Estimulación cerebral profunda subtalámica ou palidal na enfermidade de Parkinson, cal é o mellor obxectivo?

Traballo de fin de grao Estimulación cerebral profunda subtalámica ou palidal na enfermidade de Parkinson, cal é o mellor obxectivo? Estimulación cerebral profunda subtalámica o palidal en la enfermedad de Parkinson ¿cuál es la mejor diana? Subthalamic and Pallidal Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease: Which is the best target? Autora: Julia Cortizo Kuchnir Titor: Rogelio Leira Muiño Cotitor: Ángel Sesar Ignacio Departamento: Neurología Xullo 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina Índice 1. Índice de abreviaturas ....................................................................................................................... 4 2. Resumen .............................................................................................................................................. 5 3. Introducción ....................................................................................................................................... 8 3.1. Epidemiología ............................................................................................................................... 8 3.2 Etiopatogenia ................................................................................................................................. 8 3.3. Fisiopatología ............................................................................................................................... 9 3.4. Manifestaciones clínicas ............................................................................................................. 11 3.5. Curso clínico ............................................................................................................................... 13 3.6. Diagnóstico ................................................................................................................................. 13 3.7. Tratamiento ................................................................................................................................. 14 3.8. Estimulación cerebral profunda .................................................................................................. 15 4. Objetivos ........................................................................................................................................... 17 5. Métodos ............................................................................................................................................. 18 5.1. Estrategia de búsqueda ............................................................................................................... 18 5.2. Criterios de inclusión .................................................................................................................. 18 5.3. Selección de estudios .................................................................................................................. 18 5.4. Extracción de datos ..................................................................................................................... 18 5.5. Calidad y análisis del riesgo de sesgos ....................................................................................... 19 6. Resultados ......................................................................................................................................... 21 6.1. Estudios incluidos ....................................................................................................................... 21 6.2. Descripción de los estudios incluidos ......................................................................................... 21 6.3. Riesgo de sesgos y calidad metodológica ................................................................................... 22 7. Discusión ........................................................................................................................................... 27 7.1. Función motora ........................................................................................................................... 27 7.2. Función no motora ...................................................................................................................... 28 7.2.1. Reducción de la medicación dopaminérgica ....................................................................... 28 7.2.2. Discinesia ............................................................................................................................ 29 7.2.3. Calidad de vida .................................................................................................................... 29 7.2.4. Impacto neuropsicológico ................................................................................................... 29 7.2.5. Riesgo de efectos adversos .................................................................................................. 32 7.3. Limitaciones de los estudios ....................................................................................................... 32 8. Conclusiones ..................................................................................................................................... 