Desenvolvemento e estandarización de marcadores PET

ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL DA USC Manuel Piñeiro Fiel Tese de doutoramento DESENVOLVEMENTO E ESTANDARIZACIÓN DE BIOMARCADORES PET Santiago de Compostela, 2023 Programa de Doutoramento en Investigación Clínica en Medicina 1 TESE DOUTORAL DESENVOLVEMENTO E ESTANDARIZACIÓN DE BIOMARCADORES PET MANUEL PIÑEIRO FIEL ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2023 2 3 DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS DESENVOLVEMENTO E ESTANDARIZACIÓN DE BIOMARCADORES PET D. Manuel Piñeiro Fiel Presento mi tesis en base a la modalidad Monográfica con reproducción parcial o total de Publicaciones, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mi para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela, 13 de octubre de 2023 4 5 AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR / TUTOR DE LA TESIS DESENVOLVEMENTO E ESTANDARIZACIÓN DE BIOMARCADORES PET Prof. Pablo Aguiar Fernández Prof. Álvaro Ruibal Morell INFORMAN: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D. Manuel Piñeiro Fiel, bajo mi dirección/tutorización, y autorizo su presentación, considerando que reúne los requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de esta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. De acuerdo con lo indicado en el Reglamento de Estudios de Doctorado, declara también que la presente tesis doctoral es idónea para ser defendida en base a la modalidad Monográfica con reproducción de publicaciones, en los que la participación del doctorando fue decisiva para su elaboración y las publicaciones se ajustan al Plan de investigación. En Santiago de Compostela, 13 de octubre de 2023 6 7 CONFLITO DE INTRESE O doutorando declara non ter ningún conflito de interese en relación coa tese doutoral. 8 MANUEL PIÑEIRO FIEL 15 Resumo Numerosas investigacións sobre a bioloxía tumoral revelaron que os tumores son entidades heteroxéneas en tódalas súas escalas (macroscópica, fisiolóxica, microscópica, xenética). Esta heteroxeneidade tumoral refírese ao feito de que as diferentes células tumorais poden mostrar distintos perfís morfolóxicos e fenotípicos, os cales inclúen expresión xénica, metabolismo, proliferación e potencial metastático. Debido a esta fonte de variabilidade, a heteroxeneidade tumoral emerxe como un dos factores máis determinante asociados ao fracaso do tratamento e ao mal prognóstico en calquera tipo de cancro. Por isto ultimo, obter unha avaliación biolóxica precisa do tumor é un paso crucial a hora de establecer un diagnóstico adecuado, debido a que cada subtipo ten o seu propio perfil biolóxico e xenético cun prognóstico e opcións de tratamento diferentes. Na actualidade, o establecemento dos diagnósticos lévase a cabo, por un lado, mediante unha avaliación radiolóxica, e por o outro lado, na confirmación histopatolóxica de malignidade en mostras obtidas a través dunha biopsia, sendo esta unha técnica moi invasora cos paciente e non é sempre aconsellable ou posible de realizar. En base a isto, numerosos grupos de investigación decidiron abordar esta problemática dende outra perspectiva, destacándose o emprego das distintas técnicas de adquisición de imaxe a hora de obter unha caracterización completa do tumor. Entre as diferentes técnicas de adquisición de imaxe dispoñibles para o uso clínico en oncoloxía, a Tomografía por Emisión de Positróns (PET) destácase como unha técnica non invasora que permite visualizar a biodistribución de diferentes moléculas no corpo humano, proporcionando información funcional sobre os distintos tecidos. A PET emprégase de maneira cotián para a diagnose, a estadiaxe e avaliación da resposta ao tratamento, destacándose a 18Ffluorodeoxyglicosa (FDG) como o radiofármaco máis empregado na actualidade. Nos últimos anos, a PET/TC foi proposta como unha ferramenta ideal para a exploración non invasora da heteroxeneidade intratumoral a escala macroscópica, proporcionando información sobre as características biolóxicas dos tumores. Non obstante, o certo é que na práctica clínica cotiá, as avaliacións que se levan a cabo son realizadas en primeira estancia de maneira visual, sendo estas en gran medida cualitativas, incluído avaliacións suxestivas como o aspecto do tumor (por exemplo, se é redondeado, con necrose, microcalcificacións, etcétera). Este tipo de análise, polo xeral, están suxeitas un alto risco de sesgo e variabilidade debidas ao factor humano. Por iso, nos últimos anos, produciuse un cambio de dirección cara outro tipo de análises, de carácter más cuantitativo e obxectivo, aproveitando todo o potencial da PET, o cal reside na posibilidade de ofrecer valores cuantitativos. Este interese culminou en forma de campo de estudio denominado radiómica, o cal ten como obxectivo extraer características cuantitativas das imaxes médicas que resultan imperceptibles para o ollo humano, coa fin de descubrir características novidosas asociadas ao 16 tratamento, expresións moleculares da enfermidade, supervivencia do paciente e chegar a poder establecer diagnósticos, desenvolver modelos preditivos e prognósticos dunha maneira máis obxectiva. Mediante o emprego deste enfoque cuantitativo e automatizado, varios estudos encontraron correlacións significativas entre a bioloxía do tumor e as medidas de heteroxeneidade derivadas das análises radiómicas en varios tipos de tumores. Neste sentido, numerosos estudos informaron de que é posible correlacionar a análise destas métricas con resultados clínicamente relevantes, como a supervivencia xeral, a supervivencia libre de progresión e a resposta ao tratamento. Pese a tódalas vantaxes que presentan os estudios radiómicos, o certo é que, ata a fecha, o seu emprego só se aplicou no ámbito da investigación científica. O seu traslado cara a clínica aínda non se pode realizar debido a unha serie de “puntos débiles” que precisan ser mellorados. Aínda existe a necesidade de establecer un protocolo de cuantificación estandarizado para abordar tódolos problemas relacionados cas diferencias nos parámetros de adquisición e reconstrución, nas técnicas de posprocesamento, nos métodos de segmentación do tumor o incluso nos propios algoritmos de cálculo empregados para obter estas novas métricas. Non obstante, a principal limitación actual destas análises é a falta de comprensión sobre que representan estas métricas PET en termos da distribución espacial real subxacente do radiotrazador dentro do tumor. A súa complexa formulación dificulta a explicación dos descubrimentos xeralizados, así como as correlacións que se mostran entre os diferentes métricas e as correlacións descubertas entre as métricas e o volume tumoral, comprometendo o valor destes parámetros en comparación co SUV ou volume tumoral activo. Desentrañar o substrato biolóxico destas correlacións é crucial para comprender a información complementaria proporcionada pola análise de textura, así como para probar a súa interpretación para o uso clínico. A maiores, por un lado temos que a variabilidade existente nas propias definicións e nomenclatura das métricas complica calquera avaliación e comparación dos resultados publicados. E por o outro lado, tampouco existe un consenso sobre cantos pacientes son necesarios, cales son as métricas que se deben extraer ou que metodoloxías se deben aplicar para una adecuada validación. Outro dos principais obstáculos a hora de obter dita estandarización é a falta de referencias reais e fiables. Inicialmente, o enfoque máis común veu da man do emprego de modelos xeométricos o antropomórficos, non obstante, estes modelos físicos brindaron pouca flexibilidade a hora de cambiar as formas e volumes das distinta rexións, o que conduciu a resultados pouco realistas. Una alternativa a isto veu no emprego de simulacións numéricas ou analíticas, onde se destacou o emprego das técnicas de simulación Monte Carlo para física de baixas enerxías. Actualmente, un conxunto de datos simulados poden reconstruírse para xerar imaxes PET realistas, as cales se poden MANUEL PIÑEIRO FIEL 17 empregar para validar los métodos de cuantificación empregando os modelos dixitais orixinais como referencia. Nesta tese, Desenvolvemento e estandarización de biomarcadores PET, nun primeiro lugar introdúcense as bases e a orixe da imaxe médica e en especial da técnica PET, con tódolos aspectos que se deben ter en conta a hora de traballar con estas imaxes. Facendo fincapé no emprego de biomarcadores de imaxe e a importancia da súa correcta cuantificación e estandarización no camiño de lograr unha medicina personalizada. Nun primeiro traballo presentamos unha descrición completa da literatura dispoñible sobre a radiómica PET e a análise de texturas, onde observamos que o interese neste campo aumentou dunha maneira exponencial na última década. Neste estudo vimos como os cancros de pulmón, cabeza e pescozo, mama e xinecolóxico xurdiron como os tipos de cancro máis estudados. A maiores identificamos varias preocupacións metodolóxicas relacionadas coa validación dos algoritmos propostos, o número de pacientes incluídos, a falta de accesibilidade aos datos, o software e a necesidade dunha maior estandarización metodolóxica. Debido ao feito de que distinguidos investigadores/as suxiren unha forte correlación entre as características de textura máis utilizadas e os parámetros convencionais como MTV e SUV, nun segundo estudo decidimos avaliar a orixe das correlacións entre o volume tumoral e os índices de textura en estudos PET con 18F-FDG. Para iso calculáronse os índices de textura establecidos para tumores de pulmón e esferas homoxéneas. Chegando a demostrar que os índices de textura, os cales previamente foran asociados cunha serie de resultados clinicamente relevantes, poderían non estar proporcionando información independente, aparte da impulsada pola súa correlación co volume do tumor, o que suxire que estas métricas poderían non ser adecuadas como marcadores de heteroxeneidade intratumoral. Finalmente, en base ao papel destacado da análise cuantitativa de imaxes, o desenvolvemento de métodos de análises de imaxe fiables e ben validados é esencial a hora de obter cuantificación tumoral precisa que nos permita en última estancia lograr un diagnóstico e tratamento máis personalizado. Avanzando nesta dirección, nun terceiro e último estudo, presentamos unha base de datos de imaxes PET de pacientes con cáncer de pulmón, as cales foron xeradas mediante simulación Monte Carlo. A nosa motivación é que esta base de datos poida servir como referencia en futuros estudos de simulación e modelos de estandarización e cuantificación. 18 Resumen Numerosas investigaciones sobre la biología tumoral han revelado que los tumores son entidades heterogéneas en todas las escalas (macroscópica, fisiológica, microscópica, genética). Esta heterogeneidad tumoral se refiere al hecho de que las diferentes células tumorales pueden mostrar distintos perfiles morfológicos y fenotípicos, los cuales incluyen expresión génica, metabolismo, proliferación y potencial metastático. Debido a esta fuente de variabilidad, la heterogeneidad tumoral emerge como uno de los factores más determinantes asociados al fracaso del tratamiento y al mal pronóstico en cualquiera tipo de cáncer. Por esta razón, conseguir una evaluación biológica precisa del tumor es un paso crucial a la hora de establecer un diagnóstico adecuado, debido a que cada subtipo presenta su propio perfil biológico y genético, con un pronóstico y opciones de tratamiento diferentes. En la actualidad, el establecimiento de los diagnósticos se lleva a cabo, por un lado, mediante una avaluación radiológica; y por el otro lado, en la confirmación histopatológica de malignidad en muestras obtenidas a través de una biopsia, siendo esta una técnica muy invasora para los pacientes y no siempre es aconsejable o posible de realizarse. En base a esto, numerosos grupos de investigación decidieron abordar esta problemática desde otra perspectiva, destacándose el uso de las distintas técnicas de adquisición de imagen a hora de obtener una caracterización completa del tumor. Entre las diferentes técnicas de adquisición de imagen disponibles para el uso clínico en oncología, la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) se destaca como una técnica no invasiva que permite visualizar la biodistribución de diferentes moléculas en el cuerpo humano, proporcionando información funcional sobre los distintos tejidos. La PET se utiliza de manera rutinaria para establecer el diagnóstico, estadiaje y la avaluación de la respuesta al tratamiento, destacándose la 18F-fluorodeoxyglicosa (FDG) como el radiofármaco más utilizado en la actualidad. En los últimos años, la PET/CT ha sido propuesta como una herramienta ideal para la exploración no invasiva de la heterogeneidad intratumoral a escala macroscópica, proporcionando información sobre las características biológicas de los tumores. No obstante, lo cierto es que, en la práctica clínica cotidiana, las evaluaciones que se llevan a cabo son realizadas de manera visual, siendo estas en gran medida cualitativas, incluyendo avaluaciones sugestivas como el aspecto del tumor (por ejemplo, si este es redondeado, presenta necrosis, microcalcificaciones, etcétera). Este tipo de análisis, por lo general, está sujeto a un alto riesgo de sesgo y variabilidad debido al factor humano. Por esto, en los últimos años, se ha producido un cambio de dirección cara otro tipo de análisis, de carácter más cuantitativo y objetivo, aprovechando todo el potencial de la PET, el cual reside en la posibilidad de ofrecer valores cuantitativos. Este interés culminó en forma de campo de un estudio denominado radiómica, el cual tiene como objetivo extraer características cuantitativas MANUEL PIÑEIRO FIEL 19 de las imágenes médicas que resultan imperceptibles para el ojo humano, con el fin de descubrir novedosas características asociadas al tratamiento, expresiones moleculares de la enfermedad y supervivencia del paciente, para poder establecer diagnósticos, desenvolver modelos predictivos y pronósticos de una manera más objetiva. Mediante el empleo de este enfoque cuantitativo y automatizado, varios estudios encontraron correlaciones significativas entre la biología del tumor y las medidas de heterogeneidad derivadas del análisis radiómico en varios tipos de tumores. En este sentido, numerosos estudios han informado que es posible correlacionar el análisis de estas métricas con resultados clínicamente relevantes, como la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la respuesta al tratamiento. A pesar de las numeras ventajas que presentan los estudios radiómicos, lo cierto es que, hasta la fecha, su empleo sólo se ha aplicado en el ámbito de la investigación científica. Su traslado a la clínica todavía no ha sido posible debido a una serie de “puntos débiles” que necesitan ser mejorados. Aún existe la necesidad de establecer un protocolo de cuantificación estandarizado para abordar todos los problemas relacionados con las diferencias en los parámetros de adquisición y reconstrucción, en las técnicas de postprocesamiento, en los métodos de segmentación tumoral o, incluso, en los propios algoritmos de cálculo empleados para obtener estas métricas. No obstante, la principal limitación de estos análisis es la falta de comprensión sobre lo que representan estas métricas PET en términos de distribución espacial real subyacente del radiotrazador dentro del propio tumor. Su compleja formulación dificulta la explicación de los descubrimientos generalizados, así como las correlaciones que se muestran entre las diferentes métricas y las correlaciones descubiertas entre las métricas y el volumen tumoral, comprometiendo el valor de estes parámetros en comparación con el SUV o MTV. Desentrañar el substrato biológico de estas correlaciones es crucial para comprender la información complementaria