conlleve una adición oxidante inicial del paladio en la posición distal del ciclopropano (I), seguido de una isomerización para dar el intermedio II, en donde el paladio se encontraría también coordinado al doble enlace interno del aleno. A continuación, tendría lugar una carbometalación obteniéndose el metilenopaladaciclohexano III que finalmente evolucionaría a los cicloaductos [3+2] mediante una eliminación reductora, tal como se indica en el Esquema 37. Alternativamente, tampoco podemos descartar un mecanismo metaloéncio concertado que transformaría directamente el intermedio I en el paladaciclohexano de tipo III.  Esquema 37. Propuesta mecanística para la cicloadición [3+2] intramolecular de alenilidenociclopropanos  32 Gulías, M.; García, R.; Delgado, A.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 284. 30 b) Durán, J.; Gulías, M.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Org. Lett. 2005, 7, 5693. 29 Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 9282. 40 Gulías, M.; Durán, J.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 11026. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 49 4 4. . C Co on nc cl lu us si ió ón n Se ha descrito el primer ejemplo del uso de alenos como componente de dos carbonos en una reacción de cicloadición [3C+2C] intramolecular catalizada por paladio, en concreto, en una cicloadición [3C+2C] con alquilidenociclopropanos. La reacción tiene lugar de forma muy eficiente en ausencia de oxígeno, usando una carga baja de catalizador, y se pueden conseguir buenas diastereoselectividades usando alenos con sustituyentes apropiados en el doble enlace terminal, que no reacciona. Mediante este tipo de procesos se puede acceder de forma rápida, práctica y estereoselectiva a sistemas bicíclicos [3.3.0], provistos de doble enlaces exo, que ofrecen posibilidades de elaboración posterior. El trabajo incluido en este apartado ha sido publicado en: Trillo, B.; Gulías, M.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2381 – 2385. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 50 I I. .2 2. . R Re ea ac cc ci io on ne es s d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n i in nt tr ra am mo ol le ec cu ul la ar r [ [3 3C C+ +2 2C C+ +2 2C C] ] d de e a al lq qu ui il li id de en no oc ci ic cl lo op pr ro op pa an no os s, , a al lq qu ui in no os s y y a al lq qu ue en no os s 1 1. . I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 1. 1 Reacciones de cicloadición multicomponente. Precedentes usando catálisis de Paladio Como ya se ha comentado en la introducción, las reacciones de cicloadición catalizadas por metales de transición son, sin duda, uno de los métodos más eficientes para la construcción de productos cíclicos de cierta complejidad de una forma rápida y directa. En la mayoría de los casos, estas reacciones de cicloadición conllevan la reacción de dos componentes, pero también se han descrito distintas estrategias basadas en cicloadiciones multicomponente [m+n+o+…], muchas de ellas inducidas por metales de transición.41De esta forma se puede conseguir todavía un mayor aumento de complejidad en un solo paso, lo que suele ir ligado a un acortamiento en el número de etapas de un proceso sintético. Un ejemplo clásico que refleja la importancia de este tipo de cicloadiciones multicomponente es la reacción de Pauson Khand. Descubierta en 1973,42 esta reacción constituye un tipo concreto de cicloadición multicomponente [2+2+1] entre un alquino, un alqueno y una molécula de monóxido de carbono. Los primeros ejemplos publicados de estas reacciones eran versiones no catalíticas ya que requerían una cantidad estequiométrica del complejo de cobalto, Co2(CO)8. La reacción de este complejo con un alquino da lugar a un nuevo complejo en el que dos moléculas de CO han sido reemplazadas por el alquino. Posteriormente, una inserción del alqueno, seguida de una inserción migratoria de CO y una eliminación reductora permite obtener la correspondiente ciclopentenona (Esquema 38).   41 Revisiones recientes donde se incluyen cicloadiciones multicomponentes catalizadas por metales: a) Balme, G.; Bouyssi, G.; Monteiro, N. Multicomponent Reactions, eds. Zhu, J. y Bienaymé, H. Wiley-VCH, Weinheim, 2005, 224. b) Orru, R. V. A.; de Greef, M. Synthesis, 2003, 1471. c) Montgomery, J. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 467. d) Heller, B.; Hapke, M. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1085. e) Guitián, E.; Pérez, D.; Peña, D. Topics in Organometallic Chemistry, ed. Tsuji, J. Springer Verlag, Weinheim, 2005, vol. 14, 109. f) Chopade, P. R.; Louie, J. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2307. g) Saito, S.; Yamamoto, Y. Chem. Rev. 2000, 100, 2901. h) Shibata, T. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2328. 42 a) Khand, I. U.; Knox, G. R.; Pauson, P. L.; Watts, W. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1973, 977. b) Magnus, P.; Principe, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4851. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 51  Esquema 38. Reacción de Pauson-Khand para la síntesis de ciclopentenonas. El primer ejemplo catalítico fue publicado por Jeong, y utilizaba trifenilfosfito, Co2(CO)8 (en cantidades catalíticas) y presión de monóxido de carbono para llevar a cabo la cicloadición de eninos.43 A partir de ahí se empezaron a publicar una gran cantidad de versiones catalíticas con otros metales como iridio, rodio o molibdeno. El grupo de Shibata ha publicado recientemente una versión enantioselectiva utilizando un catalizador de Iridio con (S)-tolBINAP como ligando quiral (Esquema 39).44  Esquema 39. Versión enantioselectiva de la reacción de Pauson-Khand. Otro ejemplo de reacción multicomponente que se ha estudiado ampliamente es la cicloadición [2+2+2] de distintos componentes insaturados, incluyendo alquinos,45 dienos, alquenos,46 iminas,47 isocianatos,48 e incluso CO2.49 De este modo se accede a   43 Jeong, N.; Hwang, S. H.; Lee, Y.; Chung, Y. K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3159. 44 a) Shibata, T.; Takagi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852. b) Shibata, T.; Toshida, N.; Yamazaki, M.; Maekawa, S.; Takagi, K. Tetrahedron 2005, 61, 9974. 45 a) Sato, Y.; Nishimata, T.; Mori, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 6133. b) Trost, B. M.; Tanoury, G. J. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4753. c) Negishi, E.; Harring, L. S.; Owczarczyk, Z.; Mohamud, M. M.; Ay, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3253. d) Grigg, R.; Scott, R.; Stevenson, P. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2691. e) Yamamoto, Y.; Arakawa, A.; Ogawa, R.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12143. f) Cadierno, V.; García-Garrido, S. E.; Gimeno, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15094. 46 a) Stephan, C.; Munz, C.; tom Dieck, H. J. Organometal. Chem. 1994, 468, 273. b) Chiusoli, G. P.; Costa, M.; Zhou, Z. Gazz. Chim. Ital. 1992, 122, 441. c) Zhou, Z; Battaglia, L. P.; Chiusoli, G. P.; Costa, M.; Nardelli, M.; Pelizzi, C.; Predieri, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 1632. d) Grotjahn, D. B.; Vollhardt, K. P. C. Synthesis 1993, 579. Para cicloadiciones [2+2+2] catalizadas por níquel de acetilenos con olefinas, ver: e) Chalk, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5928. f) Fahey, D. R. J. Org. Chem. 1972, 37, 4471. g) Huffman, M. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 52 una gran variedad de moléculas cíclicas altamente sustituidas como bencenos, piridinas, piridonas, 1,3-ciclohexadienos, pironas, tiopiridonas y ciclohexanos, de una forma relativamente sencilla. Existen multitud de catalizadores metálicos para llevar a cabo estas cicloadiciones, incluyendo Pd, Rh, Ir, Ru y Co, entre los más utilizados.41f Una limitación importante de este tipo de cicloadiciones tiene que ver con el control de la quimioy regioselectividad, especialmente en las versiones intermoleculares. (Esquema 40).  Esquema 40. Reacciones de cicloadición [2+2+2]. En general, las cicloadiciones multicomponente desarrolladas hasta la fecha utilizan fundamentalmente complejos metálicos de cobalto, iridio, níquel, rutenio o rodio, siendo este ultimo el más utilizado con diferencia. Así, por ejemplo, en los últimos años se han desarrollado varios tipos de cicloadiciones [4+2+2] para acceder a sistemas ciclooctánicos,50 otras complementarias de tipo [5+2+1]51 e incluso reacciones con cuatro componentes, como las cicloadiciones [5+1+2+1] descritas recientemente por el grupo de Wender. 52 Curiosamente, existen muy pocos precedentes de este tipo de metodologías multicomponente utilizando catalizadores paladio. Dentro de estas, destacan las reacciones de cicloadición [2+2+2] de bencinos, reacciones que permiten la síntesis de  A.; Liebeskind, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 2771. h) Singleton, D. M. Tetrahedron Lett. 1973, 1245. i) Grigg, R.; Scott, R.; Stevenson, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1365. 47 Kiji, J.; Yamamoto, K.; Tomita, H.; Furukawa, J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974, 506. 48 a) Hoberg, H.; Oster, B. W. Synthesis 1982, 324. b) Hoberg, H.; Oster, B. W. J. Organometal. Chem. 1983, 252, 359. c) Hong, P.; Yamazaki, H. Tetrahedron Lett. 1977, 1333. d) Earl, R. A.; Vollhardt, K. P. C. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6991. e) Earl, R. A.; Vollhardt, K. P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 4786. F) Dalton, D. M.; Oberg, K. M.; Yu, R. T.; Lee, E. E.; Perreault, S.; Oinen, M. E.; Pease, M. L.; Malik, G.; Rovis, T. J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 15717. 49 a) Tsuda, T.; Kunisada, K.; Nagahama, N.; Morikawa, S.; Saegusa, T. Synth. Commun. 1989, 19, 1575. b) Tsuda, T.; Morikawa, S.; Hasegawa, N.; Saegusa, T. J. Org. Chem. 1990, 55, 2978. c) Tsuda, T.; Morikawa, S.; Saegusa, T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 9. d) Tsuda, T.; Morikawa, S.; Sumiya, R.; Saegusa, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 3140. e) Tsuda, T.; Sumiya, R.; Saegusa, T. Synth. Commun. 1987, 17, 147. f) Hoberg, H.; Schaefer, D. J. Organometal. Chem. 1982, 238, 383. g) Behr, A.; Kanne, U. J. Organometal. Chem. 1986, 309, 215. 41 f) Chopadea, P. R.; Louiea, J. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2307. 50 a) Evans, P. A.; Robinson, J. E.; Baum, E. W.; and Fazal, A. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8782. b) Gilbertson, S. R.; DeBoef, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8784. c) Yu, R. T.; Friedman, R. K.; Rovis, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13250. 51 Wender, P. A.; Gamber, G. G.; Hubbard, R. D.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2876. 52 Wender, P. A.; Gamber, G. G.; Hubbard, R. D.; Pham, S. M.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2836. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 53 sistemas policíclicos aromáticos en condiciones muy suaves y de manera muy eficiente (Esquema 41).53 Estas reacciones fueron descubiertas en el año 1998 por Guitián, Pérez y Peña. Utilizan el 2-(trimetilsilil)fenil trifluorometanosulfonato o 1,2-dibromobenceno como precursor estable de bencino. Cuando se utilizan otros precursores sustituidos la reacción tiene lugar con una elevada regioselectividad.  Esquema 41. Primera cicloadición [2+2+2] de bencinos catalizada por paladio Desde su descubrimiento, se han estudiado y desarrollado nuevas versiones, demostrándose que se pueden realizar no sólo únicamente entre bencinos, sino también con alquinos,54 alquenos55 o alenos, 56 usando catalizadores de Pd. Por otra parte, también han sido aplicadas en diversas síntesis totales, por ejemplo en la de las Taiwaninas C y E. 57 El paso clave de esta síntesis es una ciclotrimerización de un bencino con un diino catalizada por el complejo de Pd formado a partir de Pd2(dba)3 y P(oTol)3 (Esquema 42).  Esquema 42. Aplicación de la cicloadición [2+2+2] catalizada por paladio a la síntesis de taiwaninas Más recientemente, también se ha utilizado este tipo de cicloadiciones en la síntesis de policiclos aromáticos impedidos estéricamente, muy difíciles de preparar por otros métodos (Esquema 43).58  53 Peña, D.; Escudero, S.; Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2659. 54 a) Peña, D.; Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5827. b) Peña, D.; Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L. J. Org. Chem. 2000, 65, 6944. 55 Quintana, I.; Boersma, A. J.; Peña, D.; Pérez, D.; Guitián, E. Org. Lett. 2006, 8, 3347. 56 Peña, D.; Iglesias, B.; Quintana, I.; Pérez, D.; Guitián, E.; Castedo, L. Pure and Applied Chemistry 2006, 78, 451. 57 a) Sato, Y.; Tamura, T.; Mori, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2436. b) Sato, Y.; Tamura, T.; Kinbara, A.; Mori, M. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 647. 58 Romero, C.; Peña, D.; Pérez, D.; Guitián, E. J. Org. Chem. 2008, 73, 7996. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 54 E E Pd (0) E EE E +  Esquema 43. Síntesis de policiclos aromáticos utilizando una cicloadición [2+2+2] catalizada por paladio Otro ejemplo de cicloadición multicomponente catalizada por Pd fue descrito Grigg y consiste en la primera reacción de Pauson Khand catalizada por el complejo Pd resultante de una mezcla de Pd(OAc)2 y PPh3 en atmósfera de CO. La reacción da lugar a sistemas biciclos [3.3.0] como el mostrado en el Esquema 44 en los que uno de los dos dobles enlaces de la ciclopentenona inicial ha isomerizado.59  Esquema 44. Cicloadición intramolecular [2+2+1] catalizada por paladio  59 Grigg, R.; Zhang, L. X.; Collard, S.; Keep, A. Chem. Commun. 2003, 1902. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 55 1. 2 Síntesis de carbociclos de siete miembros mediante cicloadiciones multicomponente catalizadas por metales de transición Los carbociclos de siete miembros forman parte de la estructura fundamental de un gran número de moléculas con propiedades bioactivas muy relevantes, de ahí el interés en su síntesis. Por tratarse de un ciclo de tamaño medio su ensamblaje mediante reacciones de ciclación no es trivial y depende en gran medida de las características del sustrato. Normalmente los procesos para preparar productos provistos de ciclos de siete miembros son relativamente largos, por lo que el ensablaje directo mediante procesos de cicloadición multicomponente de sustratos asequibles es un objetivo importante. Curiosamente, a pesar de que existen numerosos ejemplos de cicloadiciones multicomponente catalizadas por metales de transición que permiten la síntesis de carbociclos de 6 miembros, e incluso otras para la síntesis de ciclos de 8 miembros, existen muy pocos ejemplos de reacciones multicomponente catalizadas por metales de transición que permitan obtener carbociclos de siete miembros. Además, prácticamente ninguno de ellos utiliza catalizadores de Pd. El único método descrito que utiliza catálisis de paladio consiste en un acoplamiento [3+2+2] entre alcoholes alílicos y dos equivalentes de un alquino simétrico para obtener sistemas cicloheptatrienicos. Se forman mezclas de cicloheptatrienos isoméricos (Esquema 45).60 Esquema 45. Cociclización [3+2+2] catalizada por paladio entre alcoholes alílicos y alquinos Ya con otros metales, cabe destacar una cicloadición [3+2+2] desarrollada en el grupo de Barluenga que tiene lugar entre complejos alquenil-(metoxi)carbeno de cromo y alenos, en presencia de catalizadores de Rh(I). El método permite sintetizar derivados 1,2y 1,3-dialquilidenocicloheptánicos de forma quimio-, regioy diastereoselectiva (Esquema 46).61 (OC)5Cr R1 HOMe • + R1R1 O OMe 10 mol % [Rh(cod)Cl]2 CH2Cl2,ta 50-71 % 2M HCl THF, ta >95%  Esquema 46. Ciclación [3+2+2] utilizando carbenos de cromo y alenos catalizada por rodio  60 Tsukada, N.; Sakaihara, Y.; Inoue, Y. Tetrahedron Letters 2007, 48, 4019. 