33 9. Referencias bibliográficas ............................................................................................................... 34 4 1. Índice de abreviaturas Abreviatura Significado EP Enfermedad de Parkinson SNpr Porción reticular de la sustancia negra SNpc Porción compacta de la sustancia negra GPi Globo pálido interno GPe Globo pálido externo NST Núcleo subtalámico SNC Sistema nervioso central MAO-B Monoamino-oxidasa B DBS Estimulación cerebral profunda NST-DBS Estimulación del núcleo subtalámico GPI-DBS Estimulación del globo pálido interno HY Escala de Hoehn y Yahr EA Efectos adversos 5 2. Resumen - Introducción: La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que se caracteriza por síntomas motores y no motores afectando a la calidad de vida. Su diagnóstico es fundamentalmente clínico, y su tratamiento es sintomático. Existen técnicas enfocadas a mejorar los síntomas como la estimulación cerebral profunda. - Objetivos: La finalidad de esta revisión es analizar la evidencia científica para determinar la diana óptima a la hora de realizar la estimulación cerebral profunda. Se comparará el núcleo subtalámico y el globo pálido interno con el fin de determinar si una diana es mejor que la otra, en cuanto a beneficios y efectos adversos. - Métodos: Se realiz una búsqueda sistemática usando las bases de datos: MEDLINE (vía PubMed), Cochrane y SciELO. Se incluyeron revisiones sistemáticas, metaanálisis, y ensayos clínicos aleatorizados que comparasen ambas dianas. Se utilizó la escala PEDro para valorar la calidad de los artículos y el riesgo de sesgos. - Resultados: Del total de 42 artículos obtenidos, se seleccionaron y se analizaron 9. Se recopilaron las características de muestra y los métodos de todos los estudios. se sometieron a análisis los datos de función motora y no motora comparando las dos dianas. - Conclusión: No existen diferencias significativas de una diana sobre otra en cuanto a función motora evaluada mediante la parte III de la escala UPDRS. De igual manera, no se evidenciaron diferencias significativas en lo relacionado a calidad de vida o efectos adversos. La estimulación cerebral profunda palidal parece ser superior en algunos aspectos neurocognitivos, en cambio, la estimulación subtalámica se asocia a una mayor reducción de la medicación dopaminérgica. - Palabras clave: enfermedad de Parkinson, estimulación cerebral profunda, núcleo subtalámico, globo pálido interno, función motora, dopamina, cognición, calidad de vida, efectos adversos. 6 2. Resumo - Introdución: A enfermidade de Párkinson é unha enfermidade neurodexenerativa progresiva que se caracteriza por síntomas motores e non motores que afectan á calidade de vida. O seu diagnóstico é fundamentalmente clínico e o seu tratamento é sintomático. Existen técnicas enfocadas a mellorar os síntomas como a estimulación cerebral profunda. - Obxectivos: O obxectivo desta revisión é analizar a evidencia científica para determinar o obxectivo óptimo á hora de realizar a estimulación cerebral profunda. Compararase o núcleo subtalámico e o globo pálido interno co fin de determinar se unha diana é mellor ca outra en canto a beneficios e efectos adversos. - Métodos: Realizouse unha busca sistemática utilizando as bases de datos: MEDLINE (vía PubMed), Cochrane e SciELO. Incluíronse revisións sistemáticas, meta-análises e ensaios clínicos aleatorizados que comparasen ambos obxectivos. Utilizouse a escala PEDro para valorar a calidade dos artigos e o risco de sesgos. - Resultados: Do total de 42 artigos obtidos, seleccionáronse e analizáronse 9. Recompiláronse as características da mostra e os métodos de todos os estudos. Analizáronse os datos de función motora e non motora comparando ambos os obxectivos. - Conclusión: Non hai diferenzas significativas entre un obxectivo e outro en canto á función motora avaliada mediante a parte III da escala UPDRS. Da mesma maneira, non se evidenciaron diferenzas significativas en relación á calidade de vida ou aos efectos adversos. A estimulación cerebral profunda do globo pálido interno parece ser superior en algúns aspectos neurocognitivos, mentres que a estimulación subtalámica asóciase a unha maior redución da medicación dopaminérxica. - Palabras chave: enfermidade de Párkinson, estimulación cerebral profunda, núcleo subtalámico, globo pálido interno, función motora, dopamina, cognición, calidade de vida, efectos adversos. 