proporcionada por el análisis de textura, así como para probar su interpretación para el uso clínico. Además, por un lado, tenemos que la variabilidad existente en las propias definiciones y nomenclatura de estas métricas complica cualquiera evaluación y comparación de los resultados publicados. Y, por otro lado, tampoco existe un consenso sobre cuántos pacientes son necesarios, cuáles son las métricas que se deben extraer o qué metodologías se deben aplicar para una adecuada validación. Otro de los principales obstáculos a la hora de obtener dicha estandarización es la falta de referencias reales, fiables y fáciles de usar. Inicialmente, el enfoque más común vino de la mano del empleo de modelos geométricos o antropomórficos, no obstante; estos modelos físicos brindaron poca flexibilidad a la hora de cambiar las formas y volúmenes de las distintas regiones, lo que ha conducido a resultados poco realistas. Una alternativa a esto vino en el empleo de simulaciones numéricas o analíticas, en donde se destacó el empleo de las técnicas de simulación Monte Carlo 20 para física de bajas energías. Actualmente, el conjunto de datos simulados se puede reconstruir para generar imágenes PET realistas, las cuales se pueden emplear para validar los métodos de cuantificación empleando los modelos digitales originales como referencia. En esta tesis, Desenvolvemento e estandarización de biomarcadores PET, se introdujeron, en primer lugar; las bases y el origen de la imagen médica, y en especial de la técnica PET, con todos los aspectos que se deben ter en cuenta a la hora de trabajar con estas imágenes. Haciendo hincapié en el empleo de biomarcadores de imagen y la importancia da su correcta cuantificación y estandarización a la hora de lograr una medicina personalizada. Por eso, en un primer trabajo presentamos una descripción completa de la literatura disponible sobre la radiómica PET y el análisis de texturas, en donde observamos que el interés en este campo aumentó de manera exponencial en la última década. En este estudio vimos cómo lo cánceres de pulmón, conjunto cabeza y cuello, mama y ginecológico se destacaron como los tipos de cáncer más estudiados. A mayores identificamos varias preocupaciones metodológicas relacionadas con la validación de los algoritmos propuestos, el número de pacientes incluidos, la falta de accesibilidad a los datos, el software y la necesidad de una mayor estandarización metodológica. Debido al hecho de que distinguidos investigadores/as sugieren una fuerte correlación entre las características de textura más utilizadas y los parámetros convencionales como MTV y SUV, en un segundo estudio decidimos evaluar el origen de las correlaciones entre el volumen tumoral y los índices de textura en estudios PET con 18F-FDG. Para eso, se calcularon los índices de textura establecidos para tumores de pulmón y esferas homogéneas. Llegando a demostrar que los índices de textura, los cuales previamente habían sido asociados con una serie de resultados clínicamente relevantes; podrían no estar proporcionando información independente, aparte de la impulsada por su correlación con el volumen tumoral, lo que sugiere que estas métricas podrían no ser adecuadas como marcadores de heterogeneidad intratumoral. Finalmente, en base al papel destacado del análisis cuantitativo de imágenes, el desenvolvimiento de métodos de análisis de imagen fiables y bien validados es esencial a la hora de obtener una cuantificación tumoral precisa que nos permita en última estancia lograr un diagnóstico y tratamiento más personalizado. Avanzando en esta dirección, en un tercer y último estudio, presentamos una base de datos de imágenes PET de pacientes con cáncer de pulmón, las cuales fueron generadas mediante simulación Monte Carlo. Nuestra motivación es que esta base de datos pueda servir como referencia en futuros estudios de simulación, modelos de estandarización y cuantificación. MANUEL PIÑEIRO FIEL 21 Abstract Numerous investigations on tumor biology have revealed that tumors are heterogeneous entities at all scales (macroscopic, physiological, microscopic, genetic). This tumor heterogeneity refers to the fact that different tumor cells can show different morphological and phenotypic profiles, which include gene expression, metabolism, proliferation, and metastatic potential. Due to this variability, tumor heterogeneity emerges as one of the most determining factors associated with treatment failure and poor prognosis in any type of cancer. For this reason, achieving an accurate biological evaluation of the tumor is a crucial step in establishing an adequate diagnosis, since each subtype presents its own biological and genetic profile with a different prognosis and treatment options. Currently, the establishment of diagnoses is carried out, on the one hand, by means of a radiological evaluation, and on the other hand, in the histopathological confirmation of malignancy in samples obtained through a biopsy, which one is a very invasive technique for patients and is not always advisable or possible to perform. Based on this, numerous research groups decided to approach this problem from another perspective, highlighting the use of different image acquisition techniques to obtain a complete characterization of the tumor. Among the different imaging techniques available for clinical use in oncology, Positron Emission Tomography (PET) stands out as a non-invasive technique that allows visualizing the biodistribution of different molecules in the human body, providing functional information about the different tissues. PET is routinely used to establish the diagnosis, staging, and assessment of response to treatment, highlighting 18F-fluorodeoxyglycose (FDG) as the most widely used radiopharmaceutical. In recent years, PET/CT has been proposed as an ideal tool for the noninvasive exploration of intratumorally heterogeneity on a macroscopic scale, providing information on the biological characteristics of tumors. However, the truth is that in daily clinical routine, the assessments are performed visually, and these are largely qualitative, including suggestive assessments such as the appearance of the tumor (for example, if it is rounded, presents necrosis, microcalcifications, etc.). This type of analysis is generally subject to a high risk of bias and variability due to the human factor. For this reason, in recent years, there has been a change in direction towards another type of analysis, of a more quantitative and objective nature, taking advantage of the full potential of PET, which resides in the possibility of offering quantitative values. This interest culminated in the form of a field of study named radiomics, which aims to extract quantitative characteristics from medical images that are imperceptible to the human eye to discover novel characteristics associated with treatment, molecular expressions of disease, and survival of the patient, in order to establish diagnoses, develop predictive and prognostic models in objective way. Using this quantitative and automated approach, several studies have found 22 significant correlations between tumor biology and measures of heterogeneity derived from radiomic analysis in various tumor types. In this regard, several studies reported that it is possible to correlate the analysis of these metrics with clinically relevant outcomes, such as overall survival, progression-free survival, and response to treatment. Despite all the advantages that radiomic studies present, the truth is that, to date, its use has only been applied in the field of scientific research. His transfer to the clinic has not yet been possible due to a series of "weak points" that need to be improved. There is still a need to establish a standardized quantification protocol to address all the widely reported problems related to differences in acquisition and reconstruction parameters, post-processing techniques, tumor segmentation methods, or even the algorithms used to obtain these metrics. However, the main limitation of these analyzes is the lack of understanding of what these PET metrics represent in terms of the actual underlying spatial distribution of the radiotracer within the tumor. Its complex formulation makes it difficult to explain the generalized findings, as well as the correlations shown between the different metrics, like the correlations discovered between the metrics and tumor volume, compromising the value of these parameters compared to SUV or MTV. Unraveling the biological substratum of these correlations is crucial to understanding the complementary information provided by texture analysis, as well as testing its interpretation for clinical use. Furthermore, in one hand, we have that the existing variability in the very definitions and nomenclature of these metrics complicates any evaluation and comparison of the published results. And on the other hand, there is no consensus on how many patients are necessary, what are the metrics that must be extracted or what methodologies must be applied for adequate validation. Finally, another of the main obstacles when it comes to obtaining said standardization is the lack of real, reliable, and easy-to-use references. Initially, the most common approach came from the use of geometric or anthropomorphic models, however, these physical models provided little flexibility in changing the shapes and volumes of the different regions, which has led to unrealistic results. An alternative to this came in the use of numerical or analytical simulations, where the use of Monte Carlo simulation techniques for low energy physics was highlighted. Currently, the simulated data set can be reconstructed to generate realistic PET images, which can be used to validate quantification methods using the original digital models as a reference. In this thesis, Desenvolvemento e estandarización de biomarcadores PET, we were introduced the base and origin of medical imaging, and especially of the PET technique, with all the aspects that must be considered when working with these images. With special emphasis on the use of imaging biomarkers and the importance of their correct quantification and standardization when it comes to achieving personalized medicine. MANUEL PIÑEIRO FIEL 23 Therefore, in a first study we present a complete description of the available literature on PET radiomics and texture analysis, where we observe that interest in this field has increased exponentially in the last decade. In this study we saw how lung, head and neck, breast and gynecological cancers stood out as the most studied types of cancer. Furthermore, we identified several methodological concerns related to the validation of the proposed algorithms, the number of patients included, the lack of accessibility to the data, the software, and the need for greater methodological standardization. Since distinguished researchers suggest a strong correlation between the most used texture characteristics and conventional parameters such as MTV and SUV, in a second study we decided to evaluate the origin of the correlations between tumor volume and texture indices in PET studies with 18F-FDG. For this, the texture indices established for lung tumors and homogeneous spheres were calculated. Going so far as to demonstrate that texture indices, which were previously associated with a series of clinically relevant outcomes, might not be providing independent information, apart from that driven by their correlation with tumor volume, suggesting that these metrics might not be suitable as markers of intratumorally heterogeneity. Finally, based on the prominent role of quantitative image analysis, the development of reliable and well-validated image analysis methods is essential when it comes to obtaining accurate tumor quantification that ultimately allows us to achieve a more personalized diagnosis and treatment. Advancing in this direction, in a third and final study, we present a database of PET images of patients with lung cancer, which were generated by Monte Carlo simulation. Our motivation is that this database can serve as a reference in future simulation studies, standardization, and quantification models. 24 MANUEL PIÑEIRO FIEL 31 A pesares de que as técnicas de raios X convertéronse nos procedementos clínicos máis comúns á hora obter imaxes das rexións internas do corpo humano in vivo, estas só constitúen o primeiro conxunto de técnicas que se desenvolveron posteriormente, as cales revolucionaron a medicina tradicional [1]. Dentro das diferentes ramas da medicina, o emprego de imaxes ten un rol fundamental na oncoloxía. Destacando o seu papel tanto na detección como diagnóstico da maioría das lesións, na avaliación da resposta ao tratamento e no seguimento dos pacientes [6]. 1.2 Imaxe en oncoloxía A continuación presentaranse as principais modalidades de imaxe empregadas na rutina oncolóxica, dentro das cales sóense distinguir entre aquelas que proporcionan información sobre as estruturas internas dos organismos (imaxes anatómicas/estruturais) daquelas que proporcionan información sobre os diferentes procesos metabólicos que ocorren no interior (imaxes funcionais). Por un lado, entre as múltiples técnicas que proporcionan imaxes estruturais destacan a Tomografía Axial Computarizada (CT) e a Imaxe por Resonancia Magnética Nuclear (MRI). Polo outro lado, entre as técnicas de adquisición de imaxes funcionais destacan a Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT) e a Tomografía por de Emisión de Positróns (PET) [7]. As modalidades convencionais de imaxes anatómicas destácanse por mostrar detalles sobre a localización da lesión, tamaño, morfoloxía e cambios estruturais nos tecidos adxacentes; non obstante, estas modalidades proporcionan pouca información sobre a fisioloxía dos tecidos. Polo outro lado, as técnicas de imaxe funcionais, proporcionan información sobre as distintas “funcións” dos tecidos e o seu micro ambiente circundante. Porén, a pesares da súa alta sensibilidade e especificidade, estas últimas están limitadas pola súa baixa resolución espacial e a incapacidade de proporcionar detalles anatómicos (tanto PET como SPECT). Debido a isto, nas últimas décadas traballouse na integración tanto da SPECT como da PET cunha modalidade capaz de proporcionar tanto a localización anatómica dos procesos fisiolóxicos como unha visualización detallada da estrutura das rexións estudadas (é dicir, CT o MRI). A dispoñibilidade de imaxes “híbridas” con PET/CT, SPECT/CT e PET/MRI mellora a nosa capacidade para caracterizar as lesións, sendo determinante na toma de decisións sobre o tratamento e no manexo do paciente. Destacar que cada modalidade ten as súas propias fortalezas e limitacións, como se verá a continuación [6]. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 32 Figura 2. Representación das distintas técnicas de imaxe. Figura de elaboración propia. 