Estudio metabólico de los nódulos pulmonares solitarios mediante PET (Tomografía de Emisión de Positrones) con 18F-FDG

DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRÍA, RADIOLOXÍA E SAÚDE PÚBLICA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TESIS DOCTORAL ESTUDIO METABÓLICO DE LOS NÓDULOS PULMONARES SOLITARIOS MEDIANTE PET (TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONES) CON 18F-FDG Fdo: María del Carmen Pombo Pasín 2015 SANTIAGO DE COMPOSTELA A mis padres y mi hermana AGRADECIMIENTOS En primer lugar quisiera expresar mi agradecimiento a mi director de tesis el Dr. Álvaro Ruibal Morell, Catedrático de Radiología y Medicina Física de la USC y Jefe del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, por sus consejos y ayuda a la hora de realizar el presente trabajo, por su tiempo y esfuerzo, extendiendo el agradecimiento a mi co-director de tesis, Michel Herranz Carnero, Doctor en Medicina y Cirugía. Al Dr. Miguel Garrido Pumar, FEA del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, por acompañarme durante las innumerables horas que duró este proceso, por su cariño, comprensión y apoyo incondicional en los momentos difíciles. Asimismo, por todos los conocimientos que me ha transmitido a lo largo de estos años y por ser un admirable ejemplo diario. A la Dra.Virginia Pubul Nuñez, FEA del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, por sus constantes ánimos y por brindarme su amistad. A la Dra. Aida Sánchez Salmón, actualmente FEA del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Cruces, por haberme facilitado acceder a los estudios PET de los pacientes del Servicio que constituyen el material de esta tesis y al Dr. Bogdan Ciobotaru, por su optimismo contagioso y su sentido del compañerismo. A la Dra. Anaberta Bermúdez y el Dr. Anxo Martínez de Alegría, del Servicio de Radiología del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, por su colaboración desinteresada facilitándome imágenes de interés. A aquellos facultativos y residentes que forman o han formado parte en algún momento del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico de Santiago de Compostela, por contribuir a mi formación en este campo. A Manuel Pérez García, ATS del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, por formar parte de mi equipo de tarde, por su colaboración, disposición y su calidad humana. A las técnicos del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela que posibilitaron la obtención de las imágenes PET, en especial a Luz Suárez Lavandeira por ayudarme a recuperar imágenes de estudios que a mí se me resistían. Asimismo quisiera mostrar mi agradecimiento al personal de enfermería, una parte imprescindible en este estudio. Al equipo de Archivos Hospitalarios, en especial a Jorge, por su apoyo para recuperar las historias clínicas de todos los enfermos así como por haberme facilitado un lugar donde revisarlas. Y, sobre todo, quisiera agradecerle a mi familia (a mis padres y a mi hermana Sandra) su inestimable ayuda, en todo lo posible y, también, en lo imposible…. Sin ellos no hubiera sido posible la realización de este trabajo de Tesis Doctoral. Por su disponibilidad y su paciencia ¡muchas gracias!. En definitiva, a todos aquellos que contribuyeron en la realización de este estudio. Estudio metabólico de los nódulos pulmonares solitarios mediante PET (Tomografía de Emisión de Positrones) con 18F-FDG RESUMO Os nódulos pulmonares solitarios (NPS) son un achado radiolóxico común, con frecuencia detectados incidentalmente. É esencial facer un diagnóstico o máis precoz posible dos mesmos xa que, aínda que a maioría son de orixe benigna, poden representar o estadio inicial dun cancro de pulmón. A Tomografía de Emisión de Positróns (PET) con 18F-FDG é unha técnica diagnóstica que axuda na diferenciación dos nódulos pulmonares benignos e malignos. O noso traballo ten coma obxectivo analizar a nosa experiencia na caracterización dos NPS de orixe intederminada por estudo FDG-PET, avaliar o comportamento metabólico destas lesións a través do valor do SUVmáx estudando unha posible correlación con outros parámetros clínico-radiolóxicos e determinar a utilidade diagnóstica da técnica no noso medio, definindo as posibles causas de falsos positivos e negativos da proba. PALABRAS CHAVE: Nódulo pulmonar solitario, PET, 18F-FDG, diagnóstico, cancro de pulmón. RESUMEN Los nódulos pulmonares solitarios (NPS) son un hallazgo radiológico común, frecuentemente detectado de forma casual. Es fundamental establecer un diagnóstico lo más precoz posible de los mismos, ya que, aunque la mayoría son de origen benigno pueden representar el estadio inicial de un cáncer de pulmón. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) con 18F-FDG es una técnica de diagnóstico que ayuda en la diferenciación de los nódulos pulmonares benignos con respecto a los malignos. Este trabajo tiene como objetivo analizar nuestra experiencia en la caracterización de los NPS de origen indeterminado mediante el estudio FDG-PET, evaluar el comportamiento metabólico de estas lesiones a través del valor SUVmáx estudiando una posible correlación con otros parámetros clínico-radiológicos, así como determinar la utilidad diagnóstica de esta técnica en nuestro medio definiendo, además, las posibles causas de falsos positivos y negativos de la prueba. PALABRAS CLAVE: Nódulo pulmonar solitario, PET, 18F-FDG, diagnóstico, cáncer de pulmón. ABSTRACT Solitary pulmonary nodules (SPN) are common radiological findings, which are incidentally detected in most cases. It is essential to establish a diagnosis for NPS as early as possible, because, although most of them have a benign origin, they may represent the early stage of a lung cancer. The positron emission tomography (PET) with 18F-FDG is a diagnostic technique that helps in the differentiation between benign pulmonary nodules and malignant ones. The aim of this work is to analyze our experience in the characterization of the undetermined origin NPS by FDG-PET, to evaluate the metabolic behavior of these lesions using the SUVmax value by studying a possible correlation with other clinical-radiological parameters, to establish the diagnostic utility of this technique in our environment and to define the potential causes of false positive and negative test. KEYWORDS: Solitary pulmonary nodule, PET, 18F-FDG, diagnosis, lung cancer, ÍNDICE DE ABREVIATURAS ÍNDICE GENERAL ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 3 1.1. DEFINICIÓN DE NÓDULO PULMONAR SOLITARIO 3 1.2. FRECUENCIA 3 1.3. ETIOLOGÍA 4 1.3.1. NPS benignos 4 1.3.2. NPS malignos 4 1.4. LA SITUACIÓN CLÍNICA. POSIBLE MALIGNIDAD DE LA LESIÓN Y NECESIDAD DE ESTABLECER UN DIAGNÓSTICO PRECOZ 6 1.5. ABORDAJE DIAGNÓSTICO DEL NÓDULO PULMONAR 6 1.5.1. Historia clínica 7 1.5.1.1. Tabaquismo 7 1.5.1.2. Edad 7 1.5.1.3. Antecedente de patología neoplásica maligna 8 1.5.2. Pruebas de laboratorio 9 1.5.3. Técnicas de imagen radiológica 9 1.5.3.1. Radiografía de tórax (RxT) 9 1.5.3.1. 1. Tamaño 10 1.5.3.1.2. Márgenes de la lesión 10 1.5.3.1.3. Calcificación 10 1.5.3.1.4. Crecimiento 11 1.5.3.1.5. Localización 11 1.5.3.2. Tomografía computarizada (TC) 12 1.5.3.2.1. Atenuación nodular 13 1.5.3.2.2. Realce tras la administración de contraste 15 1.5.3.2.3. Evaluación de la velocidad de crecimiento 16 1.5.3.2.4 Nódulos satélites 16 1.5.3.3. Resonancia magnética nuclear (RMN) 17 1.5.4. Estimación de la probabilidad de malignidad. Modelos de predicción clínica 18 1.5.5. Tomografía por emisión de positrones (PET) 20 1.5.5.1. Introducción 20 1.5.5.2. Utilidad de la PET en el estudio del NPS 21 1.5.5.2.1. Diagnóstico diferencial de malignidad 21 1.5.5.2.2. Estadificación del NPS 22 1.5.5.2.3. Utilidad pronóstica 22 1.5.5.3. Valoración del estudio PET 23 1.5.5.3.1. Análisis cualitativo o visual 23 1.5.5.3.2. Análisis semicuantitativo 23 1.5.5.3.3. Valoración visual vs semicuantitativa 25 1.5.5.4. Falsos positivos 25 1.5.5.5. Falsos negativos 26 1.5.5.6. Rentabilidad diagnóstica 26 1.5.5.7. Coste-eficacia de la PET en el estudio del NPS 26 1.5.6. Técnicas de diagnóstico histológico 27 1.5.6.1. Citología de esputo 27 1.5.6.2. Broncoscopia 28 1.5.6.3. Punción aspiración con aguja fina (PAAF) transtorácica 30 1.5.6.4. Procedimientos quirúrgicos 31 1.5.6.4.1. Videotoracoscopia asistida (VATS) 31 1.5.6.4.2. Toracotomía 32 1.5.7. Biomarcadores 32 1.5.8. Algoritmo diagnóstico del NPS 32 2. OBJETIVOS 41 2.1. OBJETIVO PRINCIPAL 41 2.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 41 3. MATERIAL Y MÉTODOS 45 3.1. DISEÑO 45 3.2. ÁMBITO GEOGRÁFICO 45 3.3. PERÍODO DE ESTUDIO 45 3.4. POBLACIÓN DE ESTUDIO 45 3.4.1. Criterios de inclusión 45 3.4.2. Criterios de exclusión 46 3.5. MUESTRA 46 3.6. PROTOCOLO DE ESTUDIO 46 3.6.1. Flujo de pacientes 46 3.6.2. Recogida de información y manejo de los datos 47 3.7. ASPECTOS TÉCNICOS DE LAS PRUEBAS REALIZADAS 53 3.7.1. Broncoscopia 53 3.7.2. Tomografía computarizada (TC) 54 3.7.3. Tomografía por emisión de positrones (PET) 54 3.7.3.1. Instrumentación 54 3.7.3.2. Recogida de datos y manejo de imágenes 55 3.7.3.3. Protocolo de estudio PET 55 3.7.3.4. Procesado de las imágenes adquiridas 56 3.7.3.5. Evaluación e interpretación de las imágenes 56 3.7.3.5.1. Análisis cualitativo o visual 56 3.7.3.5.2. Análisis semicuantitativo 57 3.8. ANÁLISIS DE LOS DATOS 57 3.8.1. Descripción de la población de estudio 58 3.8.2. Estudio analítico 58 3.8.2.1. Comparación de poblaciones 58 3.8.2.2. Análisis de supervivencia 59 3.8.2.3. Análisis de la eficacia diagnóstica de la FDG-PET 59 4. RESULTADOS 63 4.1. DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO 63 4.2. ESTUDIO ANALÍTICO 66 4.2.1. Comparación de los subgrupos de estudio 66 4.2.1.1. Análisis comparativo del grupo de NPS benignos vs malignos 66 4.2.1.2. Características de los NPS malignos según fueran primitivos o metastásicos 69 4.2.1.2.1. Análisis comparativo del grupo de NPS benignos vs NPS por adenocarcinoma 70 4.2.1.2.2. Análisis comparativo del grupo de NPS benignos vs NPS por carcinoma bronquioloalveolar 72 4.2.1.2.3. Análisis comparativo del grupo de NPS benignos vs NPS por carcinoma epidermoide 74 4.2.1.2.4. Análisis comparativo del grupo de NPS por carcinoma epidermoide vs NPS por adenocarcinoma 76 4.2.1.2.5. Análisis comparativo del grupo de NPS por patología neoplásica pulmonar primaria vs metastásica 78 4.3. ESTUDIO EVOLUTIVO 80 4.3.1. Supervivencia según la naturaleza del NPS 80 4.3.2. Intervalo libre de enfermedad según la naturaleza del NPS 81 4.3.3. Periodo de seguimiento y recidivas según la naturaleza del NPS 83 4.4. ANÁLISIS DEL SUVMÁX EN RELACIÓN A OTRAS VARIABLES DE ESTUDIO 83 4.4.1. Análisis del SUVmáx de acuerdo al tamaño del nódulo 83 4.4.2. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la naturaleza del NPS 84 4.4.3. Análisis del SUVmáx de acuerdo al tipo histológico del NPS 85 4.4.4. Análisis del SUVmáx de acuerdo al grado tumoral del NPS 87 4.4.5. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la localización del NPS 88 4.4.6. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la supervivencia e intervalo libre de enfermedad 89 4.5. ANÁLISIS DE LAS CAUSAS DE FN Y FP EN EL ANÁLISIS VISUAL DEL ESTUDIO PET 91 4.6. ANÁLISIS DE LAS CAUSAS DE FN Y FP EN EL ANÁLISIS SEMICUANTITATIVO DEL ESTUDIO PET 93 4.7. RENTABILIDAD DE LA FDG-PET EN EL ESTUDIO DIAGNÓSTICO DEL NPS 95 4.8. CURVA ROC 97 5. DISCUSIÓN 101 5.1. UTILIDAD DE LA PET EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE MALIGNIDAD DEL NPS 102 5.1.1. Valoración del estudio PET 102 5.1.2. Análisis del SUVmáx en relación a otras variables de estudio 103 5.1.2.1. Análisis del SUVmáx de acuerdo al tamaño del nódulo 103 5.1.2.2. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la naturaleza del NPS 105 5.1.2.3. Análisis del SUVmáx de acuerdo al tipo histológico del NPS 106 5.2.1.4. Análisis del SUVmáx de acuerdo al grado tumoral del NPS 107 5.2.1.5. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la localización del NPS 108 5.2.1.6. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la supervivencia e intervalo libre de enfermedad 108 5.1.3. Análisis de las causas de los falsos positivos y negativos 110 5.1.3.1. Falsos positivos 110 5.1.3.2. Falsos negativos 112 5.2. RENTABILIDAD DIAGNÓSTICA 115 5.3. CURVA ROC 117 5.4. PAPEL DEL ESTUDIO PET EN EL ALGORITMO DIAGNÓSTICO 118 5.5. LIMITACIONES DEL ESTUDIO 118 5.6. ESTRATEGIAS PARA INCREMENTAR LA RENTABILIDAD DIAGNÓSTICA 120 5.6.1. Desarrollo de la tecnología PET 121 5.6.1.1. Nuevos radiofármacos 122 5. 6.1.2. Otros 123 6. CONCLUSIONES 127 7. BIBLIOGRAFÍA 131 INTRODUCCIÓN Introducción 8 1.5.1.3. Antecedente de patología neoplásica maligna El riesgo de desarrollar una nueva neoplasia maligna es mayor en pacientes con historia de carcinoma pulmonar o extrapulmonar previo con respecto a la población general, probablemente en relación con una predisposición genética y la exposición a agentes cancerígenos comunes. Mery y cols. (37), comprobaron una relación estadísticamente significativa entre la historia de carcinoma previo y la probabilidad de malignidad de un NPS, describiéndose naturaleza maligna en el 63% de los NPS de pacientes que no presentaban historia de carcinoma previo, en un 82% de los pacientes con historia de carcinoma pulmonar y en un 79% de los pacientes con historia de carcinoma extrapulmonar. En estos últimos, la probabilidad de que un NPS represente una metástasis depende de la histología del tumor primario. Se ha referido que un carcinoma broncogénico previo tratado con éxito conlleva un incremento del riesgo de desarrollar un nuevo cáncer de pulmón de aproximadamente un 2% por año (38). El riesgo se incrementa también notablemente si existen antecedentes de carcinoma de pulmón en familiares de primer grado, habiéndose descrito la existencia de una susceptibilidad genética al cáncer de pulmón (39,40). Otros parámetros que han demostrado aumentar la probabilidad de malignidad en el NPS (ver Tabla 2) son: la historia de exposición ocupacional a agentes carcinógenos como el asbesto (41), que incrementa el riesgo de cáncer pulmonar teniendo efecto sinérgico con el tabaco (42); la exposición a sustancias radiactivas como el uranio (43) o el radón (44), a metales pesados como el cadmio y el cromo, el sílice, el arsénico o la polución ambiental (42). Las enfermedades pulmonares previas que condicionan un deterioro ventilatorio obstructivo grave en las pruebas de función pulmonar, la fibrosis pulmonar y la neumoconiosis también incrementan esta probabilidad. La influencia según el sexo muestra resultados contradictorios. Existen trabajos que no asocian una mayor incidencia de malignidad en los NPS según el sexo del paciente (13), mientras que otras publicaciones más recientes señalan que, en situación de similar de consumo de tabaco, las mujeres tienen mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón que los varones (36). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS BENIGNAS MALIGNAS FACTORES EXTRÍNSECOS Tabaquismo Ausente Presente Exposición a carcinogénicos Ausente Presente Zona endémica para enfermedades granulomatosas Presente Ausente Exposición a agentes carcinogénicos Ausente Presente FACTORES INTRÍNSECOS Edad < 35años > 50 años EPOC Grave Fibrosis pulmonar Ausente Presente Antecedentes de neoplasia Ausente Presente Tabla 2. Principales factores clínicos de riesgo para malignidad a valorar en el NPS. Introducción 9 También debe someterse al paciente a un completo examen físico, si bien en la mayoría de los casos no aportará datos significativos. 1.5.2. Pruebas de laboratorio Entre las pruebas a realizar se ha de incluir la prueba cutánea de reacción tuberculínica (PPD) para identificar exposición a la TBC pulmonar, aunque ésta presenta un valor diagnóstico muy modesto, pues su positividad no implica una etiología concreta y su resultado negativo tampoco la excluye. Por otro lado, la baciloscopia y el cultivo de micobacterias suelen ser poco rentables. Debemos resaltar que las características clínicas suelen ser inespecíficas (1) así como los resultados de laboratorio, y pueden no ser capaces de distinguir entre enfermedades benignas y malignas, siendo precisa la realización de estudios complementarios adicionales. 1.5.3. Técnicas de imagen radiológica Las características radiológicas del NPS objetivadas en los estudios morfológicos de imagen que incluyen la radiografía de tórax (RxT) y la tomografía computarizada (TC), pueden ayudar al clínico en el diagnóstico diferencial de la lesión. 1.5.3.1. Radiografía de tórax (RxT) La RxT es la que habitualmente nos alerta acerca de la existencia de una lesión sospechosa y es la primera prueba de imagen a realizar en el estudio del NPS. Su objetivo es establecer el diagnóstico diferencial entre lesiones benignas y malignas de forma no invasiva y con la mayor seguridad posible. Tras descartar artefactos o lesiones pseudonodulares como fracturas costales, lesiones cutáneas, presencia de dispositivos externos al paciente, posibles variantes anatómicas o áreas de material compuesto de mayor opacidad (45), confirmando que el nódulo tenga aspecto de tal en todas las proyecciones, se ha de comprobar que se trate realmente de una lesión única, ya que hasta en un 20% de pacientes el TC realizado posteriormente demuestra la presencia de múltiples nódulos pulmonares (46). Una vez confirmada la existencia del nódulo, se debe proceder a determinar las características del mismo, ya que su aspecto radiológico servirá como primera aproximación en la estimación de la probabilidad de malignidad de la lesión. La comparación con estudios previos de imagen es habitualmente el primer paso en la evaluación de estos nódulos. Figura 2: Radiografía de tórax. Introducción 10 Figura 3: Patrones de márgenes del NPS. Modificado de Bunyaviroch (51). Las principales características radiológicas a evaluar incluyen: 1.5.3.1.1. Tamaño Se ha reconocido una correlación entre la prevalencia de malignidad en el NPS y el tamaño nodular, de tal manera que a mayor tamaño de la lesión mayor probabilidad de malignidad. Un estudio realizado en la Clínica Mayo, que implicó a 1.500 enfermos, encontró que los nódulos <4 mm presentan una probabilidad de malignidad del 1%, mientras que aquellos ≥3 cm tienen un 90% de probabilidades de ser cáncer (47). Wahidi y cols. (48), analizaron ocho estudios comparando el tamaño nodular y la frecuencia de malignidad. Este trabajo reveló que los NPS con un diámetro menor de 5 mm tenían una tasa de malignidad menor de 1%, los de tamaño comprendido entre 5-10 mm eran malignos en un 6-28% de los casos y las lesiones > de 2 cm presentaban una probabilidad de malignidad de 64-82%. Aunque la mayoría de los nódulos malignos presentan un mayor diámetro, no existe un criterio de tamaño que permita establecer o descartar su malignidad de forma definitiva. 1.5.3.1.2. Márgenes de la lesión Otro elemento radiológico a analizar son las características de los bordes de la lesión (ver Figura 3). Los márgenes irregulares o espiculados (patológicamente debidos a una reacción desmoplásmica) sugieren malignidad (45) con un elevado un valor predictivo de aproximadamente un 90% (49) que justifica, por sí mismo, una actitud diagnóstica más agresiva. Éstos por sí solos, sin embargo, no son un discriminador contundente de la malignidad de una lesión, pudiendo encontrarse en el 10% de las lesiones benignas (50) tales como la neumonía organizada, la neumonía lipoidea o lesiones por fibrosis (11). Las lesiones de contorno lobulado conllevan un riesgo intermedio de malignidad de aproximadamente de un 60% (52). Finalmente, las lesiones benignas tienden a presentarse bien delimitadas con bordes regulares y lisos, aunque se ha descrito que hasta el 20% de éstas resultan posteriormente ser de naturaleza maligna (53,50), fundamentalmente metástasis o carcinoides (54). 1.5.3.1.3. Calcificación La presencia de calcificación en el interior de un nódulo resulta sugestiva de etiología benigna, constituyendo uno de los hallazgos más importantes empleados a la hora de establecer el diagnóstico diferencial entre la benignidad/malignidad del mismo. No obstante, el 38-63% de las lesiones benignas no están calcificadas (45). Introducción 11 Figura 4: Patrones de calcificación. Modificado de Lillington (57). Los cuatro patrones de calcificación que se asocian a benignidad (8) son: la calcificación central, laminado o concéntrico, difuso y el patrón en "palomitas de maíz" (ver Figura 4). Los tres primeros son típicos de infecciones granulomatosas, como la tuberculosis pulmonar (TBC) o la histoplasmosis, en tanto que el clásico "patrón en palomitas de maíz" se observa con mayor frecuencia en hamartomas, pudiendo encontrarse hasta en un 30% de éstos (55). Cuando se visualiza uno de estos patrones, la probabilidad de benignidad del NPS se aproxima al 100% no siendo necesario llevar a cabo seguimiento radiológico adicional (56). Los patrones de calcificación excéntrica o irregular pueden encontrarse en procesos benignos y malignos (57), considerándose indeterminados, aunque son más características de estos últimos (5). Pueden existir metástasis calcificadas en el osteosarcoma, condrosarcoma, cáncer de tiroides (57) y carcinomas mucinosos (ovario, colon). La radiografía simple de tórax no es muy sensible en la detección de calcificaciones en el interior de un NPS, demostrando una sensibilidad únicamente del 50% y una especificidad del 87% (58). Por otro lado, ocasionalmente puede sugerir falsamente la existencia de calcio en el interior de un nódulo orientando hacia un origen benigno de éste. En un trabajo publicado por Berger y cols. (59), se demostró que un 7% de las lesiones nodulares consideradas como calcificadas en el estudio radiológico convencional carecían de calcio en el TC pudiendo ser potencialmente malignas. Tanto la presencia o no de calcificación, como la existencia de los patrones descritos, son visualizados más fácilmente en el estudio TC que en el estudio radiológico. 1.5.3.1.4. Crecimiento Es importante valorar radiografías previas, realizando un estudio comparativo entre los hallazgos objetivados en la radiografía actual y en otra realizada anteriormente para poder establecer si ha habido crecimiento o algún cambio significativo en la lesión nodular. Siempre que se disponga de estudios radiográficos previos, éstos deben ser evaluados, ya que hasta un 90% de los NPS malignos pueden ser visibles en estudios retrospectivos (60). La falta de crecimiento de un nódulo pulmonar en un período de dos años constituye un fuerte indicador de benignidad (50), salvo en los nódulos pulmonares subsólidos donde la observación se extiende como mínimo 3 años (3,61). En caso de no disponer de radiografías previas o si se demuestra que la lesión ha variado de tamaño, serían precisos estudios adicionales. 1.5.3.1.5. Localización Varios estudios han demostrado que el 70% de los NPS malignos se localizan en los lóbulos superiores, posiblemente debido a que hay una mayor concentración de carcinógenos Introducción 12 inhalados consecuencia del humo del cigarrillo en dicha zona (62), siendo más frecuentes en el pulmón derecho, mientras que dos tercios de los nódulos pulmonares metastásicos afectan a los lóbulos inferiores (63,5). Los nódulos benignos se distribuyen por igual en los lóbulos superiores e inferiores, presentando los granulomas y los nódulos linfáticos intrapulmonares predilección por la localización subpleural (64). Este criterio de localización, sin embargo, no puede ser empleado por sí mismo como predictor de malignidad. En resumen, los hallazgos radiológicos que resultan altamente sugestivos de malignidad en un NPS (ver Tabla 3) son: un mayor tamaño y un borde nodular irregular o espiculado. Por el contrario, la presencia de calcificaciones o la estabilidad de la lesión durante más de 2-3 años se considera que apuntan hacia la benignidad. De forma general, el estudio de las características morfológicas del nódulo evidenciadas mediante la RxT puede contribuir en el diagnóstico diferencial del NPS cuando éste presenta características típicas de benignidad o malignidad, pero la tipificación precisa de estas lesiones en la radiografía convencional es limitada, existiendo un considerable solapamiento entre ambos grupos (45). Además, ha de tenerse en cuenta que este estudio no aporta información precisa de ciertas características como la existencia de cavitaciones o de lesiones satélites, haciendo necesaria la realización de exámenes adicionales. Otra de las principales limitaciones de la RxT son una baja sensibilidad en lesiones de tamaño inferior a un centímetro, que pudieran pasar desapercibidas, y en nódulos de localización periférica o en situación próxima a otras estructuras que pudieran hacerlos difícilmente visibles. 