7 2. Abstract - Introduction: Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder characterized by motor and non-motor symptoms that affect quality of life. Its diagnosis is primarily clinical, and the treatment is symptomatic. There are techniques focused on improving symptoms, such as deep brain stimulation. - Objectives: The aim of this review is to analyze the scientific evidence to determine the optimal target for deep brain stimulation. The subthalamic nucleus and the internal globus pallidus will be compared to determine if one target is better than the other in terms of benefits and adverse effects. - Methods: A systematic search was conducted using the databases MEDLINE (via PubMed), Cochrane, and SciELO. Systematic reviews, meta-analyses, and randomized clinical trials comparing both targets were included. The PEDro scale was used to assess article quality and risk of bias. - Results: Out of a total of 42 articles obtained, 9 were selected and analyzed. Sample characteristics and methods from all studies were collected. Motor and non-motor function data comparing the two targets were subjected to analysis. - Conclusion: There are no significant differences between one target and the other in terms of motor function evaluated by Part III of the UPDRS scale. Similarly, no significant differences were found in quality of life or adverse effects. Pallidal deep brain stimulation appears to be superior in some neurocognitive aspects, while subthalamic stimulation is associated with a greater reduction in dopaminergic medication. - Keywords: Parkinson's disease, deep brain stimulation, subthalamic nucleus, internal globus pallidus, motor function, dopamine, cognition, quality of life, adverse effects. 8 3. Introducción La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa crónica y progresiva, siendo la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Fue descrita en 1817 por James Parkinson. Los pacientes presentan síntomas motores tales como bradicinesia, temblor en reposo y rigidez, además de síntomas no motores que suelen preceder a los motores. La aparición de la enfermedad se debe a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra. Esta pérdida puede deberse a la acumulación de la alfa-sinucleína que origina los cuerpos de Lewy y que provoca la neurodegeneración. El diagnóstico es fundamentalmente clínico por lo que es difícil en fases tempranas. El tratamiento se basa en reponer dopamina o estimular a los receptores dopaminérgicos. 3.1. Epidemiología La enfermedad de Parkinson suele aparecer entre los 50 y 80 años, con un pico en los 70 años.3 Se considera que la edad es el mayor factor de riesgo para desarrollar la enfermedad.2 Diversos estudios aportan datos sobre la epidemiología, que sufren variaciones de acuerdo con la metodología aplicada y a la población estudiada.3, 5 Se estima que la prevalencia es más alta en Europa, Norteamérica y Sudamérica en comparación con África y Asia.2 Las cifras se sitúan entre 0,1-0,2% en la población general, alcanzando el 1% en la población mayor de 60 años.5 La incidencia se sitúa entre 10-18 por 100.000 habitantes/años.2 Esta enfermedad es más prevalente en hombres que en mujeres con una relación 3:2 3,2 considerándose el género masculino un factor de riesgo.2 La prevalencia ha ido aumentando en los últimos años, se calcula que podría duplicarse para el año 2030 en relación sobre todo con el envejecimiento de la población, aunque se sabe que existen otras causas que pueden influir.3,4 3.2 Etiopatogenia Es probable que la etiología de la EP sea multifactorial con componentes tanto ambientales como genéticos que interactúan entre sí.11 Varios estudios han sugerido que ciertos factores ambientales pueden aumentar el riesgo de desarrollar EP, se incluyen la exposición a pesticidas, lesiones craneales previas, vivir en áreas rurales, el uso de β-bloqueantes, ocupaciones agrícolas, consumo de agua de pozo y productos lácteos. Sin embargo, es importante destacar que existen controversias en relación con la soldadura y la exposición al manganeso, y su posible asociación con la EP aún está sujeta a debate y no se ha llegado a una conclusión definitiva.2,11 9 Por otro lado, se asocian a un menor riesgo, el consumo de tabaco, de café, el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), bloqueadores de los canales del calcio y el consumo moderado de alcohol.2 En algunas poblaciones, también se ha observado que el consumo de té está asociado a un menor riesgo de EP. Además, llevar una dieta saludable, rica en frutas, verduras y granos, y practicar actividad física regularmente, también parecen tener un efecto protector.11 A lo que se refiere a factores genéticos, las formas monogénicas constituyen aproximadamente el 30% de los casos familiares y alrededor del 3-5% de los casos esporádicos.9 Dentro de las formas monogénicas se destacan las mutaciones en dos genes específicos: el gen SNCA y el gen LRRK2. Las mutaciones del gen SNCA, que codifica la proteína alfasinucleína, desempeñan un papel importante en la patogénesis de la EP. Estas mutaciones están asociadas con la producción y acumulación anormal de agregados de proteínas conocidos como cuerpos de Lewy, característicos de la EP. La presencia de mutaciones en el gen SNCA puede aumentar significativamente el riesgo de desarrollar EP en individuos afectados. Por otro lado, las mutaciones en el gen LRRK2 se relacionan con un aumento de la actividad quinasa de la proteína codificada. Estas mutaciones pueden encontrarse en alrededor del 1-2% de todos los pacientes con EP y en aproximadamente el 5% de los casos de EP familiar. Es importante destacar que las mutaciones en el gen LRRK2 son más frecuentes en ciertas poblaciones, como los bereberes del norte de África.8,11 Las formas de inicio temprano, con herencia autosómica recesiva, están asociadas con mutaciones en PARKIN, PINK1 y DJ-1, que se relacionan con la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo.8,11 