1.3 Técnicas de imaxe estruturais 1.3.1 CT O emprego de raios X para a obtención de imaxes permite representar un obxecto tridimensional (por exemplo, un paciente) como unha imaxe bidimensional. En realidade, estas imaxes son a representación da suma das atenuacións que sofren os raios X cando atravesan un obxecto. Pero, que ocorre coas partes do obxecto que estean ocultas detrás de zonas de alta densidade? Pois en principio non sería posible observalas, non obstante, a solución a este problema veu da man Ronald N. Bracewell no 1965, mediante o postulado do teorema de corte central [8]. Este teorema establece que unha distribución tridimensional pódese reconstruír a partir de proxeccións bidimensionais do obxecto en diferentes ángulos. Este tipo imaxe médica bautizouse co nome de tomografía computarizada. Tendo en conta esta propiedade, Godfrey Hounsfield puido desenvolver a primeira máquina CT de raios X no 1979, no Thorn EMI Central Research Laboratories (Inglaterra) [9]. Este avance converteuno no gañador do Premio de Nobel en 1979, o cal foi compartido con Allan Cormack da Universidade de Tufts (Estados Unidos), quen desenvolveu de forma independente un escáner similar [10]. Dende ese momento, o emprego da CT aumentou dunha maneira drástica e actualmente emprégase en moitas aplicacións clínicas, principalmente en oncoloxía, neuroloxía e cardioloxía [11]. MANUEL PIÑEIRO FIEL 33 Figura 3. Godfrey Hounsfield diante do EMI-Scanner, 1972. Imaxe modificada de: [12]. A CT está indicada principalmente para o diagnóstico e tipificación da enfermidade e como base para o seu seguimento. Sen lugar a dubida, esta técnica foi a que máis influíu na toma de decisións de pacientes oncolóxicos. Isto é debido a que é moi accesible, rápida, presenta un alto rendemento, unha boa resolución espacial e a posibilidade de reconstrucións multiplanares. Non obstante, entre as súas desvantaxes destacan o uso de radiación ionizante e o emprego de medios de contraste iodado [13]. 1.3.2 MRI A MRI é unha técnica de imaxe non invasora que se basea na resonancia magnética nuclear, é dicir, na interacción das ondas de radio co núcleos dos átomos (de forma habitual hidróxeno) sometidos a un campo magnético. Cando se somete calquera material a un campo magnético forte, os espíns dos protóns dos átomos de hidróxeno alíñanse acorde a dirección do campo magnético. Posteriormente, a aplicación dunha corrente de radiofrecuencia fai que os espíns sexan estimulados e xiren fora do estado de equilibrio, loitando contra a forza exercida por ese campo magnético, colocándose en sentido anti-paralelo ao campo. Non obstante, cando se apaga a fonte de radiofrecuencia, os espíns volven ao seu estado de repouso (sentido paralelo) emitindo diferentes sinais de radiofrecuencia, a cal dependerá do tipo de tecido e natureza química de cada molécula, e estas sinais son as que se poden medir e reconstruír en forma de imaxe. Este tipo de escáner foi desenvolvido por Raymond Damadian no 1972, pero serían CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 34 Peter Mansfield e Paul Lautherbur, quenes acabarían obtendo o premio Nobel en 2003 [14]. Unha das vantaxes a destacar da resonancia magnética, en comparación CT, é a súa capacidade para obter imaxes de tecido brando de alto contraste e que esta técnica non presenta ningunha exposición á radiación, xa que a MRI só emprega as ondas de radio e campos magnéticos, os cales son inofensivos nos rangos nos que se aplican (tipicamente entre 0.3 e 3 Teslas) [15]. Figura 4: Raymond Damadian (esquerda) e compañeiros cun dos primeiros prototipos de MRI. Imaxe modificada de: [16]. Repasando a historia encontrámonos que o fenómeno físico da resonancia magnética nuclear foi descrita e medida por Isidor Isaac Rabi en 1938 [17]. No 1946 Felix Bloch e Edward Pucell refinaron a técnica de medición sobre os campos magnéticos do núcleo atómico, feito polo cal recibiron o Premio Nobel de Física en 1952 [18]. Non obstante, a primeira imaxe baseada na resonancia magnética nuclear foi obtida por Paul Lauterbur, da Universidade de Illinois, en 1973. Por outro lado, os primeiros escáneres de resonancia magnética presentaban unha mala sensibilidade e necesitaban tempos de adquisición prolongados, o que facía que fosen pouco prácticos para a práctica clínica. No 1977, Peter Mansfield, físico e profesor da Universidade de Nottingham, desenvolveu a imaxe ecoplanar, a cal posibilitou a adquisición de imaxes médicas en poucos minutos e a posibilidade de aplicar a resonancia magnética na rutina clínica. Posteriormente, no 2003, tanto Mansfield como Lauterbur recibiron o Premio Nobel polas súas revolucionarias contribucións á medicina [14]. MANUEL PIÑEIRO FIEL 35 Así como a CT é o exame que xeralmente se emprega para ver que presenta o paciente, a MRI é a proba escollida cando se detecta unha lesión mediante CT, pero esta é moi pequena para ser caracterizada e se necesita obter máis información. Polo que pode ser avaliada “en profundidade” coa MRI. Isto débese á maior resolución por contraste desta modalidade e ás distintas secuencias que se poden empregar (T1, T2…) [19]. Polo xeral, esta técnica soe aplicarse por un lado a pacientes que requiren seguimento de largo prazo por patoloxía neoplásica, pacientes nefrópatas ou con antecedente de reacción alérxica ao medio de contraste iodado; e por outro lado, a pacientes con patoloxía biliopancreática, estudo de lesións focais hepáticas e esplénicas, estudo de lesións quísticas complexas renais, estudo de lesións neoplásicas na pelves: cáncer de vexiga, próstata, vaxina, cervicouterino, endometrio, ovario, recto e canal anal [19,20]. Entre as vantaxes que presenta esta técnica destacar a súa alta resolución por contraste dos tecidos brandos, a súa capacidade intrínseca multiplanar e que non emprega radiación ionizante. Non obstante, esta técnica é máis custosa, necesita un tempo de exame largo e non soe ser tan accesible [6]. 1.4 Técnicas de imaxe funcional, imaxe nuclear A pesares das enormes vantaxes que aportan as técnicas convencionais de imaxe como a CT ou MRI, estas só mostran as estruturas anatómicas e son incapaces de proporcionar información sobre a bioquímica celular. Debido a esta falta de información naceron as a denominadas técnicas de medicina nuclear. Estas caracterízanse polo emprego de diferentes moléculas endóxenas que permiten visualizar procesos biolóxicos específicos, proporcionando información bioquímica e fisiolóxica in vivo. As moléculas endóxenas, tamén chamadas radiotrazadores ou biomarcadores, son moléculas marcadas cun isótopo radioactivo que emite raios gamma, os cales son detectados mediante diferentes dispositivos obtendo así información sobre os procesos bioquímicos e fisiolóxicos in vivo. É ben sabido que a obtención de imaxes da función fisiolóxica proporciona información moi valiosa porque os cambios funcionais causados pola enfermidade a miúdo son detectables antes de que se fagan evidentes as anomalías estruturais. Isto axudou a mellorar a nosa comprensión da base bioquímica das funcións normais e anormais dentro do organismo. Entre estas técnicas destácanse a SPECT e a PET [21,22]. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 36 O 1946 está considerado como o inicio da Medicina Nuclear, cando Sam Seidin empregou por primeira vez este termo no Journal of the American Medical Association, onde describiu o uso do 131I para o tratamento de tumores de tiroides. Nos inicios da medicina nuclear, as medicións realizábanse colocando un contador Geiger directamente sobre o órgano de interese, ata o 1958, cando Hal Anger desenvolveu a gamma cámara (cámara de Anger), permitindo a visualización da emisión de raios gamma. No 1963, Kuhl e Edwards deron os primeiros pasos na emisión de imaxes tridimensionais, e no 1971 Gerald Muehllehner desenvolveu o primeiro sistema SPECT, o cal consistía nunha cadeira xiratoria colocada fronte a unha gamma cámara fixa. Nese mesmo ano, a Asociación Médica Estadounidense recoñeceu a medicina nuclear como especialidade médica. Posteriormente, o desenvolvemento da tecnoloxía e dos radiotrazadores para SPECT foi moi rápido, e en pouco tempo, a maioría dos cancros (cerebro, fígado, bazo entre outros) puideron ser visualizados. Paralelamente ao desenvolvemento da SPECT, tivo lugar o desenvolvemento da PET, comezando en 1952 e rematando no 1989 cando a Food and Drug Administration (FDA) aprobou o 82Rb como o primeiro radiofármaco para avaliar a perfusión de miocardio. Non obstante, un dos momentos clave tivo lugar no 1999, cando o análogo de glicosa 2-desoxi-2- (18F) -fluoro-D-glicosa (18FFDG) recibiu a aprobación para fins de diagnóstico do cancro. Os avances das décadas seguintes centráronse en mellorar a resolución e a sensibilidade das cámaras PET e no desenvolvemento de novos radiofármacos utilizados para transportar os isótopos radioactivos directamente aos órganos específicos e ás células cancerosas. Hoxe en día, a medicina nuclear converteuse nunha ferramenta fundamental para a medicina personalizada en especialidades como oncoloxía, cardioloxía e neuroloxía. Ademais dos fins diagnósticos, a medicina nuclear continúa brindando solucións para a terapia, como nos seus inicios [22,23]. 1.4.1 SPECT Dunha forma semellante as imaxes CT, as imaxes SPECT realízase mediante a obtención de múltiples proxeccións bidimensionais, mediante a rotación dunha cámara de Anger arredor dun paciente inxectado cun radiotrazador. Este conxunto de proxeccións 2D é a entrada para os algoritmos de reconstrución tomográfica que producen unha distribución 3D do trazador empregado [24]. Polo xeral, as adquisicións realízanse cada 2-5 grados e o tempo por proxección é de 10-20 segundos. A maiores, a gamma cámara debe estar conectada a colimadores, de modo que só os fotóns emitidos nunha dirección específica sexan aceptados na MANUEL PIÑEIRO FIEL 37 proxección. Debido a que para unha reconstrución óptima é necesaria unha rotación completa, o tempo total para os estudios é de aproximadamente 15-40 minutos. En canto aos radiotrazadores, estes están etiquetados con isótopos emisores de raios gamma como o 99mTc, 111In ou 123I, con enerxías no rango entre 100-300 KeV. A marcaxe de diferentes moléculas con estes isótopos permite avaliar diferentes funcións biolóxicas, como a perfusión miocárdica (99mTc-Sestamibbi, 99mTC-Tetrafosfina), perfusión cerebral (99mTc-HMPAO, 99mTc-ECD), metástasis óseas (99mTc-HDP) ou función renal (99mTc-DMSA). Destacar que John Keyes desenvolveu a primeira cámara SPECT e Ronald Jaszczak a primeira cámara SPECT específica para cabeza no 1976 [23]. Figura 5: Imaxe dun equipo SPECT. Imaxe modificada de: [25]. 1.4.2 PET A PET é outra técnica de medicina nuclear que tamén permite obter imaxes diagnósticas mediante a inxección de radiotrazadores. A diferenza do SPECT, neste caso empréganse isótopos emisores de positróns, en lugar de raios gamma, o que provoca que as bases físicas da imaxe sexan completamente diferentes. No seguinte apartado preséntase en detalle as bases da imaxe PET, sobre a que se focaliza a presente tese de doutoramento. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 38 2. Orixe e bases físicas da PET Neste apartado preséntanse en detalle os avances que motivaron o desenvolvemento da PET xunto o marco teórico necesario para seguir os contidos desta tese. Comezando cos descubrimentos que propiciaron o desenvolvemento do escáner e os seus fundamentos básicos, a adquisición dos datos PET, os principais efectos de degradación da imaxe e finalizando cunha descrición dos algoritmos de reconstrución de imaxes máis xerais. 2.1 A historia do PET Tal e como se verá a continuación, o desenvolvemento da PET é unha mostra de que os avances na ciencia elemental son traducidos en beneficios reais para a poboación. O comezo desta historia remontase ao 1929, cando Paul Dirac postulou a existencia dunha partícula á cal bautizou como anti-electrón, debido a que presenta a mesma masa e espín que o electrón pero con carga positiva. Nese mesmo ano, Dimitri Skobeltsyn observou por primeira vez estas partículas mentres estudaba a radiación gamma nos raios cósmicos. Cando unha partícula pasa a través da cámara, esta interaciona co gas retido creando un rastro, o cal é característico de cada tipo de partícula. Non obstante, non foi ata 1932 cando Carl David Anderson observou os mesmos fenómenos e describiu a estas partículas como "partículas que actúan como electróns pero que se curvan na dirección oposta mediante a acción dun campo magnético". Posteriormente, Anderson publicou un estudo detallado na revista Physical Review, onde empregou o termo “positrón” por primeira vez. Tres anos máis tarde, no 1936, sería galardoado co Premio Nobel de Física polos seus experimentos [22,26]. A maiores, destacar o invento do ciclotrón no 1930 por parte de Earnest Lawrence, do cal se falará na sección 2.2. Este invento permite producir isótopos emisores de positróns de vida corta dunha maneira eficaz e segura. Esta serie descubrimentos foron os que impulsaron a construción do primeiro escáner PET [22]. Por outro lado, o desenvolvemento do escáner PET remóntase a principios da década do 50, ano no que se fabricou o Single Pair Scanner (escáner de par único). Este escáner foi construído só con dous detectores opostos por Gordon L. Brownell, no Laboratorio de Investigación de Física (PRL) do General Hospital de Massachusetts en 1952. Anos máis tarde, e debido a que este escáner presentaba unha sensibilidade moi baixa, construíuse un novo escáner específico para cerebro empregando dúas filas opostas de detectores, este foi nomeado como Escáner Híbrido [22]. Posteriormente, no 1969 construíuse o primeiro dispositivo de imaxes tomográficas, desenvolto por Gordon Brownell, este escáner sería chamado PC-1. Ao MANUEL PIÑEIRO FIEL 39 longo dos seguintes anos foron construídas varias versións de escáneres de dous detectores, non obstante, seguía sendo necesario un paso máis para aumentar de maneira significativa a sensibilidade. Non sería ata o 1974, cando Gordon Brownell tería una reunión co físico TerPogossian, onde discutiron a posibilidade dunha disposición hexagonal de detectores rodeando ao paciente. Esta reunión foi crucial para o posterior desenvolvemento da imaxe PET. Un máis tarde, no 1975, Michael Phelps e Edward Hoffman, ambos traballaban no laboratorio de TerPogossian, introduciron un escáner PET mellorado cun detector hexagonal [27]. Posteriormente, a mediados dos anos 80, Gordon Brownell desenvolveu en Massachusetts detectores de forma cilíndrica e de anel, os cales proporcionaron unha melloría en termos de resolución e sensibilidade. Tras estes inicios, a historia da PET foi unha evolución continua tanto na resolución e sensibilidade [22] e actualmente, estanse estudando novas xeometrías para desenrolar escáneres específicos de órganos xunto co PET de corpo enteiro [28]. Por outro lado, as técnicas de reconstrución están mellorando e quizás, a necesidade máis importante para unha maior utilización das imaxes PET é o desenvolvemento de novos radiofármacos e procedementos de cuantificación, dos cales se falará en apartados posteriores. Figura 6. Michael Phelps e Ter-Pogossian, posando diante dun escáner PET. Figura de elaboración propia. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 40 2.2 Desenvolvemento de radiofármacos Un dos factores máis determinantes que favoreceu o rápido avance da PET foi o desenvolvemento de diferentes radiofármacos. Como foi mencionado, un radiofármaco é o resultado da unión dunha molécula biolóxica normal cun isótopo ou substancia radioactivo (radioisótopos) [29], cuxa produción é realizada nun ciclotrón [30]. A idea orixinal do ciclotrón foi concibida por Ernest O. Lawrence, físico estadounidense galardoado con Premio Nobel en 1939 [31]. A Figura 7 mostra o esquema orixinal da idea de Lawrence. Figura 7. Deseño dun ciclotrón (Ernest Lawrence, 1934). Imaxe modificada de: [32]. O ciclotrón é un acelerador de partículas (cargadas) formado por dúas rexións en forma de D, coñecidas como “des”. Nel xérase un campo magnético perpendicular ao plano en cada D. No espazo existente entre cada rexión aplícase una diferencia de potencial de alta frecuencia (tipicamente 30.000 V). O campo magnético fai que as partículas xiren en espiral, de modo que cando a partícula atravesa o espazo esta é acelerada e arrastrada cara unha das “D” debido a diferencia de potencial. Mentres a partícula está na profundidade, a diferencia de potencial invertese, provocando unha aceleración unha vez máis. Este proceso continua debido a que o campo magnético atrae continuamente a carga facendo que regrese ao espazo, pero o radio do camiño seguido pola partícula cargada aumenta cada vez que esta cruza o espazo. A maiores, como o período de rotación da partícula é independente do radio (partículas de masa constante, sen efectos relativistas), a velocidade da partícula aumenta. Unha vez que o radio é o suficientemente grande, a partícula emerxe do ciclotrón e pódese empregar para bombardear átomos cos rangos de enerxía necesarios para as reaccións nucleares que nos interesen, como na xeración de radiofármacos [33]. MANUEL PIÑEIRO FIEL 47 2.4.1 Detectores PET 2.4.1.1 Centelladores Unha vez que os fotóns interacionan co material do detector (cristais), estes provocan a ionización ou excitación dos seus átomos [36,41]. Esta enerxía absorbida excita o cristal, o cal se desintegra cara o seu estado orixinal ao emitir unha gran cantidade de fotóns de baixa enerxía (fotóns centelladores). Estes fotóns de centelleo son recollidos por un fotodetector, e o seu número é proporcional á enerxía depositada polo fotón de aniquilación primario. No caso dos detectores PET, o material elixido soen ser cristais centelleadores inorgánicos, os cales emiten a radiación de luz visible en forma de fotóns. Entre as propiedades que se teñen en conta no proceso de elección dun cristal centelleador destácanse o tempo de desintegración e o rendemento luminoso. O tempo de desintegración é o tempo que necesita o cristal para volver ao seu estado estable despois dunha interacción, podendo así rexistrar unha nova interacción. Por o outro lado, o rendemento luminoso é a cantidade de fotóns de centelleo emitidos por enerxía depositada, normalmente expresada en fotóns/MeV. Un maior número de fotóns implica mellores estatísticas e, polo tanto, unha mellor resolución enerxética. Desafortunadamente, a resposta rápida xeralmente está relacionada cun baixo rendemento de luz, polo que debe acadarse un compromiso entre estes dous parámetros [36,41]. 2.4.1.2 Fotodetectores Os fotodetectores empréganse para a conversión dos fotóns de centelleo nunha sinal eléctrica. O fotodetector utilizado dependerá da aplicación, téndose en conta diversas propiedades como a eficiencia cuántica (QE). A QE defínese como a relación de carga xerada por fotón incidente na área fotosensible. Unha alta QE do fotodetector mellorará o rendemento do sistema PET, principalmente en termos de resolución en enerxía [35,41]. 2.4.1.3 Electrónica Como se mencionou anteriormente, cando un fotón golpea o detector, o fotodetector emite un pulso de carga proporcional á enerxía depositada no detector. Este pulso é enviado ao módulo electrónico denominado como analizador de altura de pulso (PHA), o cal xera información sobre o tempo, enerxía e posición. Normalmente, o pulso filtrase para eliminar o ruído de alta frecuencia e convertese nunha sinal dixital. O PHA toma fotóns dunha ventá de CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 48 enerxía seleccionada e rexeita o resto. Se se emprega unha ventá estreita, a discriminación de enerxía é máis precisa (número de fotóns dispersos pequeno) pero a eficiencia de detección é baixa (número de fotóns non dispersos pequeno) [42]. No caso dos sistemas PET, a ventá PHA centrase en torno 511keV (normalmente 360-650keV). Posteriormente, o módulo de coincidencia compara os eventos de cada detector cos rexistrados no detectores opostos. Suponse que un evento de coincidencia tivo lugar cando se rexistra un par de eventos dentro dunha ventá de tempo de coincidencia especificada, tipicamente da orde de magnitude de 10 nanosegundos [35,41]. 2.4.2 Caracterización dun escáner PET A hora de determinar o rendemento físico dos escáneres PET sóense estudar cinco parámetros principais: resolución espacial, rango de contas, fracción de dispersión, sensibilidade e uniformidade de imaxe. Estes parámetros soen depender uns dos outros, e chegar a un compromiso de solucións entre eles é unha das tarefas cruciais do deseño do escáner. O procedemento estándar empregado para avaliar estes parámetros é o protocolo proposto pola National Electrical Manufactures Association (NEMA) [43]. 2.4.2.1 Resolución espacial A resolución espacial defínese como a capacidade do sistema para distinguir dous puntos despois da reconstrución da imaxe. Este determina o tamaño mínimo dunha lesión ou estrutura que se pode detectar. A resolución espacial ven caracterizada pola medición da anchura completa á metade da amplitude máxima (FWHM) da imaxe da fonte puntual no aire (en mm). Por exemplo, o escáner PET humano ten resolucións espaciais de arredor de 4-7 mm. Os principais factores que limitan a resolución espacial son o tamaño do cristal (cando se utilizan detectores segmentados), o rango de positróns, a non-colinealidade dos fotóns emitidos e o algoritmo de reconstrución tomográfica [35,36]. 2.4.2.2 Sensibilidade A sensibilidade dun escáner PET defínese como o número de contas por segundo detectadas polo dispositivo por unidade de actividade na fonte, expresada en: 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑎𝑠 𝑠∗ 𝑀𝐵𝑞. A sensibilidade depende da: xeometría do escáner, a eficiencia do cristal, a amplitude da ventá de enerxía e o tempo morto do sistema. En canto a xeometría, os escáneres PET actuais cobren un MANUEL PIÑEIRO FIEL 49 pequeno ángulo sólido do paciente, o que implica unha baixa sensibilidade. Debido a isto, os estudios de pacientes son de adquisición prolongada e inclúen múltiples posicións de cama para poder facer un estudo de corpo completo [35,36]. 2.4.2.3 Ruído Un dos principais factores que degradan as imaxes PET é o ruído estatístico, o cal na PET é máis determinante en comparación con outras modalidades como a CT ou a MRI. Por iso unha boa caracterización dos niveis de ruído é imprescindible na caracterización dun sistema. Desafortunadamente, unha descrición detallada do ruído estatístico non é trivial, principalmente porque a distribución do ruído vese alterada polas correccións de datos e a reconstrución de imaxes, as cales poden destruír as propiedades de Poisson das imaxes PET, o que impide que o ruído estatístico poda ser compensado a posteriori. A relación de ruído ven dada por: 1 √𝑁∗ 100, onde N é o número de contas por píxel e por segundo. Polo tanto, o ruído pódese reducir aumentando as estatísticas de adquisición de imaxes (N), o que se pode lograr mediante adquisicións máis longas, aumentando a dose inxectada ou mellorando a sensibilidade do escáner [35,36]. 2.4.2.4 Calidade de imaxe A calidade da imaxe está influenciada por varios parámetros diferentes de rendemento como a sensibilidade do escáner, a uniformidade, o contraste da imaxe, a resolución espacial, e o rendemento dos métodos de reconstrución, todos eles relacionados entre si. De forma xeral, este parámetro avalíase mediante o cálculo do contraste da imaxe e as relacións de variabilidade do fondo para diferentes esferas. O contraste avalía as variacións nas contas por segundo entre áreas adxacentes na imaxe e, polo tanto, a detectabilidade das lesións na imaxe. O contraste da imaxe depende do tamaño da lesión, especialmente cando este é similar á resolución do escáner, polo que diferentes tamaños de esferas poden proporcionar diferentes valores de contraste. Para ter en conta estes parámetros, o NEMA IEC Body Phantom (Figura 10) conten seis esferas de metacrilato coplanares con diámetros de 10, 13, 17, 22, 28 e 37 mm e un inserto cilíndrico de polietileno de 50 mm de diámetro [43]. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 50 Figura 10. NEMA IEC Body Phantom. Imaxe modificada de: [44]. 2.4.2.5 Rango de contas O rango de contas dun sistema PET defínese como a capacidade do sistema para responder a cambios nos niveis de actividade. Se a taxa de reconto aumenta, entón aumenta a relación sinal-ruído. Non obstante, o aumento da radioactividade provoca un aumento na fracción de coincidencias aleatorias (as cales se veñen definidas na sección 2.5.1), así como no tempo de operación nos detectores, polo que o aumento de actividade do sistema non se relaciona linealmente co aumento na relación sinal-ruído [35,36]. 2.4.2.6 Fracción de dispersión A fracción de dispersión é a relación entre as coincidencias debidas a dispersión e as coincidencias totais (verdadeiras máis coincidencias de dispersión). Segundo o estándar NEMA, a fracción de dispersión mídese cunha fonte de liña descentrada colocada nun cilindro de auga uniforme de 20 cm de diámetro. A fracción de dispersión estímase a partir dos perfiles transaxiais a través dos sinogramas [43]. 2.5 A adquisición PET Como se mencionou anteriormente, a medicina nuclear basease na capacidade de rastrear unha sustancia radioactiva (trazador) a través dun paciente para proporcionar un mapa 3D dun proceso metabólico. Na obtención das imaxes PET o trazador está marcado con un radionúclido emisor de positróns. O positrón, despois de perder a maior parte da súa enerxía cinética debido a colisións inelásticas cos electróns atómicos do tecido do corpo de estudo, MANUEL PIÑEIRO FIEL 51 combínase cun electrón que se descompón, de forma xeral, en dous raios gamma que viaxan en direccións case opostas, a este proceso coñecese co nome de aniquilación. Este par de fotón viaxarán a través do corpo ata que sexan detectados por un par de detectores. O par de detectores que proporciona unha detección en coincidencia temporal dos dous fotóns (raios gamma) define unha liña de resposta (LOR) e identifica onde se aniquilou o positrón. Ao medir numerosas LORs, a distribución 3D do radiotrazador pódese reconstruír mediante métodos matemáticos analíticos ou iterativos [42]. 2.5.1 Detección de coincidencias Despois do proceso de aniquilación, os fotóns emitidos son detectados mediante un material centelleador. As interaccións dos fotóns dentro do material de centelleo son empregadas para determinar a localización espacial e a enerxía total depositada. Un feixe de luz é creado no dispositivo, o cal é detectado polos tubos fotomultiplicadores. É dicir, cada detector xera un pulso temporizado cando rexistra un fotón incidente. Cada evento que é detectado en coincidencia temporal é rexistrado e denomínase coincidencia verdadeira. Pola contra, cando os fotóns non chegan en pares, é dicir, uns poucos nanosegundos tarde, son ignorados. A Figura 11 mostra un esquema do proceso de detección. Figura 11: Proceso de detección nun escáner PET. Figura de elaboración propia. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 52 Un evento considérase unha coincidencia cando cumpre os seguintes criterios. Primeiro, debe detectarse dentro dunha ventá de tempo predefinida que está determinada polas respostas de tempo do detector. En segundo lugar, ambos fotóns depositaron certa cantidade de enerxía nos detectores dentro dun rango de enerxías, coñecido como ventá de enerxía. Debido á enerxía finita e a resolución temporal dos detectores de PET, xéranse coincidencias non desexadas no funcionamento normal dos escáneres de PET. Podemos distinguir cinco tipos diferentes de eventos na PET, denominados verdadeiros, múltiples, singulares, eventos dispersos e coincidencias aleatorias [42]. Na Figura 12 móstranse unha representación dos distintos tipos de eventos. Figura 12: exemplos de a) verdadeiros, b ) múltiples, c) singulares, d) eventos dispersos e e) coincidencias aleatorias. Figura de elaboración propia. MANUEL PIÑEIRO FIEL 53 Considerase un evento verdadeiro a) cando os detectores do escáner detectan fotóns dunha aniquilación orixinal sen ter interaccións adicionais. Neste caso, a LOR está correctamente asignada ao evento. As coincidencias múltiples b) prodúcense cando tres ou máis fotóns son detectados en coincidencia, sen saber cal deles representa unha verdadeira coincidencia. Estes eventos xeralmente son descartados nas adquisicións da PET. Os eventos individuais c) prodúcense cando só se detecta un dos fotóns da aniquilación. Estes eventos xeralmente descártanse e o evento máis común nas adquisicións PET. Unha coincidencia dispersa d) ocorre cando un dos fotóns sufriu unha interacción de Compton e se desvía da súa traxectoria. No caso de que se detecten fotóns de coincidencia, e a resolución de enerxía non é o suficientemente boa para rexeitar o fotón disperso, asignarase unha LOR incorrecta ao evento. Unha coincidencia aleatoria (randoms) e) presentase cando se detectan dous fotóns procedentes de aniquilacións distintas na mesma ventá de coincidencia. Os randoms introdúcense na imaxe final como un fondo constante [42]. 2.5.2 Os datos PET De forma xeral, os “datos brutos” obtidos nunha proba PET son unha lista de coincidencias, as cales representan a detección dos fotóns de aniquilación por parte dun par de cristais detectores. Cada coincidencia está definida por as denominadas LORs, a cales conectan os cristais detectores. Cada LOR representa a proxección dun obxecto nun ángulo, posición transaxial e posición axial dados. Cando se considera o tamaño do detector temos un Volume de Resposta (VOR) tamén coñecido como Tubo de Resposta (TOR) [42]. 2.5.2.1 Liñas de resposta e sinogramas Debido a simetría axial do sistema de detección, fai que sexa cómodo, dende o punto de vista matemático, almacenar os datos (LORs) en función das súas coordenadas polares, isto é, un radio e un ángulo (r, Θ). Se non se teñen en conta os efectos físicos como a atenuación ou a dispersión, o número medio de eventos de coincidencia detectados nunha LOR é proporcional á integral da concentración do trazador ao largo desa LOR [42]. A representación dos datos en este sistema de coordenadas coñécese co nome de sinograma [45]. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 54 Un sinograma é unha representación tridimensional da sinal medida (coincidencias) nun ángulo dado no plano de imaxe a diferentes distancias ao largo da matriz de detectores. Para un escáner PET con múltiples aneis, os sinogramas almacénanse como múltiples cortes [46]. En lugar de sinogramas, os datos de PET tamén se poden almacenar como proxeccións, as cales son conxuntos de datos almacenados para cada ángulo (Θ). As proxeccións pódense obter a partir dos sinogramas ao reorientar a matriz de sinogramas e son útiles para a visualización e a implantación dos métodos de reconstrución [42]. Figura 13. Ilustración sobre a elaboración dun sinograma. Os datos de proxección almacénanse como integrais da actividade para cada r nun ángulo dado. Figura de elaboración propia. Un escáner PET inclúe varios aneis de cristais detectores, os cales definen o sistema de coordenadas dun escáner PET, tal e como se mostra na Figura 14. Unha LOR pode etiquetarse no espazo como 𝐿(r, 𝜃, ∅, 𝑧), onde ∅ é o ángulo con el eixo Z (ángulo axial) e 𝑧 é a posición sobre o eixo Z (posición axial) e (r, 𝜃) son as variables do sinograma. MANUEL PIÑEIRO FIEL 55 Figura 14. Sistema de coordenadas nun sistema PET. Figura de elaboración propia baseada en [42]. Actualmente, existen 2 modos de adquisición comúns nos tomógrafos PET, os modos 2D e 3D. Dicimos que un escáner PET está funcionando en modo completamente 2D cando só son aceptadas as coincidencias entre os detectores do mesmo anel (Figura 15). Neste modo, a sensibilidade xeométrica do escáner é N veces a sensibilidade dun anel, onde N é número de aneis. Polo que un escáner executándose neste modo almacenará datos en N sinogramas, uno para cada anel. Destacar que neste modo de adquisición, os aneis soen estar separados con tabiques físicos, para minimizar as interaccións entre os detectores e as coincidencias dispersas e aleatorias. Para mellorar a sensibilidade, neste modo sóense incluír estes sinogramas "directos" e tamén aos sinogramas “oblicuos” (interplanos), formados entre aneis contiguos (cunha diferencia de ± 1). Isto da como resultado un total de 2𝑁 − 1 (𝑁 sinogramas directos e 𝑁 – 1 oblicuos) [42]. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 56 Figura 15. Exemplo de adquisición 2D. Figura de elaboración propia. Por outro lado, nos escáneres de última xeración, a adquisición xeralmente realízase en modo completamente 3D, onde son aceptadas tódalas coincidencias entre calquera anel (Figura 16). Pa iso elimínanse os colimadores. Nesta situación preséntasenos unha sensibilidade moito maior ao ter un maior número de coincidencias no mesmo intervalo de tempo. Este modo foi descartado durante moito tempo debido á falta de algoritmos de reconstrución eficientes e métodos de corrección de dispersión [42]. Figura 16. Exemplo de adquisición 3D. Figura de elaboración propia. Por outro lado, destacar que para ter unha representación conveniente dos diferentes modos de adquisición posibles nun escáner PET empréganse os gráficos denominados “Michelogramas”. MANUEL PIÑEIRO FIEL 63 Pola contra, as imaxes retroproxectadas soen ser borrosas debido ao feito de que os recontos se distribúen por igual ao longo das LOR [50] En xeral, a FBP é unha solución aproximada á inversión de transformada de Radon debido aos supostos subxacentes que non se satisfán cos datos adquiridos. A FBP asume proxeccións continuas para todos os ángulos entre (0,π) rad e datos sen ruído. Polo tanto, a solución exacta non é posible debido ao mostreo discreto e ao ruído estatístico nas medicións. Ademais, a falta de uniformidade do mostreo e as proxeccións angulares que faltan poden causar problemas adicionais na reconstrución da imaxe. A FBP é sinxela para datos 2D, pero a súa implementación para datos 3D require algunhas modificacións debido á extensión axial limitada do escáner, a cal trunca algunhas das proxeccións oblícuas dependendo da posición do obxecto [51]. 2.7.1.2 3D FBP e algoritmos Rebinning Para resolver este problema, os algoritmos 3D FBP reconstrúen a imaxe empregando primeiro o algoritmo 2D e logo usan a imaxe reconstruída para realizar unha proxección analítica en 3D, completando as proxeccións truncadas que faltaban. Despois diso, os datos pódense reconstruír en 3D utilizando datos mixtos, xerados analítica e experimentalmente. Outro enfoque para reconstruír os datos 3D é converter os datos 3D en sinogramas 2D que conteñan un sinograma para cada posición axial e logo usar o algoritmo FBP 2D para a reconstrución [24]. Estes métodos de factorización coñécense como algoritmos de rebinning. En realidade, estes non son métodos de reconstrución, senón que son algoritmos para converter datos 3D a 2D e así permitir a reconstrución posterior con algoritmos 2D. O máis sinxelo destes métodos é o single slice rebinning (SSRB), o cal asigna os sinogramas entre dous aneis diferentes a un novo sinograma que se encontra entre eles na dirección axial [49,52]. Este enfoque é adecuado para obxectos pequenos e centrados, pero produce grandes erros en obxectos en puntos afastados do centro do escáner. Por o outro lado, o algoritmo máis estendido é o rebinning de Fourier (FORE)[53], este é máis preciso que o SSRB. No FORE, as LORs oblícuas refínanse en sinogramas 2D baseados na relación frecuencia-distancia no espacio de Fourier [52]. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 64 Os algoritmos de reconstrución analítica, polo xeral, son sinxelos e predicibles, pero asumen que as medicións están libres de ruído. Isto supón unha limitación importante, pois o ruído estatístico é unha cuestión inherente ás imaxes de PET. Debido a isto, as imaxes reconstruídas poden ser ruidosas, ter pouco contraste e, polo xeral, incluír artefactos que degradan a calidade da imaxe. 2.7.1.3 Métodos de reconstrución estatísticos. Reconstrución iterativa As limitacións dos algoritmos reconstrución analítica impulsaron o desenvolvemento de algoritmos de reconstrución iterativos, os cales se basean en enfoques estatísticos, concretamente en minimizar unha función obxectivo a través de pasos consecutivos (iteracións) que melloran a estimación da imaxe. A reconstrución iterativa comeza cunha estimación f0(x,y), considerada unha primeira estimación da imaxe. A partir desa primeira estimación realízase unha proxección analítica para xerar as proxeccións calculadas p0(r, 𝜙), que se compararan coas proxeccións medidas p(r, 𝜙) e as diferenzas entre p0(r, 𝜙) e p(r, 𝜙) empréganse para modificar a estimación f0(x,y) e xerar una nova estimación f1(x,y), que se volve proxectar. Este proceso repítese ata que a diferencia entre ambos conxuntos de proxeccións sexa inferior a un nivel preestablecido [54]. Figura 18. Fluxo de traballo dun proceso iterativo de reconstrución de imaxe. Figura de elaboración propia. MANUEL PIÑEIRO FIEL 65 A principal desvantaxe da reconstrución iterativa é o tempo necesario para a acadar reconstrución óptima, moi superior ao tempo que se necesita na reconstrución analítica. Entre as vantaxes, mencionar que se pode incorporar diferente información a priori e que estes métodos non producen os artefactos observados nos métodos analíticos, proporcionando mellores relacións sinal-ruído. En xeral, os métodos iterativos reduciron o ruído, proporcionando imaxes de alta calidade e actualmente inclúense en todos os sistemas PET [36]. O primeiro algoritmo de reconstrución baseado en técnicas estatísticas foi o Expectation-Maximization (EM) proposto e implementado polo Dr. Larry Shepp e o Dr. Yehuda Vardi (Departamento de Estatística da Universidade de Rutgers en New Jersey, EE. UU.) no 1982 [55]. Ata fai pouco tempo, os algoritmos analíticos empregábanse con maior frecuencia. Non obstante, os avances na velocidade de procesamento e os algoritmos de aceleración dispoñibles para o algoritmo EM fixeron que o tempo requirido non sexa unha limitación. Os avances chegaron principalmente de dous algoritmos, primeiro o coñecido como Maximum Likelihood Expectation-Maximization (ML-EM) e despois o Ordered Subsets ExpectationMaximization (OSEM). 2.7.1.3.1 Maximum Likelihood Expectation-Maximization O ML-EM foi uno dos primeiros métodos de reconstrución iterativa aplicados á PET. Este está baseado no algoritmo EM, o cal é moi utilizado en diferentes aplicacións informáticas como a aprendizaxe automática, o procesamento de linguaxe natural ou a psicometría [45]. Este algoritmo encárgase da natureza discreta e o alto nivel de ruído dos datos PET. Require o cálculo de SRM onde cada elemento ij representa a probabilidade de que unha emisión de positróns no voxel j sexa detectada na LOR i, sendo a proxección medida: 𝑝𝑗=∑𝑎𝑖𝑗𝑓𝑖 (Ecuación 10) onde 𝑓𝑖 é a distribución do radiotrazador e 𝑎𝑖𝑗 son os elementos da SRM. O problema inverso da reconstrución consiste en obter a distribución do radiotrazador 𝑓𝑖 a partir das proxeccións medidas 𝑝𝑗. Isto podería facerse invertindo a SRM, pero isto non é viable debido a que require demasiados recursos computacionais. O algoritmo ML-EM emprégase para encontrar unha solución tal que a imaxe estimada produza as proxeccións medidas. Despois de cada iteración, o algoritmo actualiza os valores do vóxel da imaxe como: CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 66 𝑓 𝑗𝑘+1 =𝑓 𝑗 𝑘 ∑𝑎𝑖 𝑗 𝑖 ∑𝑝𝑖𝑎𝑖𝑗 ∑𝑎𝑖𝑚𝑓 𝑚 𝑘 𝑚 𝑖 (Ecuación 11) onde 𝑓 𝑗𝑘é a estimación na iteración k e ∑𝑎𝑖𝑚𝑓 𝑚 𝑘 𝑚 son as proxeccións obtidas proxectando cara adiante 𝑓 𝑗𝑘. ML-EM produce unha solución tal que ∑𝑎𝑖𝑚𝑓 𝑚 𝑘 𝑚= 𝑝𝑗 cunha probabilidade dada. Esta probabilidade aumentará coas iteracións ata un valor máximo, mentres que o ruído tamén aumentará despois de cada iteración [45]. Debe establecerse un compromiso entre a probabilidade e o nivel de ruído para decidir o número de iteracións a realizar. A diferencia dos métodos de reconstrución analítica, en ML-EM pódense incorporar correccións por dispersión, coincidencias aleatorias e factores de atenuación ou normalización na SRM 𝑎𝑖𝑗[56]. 2.7.1.3.2 Ordered Subsets Expectation-Maximization Este algoritmo resolveu o problema dos ML-EM relacionado co tempo de computación, especialmente na 3D PET, onde calcular a SRM require unha gran cantidade de memoria. O algoritmo OSEM (53) é unha modificación da ecuación ML-EM. Os datos da proxección divídense en S subconxuntos angulares disxuntos S1, S2… Ss…, e o algoritmo ML-EM aplícase por separado para cada subconxunto, o que se coñece como sub-iteración. Os datos das LORs sepáranse na orde das proxeccións en subconxuntos que deben elixirse coidadosamente para maximizar a nova información en cada sub-iteración. Logo, a ecuación ML-EM actualiza a estimación para cada subconxunto, actualizando a estimación 𝑞𝑖 𝑘 procesando cada subconxunto: 𝑓 𝑗𝑘+1 =𝑓 𝑗 𝑘 ∑𝑎𝑖 𝑗 𝑖𝜖𝑆𝑠 ∑𝑝𝑖𝑎𝑖𝑗 ∑𝑎𝑖𝑚𝑓 𝑚 𝑘 𝑚 𝑖𝜖𝑆𝑆𝑠 (Ecuación 12) a converxencia acelerase por un factor proporcional ao número de subconxuntos S, o que fai posible utilizar a reconstrución iterativa en escáneres clínicos. Hoxe en día, tanto os algoritmos OSEM 2D como OSEM 3D están incluídos nos sistemas comerciais [45]. MANUEL PIÑEIRO FIEL 67 3. PET/CT en oncoloxía Neste apartado abordarase a orixe dos principais trazadores das exploracións PET e a vantaxe que supón a súa cuantificación. 3.1 Orixe dos trazadores PET No 1924, o fisiólogo alemán Otto Heinrinch Warburg publicou que as células cancerosas presentaban taxas anormalmente elevadas de glicólises, especialmente cando presentaban suficiente subministro de osíxeno. Estas células transforman enerxía mediante a glicólises anaeróbica, seguida dunha transformación de piruvato en ácido láctico [57,58]. Por outro lado, os tumores a miúdo sobre-expresan os transportadores de glicosa (GLUT), o que permite o seu transporte independente da enerxía a través da membrana celular [59]. De forma xeral, este mecanismos ofrecen un enfoque válido para a detección do cancro, e son especialmente interesante para a estratificación dos tumores. Isto motivou o desenvolvemento de novos marcadores máis específicos, os cales nos permiten visualizar as lesións existentes dunha maneira directa e fiable. Por iso, debido a posibilidade de aplicar diferentes trazadores, a PET destácase entre as diferentes técnicas de imaxe para uso clínico. Non é de estrañar que dende a súa aparición, as imaxes proporcionadas por a PET supuxeron un gran avance, comparado coa SPECT. A maiores, tras a súa aparición a finais dos 90, o emprego da técnica hibrida PET/CT sufriu un crecemento exponencial no uso clínico liderado pola oncoloxía, onde foi demostrada a súa utilidade a hora avaliar a actividade biolóxica das diferentes lesións, permitindo anticipar a resposta ao tratamento [60–62]. Grazas a esta nova técnica é máis doado recoñecer as diferentes lesións e determinar as súas relacións coas estruturas veciñas, evitando así posibles falsos positivos determinados por unha posible captación de certos tecidos debida a unha posible inflamación ou traumatismo, as cales son facilmente recoñecibles co CT. Ao combinar información funcional e anatómica, a PET/CT proporciona unha vantaxe sobre as imaxes anatómicas na avaliación inicial de estratificación e resposta en pacientes con cáncer [61]. Non obstante, o futuro das imaxes PET virá determinado pola aparición de novos radiotrazadores, empregando tanto o 18F, como outros radioisótopos emisores emisores beta artificiais, como carbono (11C), nitróxeno (13N) ou osíxeno (15O), os cales se poden unir a moléculas cun impacto mínimo ou nulo no seu comportamento no corpo. Isto permite etiquetar calquera molécula de interese e rastrear o seu camiño a través do corpo cunha mínima CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 68 interferencia (biomarcador), colocando á PET como unha das tecnoloxías máis interesantes na era da medicina personalizada [35]. Dentro do campo da medicina, a palabra biomarcador fai referencia a calquera substancia que se introduce no organismo co obxectivo de que nos indique certo estado biolóxico, é dicir, unha característica que se mide como un indicador de procesos biolóxicos normais, procesos patóxenos ou resposta a unha exposición ou intervención (incluídas as intervencións terapéuticas. Dentro das distintas condicións que deben cumprir os biomarcadores, destacar que deben ser medibles, polo que poden ser numéricos (cuantitativos) ou categóricos (xa sexa un valor cuantitativo ou datos cualitativos). Os biomarcadores cuantitativos son medidos nunha escala de intervalo o razón e empréganse na atención ao paciente. Polo outro lado, as medicións de imaxes cuantitativas comprenden datos continuos, os cales deben ser categorizados para facilitar a toma de decisións clínicas [29,34]. Dentro da oncoloxía, o emprego de biomarcadores permite a medición da resposta do paciente ao tratamento antes de que se observe un beneficio de supervivencia, permitindo o seguimento do tumor repetidamente ao longo do tempo, podendo mapear a súa heteroxeneidade e tamén avaliar múltiples lesións de forma independente dentro dun individuo [34]. 3.2 Os trazadores PET máis empregados A pesares de que un dos factores que fai interesante a PET é a posibilidade aplicar novos trazadores para uso clínico, a realidade é que esta modalidade está dominada por un único radiotrazador, a 18F-fluorodesoxiglicosa (18F-FDG) [39,61]. A 18F-FDG comportase de maneira idéntica á glicosa, entrando á célula por transporte activo de acordo a súa demanda. Unha vez dentro da célula, esta é fosforilada, bloqueándose a súa degradación, con acumulación da molécula fosforilada no citoplasma. A glicosa marcada que non é captada nos tecidos, será eliminada pola urina. A 18F-FDG non produce efectos adversos nin reaccións alérxicas, e a única contraindicación absoluta é o embarazo, polo efecto da radiación. MANUEL PIÑEIRO FIEL 69 Figura 19. Rutas Metabólicas da 18-FDG e a Glicosa. Figura de elaboración propia. Hoxe en día, a FDG-PET emprégase para estudar o metabolismo cerebral, a viabilidade do miocardio, as infeccións e inflamacións e para detectar o cancro. Este último é debido ao efecto Warburg descrito anteriormente, polo que as células cancerosas metabolizan máis glicosa que as células normais e, por lo tanto, os radiofármacos móstranse en concentracións máis altas nas áreas cancerosas. Os tipos de cancros máis estudados con FDG-PET inclúen linfoma, cancro de cabeza e pescozo, tiroides, páncreas e pulmón. Outros, como o cancro de próstata, vexiga, mama, tumores neuroendocrinos ou o carcinoma hepatocelular ben diferenciado, a miúdo non se contrastan o suficiente nunha proba FDG-PET por diferentes razóns, xeralmente debido a unha alta captación no tecido circundante, mentres que os tumores de tiroides e de mama mostran captacións de FDG moi variables, sendo susceptible ao uso de outros trazadores máis específicos [63]. Unha das principais debilidades do 18F-FDG proven da súa natureza inespecífica, a cal permite empregar a 18F-FDG nunha ampla variedade de aplicacións, pero tamén provoca unha alta proporción de diagnósticos incorrectos (falsos positivos) ou non concluíntes [64]. As causas alternativas típicas dunha maior captación de FDG poden incluír procesos infecciosos e inflamatorios, actividade muscular ou metabolismo CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 70 na graxa parda. Ademais do diagnóstico primario, a detección da recorrencia e a planificación do tratamento, a FDG-PET demostrou a súa utilidade para o seguimento do tratamento e a avaliación da resposta a este. Moitos estudos demostraron que a FDG-PET é útil para detectar unha resposta temperán, a cal está altamente relacionada co resultado clínico. O obxectivo é avaliar a efectividade da terapia máis rápido do que é factible a través de síntomas ou outros parámetros clínicos, o que podería permitir cambios máis temperáns a novos réximes terapéuticos en pacientes que non responden [62]. Debido as limitación comentadas anteriormente, nos últimos anos desenvolvéronse novos radiotrazadores para o diagnóstico do cancro e a planificación do tratamento [34]. Máis alá da 18F-FDG, existe unha gran variedade de radiotrazadores que permiten avaliar a resposta eficaz á terapia en función de diferentes características tumorais. Por exemplo, é ben sabido que unha diminución na proliferación é un dos primeiros eventos en resposta a unha terapia eficaz contra o cancro [65]. Desafortunadamente, as correlacións entre a captación de 18F-FDG e a proliferación celular non son moi fortes, pero para o 