Radón residencial, interacción con el consumo de tabaco y cáncer de pulmón. Un estudio pooling en el noroeste de España

ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC María Lorenzo González Tesis doctoral Radón residencial, interacción con el consumo de tabaco y cáncer de pulmón. Un estudio pooling en el noroeste de España Santiago de Compostela, 2022 Programa de doctorado en Epidemiología y Salud Pública Tesis de Doctorado RADÓN RESIDENCIAL, INTERACCIÓN CON EL CONSUMO DE TABACO Y CÁNCER DE PULMÓN. UN ESTUDIO POOLING EN EL NOROESTE DE ESPAÑA María Lorenzo González Escuela de Doctorado Internacional de la Universidade de Santiago de Compostela Programa de doctorado en Epidemiología y Salud Pública Santiago de Compostela 2022 Tesis de Doctorado RADÓN RESIDENCIAL, INTERACCIÓN CON EL CONSUMO DE TABACO Y CÁNCER DE PULMÓN. UN ESTUDIO POOLING EN EL NOROESTE DE ESPAÑA Firmado____________________ María Lorenzo González Escuela de Doctorado Internacional de la Universidade de Santiago de Compostela Programa de doctorado en Epidemiología y Salud Pública Santiago de Compostela 2022 DECLARACIÓN DE LA AUTORA DE LA TESIS Radón residencial, interacción con el consumo de tabaco y cáncer de pulmón. Un estudio pooling en el noroeste de España Dña. María Lorenzo González Presento mi tesis, siguiendo el procedimiendo adecuado al Reglamento, y declaro que: 1. La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2. En su caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3. La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4. Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela. 31 de marzo de 2022 Fdo: María Lorenzo González AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR / TUTOR DE LA TESIS Radón residencial, interacción con el consumo de tabaco y cáncer de pulmón. Un estudio pooling en el noroeste de España. Alberto Ruano Raviña, Juan Miguel Barros Dios INFORMA/N: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D/Dª. María Lorenzo González, bajo mi dirección/tutorización, y a utorizo su presentación, considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el R eglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de esta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. De acuerdo con lo indicado en el Reglamento de Estudios de Doctorado, declara también que la presente tesis doctoral es idónea para ser defendida en base a la modalidad de compendio de publicaciones, en los que la participación del doctorando/a fue decisiva para su elaboración y las publicaciones se ajustan al Plan de Investigación. En Santiago de Compostela, 31 de marzo de 2022 Fdo: Alberto Ruano Raviña Fdo: Juan Miguel Barros Dios El primer artículo incluido es una revisión de expertos sobre el radón residencial como factor de riesgo del cáncer de pulmón, con el objetivo de revisar la epidemiología de la exposición al radón residencial y su asociación con el riesgo de cáncer de pulmón. Este artículo fue publicado en 2019 en la revista Expert Review of Respiratory Medicine. El segundo artículo es un estudio pooling de casos y controles que evalúa la asociación entre la exposición a sustancias carcinogénicas durante la realización de actividades durante el tiempo libre y el riesgo de cáncer de pulmón. Fue publicado en la revista Environmental Research en 2019. El tercer artículo es un estudio pooling de casos y controles realizado exclusivamente en nunca fumadores para evaluar la asociación de la exposición a radón residencial y el cáncer de pulmón en este subgrupo de la población. Fue publicado en Environmental Research en 2019. El cuarto artículo analiza la asociación entre múltiples polimorfismos genéticos y el riesgo de cáncer de pulmón en personas nunca fumadores. Fue publicado en Lung cancer en 2019. El quinto artículo y último de esta tesis es un pooling de casos y controles en el que se analiza la relación entre la exposición a radón residencial y el cáncer de pulmón en población general, se evalúan los riesgos para cada subtipo histológico y el sinergismo existente entre el tabaquismo y el radón. Fue publicado en Environmental Research en 2020. Artículo de la tesis Nombre de la revista JCR Factor de impacto 1º artículo Expert Review of Respiratory Medicine Q1 3,772 2º artículo Environmental Research D1 6,498 3º artículo Environmental Research D1 6,498 4º artículo Lung cancer Q1 5,705 5º artículo Environmental Research D1 6,498 Tabla 1. Clasificación de las revistas en función de la puntuación obtenida en Journal Citation Reports (JCR). En lo que respecta a la participación en el desarrollo de los artículos publicados, en todos los artículos la doctoranda fue responsable del análisis, e interpretación de los resultados, de la redacción de la primera versión de los manuscritos y de la edición de las versiones posteriores hasta obtener el documento final válido para publicación. La doctoranda también contribuyó a la introducción de los datos de los cuestionarios (casos y controles) a las bases de datos. A mayores, también fue responsable de la depuración y preparación de las bases de datos de los diferentes estudios de casos y controles para poder fusionarlas en una misma base de datos común, la cual fue utilizada finalmente para realizar los análisis de esta investigación. En ninguno de los artículos incluidos en esta tesis doctoral, existe conflicto de interés de la candidata doctoral ni de ninguno de los coautores de los mencionados trabajos. RESUMEN El radón residencial es la primera causa de cáncer de pulmón en nunca fumadores y la segunda en fumadores después del tabaquismo. Además, existen otros factores de riesgo diferentes que, aunque en menor medida, también pueden dar lugar al desarrollo de un cáncer pulmonar. Entre ellos, es de especial interés la exposición a sustancias carcinogénicas durante la práctica de actividades de tiempo libre, debido a la escasa literatura publicada al respecto hasta la fecha. Nuestra investigación consiste en un estudio pooling de casos y controles con un tamaño de muestra de 3.704 individuos (aproximadamente 1.500 nunca fumadores), siendo uno de los tamaños muestrales más elevados hasta el momento en cuanto a estudios de radón y cáncer de pulmón. Los datos de esta tesis corroboran el incremento del riesgo de cáncer de pulmón a medida que se incrementa la exposición a radón residencial. Encontramos una asociación significativa entre la exposición a radón residencial y el cáncer de pulmón para exposiciones de radón de tan solo 50 Bq/m3 en población general. Por otra parte, los individuos nunca fumadores expuestos a concentraciones de radón residencial > 200 Bq/m3 tienen un riesgo estadísticamente significativo de desarrollar cáncer de pulmón aproximadamente del doble frente a aquellos expuestos a < 100 Bq/m3. Estos datos nos indican que el radón residencial es un factor de riesgo tanto en fumadores como nunca fumadores, pero que son necesarias concentraciones de radón más elevadas para provocar un cáncer en una persona que nunca ha fumado, en comparación con un fumador. Por otro lado, parece existir una relación entre la exposición a sustancias carcinogénicas durante las actividades de tiempo libre y el riesgo de cáncer pulmonar, con un riesgo de aproximadamente el doble en los individuos que han realizado estas actividades durante al menos diez años en comparación con los que no las realizaron. Este riesgo es del triple cuando analizamos de forma separada a los nunca fumadores. Se observó también que polimorfismos en los genes reparadores del ADN y los portadores de la deleción GSTM1 tienen un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los nunca fumadores expuestos a radón residencial. Palabras clave: radón residencial, tabaco, cáncer de pulmón, estudio pooling, nunca fumador. Glosario de abreviaturas SEER: Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales ASR-E: Tasa estandarizada por población europea INE: Instituto Nacional de Estadística IARC: Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer USEPA: Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos OMS: Organización Mundial de la Salud GST: glutatión S-transferasas NTA: N-acetiltransferasas GSTM1: Glutatión S-transferasa Mu 1 GSTT1: Glutatión S-transferasa theta-1 AAT: Alfa-1 antitripsina EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica NCRP: National Council on Radiation Protection & Measurement SSNTD: Detectores sólidos de trazas nucleares BEIR VI: Sexto Committee on Biological Effects of Ionizing Radiations LCRINS: Lung Cancer Risk in Never Smokers ENAC: Entidad Nacional de Acreditación CeGen: Centro Nacional de genotipado SNP: Polimorfismos de un solo nucleótido PCR: Reacción en cadena de la polimerasa GAM: Modelos aditivos generalizados Índice de las publicaciones incluidas en esta tesis. Todas las publicaciones incluidas en esta tesis reflejan que son parte de ella. 1. Lorenzo-González M, Torres-Durán M, Barbosa-Lorenzo R, Provencio-Pulla M, BarrosDios JM, Ruano-Ravina A. Radon exposure: a major cause of lung cancer. Expert Rev Respir Med. 2019 Sep;13(9):839-850. https://doi.org/10.1080/17476348.2019.1645599 2. Lorenzo-González M, Ruano-Ravina A, Torres-Durán M, Provencio-Pulla M, Kelsey K, Parente-Lamelas I, Vidal-García I, Leiro-Fernández V, Martínez C, Hernández J, CastroAñón O, García-García S, Sales-Fidalgo P, Abal-Arca J, Montero-Martínez C, Pérez-Ríos M, Fernández-Villar A, Barros-Dios JM. Lung cancer risk and do-it-yourself activities. A neglected risk factor for lung cancer. Environ Res. 2019 Dec;179(Pt B):108812. https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.108812 3. Lorenzo-González M, Ruano-Ravina A, Torres-Durán M, Kelsey KT, Provencio M, Parente-Lamelas I, Leiro-Fernández V, Vidal-García I, Castro-Añón O, Martínez C, GolpeGómez A, Zapata-Cachafeiro M, Piñeiro-Lamas M, Pérez-Ríos M, Abal-Arca J, MonteroMartínez C, Fernández-Villar A, Barros-Dios JM. Lung cancer and residential radon in neversmokers: A pooling study in the Northwest of Spain. Environ Res. 2019 May;172:713-718. https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.03.011 4. Lorenzo-González M, Ruano-Ravina A, Torres-Durán M, Kelsey KT, Provencio M, Parente-Lamelas I, Leiro-Fernández V, Vidal-García I, Castro-Añón O, Martínez C, GolpeGómez A, Torres-Español M, Abal-Arca J, Montero-Martínez C, Fernández-Villar A, BarrosDios JM. Residential radon, genetic polymorphisms in DNA damage and repair-related. Lung Cancer. 2019 Sep;135:10-15. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.07.003 5. Lorenzo-Gonzalez M, Ruano-Ravina A, Torres-Duran M, Kelsey KT, Provencio M, Parente-Lamelas I, Piñeiro-Lamas M, Varela-Lema L, Perez-Rios M, Fernandez-Villar A, Barros-Dios JM. Lung cancer risk and residential radon exposure: A pooling of case-control studies in northwestern Spain. Environ Res. 2020 Oct;189:109968. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.109968 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................. 25 1.1. Epidemiología del cáncer de pulmón .................................................................................... 27 1.1.1. Incidencia del cáncer de pulmón ................................................................................... 27 1.1.2. Mortalidad del cáncer de pulmón ................................................................................. 31 1.1.3. Supervivencia del cáncer de pulmón............................................................................. 33 1.2. Factores de riesgo del cáncer de pulmón ............................................................................. 33 1.2.1. Consumo de tabaco ....................................................................................................... 34 1.2.2. Exposición al humo ambiental de tabaco...................................................................... 35 1.2.3. Radón ............................................................................................................................. 35 1.2.4. Ocupación laboral .......................................................................................................... 36 1.2.5. Exposición durante actividades de tiempo libre ........................................................... 37 1.2.6. Dieta y nutrición. ........................................................................................................... 38 1.2.7. Susceptibilidad genética ................................................................................................ 39 1.2.8. Enfermedades respiratorias previas .............................................................................. 41 1.3. Gas Radón .............................................................................................................................. 41 1.3.1. Propiedades del gas radón ............................................................................................ 41 1.3.2. Radón residencial .......................................................................................................... 43 1.3.3. Mediciones de Radón .................................................................................................... 