Las mutaciones en LRRK2 y PARKIN son la causa más frecuente de EP heredada de forma dominante y recesiva respectivamente.2 El factor genético que más aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad es la mutación en GBA 8 asociada con la enfermedad de Gaucher autosómica recesiva. Los portadores de esta mutación tienen aproximadamente 4 veces más riesgo de desarrollar EP.11 3.3. Fisiopatología Para entender la fisiopatología de la EP es importante conocer la fisiología y anatomía de los núcleos basales. Los núcleos de la base son núcleos subcorticales que se dividen en dorsales y ventrales. Los dorsales son el caudado y putamen, que forman el neoestriado, y el globo pálido, que constituye el paleoestriado, y están conectados funcionalmente con la sustancia negra, el núcleo subtalámico y la formación reticular pontina parabraquial. Los núcleos ventrales son el núcleo accumbens, la sustancia innominada, el núcleo basal de Meynert y el tubérculo olfatorio.14 16 mayor reducción en la dosis de medicación y un mejor control del temblor, mientras que el globo pálido interno brinda un mejor control de la discinesia y posiblemente menos efectos secundarios. La elección de la mejor diana entre el primero y el segundo será el objetivo de esta revisión.20 17 4. Objetivos El propósito de esta revisión sistemática consiste en recopilar, integrar y analizar la evidencia científica existente acerca de la selección óptima de la diana en la estimulación cerebral profunda. Se realizará una comparación principalmente entre el núcleo subtalámico y el globo pálido interno con el objetivo de determinar si existen datos suficientes para afirmar que una opción es superior a la otra en términos de beneficio máximo obtenido frente a los efectos adversos. En este estudio, se empleará la guía PRISMA, que proporciona una metodología recomendada para la realización de revisiones sistemáticas. Dicha guía ha sido consultada y considerada en diversas fuentes 22,23,24,25 como referencia para llevar a cabo esta investigación de manera rigurosa y precisa. La formulación de la pregunta en este estudio se ha realizado siguiendo la estructura del acrónimo PICO (Tabla 1). P (Patient) I (Intervention) C (Comparison) O (Outcome) Enfermedad de Parkinson Estimulación cerebral profunda subtalámica Estimulación cerebral profunda palidal Mejora de clínica motora y no motora Efectos adversos Tabla 1 18 5. Métodos 5.1. Estrategia de búsqueda Se realiz una búsqueda sistemática de la literatura científica usando las bases de datos: MEDLINE (vía PubMed), Cochrane y SciELO. Para ello se utilizó una combinación de las siguientes palabras clave: “Subthalamic” AND “pallidal” AND “deep brain stimulation” AND “Parkinson's disease”. 5.2. Criterios de inclusión Se incluyeron revisiones sistemáticas, metaanálisis y ensayos clínicos controlados y aleatorizados, publicados entre enero de 1999 y junio de 2023, realizados en seres humanos y escritos en inglés. Además, estos artículos deberán tener acceso a su texto completo de forma gratuita o mediante la institución pública Universidade de Santiago de Compostela. 5.3. Selección de estudios Tras una búsqueda inicial, de los 42 estudios disponibles, se eliminaron los duplicados entre las bases de datos. A continuación, los 34 artículos restantes pasaron un cribado basado en analizar los títulos y resúmenes de los artículos. Se seleccionaron los estudios aptos para pasar a la siguiente fase teniendo en cuenta el tema, los objetivos, características de la muestra, tipo de estudio e idioma. Se excluyeron 23 artículos según los siguientes criterios: − Excluidos basados en título y resumen (no adecuados al objetivo de la revisión sistemática): 12 − No aleatorizado: 1 − Falta de acceso al estudio completo: 10 Al finalizar el cribado, se analizó de manera exhaustiva un total de 11 artículos científicos, de los cuales han sido excluidos 2 según los criterios señalados en la Figura 2. 5.4. Extracción de datos Una vez concluida la selección de estudios, se recopilará los siguientes datos de los ensayos clínicos: autor, año de publicación, tamaño de la muestra, descripción de la muestra (edad, sexo), estadio de la enfermedad según la escala de Hoehn y Yahr, intervención, variables 19 (principal, secundarias y adicionales) y resultados. La información se resumirá y se expondrá en la tabla 2. La escala de Hoehn y Yahr describe los grados de disfunción motora en la EP en 6 estadios: 0 es asintomático; 1, enfermedad unilateral; 2, enfermedad bilateral sin dificultades de equilibrio; 3, inestabilidad postural; 4, pérdida de independencia física; 5, estar encamado o en silla de ruedas.30 La progresión en esta escala se correlaciona con el deterioro motor y de la calidad de vida, aunque se usa fundamentalmente como variable descriptiva del estado de los pacientes en un momento concreto. Los análisis clinimétricos realizados apoyan su credibilidad científica y clínica.30 Se aplicará como variable principal la función motora evaluada con la parte III de la UPDRS. Como variables secundarias se analizarán la reducción de medicación dopaminérgica, la discinesia, la afectación en la calidad de vida, el impacto neuropsicológico y los riesgos