Biomarcadores del tejido adiposo epicárdico para la caracterización auricular de pacientes con fibrilación auricular

TESIS DE DOCTORADO BIOMARCADORES DEL TEJIDO ADIPOSO EPICÁRDICO PARA LA CARACTERIZACIÓN AURICULAR DE PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR José Nicolás López Canoa ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2022 DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS D. José Nicolás López Canoa Título de la tesis: Biomarcadores del tejido adiposo epicárdico para la caracterización auricular de pacientes con fibrilación auricular Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. 4) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide la versión impresa con la presentada en formato electrónico. Y me comprometo a presentar el Compromiso Documental de Supervisión en el caso que el original no esté depositado en la Escuela. En Santiago de Compostela, a 25 de octubre de 2022 Fdo: AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE LA TESIS “BIOMARCADORES DEL TEJIDO ADIPOSO EPICÁRDICO PARA LA CARACTERIZACIÓN AURICULAR DE PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR” D. José Ramón González-Juanatey y D. Moisés Rodríguez-Mañero INFORMAN: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D. José Nicolás López Canoa, bajo nuestra dirección/tutorización, y autorizamos su presentación, considerando que reúne los requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de esta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. De acuerdo con lo indicado en el Reglamento de Estudios de Doctorado, declara también que la presente tesis doctoral es idónea para ser defendida en base a la modalidad de COMPENDIO DE PUBLICACIONES en los que la participación del doctorando fue decisiva para su elaboración y las publicaciones se ajustan al Plan de Investigación. En Santiago de Compostela, a 25 de octubre de 2022 Fdo: CONFLICTOS DE INTERÉS El doctorando declara no tener ningún conflicto de interés en relación con la tesis doctoral. Resumen 17 RESUMEN La fibrilación auricular (FA) es la arritmia clínica más frecuente en todo el mundo y su incidencia y prevalencia está en aumento en paralelo con el envejecimiento de la población y la pandemia de la obesidad. Estos factores predisponen a la acumulación de tejido adiposo epicárdico (TAE), que tiene la capacidad de modular el sistema cardiovascular y contribuir al desarrollo de arritmias, en especial la FA. Los efectos del TAE pueden ser tanto locales como sistémicos, y se ha puesto de manifiesto que algunas adipoquinas secretadas por el TAE podrían tener un papel en la patogenia de la FA y explicar esta interacción. Recientemente, se ha identificado a la proteína transportadora de ácidos grasos 4 (FABP4) como un nuevo biomarcador de riesgo de FA. La FABP4 es una chaperona de ácidos grasos y otros lípidos secretada por los adipocitos, mayoritariamente, y por los macrófagos. Se sugiere que, bajo condiciones patológicas, como en la obesidad, la expresión y regulación de FABP4 se ve alterada y contribuye a la inflamación del TAE. En consecuencia, la elevación de los niveles circulantes de FABP4 ha sido ampliamente relacionada con la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus, el síndrome metabólico, la ateroesclerosis, y las enfermedades cardiovasculares. El estudio de la relación entre los niveles plasmáticos de adipoquinas (principalmente FABP4), como indicador de TAE, y la FA es el eje central de este trabajo de tesis. JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 18 En primer lugar, nuestro objetivo era encontrar una adipoquina como indicadora de volumen de TAE medido por tomografía computarizada (TC) en pacientes con FA antes de la ablación con catéter. Medimos los niveles de tres adipoquinas (FABP4, leptina y perilipina) en las muestras de sangre auricular y periférica que se extrajeron de 70 pacientes justo antes del procedimiento de ablación. En línea con estudios previos, nuestro trabajo muestra que los pacientes con FA persistente tienen un volumen de TAE, a nivel de aurícula izquierda (AI), más alto que aquellos con FA paroxística. El hallazgo principal es que las concentraciones de FABP4, tanto locales (en la AI) como sistémicas, son un buen indicador del volumen de TAE de AI en pacientes con FA persistente, pero no en aquellos con FA paroxística. De igual modo, los niveles circulantes de FABP4 fue mejor predictor de recurrencia de FA después de la ablación que el propio volumen de TAE, lo que sugiere que FABP4 no es sólo un indicador de la cantidad de TAE en la AI, sino que también podría ser un marcador del grado de inflamación de esta. Además, los niveles de FABP4 y de leptina fueron ligeramente más altos en sangre periférica que en sangre auricular, en probable relación con una mayor adiposidad extracardíaca. En segundo lugar, analizamos las diferencias en los niveles de FABP4 y leptina en función del sexo y de la carga de FA. Para ello, medimos las concentraciones de estas dos adipoquinas en un total de 322 sujetos, de los cuales 217 pertenecen a la cohorte de casos (pacientes con FA que se remiten para un procedimiento de ablación) y 105 casos a la cohorte de control, que incluye pacientes sin historia de FA que se sometieron a una TC cardíaca por otras indicaciones clínicas. Encontramos una relación positiva entre los niveles plasmáticos de FABP4 con la edad, el índice de masa corporal (IMC) y el sexo Resumen 19 femenino. También encontramos diferencias en los niveles de FABP4 en función de la carga de FA, siendo estos más altos en la cohorte de casos con FA que en la cohorte de control, independientemente de la edad, del IMC y del sexo. Asimismo, el hallazgo más relevante es que después de dividir a la población a estudio en función del sexo, estas diferencias de los niveles de FABP4 según la carga de FA se mantiene en las mujeres, pero no en los hombres. Estos resultados respaldan el papel de la FABP4 en el desarrollo de la FA y pueden ayudar a explicar las diferencias específicas relacionadas con el sexo. En tercer lugar, proponemos que los niveles circulantes de FABP4 podrían representar un marcador de remodelado auricular patológico, asociado con un incremento en la tasa de recurrencia tras la ablación con catéter en pacientes con FA persistente. Así, en una muestra de 299 casos consecutivos que acuden para ablación de las venas pulmonares, los niveles de FABP4 fueron predictores independientes de las áreas de bajo voltaje (ABV) registradas en el mapeo electroanatómico. Las ABV se correlacionan con la fibrosis identificada por resonancia magnética y se consideran un parámetro subrogado de la progresión de la cardiopatía auricular. Por el contrario, los niveles de leptina y galectina3 no han sido predictores de ABV en nuestra muestra. Sin embargo, la evaluación de las ABV no está disponible con anterioridad al procedimiento de ablación, lo que limita su uso en la estratificación previa de los pacientes candidatos a un procedimiento invasivo. En nuestro trabajo, proponemos un score que combina el tipo de FA (basado en el patrón temporal) con los niveles periféricos de FABP4 estratificados por encima o por debajo de la mediana (20 ng/mL). Este score permite reclasificar a los pacientes con patrones persistentes de una manera más eficiente que la clasificación clínica tradicional de la JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 20 FA, identificando a un subgrupo de pacientes (FA persistente de larga duración con niveles de FABP4 >20 ng/mL) en los que la tasa de éxito fue muy baja. En suma, este trabajo de tesis puede contribuir a una mejor compresión de la interacción entre el TAE y la FA y, potencialmente, al desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas. 1. INTRODUCCIÓN Introducción 23 1. INTRODUCCIÓN 1.1 FIBRILACIÓN AURICULAR Definición y epidemiología La fibrilación auricular (FA) es una taquiarritmia supraventricular que ocurre cuando una activación eléctrica auricular descoordinada comienza a dispararse en las aurículas y, en consecuencia, provoca contracciones auriculares irregulares e ineficaces (1). Electrocardiográficamente, la FA se caracteriza por la presencia de ondas P rápidas, irregulares y fibrilatorias que varían en tamaño, forma y tiempo, generando intervalos R-R irregulares cuando la conducción aurículo-ventricular no está comprometida (2). La FA es la arritmia más común en todo el mundo y su incidencia y prevalencia están en aumento en paralelo con la obesidad y el envejecimiento de la población (3),(4). En España, se estima que en mayores de 40 años la prevalencia de fibrilación auricular puede ser mayor del 4% (5). Dada la repercusión clínica y la asociación con un incremento de la morbimortalidad (especialmente por accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cardíaca), la FA representa un problema de salud pública de primer orden. JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 24 Fisiopatología y factores de riesgo La fisiopatología de la FA abarca una interacción compleja entre factores desencadenantes, factores perpetuadores y sustrato arritmogénico. La concepción general es que los paroxismos de FA son iniciados por un “disparador” que comúnmente se origina en las venas pulmonares, las cuales tienen una arquitectura y propiedades que facilitan la reentrada y la actividad ectópica (posdespolarización temprana o tardía) (6). Si bien la FA puede ocurrir en ausencia de alteraciones auriculares conocidas, el sustrato arritmogénico es clave en la estabilización de las reentradas y perpetuación de la FA (7). Este sustrato vulnerable podría generarse por una predisposición genética, por una desregulación neurohormonal y/o por cambios moleculares e histológicos como la fibrosis, la infiltración grasa, la inflamación, la isquemia, o el remodelado vascular. Estos cambios mejoran la ectopia, estabilizan las reentradas, deterioran la conducción anisotrópica normal, provocan disfunción contráctil, y facilitan un estado de hipercoagulabilidad (8). La propia FA en sí misma (“FA propicia FA”) agrava muchos de estos mecanismos, lo que contribuye a explicar su carácter progresivo. La mayoría