61 Barluenga, J.; Vicente, R.; Barrio, P.; López, L.; Tomás, M.; Borge, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14354. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 56 Además de los procesos de cicloadición [3+2+2] existen otras tácticas de acoplamiento multicomponente para la síntesis de carbociclos de siete miembros. Así por ejemplo, Chung y colaboradores desarrollaron una nueva cicloadición [3+3+1] catalizada por rodio entre dos ciclopropanos y una molécula de CO, dando lugar a esqueletos bicíclicos fusionados 6, 7 con excelentes rendimientos. (Esquema 47). 62  Esquema 47. Reacción de cicloadición [3+3+1] catalizada por rodio Otras cicloadiciones multicomponente adecuadas para la síntesis de carbociclos de siete son de tipo [4+2+1]. Así, Wender llevo a cabo la reacción entre un dieno y un alquino en atmósfera de CO utilizando un catalizador de Rh (I). De este modo consiguió preparar sistemas bicíclicos 5, 7, aunque realmente este no era el producto mayoritario de la reacción, sino que preferentemente se formaban los aductos de cicloadición [4+2] y [2+2+1] (Esquema 48). 63  Esquema 48. Reacciones de cicloadición de un alquino-dieno en presencia de CO con un catalizador de rodio Quien sí consiguió llevar a cabo una reacción de cicloadición [4+2+1] fue Montgomery, en concreto utilizando diazometiltrimetilsilano como componente 1C y Ni (0) como catalizador. Los productos se obtienen con altas diastereoselectividades y buenos rendimientos.(Esquema 49).64  Esquema 49. Reacción de cicloadición [4+2+1] catalizada por níquel  62 Kim, S. Y.; Lee, S. I.; Choi, S. Y.; Chung, Y. K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4914. 63 Wender, P. A.; Deschamps, N. M.; Gamber, G. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1853. 64 a) Ni, Y.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2609. b) Ni, Y.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11162. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 57 Por otra parte, también es posible preparar ciclos de siete miembros mediante una estrategia de tipo [2+2+2+1], tal como han demostrado Ojima y colaboradores, que publicaron la síntesis de una variedad de sistemas tricíclicos 5,7,5 mediante el tratamiento de un enodiino con un catalizador de rodio en atmósfera de CO (Esquema 50). 65  Esquema 50. Reacción de cicloadición [2+2+2+1] catalizada por rodio Reacciones de cicloadición multicomponente de alquilidenociclopropanos: Como ya se ha comentado en la primera parte de este capítulo, los alquilidenociclopropanos se han utilizado en numerosas ocasiones como sintones de tres átomos de carbono en reacciones de cicloadición con alquenos,32, 30b alquinos,29, 66 alenos e incluso dienos.40 Por ello, a priori, deberían poder ser utilizados también para desarrollar nuevas cicloadiciones multicomponente bajo catálisis metálica. El grupo de Saito investigó la posibilidad de formar carbociclos de siete miembros mediante la reacción de ciertos derivados activados de metilenociclopropano con alquinos, utilizando complejos de Ni (0) como catalizadores. En concreto, todos sus trabajos se centran en estudiar la reactividad del etil 2-ciclopropilidenacetato 26, que participa en cicloadiciones multicomponente [3+2+2] con alquinos, tal como se puede ver en el Esquema 51.67   65 a) Kaloko, J. J.; Gary, Y. H.; Ojima, T. I. Chem. Commun. 2009, 4569. b) Bennacer, B.; Fujiwara, M.; Lee, S. Y.; Ojima, I. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17756. 32 Gulías, M.; García, R.; Delgado, A.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 284. 30 b) Durán, J.; Gulías, M.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Org. Lett. 2005, 7, 5693. 29 Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9282. 66 López, F.; Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10262. 40 Gulías, M.; Durán, J.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 11026. 67 a) Saito, S.; Masuda, M.; Komagawa, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10540. b) ref 23f: Komagawa, S.; Saito, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2446. c) Saito, S.; Komagawa, S.; Azumaya, I.; Masuda, M. J. Org. Chem. 2007, 72, 9114. d) Maeda, K.; Saito, S. Tetrahedron Letters 2007, 48, 3173. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 64 El tratamiento del sustrato 28a con un 10 mol % de Pd2(dba)3 y un 26 mol % del fosfito L1 en dioxano a reflujo dio lugar, después de 2 horas, a una mezcla de productos muy compleja, aunque uno de ellos se formaba mayoritariamente. Este producto se aisló por cromatografía en columna con un rendimiento de tan sólo el 20%, pero pudo identificarse como el producto deseado de cicloadición [3+2+2] 30a. La asignación de la estructura del producto 30a se llevó a cabo mediante el análisis minucioso de los espectros de RMN, mono (1H, 13C, DEPT) y bidimensionales (HMBC, HMQC, COSY). En el espectro de 1H-RMN se pueden ver claramente las señales correspondientes a los tres protones olefínicos (5.49, 4.92 y 4.86 ppm) así como el protón que se encuentra en la fusión de los anillos que es un multiplete con un desplazamiento de 3.48-3.45 ppm. Los productos restantes no se pudieron asignar debido a que se obtenían en muy poca cantidad. Curiosamente, no se pudieron detectar productos como el 29a, resultado de una cicloadición [3+2], como las descritas previamente en sustratos de dos componentes.29 Los resultados obtenidos indican que la reacción deseada es posible, pero teníamos que buscar condiciones que permitiesen la obtención del producto con un rendimiento mayor y de forma más limpia. Se ensayaron otras fuentes de paladio y otros ligandos pero no mejoraron el resultado (Tabla 5). Por ejemplo, el fosforamidito L2 dio lugar junto con el producto de [3+2+2] a una cantidad equimolar de producto de [3+2] que se identificó fácilmente por analogía con los anteriormente obtenidos por el grupo en las cicloadiciones [3+2] del alquinilidenociclopropanos.29 Ambos productos se obtuvieron con un rendimiento global del 12 %. Con el fosforamidito quiral L3 se recuperó mayoritariamente la sustancia de partida. Tabla 5. Estudios preliminares de la cicloadición de 28a catalizada por Pd   Entrada L 30a : 29a Conversión (%)a 1 L1 1 : 0 100 (20) 2 L2 1 : 1 83 (6) 3 L4 --- 0 4 L1 1 : 0 100 (52)b a Rendimiento aislado de 30a entre paréntesis. b Reacción llevada a cabo a 90 ºC   29 Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9282. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 65 El cambio clave para mejorar el rendimiento fue llevar a cabo la reacción a una temperatura menor, observando que la mínima necesaria para que hubiera conversión total era 90 ºC. De este modo, se obtenía el producto de cicloadición [3+2+2] con un 52 % de rendimiento tras calentar a 90ºC durante 30 minutos. Al intentar bajar la carga del catalizador se encontró que la reacción no se completaba, siendo necesario utilizar un 10 mol % de Pd2(dba)3 y un 26 mol % de L1. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 66 3. 2 Estudio del alcance de la cicloadición: sustitución en el alquino terminal Una vez obtenido un resultado medianamente razonable en términos de rendimiento, se estudio el impacto de la sustitución en el alquino. Para esto se prepararon dos sustratos nuevos, uno de ellos con un grupo metilo como sustituyente del alquino (28b) y el otro con un grupo atractor de carga, en este caso un ester de etilo (28c). El compuesto 28b se preparó de forma similar a 28a, pero en este caso alquilando 1,4butinodiol con 1-bromo-2-butino (Esquema 60).72 O E E NaH, THF 0oC->ta O MsO MsCl, Et3N CH2Cl2 O HO 33 34 28b Me Me Me 9 E E E=CO 2Et 74 %  Esquema 60. Preparación del compuesto 28b Para la preparación del sustrato 28c, con un ester en el alquino, se partió de 28a, que se desprotonó por tratamiento con n-BuLi y se alquiló seguidamente con cloroformiato de etilo, obteniéndose el producto esperado con un rendimiento del 38% y recuperándose parte de la sustancia de partida sin reaccionar (Esquema 61).  Esquema 61. Alquilación de 28a para dar el producto 28c Como se deduce de la Tabla 6 la reacción de 28b conduce de forma mayoritaria al cicloaducto [3C+2C] (29b) que, aún así, se aisló con un rendimiento bajo. Parece pues que la introducción de un metilo en el alquino bloquea la segunda carbometalación probablemente debido al impedimento estérico. Por otra parte, pensamos que la sustitución en el alquino con un grupo atrayente de carga como en 28c (R = CO2Et) podría facilitar el proceso multicomponente. Sin embargo, al ensayar su reacción de observamos de forma mayoritaria la formación de un producto resultante de un proceso [2C+2C+2C], producto que mantiene el anillo ciclopropánico. La formación exclusiva de 35c a partir de 28c sugiere que, en este caso, el complejo de Pd se coordina preferentemente el diino antes de la adición oxidante en la unidad ciclopropánica (entrada 3).  72 El alcohol 33 y su mesilato correspondiente son compuestos conocidos, ver: Negishi, E.; Harring, L. S.; Owczarczyk, Z.; Mohamud M. M.; Ay, M. Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3253. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 67 Tabla 6. Estudios preliminares del alcance de la cicloadición  Entrada 28 30 : 29 Conversión (%)a 1 28a 1 : 0 100 (52) 2 28b 0 : 1 70 (27) 3 28c 0 : 0 100 (53 % de 35c) a Rendimiento aislado entre paréntesis C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 68 3. 3 Estudio del alcance de la cicloadición: alqueno como segundo componente 2C73 Para evitar esta cicloadición [2+2+2] competitiva, y para explorar con más detalle las posibilidades del proceso, estudiamos la reacción de precursores que incorporan un alqueno en lugar de un alquino como segundo componente 2C. Para ello se preparó inicialmente el dienino 28d provisto de un alqueno terminal. El compuesto 28d se prepara de la misma manera que 28a y 28b, a partir del alcohol 36 que es un compuesto conocido.74 De esta forma se obtiene 28d con rendimiento del 62 % (Esquema 62).  Esquema 62. Preparación del compuesto 28d Al ensayar este nuevo sustrato 28d observamos gratamente que su cicloadición transcurre de forma bastante eficiente proporcionando el sistema tricíclico 5,7,5 deseado 30d, junto con una cantidad menor del cicloaducto [3C+2C] (29d). El análisis por 1H-RMN del crudo de reacción nos permitió determinar esa proporción, que resultó ser de 2.3 a 1, a favor de 30d (Esquema 63).  Esquema 63. Cicloadición de 28d para dar una mezcla de los productos de [3+2] y [3+2+2] El producto mayoritario, 30d, se separó fácilmente aislándose con un rendimiento del 68 %. La estereoquímica de 30d se determinó en base a experimentos de RMN de 1H, 13C y bidimensionales siendo clave para la asignación de la estructura la observación de NOE (2 %) entre los protones de la fusión de los anillos. Por lo tanto, podemos destacar que la reacción es totalmente diastereoselectiva, proporcionando de forma exclusiva el isómero con los hidrógenos en la fusión de los anillos en configuración cis, tal como se indica en la figura.   73 El estudio del alcance de la reacción se llevó a cabo en colaboración con el Dr. Gaurav Bhargava y con la doctoranda Marisel Araya Rojas. 74 Zuercher, W. J.; Scholl, M.; Grubbs, R. H. J. Org. Chem., 1998, 63, 4291. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 69 A la vista de este resultado se decidió estudiar la influencia de las características estructurales de los conectores de las cadenas, preparando otros sustratos que también incorporan este alqueno terminal. De este modo se sintetizaron inicialmente seis sustratos conteniendo diferentes átomos conectores. Con el fin de establecer el efecto diferenciador entre tener oxígeno o nitrógeno entre alqueno y alquino se preparó el compuesto 28e, análogo a 28d pero con un nitrógeno en lugar de oxígeno. Para ello se alquiló alilmetilamina (39) con el mesilato del alcohol 1g,75 obteniéndose el producto 28e deseado con un rendimiento del 62%, tal como se muestra en el Esquema 64. Esquema 64. Síntesis de 28e Además de estos compuestos que contienen carboxilatos geminales en la cadena que une el alquino y el alquiledienociclopropano, también se prepararon otros sustratos que tienen dos heteroátomos uniendo los tres compoentes de reacción. Así, por ejemplo, mediante una alquilación catalizada por Pd del ciclopropiltosilato 10 con el alcohol 40 se obtuvo el compuesto 28f con un rendimiento del 51 % (Esquema 65). Esquema 65. Síntesis de 28f El compuesto 28g, con cadena de oxígeno y nitrógeno se preparó mediante la estrategia mostrada en el Esquema 66. El mesilato 4276 se obtuvo a partir del correspondiente alcohol siguiendo el procedimiento estándar. La alquilación con alilmetilamina, condujo a 28g con un rendimiento global del 68 %.   75 El compuesto 1g ya había sido descrito, ver ref 66: López, F.; Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 10262. 76 Para la síntesis de 42, ver la referecia 29: Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9282; y la referencia 66. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 70  Esquema 66. Síntesis de 28g El compuesto 28h, muy similar a 28g, pero con tosilamina en la cadena de unión, se preparó con la intención de poder obtener cicloaductos sólidos que pudiesen ser cristalizados y analizados mediante difracción de rayos X. Se sintetizó, igual que 28g, a partir del alcohol 41 pero en este caso utilizando una reacción de Mitsunobu para incorporar la alil tosilamina 4377 y así obtener el producto 28h que se pudo aislar con un rendimiento del 52%. (Esquema 67).  Esquema 67. Síntesis de 28h Para comprobar la influencia del uso de heteroátomos en las cadenas de unión también preparamos dos sustratos más, 28i y 28j, ambos con cadenas totalmente carbonadas. El compuesto 28i se preparó a partir del alcohol 44 mediante alquilación catalizada por paladio del tosilato 10, obteniéndose el producto deseado con un rendimiento del 66 % (Esquema 68).  Esquema 68. Síntesis de 28i El compuesto 28j, que tiene dos malonatos en las dos cadenas de unión entre componentes, se preparó utilizando una estrategia algo más larga pero sencilla, realizando una primera alquilación del diéster comercial 46 con el mesilato 45,78   77 La tosilamina 43 es un compuesto conocido, ver: Poornachandran, M.; Raghunathan, R. Tetrahedron, 2008, 64, 6461. 