de efectos adversos tras DBS comparando las dos dianas. La escala UPDRS, que, aunque fue modificada en 2008 (MDSUPDRS), mantiene la estructura original, permite hacer una evaluación objetiva y estándar de los síntomas y estado funcional de los pacientes con EP. Consta de 4 partes: la parte I evalúa los síntomas no motores de la vida diaria, la parte II; los síntomas motores de la vida diaria; la parte III, la función motora y la parte IV, las complicaciones motoras. Centrándonos en la parte III, ésta se compone de los siguientes aspectos: lenguaje, rigidez, golpeteo con los dedos de las manos, movimientos de las manos, movimientos de pronosupinación de las manos, golpeteo con los dedos de los pies, agilidad de las piernas, levantarse de la silla, marcha, bloqueos, estabilidad postural y la funcionalidad motora en su conjunto.31 Por otra parte, se extraerá la siguiente información de las revisiones sistemáticas y metaanálisis: autor, año de publicación, tipo de estudio, variables (coincidiendo con las analizadas en los ensayos clínicos) y resultados. Se recopilará y sintetizará la información en la tabla 3. 5.5. Calidad y análisis del riesgo de sesgos Para analizar la calidad de los estudios se empleará la escala de calidad metodológica PEDro.28 Está constituida por 11 ítems que incluyen aspectos relacionados tanto con la validez externa como con la interna. A cada criterio se le asigna 1 o 0 puntos según su existencia o ausencia, respectivamente.28 El punto de corte establecido es de al menos 6 para considerar un ensayo clínico como de calidad moderada-alta. La escala se considera válida y fiable para distinguir entre estudios de alta y baja calidad.29 20 IDENTIFICACIÓN CRIBADO SELECCIÓN INCLUIDOS Figura 2. Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda empleada basado en Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 21 6. Resultados 6.1. Estudios incluidos Tras finalizar la selección de los artículos, se incluyeron un total 9 estudios en el análisis cualitativo, de los cuales, 1 es una revisión sistemática, 1 es una revisión sistemática y metaanálisis, 2 son metaanálisis y 5 son ensayos clínicos. 6.2. Descripción de los estudios incluidos Las revisiones sistemáticas y metaanálisis incluidas han recopilado datos de la literatura científica para comparar la estimulación cerebral profunda en el núcleo subtalámico y en el globo pálido interno. Una de ellas analiza todas las variables mencionadas anteriormente (Rughani et al.), sin embargo, las tres restantes únicamente analizaron la variable secundaria, es decir, el impacto neuropsicológico de la estimulación cerebral profunda comparando ambas dianas quirúrgicas. Por otra parte, los ensayos clínicos incluidos, han analizado en su conjunto a 421 pacientes, la mayoría de ellos varones, y con una puntuación media en la escala de Hoen y Yahr mayor de 3. En todos se han comparado las dos dianas quirúrgicas, condición necesaria que debían cumplir los estudios, y se ha analizado la variable principal, excepto en uno que sólo comparó el impacto neuropsicológico (Rothlind et al.), que ha sido evaluado también en los otros ensayos clínicos incluidos (Follett et al.; Anderson et al.). En St.George et al. llevaron a cabo un ensayo clínico en el que el sitio quirúrgico fue aleatorizado y doble ciego, contaba además con cuatro grupos: sujetos de control con la EP, sujetos sanos control, sujetos que se sometieron a GPi-DBS, y sujetos que se sometieron a NSTDBS. Los pacientes que se sometieron a DBS fueron evaluados antes de la cirugía y seis meses después de la misma. 36 En Follett et al. partieron de tres grupos: pacientes asignados inicialmente a terapia médica (n=134), pacientes asignados inicialmente a DBS (n=121), pacientes asignados directamente a DBS (n=61). De los dos primeros grupos, 255 se incluyeron en el análisis de terapia medica frente a DBS, y después 117 continuaron a DBS. En total, 299 fueron sometidos a DBS, y el objetivo quirúrgico fue aleatorizado. Se hizo un seguimiento a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses.37 El estudio realizado por Nakamura et al. fue un ensayo clínico aleatorizado prospectivo donde se compararon dos grupos de pacientes, el primero sometido a NST-DBS y el segundo, GPi-DBS. Antes de la intervención se realizaron pruebas motoras sin medicación y con medicación, después de la misma se realizaron pruebas motoras sin medicación y con medicación, con estimulación apagada y encendida, durante dos días. 38 El ensayo clínico llevado a cabo por Rothlind et al. analizó el impacto neuropsicológico de los posibles efectos adversos de la DBS, comparó la DBS unilateral y bilateral, además de hacer una comparación del impacto neuropsicológico entre el NST y GPi, en dos grupos de sujetos. 