de los factores de riesgo cardiovascular conocidos, modificables y no modificables, se asocian con un mayor riesgo de FA. Aunque ocasionalmente se observa en personas jóvenes y aparentemente sanas, el envejecimiento es el factor de riesgo independiente más consistente en todos los grupos étnicos (9). La hipertensión arterial (HTA) es el principal factor de riesgo a nivel mundial y la comorbilidad más frecuente asociada con esta arritmia (10). El riesgo de FA se asocia linealmente con el índice de masa corporal (IMC), de modo que la pandemia de la obesidad es Introducción 25 actualmente una fuerza impulsora clave en el aumento global de la incidencia y prevalencia de la FA (4). Otros factores de riesgo conocidos para la FA son el sedentarismo, el ejercicio físico de resistencia excesivo, el consumo de alcohol y drogas, el tabaquismo, la dislipemia, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la apnea obstructiva del sueño, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la ateroesclerosis, las cardiopatías estructurales, las enfermedades inflamatorias y las enfemerdades críticas agudas. Presentación clínica La presentación clínica de la FA puede abarcar varios síntomas. Las palpitaciones, la disnea y la fatiga son los síntomas más frecuentes, pero los pacientes también pueden aquejar opresión/dolor torácico, mareos, síncope, trastornos del sueño o intolerancia al ejercicio físico (11). No obstante, más de la mitad de los pacientes son inicialmente asintomáticos, lo que confiere posiblemente un pronóstico menos favorable (12). La FA se asocia con una peor calidad de vida (13) y con unos resultados en salud adversos. De todos los pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, en torno a un 20% tendría FA (14),(15). Se calcula que la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) es dos veces mayor en pacientes con FA que en pacientes sin FA (16). Se estima que los individuos con FA tienen el doble de probabilidades de requerir una hospitalización (sobre todo por causa cardiovascular), así como un aumento de 3,5 veces del riesgo de mortalidad por todas las causas (17),(18). JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 32 depósito de grasa pasivo, sino que actúa como un órgano endoparacrino que secreta citoquinas, factores vasoactivos y factores de crecimiento, que intervienen activamente sobre el miocardio. La adiponectina, la leptina, la omentina y la adrenomedulina son algunos ejemplos de adipoquinas a las que se le atribuyen efectos vasodilatadores, antiinflamatorios o antioxidantes. De forma antagónica, el TAE puede estar involucrado en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares. El equilibrio entre los efectos protectores y nocivos de este tejido es endeble. Bajo circunstancias patológicas, como en el síndrome metabólico, el TAE se expande y altera su funcionamiento (40): 1) Variando su perfil secretor, con una mayor producción de citoquinas proinflamatorias (41), como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) o las interleucinas (1β, 6, 8), y de factores profibróticos, como las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) y la activina A (42). 2) Aumentando el flujo de AGL por una saturación de los depósitos de lípidos y aumento de la lipólisis basal. 3) Provocando un estado local de resistencia a la insulina. 4) Intensificando la producción de especies de oxígeno reactivo. 5) Afectando mecánicamente al llenado diastólico de los ventrículos y, en consecuencia, promoviendo la dilatación auricular (43). El TAE se puede evaluar con técnicas de imagen (44). Con la ecocardiografía se puede medir el grosor, principalmente del TAE que está depositado sobre la pared libre del ventrículo derecho. La Introducción 33 tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) cardíaca, ambas técnicas con alta resolución espacial, proporcionan una medición volumétrica global y regional que no es accesible con la ecocardiografía. La expansión del TAE, evaluada por estas técnicas, se correlaciona con la adiposidad visceral (43), y se asocia con el desarrollo de varias enfermedades cardiovasculares como la EAC (45), la FA y la IC (46). Tejido adiposo epicárdico, fibrilación auricular y FABP4 En varios estudios se ha descrito la asociación entre el aumento del TAE y la FA (47),(48),(49). Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que median esta asociación son complejos y siguen sin estar claros. Algunos de los mecanismos arritmogénicos que se han descrito son la inflamación, la fibrosis, el estrés oxidativo, la disfunción autonómica, la remodelación eléctrica y estructural de las aurículas, los factores genéticos, o la disfunción de los canales iónicos (50),(51). También se ha sugerido que algunos marcadores de adiposidad podrían desempeñar un papel en la interacción entre la FA y el TAE (52). Los estudios proteómicos han identificado a la FABP4, también conocida como proteína adipocitaria 2 (aP2), como un nuevo biomarcador de riesgo de FA (53). Como se ha indicado anteriormente, la FABP4 es secretada fundamentalmente por adipocitos y su papel principal es el trasporte intracelular de AGL y otros lípidos, contribuyendo a la producción y almacenaje de energía (54). También puede ser secretada por macrófagos en respuesta a un patógeno, favoreciendo el reclutamiento de neutrófilos y el estrés oxidativo (55). No obstante, en un entorno de ingesta calórica excesiva y menor consumo de energía, JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 34 la expresión, regulación y función metabólica de FABP4 puede verse alterada y contribuir a la actividad inflamatoria del tejido adiposo (56),(57). De hecho, numerosos estudios han informado que los niveles elevados de FABP4 se asocian con enfermedades cardiometabólicas como la obesidad, la diabetes mellitus, el síndrome metabólico o la EAC (58), (59),(60). Estos hallazgos sugieren que la FABP4 circulante podría ser no solo un marcador de riesgo de FA, sino una adipoquina implicada en los mecanismos arritmogénicos, y nos llevan a centrarnos en esta proteína en este trabajo de investigación. La posibilidad de una asociación entre el TAE y la FA también se extiende a entornos clínicos específicos. La expansión del TAE, y también los niveles elevados de FABP4, parece estar asociada con un mayor riesgo de padecer un ACV (61),(62). También se ha descrito que la cantidad de TAE es predictor de recurrencia tras un procedimiento de ablación de FA, y que esta asociación es más común en la población asiática y en los menores de 60 años (63). Finalmente, se ha informado de que algunas estrategias terapéuticas, como el ejercicio físico (4), la dieta, la cirugía bariátrica (64), las estatinas, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1), o los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) (65), podrían tener un efecto reductor y antiinflamatorio sobre el TAE, y acompañarse de beneficios clínicos. Dado que FABP4 interviene en la actividad inflamatoria del TAE, neutralizar o reducir los niveles de FABP4 puede representar una estrategia terapéutica eficaz en la fibrilación auricular. 2. HIPÓTESIS Hipótesis 37 2. HIPÓTESIS § Creemos que pueden existir diferencias en los niveles de marcadores de adiposidad en función de la carga de FA. Además, existirían diferencias entres los niveles locales (en la AI) y los niveles periféricos de marcadores de adiposidad de los pacientes remitidos para ablación con catéter de FA. Estos niveles se correlacionarían con la cantidad de TAE. § Los niveles plasmáticos de estas adipoquinas difieren entre hombres y mujeres. Es probable que este fenómeno explique, entre otras cosas, las diferencias sexuales en los mecanismos electrofisiológicos y estructurales de la FA. § Existe una correlación entre los marcadores de fibrosis y de adiposidad con el grado de afectación auricular (sustrato arritmogénico) de los pacientes remitidos para ablación con catéter de FA. § Los marcadores de adiposidad, relacionados con la cardiopatía auricular, permitirían predecir recurrencia de FA tras el procedimiento de ablación. 3. OBJETIVOS Objetivos 41 3. OBJETIVOS Para demostrar las hipótesis del proyecto de tesis, los objetivos de este trabajo consistieron en: 1. Analizar los biomarcadores de adipocitos maduros en plasma auricular y periférico de pacientes con FA, y su asociación con el volumen de TAE medido por tomografía computarizada (TC). 2. Analizar las diferencias en los niveles de los marcadores de adiposidad en función del sexo y de la carga de FA. 3. Estudiar el grado de correlación entre los niveles de marcadores de fibrosis (galectina-3) y marcadores de adiposidad (FABP4 y leptina) con la cantidad de área de bajo voltaje detectada en el mapa electroanatómico de los pacientes remitidos para ablación con catéter de FA. 4. Determinar el valor de los niveles de fibrosis y adiposidad para predecir la tasa de éxito del procedimiento de ablación de FA. 5. RESULTADOS Resultados 51 5. RESULTADOS 5.1. ARTÍCULO 1: “Plasma FABP4 levels are associated with left atrial fat volume in persistent atrial fibrillation and predict recurrence after catheter ablation” International Journal of Cardiology 292 (2019) 131–135. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.04.031. Contribución específica en la publicación: Conceptualización, metodología e investigación: cuantificación de tejido adiposo auricular izquierdo por tomografía computarizada. Adquisición de datos. Redacción del manuscrito original. Índices de calidad: La revista donde se publicó tiene un Factor de Impacto de 4.039 (2021 Journal Citation Reports) y la posición 60/143 (Q2) en la categoria “Cardiac & Cardiovascular Medicine”. Autorización de la revista/editorial: Sí. Los autores pueden incluir sus artículos en su totalidad o en parte en una tesis o disertación con fines no comerciales (https://www.elsevier.com/about/policies/copyright/permissions). Resultados 53 5.2. ARTÍCULO 2: “Sex-related differences of fatty acid-binding protein 4 and leptin levels in atrial fibrillation” Europace (2020) 00, 1–9. doi:10.1093/europace/euaa284. Contribución específica en la publicación: Conceptualización y metodología. Adquisición de datos. Redacción del manuscrito original. Índices de calidad: La revista donde se publicó tiene un Factor de Impacto de 5.486 (2021 Journal Citation Reports) y la posición 46/143 (Q2) en la categoria “Cardiac & Cardiovascular Medicine”. Autorización de la revista/editorial: Sí. La editorial “Oxford University Press” permite al autor reutilizar el artículo como parte de su tesis. Número de licencia: 5403190561707 Resultados 55 5.3. ARTÍCULO 3: “The Role of Fatty Acid-Binding Protein 4 in the Characterization of Atrial Fibrillation and the Prediction of Outcomes after Catheter Ablation” Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 11107. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms231911107 Contribución específica en la publicación: Conceptualización y metodología. Adquisición de datos. Redacción del manuscrito original. Índices de calidad: La revista donde se publicó tiene un Factor de Impacto de 6.208 (2021 Journal Citation Reports), la posición 69/296 (Q1) en la categoría “Biochemistry & Molecular Biology”, y la posición 50/179 (Q2) en la categoria “Chemistry, Multidisciplinary”. Autorización de la revista: Sí. No se requiere un permiso especial para reutilizar todo o parte del artículo publicado por MDPI, incluidas las figuras y tablas. Para los artículos publicados bajo una licencia Creative Common CC BY de acceso abierto, cualquier parte del artículo puede reutilizarse sin permiso, siempre que se cite claramente el artículo original. La reutilización de un artículo no implica la aprobación por parte de los autores o MDPI (https://www.mdpi.com/openaccess). 6. DISCUSIÓN JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 64 mujeres (78). No obstante, se ha descrito que las hormonas sexuales juegan un papel relevante en la producción y distribución del tejido adiposo y que las asociaciones de andrógenos difieren cuantitativa y cualitativamente según el sexo, lo que lleva a un dimorfismo de género en la composición y la secreción de tejido adiposo (79). En concreto, Xiang Hu et al. demostraron que los niveles de andrógenos se correlacionan con los niveles séricos de FABP4 negativamente en los hombres, pero positivamente en las mujeres. Así, independientemente del IMC, los niveles de FABP4 eran más bajos en los hombres que en las mujeres (80). Consiguientemente, las mujeres premenopáusicas tenían niveles de FABP4 más bajos que las mujeres postmenaupáusicas, en las que los niveles de andrógenos son mayores. En segundo lugar, encontramos diferencias en los niveles de FABP4 en función de la carga de FA, siendo estos más altos en la cohorte de casos con FA que en la cohorte de control, independientemente de la edad, del IMC y del sexo. Por tanto, como habían sugerido por primera vez Lind L et al. en un estudio proteómico realizado en 1016 individuos en Suecia (53), confirmamos la asociación entre FABP4 y el desarrollo de FA. Asimismo, el hallazgo más relevante es que después de dividir a la población a estudio según el sexo, estas diferencias de los niveles de FABP4 según la carga de FA se mantiene en las mujeres, pero no en los hombres. De forma similar, Yeung et al. observaron que FABP4 fue un determinante independiente de la ateroesclerosis carotídea en mujeres chinas, pero no en hombres (77). El hecho de que la media de edad de las mujeres haya sido similar en ambas cohortes (64±13 cohorte de control vs 64±8 cohorte de casos) hace poco probable que este hallazgo se deba a las diferencias hormonales previamente descritas en relación con la menopausia. De la Discusión 65 misma forma, dado que la gran mayoría de las mujeres experimentaron la menopausia en el momento del estudio, estos resultados podrían no ser aplicables a mujeres no menopáusicas. En el caso de los hombres los niveles de FABP4 son más bajos en ambas cohortes, y cabe resaltar un mayor porcentaje de HTA y una alta proporción de EAC (en torno al 70%) en la cohorte de control. Como la FABP4 también está relacionada con la HTA y con la ateroesclerosis, esta particularidad puede haber enmascarado una diferencia significativa de niveles de FABP4 en función de la carga de FA. En suma, estos hallazgos proporcionan evidencia clínica que respalda el papel de FABP4 en el desarrollo de la FA, y pueden ayudar a explicar las diferencias específicas relacionadas con el sexo relativas a su inicicación, mantenimiento y menor tasa de éxito de la ablación en mujeres que en varones (30). Entonces, una de las posibles explicaciones de este comportamiento de la FABP4 en función de la carga de FA y dependiente del sexo podría estar relacionada con diferencias en la liberación de sustancias proinflamatorias por parte del tejido adiposo. En base a esta hipótesis, y con un carácter meramente exploratorio, analizamos en las muestras de sangre auricular de los pacientes de la cohorte de casos diferentes marcadores inflamatorios, de estrés oxidativo, de transporte y metabolismo de lípidos, y del sistema nervioso autónomo. Como se indicó anteriormente con la ateroesclerosis (81), observamos una clara asociación