1.5.3.2. Tomografía computarizada (TC) La tomografía computarizada torácica constituye, junto con la radiografía de tórax, una de las principales técnicas de imagen disponibles que pueden ayudar al clínico en el estudio del NPS. Es el método radiológico más frecuentemente utilizado para recabar información acerca de las características cualitativas de la lesión, de forma complementaria a la obtenida previamente mediante el estudio radiográfico. Está indicada cuando el nódulo no ha demostrado permanecer estable radiológicamente durante un período de al menos 2 años (3) o bien si éste presenta datos sugestivos de malignidad en el estudio radiológico previo. Presenta como ventajas con respecto a la radiografía de tórax convencional, una mejor detección, siendo útil para confirmar la existencia de lesiones sospechadas en la radiografía simple al ser un procedimiento ampliamente accesible y bien tolerado. Posibilita, además, evaluar la existencia de nódulos adicionales no conocidos, así como aquellos localizados en regiones de difícil valoración con la radiografía simple y que pudieran pasar desapercibidos en el estudio convencional (65). Mientras que el límite de los cambios detectados en la radiografía ha sido establecido entre 3 a 5 mm, la TC es capaz de detectar cambios de 0,3 mm (66). ORIENTAN A BENIGNIDAD ORIENTAN A MALIGNIDAD Menor tamaño Mayor tamaño Bordes lisos, bien definidos Bordes espiculados o irregulares Calcificación central, difusa, laminada o en “palomitas de maíz” Ausencia de calcificaciones o calcificación excéntrica o irregular Estabilidad superior a 2-3 años en RxT de control Crecimiento en RxT de control Tabla 3: Principales factores de riesgo radiológicos a valorar en el NPS. Introducción 13 Figura 5: TC con NPS no sólido o en “vidrio deslustrado” Permite, además, una mejor visualización de las características morfológicas del NPS. La TC es más sensible a las diferencias en la atenuación de un nódulo pulmonar posibilitando en algunos casos realizar un diagnóstico específico, como en el hamartoma donde la presencia de áreas focales de grasa, que está presente hasta en un 34% de los casos, junto con áreas de calcificación en su interior, se considera un hallazgo virtualmente diagnóstico (67). Numerosas patologías benignas presentan características específicas en este estudio. Así, el denominado “signo del cometa” es característico de la atelectasia redonda, la cavitación en una lesión nodular pulmonar puede identificar la existencia de un micetoma, y en las fístulas pulmonares se puede objetivar la entrada y salida de contraste en la lesión. La TC muestra también una mejor sensibilidad a la hora de evaluar la presencia de calcificación, marcadamente superior a la de la radiografía. Tras realizar el estudio TC, entre un 20-25% de los nódulos etiquetados como indeterminados según la RxT son clasificados como de alta probabilidad de benignidad (68) al hallarse alguno de los patrones antes mencionados. En esta caracterización, sobre todo en la de los nódulos pulmonares subcentimétricos, tiene tanta o más importancia la TC de cortes finos como la de cortes gruesos (69). En el caso de lesiones neoplásicas, esta técnica aporta información fundamental para su estadificación, pudiendo ser de interés en la evaluación de una eventual afectación ganglionar mediastínica, con una sensibilidad del 50% y una especificidad del 89%, o bien para valorar afectación de la pared torácica (70) o del diafragma. Finalmente, ayuda en la planificación de la biopsia o punción guiada del nódulo permitiendo una localización más precisa para la toma de muestras orientada a obtener un diagnóstico histológico. Por todo ello se considera la exploración inicial fundamental en el estudio del NPS. Los principales parámetros radiológicos a evaluar mediante el estudio TC incluyen, además de los mencionados anteriormente para la radiografía torácica, los siguientes: 1.5.3.2.1. Atenuación nodular Mientras que el estudio radiológico del tórax únicamente permite la identificación de los nódulos sólidos, el uso de la TC ha llevado al reconocimiento cada vez mayor de nódulos subsólidos (no sólidos y parcialmente sólidos). Una lesión es considerada como sólida cuando obscurece totalmente el parénquima pulmonar subyacente (71), en tanto que el nódulo subsólido o no sólido presenta parénquima pulmonar visible a través de él. El nódulo no sólido, también denominado opacidad en vidrio deslustrado o GGO (ver Figura 5), puede representar enfermedad inflamatoria, neumonía focal, lesiones premalignas como la hiperplasia adenomatosa atípica o la hiperplasia broncoalveolar, o bien lesiones malignas como el carcinoma bronquioloalveolar o un adenocarcinoma invasivo con características de células broncoalveolares bien diferenciadas (72,36). Presenta un riesgo relativamente bajo de cáncer (15%), aunque cuando su tamaño es mayor de 1,5 cm el riesgo de malignidad se eleva (36). Introducción 14 Figura 7: TC de paciente con NPS sólido. Figura 6: TC con NPS parcialmente sólido. Un nódulo parcialmente sólido (ver Figura 6), se caracteriza por contener un componente sólido y otro no sólido, siendo más susceptible de tratarse de un cáncer de pulmón (aproximadamente en el 40 a 50% de los menores de 1,5 cm), aumentando, además, el riesgo a medida que lo hace el tamaño del nódulo o bien el componente sólido del mismo. Así pues, los NPS que presentan densidad en “vidrio deslustrado” o sobre todo, mixta con parte sólida y otra semisólida, presentan una probabilidad de malignidad mayor (71). Los nódulos sólidos son los más comunes (ver Figura 7), pero únicamente una pequeña proporción constituyen una lesión de naturaleza maligna. Henschke y cols. (71), mostraron que el 63% de los NPS parcialmente sólidos eran malignos en comparación con el 18% de nódulos no sólidos y sólo el 7% en los nódulos sólidos. Aproximadamente, sólo el 15% de los nódulos sólidos menores de 1 cm de diámetro representan un cáncer, pero a medida que aumenta su tamaño esta proporción se eleva (36). A pesar de la baja proporción de cáncer en este tipo de nódulos, dado que son los más frecuentes, la mayoría de los carcinomas broncogénicos se presentan como nódulos sólidos. El empleo de la TC de alta resolución con densitometría en el estudio del NPS posibilita la estimación del valor de atenuación en la lesión nodular medida en unidades Hounsfield (UH). Diversos trabajos publicados mostraron diferencias en la densidad entre los nódulos benignos y malignos, siendo los valores de atenuación usualmente mayores para los primeros, con puntos de corte variables que oscilan entre 185-264 UH (54,66,49). Xu y cols. (73) evaluaron retrospectivamente 372 NPS con la finalidad de investigar si la densidad basal del nódulo, cambios de ésta o bien en las características nodulares pudieran utilizarse para discriminar entre nódulos benignos y malignos. Llegaron a la conclusión que, aunque la densidad basal y sus características no pueden ser utilizados como factor discriminante entre nódulos pulmonares indeterminados sólidos, un aumento en la densidad es sugestiva de malignidad. La elevada proporción de nódulos clasificados como indeterminados y las dificultades para reproducir resultados entre diferentes observadores y equipos, han impedido el empleo rutinario en la práctica clínica de esta técnica. Otros parámetros relacionados con la densidad que pueden aparecer en el estudio tomográfico son: - Grasa: La presencia de densidad grasa (40-120UH) en el interior de un NPS es altamente sugestiva de un hamartoma (50), en los que pudiera objetivarse hasta en un 60-64% de los casos (74,75), si bien pudiera existir asimismo en la neumonía lipoidea o en el lipoma (67). Puede aparecer también, eventualmente, en las metástasis de los liposarcomas y de los carcinomas de células renales (10). Introducción 15 - Broncograma aéreo: La presencia en un estudio radiológico del broncograma aéreo y el bronquiolograma suele hallarse asociada más frecuentemente al carcinoma pulmonar que con los nódulos benignos, sobre todo en ciertos tipos de adenocarcinoma (75). - Cavitación: Su incidencia es significativamente mayor en nódulos malignos, aunque puede estar presente tanto en los nódulos benignos como en los malignos. La presencia de cavitación con paredes irregulares y un espesor mayor de 16 mm suele ser indicativa de malignidad, siendo más frecuente en metástasis originadas por neoplasias de cabeza y cuello, sistema genitourinario y sarcomas, mientras que las lesiones benignas (inflamatorias o infecciosas) suelen presentar, generalmente, paredes más delgadas, de 4 mm o menos (76). Se han descrito cuatro tipos de cavitación, entre ellos, el de cavitación central por necrosis es el de peor pronóstico, ya que sugiere un rápido crecimiento tumoral. Entre los NPS cavitados debidos a tumores pulmonares primarios, el 80% corresponden a carcinomas epidermoides y el 20% restante consiste en adenocarcinomas y carcinomas de células grandes. Los carcinomas de células pequeñas casi nunca muestran cavitación (77). 1.5.3.2.2. Realce tras la administración de contraste Basándose en el hecho de que los nódulos malignos presentan un comportamiento biológico diferente, con un mayor aporte vascular (50) en comparación con los benignos, y que el grado de atenuación o realce está directamente relacionado con la vascularización, se ha buscado incrementar la capacidad de caracterización de las lesiones nodulares pulmonares mediante el empleo del estudio tomográfico tras la inyección de material de contraste yodado. Esta técnica se ha demostrado útil en la diferenciación entre nódulos benignos y malignos (78,79), de tal forma que el porcentaje relativo de valores de lavado en los nódulos malignos es significativamente menor que en los nódulos de origen benigno. Se observó que aquellos NPS que, tras la administración de contraste intravenoso, presentaban un incremento en la captación mayor de un valor umbral de 20 UH eran altamente sugestivos de malignidad, mientras que la ausencia de realce significativo ≤ 15 UH tenía un alto valor predictivo para benignidad, con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 58 al 73% (65,80). Esta técnica muestra limitaciones a la hora de evaluar nódulos menores de 8 mm de diámetro y lesiones necrosadas, donde puede presentar falsos negativos, mientras que las lesiones infecciosas o inflamatorias activas o tumores vasculares pueden originar falsos positivos. En la práctica clínica únicamente aporta información fiable en NPS esféricos, homogéneos, sin grasa, calcio, cavitación ni necrosis y mayores de 8 mm de diámetro (81). Además, es operador dependiente (50) pudiendo aumentar la variabilidad de los resultados obtenidos si éste tiene poca experiencia. A pesar de su alta sensibilidad en el diagnóstico de lesiones pulmonares malignas, su especificidad es baja, lo cual pudiera condicionar un aumento de los costes y de la morbilidad consecuencia de la realización de biopsias innecesarias y otras intervenciones invasivas, condicionando que la utilidad de esta técnica ante la llegada de nuevas modalidades de imagen sea limitada. El estudio de la combinación de las características de realce y lavado en la TC dinámica empleando como criterio diagnóstico un realce mayor o igual a 25 UH y un lavado de 5-31 UH, pudiera contribuir a una caracterización más precisa del NPS (82). Introducción 16 1.5.3.2.3. Evaluación de la velocidad de crecimiento Una lesión nodular que aumenta de tamaño se asume que es activa. El crecimiento tiene lugar habitualmente a un ritmo constante que se valora radiológicamente mediante la determinación del "tiempo de duplicación de volumen" (TD), que es el tiempo necesario para que una lesión de forma esférica duplique su volumen, correspondiendo esto a un incremento de un 30% de su diámetro (66). Las lesiones benignas presentan típicamente una velocidad de crecimiento muy rápida con un TD menor de un mes, o muy lenta con un TD mayor de 450 días (57). Tiempos de duplicación intermedios serían indicativos malignidad, con un tiempo de duplicación habitual los nódulos malignos de entre 40 y 360 días (8). Este concepto es lo que da sustento a que una lesión pulmonar sólida que permanezca estable durante dos años pueda ser considerada como benigna (83), no siendo precisos más estudios posteriores, mientras que las lesiones con un claro incremento en su tamaño en los períodos de tiempo mencionados deban de ser consideradas como malignas hasta que se demuestre lo contrario y requieran realizar pruebas diagnósticas adicionales para su filiación. Determinados tipos de neoplasias pulmonares malignas pueden presentar un patrón de crecimiento lento, como el adenocarcinoma bien diferenciado o el bronquioloalveolar. Ambos constituyen excepciones a esta regla, pudiendo mostrar estabilidad durante períodos superiores a los dos años y tiempos de duplicación de volumen superiores a 1346 días (84,85). El carcinoide típico también muestra prolongados tiempos de duplicación (52). Por otro lado, las lesiones que doblan su tamaño en menos de un mes suelen deberse a patología inflamatoria aguda como neumonías, abscesos, hemorragias o infartos. Existen, sin embargo, carcinomas pulmonares que crecen rápidamente como los tumores de alto grado (escasamente diferenciados) o el carcinoma de células grandes. Otras posibles excepciones son NPS debidos a metástasis del coriocarcinoma y el osteosarcoma que presentan también un menor tiempo de duplicación (32). El uso de la estabilidad como un indicador de benignidad del NPS se basa en la medición precisa de su crecimiento. En ocasiones, aseverar si existe crecimiento comparando dos pruebas de imagen (sobre todo en el caso de lesiones de tamaño subcentimétrico) o en lesiones cuyo crecimiento no es igual en todos los ejes es complejo, más si cabe si esta comparación se establece entre estudios realizados con técnicas y equipos diferentes. La radiografía de tórax es menos sensible que el estudio tomográfico a la hora de detectar cambios en el tamaño de un NPS, mientras que los equipos de TC multicorte permiten mejorar aún más la resolución. Con la finalidad de vencer esta limitación, en aquellas instituciones en las cuales el software de tres dimensiones (3D) esté disponible, se ha propuesto evaluar el tiempo de duplicación nodular a través de medidas seriadas de volumen en lugar de la medición directa de su diámetro (86), la cual resulta menos precisa. Por otro lado, se debe tener presente que aproximadamente un 10% de los nódulos malignos pueden disminuir de tamaño en intervalos cortos de seguimiento (87). 1.5.3.2.4. Nódulos satélites Su presencia suele ser indicativa de benignidad. Se relacionan generalmente con patología granulomatosa (88) que, en nuestro medio, nos llevaría a pensar en tuberculosis y en otros países en lesiones fúngicas, siendo el valor predictivo positivo para benignidad de dicho hallazgo aproximadamente del 90% (89). Un número muy grande de lesiones sugiere, sin Introducción 17 Figura 8: RMN de tórax. embargo, la posibilidad de metástasis. Hay que tener presente asimismo, que los cánceres de pulmón sincrónicos o multifocales son cada vez más frecuentes. Los factores radiológicos a valorar en el estudio de TC del NPS para establecer el diagnóstico diferencial de benignidad y malignidad de éste se resumen en la Tabla 4. CARACTERÍSTICAS EN EL TC BENIGNAS MALIGNAS Tamaño Pequeño (< 1 cm) Grande (> 2 cm) Localización No predilección salvo TBC en lóbulos superiores Preferencia por lóbulos superiores Borde Regular, liso o bien definido Espiculado o irregular Calcificación Laminada, difusa, central o “en palomitas de maíz” Ausente, excéntrica o irregular Densidad Nódulos no sólidos y parcialmente sólidos Grasa Sugestiva de hamartoma Ausente Cavitación Paredes delgadas Paredes irregulares y > 16 mm de espesor Broncograma aéreo Menos frecuente Más frecuente Realce con contraste ≤15 UH > 20 UH Tiempo de duplicación <30 o > 450 días Entre ambos extremos Modificaciones tras período de dos años Menos frecuentes Más frecuentes Se ha buscado incrementar la rentabilidad en el diagnóstico y caracterización de los nódulos pulmonares difícilmente detectables mediante TC, como aquellos con un diámetro ≤5mm, de localización central y con áreas nodulares en “vidrio deslustrado” (52). Los sistemas de ayuda para la detección asistidos por ordenador (CAD) son un método de interpretación asistida mediante un análisis computarizado de la imagen cuyo empleo ha demostrado ser capaz de mejorar la detección. Es superior a la hora de descubrir NPS aislados de diámetro igual o inferior a 5 mm, con una sensibilidad del 87% (90) contribuyendo a la detección de cánceres pulmonares en radiólogos menos experimentados (91), si bien éstos mostraron una mayor sensibilidad a la hora de detectar lesiones nodulares localizadas en situación adyacente a otras estructuras y mayores de 5 mm. Su principal inconveniente es un elevado número de falsos positivos, por lo que debe emplearse únicamente de forma complementaria a la valoración del radiólogo (92). 1.5.3.3. Resonancia magnética nuclear (RMN) Esta técnica (ver Figura 8) tiene un papel muy limitado en la evaluación del NPS ya que muestra menor sensibilidad que la TC para detectar nódulos pulmonares pequeños (93), no estando indicada de forma rutinaria en el diagnóstico diferencial de malignidad de estas lesiones (3). Pudiera, no obstante, ser beneficiosa en aquellos pacientes que no toleran el contraste intravenoso, o para permitir una mejor evaluación de regiones anatómicas de difícil valoración como los ápex pulmonares o el diafragma. Tabla 4: Características a evaluar en el TC para el diagnóstico diferencial del NPS benignas y malignas. Introducción 24 Es posible evaluar semicuantitativamente la utilización de la radioglucosa por los tejidos a través del valor de captación estandarizada (Standardized Uptake Value o SUV) en la lesión, obtenido a través de la siguiente fórmula: En este trabajo empleamos el SUV máximo (SUVmáx) en las lesiones, es decir, el SUV en el pixel con la mayor captación en la lesión determinado de forma semiautomática con la ayuda del software del que dispone la estación de procesado de imágenes, por ser éste el índice semicuantitativo más utilizado (126). Relaciona la concentración del radiotrazador en la lesión objeto de estudio con la actividad inyectada y el peso corporal del paciente, siendo utilizado de forma habitual como herramienta complementaria a la interpretación cualitativa o visual con el objetivo de intentar mejorar la precisión diagnóstica por ser un parámetro observador independiente y reproducible. Esta medida cuantifica, de 0 a un valor indefinido en una escala de grises la captación de FDG por parte de la lesión (109). Ha recibido otros nombres como índice estándar de captación (SUR: Standarized Uptake Ratio), porcentaje diferencial de absorción (DAR: Dose Absortion Ratio), porcentaje de captación diferencial (DUR: Dose Uptake Ratio) o de captación de dosis; entre otras nomenclaturas (127). La cuantificación también puede basarse en los índices que relacionan la actividad en la lesión con la actividad en otra zona de referencia, siendo el más usado el cociente tumor/fondo. Se han estudiado diferentes valores de SUV para establecer si un NPS es benigno o maligno, siendo considerado por la mayoría de los autores como punto de corte para patología maligna el valor de 2,5 (128). Comparativamente con el análisis visual la aproximación semicuantitativa presentaría como principal ventaja la objetividad, logrando obtener un parámetro que permita llevar a cabo mediciones observador independientes (129). Sin embargo, los resultados de estas mediciones pueden resultar propensos a la heterogeneidad como consecuencia de diferencias en los parámetros de adquisición y reconstrucción empleados en los diferentes estudios, condicionando así una variabilidad intrínseca relacionada con el análisis semicuantitativo de las imágenes. Entre los factores que pueden influir en el cálculo del SUV que resultan habituales en la práctica cotidiana se incluyen: - Peso corporal: El SUV en los tejidos normales muestra una fuerte correlación con el peso corporal, de tal modo que en pacientes obesos el SUV puede incrementarse el doble con respecto a las personas delgadas (130). - Tiempo de captación: Otro factor que influye de forma manifiesta en el valor del SUV es el tiempo transcurrido desde la inyección de la FDG hasta la realización de la prueba. Se ha demostrado que los valores de SUV en las neoplasias pulmonares aumentan de forma significativa después de los 30 a 60 minutos post-inyección del radiotrazador, por lo que la captación en este tipo de lesiones podría ser máxima casi 5 horas después de la administración (127). Por el contrario, en tejidos normales la captación disminuye a medida que aumenta dicho intervalo de tiempo. SUV= Máxima Concentración tisular (MBq/g) Dosis inyectada (MBq) x Peso corporal (g) Introducción 25 Infecciones pulmonares: Tuberculosis, fúngicas, bacterianas. Patología inflamatoria; Nódulos reumatoideos, granulomatosis (Enfermedad de Wegener, sarcoidosis…), vasculitis. Enfermedades ocupacionales; sílico-antracosis Otros: Fibrosis intersticial, heridas quirúrgicas (inflamación post quirúrgica), RT (neumonitis post radiación), neumonía lipoidea, osificación nodular pulmonar. Tabla 6: Causas de FP en el estudio del NPS en el PET. CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS (FP) - Concentración de glucosa en sangre: El nivel de glucemia en el momento de la realización del estudio tiene una gran relevancia, habiéndose demostrado una disminución de los valores del SUV en el cáncer de pulmón bajo sobrecarga de glucosa en comparación con situaciones de ayuno (131). Para corregir la infravaloración de los valores del SUV ocasionados por la situación clínica de hiperglucemia se han investigado varias fórmulas de corrección, que en ocasiones han conseguido aumentar la reproducibilidad de este dato. - Existen además, factores biológicos que también influyen en la intensidad de la captación de FDG entre los cuales se incluyen la naturaleza y el tamaño de la lesión. Los valores de SUV pueden variar también dependiendo de la resolución del sistema (132) y el método de corrección de la atenuación utilizados (133), así como en función del trazado de las regiones de interés (ROIs) (126). Existe un programa informático que permite el análisis en tres dimensiones, que muestra una mayor eficiencia en la determinación de dicho parámetro (134). 1.5.5.3.3. Valoración visual vs semicuantitativa Como hemos visto, la evaluación de la PET a través del valor del SUV tiene limitaciones. Por ello, algunos autores han recomendado el empleo de métodos evaluación visual en lugar del nivel de SUV, considerando a ésta suficiente (135). Actualmente, no se ha establecido un método totalmente fiable de análisis para la discriminación de malignidad en las lesiones pulmonares con baja captación de FDG, aunque existen publicaciones que sugieren que la relación de contraste (RC), un índice de captación del trazador en las lesiones en comparación con la actividad de fondo del pulmón, pudiera ser superior al SUV para diferenciar ciertas neoplasias pulmonares (136). 1.5.5.4. Falsos positivos Uno de los principales inconvenientes de la imagen metabólica es que el aumento de captación de FDG no es específico de los tejidos tumorales. Se ha observado también incremento de la actividad en diversos trastornos benignos, que pueden provocar posibles falsos positivos (FP) en la evaluación del NPS (ver Tabla 6). Los falsos positivos son muy frecuentes y suelen deberse a lesiones inflamatorias e infecciosas, como granulomas, tuberculosis, micosis o neumonías (3). Introducción 26 1.5.5.5. Falsos negativos La PET tampoco exime de la aparición de falsos negativos (FN) condicionados por lesiones malignas que no captan la glucosa radiomarcada. Se asocian, sobre todo, a una técnica deficiente, a lesiones menores de 1 cm, tumores carcinoides y a algunos tipos de adenocarcinomas como el bronquioloalveolar (137,138), actualmente clasificados como adenocarcinoma in situ y mínimamente invasivo, así como en los de crecimiento lepídico y mucinosos (3,7). Las principales causas de FN del NPS en el estudio FGDPET se resumen en la Tabla 7. Cuando se producen los errores anteriormente descritos, se traducen, en el caso de un resultado falsamente positivo en la realización de pruebas complementarias innecesarias y, en el caso de un falso negativo, en la falta de tratamiento de una lesión neoplásica potencialmente curable (109). Es, por ello, que los esfuerzos de investigación se encaminan a establecer las variables que determinan la sensibilidad y la especificidad de la PET, en un intento de aumentar la precisión de la técnica. 