44 1.3.4. Efectos del radón sobre la salud ................................................................................... 46 1.3.5. Mapas de radón. ............................................................................................................ 53 1.3.6. Legislación y políticas de salud pública para la exposición al radón residencial ........... 55 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ................................................................................................................. 59 2.1. Hipótesis y justificación de la investigación .......................................................................... 61 2.2. Objetivos ............................................................................................................................... 62 3. MÉTODOS ...................................................................................................................................... 65 3.1. Diseño y asentamiento ............................................................................................................... 67 3.2. Criterios de inclusión y exclusión .......................................................................................... 68 3.3. Recogida de la información ................................................................................................... 69 3.4. Mediciones de radón ............................................................................................................. 70 3.5. Muestras Biológicas ............................................................................................................... 72 3.6. Análisis estadístico ................................................................................................................ 72 4. RESULTADOS.................................................................................................................................. 75 4.1. Características de los pacientes incluidos .................................................................................. 77 4.2. Primer artículo ....................................................................................................................... 79 4.3. Segundo artículo .................................................................................................................... 79 4.4. Tercer artículo ....................................................................................................................... 80 4.5. Cuarto artículo ....................................................................................................................... 81 4.6. Quinto artículo ...................................................................................................................... 82 5. DISCUSIÓN ..................................................................................................................................... 85 5.1. Discusión de la hipótesis y del método ................................................................................. 87 5.2. Discusión de los resultados ................................................................................................... 89 5.3. Ventajas ................................................................................................................................. 95 5.4. Limitaciones ........................................................................................................................... 97 6. CONCLUSIONES ............................................................................................................................. 99 7. IMPLICACIONES ........................................................................................................................... 103 8. REFERENCIAS ............................................................................................................................... 107 9. ANEXOS........................................................................................................................................ 125 9.1. Anexo 1. Cuestionario de colocación del detector de radón .............................................. 127 9.2. Anexo 2. Cuestionario utilizado estudios SMALL CELL y LCRINS ........................................ 128 9.3. Anexo 3. Dictamen del comité ético de investigación de Galicia (1) .................................. 135 9.4. Anexo 4. Dictamen del comité ético de investigación de Galicia (2) .................................. 136 9.5. Anexo 5. Dictamen del comité ético de investigación de Galicia (3) .................................. 137 9.6. Anexo 6. Comunicaciones a congresos asociadas a la tesis ................................................ 139 9.7. Anexo 7. Permisos de las figuras incluidas en la tesis ........................................................ 141 9.8. Anexo 8. Permisos de las publicaciones incluidas en la tesis ............................................. 144 9.9. Anexo 9. Publicaciones incluidas en la tesis. ....................................................................... 146 9.9.1. Artículo 1. Radon exposure: a major cause of lung cancer ......................................... 146 9.9.2. Artículo 2. Lung cancer risk and do-it-yourself activities. A neglected risk factor for lung cancer ................................................................................................................................. 147 9.9.3. Artículo 3. Lung cancer and residential radon in never-smokers: A pooling study in the Northwest of Spain ...................................................................................................................... 148 9.9.4. Artículo 4. Residential radon, genetic polymorphisms in DNA damage and repairrelated ................................................................................................................................ 149 9.9.5. Artículo 5. Lung cancer risk and residential radon exposure: A pooling of case-control studies in northwestern Spain. .................................................................................................... 150 INTRODUCCIÓN 31 congruentes con las tendencias de prevalencia observadas para el consumo de tabaco en España (12). 1.1.2. Mortalidad del cáncer de pulmón En el caso del cáncer de pulmón, la tasa de mortalidad resulta ser un indicador adecuado para medir su incidencia debido a su alta letalidad. Según los datos del informe GLOBOCAN 2018, sumando ambos sexos, el cáncer de pulmón es la mayor causa de muerte por cáncer a nivel mundial, contribuyendo con el 18,4% de todas las muertes por cáncer en 2018 (4). Figura 3. Mortalidad del CP en ambos sexos a nivel mundial en 2020. International Agency for Research on Cancer (IARC). Globocan 2020. En los hombres, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer, seguido del cáncer hepático y de estómago. En las mujeres, es el cáncer de mama seguido del cáncer de pulmón y del cáncer colorrectal. Datos actualizados del GLOBOCAN 2020 indican que el cáncer de pulmón siguió siendo la principal causa de muerte por cáncer, con unos 1,8 millones de muertes (18%), seguido de los cánceres colorrectal (9,4%), de hígado (8,3%), de estómago (7,7%) y de mama femenino (6,9%) (1). MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 32 Figura 4. Muertes estimadas de cáncer para 2020, global, ambos sexos, todas las edades. Globocan 2020. Según datos de la SEER, 135.720 personas morirán de esta enfermedad en Estados Unidos en 2020 (el 22,4% de todas las muertes por cáncer). La tasa de mortalidad fue de 40,2 por cada 100.000 personas al año (6). Estas tasas están ajustadas por edad y se basan en los casos y muertes de 2013-2017. En los Estados Unidos, las políticas de control del tabaco realizadas durante las últimas décadas han llevado a una disminución de las muertes por cáncer de pulmón. Se produjo una reducción del 45% de las muertes por cáncer de pulmón en los hombres entre 1990 y 2015 y la disminución de las muertes en las mujeres fue del 19% entre 2002 y 2015 (7). En España, según los datos más recientes del Instituto Nacional de Estadística (INE), los tumores responsables de la mayor mortalidad fueron de nuevo el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal (13). El cáncer de pulmón supuso 22.133 muertes en 2018, siendo 17.661 muertes en hombres y 3.826 en mujeres, solo por detrás de la cardiopatía isquémica y de la enfermedad cerebrovascular. Por sexos, el cáncer de pulmón fue también el más frecuente entre los hombres. Sin embargo, entre las mujeres, el cáncer con mayor mortalidad fue el de mama, seguido del de pulmón. Cabe destacar que en la última década el número de muertes por cáncer de pulmón en las mujeres españolas se ha incrementado debido al gran aumento del consumo de tabaco entre ellas. Desde 2003, las muertes por cáncer de pulmón en mujeres han aumentado un 117%. INTRODUCCIÓN 33 En algunos países europeos, el fenómeno observado es similar, pero tuvo lugar en períodos anteriores, ya que el cambio en el patrón de consumo de tabaco en las mujeres también fue anterior (14,15). 1.1.3. Supervivencia del cáncer de pulmón Habitualmente los datos de supervivencia se presentan como la proporción de casos que sobreviven cinco años desde el diagnóstico. Para los cánceres con mortalidad elevada, en los cuales incluimos el cáncer de pulmón, es de utilidad estimar también la supervivencia a uno y tres años. El estadio del cáncer en el momento del diagnóstico es el predictor más relevante de la supervivencia y, aunque no es el único factor que influye en la supervivencia del cáncer, los cánceres que se presentan en estadios más avanzados suelen tener una menor supervivencia global a cinco años. A pesar de los progresos científicos, las tasas de supervivencia del cáncer pulmonar apenas han mejorado en las últimas décadas. La tasa de supervivencia relativa a cinco años estimada para el cáncer de pulmón basada en los datos de la SEER 18 2010-2016 es del 20,5%, y oscila entre el 5,8% para los tumores metastásicos y el 59% para los tumores localizados (6). La tasa de supervivencia media en España fue del 13,5% para el periodo 2010-2014 (IC 95%: 12,7-14,3), siendo ligeramente superior a la obtenida en el periodo anterior entre 2005 y 2009 (12,5% (IC 95%: 12,2-13,0)) (16). Esta tasa tan baja se debe a que, desgraciadamente, alrededor del 75% de estos pacientes tienen la enfermedad en fase avanzada en el momento del diagnóstico (estadio III/IV) (17). 1.2. FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER DE PULMÓN El cáncer de pulmón es una enfermedad multifactorial con numerosos factores de riesgo, siendo el consumo de tabaco el principal de ellos (18), seguido de la exposición al radón residencial. Otros factores de riesgo conocidos son el humo ambiental de tabaco, la exposición en el ámbito laboral, la exposición durante actividades de tiempo libre (que impliquen el uso de pegamentos, barnices, pinturas etc.), la dieta, incluyendo el consumo de alcohol, la susceptibilidad genética y las enfermedades respiratorias previas. MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 34 1.2.1. Consumo de tabaco El consumo de tabaco es el factor de riesgo predominante del cáncer de pulmón, con una relación directa dosis-respuesta entre el número de cigarrillos fumados y el riesgo de cáncer de pulmón. El 79% de todos los casos en hombres y el 47% en mujeres se atribuyen a este hábito (19). Desde principios del siglo XX, se empezó a sugerir una asociación entre el consumo de tabaco y el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, no fue hasta la década de 1950 cuando aparecen dos publicaciones, una en el Reino Unido (20) y otra en Estados Unidos (21), que impulsaron claramente el reconocimiento del tabaquismo como la causa de las tasas crecientes de cáncer de pulmón. En el humo del tabaco hay más de 4.000 sustancias químicas, incluyendo al menos unas 70 que se sabe que pueden producir mutaciones en el ADN, y, por lo tanto, son consideradas sustancias cancerígenas. Entre estas sustancias hay que mencionar los hidrocarburos aromáticos policíclicos, los nitratos y las N-nitrosaminas específicas del tabaco (22). El humo del cigarrillo fue clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como carcinógeno del grupo 1 (23). Hay varios aspectos en relación con el tabaquismo que son determinantes en el riesgo que tiene una persona de desarrollar un cáncer de pulmón a lo largo de su vida, entre los cuales se encuentran: el número de años que lleva el individuo fumando, la cantidad de cigarrillos consumidos cada día, la edad a la que comenzó el hábito y el tipo de tabaco que consume. A pesar de todos los esfuerzos llevados a cabo por los diferentes países para eliminar o en su defecto reducir su consumo, la prevalencia del consumo de tabaco sigue siendo aún elevada a nivel mundial. En la actualidad, está en aumento en los países en desarrollo y disminuyendo o estabilizándose en los países desarrollados. El tabaquismo diario en los Estados Unidos ha disminuido del 20,9% en 2005 al 13,7% en 2018, aumentando la proporción de exfumadores (24). Las cifras que se observan en Europa son superiores. Las estimaciones apuntan a que alrededor del 29% de las personas mayores de 15 años fuman, siendo la prevalencia mayor entre los hombres que entre las mujeres (25). Según la Encuesta Nacional de Salud de 2017, en España, el 22,1% de la población mayor de 15 años (25,6% de los hombres y 18,8% de las mujeres) refirió ser fumadora habitual (26). La prevalencia del tabaquismo en los hombres INTRODUCCIÓN 35 parece haber disminuido en los últimos años, mientras que la prevalencia del tabaquismo en las mujeres se ha mantenido estable. Es indudable que el consumo de tabaco sigue siendo el factor de riesgo modificable más importante para el riesgo de cáncer de pulmón. 