78 Para la síntesis del mesilato 45, ver: Padwa, A.; Lipka, H.; Watterson, S. H.; Murphree, S. S. J. Org. Chem. 2003, 68, 6238. C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 71 reacción que transcurre sin problemas con un rendimiento del 76%. A continuación se desprotege el grupo TBS con TBAF para dar el alcohol 48 con un rendimiento del 81%. A partir de 48 la preparación del dienino es análoga al procedimiento descrito para preparar 28a ó 28d, obteniéndose el producto deseado con un rendimiento global de los dos últimos pasos del 91% (Esquema 69).  Esquema 69. Síntesis de 28j Una vez preparados los precursores, se hicieron los correspondientes ensayos de cicloadición. Como se muestra en la Tabla 7, la cicloadición tiene lugar eficientemente con los compuestos 28e-h proporcionando el cicloaducto deseado de [3+2+2] y, en algunos casos, pequeñas proporciones del [3+2]. Si se compara el resultado obtenido para 28d que presenta un oxígeno entre el alquino y el alqueno, con el obtenido para 28e, análogo pero con un nitrógeno, se puede concluir que este cambio no tiene un efecto significativo en la reacción de cicloadición, ya que tanto el rendimiento como la relación entre los cicloaductos son comparables (entrada 1). Asimismo, la cicloadición de 28f, que tiene dos átomos de oxigeno en las cadenas de unión de los tres componentes también dio lugar a un rendimiento y a una relación de productos [3+2+2] y [3+2] muy similar a la obtenida previamente en las cicloadiciones de sus análogos 28d y 28e(entradas 1-3). Uno de los cambios mas significativos lo observamos cuando utilizamos los precurores 28g y 28h, que utilizan un átomo de oxigeno para enlazar el alquilidenociclopropano con el alquino, y una amina para enlazar el alqueno. Gratamente comprobamos que las cicloadiciones de estos precursores daban lugar a los productos de cicloadición [3+2+2] con total quimioselectividad, no observandose en ningún caso los aductos [3+2] (entradas 4 y 5). Además, en el caso de 28g, el producto [3+2+2] se pudo aislar con un excelente rendimiento del 84%. Por el contrario, al ensayar la cicloadición en los dos sustratos con cadena totalmente carbonada (28i y 28j) se comprobó que el uso de una unión de hidrocarburo saturado entre las unidades de alqueno y alquino era muy perjudicial para la cicloadición (entradas 6 y 7), ya que 30i se obtuvo esta vez como compuesto minoritario y tan sólo con un 16 % de rendimiento (entrada 6). De todos modos, el acceso a una estructura C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 72 tricíclica 5,7,5 basada totalmente en carbono puede ser conseguido con el sustrato 28j, que incluye dos unidades de malonato (entrada 7). Los factores concretos que puedan determinar estos cambios en las proporciones [3+2+2] / [3+2], al cambiar el tipo de cadena de unión, no son obvios ni facilmente explicables, pero en todo caso, si que es muy importante resaltar que, independientemente del conector usado para enlazar los componentes de la reacción en estos precurores, la formación de los aductos [3+2+2] fue siempre completamente diastereoselectiva, observándose únicamente el diatereoisómero con los dos hidrógenos de las fusiones entre los anillos hacia la misma cara. Tabla 7. Cicloadiciones [3C+2C+2C] catalizadas por Pd de los sustratos 28d-j Entrada Sustrato 28 30 : 29 Cicloaducto 30 30 (%)[a] 1 2.3 : 1 68[b] 2 1.5 : 1 49[c] 3 2 : 1 51 4 1 : 0 84 5 1 : 0 58 6 1 : 1.9 16[d] 7 1.4 : 1 48[e] [a] Rendimiento aislado del producto de [3+2+2] 30. 29 se refiere a los productos resultantes de una cicloadición [3+2]. [b] El producto de [3+2] 29d se aisló con un rendimiento del 27 %. [c] El producto de [3+2] 29e se aisló con un rendimiento del 23 %. [d] El producto de [3+2] 29i se aisló con un rendimiento del 44 %. [e] El producto de [3+2] 29j se aisló con un rendimiento del 36 %. La caracterización de los productos obtenidos se realizó mediante el análisis de los espectros de RMN mono y bidimensionales, y las proporciones se dedujeron de los C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 73 espectros de crudos de reacción. Para determinar su estereoquímica fue definitivo observar la presencia de NOE entre los hidrógenos de la fusión de los anillos. En el caso de 30e no se observó señal de NOE pero se asignó por analogía con los espectros de otros productos similares (Esquema 70).  Esquema 70. Señal de NOE observada entre los hidrógenos de la fusión de los anillos Por otra parte, se consiguió cristalizar el producto 30h a partir de una disolución de Et2O/hexano. Este hecho nos permitió por tanto resolver su estructura mediante difracción de rayos X, confirmándose la fusión cis en los anillos, tal y como se puede ver en la Figura 3.  Figura 3. Estructura de rayos X del compuesto 30h A continuación, decidimos estudiar el efecto de la introducción de un grupo atrayente de electrones en el alqueno. Razonamos que la incorporación de estos grupos podría incrementar la capacidad del alqueno para coordinarse al metal y así favorecer la segunda carbometalación, necesaria para el proceso de cicloadición [3+2+2]. Preparamos entonces el compuesto 28k análogo a 28j pero con un ester en trans en el alqueno y el compuesto 28l análogo a 28f también con un ester en trans en el alqueno. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 80 1 1. . I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n 1. 1 Reacción de metátesis En el año 2005 la Real Academia de Ciencias de Suecia otorgó el premio Nobel de Química al francés Yves Chauvin y a los norteamericanos Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock por el desarrollo del método de metátesis en la síntesis orgánica. Hoy en día las reacciones de metátesis de alquenos, alquinos y eninos tienen una amplia aplicación en la síntesis de productos naturales, en la industria química y han abierto nuevas oportunidades para la producción de fármacos, plásticos y otros materiales. Con la excepción de los acoplamientos cruzados catalizados por paladio,82 ningún otro grupo de reacciones ha tenido un impacto tan grande durante el último cuarto de siglo en la formación de enlaces carbono-carbono, así como en la síntesis total de productos naturales. Los catalizadores de metátesis más utilizados son los de rutenio, ya que son estables al aire, poseen una reactividad alta, y una buena tolerancia a gran cantidad grupos funcionales. Sin duda, este hecho ha facilitado que la metátesis de olefinas haya tenido un impacto tan profundo en el campo de la química sintética. Los catalizadores de rutenio más importantes se pueden ver en el Esquema 74.  Esquema 74. Catalizadores de metátesis La metátesis de alquenos es el tipo de reacción de metátesis más utilizado. Dentro de ésta existen varios tipos: metátesis de cierre y apertura de anillo o metátesis cruzada de alquenos.83 En el esquema siguiente podemos ver un ejemplo de metátesis cruzada que permite la síntesis de un precursor del cis-Sylvaticin, un potente agente antitumoral con eficacia demostrada en cánceres de pulmón y páncreas.84   82 Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442. 83 Para revisiones generales sobre metátesis, ver: a) Connon, S. J.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1900. b) Schrock, R. R.; Hoveyda, A. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4592. c) Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18. d) Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490. 84 Donohoe, T. J.; Harris, R. M.; Williams, O.; Hargaden, G. C.; Burrows, J.; Parker, J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12854. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 81  Esquema 75. Aplicación de la reacción de metátesis cruzada a la síntesis del cis-Sylvaticin En cuanto al mecanismo, cabe decir que transcurre a través de un ciclo catalítico consistente en una primera reacción de cicloadición [2+2] entre una de las olefinas y el carbeno de rutenio. De este modo se forma un primer rutenaciclobutano que evoluciona mediante una retrocicloadición [2+2] que abre el ciclo, libera eteno, y genera una nueva especie carbénica. Ésta especie de rutenio reacciona con otra olefina presente en el medio de reacción dando lugar a un segundo rutenaciclobutano. El producto final de metátesis se obtiene a partir de este ciclobutano mediante una segunda retrocicloadición [2+2] que permite recuperar la especie catalítica de Ru (Esquema 76).  Esquema 76. Mecanismo general para la reacción de metátesis de alquenos En los últimos años se han desarrollado nuevos procesos de metátesis relacionados, destacando entre ellos la metátesis de eninos. Esta reacción conlleva el acoplamiento de un alquino con un alqueno para formar un 1,3-dieno y es conocida tanto en sus versiones intramoleculares con cierre de anillo como en las intermoleculares cruzadas (Esquema 77).85   85 Para un revisión sobre metátesis de eninos con cierre de anillo producida por carbenos de Grubbs, ver: a) Poulsen, C. S.; Madsen, R. Synthesis 2003, 1. Para un revisión general de metátesis de eninos catalizada por metales, ver: b) Diver, S. T.; Giessert, A. J. Chem. Rev. 2004, 104, 1317. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 82  Esquema 77. Reacciones de metátesis de eninos La metátesis de eninos es una reacción favorecida desde el punto de vista entálpico,86 debido a la estabilidad del dieno conjugado resultante. Aunque el primer ejemplo fue publicado por Katz en 1985 utilizando carbenos de Fischer,87 el primer caso utilizando complejos carbénicos de rutenio lo describió Mori en el año 1994. En concreto, en una metátesis enínica con cierre de anillo catalizada por el complejo de Grubbs de primera generación. El producto biciclico intermedio fue utilizado en la síntesis total de la (-)- Estenoamida. (Esquema 78).88  Esquema 78. Aplicación de la metátesis cruzada de eninos a la síntesis de la (-)-Estemoamida Aunque los carbenos de rutenio de Grubbs son conocidos fundamentalmente por catalizar las reacciones de metátesis, se han descrito algunos casos en los que promueven otro tipo de transformaciones.89 Así, varios estudios han demostrado que el catalizador de Grubbs de primera generación puede también inducir transformaciones no metatéticas, como la adición de Kharasch,90 isomerizaciones de olefinas,91 o ciertas hidrogenaciones.92   86 Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 695. 87 Katz, T. J.; Sivavec, T. M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 737. 88 a) Kinoshita, A.; Mori, M. Synlett 1994, 1020; b) Kinoshita, A.; Mori, M. J. Org. Chem. 1996, 61, 8356; c) Kinoshita, A.; Mori, M. Heterocycles 1997, 46, 287. 89 Para ejemplos mostrando comportamientos no metatéticos de carbenos de Grubbs, ver: a) Alcaide, B.; Almendros, P. Chem. Eur. J. 2003, 9, 1258, y sus referencias; b) Quayle, P.; Fengas, D.; Richards, S.; Synlett 2003, 1797; c) Schmidt, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4996; d) Kitamura, T.; Sato, Y.; Mori, M. Chem. Commun. 2001, 1258. e) Alcaide, B.; Almendros, P.; Luna, A. Chem. Rev. 2009, 109, 3817. 90 Tallarico, J. A.; Malnick, L. A.; Snapper, M. L. J. Org. Chem. 1999, 64, 344. 91 a) Mori, M.; Saito, N.; Tanaka, D.; Takimoto, M.; Sato, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5606; b) Alcaide, B.; Almendros, P.; Alonso, J. M. Chem. Eur. J. 2003, 44, 5793; c) Terada, Y.; Arisawa, M.; Nishida, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4063. 92 Sutton, A. E.; Seigal, B. A.; Finnegan, D. F.; Snapper, M. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13390. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 83 Un ejemplo interesante donde se combina el potencial del catalizador de Grubbs de primera generación para isomerizar dobles enlaces con una metátesis posterior se expone en el Esquema 79. En este caso, se aprovecha la versatilidad del catalizador para sintetizar indoles de forma sencilla.91c Probablemente, estas reacciones están promovidas por especies de rutenio de baja valencia que se generan in situ a partir de los carbenos.  Esquema 79. Síntesis de índoles. . C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 84 1. 2 Cicloadiciones catalizadas por complejos de rutenio En los últimos años se han publicado numerosos estudios de reacciones de cicloadición catalizadas por complejos de Ru para dar lugar, por ejemplo, a carbociclos de 4, 5, 6 o incluso 7 miembros, sin embargo, este metal no es de los más comúnmente utilizados en química de cicloadiciones.93 Se han utilizado complejos de rutenio de baja valencia para inducir cicloadiciones [2+2] de alquinos con norbornenos y norbornadieno. Por ejemplo, se han descrito reacciones de cicloadición [2+2] con catalizadores de rutenio como RuH2(CO)(PPh3)3, Ru(COD)(COT)/PR3 o Cp*RuCl(COD).94 Normalmente se requieren alquenos muy activados y alquinos deficientes como DMAD (Esquema 80).  Esquema 80. Cicloadición [2+2] catalizada por rutenio Sin embargo, ya se ha descrito algún ejemplo con sistemas menos reactivos. Por ejemplo, el grupo de Saito ha demostrado que el complejo Cp*RuCl(COD) también es capaz de catalizar reacciones de cicloadición intramolecular [2+2] entre alenos y alquinos. El camino que sigue la reacción es muy dependiente del disolvente utilizado, de modo que si la reacción se lleva a cabo en metanol se obtiene de forma exclusiva el cicloaducto [2+2] con el doble enlace externo del aleno, mientras que si se lleva a cabo en tolueno se observa la formación de derivados pentacíclicos resultado de una reacción de ciclodimerización. Los autores proponen que la reacción de cicloadición está catalizada por un complejo de rutenio catiónico generado in situ a partir de Cp*RuCl(COD).(Esquema 81).95   93 a) Trost, B. M.; Toste, F. D.; Pinkerton, A. B. Chem. Rev. 2001, 101, 2067. b) Naota, T.; Takaya, H.; Murahashi, S. I. Chem. Rev. 1998, 98, 2599. c) ref 86: Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 695. d) Referencia 5: Lautens, M.; Klute, W.; Tam, W. Chem. Rev. 1996, 96, 49. 94 Para cicloadiciones [2+2] catalizadas por rutenio, ver: a) Mitsudo, T.; Kokuryo, K.; Takegami, Y. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 722. b) Mitsudo, T.; Kokuryo, K.; Shinsugi, T.; Nakagawa, Y.; Watanabe, Y.; Takegami, Y. J. Org. Chem. 1979, 44, 4492. c) Mitsudo, T.; Hori, Y.; Watanabe, Y. J. Organometal. Chem. 1987, 334, 157. d) Mitsudo, T.; Naruse, H.; Kondo, T.; Ozaki, Y.; Watanabe, Y. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 580. 95 Saito, N.; Tanaka, Y.; Sato, Y. Org. Lett. 2009, 11, 4124. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 85  Esquema 81. Cicloadición [2+2] de alquinos con alenos catalizada por rutenio El 1,5-ciclooctadieno (COD) está considerado generalmente como un ligando que coordina débilmente metales de transición y de este modo facilita el intercambio con ligandos externos en el primer paso de muchos ciclos catalíticos. Curiosamente en presencia de un complejo de rutenio de baja valencia el COD da lugar a una reacción de cicloadición [2+2+2] con una gran variedad de acetilenos obteniéndose triciclo[4.2.2.02,5]dec-7-enos (Esquema 82).96  Esquema 82. Cicloadición [2+2+2] catalizada por rutenio Complejos de rutenio como CpRu(CH3CN)3PF6 también pueden catalizar reacciones de cicloadición de tipo [4+2+2] para dar ciclooctatrienos,97 u otras de tipo [5+2] para formar cicloheptadienos. En concreto, el grupo de Trost demostró que ese complejo es muy eficiente para promover las cicloadiciones entre vinilciclopropanos como componentes de 5 carbonos y un alquino (componentes 2C). De este forma se pueden preparar sistemas policíclicos complejos a temperatura ambiente y controlando por completo la regioselectividad. El potencial de este método para la síntesis de productos biológicos relevantes quedó claramente demostrado en la síntesis reciente del Frondosin A, en la que se utilizó como etapa clave una cicloadición [5+2] de este tipo (Esquema 83). 98   96 Para cicloadiciones [2+2+2] catalizadas por rutenio, ver: a) Trost, B. M.; Imi, K.; Indolese, A. F. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8831. b) Chatani, N.; Fukumoto, Y.; Ida, T.; Murai, S. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11614. c) García-Rubín, S.; Varela, J. A.; Castedo, L.; Saa, C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 97; d) Varela, J. A.; Rubín, S. G.; Castedo, L.; Saa, C. J. Org. Chem. 2008, 73, 1320. 97 Varela, A.; Castedo, L.; Saa, C. Org. Lett. 2003, 5, 2841. 98 a) Trost, B. M.; Hu, Y.; Horne, D. B. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11781; b) Trost, B. M.; Toste, F. D.; Shen, H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2379; c) Trost, B. M.; Shen, H. Org. Lett. 2000, 2, 2523; d) Trost, B. M.; Shen, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2313. Para una versión catalizada por rodio, ver: e) Wender, P. A.; Love, J. A. Adv. Cycloaddition 1999, 5, 1. Ver también: f) Wang, B.; Cao, P.; Zhang, X. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8041. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 86  Esquema 83. Cicloadición [5+2] utilizada como etapa clave en la síntesis del Frondosin A Mecanísticamente se ha propuesto que estas reacciones transcurren a través de un rutenaciclo intermedio (I) que evoluciona mediante una β-carboeliminación al rutenaciclo (II) y finalmente, a través de una eliminación reductora, al producto cicloheptánico (Esquema 84).  Esquema 84. Propuesta mecanística para una cicloadición [5+2] catalizada por rutenio Complejos de rutenio que inducen cicloadiciones [3C+2C] de alquilidenociclopropanos Como ya se ha comentado en el Capítulo I de esta tesis, el tratamiento de alquinilidenociclopropanos con cantidades catalíticas de paladio, en presencia del ligando adecuado, dan lugar a biciclo[3.3.0]octanos con buenos rendimientos.29, 32 En nuestro grupo se decidió estudiar cómo se comportaban estos alquinilidenociclopropanos de tipo 1 frente a los catalizadores de metátesis de Grubbs. Curiosamente, se descubrió que al tratar 1a con cantidades catalíticas del catalizador de Grubbs de primera generación (Ru1) en CH2Cl2 a 40ºC se obtenía, en lugar del producto proveniente de una metátesis intramolecular del enino (55a, aislado en   29 Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9282 32 Gulías, M.; García, R.; Delgado, A.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 384. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 87 pequeña proporción), el producto bicíclico 2a, resultado de una cicloadición [3+2], con un rdto del 36%. Adicionalmente, también se observaron trazas del producto 56, resultado de una metátesis cruzada con el catalizador Ru1 (Esquema 85).66 La relevancia y novedad de este descubrimiento (la primera reacción de cicloadición catalizada por un carbeno de Grubbs y la primera [3+2] catalizada por Ru) llevó a buscar unas condiciones óptimas que permitiesen mejorar el rendimiento de la cicloadición. Afortunadamente, se encontró que el rendimiento de la cicloadición podía mejorarse notablemente, simplemente modificando el disolvente y la temperatura de la reacción. Así, calentando una disolución 0.1 M de 1a en tolueno a 110 ºC, en presencia de un 10 % del complejo carbénico Ru1, se pudo obtener el cicloaducto 2a con un rendimiento del 78 % (esquema 12). Asi mismo, la reacción también funcionó con distintos sustituyentes en el alquino.  Esquema 85. Cicloadición [3+2] de alquilidenociclopropanos catalizada por el complejo de Grubbs de primera generación Se realizaron algunos experimentos para tratar de obtener datos acerca del mecanismo de la reacción. Primeramente, se confirmó que el dieno 55a no es un intermedio en el proceso ya que calentando este compuesto en tolueno, en presencia o en ausencia del complejo de Grubbs Ru1, no se forma en ningún caso el cicloaducto 2a. Dado que es conocido que a altas temperaturas el complejo Ru1 se descompone,99 se especuló que la especie catalítica podía ser uno (o varios) de los productos de su degradación térmica, presumiblemente, especies no carbénicas. Sin embargo, al precalentar una disolución de Ru1 en tolueno (2 h, 110 ºC) y añadir posteriormente el enino 1a la cicloadición no tuvo lugar. Mediante el análisis in situ por RMN de la reacción de 1a con Ru1 se comprobó que al añadir a temperatura ambiente 1a sobre una disolución de Ru1 (10 mol% en CD2Cl2 ) en el espectro de RMN de 31P desaparecía rápidamente el singlete a 37.2 ppm, característico de dicho complejo Ru1. Simultaneamente, aparecía una nueva señal en el mismo espectro de 31P, a 31.8 ppm. Por otra parte, el espectro de 1H-RMN revelaba la   66 López, F.; Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10262. 99 Ulman, M.; Grubbs, R. H. J. Org. Chem. 1999, 64, 7202. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 88 formación de una pequeña cantidad del producto de metátesis cruzada 56a, manteniéndose inalterada el resto de la sustancia de partida (1a). Este dato nos llevó a pensar que el nuevo singlete a 31.8 ppm se podría corresponder con un nuevo carbeno de Ru (Ru4), probablemente resultado de una metátesis cruzada entre 1a y Ru1. Este hecho se pudo confirmar llevando a cabo la reacción del alquilidenociclopropano 9, con cantidades estequiométricas del complejo Ru1 a temperatura ambiente (Esquema 86). Esta reacción produjo cuantitativamente el alqueno 57 y un nuevo complejo de rutenio que se pudo identificar como el ciclopropilcarbeno de rutenio Ru4 y que, efectivamente, presenta en el espectro de 31P-RMN un singlete a 31.8 ppm, igual al previamente observado en la reacción catalítica.  Esquema 86. Formación del ciclopropilcarbeno de Rutenio Ru4 El calentamiento del enino 1a en tolueno a reflujo en presencia de este complejo de rutenio Ru4 dio lugar al cicloaducto 2a con un 82 % de rendimiento. Todos estos datos parecen indicarnos que el ciclopropilcarbeno Ru4 puede ser la especie pre-catalítica de la reacción. Desafortunadamente, los estudios de RMN (1H, y 31P) realizados entonces no permitieron averiguar cuál era la nueva especie de Ru formada a partir de Ru4, probablemente responsable de catalizar la reacción de cicloadición [3+2]. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 89 2 2. . O Ob bj je et ti iv vo o Teniendo en cuenta estos resultados previos del grupo sobre la cicloadición de alquilidenociclopropanos con el catalizador de Grubbs de primera generación,66 así como la escasez de estudios sobre las reacciones de metátesis de eninos en los que el alqueno está sustituido, particularmente con un sistema tenso como el ciclopropano, nos planteamos profundizar en el estudio del comportamiento de los alquinilidenociclopropanos frente a distintos complejos de rutenio carbénicos, así como otros no carbénicos. Así pues, en primer lugar, quisimos comprobar si utilizando otros catalizadores de metátesis distintos de Ru1 es posible realizar reacciones de metátesis de cierre de anillo sobre estos derivados alquinilidenociclopropánicos, para dar lugar a nuevos compuestos de tipo 55. Esta clase de sistemas insaturados podrían tener una reactividad muy interesante en combinación con catalizadores organometálicos, reactividad que hasta el momento no se ha estudiado, probablemente debido a la dificultad para su preparación (Esquema 87).  Esquema 87. Síntesis de alilidenociclopropanos mediante una reacción de metátesis de cierre de anillo Por otra parte, también nos marcamos como objetivo profundizar en el estudio de la cicloadición [3+2] catalizada por el catalizador de Grubbs de primera generación (Ru1), así como por otros complejos de rutenio (Esquema 88).  Esquema 88. Cicloadición [3+2] de alquilidenociclopropanos catalizada por complejos de Rutenio  66 López, F.; Delgado, A.; Rodríguez, J. R.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10262. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 96  Esquema 96. Síntesis de los sustratos 1f y 1g Los resultados de la reactividad de los nuevos sustratos cuando trataron con Ru2 en las condiciones de reacción estándar, se encuentran reflejados en la Tabla 11. En el caso del sustrato 1e, que tiene un grupo ester, se recupera la sustancia de partida junto con una pequeña cantidad (trazas detectadas en el RMN del crudo) del compuesto producto de metátesis cruzada 56e. Por otra parte, si se cambia el metilo por un grupo CH2OTBS se obtiene el producto ciclopenténico 55f. El producto 58f no se observa ni siquiera en el crudo de reacción. El sustrato desprotegido 1g, sin embargo, tampoco da lugar a la reacción de metátesis, recuperándose la sustancia de partida. Tabla 11. Efecto de los sustituyentes del alquino sobre la reacción de metátesis de cierre de anillo Entrada R (sustrato) Tiempo Rend. 55 (%) Rend. 58 (%) 1 CO2Et (1e) 5 h --- --- 2 CH2OTBS (1f) 1 h 43 --- 3 CH2OH (1g) 5 h --- --- En resumen, se puede concluir que los cambios en la sustitución del alquino no alteran la tendencia de estas reacciones a dar los productos de metátesis enínica, pero si se observa claramente que influyen de manera muy notable en el rendimiento y en la proporción de los regioisómeros 55 y 58 obtenidos. Por otra parte, los sustituyentes voluminosos o atrayentes fuertes de electrones impiden que la reacción transcurra, recuparándose en ambos casos el enino de partida. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 97 3. 2 Otros complejos de rutenio que inducen cicloadiciones [3C+2C] de alquinilidenociclopropanos Como complemento a la investigación de la reactividad de alquinilidenociclopropanos frente a complejos de rutenio pensamos que sería interesante comprobar si era posible inducir las reacciones de cicloadición [3+2] de eninos de tipo 1 con otros complejos de Ru no carbénicos, y así obtener información sobre la posible especie catalítica cuando se usa el complejo de Grubbs de primera generación Ru1. Se evaluaron diferentes complejos de rutenio disponibles en el laboratorio, que ya habían sido utilizados previamente como catalizadores en reacciones de cicloadición. Y así, cuando la reacción se llevó a cabo en presencia de un 10 mol % de [RuCl2(C8H12)]n, se obtuvo el producto de [3+2] pero solo en una relación estequiométrica con el catalizador (Tabla 12, entrada 1). Al ensayar una mezcla de [RuCl2(C8H12)]n y PPh3 el resultado fue análogo (entrada 2). En el caso del catalizador formado a partir de la mezcla de Cp*Ru(CH3CN)3PF6 y Et4NCl,97 cuando la reacción se llevó a cabo en tolueno a reflujo se obtuvo únicamente un 11 % de producto, sin embargo, al utilizar DMF y calentar a 130 ºC se pudo aislar el cicloaducto de [3+2] con un 27 % de rendimiento (entradas 3 y 4). [CpRuCl2]2 y (Indenil)Ru(PPh3)2Cl también dieron lugar a la formación de producto pero con rendimientos muy pobres (entradas 5 y 6). El mejor resultado en cuanto a capacidad de catálisis se obtuvo con el complejo Cl2Ru(PPh)3 que dio lugar al cicloaducto con un rendimiento del 35 % (entrada 7). Aunque son rendimientos bajos, los resultados demuestran que estos complejos son capaces de catalizar la reacción y por tanto abren nuevas vías para encontrar nuevos catalizadores de Ru mas efectivos para estos procesos. Por otra parte, estos resultados parecen reforzar la hipótesis de que la reacción de cicloadición con el carbeno de Grubss Ru1 es promovida por una especie de rutenio no carbénica de baja valencia, generada bajo las condiciones de reacción.   97 Varela, A.; Castedo, L.; Saa, C. Org. Lett. 2003, 5, 2841. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 98 Tabla 12. Estudio de diferentes complejos de Rutenio en la cicloadición [3+2] de alquilidenociclopropanos  Entrada [Ru] (mol %) Disolvente T (ºC) Tiempo Rendimiento (2a) 1 [RuCl2(C8H12)]n (10) Tolueno 110 8 h 9 % 2 [RuCl2(C8H12)]n(10)/ PPh3(20) Tolueno 110 8 h 8 % 3 Cp*Ru(CH3CN)3PF6 /Et4NCl (10) Tolueno 110 6 h 11 % 4 Cp*Ru(CH3CN)3PF6 /Et4NCl (10) DMF 130 12 h 27 % 5 [CpRuCl2]2 (10) 2-PrOH 82 8 h 20 % 6 (Indenil)Ru(PPh3)2Cl (15) Tolueno 110 7 h 21 % 7 7 C Cl l2 2R Ru u( (P PP Ph h) )3 3 ( (1 10 0) ) T To ol lu ue en no o 1 11 10 0 6 6 h h 3 35 5 % % Nuevas perspectivas Muy recientemente, gracias a una colaboración con el grupo del Profesor Miguel Ángel Esteruelas dentro del marco del programa Consolider Ingenio,100 hemos iniciado un proyecto dedicado a comprobar la reactividad del complejo RuH2Cl2(PiPr3)2 (Ru5). Este complejo de Ru podría generar fácilmente in situ especies no saturadas de Ru(II) ya que se pueden liberar los dos hidruros de la molécula como H2(g), y con ello participar en procesos de acoplamiento en sistemas insaturados. La preparación de este complejo ha sido muy bien establecida por el grupo del Profesor Esteruelas y se basa en el calentamiento a reflujo en EtOH de RuCl3 en presencia de COD. El siguiente paso consiste en tratar el complejo formado con PiPr3 bajo presión de H2(g).101 De este modo se obtiene el complejo Ru5 de un color naranja intenso (Esquema 97).  Esquema 97. Síntesis del complejo de rutenio con dos hidruros Ru5 La reactividad del complejo se estudió sobre dos tipos de precursores insaturados disponibles en nuestro laboratorio. Primero se realizó una prueba preliminar con el   100 Investigación realizada durante una estancia predoctoral en el grupo de Miguel Ángel Esteruelas y en colaboración con la doctoranda Alba Collado Martínez. Página web Consolider Orfeo: http://www.unizar.es/icma/orfeo/index.php. 101 Grünwald, C.; Gevert, O.; Wolf, J.; González-Herrero, P.; Werner, H. Organometallics 1996, 15, 1960. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 99 alquinilidenociclopropano 1a, observándose que su tratamiento con un 12 mol % de Ru5 a temperatura ambiente durante 24h conduce a la formación del cicloaducto [3+2] 2a con una conversión aproximada del 80%, según se desprende del análisis del el 1HRMN del crudo de reacción. En este espectro de 1H-RMN también se observa que el 15% restante se corresponde con sustancia de partida 1a, que permanece sin reaccionar. Este resultado muestra que el complejo Ru5 es un (pre)catalizador potencial muy interesante y sugiere un estudio detallado de esta química, estudio que están realizando otros compañeros del grupo en la actualidad.  