1.5.5.6. Rentabilidad diagnóstica A pesar de las limitaciones anteriores, el estudio PET ha demostrado gran utilidad en la evaluación de la probabilidad de malignidad del nódulo pulmonar solitario, sobre todo si se trata de lesiones sólidas y de tamaño superior a 1 centímetro de diámetro (139). Cuando se comparan los resultados de la PET en la evaluación de los NPS indeterminados con los de otras técnicas, especialmente con los de la TC, el estudio PET resulta superior. En un trabajo realizado por Fletcher y cols. (140), se constató una mayor exactitud diagnóstica del PET con respecto a la TC, con una sensibilidad del 91,7% vs 95,6% y una especificidad del 82,3% frente al 40,6% en el caso de la TC. Se ha demostrado también superior a la aproximación bayesiana tradicional para una correcta clasificación de las lesiones pulmonares como benignas o malignas (124). Finalmente, existen trabajos publicados que preconizan que la PET puede ser eficaz en el curso de la evaluación de los NPS con menor riesgo para el paciente (141). Así, por un lado ayuda a determinar el lugar óptimo para la toma de muestras con mayor rentabilidad diagnóstica y, por otro, un resultado negativo del estudio tal vez pudiera evitar un procedimiento invasivo como la toracotomía. 1.5.5.7. Coste-eficacia de la PET en el estudio del NPS La FDG-PET es una prueba útil, pero costosa, para el diagnóstico de los NPS. Con la finalidad de evaluar la relación costo-efectividad de las diferentes estrategias disponibles empleadas en el diagnóstico y manejo terapéutico del NPS, comparando específicamente aquellas que incluyeron o no PET, algunos autores han llevado a cabo diversos análisis. Nódulos subcentimétricos Tumores con baja captación de FDG: Adenocarcinoma bronquioloalveolar (BAC) o “in situ” Adenocarcinoma bien diferenciado Tumor carcinoide típico Mtx de carcinoma renal y de tiroides Hiperglucemia Lesiones subcentimétricas Lesiones próximas al diafragma o al miocardio Tabla 7: Causas de FN en el estudio del NPS del PET. CAUSAS DE FALSOS NEGATIVOS (FN) Introducción 27 Gambhir y cols. (142), observaron que la estrategia más costo-efectiva depende de la probabilidad pretest de malignidad. Estos autores encontraron que una estrategia de TC + PET fue a menudo superior a los métodos convencionales cuando la probabilidad pretest de malignidad del nódulo era intermedia. En este análisis, uno de los principales beneficios de la PET, que compensaba su alto costo, fue una reducción en el número de pacientes que requirieron cirugía (aproximadamente un 15%). También observaron que, cuando la probabilidad pretest de malignidad era baja, la mejor estrategia consistía en el seguimiento periódico de la lesión, mientras que para una probabilidad pretest muy alta debiera valorarse el abordaje quirúrgico. Para probabilidades pretest intermedias-bajas, la mejor estrategia combinaba el empleo de TC y PET y, si la probabilidad pretest de malignidad era intermediaalta, lo más aconsejable era la realización de TC seguido de biopsia o cirugía. Un estudio posterior realizado por Gould y cols. (143), concluyó como método más rentable el uso selectivo de la PET, debiendo optar por el empleo de esta técnica diagnóstica únicamente en situaciones en las que hubiera discordancia entre la probabilidad pretest de malignidad y los hallazgos objetivados en la TC así como en aquellos pacientes con probabilidad pretest intermedia de malignidad y alto riesgo de complicaciones quirúrgicas. En las demás circunstancias, las estrategias actuales basadas en la TC proporcionaban un resultado similar en cuanto a años de vida ajustados por calidad, con un coste menor (143). En el trabajo de Comber y cols. (144), se evaluó la costo-efectividad de diferentes técnicas de imagen, la TC con contraste, la PET y las combinaciones de estas modalidades en el manejo del NPS, objetivándose que la TC con contraste era rentable ya fuera sola o en combinación con la PET y demostrando que el uso de ambas técnicas era más costo-efectiva que una potencial cirugía. A modo de resumen indicar que, de forma general, parece constatarse una menor utilidad de la PET en el diagnóstico de enfermos con NPS de bajo o muy alto riesgo de padecer cáncer (38). Tampoco se considera la PET costo-efectiva, cuando se usa en etapas más iniciales del diagnóstico. 1.5.6. Técnicas de diagnóstico histológico El diagnóstico específico de un nódulo pulmonar requiere en muchos casos la confirmación citohistológica de la lesión que, aunque conlleva una mayor probabilidad de establecer un diagnóstico etiológico, también presenta el inconveniente de la morbilidad asociada al procedimiento. Estas técnicas son de menor a mayor invasividad: la citología de esputo, la broncoscopia (BC), la punción-aspiración con aguja fina (PAAF), la videotoracoscopia asistida (VATS) y, finalmente, la toracotomía. 1.5.6.1. Citología de esputo Consiste en un procedimiento de estudio anatomopatológico fundamentado en el análisis de aspectos morfológicos de células individuales o bien de pequeños grupos celulares obtenidos a través de la expectoración espontánea o inducida. Está indicada, fundamentalmente, en la evaluación de las lesiones de gran tamaño y de localización central, siendo especialmente útil en el diagnóstico de los NPS neoplásicos malignos, sobre todo en aquellos enfermos con alguna contraindicación para la realización de otros procedimientos más agresivos (145). Su principal limitación viene dada por el hecho de que muchos pacientes no son capaces de obtener muestras adecuadas por falta de expectoración espontánea. En éstos, la inducción mediante nebulización con suero salino hipertónico parece obviar Introducción 28 frecuentemente el problema. Es un método muy específico, pero presenta una baja rentabilidad. Sólo el 10-15% de los pacientes con un NPS maligno presentan un esputo positivo para carcinoma (12). En el caso de nódulos de naturaleza neoplásica, el empleo de la citometría de flujo combinada con la citología convencional ha demostrado aumentar la sensibilidad y especifidad del procedimiento. En la actualidad la aplicación de marcadores de daño genético como la metilación de ciertos oncogenes, ofrecen nuevas e interesantes líneas de investigación. 1.5.6.2. Broncoscopia Consiste en una técnica endoscópica invasiva que permite la visualización directa del árbol bronquial y la toma de biopsias de lesiones pulmonares centrales para obtención de material histológico. Es el método complementario empleado con mayor frecuencia para la toma de muestras en pacientes con NPS a estudio, ya que permite realizar un diagnóstico anatomopatológico y facilita datos acerca de la situación de la lesión. También permite obtener muestras para llevar a cabo un estudio microbiológico. Al igual que la técnica anterior es de utilidad sobre todo en lesiones de gran tamaño y de localización central, considerándose de elección en el diagnóstico de las lesiones endoscópicamente visibles. En lesiones pulmonares periféricas de tamaño inferior a 2 cm de diámetro su papel no está claro, pareciendo presentar una limitada utilidad práctica (146). Las técnicas empleadas para la toma de muestras son múltiples e incluyen (147): - Broncoaspirado (BAS): Muestra que habitualmente contiene secreciones, anestesia y suero, recogida durante la realización de la prueba en un colector habilitado para tal fin. - Biopsia bronquial (BB): Procedimiento consistente en la toma de muestras de biopsia bajo visión directa de la zona patológica en lesiones que ocasionan una alteración endobronquial visible. - Biopsia transbronquial (BTB): Método que se emplea para la toma de muestras del parénquima pulmonar a través del broncoscopio en lesiones periféricas que no son visibles endoscópicamente, evitando la necesidad de la vía quirúrgica. La localización de las lesiones se efectúa habitualmente bajo control fluoroscópico. - Punción-aspiración transbronquial (PTB): Técnica de especial relevancia en el estudio de lesiones de localización submucosa, peribronquial y periféricas (148). Representa una alternativa a la BB para estos casos, así como en tumores con alto riesgo de sangrado, gran cantidad de necrosis o que no han podido ser diagnosticados por BB. - Lavado broncoalveolar (BAL): Basado en un lavado selectivo del territorio pulmonar objeto de estudio mediante la instilación de suero salino fisiológico a través del canal interno del broncoscopio, procediendo posteriormente a su recolección para realizar su estudio citológico. Por lo general, se recupera más del 40% del volumen instilado, obteniendo un fluido representativo de los componentes celulares y acelulares de esa zona. Introducción 29 Figura 14: Estudio broncoscópico de paciente con lesión pulmonar endobronquial. Fuente: www.bronchotraining.org - Cepillado bronquial (CB). En el caso de lesiones visibles clínicamente sospechosas de malignidad (ver Figura 14) se recomienda realizar biopsia bronquial conjuntamente con lavado (o broncoaspirado) y cepillado bronquial para el diagnóstico (149). Se ha demostrado que dicha asociación puede mejorar algo el rendimiento de la prueba. Se consideran contraindicaciones absolutas para la realización del estudio broncoscópico la ausencia de consentimiento del paciente, la falta de experiencia o de dotación técnica adecuada, la insuficiencia respiratoria no corregible y la coagulopatía no controlada. Asimismo, existen una serie de contraindicaciones relativas que han de ser tenidas en cuenta previamente a la realización de la prueba. La BC tiene mayor rentabilidad que la citología de esputo en la estrategia de estudio del NPS, aunque su sensibilidad sigue siendo muy baja y ampliamente variable según los datos recogidos en la literatura, oscilando entre el 14% (150) y el 63% (151) dependiendo de las características del nódulo (como su tamaño y localización), de la prevalencia de cáncer en la población objeto de estudio, del procedimiento empleado para la toma de muestras, (incluyendo o no técnicas adicionales como la fluoroscopia o el ultrasonido), así como de la habilidad del endoscopista. Su mayor eficacia se encuentra en lesiones mayores de 2 centímetros y de localización central, a menos de 6 cm de la carina, siendo menor en lesiones periféricas y de pequeño tamaño (152). Este rendimiento es también especialmente bajo para los nódulos benignos (14). La broncoscopia diagnóstica es un método bien tolerado y de bajo riesgo cuando es llevado a cabo por personal experimentado en las condiciones adecuadas. Un estudio retrospectivo reciente, que incluye 23.862 pacientes (153), concluyó que resulta un método seguro, reportando una mortalidad del 0,013% y un porcentaje de complicaciones severas del 0,6%, siendo las más frecuentes el broncoespasmo y la hemorragia. Se han desarrollado nuevos sistemas como las minisondas de ultrasonidos endobronquiales (154) o instrumentos que permiten el acceso a las lesiones periféricas con mayor facilidad como la broncoscopia virtual (155), navegadores electromagnéticos (156), la broncoscopia ultrafina (157), que mediante el uso de fibras de cuarzo reduce de forma significativa el tamaño de estos aparatos permitiendo la visualización de las vías respiratorias hasta la novena generación o, incluso, la broncoscopia de autofluorescencia, si bien por el momento no están ampliamente disponibles. En un reciente metaanálisis que incluyó un total de 3.052 lesiones donde se evalúa la BC incluyendo estas nuevas técnicas en el estudio de los NPS, el rendimiento diagnóstico osciló entre 46%-86,2%, siendo muy superior al obtenido mediante otras técnicas broncoscópicas tradicionales (158). Se observó también que la rentabilidad era menor en NPS < 20 mm, con un 60,9%, frente al 82,5% en los >20 mm. Además, este procedimiento fue extremadamente seguro, con un porcentaje de desarrollo de neumotórax del 1,5%, de los cuales únicamente un 0,6% precisó drenaje. Introducción 30 Figura 15: PAAF guiada por TC para estudio de NPS. 1.5.6.3. Punción aspiración con aguja fina (PAAF) transtorácica Se trata de un procedimiento invasivo empleado en el diagnóstico de los nódulos pulmonares desde hace más de 25 años, cuya utilidad ha sido plenamente demostrada (159). Consiste en la realización de una aspiración de líquido y tejido celular a través de una aguja de calibre fino hacia una jeringa tras punción por vía percutánea de la lesión pulmonar, consiguiendo así obtener una muestra para su estudio. El material obtenido puede también procesarse para cultivos o detección de micobacterias con técnicas de amplificación de DNA. Su indicación más frecuente es el NPS de naturaleza indeterminada y localización periférica que requiere un diagnóstico, siempre que la lesión sea accesible con control radiológico, particularmente en los casos en que éste no se haya podido obtener por BC. También es de utilidad en pacientes que presentan un NPS y declinan la resección quirúrgica, con el fin de posibilitar establecer el diagnóstico cuando se sospecha enfermedad metastásica, así como en pacientes no candidatos a cirugía por alto riesgo debido a comorbilidades (8) que requieren un diagnóstico anátomo-patológico para poder planificar el tratamiento (160), ya que en este caso se podría evitar la intervención si hubiera un diagnóstico específico de benignidad. Puede llevarse a cabo guiada por TC que es el método empleado habitualmente en nuestro medio (ver Figura 15), por ecografía o bien mediante control fluoroscópico, que permiten seleccionar el mejor lugar de punción al diferenciar las áreas de necrosis tumoral de las áreas viables. Está contraindicada en casos de mala colaboración por parte del enfermo, presencia de trastornos de coagulación, neumonectomía previa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con existencia de enfisema o bullas extensas en la proximidad del nódulo (8), insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar, malformaciones vasculares y nódulos de difícil acceso debido a su pequeño tamaño o localización. La realización del procedimiento se ve también limitada en los NPS localizados en los ápex pulmonares o en la proximidad del diafragma. La PAAF se ha demostrado un método sensible para el diagnóstico de malignidad pulmonar del NPS, con mayor rentabilidad que la BC, pudiendo llegar a diagnosticar hasta el 43% de las lesiones malignas que presentaron un resultado negativo en la anterior (161). Las discrepancias objetivadas en relación a la sensibilidad previa de esta prueba (ampliamente variable en los estudios publicados) vienen condicionadas por el tamaño de la lesión, el calibre de la aguja empleada, el número de pases realizados así como por la experiencia del patólogo. En un metaanálisis publicado por Lacasse y cols. (162), que incluyó 48 estudios diagnósticos de lesiones pulmonares focales de tamaños variables, se demostró una alta sensibilidad de esta técnica en el diagnóstico de lesiones malignas del 86% y una alta especificidad del 99%, aunque ésta disminuye sustancialmente en nódulos pulmonares subcentimétricos (50%) (163), en patologías como el linfoma y en caso de enfermedad benigna, donde los valores son del 5 al 25% (164). En estos casos, la biopsia con aguja gruesa (BAG) puede aumentar el rendimiento diagnóstico. La PAAF presenta también una menor probabilidad de arrojar un diagnóstico preciso cuanto más profundamente se localice la lesión con respecto a la pleura y en los NPS ubicados en los lóbulos inferiores. Se ha observado que, Introducción 31 entre el 4 y el 18% de las muestras tomadas por este procedimiento, son inadecuadas para su estudio citohistológico posterior. La revisión citológica inmediata puede obviar el problema, permitiendo incrementar la sensibilidad, mejorar el porcentaje de VPN y la precisión de la técnica (165). La tasa de complicaciones es altamente dependiente del operador y de la localización del nódulo, siendo las más frecuentes la hemorragia, presente en el 1% de los casos y, sobre todo, el neumotórax, que puede aparecer en aproximadamente un 15% de los casos, pudiendo minimizarse dicha cifra mediante el empleo de agujas de ángulo pronunciado. La mayoría son de poca relevancia y se resuelven espontáneamente, requiriendo colocación de tubo de drenaje únicamente un 6,6% (166). La presencia de EPOC, el aumento en el número de pases, la localización más central de la lesión y la edad, incrementan el riesgo de neumotórax postpunción. Otras complicaciones mucho menos frecuentes son la embolia aérea o la siembra tumoral entre otras (167). Se ha de tener en cuenta que un resultado negativo en esta prueba no siempre excluye malignidad, existiendo generalmente menos de un 10% de falsos negativos, y una tasa de falsos positivos habitualmente inferior al 1% (168). 1.5.6.4. Procedimientos quirúrgicos A menudo las técnicas anteriores (citología de esputo, BC y PAAF) no son capaces de ofrecer un diagnóstico definitivo. En estos casos, el clínico debe de elegir entre llevar a cabo un seguimiento evolutivo de la lesión a través de pruebas de imagen seriadas o bien llegar, si es preciso, tras considerar el riesgo quirúrgico que conlleva frente al potencial beneficio de obtener un diagnóstico definitivo, a la intervención quirúrgica con fines diagnósticoterapéuticos ya sea a través de la videotoracoscopia asistida (VATS) o de la toracotomía. La decisión de empleo de una u otra estará condicionada por las características de la lesión pulmonar y del paciente. 1.5.6.4.1. Videotoracoscopia asistida (VATS) Esta técnica solamente debe realizarse cuando no se ha podido determinar la naturaleza del NPS por medio de otros métodos menos invasivos. Es útil sobre todo, para el diagnóstico de lesiones nodulares que se localizan en la periferia del pulmón (a 2 cm de la pleura) y en algunas lesiones centrales localizadas en los lóbulos inferiores (169). Cuando los NPS son de pequeñas dimensiones o están situados más profundamente en el parénquima se pueden marcar previamente, habitualmente mediante punción transtorácica dirigida con TC e introducción de un colorante o bien mediante colocación de un arpón metálico (170,171). Presenta como ventaja una menor invasividad con respecto a la toracotomía, una menor morbilidad y mortalidad quirúrgica, y condiciona una estancia hospitalaria más corta (11). Permite además, tras llevar a cabo un diagnóstico intraoperatorio, la eventual reconversión a toracotomía si fuera necesario, lo cual ocurre en aproximadamente un 24% de los casos (169). Realizada según sus indicaciones precisas, alcanza niveles de sensibilidad y especificidad cercanos al 100%. Su principal inconveniente es que, a menudo, las lesiones no sólidas producen una apariencia normal en la inspección quirúrgica pudiendo pasar desapercibidas en la intervención, lo que obligaría a realizar toracotomía. Los riesgos son bajos, sin apenas mortalidad (aproximadamente de 0,5%) (172). Introducción 32 1.5.6.4.2. Toracotomía Esta constituye el método final a emplear cuando el NPS no es accesible mediante las anteriores técnicas. La resección de la lesión pulmonar mediante toracotomía constituye el “gold standard” en el diagnóstico del nódulo pulmonar pudiendo, además, ser terapéutica. Las lesiones de elevada probabilidad de malignidad, de localización central, particularmente las localizadas en lóbulos pulmonares superiores, o de gran tamaño, requieren habitualmente llevar a cabo dicha técnica para su resección. La ventaja de este procedimiento viene dada, en caso de confirmación de malignidad de la lesión, por la posibilidad de realizar resecciones mayores acompañadas de linfadenectomía. Casi todos los nódulos solitarios son resecables (80 a 100%). Este procedimiento llevado a cabo en pacientes con nódulos malignos presenta una mortalidad operatoria del 3 al 7% dependiendo del tipo de resección, la edad del paciente y de sus comorbilidades. En el caso de nódulos benignos, la tasa de mortalidad asociada a la resección es inferior al 1% (13). 1.5.7. Biomarcadores Algunos autores ponen énfasis en la futura importancia de la realización de un perfil genético del paciente que se pueda combinar con la clínica presentada. Existen recientes publicaciones que propugnan que el estudio de determinados biomarcadores junto con el tamaño del nódulo pulmonar, tiene el potencial de ayudar a guiar el manejo de pacientes con nódulos pulmonares de origen intedeterminado (173), o bien el empleo de microRNAs plasmáticos como potenciales biomarcadores circulantes con el mismo fin (174). Daly y cols. (175), consiguieron desarrollar un panel de biomarcadores plasmáticos capaz de identificar los nódulos benignos, de lo contrario considerados indeterminados, con un alto grado de precisión. Dicho panel pudiera tener utilidad clínica en la estratificación de riesgo de los nódulos pulmonares detectados mediante cribado, disminuyendo el seguimiento de imagen innecesario o los procedimientos invasivos, evitando potencialmente la morbilidad, mortalidad así como los gastos sanitarios innecesarios en estos enfermos. Anteriormente, Patz y cols. (176), consiguieran determinar un panel de cuatro proteínas séricas capaces, potencialmente, de predecir a aquellos individuos con alto riesgo de cáncer de pulmón. 1.5.8. Algoritmo diagnóstico del NPS En la actualidad el manejo de los NPS continúa siendo controvertido, no habiendo un consenso general de actuación. Existen múltiples algoritmos de abordaje diagnóstico en función de las características del centro, de la población estudiada, así como de los recursos disponibles. Las decisiones como la indicación del procedimiento diagnóstico a realizar, o la frecuencia y duración del seguimiento, dependen de múltiples factores clínicos y relacionados con la lesión que condicionan el riesgo de malignidad, así como por la edad y las comorbilidades presentadas por el paciente. Un posible modelo de actuación para los nódulos sólidos de tamaño igual o superior a 810 mm, sería el basado en los trabajos de Ost y cols. (13,66), en los que la actitud diagnóstica y terapéutica a seguir dependerá de la probabilidad de malignidad calculada, condicionando la indicación de las pruebas complementarias a realizar y la interpretación de las mismas. Deberá tenerse en cuenta, asimismo, si el paciente es candidato o no a cirugía y las preferencias de éste una vez informado (177). Dicho algoritmo de decisión a seguir en el Introducción 33 estudio de estos NPS queda resumido en la Figura 16. A grandes rasgos, la tendencia sería la observación cuando la probabilidad de malignidad sea baja, la cirugía si la sospecha de malignidad es elevada y realización de técnicas complementarias orientadas a la obtención de material histológico y el estudio FDG-PET cuando la probabilidad sea intermedia. Figura 16: Algoritmo recomendado para el manejo de pacientes con NPS que midan de 8 a 30 mm. Modificado de Ost. (66). Alta probabilidad Baja probabilidad Probabilidad intermedia Valoración adicional Test + Cirugía: VATS y examen quirúrgico de la muestra -> resección si es maligno Seguimiento radiológico: 3, 6,12 y 24 meses PET (si disponible) Citología de esputo (si contraindicadas técnicas invasivas) Broncoscopia (si lesión central) PAAF (si lesión periférica) ¿Riesgo quirúrgico aceptable? Estratificación de la probabilidad de cáncer Historia clínica y examen físico completo Si No Establecer el diagnóstico por biopsia cuando sea posible No NPS sólido de 8 a 30 mm en la RxT o TC Evaluación radiológica + comparación con estudios radiológicos previos Si Benigno No precisa más pruebas, excepto NPS con patrón “en vidrio deslustrado” (considerar seguimiento > 2 años) Patrones característicos de calcificación benigna o estabilidad radiológica > 2 años Test - Objetivos 41 2. OBJETIVOS 2.1. OBJETIVO PRINCIPAL El presente trabajo tiene como objetivos principales analizar nuestra experiencia en la caracterización de los nódulos pulmonares solitarios (NPS) de origen indeterminado mediante estudio FDG-PET, así como estudiar la posible correlación del SUVmáx con otros parámetros clínico-radiológicos. 2.