18F-fluorotimidina (18F-FLT), un trazador análogo de timidina, demostra que se pode empregar en combinación con 18F-FDG para avaliar a resposta a terapia [66,67]. Actualmente, é sabido que a hipoxia tumoral é un factor importante que confire resistencia á radioterapia e está asociada ao fracaso do tratamento [68]. Os trazadores de PET de hipoxia proporcionan unha distribución tridimensional de áreas hipóxicas de maneira non invasora. A 18 F-fluoromisonidazol (18 F-FMISO) foi o primeiro e é o trazador PET máis estudado para a hipoxia por imaxes [69]. Estudios recentes demostraron que a hipoxia tumoral medida por FMISO-PET permite predicir a resposta do paciente e se os tumores hipóxicos recaeron ou progresaron considerablemente [70,71]. Isto fixo que se desenvolveran derivados do nitroimidazol de segunda xeración como o arabinósido de 18 Ffluoroazatiomicina (18F-FAZA) que é máis hidrófilo que o 18F-FMISO, alcanzando así unha maior proporción de tumor/fondo e con mellor actividade específica, especificidade e tamén máis estabilidade química tras a inxección [72,73]. Por outro lado, foi establecido que un aumento da síntese de proteínas nos tumores é debido ao seu crecemento acelerado e incontrolado, polo que o aumento da expresión da sínteses de proteínas é un excelente obxectivo para a formación de imaxes de tumores e aminoácidos radiomarcados, onde destacan os radiotrazadores 11C-metionina (MET), 18F-fluoroentil-tirosina (FET), 18F-fluorometiltirosina (FMT) e 3,4-dihidroxi-6-18F-fluoro-L-fenilalanina (FDOPA) [74] . MET-PET e FDOPA foron amplamente probados para o diagnóstico inicial, clasificación, prognóstico e MANUEL PIÑEIRO FIEL 71 planificación do tratamento de gliomas cerebrais e para distinguir o tecido maligno en cancro de cabeza e pescozo, melanoma e cancro de ovario [75,76]. Outra molécula que espertou o interese da comunidade foi a colina, un composto que apoia a sínteses das membranas celulares. A molécula de 18F-fluorocolina (FCH) marcada con 18F mostrou a maior compatibilidade biolóxica coa colina, mostrando unha biodistribución moi similar á da colina natural. Esta molécula e seus equivalentes marcados con 11C e 18F foron utilizados para avaliacións de cancro de próstata [77], o cal foi relacionado estreitamente con niveis elevados de captación de colina. Recentemente, o antíxeno de membrana específico da próstata (PSMA) marcado con 68Ga mostrou resultados prometedores na estratificación precisa da enfermidade primaria e a reestadificación da detección recorrente de lesións metastáticas no cancro de próstata [78]. 3.3 Cuantificación de biomarcadores De entre todos os avances que supuxo a aparición do PET, a posibilidade de proporcionar valores cuantitativos (absolutos e/ou relativos) dos procesos fisiolóxicos e moleculares provocou que se destacara das outras modalidades de imaxe. Grazas a esta cuantificación, o persoal clínico, informando de se algún destes valores medidos está por riba dun punto de corte, poderá decidir entre as diversas opcións de tratamento para cada paciente [29,34]. Non obstante, o certo é que na rutina clínica oncolóxica, a toma de decisión importantes, como establecer un diagnóstico e a estratificación do cancro, establécense, de forma xeral, mediante unha inspección visual das imaxes médicas. Pese a que esta avaliación visual soe ser máis que adecuada/suficiente para un diagnóstico inicial, avaliar a influencia do tratamento xa é algo máis complicado. Un dos principais motivos débese a que a avaliación pode ser subxectiva e susceptible á variabilidade do observador/a [79,80]. Unha adecuada cuantificación permite caracterización obxectiva do tumor, establecer un diagnóstico diferencial fiable de benignidade/malignidade, unha avaliación temperan e o seguimento da resposta ao tratamento [62]. Nos últimos anos, a interese na análise cuantitativa de imaxes creceu dunha maneira exponencial, en especial grazas a aparición de diversas ferramentas que permiten o rápido recoñecemento dos distintos patróns e almacenamento de datos. Estes avances tamén facilitaron o desenvolvemento de procesos para a extracción de características cuantitativas, baseadas nos biomarcadores de imaxe, que dan como resultado a conversión de imaxes en datos extraíbles, permitindo unha análise que facilite a toma de decisión dunha maneira obxectiva. Actualmente, CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 72 a única métrica semi-cuantitativa establecida é a coñecida como valor de captación estandarizado (SUV). Matematicamente o SUV, proporciona o valor da intensidade observada na imaxe da PET normalizada pola dose de actividade inxectada sobre o peso corporal do paciente [81,82]: 𝑆𝑈𝑉 =𝑐𝑖𝑚𝑔 𝐼𝐷/𝐵𝑊 (Ecuación 13) Onde cimg é o valor da intensidade/concentración de actividade observada na imaxe (kBq / mL), ID a cantidade de trazador inxectada ao inicio da exploración (MBq) e BW o peso corporal do paciente (kg). A maiores tamén se soen empregar o SUV máximo (SUVmax, cando cimg é a concentración de actividade máis elevada na ROI empregada) e SUV medio (SUVmean, onde cimg é a concentración da actividade media da ROI empregada). Outra das métricas máis empregadas é o volume tumoral metabólicamente activo (MATV), o cal se define como o volume de tecido hipermetabólico que produce un SUV igual ou maior encima dun determinado umbral. O SUV empregase para detección, estratificación de tumores e para a avaliación da resposta ao tratamento. Non obstante, esta métrica é moi sensible a diversos factores, como as diferencias nos algoritmo de reconstrución de imaxe, as condiciones fisiolóxicas do paciente e as diferencias no tempo de absorción, entre outras. Polo tanto, segue sendo necesario establecer unha estandarización a hora de adquirir as imaxes PET, para que as imaxes adquiridas en centros distintos sexan comparables [83,84]. E por outro lado, é indispensable sinalar que as métricas básicas da familia SUV ( SUVmean, SUVmax ...) describen de forma xeral a captación do marcador nun tumor, pero non aportan información sobre a distribución desta captación dentro do propio tumor [85]. En base a isto, durante as últimas décadas as investigacións centráronse tanto no emprego de biomarcadores de imaxe como no emprego métricas que puidesen capturar a heteroxeneidade de captación dentro do tumor. A este tipo de análises, cuantitativos e automatizados, denominóuselle como análise de textura e derivou en que diversos grupos encontrasen correlacións significativas entre a bioloxía tumoral e as medidas de heteroxenidade en varios tipos de tumores como mama, esófago, próstata, pulmón, entre outros. A maiores, diversos estudos informaron que este tipo de análise pode correlacionarse con resultados clinicamente relevantes como a supervivencia xeral, a supervivencia libre de progresión e a resposta ao tratamento [86–90]. Estas características de textura poden xerar un MANUEL PIÑEIRO FIEL 79 19. González Hernando, C.; Esteban, L.; Cañas, T.; Van den Brule, E.; Pastrana, M. The Role of Magnetic Resonance Imaging in Oncology. Clin Transl Oncol 2010, 12, 606–613, doi:10.1007/s12094-010-0565-x. 20. Iafrate, F.; Laghi, A.; Paolantonio, P.; Rengo, M.; Mercantini, P.; Ferri, M.; Ziparo, V.; Passariello, R. Preoperative Staging of Rectal Cancer with MR Imaging: Correlation with Surgical and Histopathologic Findings. Radiographics 2006, 26, 701–714, doi:10.1148/rg.263055086. 21. Vallabhajosula, S. Molecular Imaging: Radiopharmaceuticals for PET and SPECT; SpringerVerlag: Berlin Heidelberg, 2009; ISBN 978-3-540-76735-0. 22. History of Nuclear Medicine and Molecular Imaging - ScienceDirect Available online: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444536327001015?via%3Dihub (accessed on 8 June 2021). 23. Historical Timeline - SNMMI Available online: http://www.snmmi.org/AboutSNMMI/Content.aspx?ItemNumber=4175 (accessed on 4 June 2021). 24. Fernández, P.A. Reconstruction, quantification and standardization methods in positron emission tomography. http://purl.org/dc/dcmitype/Text, Universitat de Barcelona, 2008. 25. Tomografía computarizada de emisión monofotónica. Wikipedia, la enciclopedia libre 2021. 26. The Nobel Prize in Physics 1936 Available online: https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1936/anderson/biographical/ (accessed on 5 June 2021). 27. Phelps, M.E.; Hoffman, E.J.; Mullani, N.A.; Ter-Pogossian, M.M. Application of Annihilation Coincidence Detection to Transaxial Reconstruction Tomography. Journal of Nuclear Medicine 1975, 16, 210–224. 28. Surti, S.; Pantel, A.R.; Karp, J.S. Total Body PET: Why, How, What For? IEEE Trans Radiat Plasma Med Sci 2020, 4, 283–292, doi:10.1109/trpms.2020.2985403. 29. Sullivan, D.C.; Obuchowski, N.A.; Kessler, L.G.; Raunig, D.L.; Gatsonis, C.; Huang, E.P.; Kondratovich, M.; McShane, L.M.; Reeves, A.P.; Barboriak, D.P.; et al. Metrology Standards for Quantitative Imaging Biomarkers. Radiology 2015, 277, 813–825, doi:10.1148/radiol.2015142202. 30. Mason, N.S.; Mathis, C.A. Radiohalogens for PET Imaging. In Positron Emission Tomography: Basic Sciences; Bailey, D.L., Townsend, D.W., Valk, P.E., Maisey, M.N., Eds.; Springer: London, 2005; pp. 203–222 ISBN 978-1-84628-007-8. 31. The Nobel Prize in Physics 1939 Available online: https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1939/summary/ (accessed on 5 June 2021). 32. Cyclotron_patent.Png (1598×862) Available online: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/39/Cyclotron_patent.png (accessed on 8 April 2022). 33. Particle Accelerator Physics: Basic Principles and Linear Beam Dynamics - Helmut Wiedemann - Google Libros Available online: https://books.google.es/books?id=Oo_uCAAAQBAJ&pg=PA65&redir_esc=y#v=onepage&q&f= false (accessed on 8 June 2021). 34. O’Connor, J.P.B.; Aboagye, E.O.; Adams, J.E.; Aerts, H.J.W.L.; Barrington, S.F.; Beer, A.J.; Boellaard, R.; Bohndiek, S.E.; Brady, M.; Brown, G.; et al. Imaging Biomarker Roadmap for Cancer Studies. Nat Rev Clin Oncol 2017, 14, 169–186, doi:10.1038/nrclinonc.2016.162. 35. Bailey, D.L.; Karp, J.S.; Surti, S. Physics and Instrumentation in PET. In Positron Emission Tomography: Basic Sciences; Bailey, D.L., Townsend, D.W., Valk, P.E., Maisey, M.N., Eds.; Springer: London, 2005; pp. 13–39 ISBN 978-1-84628-007-8. 36. Saha, G.B. Basics of PET Imaging: Physics, Chemistry, and Regulations; 2nd ed.; SpringerVerlag: New York, 2010; ISBN 978-1-4899-8471-5. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 80 37. [email protected]ov XCOM: Photon Cross Sections Database Available online: https://www.nist.gov/pml/xcom-photon-cross-sections-database (accessed on 9 June 2021). 38. NIST XCOM: Element/Compound/Mixture Available online: https://physics.nist.gov/PhysRefData/Xcom/html/xcom1.html (accessed on 9 June 2021). 39. Meikle, S.R.; Sossi, V.; Roncali, E.; Cherry, S.R.; Banati, R.; Mankoff, D.; Jones, T.; James, M.; Sutcliffe, J.; Ouyang, J.; et al. Quantitative PET in the 2020s: A Roadmap. Phys. Med. Biol. 2021, 66, 06RM01, doi:10.1088/1361-6560/abd4f7. 40. First Total Body PET/CT Scanner Cleared for Clinical Use Available online: https://healthcarein-europe.com/en/news/first-total-body-pet-ct-scanner-cleared-for-clinical-use.html (accessed on 8 April 2022). 41. Turkington, T.G. Introduction to PET Instrumentation. J Nucl Med Technol 2001, 29, 4–11. 42. Bailey, D.L. Data Acquisition and Performance Characterization in PET. In Positron Emission Tomography: Basic Sciences; Bailey, D.L., Townsend, D.W., Valk, P.E., Maisey, M.N., Eds.; Springer: London, 2005; pp. 41–62 ISBN 978-1-84628-007-8. 43. Performance Measurements of Positron Emission Tomographs (PET) Available online: https://www.nema.org/Standards/Pages/Performance-Measurements-of-Positron-EmissionTomographs.aspx (accessed on 27 May 2020). 44. NEMA IEC BODY PHANTOM SET. MEDITEST. 45. Aguiar, P.; Rafecas, M.; Ortuño, J.E.; Kontaxakis, G.; Santos, A.; Pavía, J.; Ros, D. Geometrical and Monte Carlo Projectors in 3D PET Reconstruction. Medical Physics 2010, 37, 5691–5702, doi:10.1118/1.3501884. 46. Fahey, F.H. Data Acquisition in PET Imaging. JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE TECHNOLOGY 2002, 30, 11. 47. International Atomic Energy Agency PET/CT Atlas on Quality Control and Image Artefacts; IAEA: Vienna, 2014; ISBN 978-92-0-101014-8. 48. PET Image Reconstruction: Methodology and Quantitative Accuracy | SpringerLink Available online: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-40070-9_11 (accessed on 23 June 2021). 49. Defrise, M.; Kinahan, P.E.; Michel, C.J. Image Reconstruction Algorithms in PET. In Positron Emission Tomography: Basic Sciences; Bailey, D.L., Townsend, D.W., Valk, P.E., Maisey, M.N., Eds.; Springer: London, 2005; pp. 63–91 ISBN 978-1-84628-007-8. 50. Tong, S.; Alessio, A.M.; Kinahan, P.E. Image Reconstruction for PET/CT Scanners: Past Achievements and Future Challenges. Imaging Med 2010, 2, 529–545, doi:10.2217/iim.10.49. 51. Baghaei, H.; Wong, W.-H.; Uribe, J.; Li, H.; Wang, Y.; Liu, Y.; Xing, T.; Ramirez, R.; Xie, S.; Kim, S. A Comparison of Four Image Reconstruction Algorithms for Detection of Small Lesions in Brain Phantom. In Proceedings of the 2003 IEEE Nuclear Science Symposium. Conference Record (IEEE Cat. No.03CH37515); October 2003; Vol. 4, pp. 2584-2588 Vol.4. 52. Defrise, M.; Kinahan, P.E.; Townsend, D.W.; Michel, C.; Sibomana, M.; Newport, D.F. Exact and Approximate Rebinning Algorithms for 3-D PET Data. IEEE Transactions on Medical Imaging 1997, 16, 145–158, doi:10.1109/42.563660. 53. Analytical Reconstruction of Deconvolved Fourier Rebinned PET Sinograms - PubMed Available online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16357432/ (accessed on 13 July 2021). 54. Physics in Nuclear Medicine | ScienceDirect Available online: https://www.sciencedirect.com/book/9781416051985/physics-in-nuclear-medicine (accessed on 1 May 2021). 55. Shepp, L.A.; Vardi, Y. Maximum Likelihood Reconstruction for Emission Tomography. IEEE Transactions on Medical Imaging 1982, 1, 113–122, doi:10.1109/TMI.1982.4307558. 56. Hutton, B.F. Recent Advances in Iterative Reconstruction for Clinical SPECT/PET and CT. Acta Oncol 2011, 50, 851–858, doi:10.3109/0284186X.2011.580001. MANUEL PIÑEIRO FIEL 81 57. Warburg, O.; Wind, F.; Negelein, E. THE METABOLISM OF TUMORS IN THE BODY. J Gen Physiol 1927, 8, 519–530. 58. Warburg, O. On the Origin of Cancer Cells. Science 1956, 123, 309–314, doi:10.1126/science.123.3191.309. 59. Szablewski, L. Expression of Glucose Transporters in Cancers. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 2013, 1835, 164–169, doi:10.1016/j.bbcan.2012.12.004. 60. Eubank, W.B.; Mankoff, D.A.; Schmiedl, U.P.; Winter, T.C.; Fisher, E.R.; Olshen, A.B.; Graham, M.M.; Eary, J.F. Imaging of Oncologic Patients: Benefit of Combined CT and FDG PET in the Diagnosis of Malignancy. American Journal of Roentgenology 1998, 171, 1103–1110, doi:10.2214/ajr.171.4.9763005. 61. Farwell, M.D.; Pryma, D.A.; Mankoff, D.A. PET/CT Imaging in Cancer: Current Applications and Future Directions. Cancer 2014, 120, 3433–3445, doi:10.1002/cncr.28860. 62. Fonti, R.; Conson, M.; Del Vecchio, S. PET/CT in Radiation Oncology. Semin. Oncol. 2019, 46, 202–209, doi:10.1053/j.seminoncol.2019.07.001. 63. Piñeiro-Fiel, M.; Moscoso, A.; Pubul, V.; Ruibal, Á.; Silva-Rodríguez, J.; Aguiar, P. A Systematic Review of PET Textural Analysis and Radiomics in Cancer. Diagnostics (Basel) 2021, 11, doi:10.3390/diagnostics11020380. 64. Kelloff, G.J.; Hoffman, J.M.; Johnson, B.; Scher, H.I.; Siegel, B.A.; Cheng, E.Y.; Cheson, B.D.; O’Shaughnessy, J.; Guyton, K.Z.; Mankoff, D.A.; et al. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res 2005, 11, 2785–2808. 65. Bading, J.R.; Shields, A.F. Imaging of Cell Proliferation: Status and Prospects. Journal of Nuclear Medicine 2008, 49, 64S-80S, doi:10.2967/jnumed.107.046391. 66. Weber, W.A. Monitoring Tumor Response to Therapy with 18F-FLT PET. Journal of Nuclear Medicine 2010, 51, 841–844, doi:10.2967/jnumed.109.071217. 