Esquema 98. Tratamiento de 1a con el complejo RuH2Cl2(iPr3)2 Por otra parte, dado que en el laboratorio disponíamos de sustratos alendienicos tipo 60, que se describen en el capítulo 3 de esta memoria, pensamos que sería relevante comprobar su comportamiento en presencia de dicho catalizador de Ru. Cuando se calentó el alenodieno 60e con un 20 % del complejo Ru5 en CD2Cl2 a reflujo se observó la formación de un producto cíclico que pudo aislarse cromatograficamente y se identificó como el resultado de la reacción de cicloadición [2+2] entre el aleno y el más interno del dieno. El producto se obtuvo con un rendimiento aproximado del 60%, y de forma completamente distereoselectiva (Esquema 99). El sustrato 60r se comportó de forma similar. Este ejemplo constituye el primer caso de una cicloadición [2+2] entre alenos y dienos (o alquenos) catalizada por rutenio y uno de los pocos conocidos con cualquier tipo de metal de transición. Esta interesante reactividad está siendo investigada en la actualidad por compañeros del grupo de investigación y evidencia claramente el potencial de estos complejos de Ru para catalizar reacciones de cicloadición con sustratos insaturados no activados.  Esquema 99. Reacción de cicloadición [2+2] entre aleno y alqueno catalizada por rutenio C Ca ap pí ít tu ul lo o I II I 100 4 4. . C Co on nc cl lu us si io on ne es s Los alquinilidenociclopropanos, debido a que combinan la tensión del anillo ciclopropánico con dos sistemas de electrones π, son sustratos muy reactivos y versátiles en presencia de complejos de rutenio.  Figura 7. Complejos de rutenio de Grubbs y Hoveyda-Grubbs El tratamiento de los mismos con el catalizador de Grubbs de primera generación (Ru1) promueve una reacción de cicloadición [3+2] que da lugar a compuestos bicarbocíclicos [3.3.0] de tipo 2. Por otra parte, cuando los alquinilidenociclopropanos se tratan con los catalizadores de Grubbs de segunda generación (Ru2 y Ru3) se produce una reacción de metátesis enínica con cierre de anillo, permitiendo la obtención de compuestos como 55 y 58, que incorporan un interesante sistema alilidenciclopropildiénico. La reactividad de este tipo de compuestos insaturados, en presencia de catalizadores metálicos, no ha sido investigada hasta la fecha.  Esquema 100. Divergencia en la reactividad de alquilidenociclopropanos en función del catalizador de rutenio al que se enfrenten Por otra parte se ha abierto una via de reactividad muy interesante basada en el uso de RuH2Cl2(PiPr3)2 (Ru5) como sistema catalítico, demostrándose preliminarmente que este complejo puede catalizar de forma efectiva las cicloadiciones [3+2] de alquinilidenociclopropenos, así como otras reacciones totalmente nuevas, como son las cicloadiciones [2+2] de aleno con dienos conjugados. Parte de los resultados de este capítulo han sido publicados: Trillo, B.; Gulías, M.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5609–5615.  C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I: : R Re ea ac cc ci io on ne es s d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n e en nt tr re e a al le en no os s y y d di ie en no os s c ca at ta al li iz za ad da as s p po or r c co om mp pl le ej jo os s d de e p pl la at ti in no o y y c co om mp pl le ej jo os s d de e o or ro o  C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 104 I II II I. .1 1. . R Re ea ac cc ci io on ne es s d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n i in nt tr ra am mo ol le ec cu ul la ar r [ [4 4C C+ +3 3C C] ] e en nt tr re e a al le en no os s y y d di ie en no os s c ca at ta al li iz za ad da as s p po or r P Pt tC Cl l2 2 y y c co om mp pl le ej jo os s d de e o or ro o  1 1. . I In nt tr ro od du uc cc ci ió ón n  1. 1 Síntesis de Carbociclos de Siete Miembros Mediante Cicloadiciones [4+3] Las estructuras policíclicas que contienen en su esqueleto anillos de siete miembros carbonados son dianas importantes en síntesis orgánica ya que constituyen el esqueleto estructural básico de una amplia variedad de productos biológicamente relevantes.102  Figura 8. Diferentes productos naturales con propiedades biológicas relevantes que contienen un anillo de siete miembros en su estructura  102 Para revisiones, ver a) Heathcock, C. H.; Graham, S. L.; Pirrung, M. C.; Pavoac, F.; White, C. T. en The Total Synthesis of Natural Products, Vol. 5 (Ed.: J. ApSimon), Wiley, New York, 1983, 333. b) Rigby J. H. en Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 12 (Ed.: A. Rahman), Elsevier, Amsterdam, 1988, 233. c) Connolly, J. D.; Hill, R. A. Dictionary of Terpenoids, Vol. 2, Chapman & Hall, 1991. d) Fraga, M. B. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 465. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 105 A pesar de la importancia de muchos de estos compuestos y de la necesidad de sintetizar análogos que puedan ser utilizados como sondas biológicas o incluso llegar a ser probados como fármacos, los métodos disponibles en la actualidad para la preparación de ciclos de siete miembros son bastante escasos y suelen ser poco eficientes, generales y prácticos. De las distintas rutas que se pueden plantear para preparar estos carbociclos, aquellas basadas en reacciones de cicloadición son, sin duda, unas de las más atractivas, debido a su potencial para proporcionar los sistemas cíclicos de forma rápida, directa y estereoselectiva.103   103 Para revisiones recientes de estrategias de cicloadición que permiten la preparación de anillos de siete miebros, ver: a) Battiste, M. A.; Pelphrey, P. M.; Wright, D. L. Chem. Eur. J. 2006, 12, 3438. Ver también: b) Hartung, I. V.; Hoffmann, H. M. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1934. Para ejemplos recientes seleccionados, ver: c) Barluenga, J.; García-García, P.; Fernández-Rodríguez, M. A.; Aguilar, E.; Merino, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5875. d) Wender, P. A.; Bi, F. C.; Buschmann, N.; Gosselin, F.; Kan, C.; Kee, J. -M.; Ohmura, H. Org. Lett. 2006, 8, 5373. e) ref 40: Gulías, M.; Durán, J.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11026. f) Zhang, Y.; Liebeskind, L. S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 465. g) ref 64: Ni, Y.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2609. h) Dai, X.; Davies, H. M. L. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2449. i) ref 61: Barluenga, J.; Vicente, R.; Barrio, P.; López, L. A.; Tomás, M.; Borge, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14354. j) ref 98a: Trost, B. M.; Hu, Y.; Horne, D. B. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11781. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 112 Existen adicionalmente otros ejemplos en los que determinados alenos actúan como componente de 3 carbonos en catálisis no metálica. Así, el grupo de X. Lu fue el primero en publicar en el año 1995 una reacción de cicloadición [3+2] entre alenos y olefinas deficientes en electrones catalizada por PPh3.117 La reacción es, en realidad, una cicloadición dipolar entre el alqueno y el dipolo resultado de la adición nucleofílica de PR3 al aleno (Esquema 111).  Esquema 111. Primera cicloadición [3+2] publicada entre alenos y olefinas deficientes en electrones catalizada por PPh3 Este tipo de reacciones han sido ya muy estudiadas desde su descubrimiento por Lu, pudiendo llevarse a cabo en algunos casos, de forma totalmente regio y enantioselectiva, tal como se demuestra en las publicaciones recientes de los grupos de Zhang, Fu, Walace y Miller (Esquema 112).118 Sin embargo, una de las limitaciones inherentes a la metodología radica en la necesidad de utilizar grupos atractores de carga en el aleno y alqueno.  Esquema 112. Cicloadiciones [3+2] de alenos catalizadas por fosfina. Ref 118a   117 Zhang, C.; Lu, X. J. Org. Chem. 1995, 60, 2906. 118 a) Wilson, J. E.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1426 y sus referencias; b) Zhu, G.; Chen, Z.; Jiang, Q.; Xiao, D.; Cao, P.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3836; c) Wallace, D. J.; Sidda, R. L.; Reamer, R. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 1051; d) Xia, Y., Liang, Y., Chen, Y., Wang, M., Jiao, L., Huang, F., Liu, S., Li, Y. and Yu, Z.-X. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10988. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 113 1. 3 Reacciones de alenos con complejos de platino y oro El uso de alenos como componente de 3 carbonos en reacciones de cicloadición catalizadas por metales cuenta con muy pocos precedentes, no habiéndose estudiado con cierta profundidad hasta hace relativamente muy poco tiempo. Algunos de los ejemplos conocidos han sido, de hecho, publicados de manera simultánea o posterior a la realización del trabajo que se expondrá en este capítulo. En cualquier caso, todos los casos descritos, presentan una característica fundamental en común, la utilización de complejos de Pt(II) o de Au (I ó III) como catalizadores del proceso. Los catalizadores metálicos de oro y platino representan nuevas oportunidades para la síntesis orgánica y no es sorprendente que estén captando la atención de la comunidad química. Los efectos relativistas, muy marcados en el Pt y Au (Figura 9), proporcionan el marco teórico que permite racionalizar la reactividad observada. Así, se ha postulado que la contracción de su orbital 6s y la expansión del orbital 5d son dos consecuencias de estos efectos relativistas que confieren atributos especiales y diferenciadores a estos metales.119 Tanto el Pt como el Au no participan en los ciclos catalíticos estándar basados en principios redox como adiciones oxidantes y eliminaciones reductoras. Estos metales se caracterizan, sin embargo, por una alta carbofilia pero baja heterofilia, lo que les confiere un potencial enorme para generar y estabilizar intermedios de reacción carbocatiónicos a partir de especies insaturadas como alquinos, alquenos u alenos. Es decir, estos metales tienen una reactividad única y precisamente es este hecho el que ha abierto nuevas perspectivas que están siendo explotadas con el fin de desarrollar nuevos métodos sintéticos.  Figura 9. Cálculo de la contracción relativista del orbital 6s Parte de la popularidad de este campo también se debe a la simplicidad asociada al uso de los catalizadores de platino y oro. Inicialmente se utilizaban sales sencillas como AuCl o PtCl2 (estables al aire, no higroscópicas). Posteriormente, con el fin de mejorar y   119 a) Gorin, D. J.; Toste, F. D. Nature, 2007, 395; b) Fürstner, A.; Davies, P. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 114 modular su reactividad, se introdujeron y popularizaron complejos de estos metales, fundamentalmente de Au, catiónicos, con ligandos como fosfanos, carbenos Nheterocíclicos o derivados de piridina. Como resultado, hay disponible hoy en día un gran número de complejos de Au que han permitido un aumento muy notable de las aplicaciones sintéticas de los mismos.120  Figura 10 Complejos de oro y platino Como se ha comentado, la alta carbofilia de las sales y complejos de oro y platino les permite activar los sistemas insaturados carbono-carbono, de alquenos, dienos, alquinos, alenos o arenos. La mayor parte de las aplicaciones de catalizadores de Pt y Au se basan en la utilización de especies con triples enlaces C-C. Los dobles enlaces CC son normalmente menos reactivos. Sin embargo, el enlace π C=C de una aleno es 10 kcal/mol menos estable que el de un alqueno, lo que le confiere una mayor reactividad y facilita que puedan ser activados mediante las sales de oro y platino. La coordinación de un metal a un aleno podría tener lugar a través de diferentes tipos de estructuras que, según un estudio computacional reciente de Malacría se pueden dividir en dos categorías (Figura 11).121 Los complejos η2 de tipo I que implican uno de los dos enlaces dobles son la forma más intuitiva. Dependiendo de la sustitución del aleno, la contribución de los dos átomos de carbono a la coordinación podría no ser equivalente dando lugar a las estructuras distorsionadas I´ y I”. La presencia de sustituyentes dadores de electrones estabilizarán la forma I´ y grupos atractores   120 a) de Frémont, P.; Scott, N. M.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Organometallics, 2005, 24, 2411. b) HerreroGómez, E.; Nieto-Oberhuber, C.; López, S.; Benet-Buchholz, J.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5455. c) Gorin, D. J.; Sherry, B. D.; Toste, F. D. Chem. Rev. 2008, 108, 3351. 121 Gandon, V.; Lemière, G.; Hours, A.; Fensterbank, L.; Malacria, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7534. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 115 favorecerán I”. La segunda categoría comprende especies en las que el metal se encuentra coordinado solamente al carbono central del aleno. Junto con los cationes σ II, se pueden plantear estructuras alternativas como carbenos zwitteriónicos tipo II´ o alenos con torsión coordinados η1 como II”.  Figura 11. Diferentes tipos de coordinación metal-aleno En los últimos años ha crecido enormemente el número de publicaciones sobre el uso de complejos de platino y oro para inducir reacciones de alenos a través de intermedios catiónicos.122,123 Los alenos activados por estos complejos de Au y Pt pueden experimentar el ataque de distintos tipos de nucleófilos, tanto grupos alcohol o agua, como de otros nuclófilos de nitrógeno o incluso carbonados. El grupo de Widenhofer trabaja intensamente en este campo y publicó varios ejemplos en los que se llevan a cabo reacciones de hidroxilación e hidroaminación de alenos catalizadas por complejos de oro. Estas reacciones permiten, por ejemplo, obtener con buenos rendimientos heterociclos que conservan la quiralidad presente en el aleno (Esquema 113).124   122 a) Funami, H.; Kusama, H.; Iwasawa, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 909. b) Lee, J. H.; Toste, F. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 912. c) ref 17b: Huang, X.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6398. d) Zhang, L.; Wang, S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1442. e) ref 16a: Zhang, G.; Catalano, V. J.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11358. f) Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16804. 123 Para revisiones recientes sobre catálisis con platino y oro, incluyendo reacciones con alenos, ver: a) Jimenez-Núñez, E.; Echavarren, A. M. Chem. Commun. 2007, 333. b) Gorin, D. J.; Toste, F. D. Nature 2007, 446, 395. c) Hashmi, A. S. K. Chem. Rev. 2007, 107, 3180. d) Marion, N.; Nolan, S. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2750. e) Chianese, A. R.; Lee, S. J.; Gagné, M. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4042. f) ref 119b: Fürstner, A.; Davies, P. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410. g) Zhang, L.; Sun, J.; Kozmin, S. A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2271. h) Widenhoefer, R. A.; Han, X. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4555. i) HoffmannRöder, A.; Krause, N. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 387. 124 Zhang, Z.; Liu, C.; Kinder, R. E.; Han, X.; Qian, H.; Widenhoefer, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9066. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 116  Esquema 113. Hidroalcoxilación de alenos conservando la quiralidad El grupo de Widenhoefer también ha publicado recientemente una reacción de hidroaminación de alenos intermolecular, de este modo se obtienen diferentes carbamatos de forma regio y diastereoselectiva (Esquema 114).125  Esquema 114. Hidroaminación intermolecular catalizada por oro Otro ejemplo de este tipo de transformaciones, basadas en la activación del aleno, son las cicloisomerizaciones de cetonas alílicas para obtener furanos, las cuales ocurren probablemente a través del intermedio que se muestra en elEsquema 115.126 Hashmi y colaboradores han podido demostrar que la reacción tiene lugar mucho más rápidamente cuando se utiliza AuCl3 en acetonitrilo como precatalizador, en lugar de usar las tradicionales sales de plata con las que ya se conocía este proceso.  Esquema 115. Cicloisomerización de cetonas alílicas para obtener furanos catalizada por oro. A la vista de estos avances los grupos de Toste e Iwasawa, de forma independiente, desarrollaron una estrategia para la síntesis de ciclopentadienos sustituidos. Estos esqueletos son difíciles de obtener ya que no existen métodos generales para su   125 Kinder, R. E.; Zhang, Z.; Widenhoefer, R. A. Org. Lett. 2008, 10, 3157. 126 Hashmi, A. S. K.; Schwarz, L.; Choi, J. -K.; Frost, T. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2285. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 117 preparación127 y también debido a la fácil migración de sus dobles enlaces endocíclicos.128 El grupo de Iwasawa intentó esta aproximación a partir de 1,2,4-trienos utilizando cloruro de platino (II) como catalizador y de este modo consiguieron obtener una serie de ciclopentadienos como el que se muestra en el Esquema 116.121a  Esquema 116. Reacción tándem ciclación-expansión de anillo catalizada por PtCl2 a partir de 1,2,4-trienos El mecanismo propuesto se muestra en elEsquema 117, se genera un intermedio catiónico pentadienílico de tipo A, por complejación del 1,2,4-trieno con la sal de Pt (II). Éste, evoluciona a una especie carbénica B a través de una electrociclación 4π de tipo Nazarov. Finalmente, este carbeno de platino B experimenta una migración 1,2 de hidrógeno con eliminación de PtCl2 para dar lugar al producto final de reacción y regenerar el catalizador.  Esquema 117. Hipótesis mecanística de la ciclación de 1,2,4-trienos catalizada por platino De forma simultánea, en el mismo número de la revista Angewandte Chemie, el grupo de Toste publicó un trabajo muy similar en el que llevaban a cabo estas mismas ciclaciones utilizando como catalizadores complejos de oro(I), en lugar de   127 a) Quindt, V.; Saurenz, D.; Schmitt, O.; Schär, M.; Dezember, T.; Wolmershäuser, G.; Sitzmann, H. J. Organomet. Chem. 1999, 579, 376, y sus referencias. b) Rausch, B. J.; Gleiter, R.; Rominger, F. J. Organomet. Chem. 2002, 658, 242. 128 a) Venier, C. G.; Casserly, E. W. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2808. b) Duan, Z.; Sun, W. -H.; Liu, Y.; Takahashi, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7471. c) Fang, H.; Zhao, C.; Li, G.; Xi, Z. Tetrahedron 2003, 59, 3779, y sus referencias. d) Zhou, S.; Yan, B.; Liu, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 4006. e) Datta, S.; Odedra, A.; Liu, R. -S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11606. 121 a) Funami, H.; Kusama, H.; Iwasawa, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 909. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 118 platino(II).121bLa reacción con los complejos de oro es más rápida y también puede llevarse a cabo a temperaturas más bajas. Además, permite bajar la carga del catalizador hasta un 2 mol %. Un ejemplo del trabajo realizado por el grupo de Toste se puede ver en elEsquema 118, en donde obtienen un sistema tricíclico con un rendimiento excelente. El ataque nucleófilo sobre el intermedio activado por el complejo de oro da lugar a una nueva entidad (B) que puede ser llamada “carbeno de oro”, “carbenoide” o “carbocatión estabilizado por oro” como resultado del potencial del oro para retrodonar densidad electrónica. El modo de enlace de estructuras conocidas de este tipo presenta la misma ambigüedad ya que pueden ser formuladas como carbenos o carbocationes unidos a metal. Recientemente, el tipo de enlace ha sido descrito como un medio-doble enlace.129 A pesar de que cálculos teóricos de alto nivel podrían arrojar más luz sobre la descripción exacta (que generalmente difiere de un caso a otro) no es útil hacer grandes distinciones entre las diferentes formas. Se pueden ver como dos caras de la misma moneda con el propósito de interpretar la reactividad y predecir las estructuras de los posibles productos.130 •Me CH2Cl20ºC 5 min 99% Ph Ph Me 2mol%[Ph 3PAuCl] 2 mol % AgSbF6 [Au] Me migración 1,2 Ph3PAuSbF6 Ph B Esquema 118. Ciclación de sistemas 1,2,4-triénicos catalizada por complejos de oro. [Au]= Au+-PPh3 El grupo de Max Malacria publicó una reacción, similar a la descrita por Toste e Iwasawa, que se trataba de un proceso tándem consistente en una transposición 3,3 de un acetato propargílico a un aleno, y una ciclación de Nazarov, ambos prodesos catalizados por oro (I). Por último, el ciclo catalítico se cierra mediante una reacción de ciclopropanación intramolecular de una olefina con el carbeno de oro generado, obteniéndose el sistema tetracíclico dibujado en el Esquema 119.131   121 b) Lee, J. H.; Toste, F. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 912. 129 a) Benitez, D.; Shapiro, N. D.; Tkatchouk, E.; Wang, Y.; Goddard III, W. A.; Toste, F. D. Nature Chemistry, 2009, 1, 482. b) Echavarren, A. M. Nature Chemistry, 2009, 1, 431. 130 a) Ref. 119b: Fürstner, A.; Davies, P. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3410. b) Alcarazo, M.; Lehmann, C. W.; Anoop, A.; Thiel, W.; Fürstner, A. Nature Chemistry, 2009, 1, 295. c) Ref. 119a: Gorin, D. J.; Toste, F. D. Nature, 2007, 395 131 Lemière, G.; Gandon, V.; Cariou, K.; Fukuyama, T.; Dhimane, A. L.; Fensterbank, L.; Malacria, M. Org. Lett. 2007, 9, 2207. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 119  Esquema 119. Ciclación tándem / ciclopropanación electrofílica catalizada por oro Reacciones de cicloadición de alenos catalizadas por complejos de platino y oro Los complejos de oro y platino no solo catalizan adiciones nucleófilas, cicloisomerizaciones o electrociclaciones de alenos, sino que también los activan de forma que pueden llevarse a cabo reacciones de cicloadición. En el ejemplo que se muestra en el Esquema 120 se presenta una reacción llevada a cabo en el grupo de Liming Zhang en la que parten de un acetato propargílico que da lugar a una aleno a través de una transposición 3,3 catalizada por oro. A continuación, el aleno resultante es activado por el oro para dar una especie catiónica que experimenta una cicloadición [2+2] con el indol, reacción que, probablemente, transcurre por etapas.121f  Esquema 120. Cicloadición [2+2] entre una aleno y un doble enlace  121 f) Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16804. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 120 Continuando con sus investigaciones en este campo, Zhang observó que podía modularse la reactividad de los alenos en función del complejo metálico al que se enfrentasen. De este modo, comprobaron que los mismos sustratos que daban la reacción de [2+2] descrita anteriormente proporcionaban un nuevo producto de cicloadición [3+2] cuando se utilizaba PtCl2 como catalizador en combinación con CO (Esquema 121). También se comprobó que la reacción no transcurría en presencia de ácidos de Brønsted y que otros catalizadores de Au, con distintos ligandos, daban mezclas de los dos productos [2+2] y [3+2].16a  Esquema 121. Reacción de acetatos propargílicos con indoles Por tanto, este es un nuevo ejemplo del uso de alenos como componentes 3C en reacciones de cicloadición catalíticas. A la vista de esta nueva reactividad en el grupo de L. Zhang, desarrollaron recientemente un nuevo tipo de cicloadición [3+2] entre un aleno rico en electrones (3C) y un alqueno (2C), reacción que transcurre con muy buen rendimiento y total diastereoselectividad (Esquema 122). El mayor inconveniente de estas reacciones es que tienen un alcance limitado debido a la necesidad de preparar precursores muy concretos. 17b  Esquema 122. Primera reacción de cicloadición [3+2] entre alenos y alquenos catalizada por oro Finalmente, el grupo de Toste, publicó una reacción de cicloadición entre alenos y alquenos en la que obtenía ciclobutanos provenientes de procesos [2+2] como se muestra en el Esquema 123.132   16 a) Zhang, G.; Catalano, V. J.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11358. 17 b) Huang, X.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6398. 132 Luzung, M. R.; Mauleón, P.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12402. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 121  Esquema 123. Cicloadición [2+2] entre alenos y alquenos El mecanismo que proponen para esta cicloadición [2+2] consta de una primera etapa de activación del aleno con el complejo de oro, en equilibrio con una forma resonante tipo catión alílico metálico. A continuación tendría lugar un ataque del alqueno al carbocatión , obteniéndoseun intermedio de tipo I, con un carbocatión bencílico muy estable. Finalmente, proponen un nuevo atace nucleofílico sobre este nuevo carbocatión para dar, despues de una eliminación del complejo de Au(I), el ciclobutano producto de reacción (Esquema 124).  Esquema 124. Hipótesis mecanística para la cicloadición [2+2] a través de intermedios carbocatiónicos. [Au]= [Ph3PAu]+ C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 128 de CO, nos permite acelerar el notablemente el proceso, evitando la formación del subproducto 65a, resultado del proceso secundario de Diels-Alder. Tabla 14. Estudios preliminares de la cicloadición [4C+3C] de 60a con complejos de platino  Entrada[a] [M] Productos (63a : 65a)[b] T (ºC) Tiempo (h) 63a (%) 65a (%)[c] 1 PtBr2 1 : 45 110 8 <5 78 2 [PtCl2(C2H4)]2/ P(p-C6H4CF3)3 0 : 1 110 8 0 82 3 PtCl4 1 : 4.4 110 8 10 57 4 PtCl2 1 : 3.4 110 8 17 73 5 PtCl2 / CO (1 Atm) 1 : 0 110 1 45 [d] 0 [a] Condiciones: 60a (0.1-0.2M), 10 mol% [M]. Las reacciones a 23ºC o 40ºC se llevaron a cabo en CH2Cl2. A otras temperaturas se utilizó tolueno. Conversión >99% a menos que se especifique otra cosa. [b] Relación de los productos determinada por 1H-RMN del crudo de reacción. [c] Determinado por 1H-RMN utilizando un patrón interno de 1,2,3-trimetoxibenceno. [d] Rendimiento aislado de 63a. Una vez demostrada la viabilidad de las cicloadiciones [4+3] con 60a, decidimos estudiar el comportamiento del sustrato 60b, que tiene un dieno acíclico. Este carácter acíclico debería dificultar las cicloadiciones [4+2] competitivas que observamos en 60a, y por ello quizás se podrían mejorar los resultados de la cicloadición deseada. Este compuesto se sintetiza de manera sencilla mediante la alquilación del dieno 66 con el mesilato 22 como se refleja en el Esquema 130.138  Esquema 130. Síntesis del compuesto 60b El calentamiento de 60b, con un 10 % de PtCl2, produjo el biciclo 63b con un rendimiento del 62 %. Además, no observamos ningún cicloaducto de Diels-Alder derivado de 60b, probablemente debido a la mayor barrera energética de estas   138 El (E)-dietil 2-(penta-2,4-dienil)malonato (66) se preparó como se describe en: Kimura, M.; Ezoe, A.; Mori, M.; Tamaru, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 201. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 129 cicloadiciones cuando se utilizan dienos acíclicos no activados, como es el caso. Cabe resaltar también que el proceso fue totalmente diastereoselectivo observándose exclusivamente el producto con fusión trans entre los anillos de 5 y 7 miembros. La reacción fue, además, completamente regioselectiva ya que la formación del regioisómero 62b, resultado de la otra migración 1,2 de H posible, no fue detectada.  Esquema 131. Cicloadición de 60b para dar 63b La reacción puede realizarse a 80 ºC, aunque el tiempo necesario para que se complete aumenta considerablemente (Tabla 15, entrada 2). Por otra parte, el uso de atmósfera de CO trajo consigo cierta mejora en el rendimiento de 63b (entrada 3) pero se decidió no utilizarlo, fundamentalmente por los inconvenientes de tipo práctico que conlleva. También se probaron otras sales de platino como PtCl4 y PtBr2 dando lugar a conversiones muy bajas o a mezclas complejas de reacción. Finalmente, el uso de complejos de oro como AuCl, AuCl3 o Ph3PAuCl/AgSbF6 no produjo ninguna mejora en el rendimiento de esta cicloadición. Tabla 15. Estudios preliminares de la cicloadición [4C+3C] de 60b con complejos de oro y platino  Entrada [M] (10 mol%) Disolvente T (ºC) Tiempo (h) Conv. (%)[a] 63b[b] 1 PtCl2 tolueno 110 5 88 65[c] 2 PtCl2 tolueno 80 24 80 65 3 PtCl2 / CO tolueno 110 3 88 79 4 PtCl2(CH2)2Cl2 80 24 80 63 5 PtCl2(CH2)2Cl2 23 4 0 0 6 PtCl4 tolueno 110 5 83 64 7 PtBr2 tolueno 110 5 70 53 8 AuCl tolueno 110 24 7 0 9 AuCl3 (CH2)2Cl2 80 15 15 6 10 Ph3PAuCl/AgSbF6 CH2Cl2 23 48 46 17 [a] Conversión determinada por cromatografía de gases. [b] Determinado por cromatografía de gases. [c] Rendimiento aislado. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 130 Influencia de la sustitución en el aleno Una vez demostrada la posibilidad de realizar estas cicloadiciones con rendimientos moderados utilizando dienos acíclicos, decidimos estudiar la influencia del aleno. Para ello, preparamos primeramente un sustrato en el que el aleno se encontraba sustituido con un fenilo en su posición terminal (60c), mediante alquilación del malonato de fenilaleno 67 con el cloropentadieno 68. El compuesto 67 se preparó a su vez a partir de benzaldehído según un procedimiento desarrollado por Hayashi que incluye una reacción de Corey-Fuchs y una alquilación alílica catalizada por paladio (Esquema 132)139  Esquema 132. Preparación del sustrato 60c Para preparar el sustrato 60d en el que el aleno está disustituido en su posición terminal por dos grupos metilo se sutilizó el mismo procedimiento utilizado previamente para la síntesis del sustrato 60b, pero utilizando el mesilato 21 en lugar de 22 (Esquema 133).  Esquema 133. Preparación del sustrato 60d   139 Ogasawara, M.; Ikeda, H.; Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1042. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 131 El aleno-dieno 60e, sin sustituyentes en la posición terminal del aleno, se preparó de una forma equivalente a partir del correspondiente mesilato 69 (Esquema 134).  