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS Descripción de la población seleccionada con NPS de origen indeterminado. Determinar la prevalencia de malignidad en los NPS derivados para evaluación PET y establecer los tipos histológicos más frecuentes. Analizar los resultados del estudio metabólico de los NPS mediante FDG-PET precisando la capacidad diagnóstica del análisis visual y semicuantitativo, con el punto de corte habitualmente empleado (SUVmáx≥2,5), en la diferenciación de su naturaleza benigna o maligna. Establecer una posible asociación entre la intensidad de la captación de FDG en el NPS, en base al valor del SUVmáx, y otros parámetros clínico-radiológicos. Analizar la posible relación entre el grado de actividad metabólica en los NPS malignos y su pronóstico, reflejado en términos de supervivencia e intervalo libre de enfermedad. Definir las principales causas de resultados falsos positivos y negativos con la FDG-PET. Estudiar la validez y precisión diagnóstica del estudio PET en la diferenciación de los NPS de origen incierto. Valorar la posibilidad de un nuevo punto de corte de SUVmáx óptimo, con utilidad en el diagnóstico diferencial de los NPS. Precisar el valor adicional de la PET, en relación a los parámetros clínico-radiológicos, en la determinación de la probabilidad de malignidad de los NPS indeterminados. MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 45 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. DISEÑO Para el presente trabajo se llevó a cabo un estudio descriptivo observacional de carácter retrospectivo, en una cohorte de casos existente con anterioridad. 3.2. ÁMBITO GEOGRÁFICO Los pacientes estudiados procedieron del área sanitaria perteneciente al Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (CHUS). Este centro cubre una población de 384.637 habitantes, siendo un hospital universitario de tercer nivel que atiende directamente a la población de su Área de Salud correspondiente y es, además, centro de referencia para los hospitales de otras áreas geográficas pertenecientes a la red pública de la Comunidad Autónoma Gallega. 3.3. PERÍODO DE ESTUDIO Se incluyó un período de 5 años consecutivos, de julio del 2005 a julio del 2010. Este intervalo de tiempo ha posibilitado que dispongamos en todos los pacientes de un período de seguimiento de al menos 2 años. 3.4. POBLACIÓN DE ESTUDIO Está formada por aquellos enfermos que acudieron al Servicio de Medicina Nuclear de nuestra institución, procedentes del área sanitaria anteriormente reseñada y durante el período de tiempo mencionado, referidos fundamentalmente desde los Servicios de Neumología, Cirugía Torácica, Medicina Interna y Oncología Médica. Se han incluido todos los pacientes remitidos para la realización de un estudio PET con finalidad diagnóstica de una lesión nodular pulmonar de origen indeterminado detectada en una radiografía o TC torácico previo, que cumplieron los criterios de selección. La incorporación al estudio se ha hecho de forma retrospectiva a partir de la revisión de la documentación clínica y radiológica original de 628 pacientes, para seleccionar aquellos que cumplían con los siguientes requisitos. 3.4.1. Criterios de inclusión - Presencia de un NPS objetivado en la radiografía y/o tomografía computarizada de tórax, no tratado, y de naturaleza no determinada en base a las pruebas realizadas hasta ese momento. - Radiografía y/o TC de tórax disponible. - Estudio PET realizado con finalidad diagnóstica. Material y Métodos 46 - Pacientes que presentaron un diagnóstico definitivo (benigno o maligno) determinado por el análisis histológico de la lesión o, al menos, 24 meses de seguimiento clínico-radiológico. Los antecedentes de malignidad previa o de diabetes mellitus no se consideraron, en principio, criterios de exclusión. 3.4.2. Criterios de exclusión - Lesiones pulmonares que presentaban un tamaño superior a los 3 cm de diámetro o imágenes radiológicas que no cumplían con la definición de nódulo pulmonar, como lesiones extraparenquimatosas así como aquellas que mostrasen datos de infiltración maligna o bien de calcificación típicamente benigna. También se excluyeron los nódulos menores de 4 mm que estarían pobremente caracterizados en el estudio PET. - Falta de disponibilidad de un diagnóstico final anatomopatológico o, en su defecto, seguimiento clínico-radiológico posterior de la lesión durante un período superior a dos años que permitiera la clasificación del nódulo como maligno o benigno. - Pacientes en los que la lesión correspondiera a un tumor pulmonar ya conocido, que fueron remitidos para estadificación previa a tratamiento o con metástasis pulmonares ya conocidas. - Aquellos casos en los que no pudo recuperarse la Historia Clínica o en los que no estuvo disponible la información de las pruebas radiológicas de imagen (RxT y TC torácico) o del estudio PET. El Comité de Ética de nuestra Institución no requiere el consentimiento del paciente para la revisión retrospectiva de los estudios de imagen. 3.5. MUESTRA La cohorte de 628 pacientes estudiados se seleccionó a través de la base de datos específica para registro de solicitudes de PET implementada a tal efecto en nuestro Servicio, realizándose posteriormente un análisis secuencial únicamente de aquéllos 334 enfermos de nuestra población de estudio que cumplieron los criterios de selección, descartándose otros 294 como consecuencia de las causas detalladas posteriormente en el apartado de Resultados. 3.6. PROTOCOLO DE ESTUDIO 3.6.1. Flujo de pacientes El flujo asistencial de nuestra población procedió fundamentalmente de los pacientes de las consultas y/o planta de hospitalización de los Servicios de Neumología, Cirugía Torácica, Oncología o Medicina Interna, que fueron derivados para realización de un estudio PET en Medicina Nuclear con la intención de completar la valoración de aquellas lesiones nodulares pulmonares que no habían podido ser filiadas tras llevar a cabo el protocolo de estudio habitual con otras pruebas diagnósticas convencionales. Material y Métodos 47 3.6.2. Recogida de información y manejo de los datos Habitualmente los pacientes que llegan a nuestro Servicio han sido evaluados clínicamente, habiendo realizado, además, anteriormente, una serie de pruebas complementarias con el objetivo de filiar la lesión. Los registros médicos de todos estos enfermos fueron revisados con el fin de recoger información de los datos clínicos, los resultados de las pruebas diagnósticas y control evolutivo, así como la información relativa a su supervivencia. La información necesaria para este estudio se obtuvo a partir de la historia clínica del enfermo recuperada a través del sistema informático que gestiona dicho historial en nuestro centro (IANUS) o bien mediante una búsqueda manual a través del sistema tradicional centralizado de Archivos Clínicos Hospitalarios cuando no se dispusiera de soporte informático, dado que la tecnología anterior no se implantó en nuestro centro hasta mediados del año 2007. Se diseñó un protocolo específico de recogida de datos y la información fue introducida en una base de datos Access creada a tal efecto (ver Figura 20). Figura 20: Base de datos empleada para recoger la información de la historia clínica. Tras valorar si el enfermo cumplía los criterios de inclusión en el estudio, se procedió al análisis y registro de variables que incluyeron: Datos socio-demográficos - Parámetros de identificación: NHC y Área Sanitaria a la que pertenecía. - Edad (años en el momento del diagnóstico). - Sexo. Material y Métodos 48 Antecedentes personales - Patología pulmonar previa (EPOC, tuberculosis, enfermedades intersticiales, asma, TEP…). Los pacientes con antecedente de EPOC se dividieron en dos grupos en función de la severidad de su patología (leve-moderado y grave-muy grave) recogiéndose, de estar disponibles, los datos de valoración de su función pulmonar, como el flujo espiratorio máximo en el primer segundo (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF). Se consideraron como normales los valores por encima del 80% del estimado estándar para el mismo grupo de edad y sexo que el enfermo. - Exposición a factores de riesgo clínico como el hábito tabáquico, incluyendo la condición de fumador, años de tabaquismo o transcurridos desde que dejó de fumar y consumo habitual, según lo referido en la historia clínica por los médicos responsables de la asistencia del paciente. La historia de tabaquismo se registró como variable categórica (no fumador, fumador activo o exfumador), como variable continua (número de cig/día o paquetes-año de exposición total) o como una variable dicotómica (tabaquismo importante vs leve, considerándose el primero por una historia de tabaquismo de ≥20 paquetes-año y/o ≥20 cig/día). - Antecedentes laborales que condicionaran exposición potencial al asbesto u otros agentes carcinogénicos como el polvo de sílice, carbón o la radiación previa. - Presencia de diabetes mellitus (DM). - Información clínica adicional acerca de antecedentes personales, incluyendo, además, historial de tumores malignos previos. Según esto, los enfermos fueron divididos en tres categorías: sin antecedentes de cáncer, con antecedente de carcinoma pulmonar y con historia de malignidad extrapulmonar (potencialmente metastásica al pulmón), y en dos grupos según la afectación fuera única o múltiple. Los pacientes con una historia de neoplasia pulmonar y extrapulmonar, se incluyeron en la categoría de cáncer de pulmón. Se apuntó, además, la localización del tumor primario, la histología y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial. En el caso de existencia de tumores múltiples se anotó la fecha del último en ser diagnosticado. - También se valoró la existencia de antecedentes familiares de cáncer de pulmón u otros procesos oncológicos. Sintomatología clínica atribuible al nódulo Se estableció si la existencia del nódulo fue un hallazgo incidental o si por el contrario el enfermo presentó de síntomas respiratorios o sistémicos que motivaron la realización del estudio radiográfico y que no eran explicables por otras causas clínicas o comorbilidad. Se registró, a este respecto, la ausencia de síntomas o bien la presencia de los mismos incluyendo: tos, expectoración hemoptoica/hemoptisis, dolor pleurítico ipsilateral, fiebre o síndrome constitucional, entre otros. Material y Métodos 49 Datos de laboratorio Se incluyó la cifra de niveles de marcadores tumorales, en caso de existir determinación de éstos. Se constató si dichos niveles permanecían dentro de los límites de la normalidad o bien estaban elevados y se procedió a registrar, en ese caso, los parámetros séricos incrementados. Datos de microbiología Se anotó también la fecha de realización y los resultados de las baciloscopias y cultivos de esputo, así como otras muestras respiratorias obtenidas mediante los métodos invasivos de estudio anteriormente descritos en el apartado 1.5.6.2. de la Introducción. Datos de las pruebas de imagen radiológica (RxT y TC tóraco-abdominal incluyendo hasta las glándulas suprarrenales). Tras la revisión de todos los informes radiológicos de las anteriores pruebas complementarias se apuntó: - Tamaño del nódulo: obtenido a partir del diámetro máximo de la lesión medido en milímetros. En función de éste, se categorizaron las lesiones en tres grupos: subcentimétricas (< 1 cm) y mayores de un centímetro, a su vez divididas en dos grupos (entre 12 cm y > 2 a 3 cm). - Localización del nódulo: incluyendo el campo pulmonar afectado (izquierdo vs derecho) y el lóbulo pulmonar sobre el que se asienta la lesión. Se ha analizado también, la localización superior (lóbulos superiores y lóbulo medio) vs inferior (lóbulos inferiores), así como su ubicación periférica vs central. - Características de los márgenes: en función de ello se clasificó al nódulo como liso, espiculado o lobulado, y en bien definido vs mal definido. Se valoró también la densidad así como la presencia de otras características radiológicas que pudieran orientar a su naturaleza benigna o maligna (como la existencia de un patrón específico de calcificación, crecimiento con respecto a controles previos o nueva aparición, presencia de cavitación, realce tras la administración de contraste y heterogeneidad). Las lesiones descritas en estas pruebas de imagen como inespecíficas, con patrón de calcificación altamente sugestivo de granuloma o presentes en estudios remotos, fueron despreciadas para la intencionalidad de nuestro estudio. Datos del estudio PET - Análisis visual. La PET fue clasificada inicialmente utilizando como criterio de evaluación la presencia o ausencia de avidez de FDG en el NPS en relación con la actividad del mediastino. Se consideró como positiva (hipermetabólica) en el caso de evidencia de incremento focal de captación en el área correspondiente a la lesión pulmonar nodular con respecto la actividad Material y Métodos 56 3.7.3.4. Procesado de las imágenes adquiridas Una vez finalizada la adquisición del estudio se procedió a su procesado. Inicialmente se obtuvieron imágenes de emisión sin corrección de atenuación en modo 2D, de alta sensibilidad, para 5 minutos por campo de visión (bed), cada uno cubriendo 14,45 cm, por lo que se realizó una corrección de las imágenes mediante escaneo de transmisión estándar con fuentes de 68Ge para los fenómenos de desintegración, dispersión así como para los artefactos al azar, y posteriormente se reconstruyó utilizando metodología OS-EM (ordered subset expectation maximization) con 2 iteraciones y 28 subconjuntos, con una matriz de 128 x 128 correspondiente a un tamaño de píxel de 4 x 4 mm, con sección de separación de 4,30 mm por corte y post-smoothing con filtro gaussiano. El procesado de las imágenes tomográficas permitió la reconstrucción del estudio y su visualización en los tres ejes del espacio (transaxial, coronal y sagital) así como una imagen en proyección de máxima intensidad (MIP) en tres dimensiones (3D) giratoria. Éstas fueron posteriormente revisadas e interpretadas en la estación de trabajo y en imagen impresa en placas fotográficas, presentadas habitualmente en una escala de grises. Se revisaron también las imágenes no corregidas, debido a que ocasionalmente resultan más precisas para la evaluación de los nódulos pulmonares. 3.7.3.5. Evaluación e interpretación de las imágenes La información clínica del paciente fue conocida de antemano a la adquisición de la PET, ya que inmediatamente antes de la toma de imágenes se realizó en todos ellos una adecuada anamnesis que incluyó la posible existencia de procesos patológicos que pudieran condicionar la interpretación (por ej. inflamatorio-infecciosos). Asimismo, en la mayoría de los enfermos los estudios de tomografía computarizada y/o las radiografías de tórax realizadas estaban disponibles. La información radiológica útil en ese momento era variada, aunque el tamaño de la lesión y donde estaba localizada fueron generalmente conocidos. Todas las imágenes se interpretaron e informaron en la estación de trabajo por médicos nucleares con amplia experiencia. El análisis incluyó una evaluación visual así como una evaluación semicuantitativa de las mismas empleando para ello el índice de captación estandarizada (SUVmáx). 3.7.3.5.1. Análisis cualitativo o visual Para la realización de éste, se examinaron las imágenes obtenidas en las diferentes proyecciones valorándose mediante análisis subjetivo visual la presencia de áreas focales de incremento en la captación de FDG en los campos pulmonares que no fueran atribuibles a actividad fisiológica. Los estudios se dividieron, según el grado de captación de FDG en la lesión nodular, en positivos y negativos, es decir, sin evidencia de actividad patológica. Posteriormente, se categorizaron según la intensidad de la captación de FDG en el NPS comparativamente con la intensidad en el mediastino mediante una escala de 4 grados establecidos: intensamente positivo, moderadamente positivo, débilmente positivo y negativo, modificado a partir de un método publicado previamente (184). Según el resultado en el informe PET basado en el Material y Métodos 57 análisis visual, los nódulos fueron a continuación clasificados en cinco categorías: definitivamente maligno, definitivamente benigno, probablemente maligno, probablemente benigno e indeterminado. Finalmente, consideramos otras características de las imágenes que pudieran aumentar la exactitud a la hora de interpretar el estudio PET, valorando la posible presencia de focos patológicos de hipermetabolismo en otras localizaciones (ganglios linfáticos o posibles metástasis a distancia), así como la eventual presencia de neoplasias concurrentes. 3.7.3.5.2. Análisis semicuantitativo Se empleó de forma complementaria al análisis visual en el estudio del NPS utilizando para ello el cálculo del SUV máximo (SUVmáx) obtenido a través de las herramientas de análisis incluidas en el software de la estación de trabajo. Su finalidad fue mejorar la precisión diagnóstica y reducir la influencia de factores subjetivos del operador. El valor del SUVmáx y su adecuada estimación requiere una cuidadosa estandarización del procedimiento. Para ello, tras finalizar la adquisición y reconstrucción del estudio, tras aplicar la corrección para la atenuación corporal, se procedió a trazar una región de interés circular bidimensional (ROI) corte a corte en las imágenes transaxiales corregidas de la PET hasta abarcar la totalidad del volumen del NPS identificado como correspondiente con la lesión referida en el estudio TC torácico. El valor del SUVmáx se calculó como la concentración de la actividad en la lesión tras haber corregido este valor por el peso corporal y la dosis inyectada al enfermo, de acuerdo con la siguiente fórmula: En aquellos pacientes en los que no se visualizaron claros focos hipermetabólicos en la PET, debido a una muy baja captación de FDG por la lesión pulmonar, el trazado de la ROI se realizó tras extrapolar su ubicación a partir de la localización del nódulo en las imágenes de la TC. Como se mencionó en apartados anteriores, se aplicó un umbral de SUVmáx de 2,5 para diferenciar entre lesiones benignas y malignas. De tal forma que las lesiones con un SUVmáx ≥ 2,5 se definieron como malignas y las lesiones con un SUVmáx < 2,5 se consideraron como benignas (negativas). 3.8. ANÁLISIS DE LOS DATOS Se realizó empleando un sistema informático dotado de software de tratamiento estadístico SPSS (Statistical Package for Social Sciencies) versión 19,0 en castellano, procediéndose al análisis de los parámetros clínico-radiológicos y metabólicos recogidos anteriormente en la base de datos Access y posteriormente importados con la intención de estudiar asociaciones estadísticas significativas entre ellos. La transferencia desde la base de datos ha sido comprobada en dos ocasiones y los valores extremos han sido verificados. SUVmáx = Actividad máxima en la ROI (mCi/ml) Dosis de FDG inyectada (mCi) × Peso corporal del paciente (g) Material y Métodos 58 3.8.1. Descripción de la población de estudio Para el análisis de los datos obtenidos se empleó la estadística descriptiva. En la exposición de las variables cuantitativas se utilizó el formato convencional de valor de media +/- desviación estándar (DE) cuando siguieron una distribución normal, y mediana con rango intercuartílico cuando la distribución resultó ser no gaussiana. Para las variables cualitativas o categóricas, la descripción se realizó en base a proporciones de la población expresadas como porcentajes y frecuencias absolutas. 3.8.2. Estudio analítico 3.8.2.1. Comparación de poblaciones Inicialmente, procedimos a dividir la población de estudio en función de la naturaleza del nódulo según los parámetros anteriormente descritos, en dos subgrupos: benigno y maligno. A su vez el grupo de lesiones malignas se dividió en función de su origen en: metastásicas o primarias pulmonares y, dentro de éstas últimas, se establecieron diferentes subgrupos en función de su tipo histológico. Para la comparación de estas subpoblaciones, se eligió la metodología estadística a aplicar en función del tipo de variables a estudio. Se emplearon test de comparación de proporciones para evaluar diferencias en frecuencias y analizar la posible relación estadística entre las variables categóricas de los diferentes subgrupos, mediante el empleo del test chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher según correspondiera. Por otro lado, la comparación de los valores medios obtenidos en el análisis de las variables independientes cuantitativas con distribución normal de los diferentes subgrupos se realizó mediante un test de comparación de medias como el test “t” de Student para una muestra o el análisis de la varianza (ANOVA univariante), en el caso de compararse variables independientes policotómicas de más de dos grupos. Posteriormente, se procedió a evaluar la posible relación del parámetro semicuantativo obtenido en la realización de la PET (SUVmáx) con otras variables: - Radiológicas: concretamente con el tamaño mostrado por las lesiones nodulares pulmonares. - Anatomopatológicas: como la naturaleza, histología del NPS o el grado de diferenciación tumoral en caso de lesiones de origen maligno. Para dichos análisis únicamente se incluyeron aquellos casos que dispusieran de comprobación patológica (a través de resección quirúrgica, biopsia realizada mediante FBC o PAAF), comprobación microbiológica o bien seguimiento radiológico-evolutivo. Un pequeño número de enfermos en los que se desestimó (bien por su edad o comorbilidades concomitantes) el tratamiento específico o medidas diagnósticas adicionales, así como aquellos que fueron éxitus antes de que se pudiera llevar a cabo la caracterización definitiva de la lesión, fueron excluidos. Material y Métodos 59 Para comparar las diferencias del SUVmáx entre los diferentes subgrupos fue preciso el empleo de la prueba de U Mann-Whitney o de Kruskal-Wallis según correspondiese, al no seguir la variable del SUVmáx una distribución normal. La normalidad de la distribución se verificó mediante la prueba de Kolmorov-Smirnov y el test de Shapiro-Wilk. En los cálculos estadísticos se ha aceptado un nivel de significación de p<0,05 y, cuando procediera, se calcularon los intervalos de confianza al 95% para cada uno de los parámetros. La significación de la p menor de 0,01 se ha redondeado a esta cifra, por considerar una mayor precisión irrelevante para el estudio. - Evolutivas: Se evaluó el valor pronóstico del SUVmáx en relación con la supervivencia de los pacientes con NPS, en especial de aquellos con lesiones de origen maligno. 3.8.2.2. Análisis de supervivencia Los datos de supervivencia fueron recogidos tras el seguimiento del paciente durante al menos dos años. Se consideró intervalo libre de enfermedad como el tiempo transcurrido entre el tratamiento del NPS y la detección de la recurrencia o bien la muerte del paciente, y la supervivencia global o tiempo de supervivencia como el período transcurrido entre la realización del examen PET y el día de la defunción del enfermo (independientemente de su causa) o bien el censurado ocasionado por el último contacto con éste. Empleamos el método de Kaplan-Meier para determinar la probabilidad de supervivencia (expresada en meses). Valoramos, además, las diferencias de supervivencia entre los diferentes grupos estudiados mediante la prueba de log-rank y la de Breslow como alternativa de ésta. Se consideraron significativos valores de p ≤ 0,05. 