1.2.2. Exposición al humo ambiental de tabaco La exposición al humo ambiental de tabaco, a menudo denominada tabaquismo pasivo, ha sido reconocida como un factor de riesgo esencial que contribuye a la morbilidad y la mortalidad globales. La exposición al humo del tabaco se produce como resultado de la inhalación del humo de la corriente principal exhalada por el fumador y del humo de la corriente secundaria procedente del extremo del cigarrillo encendido. La corriente secundaria de humo es el principal componente del tabaquismo pasivo y, aunque está diluida en el aire, contiene las mismas sustancias químicas tóxicas y carcinógenas que las inhaladas por un fumador, aunque las proporciones de los distintos carcinógenos puedan diferir (23). La cantidad de benzopireno que puede contener la corriente secundaria puede ser hasta cuatro veces superior que la inhalada por el individuo fumador. Se pueden detectar múltiples sustancias del tabaco en la orina de las personas no fumadoras pero que sí están expuestas a humo ambiental de tabaco en su vida diaria, como son la nicotina o los aductos de ADN procedentes de los carcinógenos del tabaco (27). El riesgo de padecer cáncer de pulmón se eleva al 20-30% en los nunca fumadores que están expuestos al tabaquismo pasivo en sus hogares o lugares de trabajo, sin que exista un nivel seguro (28,29). Basándose en estos resultados, la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (USEPA) y la IARC han declarado oficialmente al humo ambiental del tabaco como carcinógeno humano (27,30). 1.2.3. Radón Segundo factor de riesgo en importancia para el cáncer de pulmón en fumadores y primero en nunca fumadores. Fue declarado carcinógeno humano por la USEPA en 1987 y por la IARC en 1988. Se hablará en profundidad sobre este factor de riesgo más adelante. MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 36 1.2.4. Ocupación laboral Diversas sustancias han sido clasificadas como carcinógenos presentes en el entorno laboral. La IARC ha identificado diversos carcinógenos pulmonares, entre los más afianzados están: el amianto, la sílice, el berilio, el cadmio, el cromo, los éteres de cloro, el arsénico, el níquel, el radón, y el cloruro de vinilo. Estudios previos calcularon que el 10% de las muertes por cáncer de pulmón entre los hombres en todo el mundo y el 5% entre las mujeres podrían atribuirse a la exposición a agentes cancerígenos pulmonares en el entorno laboral (31). Ahrens y Merletti clasificaron los puestos de trabajo según su riesgo de cáncer de pulmón, y afirmaron que, aunque muchas profesiones pueden aumentar el riesgo, este aumento no es similar en todos ellas (32). El riesgo al que se ven expuestos los mineros es mayor que el de los pintores, aunque ambas profesiones entrañan riesgo. La literatura científica publicada previamente señaló una asociación entre determinadas profesiones y el incremento en el riesgo de sufrir cáncer de pulmón, como pueden ser los individuos que trabajaban en hornos de carbón, en la industria del caucho o en el sector de la madera (33–35). La exposición al amianto constituye una de las causas ocupacionales más reconocidas para la aparición del cáncer de pulmón y mesotelioma. El mesotelioma constituye la forma más común de cáncer relacionado con la exposición al amianto. Su carcinogenicidad fue ampliamente aceptada a partir de los informes del Reino Unido en la década de los 50 (36). La exposición al amianto puede asociarse a un riesgo hasta cinco veces mayor de cáncer de pulmón. La acción carcinogénica observada por el amianto se ve potenciada con el consumo de tabaco, aunque la magnitud de este efecto no está suficientemente clara. Un informe señaló un riesgo relativo 6 veces mayor de cáncer de pulmón en los individuos expuestos solamente al amianto, un riesgo de 11 veces para aquellos expuestos solamente al tabaco, alcanzando un riesgo de 59 veces mayor en aquellos individuos expuestos tanto al amianto como al tabaco (37). Esto indica una clara sinergia entre la exposición laboral a carcinógenos y el consumo de tabaco, aplicable a otras exposiciones laborales. Se calcula que más del 20% de los trabajadores de la Unión Europea están expuestos a agentes cancerígenos en su lugar de trabajo, especialmente en trabajos como la carpintería, la pintura, la metalurgia o la construcción. En concreto, 125 millones de personas siguen INTRODUCCIÓN 37 expuestas al amianto en el lugar de trabajo, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38). 1.2.5. Exposición durante actividades de tiempo libre Es probable que la exposición a los agentes carcinógenos que tiene lugar durante las actividades realizadas en el tiempo libre sea similar a la que se produce en el ámbito laboral. Entre las sustancias carcinogénicas más frecuentemente utilizadas en este ámbito de ocio están la pintura, los barnices, las colas, los pegamentos, los disolventes orgánicos o el polvo de madera. Además, es muy común que estas personas pasen largos periodos de tiempo llevando a cabo este tipo de actividades, realizándolas en muchos casos sin ninguna medida de protección, lo cual puede suponer un peligro potencial para el desarrollo de cáncer de pulmón. Sin embargo, hasta el momento, hay muy pocas investigaciones realizadas para analizar la relación entre la exposición a carcinógenos durante las actividades de tiempo libre o hobbies y el riesgo de cáncer de pulmón. En Galicia se han realizado tres estudios enfocados en este aspecto, evidenciando en todos ellos una asociación entre este tipo de actividades de ocio y el riesgo de cáncer de pulmón (39–41). El primer estudio, con un tamaño muestral de 132 casos y 187 controles, obtuvo una OR de 5,84 (IC 95%: 1,03-33,19) para aquellos individuos que practicaban estas actividades (39). En un segundo estudio, con un tamaño de muestra mayor que el anterior, se obtuvo una OR de 2,82 (IC 95%: 1,1-7,3) (40). Y, por último, también se ha analizado este riesgo estudiando exclusivamente a nunca fumadores, obteniendo un OR de 2,66 (IC del 95%: 0,81-8,70) para quienes participan en dichas actividades (41). No obstante, el tamaño de la muestra utilizada en estos estudios fue moderado, sin que ninguno de ellos superara los 1.000 participantes entre casos y controles. MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 38 1.2.6. Dieta y nutrición. Según se ha apuntado, el 30% de los cánceres podrían atribuirse a la alimentación (42). En varios trabajos se encontraron resultados contradictorios sobre la posible relación entre los componentes de la dieta (incluido el alcohol) y el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Diversos estudios han tratado de analizar el impacto de los suplementos vitamínicos en el riesgo de cáncer con resultados dispares. Los niveles reducidos de antioxidantes séricos, como las vitaminas A, C y E, se han asociado al cáncer de pulmón (43). En cambio, otros estudios que utilizaron suplementos de vitaminas no hallaron que tuvieran ningún efecto protector contra el cáncer pulmonar (44,45). En cuanto al consumo de frutas y verduras, un estudio de cohortes desarrollado en los Países Bajos, con un amplio tamaño muestral, sugirió que una dieta rica en frutas y verduras se asociaba a una menor incidencia de cáncer de pulmón, sin poder identificar un tipo concreto de fruta o verdura como responsable específico de este efecto (46). Del mismo modo, estudios realizados en Galicia también han encontrado una asociación entre el consumo de frutas y verduras y una menor incidencia de cáncer de pulmón, con efectos diferentes según el tipo de fruta o verdura (47–49). También se ha planteado que determinados alimentos, como las carnes rojas, productos lácteos o grasas saturadas, podrían incrementar dicha incidencia (50). La relación que existe entre el consumo de carne y pescado sobre el riesgo de contraer cáncer de pulmón se evaluó en un estudio de casos y controles, encontrándose un mayor riesgo entre aquellas personas que comían pescado, ya fuera pescado blanco o azul, con una OR de 1,67 (IC del 95%: 0,992,81). Sin embargo, el consumo de carne se asoció con un efecto protector (OR: 0,24; IC del 95%: 0,11-0,50) (51). Otro aspecto que debe estudiarse es el efecto que puede provocar el consumo de alcohol en el riesgo de cáncer de pulmón. Una investigación de 2004 mostró un efecto protector para aquellas personas que incluían en su dieta el vino tinto, mientras que el consumo de vino blanco incrementaba discretamente dicho riesgo (52). Sin embargo, en un estudio publicado más adelante se determinó que el consumo de cualquier modalidad de vino planteaba cierto peligro, obteniendo una OR de 2,20 (IC del 95%: 1,12-4,35) (53). Además, el consumo de licores y cerveza presentaba asimismo un riesgo, con una OR de 1,90 (IC del 95%: 1,13-3,23) y 1,33 (IC del 95%: 0,82-2,14), respectivamente. Llama la atención que estos resultados INTRODUCCIÓN 39 fueron equiparables al analizar por separado los riesgos de las mujeres, no así los de los hombres, para quienes no se apreció un incremento de riesgo para ninguna de las bebidas que se examinaron. Hay que resaltar la complejidad que supone para los investigadores poder establecer una relación entre la dieta y el cáncer de pulmón debido al largo periodo de inducción de esta enfermedad, y además podría darse un sesgo de información entre casos y controles en cuanto al recuerdo de sus exposiciones anteriores (sesgo de recuerdo). 1.2.7. Susceptibilidad genética Se sabe que la susceptibilidad genética tiene un papel importante en la etiología del cáncer de pulmón, pero hay que seguir profundizando en su investigación. Varios estudios han evaluado el papel que desempeñan determinados genes en la susceptibilidad de padecer cáncer de pulmón, siendo los mejor estudiados los que se encargan de la metabolización de los compuestos carcinogénicos presentes en el organismo y los encargados de la reparación del ADN. Los genes que intervienen en la metabolización enzimática de las sustancias cancerígenas se agrupan en genes de fase I y genes de fase II. El mecanismo de acción de los genes de fase I es a través de la activación de los compuestos cancerígenos para volverlos más reactivos al ADN, mientras que los genes de fase II facilitan su excreción, mediante la conjugación o el aumento de su solubilidad en el agua. Entre los genes más conocidos, los de fase I incluyen a los de la familia del citocromo P450 y los de fase II incluyen las glutation S-transferasas (GST) o las N-acetiltransferasas (NTA). Un desajuste producido en los polimorfismos de estos genes podría ocasionar que se acumulen cantidades importantes de sustancias nocivas en el organismo, con el consiguiente peligro para la salud. Existen evidencias de que ser portador de una deleción en la Glutatión S-transferasa Mu 1 (GSTM1) o en la Glutatión S-transferasa theta-1 (GSTT1) se asocia a un mayor riesgo de cáncer de pulmón (54–56). Un metaanálisis en el que participaron más de 53.000 individuos reveló un incremento de riesgo de cáncer de pulmón del 18% entre las personas con GSTMI nulo (57). MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 40 Los polimorfismos de los genes relacionados con la capacidad de reparación del ADN también podrían ser responsables de la predisposición al cáncer de pulmón al mermar la función reparadora del ADN. Mutaciones en estos genes imposibilitan una reparación correcta del daño genético, convirtiendo estas alteraciones del ADN en permanentes. XRCC1, XRCC3, OGG1, ERCC1 y ERCC2, son algunos de los genes más estudiados hasta la fecha por investigaciones previas (58–61). Uno de los polimorfismos más estudiados de estos genes es el polimorfismo Arg399Gln situado en el gen XRCC1, que se encontró asociado al cáncer de pulmón con una OR de 1,3 (IC 95%: 1,0-1,8), con un riesgo mayor en los nunca fumadores que en los fumadores, obteniendo una OR de 2,4 (IC 95%: 1,2-5,0) entre ellos (62). Otro estudio reciente encuentra que el polimorfismo con mayor asociación con el cáncer de pulmón fue OGG1 (rs125701), obteniendo una OR de 8,04 (IC 95% 1,64-58,29) para la variante genotípica en homocigosis en grandes fumadores (61). Por ello, es interesante examinar el papel que puede desempeñar el tabaco sobre estos polimorfismos en los genes de reparación del ADN. La alfa-1 antitripsina (AAT) es una glicoproteína codificada por el gen SERPINE1, situado en el brazo largo del cromosoma 14. El gen de la AAT comprende dos alelos que se transmiten mediante un patrón mendeliano autosómico codominante. Los alelos salvajes se denominan M y están presentes en el 85%-90% de los individuos (MM). Los alelos