Esquema 134. Preparación del sustrato 60e Como se puede observar en los resultados presentados en la Tabla 16, el sustrato 60c, que tiene un fenilo en el aleno, dio lugar a una cicloadición [4C+3C] muy eficaz obteniéndose, en este caso, los dos regioisómeros 62c y 63c en una proporción 4 : 6 y con un rendimiento global del 95 % (entrada 1). Disminuyendo la temperatura a 65 ºC se obtuvo una mejor regioselectividad, formándose 62c y 63c en una proporción 3 : 7 y con un rendimiento global del 87 % (entrada 2). A temperaturas más bajas la reacción no se completa. Tabla 16. Estudio del efecto de la sustitución en el aleno sobre la reacción de cicloadición [4+3] Entrada[a] Sustrato 60 Producto(s) T(ºC) t(h) Rend.[b] 1 110 5 95[c] 2 60c 62c y 63c 65 12 87[d] 3 110 2 92 4 60d 62d 110 12 90[e] 5 60d 62d 23 18 95 6 60d 62d 23 2 98[f] 7 ‐‐‐ 110 12 --- [a] Condiciones: 60 (0.1-0.2 M) en tolueno 110ºC, 10 mol% PtCl2 a menos que se especifique otra cosa. Conversión >99% (determinada por 1H-RMN). [b] Rendimiento de producto aislado. [c] Rendimiento combinado de la mezcla de 62c y 63c (4:6). Relación entre los productos determinada por 1H-RMN del crudo de reacción. [d] Relación 62c/63c = 3:7. [e] 2 mol% de PtCl2. [f] Reacción llevada a cabo bajo atmosfera de CO (1 Atm). C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 132 La formación de los dos productos isoméricos 62c y 63c, en la cicloadición de 60c, se debe a que se producen dos migraciones 1,2 de hidrógeno diferentes, H1 y H3.  Esquema 135. Posibles migraciones 1,2 de hidruro que pueden tener lugar De todos modos, el paso de cicloadición [4+3] es común y transcurre a través de un estado de transición tipo exo, en el que el catión alílico adquiere una conformación en W, que determina la esterequímica del carbono que tiene en α el grupo fenilo, en el producto 62c (Esquema 136).  Esquema 136. Estado de transición tipo exo para 60c Los alenos con dos sustituyentes alquilo en su posición terminal son excelentes componentes para la cicloadición. Así, la reacción de 60d con PtCl2 (10 mol%) proporcionó el cicloaducto 62d tras solamente 2 horas a 110 ºC y con un 92 % de rendimiento (Tabla 16, entrada 3). Además, hay que resaltar que la carga del catalizador pudo reducirse hasta un 2 %, sin afectar a la eficiencia del proceso (entrada 4). La cicloadición de 60d también pudo llevarse a cabo a temperatura ambiente obteniéndose un 95 % de 62d después de 18 horas (entrada 5). Si se hace bajo atmósfera de CO se puede reducir este tiempo de forma considerable, obteniéndose el producto deseado tras 2 horas a temperatura ambiente con un rendimiento del 98 % (entrada 6). La facilidad con que 60c y 60d dan la cicloadición en comparación con 60b, podría estar relacionada con la mayor estabilidad del hipotético catión alílico metálico (especie B, Esquema 125) generado en la activación del aleno con el PtCl2. Consistente con esta hipótesis, el sustrato 60e, que contiene un aleno sin sustituyentes en la posición terminal, no dio lugar a la cicloadición [4C+3C] en condiciones estándar (entrada 7). La reacción condujo, en este caso, a una mezcla compleja de productos junto con una pequeña proporción de un producto de cicloadición [4+2]. Esta cicloadición debe ser un proceso catalizado por PtCl2 ya que el calentamiento de 52e en ausencia del catalizador no da lugar al producto [4+2], incluso a temperaturas altas como 150 ºC. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 133 Todos estos productos se identificaron mediante el análisis de sus espectros de RMN mono y bidimensionales (HMBC, HMQC, NOESY, etc). En el caso concreto de 62c, la observación de unas señales importantes de NOE entre H3-H3a y H3a-H6 confirma que los tres hidrógenos están en cis. NOE entre H7 y H6’ junto con la ausencia de NOE entre H7 y H6, H3a o H3 determinan la estereoquímica en la posición C7 (ver Esquema 137).  Esquema 137. Señales de NOE observadas en 62c Para 63c, debido a una superposición en las señales del espectro de 1H-RMN en CDCl3 (500 MHz), la determinación de la estereoquímica se llevó a cabo utilizando C6D6 como disolvente. La observación de señales de NOE entre H3a, H3, H6 y H1 así como entre H8a, H1’, H3’ y H6’ solamente es compatible con una fusión trans de los anillos en el sistema bicíclico. También está de acuerdo con esto está la ausencia de NOE entre H8a y H3a (ver Esquema 138).  Esquema 138. NOEs observados en el producto 63c Adicionalmente, la confirmación de la estructura de 62d también se obtuvo mediante la difracción de rayos X de un derivado inmediato, 62d* (Figura 13), obtenido por reducción con LiAlH4 de los carboxilatos geminales de 62d (Esquema 139).  Esquema 139. Hidrólisis y reducción del producto 62d C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 134  Figura 13. Imagen de difracción de rayos X del derivado 62d* C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 135 Influencia de la sustitución en el dieno A continuación estudiamos el efecto de la sustitución del dieno sobre la reacción de cicloadición. Para ello, preparamos una serie de sustratos con dienos acíclicos sustituidos en diferentes posiciones. El sustrato 60f, con un metilo en la posición terminal de dieno se preparó por alquilación del diéster 70140 con el mesilato 21 (Esquema 140).  Esquema 140. Preparación del sustrato 60f Se preparó también un análogo al sustrato 60f pero con un oxígeno en la cadena de unión aleno-dieno, para ver si el conector juegaba algún papel en la cicloadición. De este modo se sintetizó 60g haciendo reaccionar al aleno 19 con el bromodieno 71140 como puede verse en el Esquema 141.  Esquema 141. Preparación del sustrato 60g También se prepararon los sustratos 60h y 60i que incorporan un metilo en la posición 2 y 3 del dieno, respectivamente. Para sintetizar el precursor 60h se realizó primero una alquilación catalizada por paladio del aleno 25141 con el dieno 72.142 De este modo se obtuvo el aldehído α,β-insaturado 73, sobre el que se realizó una reacción de Wittig para dar lugar a 60h,con un rendimiento del 75 % (Esquema 142).   140 El malonato de dietil 2-(2E,4E)-hexa-2,4-dienil) 70 se preparó por alquilación del la sal sódica de malonato de dietilo con (2E,4E)-1-bromohexa-2,4-dieno, el cual se sintetizó como se describe en: Kim, T.; Mirafzal, G.; Liu, J.; Bauld, N. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7653. 141 El malonato de dietil 2-(4-metilpenta-2,3-dienil) 25 se preparó a partir del alenil alcohol correspondiente (19) siguiendo el procedimiento descrito en: Franzen, J.; Löfstedt, J.; Falk, J.; Bäckvall, J. -E. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14140. 142 El dieno 72 se preparó según está descrito en: Wender, P. A.; Dyckman, A. J.; Husfeld, C. O.; Kadereit, D.; Love, J. A.; Rieck, H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10442. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 136 E E •• E E • E EO i) NaH, THF, 0 ºC ii) Pd2(dba)3, PPh3 OBu OAc THF, ta, 5h 67 % PPh3CH3Br tBuOK THF, ta, 3h 75 % E=CO 2Et 60h 73 25 72  Esquema 142. Preparación del sustrato 60h El isómero posicional 60i se sintetizó por alquilación del aleno 25 con el bromodieno 74,143 de este modo se obtuvo con un rendimiento del 87%.  Esquema 143. Preparación del sustrato 60i Por último se preparó un sustrato con un dieno sustituido en su posición interna, el compuesto 60j, que se obtuvo con un rendimiento del 60 % mediante la alquilación del aleno 25 con el bromodieno 75144 (Esquema 144).  Esquema 144. Preparación del sustrato 60j La cicloadición del sustrato 60f, con un metilo en la posición terminal del dieno, dio lugar al cicloaducto de forma muy eficaz y completamente estereoselectiva (Tabla 17, entrada 1). La reacción del compuesto análogo con oxígeno en la cadena de unión aleno-dieno también procedió y dio el producto deseado con un rendimiento del 62 %, de lo cual se puede concluir que el conector en la cadena no es demasiado influyente (entrada 2). Las reacciones son completamente diastereoselectivas y la estereoquímica que se obtiene es consistente con un proceso de cicloadición concertado a través de un estado   143 (E)-5-Bromo-3-metilpenta-1,3-dieno (74) es un compuesto conocido y se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en: Shing, T.; Zhu, X.; Yeung, Y. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5489. 144 (E)-5-Bromo-4-metilpenta-1,3-dieno (75) se preparó a partir de acrilaldehído según el procedimiento descrito en: Piers, E.; Jung, G. L.; Ruediger, E. H. Can J. Chem. 1987, 65, 670. Ver también ref 40: Gulías, M.; Durán, J.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11026. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 137 de transición tipo exo como los mostrados en la Figura 14.109 Este modelo explica la diastereoselectividad observada en las cicloadiciones de 60b, 60c, 60f y 60g.  Figura 14. Estado de transición propuesto tipo exo para la cicloadición [4C+3C] de 60f (X = C(CO2Et)2) Los aleno-dienos 60h y 60i, que están sustituidos en las posiciones internas del dieno reaccionan eficientemente dando lugar a los productos de cicloadición con buenos rendimientos (entradas 3 y 4). Tabla 17. Efecto de la sustitución en el dieno sobre la reacción de cicloadición [4+3] Entrada[a] Sustrato 60 Producto(s) T(ºC) t(h) Rend.[b] 1 110 2 81 2 110 3 62 3 110 12 72 4 110 12 73 5 ‐‐‐ 110 24 ---[c] [a] Condiciones: 60 (0.1-0.2 M) en tolueno 110ºC, 10 mol% PtCl2. Conversión >99% (determinada por 1H-RMN). [b] Rendimiento de producto aislado. [c] Se recupera la sustancia de partida. El uso de 1 Atm de CO dio los mismos resultados. Sin embargo, el aleno-dieno 60j, que tiene un sustituyente metilo en la posición más interna del dieno, no experimenta la cicloadición. Cuando se calentó en tolueno a reflujo en presencia de PtCl2 o de PtCl2/CO (1 atm), se recuperó la sustancia de partida,   109 Revisiones: a) Rigby, J. H.; Pigge, F. C. Org. React. 1998, 51, 351; b) Harmata, M. Adv. Cycloaddit. 1997, 4, 41; c) Cha, J. K.; Oh, J. Curr. Org. Chem. 1998, 2, 217; d) Harmata, M. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 595; e) Harmata, M. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2297. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 144 4. 1 Resultados y discusión Estudio de las condiciones de reacción en un sustrato modelo Se eligió como sustrato modelo el aleno-dieno 60d´ya que los sustratos que contenían alenos disustituidos en la posición terminal fueron los que dieron mejores resultados con el platino además de ser el más parecido al compuesto con el que se realizó el estudio teórico. El compuesto 60d´ es equivalente al 60d descrito previamente en esta tesis, pero con malonato de metilo en lugar de malonato de etilo.149 Tal como predecían los cálculos teóricos, cuando se trató el sustrato 60d´ con un 10 mol % de AuCl3 a temperatura ambiente se obtuvo el cicloaducto 62d´, que se pudo aislar con un rendimiento del 81 %. Este resultado supuso un avance con respecto al PtCl2, ya que la reacción en el caso del PtCl2 requería varias horas para obtener una conversión total a temperatura ambiente, mientras que con el AuCl3 se completaba en tan solo 2 horas (Esquema 150).  Esquema 150. Cicloadición de 60d´para dar 62d´ Con AuCl igualmente, se obtuvo el cicloaducto deseado con buen rendimiento tras dos horas de agitación a temperatura ambiente (Tabla 18, entrada 2). Se descubrió que esta cicloadición es particularmente rápida y eficiente cuando se lleva a cabo con el complejo de Au(I) formado in situ a partir de [(IPr)AuCl]150 y AgSbF6 (Au1), complejo en el que el oro está unido a un carbeno N-heterocíclico (IPr) de carácter fuertemente dador σ. Así, con este catalizador, la reacción transcurre de forma suave y puede ser llevada a cabo incluso a 0 ºC , obteniéndose el cicloaducto deseado con un rendimiento del 90% despues de 45 minutos a esa temperatura (entrada 4). También se ensayaron otros complejos como Au2 que proporcionó igualmente el producto de [4+3] aunque la reacción fue más lenta (entrada 5). Au3 también catalizó la reacción de cicloadición aunque ésta no se completó (entrada 6). El complejo formado a   149 Se ha utilizado preferentemente el malonato de metilo por simplicidad experimental: en la reacción de alquilación del malonato resulta más sencillo separar los productos monoalquilado y dialquilado así como el malonato de metilo no reaccionante. 150 a) ref 120a: De Frémont, P.; Scott, N. M.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Organometallics 2005, 24, 2411; b) Marion, N.; Nolan, S. P. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1776. IPr significa 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)- imidazol-2-ilidina. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 145 partir de la mezcla de PPh3AuCl/AgSbF6 dio lugar a una mezcla más compleja de reacción ya que se obtenía algún producto secundario (entrada 7). 151 Tabla 18. Cicloadición [4C+3C] del aleno-dieno 60d´ catalizada por oro  Entrada [Au] Rendimiento Tiempo (min) T (ºC) 1 AuCl3 81 120 22 2 AuCl 79 120 22 3 Au1 91 30 22 4 4 A Au u1 1 9 90 0 4 45 5 0 0 5 Au2 80 120 22 6 Au3 60 240 22 7 PPh3AuCl/AgSbF6 73[a] 120 22 [a] Se obtienen otros subproductos no identificados A la vista de estos excelentes resultados experimentales obtenidos con el complejo de oro Au1, el grupo de Lledós y Ujaque estudiaron mediante cálculos teóricos un complejo similar con un carbeno N-heterocíclico modelo (NHC)Au+ (Figura 17). Estos estudios mostraron como resultado un perfil energético particularmente favorable, siendo la barrera para la migración 1,2 de H de tan solo 8.6 kcalmol-1, la más baja de todos los catalizadores probados hasta este momento.   151 Referencias sobre otros usos de estos complejos de oro, ver: a) Nieto-Oberhuber, C.; López, S.; Echavarren, A. M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6178, y sus referencias. b) Hashmi, A. S. K.; Weyrauch, J. P.; Rudolph, M.; Kurpejovic, E.; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6545. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 146  Figura 17. Perfil energético de la cicloadición del sustrato modelo con NHCAu+ y sus estados de transición. ts1 ts2 ts3 0.0 -11.2 6.8 -5.8 -38.4 3.7 6.3 -5.9 -2.6 M : (NHC)Au + = ts2 ts3 ts1 4 C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 147 Monitorización (RMN) de la reacción de 60d´ con PtCl2, AuCl y con el complejo Au1 A la vista de estos resultados con los complejos de oro, se decidió comparar la reacción de 60d´ con un 10 mol % de diferentes catalizadores, siguiéndola por RMN para tener una idea más precisa del efecto acelerador de los catalizadores de oro. De este modo, se vio que con el complejo Au1 tras 30 min a 0 ºC un 80 % de 60d´ se había transformado en el producto (Figura 18), sin embargo, con un 10 mol % de PtCl2 (Figura 19) o de AuCl (Figura 20) el alenodieno reaccionaba muy lentamente alcanzándose un 40 % de conversión tras 4 horas a esa temperatura. Para tener una conversión comparable a la de Au1 con PtCl2 o AuCl necesitaríamos poner la reacción a temperatura ambiente. Evaluación de IPrAuCl/AgSbF6 (Au1, 10 mol%) a 0 ºC: t = 0 min.: 60d´ + patrón interno (Anisol) t = 30 min.: 60d´ + Au1 (10 mol%) + patrón interno 80% conversión  Figura 18. Evolución de la reacción de 60d´con el complejo de oro Au1 a 0 ºC Evaluación de PtCl2 (10 mol%) a 0 ºC: t = 40 min.: 60d’ + PtCl2 (10 mol%) + patrón interno 9% conversión t = 240 min.: 60d’ + PtCl2 (10 mol%) + patrón interno 40% conversión  Figura 19. Evolución de la reacción de 60d´con el complejo PtCl2 a 0 ºC 0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 f1 (ppm) 0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 f1 (ppm) C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 148 Evaluación de AuCl (10 mol%) a 0 ºC: t = 40 min.: 60d’ + AuCl (10 mol%) + patrón interno <5% conversión t = 240 min.: 60d’ + AuCl (10 mol%) + patrón interno 39% conversión 0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 f1 (ppm)  Figura 20. Evolución de la reacción de 60d´con AuCl a 0 ºC 0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 f1 (ppm) C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 149 Estudio del alcance de la reacción Para empezar se preparó el sustrato 60c´ con un fenilo por alquilación del diéster 67 con el cloruro 68, de acuerdo con un procedimiento general descrito por Hayashi utilizando catálisis de paladio, que ya se había aplicado para obtener 60c.139 En contraste con la reacción con PtCl2 que requería altas temperaturas para conversiones eficientes (no genera el producto a temperatura ambiente), la reacción de 60c´con el complejo de oro Au1 tiene lugar de forma muy suave a temperatura ambiente para dar lugar a los cicloaductos 62c´ y 63c´ con un 85 % de rendimiento tras 3 horas (Esquema 151). Los productos se obtienen con una relación 1:2 a favor de 63c´ que tiene el doble enlace conjugado con el grupo fenilo. El uso de otras sales de oro en este sustrato como AuCl, AuCl3 o PPh3AuCl/AgSbF6 proporcionó conversiones menores del 40 % en el mejor de los casos, incluso tras 24 horas a temperatura ambiente.  Esquema 151. Reacción de 60c´ catalizada por el complejo de oro Au1 Se realizaron varios experimentos con el fin de intentar atrapar el supuesto intermedio carbénico resultado de la cicloadición [4C+3C]. Se ensayó la reacción en presencia de olefinas como norborneno para ver si se obtenían derivados ciclopropánicos, pero en todos los casos solo se observaron los cicloaductos 62c´ y 63c´. También se intentó el atrapado oxidante del carbeno siguiendo unas condiciones previamente descritas por Toste.152 En este caso, el tratamiento de 60c´ con un 10 mol% de Au1, en presencia de 4 equivalentes de difenilsulfóxido, además de dar lugar a trazas de 62c´ y 63c´ y a la recuperación de parte de 60c´ sin reaccionar, condujo a la cetona 78c´ con un rendimiento del 25% (Esquema 152). A pesar del bajo rendimiento del producto deseado, este resultado es consistente con la participación de especies tipo carbeno de oro en el ciclo catalítico y confirma el potencial del método para obtener directamente productos bicíclicos funcionalizados con carbonilo de forma totalmente diastereoselectiva.  Esquema 152. Transferencia de oxígeno del sulfóxido a una especie carbénica de oro(I)  139 Ogasawara, M; Ikeda, H.; Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1042. 152 Witham, C. A.; Mauleón, P.; Shapiro, N. D.; Sherry, B. D.; Toste, B. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5838. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 150 La cetona 78c´ se caracterizó gracias al estudio de sus espectros de RMN mono y bidimensionales. La estereoquímica se asignó gracias a la observación de varios NOEs que se muestran en el Esquema 153.  Esquema 153. NOEs observados en el compuesto 78c´ Con el fin de estudiar el efecto de la sustitución en el dieno en la cicloadición se probaron los sustratos 60f, 60h y 60i. Éstos ya se habían estudiado con el PtCl2 y su síntesis se incluye en la primera parte de este capítulo. Como se puede ver en la Tabla 19 la presencia de sustituyentes en el dieno está bien tolerada y los cicloaductos correspondientes se obtienen con buenos rendimientos (7793 %) y estereocontrol completo. Además del sustrato 60f que se muestra en la tabla también fue ensayado su homólogo con malonato de metilo en lugar de malonato de etilo 60f´ obteniéndose el producto 62f´ también con un rendimiento excelente, del 94%. Tabla 19. Estudio de varios sustratos con diferente sustitución en el dieno Entrada[a] Sustrato 60 Producto(s) t(h) Rend.[c] 1 2 93 2 2 84 4 2 77 [a] Condiciones: [(IPr)AuCl] (10%) y AgSbF6 (10%) en CH2Cl2 (0.15M) a temperatura ambiente. [b] Determinada por espectroscopía de 1H-RMN. [c] Rendimiento de producto aislado. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 151 Cicloadiciones entre alenos y furanos Teniendo en cuenta que estas reacciones con el complejo de oro Au1 eran, en general, mucho más eficientes que con PtCl2 y además transcurrían a temperatura ambiente, pensamos en probar este catalizador con sustratos de tipo aleno-furano, que hasta ahora habian dado resultados pobres con PtCl2, debido fundamentalmente a procesos competitivos de Diels-Alder (p. ej. Tabla 14, página 124). En caso de poder llevar a cabo sus cicloadiciones con el complejo Au1 a temperatura ambiente, los procesos de DielsAlder no deberían suponer ningún problema, ya que solo se observaban a temperaturas superiores a 70 ºC. Se prepararon tres sustratos diferentes, el 60a, que tiene un metilo como sustituyente en la posición terminal de aleno y cuya preparación está descrita en el capítulo III, el 60l, con un fenilo, y el 60m con un grupo tert-butilo. El sustrato 60l se sintetizó alquilando el furano 64 con el bromodieno 79 mediante el mismo procedimiento general utilizado en la síntesis del sustrato 60c´. En este caso el alenodieno 60l se obtuvo con un rendimiento del 53 % (Esquema 154).  Esquema 154. Síntesis del sustrato 60l Para preparar el aleno-dieno 60m primero se sintetizó el alenil alcohol correspondiente, con un tBu en la posición terminal (80), siguiendo un procedimiento conocido. A continuación se preapró su mesilato (81)153 y se alquiló con el diéster 64, dando lugar al producto 60m con un rendimiento del 73% (Esquema 155).  Esquema 155. Síntesis del sustrato 60m  153 El 5,5-dimetilhexa-2,3-dienil metanosulfonato (81) se preparó a partir del 5,5-dimetilhexa-2,3-dien-1-ol (80) siguiendo el procedimiento descrito en la ref 37: Wender, P. A.; Glorius, F.; Husfeld, C. O.; Langkopf, E.; Love, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5348. 5,5-Dimetilhexa-2,3-dien-1-ol (80) se preparó como se describe en ref 145: Trost, B. M.; Pinkerton, A.; Seidel, M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12466. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 152 Se ensayó primero la cicloadición del aleno-furano 60a con Au1 (10 mol %) que proporcionó los cicloaductos 62a y 63a en menos de 1 hora a temperatura ambiente, con un rendimiento global del 82% (Tabla 16, entrada 1). Para la asignación de la estereoquímica del compuesto 62a se estudiaron sus espectros tanto mono como bidimensionales, siendo la observación de NOE entre el grupo metilo (C8-H6) y H5 sólo compatible con la estereoquímica mostrada en el Esquema 156.  Esquema 156. NOEs observados en el sustrato 62a La reacción transcurre también con los derivados furánicos 60l y 60m dando lugar a los correspondientes cicloaductos con total selectividad (entradas 2 y 3). Como era esperable, el sustrato 60m, más impedido estéricamente, reacciona de forma más lenta dando lugar al producto con un rendimiento del 57 % después de 20 h. La conversión total se consigue al calentar durante 3 horas a 85 ºC (usando 1,2-dicloroetano como disolvente), aislándose 63m con completa selectividad y un rendimiento excelente (entrada 4). Tabla 20. Estudio de diferentes aleno-furanos frente a la reacción de cicloadición catalizada por oro Entrada[a] Sustrato 60 Producto(s) Relación 62 : 63[b] t(h) Rend.[c] 1 1 : 3 1 82 2 0 : 1 12 50 3 0 : 1 20 57 4 0 : 1 3 83[d] [a] Condiciones: [IPr)AuCl] (10%) y AgSbF6 (10%) en CH2Cl2 (0.15M) a temperatura ambiente. [b] Determinada por espectroscopía de 1H-RMN. [c] Rendimiento de producto aislado. [d] Reacción a 85 ºC en 1,2-dicloroetano. C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 153 Los resultados mostrados indican claramente que el complejo Au1 permite realizar las cicloadiciones con sustratos que tienen alenos monosustituidos en el carbono terminal, así como obtener buenos rendimientos utilizando furanos como componentes 4C. Además, los productos 62a, 63a, 63l y 63m, que son sistemas con un puente de oxígeno en su estructura, tienen un gran potencial sintético, lo cual evidencia el validez de este método para la síntesis de sistemas bicarbocíclicos relevantes.103b Cicloadición del aleno-dieno 60k Finalmente, también se quiso comprobar la eficacia del complejo de oro Au1 en la cicloadición de 60k. Sorprendentemente, esta cicloadición además de proporcionar el producto tricíclico esperado 63k que resulta de una migración 1,2 de la cadena alquílica en la especie carbénica intermedia, dio lugar también a un cicloaducto minoritario identificado como el biciclo 65k (Esquema 157).  Esquema 157. Cicloadición de 60k para dar los cicloaductos de [4C+3C] y [4C+2C] La estructura de 65k se confirmó gracias a la elucidación de su estructura cristalina mediante difracción de rayos X (Figura 21).  Figura 21. Estructura de rayos X del compuesto 65k  103b Hartung, I. V.; Hoffmann, H. M. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1934. E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s  E Es sp pe ec ct tr ro os s d de e c ci ic cl lo oa ad du uc ct to os s 258 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s d de el l C Ca ap pí ít tu ul lo o I I 1 1. . E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s r re el la ac ci io on na ad do os s c co on n l la a r re ea ac cc ci ió ón n d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n [ [3 3C C+ +2 2C C] ] 01020 3 0405060708090100110120130140150160170180190 010 2 030405060708090100110120130140150160170180190 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 259 010203040506070 8 090100110120130140150160170180190 0102030405060708090100110120130140150160170180190 E Es sp pe ec ct tr ro os s d de e c ci ic cl lo oa ad du uc ct to os s 260 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 261 EtO2C EtO2C H H    ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190 15a E Es sp pe ec ct tr ro os s d de e c ci ic cl lo oa ad du uc ct to os s 262 EtO2C EtO2C H H     ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190 16a E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 263 15c E Es sp pe ec ct tr ro os s d de e c ci ic cl lo oa ad du uc ct to os s 264 N H H Ph Ph 15d pp m ( f1 ) 255075100125150175 pp m ( f1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 265 pp m ( f1 ) 0.01.02.03.0 4 .05.06.07.08.0 pp m ( f1 ) 255075100125150175 17a E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 272 pp m ( f1 ) 0.000.501.001.502.002.503.003.504.004.505.005.506.006.507.007.508.00 29e Me N EtO2C EtO2C pp m ( f1 ) 0102030 4 05060708090100110120130140150160170180   E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 273 pp m ( f1 ) 0.000.501.001.502.002.503.003.504.004.505.005.506.006.507.007.508.00 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170   E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 274 pp m ( f1 ) 30405060708090100110120130140150 pp m ( f1 ) 0.01.0 2 .03.04.05.06.07.08.0 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 275 pp m ( f1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0   E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 276 pp m ( f1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0 pp m ( f1 ) 10 2 030405060708090100110120130140150160170   E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 277 pp m ( f1 ) 1.001.502.00 2 .503.003.504.004.505.005.506.006.507.007.508.00 pp m ( f1 ) -100102030405060708090100110120130140150160170    E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 278 pp m ( f1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0 O H H 30i CDCl3 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170     E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 279 pp m ( f1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0 10 2 030405060708090100110120130140150160170    E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 280 pp m ( f1 ) 0.000.501.001.502.002.503.003.504.004.505.005.506.006.507.007.508.00 pp m ( f1 ) 0102030405060708090100110120130140150160170180   E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 281 pp m ( f1 ) 0.000.501.001.502.002.503.003.504.004.505.005.506.006.507.007.508.00 pp m ( f1 ) 0 102030 4 05060708090100110120130140150160170180   E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 288  ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 289    ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 290    ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 291 ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190 EtO2C EtO2C 55f OTBS E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 292  252550507575100100125125150150175175200200 25 25 50 50 75 75 100 100 125 125 150 150 175 175 200 200 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 293 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 294 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s d de el l C Ca ap pí ít tu ul lo o I II II I 1 1. . E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s r re el la ac ci io on na ad do os s c co on n l la a r re ea ac cc ci ió ón n d de e c ci ic cl lo oa ad di ic ci ió ón n [ [4 4C C+ +3 3C C] ] pp m ( f1 ) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 295 EtO 2 C EtO 2 CH O MeH ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 65a E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 296 ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0 EtO 2 C EtO 2 CH H ppm (t1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 63b E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 297 Cl3CD ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 Ph EtO 2 C EtO 2 C H H 63c E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 304 O Me Me Me H ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 62g E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 305 Me Me EtO 2 C EtO 2 C Me ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 62h E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 306 Me Me Me EtO 2 C EtO 2 C ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200 62i E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 307 Me Me Me HO 2 C EtO 2 C ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 62i* E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 308 ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.0 ppm (f1) 0102030405060708090100110120130140150160170180190200210 TsN H H 63k E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 309 62d´ E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 310 62a 63a E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 311 63l E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 312 63m E Es sp pe ec ct tr ro os s s se el le ec cc ci io on na ad do os s 313 78c´