3.8.2.3. Análisis de la eficacia diagnóstica de la FDG-PET Evaluamos también el rendimiento de la PET para el diagnóstico de los NPS malignos, incluyendo metástasis y tumores primarios. Para ello se determinó la sensibilidad, la especificidad, exactitud diagnóstica, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN), que fueron calculados tanto para el análisis visual como semicuantitativo de nuestra prueba utilizando para ello un umbral de SUVmáx≥ 2,5. Los resultados del estudio se clasificaron como verdadero positivo (VP) cuando un NPS fue definido como maligno en el análisis visual o semicuantitativo y se confirmó como maligno el estudio histológico o el seguimiento clínico-radiológico posterior, y falso positivo (FP) si el diagnóstico final fue benignidad. Por otro lado, el resultado de la PET fue considerado como verdadero negativo (VN) cuando un NPS definido como benigno en el análisis visual o semicuantitativo se confirmó que presentaba una etiología benigna, y falso negativo (FN) cuando finalmente se corroboró un origen tumoral. Se calculó, además, la tasa de falsos positivos, definida como la probabilidad de obtener un falso positivo en la prueba estando sano, así como la tasa de falsos negativos, que es la probabilidad de obtener un falso negativo en la prueba estando enfermo. Material y Métodos 60 Para el cálculo de dichas variables se emplearon las siguientes fórmulas: Los valores observados en nuestra población se compararon posteriormente con los resultados en la literatura revisada. Se determinaron también el rendimiento diagnóstico y el mejor punto de corte del SUVmáx en nuestra población mediante la construcción y el análisis de una curva ROC con determinación del valor del área bajo la curva (AUC) con un intervalo de confianza del 95%. Se calcularon los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo para dicho punto de corte. Finalmente, realizamos una estimación de la probabilidad pretest de malignidad individual de cada paciente con NPS de acuerdo al modelo validado por la Clínica Mayo (99), en base a la siguiente ecuación: Probabilidad de malignidad= 100 x ex/ (1 + ex) x = (0,0391 x edad) + (0,7917 x fumador) + (1,3388 x cáncer) + (0,1274 x diámetro) + (1,0407 x espiculación) + (0,7838 x superior) - 6,8272 Donde e es la base del logaritmo natural y los predictores independientes de malignidad considerados para el NPS fueron: edad: que indica la edad en años, fumador: que indica la historia de hábito tabáquico del enfermo considerando que es 1 en el caso de fumador actual o antiguo (si no 0), cáncer: que indica la historia de malignidad de localización extratorácica al menos 5 años antes del momento de la detección del nódulo, siendo 1 en el caso de estar presente y 0 en el caso de ausencia, diámetro: que indica el diámetro mayor del nódulo en milímetros, espiculación: considerando 1 en caso de mención de espiculación nodular en alguna prueba de imagen previa y 0 en el contrario y, finalmente superior: que indica la localización del nódulo en el lóbulo superior. Se le asigna 1 en el caso de estar presente o 0 si la lesión se localiza en lóbulo medio o inferior. Posteriormente, de acuerdo a las directrices publicadas para el manejo del NPS (185) se procedió a clasificar los NPS de acuerdo a su probabilidad pretest de malignidad en tres grupos: muy baja probabilidad (<5%), baja-moderada (5-60%) y alta (>60%), y a evaluar el valor adicional del estudio PET en el protocolo diagnóstico de estas lesiones. Sensibilidad (S)= VP/VP + FN x 100 Especificidad (E)= VN/ VN + FP x 100 Eficiencia diagnóstica= VP + VN /VP + VN + FP + FN x 100 Valor predictivo positivo (VPP)= VP/ VP + FP x 100 Valor predictivo negativo (VPN)= VN/ VN + FN x 100 Tasa de falsos positivos (TFP): 1 – E Tasa de falsos negativos (TFN)= 1S RESULTADOS Resultados 63 4. RESULTADOS 4. 1. DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO La cohorte de 628 pacientes estudiados se seleccionó a través de la base de datos específica para registro de peticiones de PET solicitadas en el curso de la valoración de un NPS, implementada a tal efecto en nuestro Servicio. Revisamos, inicialmente, las historias de dichos enfermos. De entre éstos, 191 fueron descartados por no cumplir con la definición de NPS referida en la Introducción. En 49 casos la lesión nodular se acompañaba en el estudio TC previo de afectación hilio-mediastínica (n=41) o patología pleuropulmonar asociada (n=8), otros 81 enfermos presentaban más de un nódulo pulmonar en los estudios de imagen previos, y en otros 61 la lesión mostraba más de 3 cm de diámetro máximo, tratándose, por tanto, de masas pulmonares. Otros 23 pacientes se excluyeron por existir una patología pulmonar maligna conocida, por lo que la intención del estudio PET era llevar a cabo la estadificación del tumor. Otros 13 casos no presentaron lesiones nodulares pulmonares tratándose, en realidad, de otras patologías torácicas. En 41 enfermos no fue posible recuperar en su totalidad los datos de la historia clínica o bien los resultados de los estudios complementarios realizados (n=35) y otros carecían de diagnóstico histológico final o seguimiento (n=6). Finalmente, 26 casos fueron descartados por otros motivos (realización de la prueba en otro equipo tomográfico diferente, falta de finalización del estudio por claustrofobia, duplicación en la solicitud de petición del estudio, etc…). Las causas de exclusión presentadas por estos 294 pacientes se resumen en la Tabla 9. Tabla 9: Causas de exclusión del estudio. Posteriormente, se llevó a cabo un análisis secuencial únicamente de la muestra de aquéllos 334 enfermos de la población de estudio que cumplieron los criterios de selección. CAUSAS DE EXCLUSIÓN n Masa pulmonar 61 Patología pleuro-pulmonar o afectación hilio-mediastínica concomitante 49 Nódulos pulmonares múltiples 81 Otras patologías torácicas 13 Imposibilidad de recuperar historia clínica y/o pruebas complementarias 35 Falta de diagnóstico histológico o seguimiento 6 NPS de naturaleza maligna conocida 23 Otros motivos 26 Resultados 64 Las principales características de la población a estudio (ver Tabla 10), se resumen en: -Hubo un claro predominio del sexo masculino (64,7% varones vs 35,3% mujeres). -La edad media fue 64,4 ± 12,4 años, siendo similar en ambos sexos 64,9 ±13,5 en mujeres vs 64,1 ± 11,8 en varones. -El antecedente de tabaquismo estuvo presente en el 63,9% de los enfermos (28,6% fumadores activos con una media de 24,52 cigarrillos/día y 35,3% ex-fumadores). -El 41,3% tuvieron antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), siendo grave en el 29,1% de los casos. -Existió antecedente de neoplasia previa en el 26,95% de los pacientes, en un 10% de origen pulmonar, habiendo transcurrido una media de 4,17 ± 4,13 años desde el diagnóstico. -El 79,15% de los NPS fueron un hallazgo radiológico casual. -Su diámetro medio fue de 17,6 ± 6,6 mm (26:4-30), con una mediana de 17 mm, siendo la localización más frecuente el lóbulo superior derecho. - Un 63,5% de los estudios FDG-PET realizados mostraron captación patológica en el análisis visual (con predominio de captación intensa). Sólo el 56% de los estudios fueron considerados positivos tras el análisis semicuantitativo. La mediana de SUVmáx en las lesiones estudiadas fue 6,9. Resultados 65 Tabla 10: Características clínicas, radiológicas y metabólicas de la población a estudio con NPS indeterminado. NPS de origen indeterminado n=334 Sexo 118 (35,3%) ♀ vs 216 (64,7%) ♂ Edad 64,4 ±12,4 (58; 27-85) 64,9 ±13,5 ♀ (58; 27-85) vs 64,1 ± 11,8 ♂ (50; 33-83) ANTECEDENTE DE TABAQUISMO Antec. Tabaquismo 212 (63,9%) si vs 120 (36,1%) no Activo 95 (28,6%) activo vs 117 (35,3%) exfumadores Tabaquismo importante 149 (87,6%) si vs 21 (12,4%) no PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA Pt. pulmonar previa 138 (41,3%) si vs 196 (58,7%) no EPOC 103 (30,8%) si vs 231 (69,2%) no Severidad EPOC 73 (70,9%) leve-moderado vs 30 (29,1%) grave ANTECEDENTE DE NEOPLASIA Antec. Neoplasia 90 (26,95%) si vs 244 (73,05%) no Neoplasia pulmonar 9 (10%) si vs 81 (90%) no Número de neoplasias previas 75 (83,3%) única vs 15 (16,7%) múltiple Tiempo desde el diagnóstico (años) 63 (70%) < 5 años vs 27 (30%) > 5 años DM 41 (12,3%) si vs 293 (87,7%) no SÍNTOMAS 64 (20,85%) si vs 243 (79,15%) no CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS Tamaño en TC (mm) <1 vs ≥1 cm Localización Márgenes 17,6 ± 6,6 (26; 4-30) 33 (9,9%) < 1cm vs 301 (90,1%) ≥ 1 cm 184 (55,1%) pulmón dcho vs 150 (44,9%) izqdo 101 (71,6%) espiculados; 24 (17%) lobulados; 8 (5,7%) lisos y 8 (5,7%) lobulados + espiculados 57 (76%) bien definido vs 18 (24%) mal definidos PET Dosis (MBq) 377 [32; 362 a 394] Análisis visual 212 (63,5%) positivos vs 122 (36,5%) negativos 143 (42,8%) intensa, 35 (10,5%) moderada vs 34 (10,2%) ligera y 122 ausente (36,5%) Análisis cuantitativo 6,9 [7,9; 3,5 a 11,4] 147 (44%) SUVmáx <2,5 vs 187 (56%) SUVmáx≥2,5 Resultados 72 4.2.1.2.2. Análisis comparativo del grupo de NPS benignos vs NPS por carcinoma bronquioloalveolar Tal como se expresa en la Tabla 18 pudimos constatar lo siguiente: Los enfermos con NPS por carcinoma bronquioloalveolar presentaron edades más avanzadas (p=0,012) con respecto a aquellos con NPS benignos. La sintomatología clínica fue más frecuente en los pacientes con cáncer bronquioloalveolar que en los que presentaban lesiones benignas (p=0,012), caracterizándose por síntomas locales, sobre todo tos (50%). También hubo diferencias entre las dimensiones de las lesiones nodulares. El tamaño fue superior en las lesiones debidas a carcinoma bronquioloalveolar (p<0,01). El 94,1% de los nódulos ocasionados por carcinomas bronquioloalveolares fueron positivos en la evaluación visual del PET frente a un 34,8% de los benignos (p<0,01). Un caso neoplásico no presentó captación de radioglucosa, lo que representa el 5,9%. No se observó un incremento significativo del SUVmáx en el grupo de nódulos malignos comparado con el de benignos (p=0,109), siendo el valor del SUVmáx < 2,5 en el 23,5% de los pacientes con carcinoma bronquioloalveolar. Resultados 73 BENIGNOS n=178 CARCINOMA BRONQUIOLOALVEOLAR n=17 P SEXO 66 (37,1%) ♀vs 112 (62,9 %) ♂ 8 (47,1%) ♀ vs 9 (52,9%) ♂ 0,417 EDAD 61,9 ± 13,1 (58; 27-85) 70±6,7(26; 53-79) 0,012 ANTECEDENTE DE TABAQUISMO Antec. Tabaquismo Activo Tabaquismo importante 107 (60,8%) si vs 69 (39,2%) no 49 (45,8%) activos vs 58 (54,2%) ex fumadores 64 (80%) si vs 16 (20%) no 7 (41,2%) si vs 10 (58,8%) no 1 (14,3%) activos vs 6 (85,7%) ex fumadores 6 (85,7%) si vs 1 (14,3%) no 0,116 0,103 0,725 Exposición CARCINÓGENOS 16 (9%) si vs 162 (91%) no 2 (11,8%) si vs 15 (88,2%) no 0,70 PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA Antec. patología pulmonar EPOC Severidad EPOC TBC 73 (41%) si vs 105 (59%) no 49 (27,5%) si vs 129 (72,5%) no 33 (67,35%) leve-moderado vs 16 (32,65%) grave 14 (7,9%) si vs 164 (92,1%) no 4 (23,5%) si vs 13 (76,5%) no 4 (23,5%) si vs 13 (76,5%) no 3 (75%) leve-moderado vs 1 (25%) grave 17 (100%) no 0,158 0,723 0,752 0,230 ANTECEDENTE DE NEOPLASIA Antec. Neoplasia Neoplasia pulmonar Número de neoplasias previas Tiempo desde el diagnóstico (años) 33 (18,5%) si vs 145 (81,5%) no 1 (3%) si vs 32 (97%) otra neoplasia 30 (90,9%) única vs 3 (9,1%) múltiple 23 (69,7%) < 5 años vs 10 (30,3%) > 5 años 6 (35,3%) si vs 11 (64,7%) no 1 (16,7%) si vs 5 (83,3%) otra neoplasia 6 (100%) única 3 (50%) < 5 años vs 3 (50%) > 5 años 0,098 0,163 0,442 0,346 DM 21 (11,8%) si vs 157 (88,2%) no 1 (5,9%) si vs 16 (94,1%) no 0,461 SÍNTOMAS 28 (17,5%) si vs 132 (82,5%) no 7 (43,75%) si vs 9 (56,25%) no Tos (50%) 0,012 CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS Tamaño en TC (mm) <1 vs ≥1 cm Localización Márgenes 15,4±6,2 (25,06; 4,94-30) 31 (17,4%) < 1 cm vs 147 (82,6%) ≥ 1 cm 107 (60,1%) dcho vs 71 (39,9%) izqdo 36 (60%) espiculados; 16 (26,7%) lobulados; 7 (11,7%) lisos y 1 (1,6%) lobulados + espiculados 38 (80,85%) bien definidos vs 9 (19,15%) mal definidos 20,2± 6,9 (19; 11-30) 17 (100%) ≥ 1 cm 8 (47,1%) dcho vs 9 (52,9%) izqdo 11 (91,7%) espiculados; 1 (8,3%) espiculados + lobulados 1 (100%) mal definidos <0,01 0,060 0,295 0,051 0,048 PET Dosis (MBq) Análisis visual Grado de captación Análisis cuantitativo 375 [30; 360 a 390] 62 (34,8%) positivos vs 116 (65,2%) negativos 116 (65,1%) ausente, 26 (14,6%) ligera, 21 (11,8%) moderada y 15 (8,4%) intensa 3,2 [2,5; 2,1 a 4,6] 133 (74,7%) SUVmáx<2,5 vs 45 (25,3%) SUVmáx≥2,5 376 [54; 340 a 394] 16 (94,1%) positivos vs 1 (5,9%) negativos 1 (5,9%) ausente, 3 (17,65%) ligera, 4 (23,5%) moderada y 9 (52,95%) intensa 3,9 [5,25; 2,9 a 8,15] 4 (23,5%) SUVmáx<2,5 vs 13 (76,5%) SUVmáx≥2,5 0,837 <0,01 <0,01 0,109 <0,01 Tabla 18: Características clínicas, radiológicas y metabólicas presentadas por los NPS benignos vs NPS por carcinoma bronquioloalveolar Resultados 74 4.2.1.2.3. Análisis comparativo del grupo de NPS benignos vs NPS por carcinoma epidermoide Tal como se expone en la Tabla 19 entre los resultados encontrados cabe destacar: Las lesiones neoplásicas por carcinoma epidermoide fueron mucho más frecuentes en los varones (p=0,013). La edad media de los pacientes con NPS por carcinoma epidermoide fue significativamente mayor que en aquellos con lesiones nodulares benignas (p<0,01). Los NPS malignos por carcinoma epidermoide se asociaron mayoritariamente con el hábito tabáquico importante (p<0,01). Un 60% de los enfermos con lesiones nodulares debidas a carcinoma epidermoide presentaron antecedentes de patología pulmonar previa, fundamentalmente EPOC (p<0,01) y, casi el doble, antecedente de neoplasia, p=0,043. Las dimensiones radiográficas fueron mayores en el grupo maligno (p<0,01), superando siempre el centímetro. Todos pacientes con lesiones nodulares por carcinoma epidermoide (100%) mostraron un estudio positivo en la evaluación visual del PET (p<0,01) siendo, además, caracterizada como intensa. El SUVmáx del grupo de NPS por carcinoma epidermoide fue muy superior al mostrado por las lesiones benignas (13,6 [9,0; 10 a 19] vs 3,2 [2,5; 2,1 a 4,6]), evidenciándose en el 100% de esos casos una captación de FDG ≥ 2,5 en la lesión, (p<0,01). Resultados 75 BENIGNOS n=178 CARCINOMA EPIDERMOIDE n=25 p Sexo 66 (37,1%) ♀vs 112 (62,9 %) ♂ 3 (12%) ♀ vs 22 (88%) ♂ 0,013 Edad 61,9± 13,1 (58; 27-85) 70,1± 7,9 (30;52-82) <0,01 TABAQUISMO Antec. Tabaquismo Activo Tabaquismo importante 107 (60,8%) si vs 69 (39,2%) no 49 (45,8%) activos vs 58 (54,2%) ex fumadores 64 (80%) si vs 16 (20%) no 23 (92%) si vs 2 (8%) no 9 (39,1%) activos vs 14 (60,9%) ex fumadores 19 (100%) si <0,01 0,559 0,033 Exposición CARCINÓGENOS 16 (9%) si vs 162 (91%) no 1 (4%) si vs 24 (96%) no 0,399 PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA Pat. pulmonar previa EPOC Severidad EPOC TBC 73 (41%) si vs 105 (59%) no 49 (27,5%) si vs 129 (72,5%) no 33 (67,35%) leve-moderado vs 16 (32,65%) grave 14 (7,9%) si vs 164 (92,1%) no 15 (60%) si vs 10 (40%) no 15 (60%) si vs 10 (40%) no 11 (73,3%) leve-moderado vs 4 (26,7%) grave 25 (100%) no 0,072 <0,01 0,661 0,146 ANTECEDENTE DE NEOPLASIA Antec. de neoplasia Neoplasia pulmonar Número de neoplasias previas Tiempo desde el diagnóstico (años) 33 (18,5%) si vs 145 (81,5%) no 1 (3%) si vs 32 (97%) otra neoplasia 30 (90,9%) única vs 3 (9,1%) múltiple 23 (69,7%) < 5 años vs 10 (30,3%) > 5 años 9 (36%) si vs 16 (64%) no 1 (11,1%) si vs 8 (88,9 %) otra neoplasia 7 (77,8%) única vs 2 (22,2%) múltiple 5 ( 55,6%) < 5 años vs 4 (44,4%) > 5 años 0,043 0,313 0,280 0,425 DM 21 (11,8%) si vs 157 (88,2%) no 2 (8%) si vs 23 (92%) no 0,574 SÍNTOMAS 28 (17,5%) si vs 132 (82,5%) no 4 (17,4%) si vs 19 (82,6%) no 0,989 CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS Tamaño en TC(mm) <1 vs ≥1 cm Localización Márgenes 15,4 ±6,2 (25,06; 4,94-30) 31 (17,4%) < 1 cm vs 147 (82,6%) ≥ 1 cm 107 (60,1%) dcho vs 71 (39,9%) izqdo 36 (60%) espiculados; 16 ( 26,7%) lobulados; 7 (11,7%) lisos y 1 (1,6%) lobulados + espiculados 38 (80,85%) bien definidos vs 9 (19,15%) mal definidos 21±5,8 (19;11-30 ) 25 (100%) ≥ 1 cm 14 (56%) dcho vs 11 (44%) izqdo 9 (60%) espiculados; 3 (20%) lobulados; 1 (6,7%) lisos; 2 (13,3%) espiculados + lobulados 1 (25%) bien definidos vs 3 (75%) mal definidos <0,01 0,023 0,694 0,205 0,011 PET Dosis (MBq) Análisis visual Grado de captación Análisis cuantitativo 375 [30; 360 a 390] 62 (34,8 %) positivos vs 116 (65,2%) negativos 116 (65,2%) ausente, 26 (14,6%) ligera, 21 (11,8%) moderada y 15 (8,4%) intensa 3,2 [2,5; 2,1 a 4,6] 133 (74,7%) SUVmáx<2,5 vs 45 (25,3%) SUVmáx≥2,5 388 [27; 367 a 394] 25 (100%) positivos 25 (100%) intensa 13,6 [9; 10 a 19] 25 (100%) SUVmáx≥2,5 0,202 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 Tabla 19: Características clínicas, radiológicas y metabólicas presentadas por los NPS benignos vs NPS por carcinoma epidermoide. Resultados 76 4.2.1.2.4. Análisis comparativo del grupo de NPS por carcinoma epidermoide vs NPS por adenocarcinoma Al comparar el subgrupo de nódulos debidos a neoplasias pulmonares primarias por carcinoma epidermoide y adenocarcinoma pulmonar observamos lo siguiente (ver Tabla 20): Los pacientes con NPS secundarios a carcinoma epidermoide fueron más frecuentemente varones (p=0,047). La edad promedio también fue superior en el grupo de pacientes con carcinoma epidermoide respecto al grupo con adenocarcinoma pulmonar (70,1±7,9 frente a 64±12,3 años; p=0,025). El antecedente de tabaquismo fue un hecho mayoritario en el grupo de pacientes con NPS por carcinoma epidermoide, constatándose en 92% de los casos (p=0,024). El 60% de los pacientes con NPS por carcinoma escamoso tuvieron criterios de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p<0,01), grave en un 26,7% de los casos, siendo dicho porcentaje claramente superior al mostrado por los enfermos con NPS secundario a adenocarcinoma. Los diámetros máximos en el estudio tomográfico no difieren significativamente entre ambos subtipos tumorales, así como tampoco la prevalencia de lesiones subcentimétricas. No se observaron diferencias de significación estadística en la evaluación visual del estudio metabólico PET entre ambos grupos (p=0,216), aunque en el estudio semicuantitativo los NPS por carcinoma epidermoide mostraron una captación significativamente más elevada que los adenocarcinomas 13,6 vs 8,55 (p<0,01). Resultados 77 CARCINOMA EPIDERMOIDE n=25 ADENOCARCINOMA n=51 P Sexo 3 (12%) ♀ vs 22 (88%) ♂ 17 (33,3%) ♀ vs 34 (66,7%) ♂ 0,047 Edad 70,1± 7,9 (30;52-82) 64 ± 12,3 (49;33-82) 0,025 ANTECEDENTE DE TABAQUISMO Antec. tabaquismo Activo Tabaquismo importante 23 (92%) si vs 2 (8%) no 9 (39,1%) activos vs 14 (60,9%) ex fumadores 19 (100%) si 35 (68,6%) si vs 16 (31,4%) no 20 (57,1%) activos vs 15 (42,9%) ex fumadores 26 (89,7%) si vs 3 (10,3%) no 0,024 0,179 0,147 Exposición CARCINÓGENOS 1 (4%) si vs 24 (96%) no 4 (7,8%) si vs 47 (92,2%) no 0,525 PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA Pt. Pulmonar benigna EPOC Severidad EPOC TBC 15 (60%) si vs 10 (40%) no 15 (60%) si vs 10 (40%) no 11 (73,3%) leve-moderado vs 4 (26,7%) grave 25 (100%) no 22 (43,1%) si vs 29 (56,9%) no 14 (27,45%) si vs 37 (72,55%) no 13 (92,9%) leve-moderado vs 1 (7,1%) grave 8 (15,7%) si vs 43 (84,3%) no 0,167 <0,01 0,164 0,036 ANTECEDENTE DE NEOPLASIA Antec. Neoplasia Neoplasia pulmonar Número de neoplasias previas Tiempo desde el diagnóstico (años) 9 (36%) si vs 16 (64%) no 1 (11,1%) si vs 8 (88,9 %) otra neoplasia 7 (77,8%) única vs 2 (22,2%) múltiple 5 (55,6%) < 5 años vs 4 (44,4%) > 5 años 9 (17,65%) si vs 42 (82,35%) no 1 (11,1%) si vs 8 (88,9 %) otra neoplasia 7 (77,8%) única vs 2 (22,2%) múltiple 8 (88 ,9%) < 5 años vs 1 (11,1%) > 5 años 0,077 1,00 1,00 0,114 DM 2 (8%) si vs 23 (92%) no 8 (15,7%) si vs 43 (84,3%) no 0,351 SÍNTOMAS 4 (17,4%) si vs 19 (82,6%) no 14 (28,6%) si vs 35 (71,4%) no 0,307 CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS Tamaño TC (mm) <1 vs ≥1 cm Localización Márgenes 21±5,8 (19;11-30) 25 (100%) ≥ 1 cm 14 (56%) dcho vs 11 (44%) izqdo 9 (60%) espiculados; 3 (20%) lobulados; 1 (6,7%) lisos; 2 (13,3%) espiculados + lobulados 1 (25%) bien definidos vs 3 (75%) mal definidos 20,9± 6,1 (22;8-30) 1 (2%) < 1 cm vs 50 (98%) ≥ 1 cm 28 (54,9%) dcho vs 23 (45,1%) izqdo 29 (90,7%) espiculados; 2 (6,2%) lobulados; 1 (3,1%) espiculados + lobulados 2 (40%) bien definidos vs 3 (60%) mal definidos 0,978 0,480 0,927 0,078 0,635 PET Dosis (MBq) Análisis visual Grado de captación Análisis cuantitativo 388 [27; 367 a 394] 25 (100%) positivos 25 (100%) intensa 13,6 [9; 10 a 19] 25 (100%) SUVmáx ≥2,5 380 [26; 370 a 396] 48 (94,1%) positivos vs 3 (5,9%) negativos 3 (5,9%) ausente, 4 (7,8%) ligera, 3 (5,9%) moderada y 41 (80,4%) intensa 8,55 [6,55; 5,75 a 12,3] 7 (13,7%) SUVmáx<2,5 vs 44 (86,3%) SUVmáx≥2,5 0,911 0,216 0,130 <0,01 0,051 Tabla 20: Características clínicas, radiológicas y metabólicas presentadas por los NPS por carcinoma epidermoide vs NPS por adenocarcinoma. Resultados 78 Dentro del grupo de tumores primarios pulmonares se valoraron también las características del carcinoide pulmonar (n=6). Decidimos incluir los nódulos debidos a este tipo de tumor en el grupo de malignidad ya que se ha demostrado que puede metastatizar hasta en un 10 % de los casos. Estas lesiones fueron más frecuentes en el sexo masculino (66,7%), siendo la edad media de los enfermos afectos 64±17,7 años (40; 41-81). El tamaño medio nodular observado fue de 17,8±5,2 mm (14; 13-27), mostrando en todos los casos un diámetro superior al centímetro y unos bordes lesionales bien definidos en las imágenes del TC. La evaluación visual en la PET fue positiva en el 100% de dichos estudios, mostrando un grado de captación intensa el 83,3% de los pacientes y ligera en un caso (1,7%), que correspondió a un carcinoide típico de bajo grado y bien diferenciado. El valor medio de SUVmáx fue de 7,2 [9,0; 3,5 a 12,5], siendo inferior con respecto al punto de corte considerado habitualmente para malignidad (SUVmáx<2,5) únicamente en el falso negativo que correspondió al caso anterior. En el seguimiento, tres pacientes (50%) fallecieron por causas derivadas del proceso oncológico de base. 4.2.1.2.5. Análisis comparativo del grupo de NPS por patología neoplásica pulmonar primaria vs metastásica Analizamos también los NPS originados por patología neoplásica pulmonar primaria con respecto a los de origen metastásico. Tal como observamos en la Tabla 21, tras comparar ambos grupos, cabe reseñar los siguientes hallazgos: Las lesiones nodulares producidas por tumores pulmonares primarios fueron más frecuentes en el sexo masculino, mientras que los nódulos debidos a metástasis lo fueron en las mujeres (p<0,01). No se constataron diferencias significativas en relación con la edad entre ambos grupos de estudio. El 70,8% de los pacientes con NPS malignos debidos lesiones pulmonares primarias presentaban antecedente de tabaquismo, frente al 45,45% de los pacientes del grupo metastásico (p=0,020). Los nódulos pulmonares malignos primarios cursaron con un tamaño medio superior al de las metástasis (p=0,028). El estudio radiológico en el grupo de pacientes con NPS por neoplasias primarias pulmonares mostró que la localización más frecuente de las lesiones fue el pulmón derecho (52,5%), mientras en el subgrupo de enfermos con lesiones metastásicas en el 81,8% de los casos se afectó preferiblemente el pulmón izquierdo (p<0,01). No se encontraron diferencias de significación estadística en cuanto al comportamiento metabólico de ambos subgrupos de lesiones malignas en la evaluación visual, salvo que hubo mayor número de lesiones con grado de captación intensa en los tumores primarios pulmonares que entre las metástasis. El valor de SUVmáx fue superior en el grupo de NPS malignos primarios, aunque sin significación estadística (p=0,241). Resultados 79 TUMOR PULMONAR PRIMARIO n=120 METÁSTASIS n=22 P Sexo 34 (28,3%) ♀ vs 86 (71,7%) ♂ 14 (63,6%) ♀ vs 8 (36,4%) ♂ <0,01 Edad 66,4 ± 11 (49; 33-82) 66,6 ± 10,9 (35;50-85) 0,936 ANTECEDENTE DE TABAQUISMO Antec. Tabaquismo Activo Tabaquismo importante 85 (70,8%) si vs 35 (29,2%) no 38 (44,7%) activos vs 47 (55,3%) ex fumadores 69 (94,5%) si vs 4 (5,5%) no 10 (45,45%) si vs 12 (54,55%) no 3 (30%) activos vs 7 (70%) ex fumadores 8 (88,9%) si vs 1 (11,1%) no 0,020 0,374 0,505 Exposición CARCINÓGENOS 7 (5,8%) si vs 113 (94,2%) no 22 (100%) no 0,245 PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA Pt. Pulmonar previa EPOC Severidad EPOC 54 (45%) si vs 66 (55%) no 46 (38,3%) si vs 74 (61,7%) no 37 (80,4%) leve-moderado vs 9 (19,6%) grave 4 (18,2%) si vs 18 (81,8%) no 2 (9,1%) si vs 20 (90,9%) no 1 (50%) leve-moderado vs 1 (50%) grave 0,018 <0,01 0,299 ANTECEDENTE DE NEOPLASIA Antec. de neoplasia Número neoplasias previas Tiempo desde el diagnóstico (años) 31 (25,8%) si vs 89 (74,2%) no 24 (77,4%) única vs 7 (22,6%) múltiple 11 (35,5%) < 5 años vs 20 (64,5%) > 5 años 20 (90,9%) si vs 2 (9,1%) no 18 (90%) única vs 2 (10%) múltiple 5 (25%) < 5 años vs 15 (75%) > 5 años <0,01 0,249 0,430 DM 14 (11,7%) si vs 106 (88,3%) no 4 (18,2%) si vs 18 (81,8%) no 0,398 SÍNTOMAS 31 (27,4%) si vs 82 (72,6%) no 1 (4,8%) si vs 20 (95,2%) no 0,025 CARACTERÍSTICAS RADIOLÓGICAS Tamaño en TC (mm) <1 vs ≥1 cm Localización Márgenes 20,6±6,1 (22; 8-30) 1 (0,8%) < 1 cm vs 119 (99,2%) ≥ 1 cm 63 (52,5%) dcho vs 57 (47,5%) izqdo 56 (81,2%) espiculados; 7 ( 10,1%) lobulados; 1 (1,45%) lisos y 5 (7,25%) lobulados + espiculados 14 (63,6%) bien definidos vs 8 (36,4%) mal definidos 17,4± 6,8 (26; 4-30) 1 (4,55%) < 1 cm vs 21 (95,45%) ≥ 1 cm 4 (18,2%) dcho vs 18 (81,8%) izqdo 4 (80%) espiculados; 1 (20%) lobulados 4 (100%) bien definidos 0,028 0,174 <0,01 0,836 0,147 PET Dosis (MBq) Análisis visual Grado de captación Análisis cuantitativo 383,5 [28; 367,5 a 395,5] 116 (96,7 %) positivos vs 4 (3,3%) negativos 4 (3,3%) ausente, 8 (6,7%) ligera, 8 (6,7%) moderada y 100 (83,3%) intensa 9,35 [8,05; 5,75 a 13,8] 12 (10%) SUVmáx<2,5 vs 108 (90%) SUVmáx≥2,5 360,95 [37; 348 a 385] 20 (90,9%) positivos vs 2 (9,1%) negativos 2 (9,1%) ausente, 5 (22,7%) moderada y 15 (68,2%) intensa 8,15 [6,5; 4,15 a 10,65] 2 (9,1%) SUVmáx<2,5 vs 20 (90,9%) SUVmáx≥2,5 0,099 0,217 0,033 0,241 0,895 Tabla 21: Características clínicas, radiológicas y metabólicas presentadas por los NPS debidos a tumores pulmonares primarios vs metastásicos. Resultados 80 Finalmente, se evaluaron específicamente los hamartomas que constituyeron los tumores pulmonares benignos más frecuentes (n=22). En el estudio histológico de las piezas quirúrgicas obtenidas predominó el subtipo condroide (n=9/10). El diámetro presentado por éstos en la TC fue de 16,5±6,4 mm (22,6; 7,4-30). Entre ellos 15 casos fueron negativos en la evaluación visual de la PET (68,2%) y 7 positivos (31,8%), todos con captación ligera salvo un caso que presentó metabolismo moderado. El valor de SUVmáx fue de 2,0 [1,05; 1,6 a 2,65], objetivándose en tres de estos enfermos valores de SUVmáx≥2,5 (13,6%). 