deficientes más frecuentes se denominan S y Z y están presentes en el 10% y el 2% de la población española, respectivamente, aunque hay muy pocos estudios publicados (63). La gravedad de la deficiencia está relacionada con el alelo deficiente. El alelo S representa alrededor del 40% de la AAT y el Z, alrededor del 15%. Algunas investigaciones han evaluado la posible relación entre la deficiencia de la AAT y el riesgo de cáncer de pulmón, con resultados opuestos (64,65). Todos estos estudios incluyeron fumadores y exfumadores, pero apenas se ha investigado a los nunca fumadores como grupo independiente. Un estudio reciente encontró que los individuos homocigotos SS presentan un riesgo de cáncer de pulmón cuatro veces mayor que los que tienen el genotipo MM (66). Cuando el análisis se limita a las mujeres, el riesgo es siete veces mayor. No se observó ningún efecto para otros genotipos deficientes en AAT. INTRODUCCIÓN 47 tamaño muestral utilizado, como son el de Colorado Plateau (Estados Unidos) (94), la cohorte francesa (95), el estudio de la Wismut Mining Company (Alemania Oriental) (96) y la cohorte checa (97). En 1999, y basándose en estas investigaciones, se publicó el National Research Council's report del sexto Committee on Biological Effects of Ionizing Radiations (BEIR VI), que abordó el riesgo de cáncer de pulmón con la exposición al radón. El BEIR VI proporcionó un análisis conjunto de 11 estudios de cohortes de mineros, en los que participaron un total de 60.000 mineros, principalmente del uranio, de Europa, Asia, Australia y Norteamérica. Este informe desarrolló modelos matemáticos de riesgo, para evaluar el riesgo de cáncer de pulmón atribuible a la exposición al radón residencial en la población general, encontrándose un riesgo lineal y proporcional (78). Los estudios llevados a cabo en mineros tienen una gran ventaja y es su gran tamaño muestral, pero también cuentan con limitaciones importantes a la hora de poder extrapolar sus resultados a la población general, ya que no controlan otros factores de confusión, como son el consumo de tabaco o la exposición a otras sustancias cancerígenas diferentes del radón, como por ejemplo la sílice. Además, en ciertos estudios la duración de la exposición fue demasiado corta (98,99). Por último, la extrapolación a las mujeres es muy difícil ya que estos estudios se han efectuado en mineros, siendo la gran mayoría hombres. El mayor riesgo de cáncer de pulmón encontrado en los mineros señaló al radón como probable causa de cáncer de pulmón en la población general debido a la exposición a este gas a la que están expuestos los individuos en el interior de las viviendas y en otros edificios. Inicialmente, se realizaron estudios ecológicos para intentar evaluar este riesgo, correlacionando las concentraciones medias de radón con las tasas medias de cáncer de pulmón en diferentes zonas geográficas. Pero estos estudios de carácter geográfico son propensos a los sesgos. Una de las limitaciones que explica este hecho es que en estos estudios no se controlaron de forma adecuada otros factores de riesgo del cáncer de pulmón, alguno de ellos con una gran relevancia como es el consumo de tabaco. Esto hace que la utilidad de los mismos resulte muy limitada (76). Hacia finales de los años 80 y en los 90, comenzaron a realizarse estudios de casos y controles, en su mayoría realizados en poblaciones europeas y norteamericanas (100–103). Asimismo, MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 48 estos estudios mostraron algunas limitaciones ya que presentaban características de diseño diferentes, destacando entre ellas el tamaño de la muestra, la inclusión o no de mujeres o los distintos tipos de detectores utilizados para la medición. A pesar de que se encontraron resultados heterogéneos, en la mayoría de ellos se observó un riesgo de cáncer de pulmón debido a la exposición a radón residencial. Es preciso resaltar que los resultados dependen de los niveles de radón existentes en el área en la cual se ha llevado a cabo el estudio, siendo más probable encontrar una asociación en aquellos estudios realizados en áreas propensas a niveles altos de radón. Algunos de estos estudios de casos y controles fueron incluidos en estudios pooling, siendo los más relevantes el pooling europeo y el pooling norteamericano (104,105). El más amplio de estos estudios pooling (el europeo) se publicó por Darby et al. en 2005 en la revista British Medical Journal e incorporó a más de 21.000 participantes de 13 estudios de nueve países europeos, con 7.148 casos y 14.208 controles, tratándose del estudio más citado acerca del tema del radón residencial y el cáncer de pulmón (104). A todas las personas que participaron se les preguntó por su hábito tabáquico y se les determinó la concentración de radón en sus hogares. Lo que observa este estudio es que hay una relación directa entre la concentración de radón residencial y el riesgo de cáncer de pulmón, de manera que por cada 100 Bq/m3 que aumenta la concentración de radón el riesgo de cáncer de pulmón aumenta en un 16% (IC 95%: 1,05-1,31). En el mismo año, se publicó en Epidemiology el estudio pooling norteamericano que incluyó 7 estudios, y a pesar de contar con un menor tamaño de muestra respecto al estudio anterior (con 3.662 casos y 4.966 controles), igualmente se observó una asociación lineal y estadísticamente significativa con un riesgo de cáncer de pulmón aumentado en un 11% por cada 100 Bq/m3 de incremento en la concentración de radón (IC 95%: 1,00-1,28) (105). También en el continente asiático se realizaron estudios de casos y controles centrados en la asociación de la exposición al radón y el cáncer de pulmón, siendo uno de los más relevantes el estudio pooling chino publicado por Lubin et al. en 2004. Consiste en la fusión de los datos de dos estudios de casos y controles relacionados con el radón residencial en dos zonas diferentes (Gansu y Shenyang), con 1.050 casos de cáncer de pulmón y 1.996 controles (106). Se obtuvo un aumento del riesgo de cáncer de pulmón del 33% (IC del 95%: 1,01-1,66) por cada 100 Bq/m3, siendo este riesgo aún mayor que los obtenidos en los dos pooling anteriormente mencionados. INTRODUCCIÓN 49 En estos tres estudios pooling, las estimaciones de riesgo relacionadas con el radón fueron comparables, con una relación exposición-respuesta lineal y sin evidencia de que exista un umbral. Todos estos datos corroboraron la inexistencia de una exposición segura al radón y motivaron a la OMS a publicar en 2009 el "Manual de la OMS sobre el radón en interiores: Una perspectiva de salud pública", estableciendo un nivel de referencia de concentración de radón ideal de 100 Bq/m3 (76), indicando que no se deberían superar los 300 Bq/m3. Además, respaldando estos resultados, algunos meta-análisis también han apuntado que la exposición a radón residencial puede estar asociada a un mayor riesgo de cáncer de pulmón (107,108). Pavia et al. publicaron un meta-análisis en 2003 en el que se estimaba un riesgo de 1,24 (IC del 95%: 1,11-1,38) para aquellos individuos expuestos a más de 150 Bq/m3 y, más recientemente, otro meta-análisis mostró un aumento del 7% del riesgo de cáncer de pulmón por cada 100 Bq/m3. 1.3.4.2. Radón y cáncer de pulmón en España Como se ha mencionado anteriormente, el radón residencial varía mucho en las distintas áreas dependiendo de múltiples factores. El contenido de U-238 y la permeabilidad de los suelos sobre los que se construye la vivienda son los que más influyen en la concentración de radón residencial (83). Algunas zonas de España, incluida Galicia, poseen concentraciones elevadas de radón en los hogares. Este hecho se explica principalmente como consecuencia de su geología, donde predominan los granitos. Por esta razón, la relación entre el radón residencial y el cáncer de pulmón se ha estudiado en profundidad en ciertas regiones de España, en las cuales se han llevado a cabo varios estudios epidemiológicos en los últimos años en los que se ha analizado la influencia de la exposición a radón residencial en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. En 1991 se publicó un estudio en el cual se midieron las concentraciones de radón en casi 2.000 viviendas de diferentes regiones de España, entre las que se encontraba Galicia, poniendo de manifiesto los niveles elevados de exposición a este gas al cual estaban expuestos los gallegos en sus hogares, superando en muchos casos los niveles de acción aconsejados por organismos internacionales como la USEPA o la OMS (109). MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 50 Un estudio de casos y controles realizado en Cantabria y publicado en 2007, con un tamaño muestral pequeño (tan solo 86 casos), no encontró relación entre el radón residencial y el cáncer de pulmón. Estos resultados parecen condicionados en parte por el tamaño muestral tan reducido y en parte porque Cantabria se caracteriza por tener niveles bajos de radón debido a las características de su suelo (110). En Galicia tenemos varios estudios focalizados en el radón residencial y el cáncer de pulmón. El primer estudio, publicado en 2002, se realizó en el área sanitaria de Santiago de Compostela e incluyó 163 casos y 241 controles (111). En este estudio se observaron dos cuestiones importantes. En primer lugar, que el radón puede producir cáncer de pulmón incluso a concentraciones muy bajas, con un riesgo de 2,73 (IC 95%: 1,13-5,48) para aquellos individuos expuestos a 37-55 Bq/m3 en comparación con los expuestos a concentraciones menores. En segundo lugar, que existe un efecto sinérgico muy importante entre la exposición a radón y el consumo de tabaco. Así pues, las personas que están expuestas al radón en sus hogares y que además son fumadoras pueden tener hasta 46 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón que las que no están expuestas al radón y que a mayores tampoco fuman. Posteriormente, en 2012 se publicó otro estudio mucho más potente, que fue llevado a cabo en las áreas sanitarias de Santiago de Compostela y de Ourense (112). Con un mayor tamaño muestral, incluyendo 349 casos y 513 controles, encontró resultados equiparables. En él se observa que se repiten los resultados del trabajo publicado previamente. De nuevo, se encuentra un riesgo de cáncer de pulmón estadísticamente significativo, obteniendo un riesgo de 1,87 (IC 95%: 1,21-2,88) para los expuestos a 50-100 Bq/m3 tomando como referencia los expuestos a menos de 50 Bq/m3. Este estudio determinó que el mayor riesgo, con una OR de 2,21 (IC del 95%: 1,33-3,69) se daba entre los individuos expuestos a concentraciones de radón superiores a 148 Bq/m3. Además, también se señaló que existía un sinergismo entre la exposición al radón y el consumo de tabaco. 1.3.4.3. Mortalidad atribuible a la exposición a radón residencial en España Según datos de un informe publicado recientemente el radón participa aproximadamente en el 3,8% de todas las muertes por cáncer de pulmón en España con datos del año 2017 (113). No INTRODUCCIÓN 51 obstante, este impacto en la mortalidad resulta muy heterogéneo en función de la Comunidad Autónoma en la que resida el individuo. Las Comunidades Autónomas con mayor mortalidad por cáncer pulmonar atribuida a radón son Galicia y Extremadura, con el 7% de todos los fallecimientos por cáncer de pulmón. Entre las que menos están el País Vasco con un 1,8% y la Comunidad de Madrid con el 2,3%. Uno de los aspectos novedosos de este estudio ha sido la corrección de la exposición a radón según la altura de la vivienda en la que residen los individuos para cada Comunidad Autónoma. Estos resultados son consistentes con la distribución geográfica de radón nacional, cuyas zonas con mayores concentraciones de radón residencial son precisamente Galicia, Extremadura y ciertas regiones de ambas Castillas. 