positiva entre los niveles de FABP4 y los niveles de leptina tanto en FA paroxística como en FA persistente. Además, como proponen estudios mecanísticos, FABP4 se co-regula con la leptina durante el proceso inflamatorio adiposo (82). Otra correlación positiva que encontramos, aunque débil, JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 66 es la de FABP4 con el radical libre peróxido de hidrógeno (H2O2) en la FA persistente, pero no en la FA paroxística. Esto refuerza la idea de que el estrés oxidativo es un mecanismo potencialmente implicado en la perpetuación de la FA, desde las formas paroxísticas a las formas persistentes. En cuanto a las diferencias entre hombres y mujeres, a parte de las ya comentadas en relación con los niveles de FABP4, cabe destacar que las mujeres también tienen unos niveles de leptina más elevados que los hombres. De una forma similar que nosotros, Ruben R. De With et al. encontraron diferentes biomarcadores circulantes en mujeres y hombres con FA paroxística. Analizaron 92 biomarcadores en sangre de una cohorte de 364 pacientes, que confirmaron posteriormente en otra cohorte de 213 pacientes. En las mujeres con FA paroxística, la FABP4 y otros biomarcadores inflamatorios fueron más altos con mayor frecuencia, mientras que en los hombres con FA paroxística los biomarcadores relacionados con el remodelado vascular fueron más altos. Al hilo de esto, cabe recordar que los niveles de FABP4 aumentan drásticamente después de la menopausia (83), lo que justificaría que la FA tenga una presentación más tardía (en torno a la sexta década de la vida) en las mujeres (18). Los niveles altos de FABP4 también están asociados con un pronóstico desfavorable tras sufrir un ictus (62)(84), lo que explicaría que las mujeres tengan un riesgo más elevado de paceder un ACV (el sexo femenino es uno de los componentes de la escala CHA2DS2-VASc de evaluación de riesgo tromboembólico), y de que este sea de mayor gravedad. Por tanto, si la marcada diferencia que encontramos en relación con estas dos adipoquinas (FABP4 y leptina) podrían ayudar a explicar los mecanismos precisos subyacentes a las diferencias sexuales en la FA se Discusión 67 desconoce, pero desde nuestro punto de vista merecería más investigación. Finalmente, en este estudio también se evalúa la importancia de los diferentes marcadores como predictores de riesgo de recurrencia tras un procemiendo de aislamiento de las venas pulmonares. Se utilizó un modelo random forest para ordenar las diferencias variables por relevancia, y las adipoquinas (leptina y FABP4) fueron las variables mejor clasificadas para predecir la recurrencia de FA tras la ablación con catéter. En los análisis de regresión logística, de igual forma que ocurrió en el primer estudio, la FABP4 se mostró como el predictor más fuerte de recurrencia en los pacientes con FA persistente, pero no en los pacientes con FA paroxística. Esto puede ayudar a seleccionar a los individuos con mayor probabilidad de beneficiarse de una estrategia invasiva. De igual importancia, los cambios en el estilo de vida (85) y el aumento de la actividad física aeróbica pueden disminuir los niveles de FABP4 (86). El tratamiento farmacológico prolongado con olmesartán (87) o atorvastatina (88) también ha demostrado reducir los niveles de FABP4, y por tanto ser beneficiosos en pacientes con FA persistente, cuya grasa epicárdica se considera más relevante desde el punto de vista arritmógenico. Más recientemente, la anagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), ha demostrado reducir los niveles de FABP4. En el mismo estudio, la sitagliptina no redujo los niveles de FABP4, por lo que esta reducción podría no ser un efecto de clase (89). Análisis exploratorios también sugieren que el uso de iSGLT2 podría ser más efectivo en reducir la incidencia de IC en aquellos con mayor riesgo de IC, identificados por niveles basales más altos de FABP4 (90). Potencialmente, la modificación farmacológica de la función de FABP4 mediante inhibidores específicos, anticuerpos JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 68 neutralizantes o antagonistas de receptores todavía no identificados, serían estrategias terapéuticas novedosas para la FA (69). FABP4 y remodelado auricular. Asociación con áreas de bajo voltaje. En los últimos años, la investigación en torno a la FA se ha centrado en el análisis del remodelado anatomoeléctrico auricular. La mayoría de los procesos patológicos que afectan a las aurículas, incluida la fibrosis, la isquemia, la acumulación de fibras de colágeno, la infiltración grasa o el depósito de amiloide u otras sustancias, contribuyen a la génesis y a la perpetuación de la FA. La cardiomiopatía auricular se define como cualquier cambio complejo estructural, de la arquitectura, contráctil o electrofisiológico que afecta a las aurículas, y que tenga potencial para producir manifestaciones clínicamente relevantes. La clasificación EHRAS, propuesta por consenso de las cuatro sociedades científicas más importantes en el campo de la electrofisiológica, es