4.3. ESTUDIO EVOLUTIVO 4.3.1. Supervivencia según la naturaleza del NPS Durante el período de seguimiento, 21 de nuestros pacientes (11,8%) del grupo de NPS benignos fallecieron frente a 82 enfermos (52,6%) del grupo de malignidad. El período de tiempo medio de supervivencia fue, como cabría esperar, significativamente más prologado en los NPS benignos comparado con los de origen neoplásico 93,3±1,7 meses (IC95%: 89,896,8) vs 60,9±3,2 meses (IC95%: 54,7-67,2), p<0,01 (ver Figura 22). Dentro del grupo de malignidad, se evidenció, asimismo, una menor supervivencia en aquellos pacientes con nódulos de origen metastásico 44,6±7,4 meses (IC95%: 30,1-59,1) que para los ocasionados por procesos tumorales pulmonares primarios 67,8± 3,6 meses (IC95%: 60,8-74,8), p=0,013. La supervivencia global, según las curvas de Kaplan Meier en función a la naturaleza del NPS, se expone en las Figuras 22 y 23. Figuras 22 y 23: Curvas de supervivencia en función de la naturaleza del NPS (para el grupo de NPS benignos vs malignos, así como para el grupo de NPS benignos vs tumores pulmonares primarios malignos y metastásicos, respectivamente). p=0,013 P<0,01 Resultados 81 AD: Adenocarcinoma. CBA: Carcinoma bronquioloalveolar EPI: Carcinoma epidermoide OM: Otros tipos tumorales malignos Figura 24: Curva de supervivencia en función del tipo histológico en los NPS neoplásicos malignos de origen pulmonar primario. Dentro del grupo de NPS neoplásicos de origen pulmonar primario, en función del tipo histológico, la mayor supervivencia correspondió al carcinoma bronquioloalveolar (ver Figura 24), con 78,6±8,7 meses (IC95% 61,695) y la menor al grupo de otros tipos tumorales malignos con 55,4±7,0 meses (IC95%: 41,6-69,2) o mediana de 48 ±8,97 [30,40 a 65,6] meses, aunque las diferencias no fueron significativas (p=0,253). La supervivencia a los 5 años fue del 79% para el grupo de pacientes con nódulos pulmonares benignos frente al 36% para el de carcinoma epidermoide, del 44% para el grupo de pacientes con NPS debidos a adenocarcinoma, del 56% para el grupo de pacientes con carcinoma bronquioloalveolar, del 26% en el grupo con otros tumores primarios pulmonares y tan sólo del 19% en el caso de presentar un NPS de origen metastásico. La mortalidad en los pacientes del grupo de lesiones benignas pudiera explicarse, posiblemente, por la elevada edad media presentada por nuestra población de estudio y el prolongado seguimiento clínico al que han sido sometidos. Por edades, obviamente los pacientes de mayor edad mostraron una supervivencia media significativamente inferior a los de menor edad (p=0,015) y, por sexos, las mujeres presentaron una supervivencia media de 83,2±3,02 meses (IC95% 77,3-89,1) superior a los 75,3±2,6 meses (IC95% 70,3-80,3) que mostraban los varones, rozando la significación estadística (p=0,067). 4.3.2. Intervalo libre de enfermedad según la naturaleza del NPS El intervalo libre de enfermedad en la población con NPS de origen maligno fue de 50,9±3,2 meses (IC95%: 89,3-96,5) con una mediana del 41±7,3 meses [26,6 a 55,35]. Resultó inferior en las lesiones metastásicas frente a las lesiones tumorales pulmonares primarias 27±5,6 meses (IC95%: 16-37,9) y mediana de 18±2,9 vs 59,1±3,8 meses (IC95%:51,7-66,5) con mediana de 56±9,6, p<0,01 (ver figura 25). p=0,253 Resultados 88 En el grupo de NPS debidos a adenocarcinoma no bronquiolo-alveolar de origen pulmonar, los tumores bien diferenciados fueron intensamente positivos en el estudio visual en 6 de 10 casos (60%) y los moderadamente diferenciados en 21 de 24 nódulos (87,5%) respectivamente, mientras que los pobremente diferenciados resultaron intensamente positivos en todos los casos (p= 0,085). Tabla 28: Valores de SUVmáx de acuerdo al grado de diferenciación mostrado por los NPS debidos a adenocarcinoma no bronquioloalveolar. Los adenocarcinomas bien diferenciados o de bajo grado presentaron un SUVmáx de 6,0 [7,5; 2,1 a 9,6] y los moderadamente diferenciados de 8,7 [8,35; 5,25 a 13,6], tasas menores con respecto a las observadas en los tumores pobremente diferenciados o de alto grado, que mostraron un SUVmáx de 11,2 [5,7; 7,3 a 13,0], p=0,204 (ver Tabla 28). En el grupo de NPS debidos a carcinoma epidermoide pulmonar primario hubo 9 casos que mostraron escasa diferenciación (47,4%) y en otros 10 fue moderada (52,6%). Todos ellos, independientemente de su diferenciación, presentaron una captación intensa en el estudio visual de la PET, con un SUVmáx de 13,6 [12,9; 6,1 a 19,0] los de alto grado frente a 13,5 [5,0; 10,0 a 15,0] existente en los de grado intermedio, sin constatarse significación estadística (p=0,967). 4.4.5. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la localización del NPS No se encontraron diferencias significativas en las medianas de valor del SUVmáx en función de la localización del NPS (p=0,816), como queda reflejado en la Tabla 29. Tabla 29: Valores de SUVmáx en relación con la localización central o periférica del NPS. GRADO DE DIFERENCIACIÓN ADENOCARCINOMAS Bien diferenciado Moderadamente diferenciado Pobremente diferenciado SUVmáx mediana [rango] 6,0 [7,5;2,1 a 9,6] 8,7 [8,35; 5,25 a 13,6] 11,2 [5,7; 7,3 a 13,0] Total 10 24 7 LOCALIZACIÓN del NPS CENTRAL PERIFÉRICA SUVmáx mediana [rango] 7,0 [6,8; 3,9 a 10,7] 7,7 [ 7,6; 3,6 a 11,2] Total 50 87 Resultados 89 4.4.6. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la supervivencia e intervalo libre de enfermedad Análisis adicionales de las tasas de supervivencia para pacientes con NPS de origen tumoral primario muestran que el SUV representa un factor pronóstico. Al analizar la supervivencia al año (medida en meses) observamos que los NPS malignos con presencia de una mayor captación de FDG se asociaban a una significativa menor supervivencia con una media de 59,4±5,5 meses (IC95%: 48,670,2) y una mediana de 54 [41,7 a 63,3] meses para NPS con SUVmáx>10, en comparación con los nódulos pulmonares con menor captación en los que la supervivencia era de 61,5±6,3 meses (IC95%: 49,1-73,8), en aquellos NPS con un SUVmáx<2,5, p=0,023 (ver Figura 31). También se observó una relación entre el SUVmáx objetivado en este grupo de enfermos y el intervalo libre de enfermedad presentado, siendo éste significativamente inferior en los enfermos que mostraban una mayor captación de FDG a nivel de la lesión (48,6±5,55 meses; IC95%: 37,7-59,5 con una mediana de 37 meses vs 59,2±6,3 meses; IC95%: 46,8-71,7), p<0,01 (ver Figura 32). Figura 31: Curva de supervivencia en relación con el SUVmáx en pacientes con NPS de origen tumoral pulmonar primario maligno. p=0,023 P =0,003 Figuras 32: Curva de intervalo libre de enfermedad en función del SUVmáx en los NPS de origen tumoral pulmonar primario maligno. p<0,01 Resultados 90 Por lo tanto, el valor del SUVmáx, determinado en el estudio metabólico del estudio PET, se ha relacionado con: Naturaleza del NPS Los resultados obtenidos muestran valores significativamente superiores en las lesiones nodulares malignas con respecto a las benignas (p<0,01). Tamaño del nódulo pulmonar Hemos constatado una relación positiva entre ambos parámetros, de tal manera que lesiones mayores se asocian a una actividad metabólica (SUVmáx) más elevada, siendo dicha relación especialmente manifiesta en el caso de los NPS de origen maligno (p<0,01). Histología El valor del SUVmáx también difiere en función del tipo histológico de la lesión nodular. En general la captación en las lesiones metastásicas fue inferior con respecto a la mostrada por los tumores pulmonares primarios, aunque esta diferencia no fue significativa (p=0,241). Dentro del grupo de los NPS debidos a neoplasias pulmonares primarias malignas también objetivamos diferencias en función del subtipo histológico, siendo la captación marcadamente superior en los debidos a carcinoma epidermoide con respecto al resto de CPNCP con una mediana de 13,6 vs 8,7 (p<0,01) y notablemente inferior los debidos a carcinoma bronquioloalveolar con una mediana de 3,9 frente a 9,9 (p<0,01) en el resto de tumores pulmonares primarios malignos. Grado de diferenciación tumoral Los resultados obtenidos ponen de manifiesto un valor de SUVmáx significativamente mayor en los tumores pulmonares malignos moderada y escasamente diferenciados con respecto los bien diferenciados (p=0,012). Supervivencia Una mayor captación de FDG en los NPS debidos a tumores malignos primarios pulmonares se asocia a una significativa menor supervivencia (p=0,023). Intervalo libre de enfermedad Asimismo, en el grupo anterior, los enfermos que muestran una mayor captación de FDG en la lesión primaria presentaron un intervalo libre de enfermedad significativamente inferior con respecto enfermos con lesiones de menor actividad metabólica (p=0,003). Resultados 91 4.5. ANÁLISIS DE LAS CAUSAS DE FN Y FP EN EL ANÁLISIS VISUAL DEL ESTUDIO PET En la valoración subjetiva de esta prueba hubo 122 lesiones (36,5%) que no mostraron una captación significativa de FDG. El diámetro medio de ellas fue de 14,4±5,9 mm (26, 4-30 mm). El análisis visual de la PET permitió identificar correctamente 116 nódulos (65,2%) de origen benigno (VN). La confirmación de benignidad se estableció mediante análisis histológico en 15 de estas lesiones (12,9%), todas ellas a través de la pieza quirúrgica, salvo en un caso en el que se empleó biopsia pulmonar. De éstos, 7 casos correspondieron a hamartomas (6%), 2 a tumores fibrosos solitarios (1,7%), otro a un aspergiloma (0,9%) y los restantes a procesos inflamatorios pulmonares o cambios crónicos (un caso de bronquiolitis crónica, una BONO, un infarto hemorrágico antiguo, un nódulo fibroso y otro nódulo ántracosilicótico). En la mayoría de los casos, concretamente en 101 lesiones (87,1%), el diagnóstico de benignidad fue establecido a través de seguimiento clínico-radiológico durante un período de 3,4±2 años. Hubo 6 pacientes (3,8%) de nuestro estudio que presentaron una PET negativa en los que posteriormente se objetivó patología neoplásica broncopulmonar tras un período de seguimiento medio de 1,6±0,2 años (FN). En 5 casos se obtuvo confirmación anátomopatológica posterior de la lesión, siendo la causa en 4 enfermos un adenocarcinoma pulmonar primario (de tipo bronquiolo-alveolar, mínimamente invasivo mixto con áreas mucinosas, bien diferenciado de patrón predominantemente lepídico así como papilar), en otro paciente una metástasis de carcinoma de células renales y el último caso correspondió a una metástasis de un adenocarcinoma pulmonar de tipo no especificado y de muy pequeño tamaño (4mm). 212 NPS presentaron un metabolismo de FDG incrementado en las imágenes del estudio PET realizado (63,5%). Estas lesiones mostraron un tamaño medio de 19,45±6,3mm (22,6; 7,4-30). Se confirmó malignidad (VP) en 150 lesiones (96,2%), entre las que se encontraron 116 tumores primarios y 20 metástasis, existiendo confirmación histológica en 129 de éstos (86%). Finalmente, en 62 casos (34,8%) se constató un falso positivo (FP), de los cuales 26 (41,9%) mostraron captación ligera de FDG, 21 (33,9%) captación moderada y 15 (24,2%) presentaron una elevada intensidad de captación. En 19 casos (30,7%) tuvimos confirmación por histología, correspondiendo a 6 procesos infecciosos pulmonares (5 TBC y un aspergiloma), 6 a procesos tumorales benignos (3 a hamartomas, 2 hemangiomas esclerosantes y un neurofibroma), y en los otros 5 enfermos la causa fueron procesos inflamatorios (un caso de bronquiectasias, dos debidos a BONO, una sarcoidosis y un último enfermo en el que el motivo fue una sílico-antracosis con lesión granulomatosa asociada). En dos casos la causa fueron cambios crónicos debidos a bronquitis crónica y fibro-antracosis. En 40 casos (64,5%) el diagnóstico de benignidad de estableció a través del seguimiento clínicoradiológico evolutivo del enfermo, y en otros 3 (4,8%) mediante estudio microbiológico. Los FP fueron notablemente más frecuentes en los NPS de tamaño mayor a un centímetro (87,1%) que en los milimétricos (12,9%). Todos los resultados anteriormente referidos quedan resumidos en la Figura 33. Resultados 92 Cuando se contrastan los resultados obtenidos en el análisis visual del PET en el grupo de pacientes con NPS con los resultados de validez diagnóstica del estudio, hubo 150 estudios PET verdaderos positivos, 62 estudios falsos positivos, 116 estudios verdaderos negativos y 6 estudios falsos negativos (ver Tabla 30). Encontramos muchos más resultados falsos positivos que falsos negativos. Estos, a su vez, parecen relacionarse, en general, con determinados tipos histológicos y, en alguna ocasión, con las escasas dimensiones mostradas por la lesión nodular. Figura 33: Causas de FP y FN en el análisis visual del estudio PET. 122 Negativos (36,5%) 116 Benignos 65,2% (VN) 212 Positivos (63,5%) 150 Malignos 96,2% (VP) 14 por estudio de la pieza quirúrgica 1 por biopsia pulmonar 7 Hamartomas 2 Tumores fibrosos 1 Aspergiloma 5 Procesos infecciosos o cambios crónicos 6 Malignos 3,8% (FN) 101 mediante seguimiento clínico-radiológico (87,1%) 15 mediante estudio anátomopatológico (12,9%) 4 Adenocarcinomas pulmonares primarios: 1 Bronquiolo-alveolar 1 Adenocarcinoma mínimamente invasivo mixto con áreas mucinosas 1 Adenocarcinoma de patrón predominantemente lepídico (bien diferenciado) 1 Adenocarcinoma papilar 2 Metástasis: 1 Mtx de carcinoma de células renales 1 Mtx de adenocarcinoma pulmonar (milimétrica) 129 mediante estudio anátomopatológico (86%) 21 por seguimiento clínicoradiológico 116 Tumores primarios 20 Metástasis 62 Benignos 34,8% (FP) 19 casos con confirmación histológica (30,7%) 6 Procesos infecciosos pulmonares: 5 TBC 1 Aspergiloma 6 Tumores benignos: 3 Hamartomas 2 Hemangiomas esclerosantes 1 Neurofibroma 5 Procesos inflamatorios 2 BONO 1 Sarcoidosis 1 Sílico-antracosis 1 caso de bronquiectasias 2 casos asociados a cambios crónicos 40 por seguimiento clínicoradiológico (64,5%) 3 por estudio microbiológico (4,8 %) Evaluación visual PET 3 por estudio de la pieza quirúrgica 2 por PAAF 1 por seguimiento clínico-radiológico 5 mediante estudio anátomopatológico (83,3%) Población total NPS (n=334) 178 NPS Benignos (53,3%) 156 NPS Malignos (46,7%) Resultados 93 4.6. ANÁLISIS DE LAS CAUSAS DE FP Y FN EN EL ANÁLISIS SEMICUANTITATIVO DEL ESTUDIO PET La utilización de un valor de SUVmáx ≥ 2,5 como punto de corte de malignidad en el análisis semicuantitativo del PET en la población de NPS indeterminados permitió identificar correctamente el diagnóstico de malignidad en 142 estudios que fueron VP (91%), entre los que se confirmaron 108 tumores primarios y 20 metástasis. Hubo 45 estudios (25,3%) que fueron falsamente positivos (FP), siendo sus causas similares a las objetivadas en el análisis visual. Entre los 14 casos que fueron confirmados histológicamente se demostraron: 4 tumores benignos (un hamartoma, dos hemangiomas esclerosantes y un neurofibroma), 4 procesos infecciosos pulmonares (3 TBC y un aspergiloma), 4 procesos inflamatorios (correspondientes a 2 BONO, una sarcoidosis y una sílico-antracosis pulmonar con lesión granulomatosa asociada). También existieron cambios crónicos secundarios a bronquitis en un caso y a bronquiectasias en otro enfermo. Por último, hubo otros 2 casos que correspondieron a infecciones tuberculosas confirmadas a través de estudio microbiológico de las muestras obtenidas mediante FBC. Se constató, además, un origen benigno en 133 estudios (74,7%) que fueron verdaderos negativos (VN). Finalmente, 14 nódulos malignos (9%) no mostraron captación anormal; sin embargo, la histología de estas lesiones (en 9 casos realizada a través de la pieza quirúrgica y 4 mediante PAAF) fue positiva (FN). Las causas fueron: 11 adenocarcinomas (4 de ellos de tipo bronquiolo-alveolar), un carcinoide y dos lesiones metastásicas, una secundaria a un adenocarcinoma renal y otra a un adenocarcinoma pulmonar. La mayoría de los adenocarcinomas mostraron un patrón bien diferenciado o de bajo grado o bien la presencia de áreas mucinosas. En todos ellos el tamaño de estas lesiones fue superior a un centímetro de diámetro salvo en el caso de la metástasis de adenocarcinoma pulmonar cuyo tamaño fue de 4 mm. Los resultados anteriores se resumen en la Figura 34. VP FP VN FN EFICIENCIA DIAGNÓSTICA Análisis visual del PET en NPS 150 62 116 6 79,6% Tabla 30: Resultados del análisis visual del estudio PET de pacientes con NPS. Resultados 94 En el análisis semicuantitativo del PET hubo 142 estudios verdaderos positivos, 45 estudios falsos positivos, 133 estudios verdaderos negativos y 14 estudios falsos negativos. VP FP VN FN EFICIENCIA DIAGNÓSTICA Análisis semicuantitativo del PET en NPS 142 45 133 14 82,3% Tabla 31: Resultados del análisis semicuantitativo del estudio PET de pacientes con NPS. Figura 34: Causas de FP y FN en el análisis semicuantitativo del estudio PET. 147 SUV < 2,5 (44%) 133 Benignos 74,7% (VN) 187 SUV ≥ 2,5 (56%) 142Malignos 91% (VP) 14 Malignos 9% (FN) 11 Adenocarcinomas pulmonares primarios: 4 Adenocarcinoma bronquioloalveolares 4 Adenocarcinomas bien diferenciados (uno de ellos de patrón predominantemente lepídico y otro con patrón acinar 2 adenocarcinomas con patrón papilar (uno moderadamente diferenciado) 1 Adenocarcinoma mínimamente invasivo con áreas mucinosas 1 Carcinoide (bien diferenciado) 1 Metástasis: 1 Mtx de carcinoma de células renales 121 con confirmación histológica (85,2%) 108 Tumores primarios 20 Metástasis 45 Benignos 25,3% (FP) 14 casos mediante estudio a-p (31,1%) 4 Tumores benignos (1 Hamartoma, 2 hemangiomas esclerosantes, 1 neurofibroma) 4 Procesos infecciosos agudos: 3 TBC 1 Aspergiloma 4 Procesos inflamatorios: (2 BONO, una sarcoidosis y una sílico-antracosis) 2 casos asociados a cambios crónicos: 1 Bronquitis crónica 1 Bronquiectasias 29 por seguimiento clínico-radiológico (64,5%) 2 mediante estudio microbiológico (4,4%) Evaluación semicuantitativa del PET 13 casos mediante estudio a-p (92,9%) 19 por estudio de pieza quirúrgica 1 por biopsia pulmonar 112 mediante seguimiento clínicoradiológico (84,2%) 20 mediante estudio anátomopatológico (15,05%) 1 mediante estudio microbiológico (0,75%) 9 por estudio de pieza quirúrgica 4 por PAAF 1 caso por seguimiento clínicoradiológico (7,1%) 1 Mtx de adenocarcinoma pulmonar primario (milimétrica) Población total NPS (n=334) 178 NPS Benignos (53,3%) 156 NPS Malignos (46,7%) Resultados 95 4.7. RENTABILIDAD DE LA FDG-PET EN EL ESTUDIO DIAGNÓSTICO DEL NPS En general, la interpretación visual del estudio PET identificó correctamente 266 NPS de nuestra población (116 benignos y 150 malignos) alcanzando una eficiencia diagnóstica del 79,6%, con unos valores de sensibilidad del 96,1% y una especificidad del 65,2% (ver Tabla 32). El valor predictivo positivo y negativo de esta prueba para la detección de malignidad en este grupo de enfermos fue del 70,7% y 95,1%, respectivamente. La tasa de falsos positivos (TFP) fue 34,8% y la tasa de falsos negativos (TFN) 3,8%. En relación a la interpretación semicuantitativa de esta prueba, empleando un punto de corte de SUVmáx ≥2,5, se objetiva una alta sensibilidad del 91% con una especificidad del 74,7% y una eficiencia diagnóstica en este caso del 82,3%. La probabilidad de malignidad con un estudio PET positivo fue del 75,9% y la probabilidad de benignidad en el caso de negatividad en el PET (VPN) fue del 90,4% (ver Tabla 33). En este grupo, la especificidad (74,7%) y el VPP (75,9%) presentaron valores discretos debido al elevado número de FP (n=45). La TFP fue del 25,3% y la TFN un 9%. NPS (n) Benigno Maligno Sensibilidad (IC95%) Especificidad (IC95%) Valoración visual Negativo Positivo 116 6 62 150 0,961 (0,93-0,99) 0,652 (0,58-0,72) Valoración cuantitativa SUVmáx<2,5 SUVmáx≥2,5 133 14 45 142 0,910 (0,87-0,96) 0,747 (0,68-0,81) Variable (nº pacientes) Análisis visual Análisis semicuantitativo VP 150 142 VN 116 133 FP 62 45 FN 6 14 Sensibilidad 96,1% (93%-99%) 91% (87%-96%) Especificidad 65,2% (58%-72%) 74,7% (68%-81%) Eficiencia diagnóstica 79,6% 82,3% VPP 70,7% (65%-77%) 75,9% (70-82%) VPN 95,1% (91%-99%) 90,4% (86%-95%) Tabla 32: Rentabilidad diagnóstica del análisis visual y semicuantitativo del estudio PET en el diagnóstico del NPS. Tabla 33: Utilidad diagnóstica de la FDG-PET en el estudio del NPS. Resultados 96 La sensibilidad de la PET en el diagnóstico de los NPS malignos fue, por tanto, como se muestra en la Tabla 33, discretamente mayor para el análisis visual que para el semicuantitativo (96,1% vs 91%, respectivamente), con significación estadística (p=0,013). Por otro lado, la especificidad fue significativamente superior en la valoración semicuantitativa de la prueba con respecto a la visual (74,7% vs 65,2%). No se apreciaron, no obstante, diferencias significativas en la eficiencia diagnóstica en función del tipo de análisis de estudio empleado (p=0,378). Con el fin de valorar la potencial utilidad de la FDG-PET en el protocolo de estudio habitual de los NPS de origen incierto y su contribución en relación a la valoración clínicaradiológica habitual, dividimos a los pacientes de la población (n=334 pacientes) en base al modelo de la Clínica Mayo para la determinación de la probabilidad pre-test de malignidad en dos grupos. De éstos, 251 enfermos (75,15%) presentaron intermedia-baja probabilidad y otros 83 (24,85%) tuvieron una probabilidad elevada. Se constató que 135 de los pacientes del primer grupo (53,8%) con intermedia-baja probabilidad pretest de malignidad, mostraron captación aumentada en el estudio FDG-PET, de los cuales 82 (60,7%), de acuerdo con los resultados finales, presentaron un origen maligno. Por otro lado, 77 pacientes clasificados como de elevada probabilidad pretest (92,8%) presentaron positividad en la PET, de los cuales 68 (88,3%) fueron finalmente de origen tumoral maligno (ver Tabla 34). Tabla 34: Correlación entre histología, probabilidad de malignidad y resultado del estudio FDG-PET. Así pues, a la vista de los resultados anteriores, consideramos que la PET contribuyó a la caracterización del 60,7% de los enfermos que presentaron un NPS de origen maligno y eran considerados de baja-intermedia probabilidad pretest de malignidad según métodos basados en criterios clínico-radiológicos y ayudó, también, a confirmar el diagnóstico de malignidad en el 88,3% de enfermos con patología maligna que habían sido considerados como de elevada probabilidad pretest de malignidad. Merece destacarse que de los 6 enfermos considerados de elevada probabilidad pretest de malignidad que presentaron negatividad en el estudio FDG-PET, en 5 de ellos (83,3%) se confirmó finalmente el origen benigno del nódulo. Probabilidad pretest de malignidad NPS benigno NPS maligno PET negativo PET positivo PET negativo PET positivo Baja-intermedia (560%) n=251 111 53 5 82 Alta (>60%) n=83 5 9 1 68 Total n=334 116 62 6 150 Resultados 97 4.8. CURVA ROC Finalmente, se generaron curvas ROC trazando sensibilidad versus (1-especificidad) para un umbral de valor de SUVmáx de 2,5, que es el habitualmente empleado en nuestro centro, determinando mediante el cálculo del área bajo la curva (AUC) la utilidad de dicho valor en el diagnóstico del NPS indeterminado (ver Figura 35). El área bajo la curva ROC ponderada a un valor umbral del SUVmáx de 2,5 fue de 0,852, con un error típico de 0,026 (IC95%: 0,802-0,903), mostrando una elevada exactitud en el diagnóstico de los NPS con una sensibilidad del 91% y una especificidad del 74,7%. El que el valor 0,5 no está incluido en el intervalo de confianza nos señala una notable capacidad discriminante entre lesiones benignas y malignas. Analizando la curva identificamos un valor SUVmáx de 4,8 como mejor punto de corte para establecer el diagnóstico de malignidad en nuestra población. Para dicho punto de corte, considerando valores mayores o iguales a éste como positivos, la sensibilidad fue del 80%, con una especificidad del 79,4%, valor predictivo positivo del 90,2% y valor predictivo negativo del 79,1% así como una eficiencia diagnóstica del 85,3%, respectivamente. Es decir, dicho valor parece mostrar un discreto incremento de la especificidad así como de la eficiencia diagnóstica, no significativas, a expensas de una menor sensibilidad de la prueba, tal como se expresa en la Tabla 35. Todos los nódulos Sensibilidad Especificidad VPP VPN Eficiencia diagnóstica SUVmáx≥2,5 91% 74,7% 75,9% 90,4% 