1.3.4.4. Radón y cáncer de pulmón en nunca fumadores El consumo de tabaco es el principal factor de riesgo relacionado con el cáncer de pulmón. Sin embargo, el cáncer de pulmón se produce también en individuos sin antecedentes de tabaquismo. Según la OMS, la incidencia del cáncer de pulmón en los nunca fumadores es de aproximadamente el 25% de todos los casos, aunque existen grandes variaciones en estos porcentajes dependiendo de la zona geográfica estudiada, que van desde aproximadamente el 10% en los hombres occidentales (114) hasta casi el 40% en las mujeres asiáticas (115). El cáncer de pulmón en los nunca fumadores se ha tornado en una preocupación solamente en los últimos años y, según algunos autores, su frecuencia está aumentando debido, por ejemplo, a la implantación de programas dirigidos a la prevención y al abandono del tabaquismo. Se han llevado a cabo numerosos estudios epidemiológicos para cuantificar la asociación entre el cáncer de pulmón y la exposición al radón, pero la mayoría han estudiado conjuntamente tanto a los fumadores como a los nunca fumadores, sin enfocarse específicamente en los individuos que nunca han fumado. La epidemiología del cáncer de pulmón en los nunca fumadores se ha desarrollado en menor medida que la de los fumadores a lo largo de los últimos años, habiéndose realizado escasas investigaciones exclusivamente en ellos (116–118). Aunque el estudio pooling europeo se llevó a cabo principalmente en fumadores, posee el mayor tamaño muestral de nunca fumadores, con 884 casos y 5.418 controles. De hecho, los nunca fumadores fueron analizados por separado obteniendo un aumento del riesgo del 10,6% MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 52 por cada 100 Bq/m3 (104). Asimismo, el pooling norteamericano obtuvo un exceso de riesgo del 10,0% por 100 Bq/m3 tanto para los fumadores como para los nunca fumadores (105). Entre los estudios más destacables realizados exclusivamente en personas que nunca han fumado se encuentra el publicado por Lagarde et al. que incluyó 436 casos y 1.649 controles procedentes de 5 estudios de casos y controles diferentes (116). Se demostró una OR de 1,44 (IC 95%: 1,0-2,1) para aquellos individuos expuestos a niveles de radón residencial superiores a 140 Bq/m3 en comparación con los expuestos a concentraciones inferiores a 50 Bq/m3. Una revisión sistemática publicada en 2014 sugirió una posible relación entre la exposición a radón residencial y el cáncer de pulmón en los nunca fumadores, existiendo además un patrón dosis-respuesta. Esta revisión incluyó catorce estudios, realizados en su mayoría en Europa y Norteamérica, con un tamaño de muestra de al menos 50 casos de cáncer de pulmón de nunca fumadores en cada uno de ellos (119). Por otra parte, en el noroeste de España se realizó una investigación centrada en el radón residencial y el cáncer de pulmón exclusivamente en nunca fumadores, denominado Proyecto LCRINS (Lung Cancer Risk in Never Smokers). Es un estudio multicéntrico de casos y controles de base hospitalaria el cual recluta exclusivamente a participantes que no hayan fumado nunca, tanto en los casos como en los controles. En 2014 se publicaron los primeros resultados de este proyecto, con 192 casos y 329 controles, en su mayoría mujeres (120). En este estudio se encontró efecto del radón sobre el cáncer de pulmón, pero este efecto es significativo a partir de los 200 Bq/m3. Se observó una OR de 2,42 (IC 95%: 1,45-4,06) para los individuos expuestos a concentraciones >200 Bq/m3, tomando como referencia los expuestos a <100 Bq/m3. 1.3.4.5. Interacción entre la exposición al radón y el consumo de tabaco. Se considera que existe una modificación del efecto cuando el efecto combinado de dos o más variables es mayor o menor que el efecto previsto por los efectos independientes. Los estudios epidemiológicos han demostrado el efecto sinérgico entre la exposición a radón residencial y el consumo de tabaco, ya que los fumadores expuestos a altas concentraciones de radón presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón que los fumadores INTRODUCCIÓN 53 expuestos a niveles más bajos. La USEPA estima, basándose en los datos obtenidos por el BEIR VI, que el riesgo de muerte por cáncer de pulmón inducido por el radón a lo largo de la vida para los nunca fumadores es de 7 por 1000, y se eleva a 62 por 1000 para los fumadores cuando están expuestos a una exposición al radón de 37 Bq/m3 (78). Varios estudios han encontrado interacción entre estos dos carcinógenos (ambos son carcinógenos humanos del grupo 1 de la IARC) (121). Los resultados obtenidos en estudios gallegos también apoyaron esta interacción sinérgica entre ambas variables. Barros Dios et al. (111) observaron una interacción aditiva incluso a niveles bajos de radón. Se obtuvo un riesgo de desarrollar cáncer de pulmón de 20,16 (IC 95%: 3,43-118,55) para aquellos individuos que fumaban y que además estaban expuestos a concentraciones de radón inferiores a 37 Bq/m3, mientras que para los fumadores con concentraciones de radón superiores a 37 Bq/m3 se obtuvo un riesgo de 46,45 (IC 95%: 8,46254,85). Posteriormente se publicó otro estudio en Galicia que confirmó la misma asociación sinérgica entre ambos factores de riesgo (112). Los fumadores severos expuestos a exposiciones de radón por debajo de 50 Bq/m3 tenían un riesgo de 28,36 (IC 95%: 10,9173,73) que se elevaba a 73,0 (IC 95%: 19,88-268,14) cuando estaban expuestos a concentraciones superiores a 147 Bq/m3. Estos datos indican un riesgo incremental de cáncer de pulmón cuando la exposición al radón en el interior de las viviendas aumenta con el mismo consumo de tabaco. 1.3.5. Mapas de radón. La distribución del radón se puede estimar en las diferentes áreas mediante el uso de estudios geográficos sobre radón y, de este modo, se pueden identificar las zonas propensas a tener concentraciones elevadas de radón y representarlas en un mapa del potencial de radón. Uno de los principales objetivos de estos mapas es identificar las zonas propensas a mayor emanación de radón y, en consecuencia, facilitar a los gobiernos y a las administraciones públicas el establecimiento de políticas nacionales en esta materia y, por tanto, la aplicación de medidas adecuadas para prevenir del riesgo causado por el radón a sus residentes. Además, los mapas de radón proporcionan información a los arquitectos y constructores para fomentar las mediciones y la mitigación del radón en los edificios existentes en dichas áreas y de las MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 54 medidas preventivas que es necesario tomar en las nuevas edificaciones. Dado que los niveles de radón no son uniformes en todas las zonas, estos mapas deben utilizarse para distribuir adecuadamente los recursos a las zonas propensas al radón, de modo que no se desperdicien recursos en zonas donde no son necesarios. Estos mapas son actualmente necesarios para la aplicación de los requisitos de la legislación europea (122). El manual de la OMS ya incluye mapas de radón como herramienta recomendada para desarrollar un programa nacional de radón (76). Varios países han desarrollado mapas de radón accesibles a todos los ciudadanos y a las autoridades gubernamentales, entre los más conocidos están los mapas de Estados Unidos, Reino Unido e Irlanda (123–125). En España contamos con el Mapa Nacional de Radón, coordinado por la Universidad de Cantabria y financiado por el Consejo de Seguridad Nuclear. Este mapa cuenta con aproximadamente 12.000 mediciones de radón residencial que representan la geografía española separando el área del país en cuadrados de 10 x 10 km2 con un mínimo de ciertas mediciones en cada cuadrado (83,126). Este mapa se basa en mediciones realizadas solamente en viviendas ubicadas en la planta baja o primeros pisos. Aquellas zonas del mapa con una predicción de radón superior a 300 Bq /m3 (el nivel de referencia establecido por la Directiva Europea 2013/59) se consideran zonas de actuación prioritaria y están marcadas en color rojo. Se observa una distribución desigual, siendo Galicia de largo la comunidad más afectada por este problema, pero también hay zonas afectadas en todo el Sistema Central, sobre todo en el norte de Extremadura, norte de la Comunidad de Madrid y sur de Castilla-León. Dicho mapa puede consultarse públicamente en la web https://www.csn.es/mapa-del-potencial-de-radon-en-espana. 1.3.5.1. Mapa de radón de Galicia. Galicia puso en marcha su propio mapa denominado Mapa de Radón de Galicia en 2001, realizado por el Laboratorio de Radón de Galicia de la Universidad de Santiago de Compostela (127). Para elegir las viviendas a incluir en este mapa se realizó un muestreo aleatorio basado en el censo de 1991. Si el propietario de la vivienda seleccionada se negaba a participar en el estudio, se seleccionaba en su lugar la vivienda más cercana. La muestra se INTRODUCCIÓN 55 estratificó por municipios y se ponderó en función de la población para garantizar que los municipios con mayor población contaran con más mediciones. Este mapa se basa en las mediciones realizadas en las viviendas, no sólo en la planta baja o en el primer piso, sino también en los pisos superiores, lo cual sirve de orientación para ver el riesgo real en una casa de tener determinadas concentraciones de radón. Hasta el momento, ha realizado más de 4.300 mediciones en todos los municipios gallegos. Este mapa puede consultarse públicamente en la web del Laboratorio de Radón de Galicia: www.radon.gal. En 2007 se publicó un primer artículo sobre el mapa gallego de radón, en el que se incluyeron aproximadamente 1.000 mediciones de radón residencial (82). Posteriormente, en 2017 se publicó una actualización de este mapa en la revista Journal of Radiological Protection con 3.245 mediciones (128). Estos resultados han confirmado a Galicia como una zona propensa a altas emanaciones de gas radón, siendo esto especialmente cierto en el sur de Galicia, ya que Ourense y Pontevedra son las provincias con mayores concentraciones de radón residencial. De hecho, con una mediana de 99 Bq/m3 obtenida en esta última actualización del Mapa de Radón de Galicia, Galicia es la región de España con mayores concentraciones de radón residencial. Alrededor del 11% de las viviendas tienen más de 300 Bq/m3 y casi la mitad de ellas están expuestas a concentraciones superiores al nivel de referencia establecido por la OMS (100 Bq/m3) (128). Al comparar la concentración de radón en Galicia con los mapas de radón de otros países o regiones como Inglaterra, Gales, Irlanda u Holanda (125,129,130), se puede concluir que Galicia tiene una de las concentraciones de radón más altas de Europa. Estas grandes cantidades de radón en los hogares gallegos representan una importante amenaza para la salud pública de sus ciudadanos, y es necesario un plan para minimizar la exposición al radón en interiores. 1.3.6. Legislación y políticas de salud pública para la exposición al radón residencial La evidencia epidemiológica disponible alentó a muchos países a establecer niveles de referencia de radón residencial. Un nivel de referencia representa la concentración promedio máxima de radón aceptada por año para cada vivienda, constituyendo un elemento esencial MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 56 del programa nacional contra el radón y que debe ser aprobado por cada país. En Europa, el 5 de diciembre de 2013, se aprobó la Directiva 2013/59/Euratom por la que se establecen normas básicas de seguridad para la protección contra los peligros derivados de la exposición a las radiaciones ionizantes, incluida la exposición al radón en los hogares y lugares de trabajo (122). Es la primera entidad que establece un nivel de referencia tanto para los hogares como para los lugares de trabajo, fijando un nivel de referencia nacional de 300 Bq/m3 para cada Estado miembro europeo. Sin embargo, este nivel de referencia es más alto que los establecidos por otros países u organizaciones institucionales. Este nivel de referencia difiere del nivel de acción de 200 Bq/m3 aplicado por otros países, como el Reino Unido (131) o Irlanda (132). También contrasta con el nivel de acción aplicado por la USEPA desde 1988, que es la mitad del recomendado por la nueva Directiva Europea. Aún más restrictiva es la OMS, que recomienda un nivel de referencia de 100 Bq/m3; si no se pudiera aplicar, éste deberá ser tan bajo como sea razonablemente alcanzable por cada país, sin sobrepasar los 300 Bq/m3. Por lo tanto, el nivel de referencia admitido por la Unión Europea (300 Bq/m3) coincide con el nivel de referencia máximo admitido por la OMS. El nivel de referencia de la OMS está respaldado por los datos obtenidos en los estudios pooling europeo y norteamericano (104,105), que indicaron un aumento lineal del riesgo de cáncer de pulmón debido a la exposición al radón del 16% y del 11% por cada incremento de 100 Bq/m3 en la concentración de radón residencial, respectivamente. Debido al problema de salud pública que supone la exposición a altas concentraciones de radón, muchas administraciones públicas de diversos países han decidido adoptar medidas para proteger a la población de esta amenaza para la salud. Pero hay grandes diferencias entre unos países y otros. Estados Unidos, Reino Unido e Irlanda han llevado a cabo iniciativas importantes en esta materia. Estados Unidos es el país más avanzado en lo referente al tratamiento del radón como riesgo para la salud. Paralelamente a la designación del radón como carcinógeno humano en 1988 por parte de la USEPA (79), se llevaron a cabo campañas de concienciación pública, se elaboró un mapa de exposición y se realizaron recomendaciones dirigidas a los ciudadanos. Esto ha ido acompañado por el desarrollo simultáneo de la industria de la medición y mitigación del radón residencial. En España, será de aplicación la norma europea antes mencionada, aunque aún no se ha implantado en su totalidad. Dicha norma establece que se deben incluir medidas antirradón en HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 63 residencial en el cáncer de pulmón. Se establecieron los siguientes objetivos específicos para cubrir la necesidad de nuevos conocimientos en relación con las lagunas de investigación mencionadas: i. Examinar la relación entre las actividades de riesgo realizadas durante el tiempo libre que implican la exposición a sustancias cancerígenas y el riesgo de cáncer de pulmón tanto en los fumadores como en los nunca fumadores. ii. Analizar el efecto de la exposición a radón residencial sobre el riesgo de cáncer de pulmón en nunca fumadores y determinar este riesgo para los diferentes tipos histológicos de cáncer de pulmón, concretamente el adenocarcinoma. iii. Examinar la asociación de múltiples polimorfismos genéticos con el riesgo de cáncer de pulmón y determinar si existe una modificación del efecto entre estos polimorfismos y la exposición al radón residencial en nunca fumadores. iv. Analizar la relación entre la exposición a radón residencial y el riesgo de cáncer de pulmón en la población general y conocer los diferentes riesgos para todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón v. Evaluar el efecto sinérgico existente entre el tabaquismo y el radón residencial sobre el cáncer de pulmón. 