67. Troost, E.G.C.; Bussink, J.; Hoffmann, A.L.; Boerman, O.C.; Oyen, W.J.G.; Kaanders, J.H.A.M. 18F-FLT PET/CT for Early Response Monitoring and Dose Escalation in Oropharyngeal Tumors. Journal of Nuclear Medicine 2010, 51, 866–874, doi:10.2967/jnumed.109.069310. 68. Role of Hypoxia in Cancer Therapy by Regulating the Tumor Microenvironment | Molecular Cancer | Full Text Available online: https://molecularcancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-1089-9 (accessed on 23 June 2021). 69. Read, S.J.; Hirano, T.; Abbott, D.F.; Sachinidis, J.I.; Tochon-Danguy, H.J.; Chan, J.G.; Egan, G.F.; Scott, A.M.; Bladin, C.F.; McKay, W.J.; et al. Identifying Hypoxic Tissue after Acute Ischemic Stroke Using PET and 18F-Fluoromisonidazole. Neurology 1998, 51, 1617–1621, doi:10.1212/WNL.51.6.1617. 70. Lee, N.; Nehmeh, S.; Schöder, H.; Fury, M.; Chan, K.; Ling, C.C.; Humm, J. Prospective Trial Incorporating Pre-/Mid-Treatment [18F]-Misonidazole Positron Emission Tomography for Head-and-Neck Cancer Patients Undergoing Concurrent Chemoradiotherapy. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2009, 75, 101–108, doi:10.1016/j.ijrobp.2008.10.049. 71. Arvold, N.D.; Heidari, P.; Kunawudhi, A.; Sequist, L.V.; Mahmood, U. Tumor Hypoxia Response After Targeted Therapy in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Proof of Concept for FMISO-PET. Technol Cancer Res Treat 2016, 15, 234–242, doi:10.1177/1533034615574386. 72. Initial Results of Hypoxia Imaging Using 1-αd -(5-Deoxy-5-[ 18 F]-Fluoroarabinofuranosyl)-2Nitroimidazole ( 18 F-FAZA) | SpringerLink Available online: https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-009-1154-5 (accessed on 13 July 2021). 73. Peeters, S.G.J.A.; Zegers, C.M.L.; Lieuwes, N.G.; van Elmpt, W.; Eriksson, J.; van Dongen, G.A.M.S.; Dubois, L.; Lambin, P. A Comparative Study of the Hypoxia PET Tracers [18F]HX4, [18F]FAZA, and [18F]FMISO in a Preclinical Tumor Model. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2015, 91, 351–359, doi:10.1016/j.ijrobp.2014.09.045. CAPÍTULO 1: INTRODUCIÓN 82 74. Dolfi, S.C.; Chan, L.L.-Y.; Qiu, J.; Tedeschi, P.M.; Bertino, J.R.; Hirshfield, K.M.; Oltvai, Z.N.; Vazquez, A. The Metabolic Demands of Cancer Cells Are Coupled to Their Size and Protein Synthesis Rates. Cancer & Metabolism 2013, 1, 20, doi:10.1186/2049-3002-1-20. 75. Brain Tumour Imaging with PET: A Comparison between [ 18 F]Fluorodopa and [ 11 C]Methionine | SpringerLink Available online: https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-003-1259-1 (accessed on 9 July 2021). 76. Karavaeva, E.; Harris, R.J.; Leu, K.; Shabihkhani, M.; Yong, W.H.; Pope, W.B.; Lai, A.; Nghiemphu, P.L.; Liau, L.M.; Chen, W.; et al. Relationship Between [18F]FDOPA PET Uptake, Apparent Diffusion Coefficient (ADC), and Proliferation Rate in Recurrent Malignant Gliomas. Mol Imaging Biol 2015, 17, 434–442, doi:10.1007/s11307-014-0807-3. 77. Jadvar, H. Prostate Cancer: PET with 18F-FDG, 18For 11C-Acetate, and 18For 11C-Choline. Journal of Nuclear Medicine 2011, 52, 81–89, doi:10.2967/jnumed.110.077941. 78. Mease, R.C.; Foss, C.A.; Pomper, M.G. PET Imaging in Prostate Cancer: Focus on ProstateSpecific Membrane Antigen. Current Topics in Medicinal Chemistry 2013, 13, 951–962. 79. Miller, T.R.; Pinkus, E.; Dehdashti, F.; Grigsby, P.W. Improved Prognostic Value of 18F-FDG PET Using a Simple Visual Analysis of Tumor Characteristics in Patients with Cervical Cancer. J. Nucl. Med. 2003, 44, 192–197. 80. Tixier F, Hatt M, Valla C, Fleury V, Lamour C, Ezzouhri S, et al. Visual versus Quantitative Assessment of Intratumor 18F-FDG PET Uptake Heterogeneity: Prognostic Value in Non-Small Cell Lung Cancer. J Nucl Med. - Buscar Con Google Available online: https://www.google.com/search?client=ubuntu&channel=fs&q=Tixier+F%2C+Hatt+M%2C+Val la+C%2C+Fleury+V%2C+Lamour+C%2C+Ezzouhri+S%2C+et+al.+Visual+versus+quantitative+ass essment+of+intratumor+18F-FDG+PET+uptake+heterogeneity%3A+prognostic+value+in+nonsmall+cell+lung+cancer.+J+Nucl+Med.&ie=utf-8&oe=utf-8 (accessed on 27 May 2020). 81. Kinahan, P.E.; Fletcher, J.W. PET/CT Standardized Uptake Values (SUVs) in Clinical Practice and Assessing Response to Therapy. Semin Ultrasound CT MR 2010, 31, 496–505, doi:10.1053/j.sult.2010.10.001. 82. Kurtipek, E.; Çayci, M.; Düzgün, N.; Esme, H.; Terzi, Y.; Bakdik, S.; Aygün, M.S.; Unlü, Y.; Burnik, C.; Bekci, T.T. (18)F-FDG PET/CT Mean SUV and Metabolic Tumor Volume for Mean Survival Time in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Nucl Med 2015, 40, 459–463, doi:10.1097/RLU.0000000000000740. 83. Boellaard, R.; Oyen, W.J.G.; Hoekstra, C.J.; Hoekstra, O.S.; Visser, E.P.; Willemsen, A.T.; Arends, B.; Verzijlbergen, F.J.; Zijlstra, J.; Paans, A.M.; et al. The Netherlands Protocol for Standardisation and Quantification of FDG Whole Body PET Studies in Multi-Centre Trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008, 35, 2320–2333, doi:10.1007/s00259-008-0874-2. 84. Ziai, P.; Hayeri, M.R.; Salei, A.; Salavati, A.; Houshmand, S.; Alavi, A.; Teytelboym, O.M. Role of Optimal Quantification of FDG PET Imaging in the Clinical Practice of Radiology. Radiographics 2016, 36, 481–496, doi:10.1148/rg.2016150102. 85. Buvat, I. Les limites du SUV. Médecine Nucléaire 2007, 31, 165–172, doi:10.1016/j.mednuc.2007.03.003. 86. Bailly, C.; Bodet-Milin, C.; Bourgeois, M.; Gouard, S.; Ansquer, C.; Barbaud, M.; Sébille, J.-C.; Chérel, M.; Kraeber-Bodéré, F.; Carlier, T. Exploring Tumor Heterogeneity Using PET Imaging: The Big Picture. Cancers (Basel) 2019, 11, doi:10.3390/cancers11091282. 87. Castellano, G.; Bonilha, L.; Li, L.M.; Cendes, F. Texture Analysis of Medical Images. Clin Radiol 2004, 59, 1061–1069, doi:10.1016/j.crad.2004.07.008. 88. Gillies, R.J.; Kinahan, P.E.; Hricak, H. Radiomics: Images Are More than Pictures, They Are Data. Radiology 2016, 278, 563–577, doi:10.1148/radiol.2015151169. 89. Song, J.; Dong, D.; Huang, Y.; Liu, Z.; Tian, J. Association between Tumor Heterogeneity and Overall Survival in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. 2016 IEEE 13th International Symposium on Biomedical Imaging (ISBI) 2016, doi:10.1109/ISBI.2016.7493493. MANUEL PIÑEIRO FIEL 83 90. Lovinfosse, P.; Polus, M.; Van Daele, D.; Martinive, P.; Daenen, F.; Hatt, M.; Visvikis, D.; Koopmansch, B.; Lambert, F.; Coimbra, C.; et al. FDG PET/CT Radiomics for Predicting the Outcome of Locally Advanced Rectal Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 365– 375, doi:10.1007/s00259-017-3855-5. 91. Mayerhoefer, M.E.; Materka, A.; Langs, G.; Häggström, I.; Szczypiński, P.; Gibbs, P.; Cook, G. Introduction to Radiomics. J Nucl Med 2020, 61, 488–495, doi:10.2967/jnumed.118.222893. 92. Joint EANM/SNMMI Guideline on Radiomics in Nuclear Medicine | SpringerLink Available online: https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-022-06001-6 (accessed on 22 November 2022). 93. Hatt, M.; Tixier, F.; Visvikis, D.; Cheze Le Rest, C. Radiomics in PET/CT: More Than Meets the Eye? J. Nucl. Med. 2017, 58, 365–366, doi:10.2967/jnumed.116.184655. 94. Hatt, M.; Tixier, F.; Pierce, L.; Kinahan, P.E.; Le Rest, C.C.; Visvikis, D. Characterization of PET/CT Images Using Texture Analysis: The Past, the Present… Any Future? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44, 151–165, doi:10.1007/s00259-016-3427-0. 95. Sarrut, D.; Bardiès, M.; Boussion, N.; Freud, N.; Jan, S.; Létang, J.-M.; Loudos, G.; Maigne, L.; Marcatili, S.; Mauxion, T.; et al. A Review of the Use and Potential of the GATE Monte Carlo Simulation Code for Radiation Therapy and Dosimetry Applications. Medical Physics 2014, 41, 064301, doi:10.1118/1.4871617. 96. Eckhardt, R. STAN ULAM, JOHN VON NEUMANN, and the MONTE CARLO METHOD. 13. 97. Kroese, D.P.; Rubinstein, R.Y. Monte Carlo Methods. WIREs Computational Statistics 2012, 4, 48–58, doi:10.1002/wics.194. 98. Assié, K.; Breton, V.; Buvat, I.; Comtat, C.; Jan, S.; Krieguer, M.; Lazaro, D.; Morel, C.; Rey, M.; Santin, G.; et al. Monte Carlo Simulation in PET and SPECT Instrumentation Using GATE. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment 2004, 527, 180–189, doi:10.1016/j.nima.2004.03.117. 99. Castiglioni, I.; Rizzo, G.; Gilardi, M.C.; Bettinardi, V.; Savi, A.; Fazio, F. Lesion Detectability and Quantification in PET/CT Oncological Studies by Monte Carlo Simulations. IEEE Transactions on Nuclear Science 2005, 52, 136–142, doi:10.1109/TNS.2005.844018. 100. Derenzo, S.E.; Choong, W.-S.; Moses, W.W. Monte Carlo Calculations of PET Coincidence Timing: Single and Double-Ended Readout. Phys Med Biol 2015, 60, 7309–7338, doi:10.1088/0031-9155/60/18/7309. 101. Castiglioni, I.; Buvat, I.; Rizzo, G.; Gilardi, M.C.; Feuardent, J.; Fazio, F. A Publicly Accessible Monte Carlo Database for Validation Purposes in Emission Tomography. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005, 32, 1234–1239, doi:10.1007/s00259-005-1832-x. 102. Paredes-Pacheco, J.; López-González, F.J.; Silva-Rodríguez, J.; Efthimiou, N.; Niñerola-Baizán, A.; Ruibal, Á.; Roé-Vellvé, N.; Aguiar, P. SimPET—An Open Online Platform for the Monte Carlo Simulation of Realistic Brain PET Data. Validation for 18F-FDG Scans. Medical Physics 2021, 48, 2482–2493, doi:10.1002/mp.14838. 103. Geant4 Available online: https://geant4.web.cern.ch/ (accessed on 22 May 2023). 104. SimSET User Guide Home Page Available online: https://depts.washington.edu/simset/html/user_guide/user_guide_index.html (accessed on 18 May 2023). 105. PeneloPET -PET Simulation Available online: http://nuclear.fis.ucm.es/penelopet/ (accessed on 22 May 2023). CAPÍTULO 2: XUSTIFICACIÓN 84 CAPÍTULO 2: XUSTIFICACIÓN MANUEL PIÑEIRO FIEL 85 2.1 Xustificación Conforme avanza o paso do tempo, os distintos tipos de cancro emerxen como unha amenza real e inminente dentro das sociedades modernas, chegando a un punto no que xa temos case “normalizados” con certa resignación os últimos informes da World Cancer Research [1]. Unha das principais conclusións que podemos obter destes informes é que, ou ben nós, ou ben algunha persoa próxima, acabará pasando por algunha das múltiples formas e fases que presenta esta enfermidade. Non obstante, unha das maiores esperanzas a hora de enfrontarse a esta situación ven da man da detección temperá, a cal demostrou ser un dos factores máis determinantes en termos de supervivencia e calidade de vida para os pacientes. Esta detección non sería posible sen os diferentes métodos de adquisición de imaxes, os cales nos permiten localizar e obter a información necesaria, dunha maneira rápida, segura e non invasora. Entre as diferentes técnicas de adquisición, destácase o emprego da PET, a cal nos permite obter información relevante sobre as diferentes funcións internas dos órganos e tecidos. Non obstante, pese a todos estes avances a hora de obter as distintas imaxes sobre os tecidos, o certo é que a información que nos proporcionan é avaliada dunha maneira visual e cualitativa, estando suxeita a posibles variacións interpersoais. Debido a isto, o paradigma dos estudos oncolóxicos en PET avanzou cara o desenvolvemento de novas métricas que permitan realizar análises cuantitativos que aporten información veraz e reproducible, co fin de chegar establecer un diagnostico dunha maneira precisa e obxectiva. Por iso, nas últimas décadas, foron cada vez máis os oncólogos/as e radiólogos/as que mostran o seu interese nas análises cuantitativas das imaxes médicas. Recentemente, este interese culminou nun campo de estudo denominado radiómica, o cal consiste na extracción de características cuantitativas das imaxes médicas, as cales resultan imperceptibles para o ollo humano mediante o emprego de diferentes algoritmos sobre o recoñecemento de patróns, co fin de descubrir novas métricas asociadas as diferentes propiedades tumorais [2]. Este campo de estudo emerxese como unha nova ferramenta na investigación oncolóxica, cuxos obxectivos principais céntranse en establecer diagnósticos e desenvolver modelos predictivos dunha maneira máis obxectiva, podendo lograr en última estancia a tan ansiada medicina personalizada. A maiores destacar que nos últimos anos, este campo aportou novos e útiles marcadores de imaxes que tamén pretenden predicir a resposta ao tratamento, o risco de recorrencia e supervivencia do paciente [3,4]. CAPÍTULO 2: XUSTIFICACIÓN 86 Hoxe en día, é ben sabido que un dos factores máis determinante que conduce tanto ao fracaso do tratamento, como a un mal prognóstico de meirande parte do diferentes tipos de cancro, é debido á heteroxeneidade tumoral, cuxa correcta determinación é esencial [5]. Isto débese a que cada subtipo-tumoral presenta o seu propio perfil biolóxico e xenético, facendo que cada paciente presente un prognóstico distinto con opcións diferentes de tratamento. De maneira xeral, actualmente o prognóstico e selección de tratamento correspondente baséanse, por un lado, na avaliación radiolóxica, e por o outro lado, na confirmación histopatóloxica malignidade en mostras obtidas a través dunha biopsia, sendo esta unha técnica moi invasora co paciente e non é sempre recomendable nin posible de realizar. Polo que é aquí realmente onde os novos biomarcadores de imaxes poden chegar a ser máis determinantes e necesarios, sendo unha alternativa idónea, rápida e veraz, tal e como se pode ver reflexados nos diferentes investigacións publicadas nos últimos anos [6]. Non obstante, a pesares da inmensa cantidade de estudos que informan sobre o valor adicional destas análises, e de que estas semellen ser unha ferramenta ideal para a obtención dunha medicina personalizada, o certo é que, ata a data, o seu emprego só foi aplicado no ámbito da investigación científica. Actualmente, o seu traslado cara a clínica aínda non é posible de realizarse, en parte isto é debido a una serie de “puntos débiles” que necesitan ser abordados, entre os que destacamos os seguintes: 1. Por o un lado, existe unha gran variabilidade nas definicións e nomenclatura das propias métricas encontradas neste tipo de estudos, o que complica calquera avaliación e comparación dos resultados publicados. A maiores, ata a data, non existe ningún consenso sobre cales son as métricas estándar que se deben extraer e tampouco existe ningún consenso sobre as metodoloxías que se deben aplicar para unha adecuada validación de resultados [2,7]. Debido a isto, unha revisión sistemática das diferentes metodoloxías e estratexias de validación aplicadas nos principais estudos oncolóxicos semella ser necesaria. Isto permitiría establecer unhas conclusións e bases comúns sobre as tendencias destes estudos, as cales se deberían ter en consideración a hora aplicar este tipo de análises a estudos posteriores, tendo en conta aspectos como o tipo de cancro, o número de pacientes, métricas máis estudas, etc. MANUEL PIÑEIRO FIEL 87 2. Por outro lado, unha das principais limitación das análises radiómicos PET radica na falta de comprensión sobre que están representando realmente os índices de textura. Isto é debido a gran complexidade da formulación destes análises, a cal dificulta a explicación dos descubrimentos xerais, así como diversas correlacións encontradas entre os diferentes índices de textura entre si por un lado, e ás correlacións entre os índices de textura e o volume tumoral por o outro lado, chegando ao punto de verse comprometido o valor destes parámetros en comparación con outros dunha obtención máis sinxela, como o SUV ou MTV. Destacar que volume tumoral tamén está asociada coa supervivencia xeral dos pacientes e, polo tanto, aínda non está claro se o poder predictivo destes índices é debido a esta correlación [8,9]. Un primeiro paso a hora de esclarecer a orixe destas correlacións podería vir da man do estudo destas novas métricas e das correlación observadas, estimando as contribucións fisiolóxicas e non fisiolóxicas entre os índices de textura e os volumes das diferentes lesións mediante o emprego de modelos realistas, sinxelos e reproducibles [10–12]. 