22 El sitio quirúrgico fue aleatorizado, el lado del tratamiento se decidió según la gravedad de los síntomas lateralizados y el predominio manual. Los pacientes fueron evaluados antes y seis meses después de DBS.39 En el ensayo clínico realizado por Anderson et al. se incluyeron 2 grupos de pacientes con EP idiopática, un grupo para GPi-DBS y otro para NST-DBS la elección del sitio quirúrgico fue aleatorizada y doble ciego. Los pacientes fueron evaluados tras 3, 6 y 12 meses de DBS.40 6.3. Riesgo de sesgos y calidad metodológica Con el fin de analizar la calidad metodológica de esta revisión y disminuir el riesgo de sesgo, se evaluó cada ensayo clínico incluido con la escala PEDro. Los resultados se detallan en la tabla 4. Los ítems se encuentran señalados en las columnas. Como ya se ha comentado anteriormente, a cada criterio se le asigna 1 o 0 puntos según se cumpla o no. El rango de puntuación obtenido fue entre 7-10 (por encima del punto de corte explicado anteriormente). Ninguno de los ensayos cegó al terapeuta, como es lógico, al tratarse de una intervención quirúrgica. La mayoría cegaron al evaluador (60%) y a los sujetos (80%). En lo que concierne a las pérdidas, durante el estudio el 40% de los estudios tuvieron al menos un 15% de pérdidas. 23 Estudio Características muestrales Intervención Variables Resultados St George et al. (2012)36 Tamaño: 24 Edad media: 62.8 (GPi)/61.6 (NST) HY: GPi-DBS: 3.8/NSTDBS: 3.3 GPi-DBS: 11(10♂) NST-DBS: 13 (10♂) Principal: UPDRS III (respuesta postural automática) UPDRS III (respuesta postural): la estabilidad global de la respuesta postural automática fue funcionalmente peor en el grupo tratado con NST-DBS. Follett et al. (2010)37 Tamaño: 299 Edad media: 61.8±8.7 (GPi)/61.9±8.7 (NST) HY: GPi-DBS: 3.3/NSTDBS: 3.4 GPi-DBS: 152 (133♂) NST-DBS: 147 (116♂) Principal: UPDRS III Secundarias: calidad de vida, reducción de la medicación dopaminérgica, impacto neuropsicológico, riesgos de EA Adicionales: deterioro cognitivo, depresión UPDRS III: mejoría de la clínica motora sin una diferencia significativa entre los dos objetivos quirúrgicos. Reducción de la medicación dopaminérgica: se observó una mayor disminución de la medicación después de la NST-DBS en comparación con la GPi-DBS. Calidad de vida: no hubo diferencias significativas. Deterioro cognitivo: mayor disminución en NSTDBS frente a GPi-DBS. Depresión: mejoría de la depresión en GPi-DBS frente a ligero empeoramiento en NST-DBS. Riesgos de EA: no hubo diferencias significativas. Nakamura et al. (2007)38 Tamaño: 33 Edad media: 59.6 ± 2.3 (GPi)/ 59.9 ± 2.2 (NST) GPi-DBS: 15 ♂ NST-DBS: 18 (13♂) Principal: UPDRS III (función motora fina) UPDRS III (función motora fina): no hubo diferencias significativas entre las dos dianas. Rothlind et al. (2006)39 Tamaño: 42 (33♂) Edad media: 60,7 [60.2 ± 8.83 (GPi)/ 61.4 ± 10.11 (NST)] HY: 3.3 ± 0.56 (GPi)/3.3 ± 0.45 (NST) GPi-DBS: 23 (18♂) NST-DBS: 19 (15♂) Secundarias: impacto neuropsicológico, reducción de la medicación dopaminérgica Impacto neuropsicológico: no parece haber diferencia entre las dianas. Reducción de la medicación dopaminérgica: se observó una mayor disminución de la medicación después de la NST-DBS en comparación con la GPi-DBS. 24 Anderson et al. (2005)40 Tamaño: 23 Edad media: 54 ± 12 (GPi)/61 ± 9 (NST) HY: 4 [4.0 (4-4.5) (GPi)/4.0 (3-4) (NST)] GPi-DBS: 11 NST-DBS: 12 Principal: UPDRS III Secundarias: reducción de la medicación dopaminérgica, discinesias, impacto neuropsicológico, efectos adversos UPDRS III: mejoría de la clínica motora sin una diferencia significativa entre los dos objetivos quirúrgicos. Reducción de la medicación dopaminérgica: se observó una mayor disminución de la medicación después de la NST-DBS en comparación con la GPi-DBS. Discinesias: no hubo diferencias significativas. Impacto neuropsicológico: sugieren que los cambios cognitivos y conductuales parecen ser más frecuentes tras la NST-DBS en comparación con la GPi-DBS. Efectos adversos: no se encontraron diferencias significativas. Tabla 2. Análisis descriptivo de los ensayos clínicos 25 Estudio Tipo de estudio Variables Resultados Rughani et al. (2018)32 Revisión sistemática Principal: UPDRS III Secundarias: reducción de la medicación dopaminérgica, discinesias, calidad de vida, impacto neuropsicológico, riesgos de EA Adicionales: velocidad de procesamiento y memoria de trabajo, depresión UPDRS III: no se encontraron diferencias entre los dos objetivos. Reducción de la medicación dopaminérgica: se observó una mayor disminución de la medicación después de la NST-DBS en comparación con la GPi-DBS. Discinesias: no se encontraron diferencias significativas. Calidad de vida: no se encontraron diferencias significativas. Velocidad de procesamiento y memoria de trabajo: se encontró un declive mayor con la NST-DBS en comparación con la GPi-DBS. Depresión: la NST-DBS podría producir un ligero empeoramiento de la depresión en comparación con la GPi-DBS. Riesgos de EA: no se ha demostrado un mayor riesgo de eventos adversos en un objetivo quirúrgico en comparación con el otro. Elgebaly et al. (2018)33 Revisión sistemática y metaanálisis Secundarias: impacto neuropsicológico Adicionales: deterioro cognitivo, atención y memoria de trabajo, velocidad psicomotora, función ejecutiva, fluidez verbal, lenguaje, depresión Deterioro cognitivo: no se observaron diferencias significativas. Atención y memoria de trabajo: no se observaron diferencias significativas. Velocidad psicomotora: ligera mejora en el grupo de GPi-DBS frente la NST-DBS. Función ejecutiva: no se observaron diferencias significativas. Fluidez verbal: ligera mejora en el grupo de GPi-DBS frente la NST-DBS. Lenguaje: no se observaron diferencias significativas. Depresión: no se observaron diferencias significativas. Combs et al. (2015)34 Metaanálisis Secundarias: impacto neuropsicológico Adicionales: deterioro cognitivo, depresión Deterioro cognitivo: mayor deterioro cognitivo con la NST-DBS en comparación con GPi-DBS. Depresión: disminución de los síntomas de depresión mayor para GPi-DBS que para NST-DBS. Sako et al. (2016)35 Metaanálisis Secundarias: impacto neuropsicológico Adicionales: depresión, ideación suicida Depresión: mayor sintomatología depresiva tras NST-DBS en comparación con GPi-DBS. Ideación suicida: no hay diferencias significativas entre una diana y otra. Tabla 3. Análisis descriptivo de las revisiones sistemáticas y metaanálisis 32 es necesario más investigación que evalúen las funciones no motoras para determinar qué objetivo es mejor.39 7.2.5. Riesgo de efectos adversos En lo referido a efectos adversos, existe un acuerdo entre los estudios analizados, no se evidenciaron diferencias significativas entre los objetivos quirúrgicos. En el ensayo clínico de Follet et al. se registraron un total de 335 EA graves (77 en GPiDBS y 83 en NST-DBS), no se observaron diferencias entre los dos grupos en la frecuencia ni en el tipo de EA, además, el 99% de estos EA se resolvieron a los 24 meses, con la finalización del estudio. Por otra parte, se informó de un total de 3356 eventos adversos moderados o graves (1601 en GPi-DBS y 1755 en NST-DBS), durante los 24 meses de seguimiento, que tampoco difirieron significativamente en frecuencia o tipo entre las dos dianas.37 El estudio realizado por Anderson et al. el estudio sugiere que, en términos de seguridad quirúrgica, no hay mayores riesgos en la implantación de los electrodos de DBS en el NST en comparación con el GPi. Sin embargo, se ha visto que hay una mayor asociación de efectos adversos postoperatorios como el delirio, confusión o ansiedad en el grupo tratado con NSTDBS.40 Rughani et al. determinó que no existen pruebas suficientes para recomendar DBS bilateral en un objetivo sobre el otro con el fin de minimizar el riesgo de eventos adversos quirúrgicos.32 7.3. Limitaciones de los estudios Las principales limitaciones de esta revisión sistemática incluyen la heterogeneidad y el pequeño número de estudios, hecho que provocó que algunos resultados fueran analizados solo por dos estudios. Además, el número de artículos disponibles para estudiar el impacto de la GPi-DBS es reducido, lo que hace que los datos obtenidos para GPi-DBS sean menos representativos. Esto adquiere una relevancia importancia debido a que la evidencia parece apuntar a que GPi-DBS es más segura que NST-DBS en el impacto neurocognitivo, por lo que es necesario más investigación. La falta de un grupo de control no quirúrgico en la mayoría de los ensayos clínicos analizados también es una limitación para tener en cuenta. En definitiva, se evidencia una clara demanda de ensayos clínicos aleatorizados con muestras más grandes e intervalos de seguimientos más largos para poder determinar qué objetivo quirúrgico es mejor con relación a riesgos y beneficios. 33 8. Conclusiones 1. En términos de función motora, parece haber consenso en la literatura científica de que no existe evidencia suficiente que respalden la superioridad de una diana sobre otra. 2. La evidencia apunta a que se produce una mayor reducción de la medicación dopaminérgica con la NST-DBS que con la GPi-DBS. 3. En lo que se refiere a discinesia, no existe evidencia para recomendar un objetivo sobre otro. 4. No se hallaron diferencias significativas entre GPi-DBS y NST-DBS en cuanto a la mejora en la calidad de vida. 5. En lo que concierne a aspectos neuropsicológicos, la GPi-DBS se ha mostrado superior frente a NST-DBS en algunos casos. 6. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos ni en la frecuencia ni en el tipo de efectos adversos. 7. Se requiere seguir investigando las dianas con el fin de determinar la superioridad de una sobre otra, con la evidencia actual no podemos llegar a una conclusión fidedigna. 34 9. Referencias bibliográficas 1. Janice M. Beitz. - Parkinson's disease: a review. 2014 -: 65. 2. Kalia LV, Lang AE. Parkinson's disease. The Lancet 2015;386(9996):896-912. 3. Cabreira V, Massano J. Parkinson’s Disease: Clinical Review and Update. Acta Med Port 2019;32(10):661-670. 4. Olanow CW, Klein C, Schapira AHV. Enfermedad de Parkinson. In: Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J, editors. Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018. 5. Tysnes O, Storstein A. Epidemiology of Parkinson’s disease. J Neural Transm 2017;124(8):901-905. 6. Martínez-Fernández. R, Gasca-Salas C. C, Sánchez-Ferro Á, Ángel Obeso J. ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. Revista Médica Clínica Las Condes 2016;27(3):363-379. 7. Houser MC, Chang J, Factor SA, Molho ES, Zabetian CP, Hill-Burns EM, et al. Stool Immune Profiles Evince Gastrointestinal Inflammation in Parkinson's Disease. Mov Disord 2018 May;33(5):793-804. 8. Domingo A, Klein C. Genetics of Parkinson disease. Handb Clin Neurol 2018;147:211227. 9. Hernandez DG, Reed X, Singleton AB. Genetics in Parkinson disease: Mendelian versus non-Mendelian inheritance. J Neurochem 2016 Oct;139 Suppl 1(Suppl 1):59-74. 