3. MÉTODOS MÉTODOS 67 MÉTODOS 3.1. DISEÑO Y ASENTAMIENTO Hemos diseñado un estudio pooling fusionando los datos individuales de siete estudios de casos y controles realizados en los últimos años en el noroeste de España, que fueron diseñados para investigar principalmente la asociación entre la exposición a radón residencial y el cáncer de pulmón en la población general. Estos estudios se fusionaron en una base de datos común debido a la estandarización de los datos y a la utilización de una metodología comparable en todos ellos. En este proyecto participaron un total de trece hospitales españoles y uno portugués repartidos entre las comunidades autónomas de Galicia, Asturias, CastillaLeón y Madrid: Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña –CHUAC-, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela –CHUS-, Complejo Hospitalario Universitario de Ourense -CHUO-, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo -CHUVI-, Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra -CHOP-, Hospital Universitario Lucus Augusti -LugoHULA, Complejo Hospitalario Universitario Arquitecto Macide -Ferrol-, Hospital de O Salnés, Centro Oncológico de Galicia -A Coruña-, Hospital Universitario Central de Asturias, Hospital Universitario de León, Complejo Asistencial de Ávila, Hospital Universitario Puerta de Hierro y Centro Hospitalar de san Joao Porto. Aunque los participantes fueron seleccionados en hospitales de varias comunidades autónomas, la mayoría de ellos se reclutaron en hospitales gallegos. Galicia es una región caracterizada por su predominancia granítica y, por lo tanto, por ser una región propensa a tener niveles elevados de radón en los hogares. La cobertura sanitaria universal en el área de estudio alcanza al 95% de la población, de modo que los procedimientos de diagnóstico y estadiaje del cáncer de pulmón se realizaron mayoritariamente en los hospitales de esta investigación. El reclutamiento de los casos y controles que participaron en estos estudios se realizó mediante un muestreo consecutivo dentro de cada estudio de casos y controles llevado a cabo desde el año 1992, habiéndose seleccionado a los últimos participantes en julio de 2019. A partir de esta fecha se han continuado incorporando nuevos pacientes, pero ya no han formado parte de la muestra de la presente investigación. Las fechas de reclutamiento de los pacientes (casos y controles) para los diferentes estudios utilizados en esta tesis y los hospitales participantes correspondientes han sido los siguientes: MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 68 − 1992-1994: Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela − 1999-2001: Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela − 2004-2008: Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela y Complexo Hospitalario Universitario de Ourense − 2011-2019: Todos los hospitales participantes citados previamente A continuación, se muestra el número de participantes (tanto casos como controles) de cada uno de los estudios individuales utilizados para esta investigación. Todos ellos estudios fueron financiados de manera competitiva: − Código de financiación: FIS 92/0716, XUGA 91010; 163 casos y 241 controles − Código de financiación: AP98-32819076; 132 casos y 187 controles − Código de financiación: Instituto de Salud Carlos III PI 031248/03; 442 casos y 548 controles − Código de financiación: XUGA 208001B93; 130 controles − Código de financiación: proyecto LCRINS Xunta de Galicia (10CSA208057PR); 238 casos y 329 controles − Código de financiación: DNA-Repair Instituto de Salud Carlos III 2014-2016 (PI10 / 00296) y Small Cell study Instituto de Salud Carlos III 2016-2018 (PI15 / 01211). Hasta 15 / mayo / 2017: 777 casos y 373 controles. Todos los estudios fueron aprobados y ratificados por los comités éticos de investigaciones clínicas, solicitándose un consentimiento informado por escrito de cada participante para poder ser incluidos en los estudios. 3.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Todos los estudios incluyeron casos de cáncer de pulmón incidentes tanto en individuos fumadores, ex fumadores como en aquellos que nunca han fumado. Para poder ser considerado caso se requirió un diagnóstico de cáncer de pulmón primario con confirmación histológica por anatomía patológica. Los controles se recogieron en las consultas prequirúrgicas de los diferentes hospitales participantes, seleccionando a aquellos pacientes que acudían para someterse a diversos procedimientos no oncológicos, no complicados y con MÉTODOS 69 patologías no relacionadas con el consumo de tabaco. Gran parte de estas cirugías consistieron en cirugías menores como la intervención de lipomas, hernias inguinales o algunos procedimientos neuroquirúrgicos como por ejemplo la intervención del túnel carpiano o de hernia discal. Se utilizó un muestreo de frecuencia en función del sexo y de la edad basado en la distribución observada de los casos incluidos. En todos los estudios la edad mínima para poder participar fue de 30 años, sin existir un límite superior de edad, tanto en los casos como en los controles. La existencia de cualquier antecedente personal de cáncer excluyó a los pacientes de su participación en el estudio. A mayores, otro de los requisitos para la inclusión del participante en el estudio es que hubiera vivido en la misma vivienda en la que residía en el momento de realizar el estudio durante al menos los últimos cinco años. Todos aquellos individuos que no habían residido en dicha vivienda el tiempo exigido fueron descartados. Se consideró a una persona como “nunca fumadora” de acuerdo con la definición de la OMS: -Un individuo que ha fumado menos de 100 cigarrillos en su vida o - Un individuo que ha fumado menos de un cigarrillo al día durante un periodo máximo de 6 meses. 3.3. RECOGIDA DE LA INFORMACIÓN Todos los participantes fueron entrevistados por personal cualificado y entrenado para recoger información acerca de los diferentes factores de riesgo del cáncer de pulmón. Los casos fueron entrevistados principalmente por neumólogos formados y otro personal del staff hospitalario mientras que los controles fueron entrevistados por otro tipo de personal de investigación contratado y también entrenado específicamente para cada estudio incluido en esta tesis doctoral. Estas entrevistas se realizaron a través de un cuestionario estandarizado que incluía una evaluación detallada del estilo de vida de cada participante, centrada principalmente en su hábito tabáquico y en otros factores de riesgo del cáncer de pulmón. MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 70 Los cuestionarios recogían la información personal completa de cada individuo, así como el municipio y dirección de la vivienda en la que residían en el momento del estudio y en la cual se ubicaba la vivienda en la cual se realizaría la medición de radón residencial. También se preguntó a los participantes sobre el número de años que llevaban viviendo en la vivienda actual (en el momento del estudio) y las características de la misma, como puede ser su antigüedad, los materiales de construcción, la altura de la vivienda, la estancia de la casa en la que se colocó el detector etc. En cuanto al hábito tabáquico, se preguntó a los participantes sobre el número de cigarrillos que fumaban al día, edad de inicio del hábito, duración del hábito en años, el número de años desde que dejaron de fumar (en el caso de los exfumadores) y el tipo de tabaco que consumían. En el caso de los individuos considerados nunca fumadores se obtuvo información detallada sobre su exposición ambiental al humo de tabaco preguntando específicamente sobre la convivencia con fumadores en los últimos 20 años, tiempo de convivencia (en años) con fumadores y si dicha exposición se dio durante la infancia (antes de los 16 años de edad). El cuestionario también incluía información relevante de otros factores de riesgo del cáncer de pulmón diferentes del tabaquismo, recogiendo así preguntas sobre la dieta del participante o de su consumo de alcohol. Otra de las cuestiones importantes a analizar fue la de si realizaban o no actividades de tiempo libre en las cuales existe riesgo de exposición a sustancias carcinogénicas (por ejemplo: bricolaje, manualidades, pintura, barnizado…), la cantidad de horas al día y a la semana que dedicaban a desarrollar dichas actividades de ocio y la cantidad de años que llevaban realizándolas. 3.4. MEDICIONES DE RADÓN A todos los participantes se les entregó un detector de radón con unas instrucciones detalladas para su correcta colocación en la vivienda, así como un sobre prefranqueado para devolver el dispositivo al Laboratorio de Radón de Galicia una vez cumplido el tiempo de la medición. A todos ellos se les facilitó un número de teléfono para consultar las posibles dudas que pudieran surgir en cuanto a la colocación del dispositivo o a su funcionamiento y se les llamaba para asegurarse que estuvieran bien colocados. MÉTODOS 71 El requerimiento fue que los detectores se colocaran en la vivienda durante un periodo mínimo de 3 meses y que fueran situados preferentemente en el dormitorio principal, ya que es la habitación de la casa en la cual la persona suele pasar más tiempo, separados de las ventanas, puertas o aparatos electrónicos, a 60-180 cm del suelo, así como a más de 15 cm de cualquier pared. Todos los estudios utilizaron el mismo procedimiento de medición excepto en el primer estudio, que envió los dispositivos a Estados Unidos para su lectura. Este primer estudio utilizó detectores de tipo alfa-track así como también detectores de carbón activo. Para esta tesis se utilizó exclusivamente la información derivada de los dispositivos alfa-track tras observar que los detectores de carbón no proporcionaban información precisa. En todos los demás estudios se utilizaron solamente detectores de radón de tipo alfa-track (CR-39 Radosys Inc., Budapest, Hungría). Fotografía 1. Detector pasivo de radón (CR-39 Radosys®) de medida integrada de larga duración. Los detectores se leyeron en el Laboratorio de Radón de Galicia, creado en 2001 y ubicado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela. El Laboratorio de Radón de Galicia es uno de los tres únicos laboratorios españoles certificados por la Entidad Nacional de Acreditación (ENAC). Fue acreditado en 2019 pero previamente fue encargado por el Consejo de Seguridad Nuclear para realizar el Mapa de Radón de España en 11 MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 72 provincias españolas. Este laboratorio ya seguía estándares de alta calidad antes de su acreditación en 2019. 3.5. MUESTRAS BIOLÓGICAS Para poder analizar los polimorfismos genéticos de los participantes se recogió una muestra de 3 ml de sangre de todos ellos. Todas estas muestras se conservaron a -84º C hasta que fueron analizadas en el Centro Nacional de genotipado (CeGen) de la Universidad de Santiago de Compostela. El análisis genético determinó la deleción completa de los genes GSTM1 y GSTT1, 1 polimorfismo en XRCC1 (Arg399Gln), 1 polimorfismo en OGG1 (Ser326Cys), 2 polimorfismos en ERCC1 (Asn118Asn y C8092A), 1 polimorfismo en ERCC2 (Lys751Gln), 1 polimorfismo en XRCC3 (Thr241Met) y la deficiencia de alfa-1antitripsina (AAT). Se utilizó el sistema MassARRAY de Agena Bioscience, el cual posibilita el análisis de variantes específicas del ADN, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), así como de pequeñas inserciones y deleciones. Se realizó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y posteriormente la extensión de las reacciones mediante iPLEX. Dichas reacciones se llevaron a cabo en 384 pocillos y la extensión de los productos se transfirió a un SpectroCHIP Array y seguidamente se analizó por espectrometría de masas MALDI-TOFF. 3.