un primer intento para caracterizar las patologías auriculares. La clasificación no es una secuencia de la progresión de la enfermedad o daño, sino que es una clasificación descriptiva en base a las características histológicas/fisiopatológicas predominantes (91). El TAE ha demostrado jugar un rol destacado, tanto en la cardiomiopatía auricular como en la FA (92). El TAE se asocia con cambios en la arquitectura auricular, infiltración de adipocitos en el miocardio y fibrosis auricular que puede contribuir a la heterogeneidad de conducción que promueve la FA. Desde un enfoque traslacional, Peter Haemers et al. observaron que las infiltraciones grasas subepicárdicas en las auriculares de los pacientes con FA permanente tenían un aspecto Discusión 69 diferente y un mayor contenido fibrótico que aquellos con menor carga o sin historia de FA (93). En consecuencia, presumimos que la remodelación fibrograsa puede contribuir a la remodelación estructural subyacente a la naturaleza progresiva de la FA. Sin embargo, en la actualidad, todavía es difícil determinar la mejor manera de detectar y caracterizar la cardiopatía auricular. Nuestro tercer estudio arroja luz sobre este asunto. Así, en una muestra de 299 casos consecutivos que acuden para ablación con catéter de FA, los niveles de FABP4 fueron predictores independientes de las áreas de bajo voltaje (ABV) en el mapa electroanatómico (MEA). La presencia de ABV en pacientes con FA refleja una remodelación electroanatómica. Se considera un parámetro subrogado de la progresión de la FA y define estadios avanzados de cardiopatía auricular (94),(95). En cambio, la leptina y la galectina-3, que ha sido asociada previamente con la fibrosis auricular (96) y la FA (97), no han sido predictoras de ABV en nuestra muestra. La AI puede ser evaluada mediante múltiples modalidades técnicas, y cada una de ellas aporta diferentes fortalezas y limitaciones. La ecocardiografía, la TC, la RM y el MEA pueden identificar y cuantificar la disfunción estructural, mecánica y eléctrica en las aurículas (98),(99). No osbtante, hasta la fecha, no existen recomendaciones para el diagnóstico estandarizado de cardiopatía auricular. Los sistemas de MEA tienen una gran viabilidad clínica y permiten, en el momento de la ablación de la FA, inferir la presencia de cardiopatía auricular que conduce al desarrollo de la FA mediante el registro de ABV. Una cantidad sustancial de estudios sugiere que las ABV están asociadas con la "cicatriz" o fibrosis de la AI (100),(101). En nuestro estudio, las ABV se definen como los electrogramas de voltaje bipolar local de ≤ 0,5mV en el MEA en ritmo sinusal (100). JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 70 Aunque no hay consenso absoluto en el umbral que defina las ABV, los estudios comparativos entre MEA y RM cardíaca correlacionan las zonas con voltaje inferior a 0,5 mV con la escara/fibrosis identificada por RM (102),(103). La RM cardíaca con gadolinio es una herramienta precisa para evaluar la miopatía auricular (104). Desafortunadamente, en nuestro estudio no se pudo realizar, por lo que no se puede comparar su correlación con las ABV registrada en los MEA ni con los biomarcadores analizados. Valorar la capacidad de los niveles circulantes de FABP4 para predecir el sustrato auricular observado en la RM es merecedor de estudio. La principal limitación del registro de ABV es que esta información no está disponible hasta el momento del procedimiento, cuando ya se ha hecho la punción transeptal. Por otra parte, las otras técnicas de imagen para evaluar la cardiopatía auricular, como la RM con gadolinio, siguen siendo complejas (requieren un procesamiento post imagen especializado) y con una disponibilidad muy limitada. En este contexto, la búsqueda de herramientas y marcadores no invasivos de remodelado auricular más avanzado parece inexcusable. El APPLE score (105) y el APPLE score modificado (106), que incluyen variables que están comúnmente relacionadas con la FA y la remodelación estructural y funcional de las aurículas (edad >65 años, FA persistente, filtrado glomerular <60 ml/min/1.73m2, dilatación auricular, FEVI <50%), ha demostrado predecir ABV, asociadas con tasas más altas de recurrencia de arritmia en pacientes con FA sometidos a ablación con catéter. De forma similar, nosotros proponemos que los niveles circulantes de FABP4 podrían ayudar en la detección de ABV y, por tanto, guiar en la toma de decisiones clínicas. Discusión 71 La asociación de FABP4 con el remodelado cardíaco ya ha sido descrita en pacientes con IC con FEVI preservada (70). Resulta muy interesante el estudio de Beatrice von Jeinsen et al. en el que investigan la asociación de los niveles de FABP4 con el remodelado cardíaco en 331 pacientes con FEVI ≥ 55% que se someten a una RM cardíaca (107). Sus resultados apuntan a un posible efecto dosis-dependiente de FABP4, de forma que los niveles más bajos podrían ser beneficiosos, mientras que los niveles más altos podrían ser perjudiciales y favorecer el remodelado cardíaco. Al igual que en nuestro