10. Balestrino R, Schapira AHV. Parkinson disease. Eur J Neurol 2020;27(1):27-42. 11. Simon DK, Tanner CM, Brundin P. Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics, and Pathophysiology. Clin Geriatr Med 2020 Feb;36(1):1-12. 12. Hallett M. Parkinson's disease tremor: pathophysiology. Parkinsonism Relat Disord 2012;18:S85-S86. 13. Helmich RC, Toni I, Deuschl G, Bloem BR. The Pathophysiology of Essential Tremor and Parkinson’s Tremor. Current Neurology and Neuroscience Reports 2013;13(9):378. 14. Haines DE. Principios de Neurociencia. Principios de Neurociencia 2019:377-393. 15. Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(4):368-376. 16. Mahlknecht P, Seppi K, Poewe W. The Concept of Prodromal Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis 2015;5(4):681-697. 17. Sveinbjornsdottir S. The clinical symptoms of Parkinson's disease. J Neurochem 2016;139:318-324. 18. De Riquer AI. El trastorno de conducta del sueño rem. Revista Médica Clínica Las Condes 2013;24(3):463-472. 35 19. Tolosa E, Garrido A, Scholz SW, Poewe W. Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol 2021 May;20(5):385-397. 20. Reich SG, Savitt JM. Parkinson's Disease. Med Clin North Am 2019 Mar;103(2):337350. 21. Schuepbach WMM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson's Disease with Early Motor Complications. N Engl J Med 2013;368(7):610-622. 22. Manterola C, Astudillo P, Arias E, Claros N. Revisiones sistemáticas de la literatura. Qué se debe saber acerca de ellas. Cirugía Española 2013;91(3):149-155. 23. Snyder H. Literature review as a research methodology: An overview and guidelines. Journal of Business Research 2019;104:333-339. 24. Beltrán G. Ó. A, Revisiones sistemáticas de la literatura. Revista Colombiana de Gastroenterología [Internet]. 2005;20(1):60-69. 25. Moreno B, Muñoz M, Cuellar J, Domancic S, Villanueva J. Revisiones Sistemáticas: definición y nociones básicas. Revista clínica de periodoncia, implantología y rehabilitación oral 2018;11(3):184-186. 26. Ghiglieri V, Calabrese V, Calabresi P. Alpha-Synuclein: From Early Synaptic Dysfunction to Neurodegeneration. Front Neurol 2018 May 4;9:295. 27. Meade RM, Fairlie DP, Mason JM. Alpha-synuclein structure and Parkinson's disease - lessons and emerging principles. Mol Neurodegener 2019 Jul 22;14(1):29-1. 28. de Morton NA. The PEDro scale is a valid measure of the methodological quality of clinical trials: a demographic study. Australian Journal of Physiotherapy 2009;55(2):129-133. 29. Maher CG, Sherrington C, Herbert RD, Moseley AM, Elkins M. Reliability of the PEDro Scale for Rating Quality of Randomized Controlled Trials. Phys Ther 2003;83(8):713-721. 30. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Stebbins GT, Counsell C, et al. Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord 2004 Sep;19(9):1020-1028. 31. Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, Stebbins GT, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord 2008;23(15):2129-2170. 32. Rughani A, Schwalb JM, Sidiropoulos C, Pilitsis J, Ramirez-Zamora A, Sweet JA, et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guideline on Subthalamic Nucleus and Globus Pallidus Internus Deep Brain Stimulation for the Treatment of Patients With Parkinson's Disease: Executive Summary. Neurosurgery 2018 Jun 1;82(6):753-756. 33. Elgebaly A, Elfil M, Attia A, Magdy M, Negida A. Neuropsychological performance changes following subthalamic versus pallidal deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a systematic review and metaanalysis. CNS Spectrums 2018;23(1):10-23. 36 34. Combs HL, Folley BS, Berry DTR, Segerstrom SC, Han DY, Anderson-Mooney A, et al. Cognition and Depression Following Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus and Globus Pallidus Pars Internus in Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis. Neuropsychol Rev 2015;25(4):439-454. 35. Sako W, Murakami N, Miyazaki Y, Izumi Y, Kaji R. On-period unified Parkinson’s disease rating scale before surgery correlates with differences in outcomes between pallidal and subthalamic stimulation: a meta-analysis. Neurological Sciences 2016;37(1):135-137. 36. St George RJ, Carlson-Kuhta P, Burchiel KJ, Hogarth P, Frank N, Horak FB. The effects of subthalamic and pallidal deep brain stimulation on postural responses in patients with Parkinson disease. J Neurosurg 2012 Jun;116(6):1347-1356. 37. Follett KA, Weaver FM, Stern M, Hur K, Harris CL, Luo P, et al. Pallidal versus Subthalamic Deep-Brain Stimulation for Parkinson's Disease. N Engl J Med 2010;362(22):2077-2091. 38. Nakamura K, Christine CW, Starr PA, Marks Jr. WJ. Effects of unilateral subthalamic and pallidal deep brain stimulation on fine motor functions in Parkinson's disease. Mov Disord 2007;22(5):619-626. 39. Rothlind JC, Cockshott RW, Starr PA, Marks WJJ. Neuropsychological performance following staged bilateral pallidal or subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson's disease. J Int Neuropsychol Soc 2007 Jan;13(1):68-79. 40. Anderson VC, Burchiel KJ, Hogarth P, Favre J, Hammerstad JP. Pallidal vs subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease. Arch Neurol 2005 Apr;62(4):554560.