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO En el segundo artículo se realizó una regresión logística multivariante para analizar el efecto que tienen las actividades realizadas durante el tiempo libre las cuales implican exposición a agentes carcinógenos sobre el riesgo de cáncer de pulmón tanto en los individuos fumadores como en los no fumadores. La variable dependiente consistió en la condición de caso o control y la variable independiente fue la realización o no de este tipo de actividades. El sexo, la edad, el nivel educativo, la exposición al radón en el domicilio y el consumo de tabaco se introdujeron en el modelo como variables de ajuste. También se investigó la relación de cada tipo histológico de cáncer de pulmón de forma individual con las exposiciones a agentes carcinogénicos relacionadas con estas actividades de ocio. A mayores, se analizó el efecto de estas actividades en el riesgo de cáncer de pulmón en el grupo de nunca fumadores. Se RESULTADOS 79 4.2. PRIMER ARTÍCULO El primer artículo incluido es una revisión de expertos sobre el radón residencial como factor de riesgo del cáncer de pulmón, con el objetivo de revisar la epidemiología de la exposición al radón residencial y su impacto en el riesgo de cáncer de pulmón. En el primer apartado de esta revisión se explica que es el radón y donde se encuentra, y los motivos por los cuales puede llegar a ser perjudicial para la salud de los individuos, siendo según la OMS, la causa del 3 al 15% de todos los cánceres de pulmón en todo el mundo. En un segundo apartado analizamos las diferentes causas del cáncer de pulmón. Mientras que el tabaco es el factor de riesgo principal del cáncer de pulmón, el radón residencial es la primera causa en los nunca fumadores y la segunda en los fumadores. En este artículo aparte de estudiar estos dos factores de riesgo mayoritarios, se resumen también otros factores de riesgo importantes como la exposición al humo ambiental de tabaco, la dieta, el alcohol, la ocupación laboral, la exposición a carcinógenos durante las actividades de tiempo libre o la susceptibilidad genética del individuo. A continuación, se sintetiza toda la información disponible hasta la actualidad sobre radón y cáncer de pulmón, desde los primeros estudios en mineros hasta los estudios más actuales, haciendo hincapié en los dos estudios pooling más importantes en la materia como son el pooling europeo publicado por Darby en 2005 y el pooling norteamericano publicado también en 2005 por Krewski. Otro apartado importante en la revisión es el estudio de la influencia del radón en el cáncer de pulmón en nunca fumadores, aspecto menos desarrollado que en los fumadores. 4.3. SEGUNDO ARTÍCULO El segundo artículo es un estudio pooling de casos y controles que evalúa la relación existente entre la exposición a sustancias carcinogénicas durante la realización de actividades durante el tiempo libre y el riesgo de cáncer de pulmón tanto en individuos fumadores como en aquellos nunca fumadores. La OR ajustada para el riesgo de cáncer de pulmón entre los individuos que practicaban actividades de bricolaje durante el tiempo libre fue de 1,77 (IC del 95%: 1,36-2,31); aumentando a 2,17 (IC del 95%: 1,51-3,11) cuando el análisis se restringió a individuos que MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 80 habían llevado a cabo estas actividades durante al menos 10 años. Estos riesgos fueron mayores cuando los análisis se realizaron exclusivamente entre los nunca fumadores, siendo las OR respectivas de 2,04 (IC 95%: 1,38-3,01) y 3,10 (IC 95%: 1.78-5.40). Cuando se combinaron la duración de la exposición en años y las horas semanales dedicadas a la realización de dichas actividades, se obtuvo que los participantes que realizaron dichas actividades durante más de 10 años al menos durante 7 horas a la semana, tuvieron una OR de cáncer de pulmón de 4,05 (IC del 95%: 1,38-11,9) en comparación con los participantes que realizaron dichas actividades durante menos de 10 años. Sin embargo, hubo poca diferencia en el riesgo de los participantes que realizaron estas actividades durante más de 10 años, pero menos de 7 horas por semana (OR: 1,18; IC del 95%: 0,51-2,73). En cuanto a los resultados analizados para cada actividad en concreto, aquellas clasificadas como "otras actividades", barnizado y pintura fueron las actividades más relacionadas con el riesgo de cáncer de pulmón, alcanzando significación estadística. Se observó una OR de 1,67 (IC 95%: 1,00-2,80) para los individuos que declararon haber pintado durante el tiempo de ocio durante diez años o más y un riesgo casi triple (OR: 2,89; IC 95%: 1,30-6,43) para los que habían barnizado al menos durante diez años. En cuanto a los subtipos histológicos se alcanza la significación estadística para el adenocarcinoma, el carcinoma de células pequeñas y los tipos histológicos no comunes. Se observan riesgos muy similares para estos tipos histológicos, obteniéndose un riesgo dos veces mayor en aquellos individuos expuestos a exposiciones cancerígenas durante las actividades de bricolaje en comparación con los no expuestos. El riesgo máximo se obtiene para el carcinoma de células pequeñas con una OR de 2,80 (IC 95%: 1,60-4,91), para aquellos individuos que han estado expuestos a carcinógenos en su tiempo libre durante al menos 10 años. 4.4. TERCER ARTÍCULO El tercer artículo de esta tesis es un estudio pooling de casos y controles realizado exclusivamente entre individuos nunca fumadores para evaluar la asociación de la exposición a radón residencial en estos individuos y el cáncer de pulmón. RESULTADOS 81 Se encontró una asociación significativa de la exposición al radón con el cáncer de pulmón en nunca fumadores para exposiciones al radón superiores a 200 Bq/m3, observándose una OR de 1,73 (IC 95%: 1,27-2,35) para los individuos expuestos a concentraciones ≥200 Bq/m3 en comparación con los expuestos a ≤100 Bq/m3. Sin embargo, no se alcanzó significación estadística para el resto de las categorías de exposición de radón (100-147 y 148-199 Bq/m3). Además, este riesgo también se asoció con el tipo histológico más frecuente de cáncer de pulmón, que es el adenocarcinoma, con un riesgo de 1,52 (IC del 95%: 1,14–2,02) utilizando las mismas categorías para la exposición al radón. 4.5. CUARTO ARTÍCULO El cuarto artículo, a través de un diseño de casos y controles, analiza la asociación entre múltiples polimorfismos genéticos y el riesgo de cáncer de pulmón en personas nunca fumadores. Se examinaron polimorfismos genéticos de los siguientes genes reparadores del ADN: XRCC1 (rs25487), ERCC1 (rs11615, rs3212986), ERCC2 (rs13181), XRCC3 (rs861539) y OGG1 (rs1052133). También se analizaron polimorfismos en genes de la familia glutation-S-transferasa (GSST1 y GSTM1) y el déficit de alfa-1-antitripsina. Para ello se incluyeron 660 individuos nunca fumadores, entre los cuales había 322 casos y 338 controles. Lo que se observa en este artículo es que el riesgo de cáncer de pulmón aumenta cuando aumenta la concentración de radón para todos los polimorfismos que hemos analizado. A igualdad de concentración de radón, las personas que son portadoras de determinadas variantes genotípicas poseen un riesgo mayor para padecer un cáncer de pulmón respecto a las que tienen el genotipo salvaje. A concentraciones de radón inferiores a 200 Bq/m3, los portadores de los genotipos GT y TT del gen ERCC1 rs3212986, y los portadores de los genotipos heterocigoto (+/-) y homocigoto (-/-) del gen GSTM1 presentaban un mayor riesgo de cáncer de pulmón en comparación con los portadores del genotipo wild type. Este aumento del riesgo también se aprecia para determinados polimorfismos cuando las concentraciones de radón superan los 200 Bq/m3, como se observa en el caso de los genotipos AA del XRCC1 MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 82 rs25487, TT del ERCC1 rs3212986, GC y GG del OGG1 rs1052133, y para la deleción completa de GSTM1 (genotipo -/-). La OR para los pacientes que poseen una deleción completa de GSTM1 fue de 3,46 (IC 95%=1,52-7,89) mientras que para el genotipo wild type fue de 2,89 (IC 95%=1,03-8,11) para los niveles más altos de radón. El polimorfismo más asociado con el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón fue el ERCC1 rs3212986, tanto para exposiciones bajas como altas al radón. Los genotipos GT y TT del gen ERCC1 rs321986 (para concentraciones de radón>200 Bq/m3) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (OR=2,40, IC 95%=1,29-4,45; OR=4,45, IC 95%=1,26-15,7, respectivamente). En el genotipo homocigoto TT, este riesgo se acentuó cuando se restringió solamente a los casos de adenocarcinoma (OR=4,91, IC 95%=1,34-18,1). 4.6. QUINTO ARTÍCULO El quinto artículo de esta tesis es un artículo pooling de casos y controles en el cual se incluyeron tanto individuos fumadores, exfumadores como nunca fumadores. Este artículo pretende analizar la relación existente entre la exposición al radón residencial y el riesgo de cáncer de pulmón en la población general, conocer los riesgos para cada subtipo histológico de cáncer de pulmón y evaluar cuantitativamente la modificación del efecto de la exposición al radón en el riesgo de cáncer de pulmón según el consumo de tabaco. Se encontró que el riesgo de cáncer de pulmón se incrementa con la exposición al radón residencial, hallándose una asociación significativa entre la exposición al radón y el cáncer de pulmón para exposiciones al radón de tan solo 50 Bq/m3. La OR ajustada para los individuos expuestos a concentraciones superiores a 200 Bq/m3 en comparación con aquellos expuestos a ≤50 Bq/m3 fue de 2,06 (IC del 95%: 1,61-2,64). Fumar más de 66 paquetes-año (fumadores severos) supone un riesgo 13,7 veces mayor que el de los nunca fumadores. Se observó una asociación significativa entre la exposición al radón en el hogar con los riesgos de todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón incluidos en la clasificación general del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El mayor riesgo se encontró para el cáncer de pulmón categorizado como "otros tipos histológicos" (OR: 2,56; IC 95%: 1,35- RESULTADOS 83 4,84) utilizando un punto de corte de 200 Bq/m3, seguido muy cerca por el adenocarcinoma (OR: 2,19; IC 95%: 1,58-3,04). Además, los datos obtenidos apoyan que la exposición al radón residencial provoca una modificación del efecto en los fumadores, aumentando considerablemente su riesgo de padecer cáncer de pulmón cuando está presente la exposición al radón. El riesgo de cáncer de pulmón aumenta de forma importante a medida que aumenta la concentración de radón, alcanzando una OR de 29,3 (IC del 95%: 15,4-55,7), para los grandes fumadores expuestos a más de 200 Bq/m3. 5. DISCUSIÓN DISCUSIÓN 87 DISCUSIÓN 5.1. DISCUSIÓN DE LA HIPÓTESIS Y DEL MÉTODO El cáncer de pulmón es un problema importante de salud pública a nivel mundial siendo el cáncer más letal en todo el mundo. La situación en España es muy desalentadora, ya que se estiman para 2021 aproximadamente 30.000 nuevos casos (1) y según los últimos datos presentados por el Instituto Nacional de Estadística (INE) en 2019 murieron 22.007 personas por cáncer de pulmón en nuestro país, representando así un 25,5% de todas las muertes por cáncer en hombres y un 11,6% en mujeres (133). Esta enfermedad ha sido considerada tradicionalmente como una enfermedad de fumadores, y únicamente durante las últimas décadas ha aumentado su interés en las personas no fumadoras. Este hecho se explica porque fumar constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad y representa hasta el 80% de todos los casos en el mundo. Pero debido a la incidencia creciente del cáncer de pulmón entre personas nunca fumadoras, han quedado en evidencia otros factores de riesgo distintos del consumo de tabaco, destacando como el más relevante la exposición al radón residencial. Como se ha mencionado con anterioridad, el radón residencial representa la segunda causa más frecuente del cáncer de pulmón. Numerosos estudios han verificado la asociación entre la exposición al radón y el riesgo de cáncer de pulmón, siendo los pooling europeo y norteamericano los que cuentan con un mayor número de participantes, aunque presentan una elevada heterogeneidad metodológica (104,105). Asimismo, los resultados alcanzados por estos estudios respaldan la existencia de un efecto sinérgico entre el consumo de tabaco y la exposición al radón residencial. Otros factores de riesgo a tener en cuenta son la exposición pasiva al humo ambiental del tabaco, la exposición en el entorno laboral, la exposición a agentes carcinogénicos durante la realización de actividades en el tiempo libre, la dieta, el alcohol o la susceptibilidad genética. Es necesario conocer todos los factores de riesgo asociados al desarrollo de esta enfermedad para mejorar el control de la misma mediante la adopción de medidas preventivas a diferentes niveles. Los estudios publicados anteriormente han relacionado la exposición a la que están expuestos los individuos en su ámbito laboral con el riesgo de cáncer de pulmón, pero apenas se han realizado investigaciones en las cuales se analice la exposición a la que están expuestos los MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 88 individuos cuando realizan ciertos hobbies los cuales implican el uso de diversas sustancias análogas a las empleadas en muchas ocupaciones de riesgo del cáncer de pulmón y que, ante una exposición repetida, pueden llegar a ser dañinos a largo plazo. Entre estas sustancias con potencial cancerígeno tenemos entre las más comunes: pintura, barnices, colas, pegamentos o polvo de madera. Se conocen los riesgos que puede suponer exponerse a ellas durante largas jornadas, por ello en el ámbito laboral los profesionales están obligados a utilizar medidas protectoras. Sin embargo, cuando estas actividades se realizan por cuenta propia en los domicilios es muy