82,3% SUVmáx≥4,8 80% 79,4% 90,2% 79,1% 85,3% p <0,01 0,270 <0,01 0,002 0,481 p<0,01 Figura 35: Curva ROC para el análisis semicuantitativo del estudio FDG-PET. Sensibilidad (S): (% de verdaderos positivos) y Especificidad (E): (% de verdaderos negativos). Tabla 35: Rentabilidad diagnóstica de la PET en el estudio de NPS indeterminados según el punto de corte del valor de SUVmáx. Discusión 104 4,7] cuando fueron nódulos ≥ 1cm, mientras que, en el caso de los malignos pasó de 2,8 [0; 2,8 a 2,8] en los nódulos subcentimétricos a 9,2 [7,8; 5,8 a 13,6] en los de tamaño superior. Este incremento en la mediana del valor del SUVmáx, mucho más destacado en este segundo grupo con respecto al primero, pudiera indicar la existencia de una relación más fuerte entre el valor del SUVmáx y el tamaño en el grupo de los nódulos pulmonares malignos que para el de los benignos, lo que pudiera explicarse por su propio metabolismo. En resumen, parece observarse que a medida que aumenta el tamaño del NPS se objetiva un incremento del valor de SUVmáx, sobre todo en el caso de las lesiones nodulares malignas. Los NPS de tamaño subcentimétrico constituyen una situación especial. En general, no muestran unas características radiológicas específicas que permitan una orientación respecto a su naturaleza benigna o maligna (4) y representan un desafío para la PET. En éstos, nuestra técnica resulta poco fiable, debido al efecto de volumen parcial que resulta significativo para lesiones de menos de 2 cm (199), reduciendo la percepción de la captación e infraestimando la verdadera intensidad de ésta en la lesión (191). Las medidas relacionadas con su grado de captación pudieran verse afectadas, asimismo, con el movimiento durante la adquisición del estudio en estas pequeñas lesiones. Son pocos los trabajos acerca del papel de la PET en su evaluación. Nomori y cols. (139) encontraron en sus estudios de evaluación en nódulos pulmonares benignos y malignos, que las lesiones de tamaño inferior a 1 cm de diámetro eran negativas en la FDG-PET independientemente de su histología o SUVmáx, observando, sin embargo, una sensibilidad del 79% y una especificidad del 65% en los NPS con tamaño de 1 a 3 cm. Contrariamente a los anteriores, Calcagni y cols. (200), comprobaron que esta técnica era capaz de caracterizar metabólicamente como malignos a nódulos menores de 1 cm debido a que la captación de FDG en éstos no sólo se relacionaba con el tamaño lesional, sino también, fuertemente con su biología, y que las alteraciones funcionales pueden preceder a las anormalidades morfológicas. Esto explicaría por qué tumores que tengan una elevada actividad metabólica pudieran ser identificados en el estudio PET incluso cuando presentan un tamaño subcentimétrico (201). En nuestro estudio, el 60,25% de los casos tenían un diámetro inferior a los 2 cm y 33 eran subcentimétricos (9,9%), de los cuales únicamente dos fueron finalmente de origen maligno. Uno de ellos, de 4 mm de diámetro, resultó ser un falso negativo de la prueba condicionado por una metástasis de adenocarcinoma (3%) y otro, con un tamaño aproximado de 8 mm cuyo diagnóstico anátomo-patológico final resultó compatible con adenocarcinoma pulmonar primario, fue ligeramente positivo tanto en la valoración visual como semicuantitativa (SUVmáx: 2,8). En general, los datos publicados hasta el momento apoyan que, si bien el punto de corte SUVmáx de 2,5 es una herramienta útil en la evaluación de los nódulos pulmonares sólidos mayores de 1 cm, tiene un escaso valor o carece de él en la evaluación de los nódulos pulmonares de pequeño tamaño (≤ 1,0 cm) (202,139). Para aumentar la sensibilidad de la PET en la caracterización de estas lesiones existen trabajos que recomiendan reducir el límite de corte del SUVmáx por debajo de 2,5 (203). Por otro lado, las medidas de corrección del tamaño lesional pudieran ser también importantes en estos casos para obtener valores de SUV más precisos mejorando la capacidad diagnóstica (128), aunque los resultados publicados al respecto resultan discordantes (191). Nosotros creemos que, de forma general en la población Discusión 105 oncológica, especialmente en pacientes considerados de alto riesgo, la PET pudiera realizarse incluso cuando los nódulos fueran de tamaño subcentimétrico al existir la posibilidad de que esta técnica pudiera ofrecernos una caracterización más precoz de éstos. Ha de tenerse en cuenta, no obstante, a la hora de interpretar dichos resultados, que el límite de resolución espacial del aparato puede condicionar una disminución en la sensibilidad a la hora de evaluar estas lesiones pulmonares y que su valor de captación pudiera estar infraestimado. Asimismo, se ha descrito una correlación positiva entre el tamaño lesional y la probabilidad de malignidad en las lesiones pulmonares. Estudios de despistaje de cáncer de pulmón han señalado que, en un NPS menor de 5 mm, la probabilidad de malignidad es inferior al 1% (204), mientras que un trabajo del grupo de Wahidi y cols. (48), demostró la presencia de enfermedad maligna en el 0-1% de los NPS <5 mm, del 33-64% en los nódulos con diámetro comprendido entre 1,1 y 2 cm y del 64-82% de los nódulos con un diámetro superior a los 2 cm. Estos resultados difieren de un reciente estudio de Crisci y cols. (4), en el que se constató un 49% de lesiones de naturaleza maligna y un 51% de benignas entre NPS de tamaño subcentimétrico estudiados. Nosotros hemos comprobado que el tamaño fue significativamente superior, desde el punto de vista estadístico, en las lesiones malignas (20,1±6,2, rango: 26; 4-30) con respecto a las benignas (15,4±6,2, rango: 25,1; 4,9-30), p<0,01. Del mismo modo, se constató un aumento de la probabilidad de malignidad en relación con el incremento del tamaño nodular, de tal manera que aumenta de 9,9% de los NPS de tamaño <1 cm al 90,1% mostrado por las lesiones de tamaño ≥1 cm (p<0,01), observándose una relación positiva entre ambos parámetros, de tal forma que, a medida que aumenta el tamaño del NPS, se incrementa la probabilidad de malignidad. 5.1.2.2. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la naturaleza del NPS Otro de los parámetros que influyen, además del tamaño, en los valores del SUVmáx, es la naturaleza de la lesión. Ha sido ampliamente constatado que a mayor valor de SUVmáx más alta será la probabilidad de malignidad. Autores como Hübner y cols. (205) o Gupta y cols. (206), identificaron en sus trabajos una media de valores de SUV para lesiones benignas de 2,86 (0,51-10,8) y de 1,32 (0,4-2) respectivamente, siendo de 6,39 (2,56-16) y de 7,12 (2,18-11,12) para las malignas. Nosotros obtenemos resultados similares, observándose valores de SUVmáx significativamente mayores en las lesiones malignas respecto a las benignas, con una mediana de 9,2 [7,9; 5,7 a 13,6] vs 3,2 [2,5; 2,1 a 4,6] respectivamente, con significación estadística (p<0,01). Observamos también, de forma similar a las publicaciones previas, un solapamiento entre los valores medios de SUVmáx de ambos grupos 9,9±5,5 (22,2; 1,2-23,4) vs 3,8±2,1 (9,7; 0,96-10,7), p<0,01, que pone de manifiesto el hecho que la FDG no constituye un marcador específico de malignidad, y pudimos comprobar que el nivel de captación de FDG en los pacientes con procesos inflamatorios/infecciosos confirmados histopatológicamente fue 4,2 [2,5; 2,8 a 5,3] muy similar o incluso superior al que pudieran presentar procesos ciertos malignos como el carcinoma bronquioloalveolar de 3,9 [5,25; 2,9 a 8,15]. Los resultados son, en principio, esperables, ya que estamos midiendo el metabolismo de la glucosa, que es inespecífico. Discusión 106 5.1.2.3. Análisis del SUVmáx de acuerdo al tipo histológico del NPS En nuestra población, los tipos histológicos más frecuentes en los NPS originados por un carcinoma primario pulmonar correspondieron por orden de frecuencia a tres tipos: adenocarcinoma (56,7%) -de los cuales un 14,2% fueron bronquioloalveolares-, carcinoma epidermoide (20,8%) y carcinoma de células grandes y variantes (8,3%). Creemos que las diferencias halladas con respecto a las frecuencias en los tipos tumorales publicados en la literatura, donde la histología de carcinoma pulmonar más frecuente corresponde al carcinoma epidermoide (207), pudieran explicarse por las propias características de nuestra población. Así, tipos como el carcinoma epidermoide o de células grandes, de mayor agresividad, quizás debutarían más frecuentemente en estadios avanzados en las pruebas de imagen, por lo que se derivarían menos para la realización de estudio PET de caracterización, mientras que tipos tumorales como en el carcinoma bronquioloalveolar y otros subtipos de adenocarcinoma pudieran presentar una evolución más lenta que condicionaría que se visualizaran más frecuentemente como lesiones nodulares únicas en las pruebas de imagen de debut, siendo derivados por tanto con mayor frecuencia para la realización de un estudio PET con intención diagnóstica. Numerosos trabajos han referido una relación entre la captación de FDG en el nódulo pulmonar (SUVmáx) y el tipo histológico en el caso de NPS de origen maligno (208,209). En nuestro estudio, todos los casos de carcinomas epidermoides se mostraron intensamente positivos, presentando una captación de SUVmáx significativamente superior a la de los adenocarcinomas (p<0,01), hecho ya constatado anteriormente en la literatura (210). En un estudio de Yi y cols. (211), referido al PET/TC, observaron una media de SUVmáx de 11,5±3,1 en los carcinomas epidermoides frente 10,6±3,9 en el adenocarcinoma. Brown y cols. (212), encontraron también una mayor captación de FDG y expresión de receptores GLUT-1 en los carcinomas epidermoides con respecto al adenocarcinoma. Una posible explicación viene dada por el trabajo de Geus-Oei y cols. (213), que sugiere que esta captación de FDG significativamente superior en los carcinomas epidermoides comparativamente con los adenocarcinomas y también los carcinomas de células grandes se relaciona con las diferencias en la expresión de los transportadores de glucosa (GLUT) existentes entre los diferentes subtipos. Dentro del subgrupo de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar se caracterizó por mostrar un nivel de SUVmáx significativamente inferior (3,9 [5,25; 2,9 a 8,15]) con respecto a los demás tipos de CPNCP (9,9 [7,8; 6,7-14,5]), con significación estadística (p<0,01). Estos hallazgos concuerdan con trabajos previos (201). Kim y cols. (214), relataron un valor de SUV significativamente menor en un grupo de 9 pacientes con CBA focal en comparación con 39 enfermos con otros tipos celulares de cáncer pulmonar. Posteriormente Aquino y cols. (208), corroboraron dichos resultados. Merece destacarse el hecho de que sólo el 24% de CBA y el 69% de adenocarcinomas con componente CBA muestran avidez por la FDG frente al 88% de otros tipos histológicos (215). Como ya hemos señalado, la captación de FDG se correlaciona con la sobreexpresión de GLUT-1 y/o GLUT-3 en los CPNCP (120,216,213,217), por lo que una posible explicación es que las células malignas de este tipo tumoral expresen, comparativamente con las de otras neoplasias pulmonares primarias, una menor cantidad de la molécula transportadora de glucosa GLUT-1 (120). Por otro lado, es conocido que el CBA tiene un tiempo de duplicación Discusión 107 más largo y una más lenta proliferación que otros tipos de neoplasia pulmonar (218), que pudieran justificar, también, que presente valores de SUV significativamente menores con respecto a los de otros subtipos tumorales. Este comportamiento tiene una marcada repercusión desde el punto de vista clínico ya que pudiera, ocasionalmente, condicionar que simulase un proceso benigno. En un trabajo publicado por nuestro grupo con la intención de profundizar en las diferencias biológicas entre los anteriores tipos tumorales (219) analizamos la expresión inmunohistoquímica de BCL-2, ciclinas (A, B1, D1, D2, D3), ciclooxigenasa 2 (COX‐2), HIF-1α, HIF2α, p16, p21, p27, p53, p63, MIB-1 y EGFR por medio de la técnica de “tissue‐ arrays” en un una población que incluía 21 carcinomas epidermoides y 17 adenocarcinomas en estadio I. Dicho estudio constató una mayor expresión de BCL‐2 (p=0,0257), ciclina A (p<0,01), ciclina B1 (p<0,01), ciclina D2 (p<0,01), p21 (p<0,01), p53 (p<0,01), p63 (p<0,01), MIB-1 (p<0,01) y EGFR (p=0,030) en el grupo de carcinomas escamosos, mientras que, los adenocarcinomas, fueron más frecuentemente COX‐2 positivos (p=0,017). Estas diferencias en el perfil biológico entre ambos subtipos tumorales con una mayor expresión de ciertos parámetros como el MIB-1, EGFR y ciclina B1, pudieran tener influencia en la presencia de valores de SUVmáx superiores de los tumores epidermoides en la FDG-PET. Los carcinomas de células grandes en nuestra población constituyeron un tipo relativamente infrecuente, por lo que no fueron estudiados de forma individualizada. Nuestros resultados muestran, además, de forma similar a trabajos previos (220) que, en general, la captación en los nódulos malignos primarios resultó superior al SUVmáx objetivado en las lesiones metastásicas, aunque sin significación estadística (p= 0,241). Esta menor actividad en los NPS de origen metastásico pudiera explicarse, al menos parcialmente, por el menor diámetro mostrado por estas últimas o a la propia biología del tumor. En un trabajo publicado por Kaira y cols. (221), describieron resultados similares con una captación de FDG en los tumores pulmonares metastásicos menor que en el cáncer primario de pulmón. En este estudio relacionaron dicho grado de captación de FDG en los NPS metastásicos además de con el tamaño del tumor, también con la expresión de ciertos biomarcadores como la GLUT-1, HK-1, HIF-1α y VEGF. 5.1.2.4. Análisis del SUVmáx de acuerdo al grado tumoral del NPS En el análisis visual de los NPS por adenocarcinoma pulmonar primario, evidenciamos que los tumores bien diferenciados resultaron ser intensamente positivos en 6 de 10 (60%), siendo dicha tasa marcadamente inferior en comparación con 21 de 24 enfermos con carcinomas moderadamente diferenciados (87,5%) y en 7 de 7 pacientes con adenocarcinomas pobremente diferenciados (100%), si bien esta diferencia entre grupos no resultó estadísticamente significativa (p=0,085). Se objetivaron también hallazgos similares al realizar el estudio semicuantitativo (p=0,204). Otros trabajos han descrito un relativo mayor acúmulo de FDG en tumores pulmonares en base a su grado de diferenciación, de tal manera que lesiones de crecimiento rápido y/o escasamente diferenciadas (alto grado) presentan valores de SUV más altos, mientras que las lesiones de lento crecimiento o bien diferenciadas (bajo grado) presentan valores inferiores, pudiendo mostrar una ligera o incluso ausente captación en la valoración visual (116). Higashi Discusión 108 y cols. (138), han señalado que la capacidad para captar la glucosa radiomarcada por las células tumorales en el adenocarcinoma pulmonar se correlaciona y es inversamente proporcional al grado de diferenciación histológica del mismo. En resumen, según nuestros resultados y, en línea con lo publicado, el carcinoma bronquioloalveolar y el adenocarcinoma bien diferenciado muestran, en general, una captación inferior a la de otros tipos tumorales de CPNCP. 5.1.2.5. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la localización del NPS Si bien existen trabajos que constatan una asociación entre la localización de la lesión nodular y los niveles de SUVmáx, con valores medios significativamente superiores en las lesiones centrales con respecto a las periféricas (220) debido, quizás, a un mayor flujo sanguíneo en las primeras, nosotros no lo hemos objetivado. En nuestro estudio no hubo diferencias en la captación de glucosa por parte de las lesiones nodulares pulmonares en función de su localización en el parénquima pulmonar siendo de 7,7 [7,6; 3,6 a 11,2] para las de localización periférica vs 7,0 [6,8; 3,9 a 10,7] en las centrales (p=0,816). En relación a la supervivencia, nuestra población con NPS de origen benigno presentó, como es obvio, una supervivencia significativamente mayor en comparación con aquellos enfermos con lesiones de origen neoplásico (p<0,01). Aunque el análisis entre los tipos tumorales más prevalentes en nuestra población de NPS tumorales pulmonares malignos primarios no parece mostrar diferencias de significación estadística en cuanto a su pronóstico (p=0,253), como ya se había comprobado anteriormente en otras publicaciones (222), sí observamos que ciertos tipos de adenocarcinoma como el bronquioloalveolar muestran mejor pronóstico con respecto a otros tipos histológicos, confirmando nuevamente la literatura previa (223), con una mayor supervivencia y un intervalo libre de enfermedad más largo en relación al resto de CPNCP. 5.1.2.6. Análisis del SUVmáx de acuerdo a la supervivencia e intervalo libre de enfermedad En nuestro grupo, aquellos pacientes con NPS debidos a patología neoplásica primaria que presentaron mayor captación de FDG se asociaron con una menor supervivencia (59,4±5,5 meses; IC95%: 48,6-70,2), mientras que aquellos otros con baja captación de FDG mostraron una supervivencia ligeramente más prolongada (61,5±6,3 meses; IC95%: 49,173,8), p=0,023. Este hallazgo concuerda con los resultados de algunos trabajos publicados que apuntan a una correlación entre el grado de captación de FDG en los NPS por carcinomas primarios de células no pequeñas con el crecimiento del tumor (187) y con su pronóstico (224,225). Recientes metaanálisis confirman el valor pronóstico del SUV en estos enfermos (226), siendo éste un factor independiente del estadio o el tamaño tumoral (227). Esta relación entre la captación de glucosa y el pronóstico sugiere que el PET traduce el comportamiento biológico del tumor en parámetros clínicamente detectables (228). Discusión 109 Han sido muy diversos los estudios que han sugerido la utilidad pronóstica del grado de captación de FDG en la PET en los enfermos diagnosticados de CPNCP (224,225,229,230) al constituir un buen marcador de agresividad tumoral (116) debido a que se relaciona más estrechamente con la proliferación celular, habiéndose asociado a factores como el Ki-67 y el antígeno nuclear (231,187), que con el grado de densidad celular en las lesiones tumorales (232). Así, los tumores cursan con una mayor captación, expresada a partir de un mayor nivel de SUVmáx, parecen ser más agresivos y tener un mayor potencial de proliferación (233). Esto justificaría que pacientes con un estudio PET positivo muestren un pronóstico significativamente peor que aquéllos con resultado negativo (230) y que pacientes con tumores que presentan elevada captación de FDG tengan un peor pronóstico que los que muestran SUVmáx más bajos. Existen publicaciones que afirman que una alta captación de radioglucosa identifica a individuos con neoplasias pulmonares en estadio precoz (Estadio IA) que presentan mayor riesgo de muerte tras la cirugía (234). Por ese mismo motivo, el valor del SUV se ha empleado también en estadios precoces del adenocarcinoma pulmonar como factor preoperatorio predictor de capacidad invasiva (235). Esto pudiera explicarnos por qué en ciertos subtipos de adenocarcinoma tales como el bronquioloalveolar y el adenocarcinoma con componente bronquioloalveolar que se caracterizan por mostrar en el estudio PET una menor captación con respecto a otros tipos tumorales pulmonares primarios han demostrado tener un mejor pronóstico -tras la cirugíacon una supervivencia global significativamente superior a los otros subtipos de adenocarcinomas con similar estadio clínico (20) Nuestro análisis muestra además, que el SUVmáx en el nódulo tumoral pulmonar primario maligno fue un factor pronóstico significativo, no sólo para la supervivencia global, sino también en la supervivencia libre de enfermedad, que resultó significativamente inferior en los enfermos que presentaron mayor captación de FDG a nivel de la lesión en el estudio PET (p<0,01). Existen otros trabajos que demuestran, también, que la captación de FDG a nivel del tumor primario en el momento del diagnóstico en pacientes con CPNCP, se asocia con el intervalo de recurrencia de enfermedad (236,237,238). El valor del SUV se ha demostrado en publicaciones previas como un factor pronóstico independiente en relación con del intervalo libre de enfermedad de pacientes con CPNCP en estadios precoces (239). Este hecho pudiera resultar útil en la identificación de los pacientes en fase inicial que pudieran beneficiarse de una terapia más agresiva después de la resección quirúrgica (238).También se ha observado, que determinados tumores resistentes al tratamiento quimioterápico muestran una menor captación de radioglucosa, inversamente proporcional a la expresión de glucoproteína P (240) que constituye un importante factor de quimio-resistencia. Por todo ello, algunos autores propugnan que el valor de captación de FDG es más valioso que la expresión GLUT-1 o Ki67 a la hora de predecir el pronóstico en pacientes con CPNCP resecado (241). Esto parece cumplirse particularmente en el grupo de los adenocarcinomas. Un reciente trabajo de Nakamura y cols. (242), se evidenció una estrecha relación entre los valores de captación en la PET de los subtipos histológicos del adenocarcinoma con el riesgo de recurrencia. Otro trabajo de Shimizu y cols. (233), puso de manifiesto un menor intervalo libre de enfermedad de los enfermos con adenocarcinoma que mostraron mayores valores de SUVmáx con respecto a aquellos con SUVs inferiores, mientras que esto no se cumplió en los enfermos con carcinoma epidermoide, reflejando así una importancia diferente del SUVmáx en ambos tipos tumorales. Discusión 110 Es interesante resaltar que, aun así, una captación incrementada de FDG en el tumor no siempre conlleva asociado necesariamente un peor pronóstico (243), lo que pudiera explicarse por un origen multifactorial en la captación de la radioglucosa por parte de las lesiones tumorales pulmonares, variable en función de la tasa de crecimiento mostrada por el tumor (187), la hipoxia regional, la concentración de GLUT-1 (244,212), etc. Creemos que las pequeñas diferencias que pueden observarse entre los diferentes estudios pudieran ser debidas a una gran variabilidad en los valores umbral de SUVmáx utilizados en distintos centros, así como los diferentes protocolos empleados en el estudio PET y en las medidas del SUVmáx. Todo ello sugiere que, para una mejor comparación de resultados sería precisa una mejor estandarización de la técnica (126). 5.1.3. Análisis de las causas de los falsos positivos y negativos Independientemente del método de análisis empleado (visual o semicuantitativo) del estudio PET se han constatado falsos positivos y falsos negativos. 