estudio, elegieron la mediana (con un valor superponible) como punto de corte para realizar los análisis. La contribución de FABP4 con el desarrollo de fibrosis se atribuye a la promoción de la inflamación. Una posible explicación podría ser la atenuación de la transición macrófago-miofibroblasto, inducida por FABP4 (108). Igualmente, FABP4 también inhibe el receptor de peroxisoma-proliferador-activado gamma (PPARγ) y, en consencuencia, altera su actividad antiinflamatoria y reguladora del metabolismo lipídico y glucídico (60). Además, el desequilibrio colinérgico crónico en la FA persistente a largo plazo podría explicar la mayor acumulación de ácidos grasos. En consecuencia, FABP4 aumenta en el estroma epicárdico, con efecto sobre la actividad paracrina en la estructura y fisiología de los cardiomiocitos auriculares (109). Asimismo, FABP4 se ha relacionado con la disfunción contráctil mediante la modulación de la dinámica del calcio en el interior de los cardiomiocitos (73). Nuestros resultados demuestran que los niveles de FABP4 son predictores independientes de ABV y, por ende, podrían ser un marcador útil de remodelado patológico auricular. Por otro lado, la relación entre el TAE y el voltaje bipolar registrado durante el MEA ya fue descrita previamente. Así, Jin-Seok JOSÉ NICOLÁS LÓPEZ CANOA 72 Kim el al. publicaron que el voltaje bipolar de la AI es significativamente menor en mujeres posmenopáusicas (con más grasa periatrial) que en hombres, y que este voltaje se correlaciona de manera negativa con la adiposidad periatrial en ambos sexos (110). De la misma forma, en un estudio publicado recientemente, el TAE de la AI también se asocia con ABV en pacientes con FA no valvular (111). En suma, estos hallazgos sugieren que FABP4 puede desempeñar un papel importante en los efectos proarritmogénicos de TAE. Sin embargo, son necesarios estudios más gandres y a nivel mecanístico para comprender este vínculo entre FABP4 y cardiomiopatía auricular. FABP4 y ablación con catéter. Propuesta de un score para predecir la recurrencia La terapia ablativa ha demostrado ser más eficaz que los fármacos antiarrítmicos para mantener el ritmo sinusal (26),(112) y en la actualidad tiene un papel importante y creciente en el arsenal terapéutico de la FA. La eficacia de la terapia de ablación con catéter para la FA persistente es menor que para la FA paroxística. Después de un primer procedimiento, la tasa de éxito del aislamiento de las venas pulmonares (mediante crioablación o radiofrecuencia punto a punto), es en torno al 50% en pacientes con FA persistente frente al 80% con FA paroxística (27). La estrategia de abordar otros sustratos más allá del ostium de las venas pulmonares (ABV, actividad fragmentada, focos ectópicos, rotores y otros) se puede considerar, pero su uso no está bien establecido y se restringe a casos individualizados. Por otra parte, a diferencia de la FA paroxística, una proporción importante de pacientes con FA persistente presenta una remodelación fibrótica de la aurícula Discusión 73 (detectable como ABV en el MEA), que se asocia con tasas reducidas de ausencia de recurrencia de FA en este subtipo (100). Así, Jadidi et al. han propuesto que el aislamiento de las venas pulmonares sólo es suficiente si el registro de las ABV no excede el 10% del área de superficie total de la AI (113). Por tanto, la evaluación de las ABV es útil, primero, como marcador de riesgo de recurrencia después de un procedimiento de ablación y, segundo, como modulador de la estrategia de ablación a implementar. Sin embargo, esta información no está disponible con anterioridad al procedimiento de ablación, lo que limita su uso en la selección previa de los pacientes candidatos a un procedimiento invasivo. El presente estudio muestra que un score agregado que combina la clasificación clínica de la FA con los niveles de FABP4 en sangre periférica es útil para predecir ABV en el mapeo electroanatómico y recurrencia de la FA después de la ablación con catéter de radiofrecuencia. El score que proponemos combina el tipo de FA (basado en el patrón temporal) con los niveles de FABP4 estratificados por encima (>20 ng/mL) o por debajo (≤20 ng/mL) de la mediana. Según esta puntuación, la población se divide en tres categorías (puntuación de 1, puntuación de 2 o puntuación de 3). Cuando analizamos las características basales de estos tres grupos, observamos que el grupo con mayor puntación tiene más HTA, mayor IMC, mayor área de AI, menor FEVI y un ABV más extensa. De forma similar que ocurre con el APPLE score, los pacientes con mayor puntuación tienen un perfil clínico con características comúnmente relacionadas con la fisiopatología de la FA y la remodelación estructural y funcional de las aurículas (105). Así, la combinación del tipo de FA y los niveles de FABP4 permite una mejor predicción del sustrato electro-anatómico 8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Referencias 83 8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Falk RH. Atrial Fibrillation. 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