frecuente no tomar ningún tipo de medida. Esta razón, el desconocimiento de cómo ciertas actividades de tiempo libre podrían influir en el riesgo de cáncer de pulmón, fue una de las razones de ejecutar esta investigación. Entre otras cosas, lo que apoyaba esta línea de trabajo, es la analogía con las ocupaciones que entrañan un mayor riesgo de cáncer de pulmón, como trabajadores de la construcción, industria del calzado, carpintería, etc. A su vez, el grupo de investigación había publicado estudios previos de menor entidad que apuntaban a la posible existencia de esta asociación, y que se ha confirmado en esta tesis doctoral. El objetivo principal de esta tesis fue analizar la relación existente entre la exposición al radón residencial y el riesgo de cáncer de pulmón tanto en fumadores, exfumadores y nunca fumadores, y evaluar también el posible sinergismo entre la exposición a radón residencial y el tabaquismo. Además, en esta tesis también se han investigado otros factores de riesgo distintos del consumo de tabaco y de la exposición al radón en interiores como ha sido analizar la asociación de múltiples polimorfismos genéticos con el riesgo de cáncer de pulmón y determinar si puede existir una modificación del efecto entre estos polimorfismos y la exposición al radón residencial. Para ello, se han combinado los datos individuales de varios estudios de casos y controles realizados en los últimos años y financiados de forma competitiva en el noroeste de España que compartían los mismos objetivos y métodos. Todos estos estudios seleccionaron casos de cáncer de pulmón incidentes con diagnóstico anatomopatológico confirmado de cáncer de pulmón primario tanto en fumadores como en nunca fumadores mediante un muestreo consecutivo durante el periodo de reclutamiento. Los controles fueron reclutados mediante la asistencia a consultas no oncológicas, de carácter ambulatorio y no relacionadas con el tabaquismo. El hecho de que se trate de un estudio multicéntrico con la participación de DISCUSIÓN 95 residencial superiores a 147 Bq/m3 (56). Un metaanálisis de 2005 ya indicó que la variante GSTM1 nula se asociaba con un pequeño aumento del riesgo de cáncer de pulmón (OR=1,22; IC del 95%=1,14-1,30), sin encontrarse una asociación significativa con el GSTT1 en caucásicos (54). Sí encontró una asociación en asiáticos. Esto podría deberse a una mayor frecuencia del genotipo nulo del GSST1 entre los asiáticos (50-60%) en comparación con los caucásicos, en los cuales solo lo portan un 10-20%. En cuanto a los polimorfismos más analizados en los genes implicados en la reparación del ADN es el polimorfismo Arg399Gln de XRCC1, el que más se asoció al cáncer de pulmón con una OR de 1,3 (IC 95%: 1,0-1,8), siendo su riesgo mayor en los nunca fumadores (OR 2,4; IC 95%: 1,2-5,0) (62). Otro estudio, que analiza conjuntamente fumadores y nunca fumadores encontró un riesgo del 2,59 (IC 95%: 1,36-4,95) (59). Nuestro estudio obtuvo resultados similares, con una OR de 2,68 (IC 95%: 1,07-6,67), para aquellos individuos portadores del homocigoto de XRCC1 rs25487 cuando están expuestos a concentraciones de radón superiores a 200 Bq/m3. El polimorfismo más asociado con el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en nunca fumadores fue el ERCC1 rs3212986, tanto para exposiciones bajas como altas al radón. El genotipo homocigoto (-/-) estaba presente en el 7,5% de los casos y en el 4,7% de los controles, cifras similares a las obtenidas en un estudio previo (7% y 6%, respectivamente) (138). 5.3. VENTAJAS La principal ventaja de esta tesis es su gran tamaño muestral, con casi 4.000 participantes entre casos y controles, lo que proporciona uno de los estudios con mayor tamaño muestral disponibles hasta el momento, justo por debajo de los estudios pooling europeo y norteamericano. Esto es de vital importancia para poder calcular el efecto conjunto de la exposición al radón y el consumo de tabaco. Permite estratificar ambas variables en varias categorías y también evaluar el riesgo de la exposición al radón para los diferentes tipos histológicos de cáncer de pulmón. Además, hemos realizado un estudio pooling incluyendo solamente a los individuos considerados como nunca fumadores, con 1.415 participantes (523 casos y 892 controles), convirtiéndose hasta la fecha en el segundo estudio con mayor tamaño MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 96 muestral realizado exclusivamente en personas nunca fumadoras, solo por detrás del pooling europeo. El noroeste de España, y en particular Galicia, se distinguen por presentar altas concentraciones de radón por la naturaleza granítica de su corteza terrestre. Según el mapa de radón de Galicia, casi el 50% de las viviendas presentan concentraciones de radón por encima del nivel recomendado por la OMS (100 Bq/m3), alcanzando una concentración media de radón de 99 Bq/m3, lo que la convierte en la región española más afectada por el radón. Esta presencia mayor de radón en Galicia hace que estemos en una situación de experimento natural lo cual nos permite modelizar con más facilidad posibles efectos dosis respuesta, haciéndola una región adecuada para seguir evaluando el impacto de la exposición al radón residencial en el cáncer de pulmón. Asimismo, la variabilidad de las concentraciones de radón entre los distintos municipios facilita la obtención de asociaciones dosis-respuesta y la comprobación de la existencia de una asociación entre las concentraciones de radón y la condición de estudio. Galicia se caracteriza también por el hecho de que la población tiende a vivir un gran número de años en la misma vivienda, con menos movilidad que otras poblaciones como la europea o la americana. Los datos de los estudios incluidos en esta tesis indican que el tiempo medio de residencia en la misma vivienda es de aproximadamente 30 años. Es una ventaja muy importante a la hora de atribuir el riesgo de una cierta enfermedad a la exposición residencial al radón. Otro punto fuerte importante es que la cobertura de la atención médica universal en nuestro país es alta, cubriendo el 95% de la población en el área estudiada. Por lo tanto, los procedimientos de diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón se llevaron a cabo en gran medida en los hospitales participantes y muy pocos casos de cáncer de pulmón se diagnosticaron fuera del sistema sanitario público. La fiabilidad de las mediciones de radón en nuestra investigación es también una ventaja destacable. Se han realizado con un detector alfa-track, que es un método fiable, y los detectores han sido leídos en el Laboratorio de Radón de Galicia, que es uno de los tres laboratorios españoles certificados por la Entidad Nacional de Acreditación (ENAC), lo que garantiza la fiabilidad y estandarización de las mediciones. DISCUSIÓN 97 Por último, cabe destacar que el porcentaje de detectores devueltos ha sido muy importante, proporcionando información de las mediciones de radón en un alto porcentaje de participantes (87,1% entre los casos y 88,5% entre los controles), lo que hace que nuestros datos sean más válidos, ya que reduce la posibilidad de un sesgo de selección. 5.4. LIMITACIONES La actual investigación también tiene ciertas limitaciones. Debido a que el propio diseño del estudio es una agrupación de varios estudios de casos y controles, pero que todos ellos comparten una metodología muy similar y se han realizado en un área relativamente pequeña (noroeste de España), las características de los casos y controles son bastante homogéneas y comparables entre los diferentes estudios. Además, hay que tener en cuenta que no se ha medido la exposición al radón en los lugares de trabajo ni se ha recogido información sobre la ocupación, pero se han podido ajustar los resultados por el consumo de tabaco y la exposición al radón residencial, que son los factores de riesgo de cáncer de pulmón más relevantes según la OMS. También se ha ajustado entre otros factores de riesgo importantes la exposición al humo de tabaco ambiental. Una desventaja en cuanto a la influencia de la exposición a compuestos cancerígenos durante las actividades de bricolaje en el cáncer de pulmón es el bajo porcentaje de personas que realizan dichas actividades. Sin embargo, esta limitación tiene menos importancia dado el elevado tamaño de la muestra de esta tesis, obteniendo un número adecuado de personas que realizan estas actividades para poder realizar el análisis. Por lo tanto, consideramos que se trata de una limitación que ha sido superada por los demás ajustes del estudio. Finalmente, el hecho de que los propios participantes coloquen el detector en sus hogares, siguiendo las instrucciones del investigador, podría considerarse una limitación. En cualquier caso, dada la simplicidad del procedimiento, es de esperar que la mayoría de las personas lo hayan colocado correctamente, no hay forma de descartar la posibilidad de que un pequeño porcentaje de personas lo haya colocado de manera inadecuada. 6. CONCLUSIONES CONCLUSIONES 101 CONCLUSIONES 1. Las actividades de tiempo libre que implican exposición a sustancias carcinogénicas están asociadas a un mayor riesgo de cáncer de pulmón tanto en fumadores como en nunca fumadores. Presentan un riesgo de aproximadamente el doble en aquellos individuos que han realizado estas actividades durante al menos diez años en comparación con los que no las han realizado y un riesgo del triple cuando se analizan exclusivamente a los nunca fumadores. 2. Diversos polimorfismos en los genes reparadores del ADN y los portadores de la deleción GSTM1 tienen un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los nunca fumadores expuestos a radón residencial. El mayor riesgo se encontró para el ERCC1 rs3212986, tanto para exposiciones bajas como altas de radón. 3. El radón residencial es un factor de riesgo de cáncer de pulmón también entre los nunca fumadores, observándose un riesgo significativo en aquellos individuos expuestos a niveles de radón superiores a 200 Bq/m3, siendo este riesgo de casi el doble en comparación con aquellos individuos expuestos a concentraciones de radón por debajo de 100 Bq/m3. 4. Se confirma un aumento del riesgo de cáncer de pulmón con el incremento de la exposición al radón residencial. Constituye un riesgo de cáncer de pulmón incluso para los niveles de referencia establecidos por las diferentes organizaciones internacionales, encontrándose una asociación significativa para exposiciones al radón de tan solo 50 Bq/m3. 5. Se encontró una asociación significativa entre la exposición al radón residencial y los riesgos de todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón de célula no pequeña. 6. Existe una modificación del efecto entre el radón residencial y el consumo de tabaco. Se observa un mayor riesgo de cáncer de pulmón cuando aumenta la exposición al radón por un consumo similar de tabaco, alcanzando una OR de 29,3 para los grandes fumadores expuestos a más de 200 Bq/m3. 7. IMPLICACIONES REFERENCIAS 111 20. Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung preliminary report. Br Med J. 1950;2(4682):739–48. 21. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma: A study of six hundred and eighty-four proved cases. J Am Med Assoc. 1950 May 27;143(4):329–36. 22. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, 1950-1995. J Toxicol Environ Health. 1997;50(4):307–64. 23. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 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Radon exposure: a major cause of lung cancer https://doi.org/10.1080/17476348.2019.1645599 ANEXOS 147 9.9.2. Artículo 2. Lung cancer risk and do-it-yourself activities. A neglected risk factor for lung cancer https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.108812 MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 148 9.9.3. Artículo 3. Lung cancer and residential radon in never-smokers: A pooling study in the Northwest of Spain https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.03.011 ANEXOS 149 9.9.4. Artículo 4. Residential radon, genetic polymorphisms in DNA damage and repairrelated https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.07.003 MARÍA LORENZO GONZÁLEZ 150 9.9.5. Artículo 5. Lung cancer risk and residential radon exposure: A pooling of case-control studies in northwestern Spain. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.109968 El cáncer de pulmón es un problema importante de Salud Pública debido a su alta incidencia y mortalidad. El radón residencial es la primera causa de cáncer de pulmón en nunca fumadores y la segunda en fumadores después del tabaquismo. Además, existen otros factores de riesgo diferentes que, aunque en menor medida, también pueden dar lugar al desarrollo de un cáncer pulmonar. Entre ellos, es de especial interés la exposición a sustancias carcinogénicas durante la práctica de actividades de tiempo libre. Los datos de esta tesis corroboran el incremento del riesgo de cáncer de pulmón a medida que se incrementa la exposición a radón residencial, tanto en fumadores como en nunca fumadores. Por otro lado, se observó un riesgo aumentado en aquellos individuos que realizan actividades de tiempo libre consideradas de riesgo.