5.1.3.1. Falsos positivos En nuestra población, el porcentaje de falsos positivos fue del 34,8% (62 de 178) en la evaluación visual de la PET y del 25,3% (45 de 178) en el análisis semicuantitativo, p=0,013. En 19 y 14 de estos enfermos, respectivamente, se obtuvo comprobación histológica de benignidad y, en los restantes, el diagnóstico se realizó en base al diagnóstico microbiológico y al seguimiento evolutivo clínico-radiológico, sin disponer de un diagnóstico etiológico específico. Las enfermedades infecciosas granulomatosas fueron las responsables de la mayoría de los falsos positivos del estudio. Generalmente, los falsos positivos son debidos a lesiones inflamatorias e infecciosas (245). Patologías tales como infecciones pulmonares (micobacterianas, bacterianas o fúngicas), inflamatorias como la granulomatosis (sarcoidosis o Enfermedad de Wegener), la fibrosis intesticial, enfermedades inflamatorias ocupacionales (silicoantracosis) así como la neumonía lipoidea, entre otras, pueden originar patrones de uni y/o multifocalidad con captación pulmonar de FDG elevada que dificultan la interpretación de las imágenes de la PET (246,247), ya que a menudo se solapan con las de los tumores de rápido crecimiento y tumores indiferenciados. En estas lesiones, la captación de FDG se ha atribuido a un aumento de la actividad de los macrófagos y granulocitos (247). Recientes estudios sugieren que la captación de FDG en el granuloma se correlaciona con la expresión del transportador de glucosa proteína de tipo 1 (GLUT-1) y de la hexoquinasa (HK-2), implicados también en el metabolismo de glucosa en las células malignas. Mamede y cols. (216), demostraron una mayor expresión de GLUT-1 y HK-2 en granulomas tuberculosos a la vez que existía una falta de expresión de ambas en lesiones inflamatorias no granulomatosas, de lo que deducen que estas proteínas pudieran jugar un papel importante en la captación de FDG en dichas lesiones. Casi la mitad de los FP (41,9%) fueron debidos específicamente a enfermedad granulomatosa infecciosa (TBC), de éstos 7 con confirmación histológica (11,3%), 3 con confirmación microbiológica (4,8%) y 16 por estudio clínico-evolutivo (25,8%). Esta tasa de FP resulta similar al 5-28% referida en otros trabajos de la literatura (186). Creemos que esta Discusión 111 elevada tasa de falsos positivos pudieran obedecer a que Galicia representa un área de elevada prevalencia de tuberculosis. En nuestra Comunidad, se obtienen una de las tasas más altas de incidencia para esta enfermedad de toda España teniendo en cuenta los datos en proporción al número de habitantes, del 21,75% en el año 2013 (599 casos/383 de localización pulmonar), únicamente por detrás de Comunidades como Melilla y Ceuta y constituyendo, además, una de las de menor porcentaje de casos extranjeros (5%) (248). Teniendo en cuenta únicamente aquellos pacientes con TBC en los que obtuvimos confirmación (histológica o microbiológica), encontramos que los NPS por enfermedad granulomatosa activa y algunos NPS malignos no presentan diferencias significativas en sus valores de SUVmáx que se sitúan, en general, por encima del punto de corte de 2,5 considerado para malignidad. Los granulomas en nuestro estudio presentaron un valor medio de SUVmáx (3,5±1,6) que fue similar al valor de SUVmáx (4,2±2,2) referido en estudios previos (249). Estos resultados parecen indicar que, distinguir entre NPS ocasionados por lesiones granulomatosas benignas de los NPS malignos en base al análisis semicuantitativo de los valores de SUVmáx en una región endémica para tuberculosis es difícil, ya que la precisión diagnóstica de la PET pudiera estar disminuida en esta población. En un reciente trabajo de Deppen y cols. (245), refieren una sensibilidad de la PET de un 92% y una especificidad únicamente del 40% en una población de estas características, lo que parece indicar que la eficacia de la FDG-PET para el diagnóstico de carcinoma pulmonar en estas regiones se presenta muy diferente al resto. En relación con lo anterior, Yen y cols. (250), al igual que otros autores (249), señalan también que, como consecuencia de los elevados porcentajes de FP en estas poblaciones, los resultados de esta prueba deben ser interpretados con cautela. Creemos, a tenor de estos resultados, que el valor de SUVmáx de 2,5 como punto de corte para la discriminación de malignidad en el estudio FDG-PET de lesiones pulmonares solitarias en un área endémica para enfermedad granulomatosa con una alta incidencia de TBC, pudiera verse comprometido. Otros autores opinan, además, que aunque la PET es una técnica sensible para diferenciar malignidad en las lesiones pulmonares, no resulta lo suficientemente específica, sobre todo, en caso de existencia de procesos inflamatorios (246,250), por lo que, en general, cuando la historia clínica del paciente, los síntomas o hallazgos radiológicos sugieran un posible proceso infeccioso, la realización de un estudio FDG-PET jugaría un papel menor debido a que es muy probable que un nódulo infeccioso sea positivo (123) pudiendo originar un FP y poner en marcha exploraciones complementarias invasivas que no carecen de riesgo. De ahí que sea precisa la toma de muestras de biopsia de tejidos que, actualmente, sigue considerándose el “gold standard” en el diagnóstico final del NPS. Hay que tener también en cuenta que algunos tumores benignos como los hamartomas pueden manifestar igualmente en la PET una captación incrementada de FDG, originando un resultado falso positivo (192). Estos tumores constituyen el 8% de los nódulos pulmonares solitarios y el 75% de los nódulos benignos (251). Sus características en el estudio TC pudieran ser insuficientes a la hora de diferenciar benignidad vs malignidad en alrededor de un 30% de los casos, lo que haría preciso el empleo de otras técnicas para establecer su caracterización definitiva. Pueden objetivar cierto grado de crecimiento, pero con un tiempo de duplicación muy prolongado que oscila entre los 2 y 15 años (57). Discusión 112 Cuando evaluamos retrospectivamente los hallazgos de la FDG-PET en los 22 NPS tumorales benignos de esta naturaleza encontrados en la muestra (con diagnóstico final obtenido a través de estudio anátomo-patológico de la pieza quirúrgica o bien en base a las características mostradas en el TAC y su comportamiento durante el período de seguimiento), observamos que, en la valoración visual hubo 7 casos positivos (31,8%) presentando en su mayoría captación ligera, y uno con metabolismo moderado. Asimismo, en el estudio cuantitativo, tres de estas lesiones pulmonares resultaron falsos positivos de la PET (13,6%) al mostrar valores de SUVmáx por encima del punto de corte aceptado para malignidad. 5.1.3.2. Falsos negativos Se han descrito tres causas principales de resultados falsamente negativos: - Hiperglucemia. La competencia en la captación de la FDG en situaciones de hiperglucemia concomitante representa una causa potencial de FN (252), siendo generalmente consecuencia de incrementos bruscos de los niveles de glucosa sérica en mayor medida que con la hiperglucemia mantenida. Por este motivo suele recomendarse, como parte del protocolo previo a la adquisición del estudio, que los pacientes se mantengan en ayunas al menos en las 6 h previas a la realización de la prueba. Aunque en general, los estudios realizados en los enfermos con hiperglucemia demuestran una mayor proporción de falsos negativos, en nuestra población, que incluyó a 41 diabéticos (tras exclusión de aquellos enfermos con niveles de glucemia sérica >200 mg/dl), cuatro con niveles de glucosa comprendida entre el punto de corte de normalidad y la cifra anterior, no se constató ningún falso negativo. - Lesiones tumorales de muy pequeño tamaño. Como ya describimos con anterioridad, es conocido que el tamaño tumoral es un factor importante que afecta a la precisión de la técnica en la identificación de la naturaleza de los NPS. Ello es debido a que la relación lineal entre la radiactividad medida través de la imagen y la verdaderamente concentrada en el tejido no se conserva para las estructuras pequeñas por el efecto de volumen parcial, ocasionando que ésta sea infraestimada (253). Por otro lado, los tumores de tamaño subcentimétrico pueden superar la capacidad de resolución espacial máxima de los equipos de PET (en torno a los 5-8 mm) (192), constituyendo una causa habitual de resultados falsamente negativos, además de uno de los retos más importantes que tiene actualmente nuestra técnica. Si bien se ha propuesto llevar a cabo una corrección del efecto de volumen parcial con la finalidad de superar esta limitación (128), en la práctica clínica habitual dicho procedimiento resulta excesivamente complejo y de escasa utilidad. En la literatura, la tasa de FN de la PET para este tipo de lesiones de tamaño subcentimétrico no está bien definida, aunque es probable que sea del 15-20% (254). En nuestro estudio, sólo encontramos un paciente con un nódulo subcentimétrico que mostró un resultado falso negativo en la PET tanto en la valoración visual como en base al valor de SUVmáx, lo que representa un 3%. Discusión 113 - Tumores malignos que cursan con escaso consumo glicídico. El estudio FDG-PET también presenta manifiestas limitaciones en el caso del adenocarcinoma bronquioloalveolar y los tumores carcinoides primarios de pulmón que expresan comúnmente una menor avidez por este radiotrazador, como ha sido descrito ampliamente en la literatura (255,214,137,138). Se han referido falsos negativos en estos tipos tumorales hasta en un 40% de los casos (256,201). En nuestra casuística, analizando globalmente todos los enfermos que presentaban este tipo de lesiones, únicamente hemos encontrado 4 resultados falsos negativos para adenocarcinomas bronquioloalveolares y otro correspondiente a un caso de tumor carcinoide, que correspondió al 23,5% y el 16,7%, respectivamente. El carcinoma bronquioloalveolar (CBA), es un subtipo de carcinoma pulmonar poco frecuente, variante del adenocarcinoma, que cursa sin invasión pleural, estromal o vascular (255). Su forma pura, que carece de componentes invasivos, representa aproximadamente un 3-4% de todos los cánceres de pulmón, mientras el adenocarcinoma con componente CBA resulta mucho más común (257). Se divide en dos entidades clínicas: solitaria o focal y difusa (258), presentando la primera un mejor pronóstico, así como en tres subtipos: no mucinoso, mucinoso y tipo mixto. Es conocido que la forma localizada de este tipo tumoral constituye una rara excepción a la captación elevada de FDG en lesiones tumorales de naturaleza maligna (138,201). Aunque puede mostrar captación positiva en la PET, como ya hemos referido, generalmente sus valores de SUV son inferiores a los de otros carcinomas pulmonares de células no pequeñas (259,214), lo que pudiera relacionarse con un prolongado tiempo de duplicación y un ritmo más lento de proliferación con respecto a otros tipos de neoplasias pulmonares (218). Dado que la captación de FDG está vinculada con la proliferación celular en lugar de con la densidad celular en el CPCNP, el lento ritmo de proliferación mostrado por el CBA focal pudiera explicar el elevado porcentaje de estos enfermos que muestran una escasa o nula captación de FDG en la PET (138,201,214), especialmente en aquellas variantes con patrón de crecimiento 100% bronquioloalveolar, focales, bien diferenciadas y mucinosas, donde la baja celularidad y la elevada proporción de mucina contenida han sido descritas como la causa de esa baja actividad metabólica (260). En la literatura, de forma general, se describe que son falsamente negativos para la PET alrededor del 40% de los enfermos con BCA (256) o adenocarcinoma in situ. Yap y cols. (261), encontraron que la PET presentó una sensibilidad de 33% en la caracterización de 6 lesiones CBA puras frente a una sensibilidad del 89% para los adenocarcinomas que presentaban hasta un 75% de componente bronquioloalveolar. En ese estudio, la PET fue negativa en el 67% de los tumores con patrón CBA puro con componente no invasivo. En la misma línea, estudios publicados por Higashi y cols. (138), describieron una serie de 7 pacientes con CBA focal en los que el estudio PET fue negativo en un 57% de los casos. Sun y cols. (262), objetivaron que la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del estudio PET en los pacientes con adenocarcinoma con CBA fue 68,8%, 86,2%, 42,3% y 94,9% respectivamente, por lo que la evaluación visual en este tipo de enfermos tendría en la práctica clínica rutinaria un poder discriminador muy bajo. Además, teniendo en cuenta lo anterior el grupo de Chun y cols. (263), concluye que un umbral de SUVmáx de 2,5 que Discusión 120 Otro de los problemas encontrados es la frecuente heterogeneidad en el diagnóstico histológico, fundamentalmente relacionada con los adenocarcinomas, en donde es común la mezcla de subtipos histológicos. Los criterios de clasificación del carcinoma bronquioloalveolar han sido modificados en los últimos años por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS), que recientemente han publicado una nueva guía para la caracterización de los nódulos subsólidos que representan con frecuencia el espectro histológico de los adenocarcinomas, de modo que la definición actual es más restringida que la empleada por los patólogos anteriormente. Nuestro estudio presenta, no obstante, como puntos fuertes a tener en consideración los siguientes: Un gran tamaño muestral (muy superior a los de otras series publicadas sobre este tema) y una amplia distribución geográfica presentada por los enfermos, por lo cual consideramos generalizables los resultados obtenidos. También creemos importante la rigidez empleada en los criterios de inclusión al estudio, donde se excluían específicamente a aquellos enfermos con reciente diagnóstico de neoplasia pulmonar cuyo PET tuviera como intención completar la estadificación previa a tratamiento. Se ha constatado una adecuada homogeneneidad en las condiciones de realización de la prueba en todos los enfermos que se reflejaría, por lo tanto, en los posteriores resultados obtenidos. El diseño empleado nos permitió la obtención de un diagnóstico definitivo de las lesiones. Finalmente, el estudio se centra, además, en un rango de tamaño nodular que más frecuentemente presenta un dilema en su manejo por parte de los clínicos (4-30 mm). En general, las lesiones pulmonares de tamaños inferiores suelen seguirse mediante vigilancia radiológica (sobre todo en enfermos de bajo riesgo clínico) ya que su probabilidad de malignidad es muy baja, mientras que en los nódulos de tamaño superior a los 30 mm la probabilidad de malignidad es muy elevada y comienzan a ser estudiados ya en base a otros protocolos y recomendaciones. 5.6. ESTRATEGIAS PARA INCREMENTAR LA RENTABILIDAD DIAGNÓSTICA El objetivo actual de la PET pasa por desarrollar nuevas estrategias en un intento por mejorar la rentabilidad de esta técnica en el estudio de caracterización de los nódulos pulmonares. Ésta podría incrementarse con el empleo del cálculo de la probabilidad de malignidad del nódulo mediante modelos de predicción clínica de forma previa a la ejecución del estudio. En este sentido, los modelos de Mayo y Brock han demostrado una buena precisión para determinar la probabilidad de malignidad en nódulos detectados en la TC (275). Por otro lado, la validación de los modelos de manejo del NPS que integran simultáneamente la Discusión 121 probabilidad pretest y el empleo de la FDG-PET como el de Herder y cols. (100), también ayudarían a mejorar la rentabilidad diagnóstica. Basándose en un estudio de Zhuang y cols. (276), en el que se demostró que los tumores malignos presentan una captación de FDG que aumenta con el paso del tiempo a diferencia de las patologías benignas, se trató de emplear esta diferencia para disminuir la tasa de falsos positivos observados en la PET. Así, algunos estudios han demostrado la utilidad de la adquisición de un examen PET tardío para mejorar la precisión (277), especialmente en aquellos NPS con un SUV <2,5 en la fase precoz (278,279) -con la excepción de aquellas regiones geográficas en las que las enfermedades granulomatosas sean prevalentes (280,281)-. Además, aunque parece mostrarse útil en el grupo de pacientes que presentan NPS sólidos no así en aquellos con GGO (282). Su uso generalizado todavía es discutible (283) dados los resultados contradictorios existentes en las diferentes publicaciones. Con el fin de realizar una corrección de la infravaloración del SUVmáx que pueden producir situaciones de hiperglucemia se han investigado fórmulas para ajustar el valor de dicho parámetro en relación a la cifra de glucosa sérica del enfermo. Este método ha conseguido incrementar ligeramente la reproducibilidad de esta técnica (284,109). Asimismo se han empleado fórmulas de corrección en relación a diferentes variables que pudieran influenciar en la captación de FDG, que no son empleadas de forma habitual en la práctica clínica. 5.6. 1. Desarrollo de la tecnología PET Sin embargo, la estrategia más valiosa desde el punto de vista diagnóstico en el momento actual, consiste en combinar las imágenes obtenidas mediante la PET con las proporcionadas por la TC torácica (PET-TC) a través del empleo de equipos híbridos que permitan llevar a cabo ambos estudios de forma simultánea. La introducción de la PET-TC al ámbito clínico a comienzos de 2001 (285) ha dado como resultado una mayor precisión en la caracterización de los nódulos pulmonares, si bien actualmente sigue sin poder reemplazar al “gold standard” del diagnóstico tisular. Combinando las dos técnicas obtenemos un registro metabólico y anatómico de las lesiones en una única exploración manteniendo al paciente en una posición superponible en ambos estudios, lo que posibilita encontrar con mayor exactitud la localización anatómica de la hipercaptación identificada en la PET. Mejora también la especificidad, al evitar FP así como un porcentaje no despreciable de FN al permitir evaluar dirigidamente la lesión visualizada en el estudio tomográfico, minimizando, además, los tiempos de adquisición. La experiencia con estos equipos en el estudio de NPS demuestra un incremento de la exactitud en la interpretación del estudio, no sólo superior a la TC o a la PET aisladamente, sino que también resulta superior a una interpretación de lecturas separadas de ambas exploraciones (197), sobre todo para poder distinguir algunas lesiones de la captación fisiológica normal del radiotrazador (286). Demuestra mejorar la resolución espacial, la estadificación tumoral, la eventual infiltración de estructuras mediastínicas, facilita la localización y la determinación de la extensión lesional (287,271), aunque continúa presentando como limitación la evaluación de nódulos pulmonares de pequeño tamaño. Discusión 122 Los modelos más nuevos de escáneres PET equipados con la tecnología de tiempo de vuelo pudieran ayudar también a una caracterización más precisa del nódulo pulmonar, reduciendo el número de falsos positivos y negativos (288). Asimismo, el empleo de nuevos equipos tecnológicos que obvian los movimientos respiratorios por estar dotados de protocolos de sincronización respiratoria resultarían de especial utilidad, sobre todo, en la evaluación de los NPS de pequeño tamaño (289). 5.6.1.1. Nuevos radiofármacos Finalmente, otra posible forma de incrementar la eficacia de nuestra prueba implicaría la investigación y desarrollo de nuevos radiotrazadores PET que pudieran tener mejor sensibilidad y especificidad a la hora de discriminar nódulos pulmonares en función de su naturaleza. La 18F-fluorotimidina (18F-FLT) (290,291) ha sido investigada para su empleo en el diagnóstico del cáncer de pulmón y pudiera, potencialmente, ser utilizada para incrementar la especificidad de la PET en la evaluación de lesiones nodulares malignas (202) realizándola tras el estudio con 18F-FDG. Este radiotrazador es un marcador de proliferación celular que se retiene en los tejidos proliferativos a través de la enzima timidina quinasa que fosforila el FLT a FLT-fosfato, el cual queda atrapado en el interior de las células tumorales mientras que no se acumula en el tejido inflamatorio. En comparación con la FDG presenta un papel limitado, ya que no provee mayor información en la estadificación/reestadificación del carcinoma pulmonar (291) ni en la caracterización de los nódulos pulmonares. Sin embargo, en un futuro pudiera ser empleada en la evaluación de la respuesta temprana al tratamiento oncológico de los carcinomas de pulmón dada la correlación objetivada entre la captación de este radiofármaco y la proliferación celular (271) de manera más precisa que la FDG, reduciendo en número de FP. Otros radiotrazadores que también pudieran proveer información son el 68Ga-DOTATOC y el 68Ga-DOTATATE, que son análogos de la somatostatina y actúan como marcadores de receptores específicos en tumores neuroendocrinos (292). La 11C-Metionina, es un trazador de metabolismo proteico que ha demostrado una mayor precisión diagnóstica en comparación con la FDG al reducir el número de falsos negativos en patología inflamatoria pulmonar (293). Su empleo está limitado a centros con PET que dispongan de un ciclotrón anexo (292). La 18F-fluorocolina (FCH) (294) o la 11C-Colina constituyen otros marcadores metabólicos potencialmente útiles en el estudio de imagen de tumores torácicos (295) al incorporarse a las membranas como fosfatidilcolina, resultando efectivos en la diferenciación de cáncer pulmonar y la inflamación crónica (296), aunque parecen tener un rendimiento similar en comparación la FDG-PET (297,298). Si bien la 11C-Colina ha demostrado ser inferior en la detección de metástasis ganglionares resultó muy superior en la detección de potencial afectación metastásica cerebral. Discusión 123 La 18F-dihidroxifenilalanina constituye un marcador del metabolismo de la dihidroxifenilalanina que pudiera emplearse en el estudio de NPS ocasionados por tumores neuroendocrinos, aunque la complejidad de su síntesis y los elevados costes limitaría notablemente su uso (292). Ha sido evaluada también la 18F-α-metiltirosina (18F-FMT), un nuevo trazador que constituye un marcador de aminoácidos (299) que parece constituir un factor pronóstico independiente en los pacientes con adenocarcinoma pulmonar. 5.6.1.2. Otros Entre las nuevas técnicas que se están desarrollando existen trabajos publicados que refieren que la imagen FDG-PET dinámica resulta valiosa en la diferenciación de los NPS benignos de los malignos, sobre todo en el caso de enfermedad granulomatosa (300). Existen trabajos que proponen el empleo del análisis fractal en el diagnóstico del NPS (301). La densidad de la dimensión fractal (d-FD) constituye un índice cuantitativo de la heterogeinicidad de la captación de FDG intratumoral que puede ayudar en el diagnóstico diferencial de malignidad y benignidad en este tipo de lesiones. Además, nuevas tecnologías como el TC de tórax de energía dual (302) con contraste, la TC de perfusión (303) o bien la RMN de realce dinámico o técnicas de imagen de difusión ponderada, se encuentran entre el creciente arsenal de diagnóstico por imagen del NPS (304), teniendo también la capacidad para facilitar el diagnóstico de los NPS potencialmente malignos (305). La introducción de la PET integrada con resonancia magnética no cambiaría el papel fundamental de la FDG-PET/CT estándar todavía, al no haber mostrado un rendimiento superior en la estadificación torácica (306). Creemos que la mejora en las características técnicas de los nuevos aparatos y el desarrollo continuado de nuevos radiofármacos, no sólo mantendrán la vigencia de la técnica PET y su papel diagnóstico de los NPS los próximos años, sino que condicionarán además una probable mejora en los resultados obtenidos así como en la eficacia diagnóstica. CONCLUSIONES Conclusiones 127 6. CONCLUSIONES 1. En la población analizada y constituida por 334 NPS: a) La edad media fue 64,4 años, predominó el sexo masculino (64,7%) y la benignidad (53,3%), siendo positivos para el PET el 63,5% de los casos. b) En los NPS de naturaleza maligna prevaleció el antecedente de tabaquismo importante (54,5%) y de neoplasia previa (36,5%). 2. La prevalencia de malignidad fue del 46,7%, destacando los adenocarcinomas (56,7%) y el epidermoide (20,8%). El 15,5% de los casos correspondieron a diseminaciones metastásicas. 3. El análisis visual permitió establecer un diagnóstico correcto en el 65,2% de los de naturaleza benigna y en el 96,2% de los malignos. 4. Al considerar el SUVmáx, el diagnóstico correcto se constató en el 74,7% de los nódulos benignos y en el 91% de los malignos. 5. El valor del SUV: a) Se correlacionó estadísticamente con la malignidad y el tamaño. b) En los de origen maligno, los valores fueron significativamente mayores en el subtipo epidermoide e inferiores en el CBA respecto a las demás estirpes primarias. 6. En los pacientes con NPS malignos la positividad en la PET y el aumento de la captación de FDG se asociaron estadísticamente con un menor intervalo libre de enfermedad y de supervivencia global. 7. La tasa de FP osciló entre el 25,3 y el 34,8% según el método de análisis utilizado, asociándose preferentemente a procesos infecciosos granulomatosos (41,9%). 8. La tasa de FN osciló entre el 3,8 y el 9%, asociándose preferentemente al CBA (23,5%) y otros subtipos de adenocarcinomas. 9. La evaluación visual mostró una sensibilidad del 96,1%, especificidad del 65,2%, VPP del 70,7% y VPN del 95,1%. 10. La valoración semicuantitativa con el punto de corte de SUVmáx≥2,5 se asoció a una sensibilidad del 91%, especificidad del 74,7%, VPP del 75,9% y VPN del 90,4%, no apreciándose diferencias significativas en la eficiencia diagnóstica con respecto a los resultados descritos mediante la evaluación visual. El área bajo la curva ROC fue de 0,852, lo que refleja una elevada exactitud diagnóstica. Conclusiones 128 11. Tras el análisis de la curva ROC identificamos un nuevo dintel de SUVmáx en 4,8, con el que logramos una discreta elevación de la especificidad (79,4%) a expensas de una disminución en la sensibilidad (80%) y VPN (79,1%). Este nuevo dintel no mejoró los resultados obtenidos con el dintel de 2,5. 12. La PET se mostró útil: a) En los casos de baja-intermedia probabilidad pretest de malignidad, constatándose captación patológica en el 60,7% de los pacientes cuando el diagnóstico final fue de malignidad. b) En el 83,3% de enfermos con elevada probabilidad pretest y negatividad en el estudio PET, en los que se constató un origen benigno de la lesión. BIBLIOGRAFÍA