3. Finalmente, ata a data, aínda non existe ningún protocolo de cuantificación estandarizado, o cal permita abordar os problemas relacionados coas diferencias encontradas nos parámetros de adquisición e reconstrución, técnicas de postprocesamento, métodos de segmentación tumoral o incluso na selección dos algoritmo de calculo en si mesmos [7,13,14]. Provocando que sexa complicada calquera comparación de resultados entre os distintos centros. Un paso adiante a hora de resolver esta problemática podería vir da man do emprego de modelos anatómicos, sinxelos e realistas, os cales poden servir como marco de referencia. Grazas aos últimos avances en computación, é posible xerar modelos anatómicos que representen diferentes patoloxías [15,16]. Unha das principais vantaxes que presentan estas técnicas é a posibilidade de avaliar un gran número de factores nun ambiente totalmente controlado onde todos os parámetros son coñecidos e sen necesidade de manipular fontes de radiación ionizante. Entre as súas numerosas utilidades, poderían empregarse para a xeración dunha base de datos estándar e gratuíta, pretendendo así poñer a disposición de toda a comunidade científica unha aproximación realista, accesible e sinxela sobre unha patoloxía real e coñecida. Isto en última estancia faría posible poder comparar os diferentes resultados dunha maneira máis directa grazas ao feito de ter unha referencia común. CAPÍTULO 2: XUSTIFICACIÓN 88 2.2 Obxectivos En base o presentado ata o momento, o propósito xeral da presente tese é desenvolver e validar biomarcadores baseados en cuantificación avanzada de imaxe PET-FDG para o diagnóstico e seguimento de terapias en cancro de pulmón. Para acadar este obxectivo, definíronse os seguintes obxectivos específicos. 2.2.1 Obxectivos específicos: 1. Realizar un estudo sistemático sobre o uso clínico de biomarcadores de imaxe PETFDG en oncoloxía baseados en métricas avanzadas. 2. Estudar o significado biolóxico destas métricas avanzadas derivadas de imaxes PETFDG en pacientes con cancro de pulmón. 3. Elaboración dunha base de datos in silico de imaxes PET-FDG en pacientes con cancro de pulmón para a validación e estandarización de novos biomarcadores de imaxe baseados en métricas avanzadas. MANUEL PIÑEIRO FIEL 95 reconstrución, as técnicas de pos-procesamento, os métodos de segmentación do tumor ou incluso os propios cálculos das texturas [46,50–53]. A complexa formulación da radiómica dificulta a explicación dos descubrimentos xeneralizados, como as correlacións que se mostraron entre os diferentes índices de textura [54–60], así como as fortes correlacións entre os índices de textura e o volume tumoral [61–63], comprometendo o valor agregado destes parámetros en comparación co SUV ou MTV. Ademais, a variabilidade nas definicións e a nomenclatura das propias métricas complica calquera avaliación e comparación dos resultados publicados [64]. Finalmente, non existe un consenso sobre cantos pacientes se necesitan, cales son as texturas que se deben extraer ou que metodoloxías se deben aplicar para unha adecuada validación [24,46,52]. Debido ao papel destacado das análises cuantitativas de imaxes no diagnóstico, a caracterización tumoral e o prognóstico dos pacientes con cancro, o desenvolvemento de métodos de análises de imaxes fiables e ben validados é crucial. Particularmente, paralelamente á popularización da radiómica PET, varios autores destacaron estas cuestións metodolóxicas e estatísticas nos seus traballos. No presente traballo, proporcionamos unha revisión sistemática sobre o tema da radiómica na PET, con especial énfase nas metodoloxías aplicadas e estratexias de validación. 2. Sección experimental A presente revisión sistemática foi elaborada entre o 1 de setembro ao 15 de outubro do 2020. O informe desta revisión cumpre coa declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Anulases, PRISMA-P [65]. 2.1 Estratexia de busca/criterios de elixibilidade Realizamos unha busca bibliográfica exhaustiva para identificar os artigos elixibles na base de datos PubMed mediante a combinación de termos "(PET) AND ((radiomics) OR (texture) OR (textural))". Os resultados encontrados foron admitidos dende o 1 de xaneiro de 1990 ata o 15 de outubro de 2020, inclusive. Os artigos incluídos cumpriron con todos os criterios de elixibilidade indicados a continuación. Os criterios de inclusión foron: (1) artigos que incluíran (en tódolos campos) polo menos 2 das palabras especificadas na cadea de busca; (2) estudos baseados en datos humanos que especifican polo menos un tipo de tumor; e (3) que se incluíra imaxes PET. Os criterios de exclusión foron os seguintes: (1) estudos que non estiveran dentro do campo de interese, é dicir, que non estiveran relacionados con imaxes médicas ou que aplicasen análises de textura PET a enfermidades distintas do cancro, (2) CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 96 estudos preclínicos ou en animais, (3) estudos que incluíran só datos de proba (é dicir, phantoms, datos simulados), (4) estudos que incluísen menos de 20 pacientes (para estudos que incluísen varios tipos de cancro, os artigos incluíronse se proporcionaron datos de 20 ou máis pacientes de polo menos un tipo de cancro), (5) informes de casos, revisións, presentacións, resumos de conferencias e artigos de opinión, (6) artigos que só incluíron características PET de primeira orde na súa análise (características SUV, MTV, TLG, histogramas) e (7) artigos escritos noutra lingua distinta ao inglés. 2.2 Recompilación de datos, proceso de selección e artigos Unha vez aplicados os criterios de inclusión e exclusión, xerouse unha base de datos electrónica específica (Microsoft Excel) para o manexo da recompilación de documentos, a extracción de datos e para difundir os descubrimentos durante tódalas fases do estudo (selección de resumos, elixibilidade e avaliación). No paso final, avaliouse o texto completo dos artigos incluídos. De cada artigo extraeuse e anotouse na base de datos a seguinte información: 1. Tipo de cancro de órganos ou sistemas do corpo, como sangue, cerebro, mama, xinecolóxico, conxunto cabeza e pescozo, fígado ou pulmón. O artigos que incluíron pacientes referentes a varios tipos de cancro foron incluídos en cada categoría por separado. 2. Número de pacientes por estudo (para estudos que avalían varios tipos de cancro por separado, o número de pacientes de cada un foi incluído e avaliouse na categoría correspondente). 3. Radiotrazador empregado. 4. Modalidades de imaxe incluídas na análise radiómica: PET, PET+CT, PET+MRI, PET+CT+MRI, outras (nótese que non usar a PET para radiómica foi un criterio de exclusión). 5. Tipo e número de características de imaxe extraídas: características de primeira orde (intensidade: características SUV e histograma, forma ou volume) e características de orde superior (texturas). Para as características de orde superior, anotouse as matrices radiómicas utilizadas para a extracción das características (matriz de co-ocurrencia de nivel gris (GLCM), matriz de zona de tamaño de nivel gris (GLZSM), matriz de lonxitude de execución de nivel gris (GLLRM) ou outra). Tamén anotamos se os traballos usaron procesamento Wavelet para o aumento de datos. MANUEL PIÑEIRO FIEL 97 6. Obxectivo que defina se o artigo se centra no diagnóstico/estratificación, prognóstico/resposta ao tratamento ou a caracterización do tumor. As publicacións destinadas á avaliación de factores técnicos foron incluídas nunha categoría aparte. 7. Nivel de validación estatística, avaliada cunha escala ad-hoc. Cualificamos como pobre no caso de ausencia de análises estatísticos, medio se as estatísticas e a radiómica estaban dispoñibles nunha soa cohorte (é dicir, análises ROC, regresión de Cox), bo cando os descubrimentos se corroboraron nunha sub-mostra separada e moi bo se a validación contra unha sub-mostra separada estaba dispoñible nunha cohorte independente (é dicir, dun centro/escáner diferente). 8. Anotamos se o traballo analizado encontrou características de primeira orde ou de orde superior útiles para o obxectivo definido, cando estaban dispoñibles. Esta información non está presente en tódolos artigos, xa que algúns deles só informan do número de características no modelo final sen detallar as características incluídas despois do procesamento. Ademais, cando se aplican metodoloxías como “deep learning”, esta información non estaba dispoñible. 2.3 Análise dos datos A revisión completas dos artigos foron realizadas por dous dos autores de forma independente (M.P.F. e J.S.R.). Posteriormente, identificáronse as discrepancias na súa interpretación e foron resoltas por consenso entre tódolos autores. Unha avaliación inicial do número de artigos sobre cada grupo de cancro foi realizada para seleccionar os tipos de tumores máis representativos. Proporcionamos unha sección separada para aqueles que representan máis do 5% dos traballos reunidos no apartado Resultados. O resto dos artigos incluíronse nun único grupo etiquetado como “Outros”. 2.4 Avaliación de calidade Os mesmos dous revisores avaliaron a calidade dos estudos que foron incluídos. A avaliación realizouse mediante a ferramenta ROBVIS (https://www.riskofbias.info/, consultada o 10 de febreiro de 2021). Os estudos foron avaliados en tres ítems: CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 98 1. Número de pacientes, onde se considerou que os estudos con menos de 50 pacientes presentaban un alto risco de sesgo; entre 50 e 100 pacientes, algunhas preocupacións; e máis de 100 pacientes, baixo risco de sesgo. Esta xustificación foi adaptada das recomendacións proporcionadas por Gillies et al. [31]. 2. Risco de sobreaxuste, onde se considerou que os estudos con menos de tres pacientes por características avaliadas presentaban un alto risco de sesgo; entre tres e cinco, algunhas preocupacións; e más de cinco pacientes por características, baixo risco de sesgo. Esta xustificación foi adaptada das recomendacións proporcionadas por Papanikolaou et al. [66]. 3. Nivel de validación estatística, onde os estudos que proporcionaron unha validación deficiente segundo a escala anterior se consideraron con alto risco de sesgo; validación media, algunhas preocupacións; e boa ou moi boa validación, baixo risco de sesgo. Ademais, a puntuación global estableceuse utilizando a moda das tres puntuacións. Se os tres marcadores eran diferentes, a puntuación xeral foi "Algunhas preocupacións". 3. Resultados 3.1 Selección de artigos O proceso de busca (Figura 2) proporcionou un total de 744 publicacións. Identificáronse e elimináronse tres rexistros duplicados. Revisáronse os títulos e resumes dos 741 rexistros restantes. Despois da selección, excluíronse 386 rexistros debido aos criterios de inclusión/exclusión. Inspeccionáronse completamente os 355 rexistros restantes. 65 artigos foron excluídos debido a criterios de inclusión/exclusión ou a información incompleta despois dunha avaliación detallada. Finalmente, un total de 290 artigos foron incluídos completamente nesta revisión. É posible acceder a lista completa das publicacións avaliadas xunto cos datos extraídos de cada publicación na Táboa de material complementario S1. Con esta selección corroboramos o ritmo crecente das publicacións PET no campo da radiómica nos últimos anos. Segundo os nosos descubrimentos, os primeiros artigos sobre PET en radiómica apareceron no 2009-2012 (unha publicación por ano), e o número de publicacións comezou a aumentar despois de 2013 (8 publicacións), con 9 publicacións en 2014 (+13% de aumento interanual) , 19 no 2015 (+111%), 66 no 2019 (+ 43%), e 74 publicacións no 2020 (ata o 15 de outubro) (+12%) (Figura 3). MANUEL PIÑEIRO FIEL 99 Figura 2. Diagrama de fluxo de elementos de informe preferidos para revisións sistemáticas e elementos de informe preferidos para revisións sistemáticas e metanálises. Figura 3. Número de publicacións por ano. En verde, o incremento interanual CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 100 3.2 Análise de Datos 3.2.1 Caracterización da base de datos A Figura 4 mostra a distribución das publicacións avaliadas por tipos de cancro. Nas seccións posteriores, proporcionase a información detalla dos distintos tipos de cancro que representaban máis do 5% das publicacións: pulmón (71, 24%), cabeza e pescozo (44, 15%), mama (20, 7%), xinecolóxico (19, 7%), sangue (18, 6%) e cerebro (17, 6%). O resto das publicacións foron sintetizadas nunha categoría aparte etiquetada como “Outros”. Os artigos centrados en factores técnicos foron avaliados de forma independente. Unha meta-análise de toda a base de datos pode resumirse da seguinte maneira: 1. O número medio de pacientes incluídos por estudo foi de 114 (mediana = 71; rango, 201419). Un número considerable de estudos (187, 64%) incluíron menos de 100 pacientes. 2. O número medio de características de alta orde calculadas por estudo foi 31 (mediana = 26, rango, 1–286). A maioría dos artigos combinaron características de alta orde con características de primeira orde como SUV (97%), características de volume ou forma (91%) e características de histogramas de intensidade como Kurtosis ou asimetría (76%). 3. A matrices máis empregadas para o cálculo dos índice de textura foron a GLCM (presente no 95% dos estudos), GLZSM (63%) e GLRLM (58%). 4. A maioría dos estudos incluíron só características de PET (76%), seguidos daqueles estudos que combinaron características da PET e CT (18%) ou PET con MRI (16.5%). 5. En canto ao radiotrazador empregado, a inmensa totalidade dos estudos realizáronse empregando a FDG (91%) ou a combinando a FDG con outro trazador (2%). Só unha pequena porción dos estudos (6%) centrouse exclusivamente noutros marcadores. 6. O obxectivo de estudio común foi estudar o prognóstico/resposta ao tratamento (46%), seguido do diagnóstico/estratificación (21%) e a caracterización do tumor (18%). O 15% dos estudos centráronse na análise de factores técnicos. A Figura 5 mostra a distribución dos obxectivos para os seis tipos de cancro máis comúns na meta-análise. MANUEL PIÑEIRO FIEL 101 7. A maioría dos estudos presentaron niveles de validación medios (60%) ou bos (32%), e só un número reducido de estudos realizou unha validación adecuada utilizando cohortes independentes (8%). Figura 4. O número de artigos asociados a cada grupo de tipo de cancro. (a) Número de pacientes por número de grupos estudiados na presente revisión. (b) Distribución dos tipos de cancro no grupo “Outros”. En verde, a porcentaxe de publicacións correspondentes a ese grupo. * As porcentaxes no panel (b) representan a porcentaxe no grupo "Outros". CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 102 Figura 5. Estudos dirixidos a cada un dos obxectivos definidos segmentados por cada tipo de cancro. (a) Pulmón, (b) cabeza e pescozo, (c) mama, (d) xinecolóxico, (e) sangue, (f) cancro cerebral. 3.2.2 Avaliación da calidade Das 290 publicacións avaliadas, considerouse que 109 presentaban un risco baixo de sesgo, 131 algunhas preocupacións e as 50 restantes un risco alto de sesgo. Na Figura 6 presentase unha síntese dos resultados dos tres elementos avaliados. A avaliación completa pódese encontrar na Táboa do material complementario S2. Figura 6. Risco de sesgo por ítem e global. MANUEL PIÑEIRO FIEL 103 3.3 Principais tipos de cancro 3.3.1 Cancro de pulmón Un total de 71 artigos avaliaron o cancro de pulmón [37,57,58,67–129], dos cales 57 (80%) centráronse no cancro de pulmón de células non pequenas (NSCLC). O número medio de pacientes por estudio foi 157 (mediana = 102, rango, 22-1419) e o número medio de características de textura estudadas foi 33 (mediana = 27, rango, 1-286). GLCM foi a matriz de cálculo máis empregada (92%), seguida de GLRLM e GLSZM (50–55%). 11 estudos (15 %) utilizaron o filtrado de Wavelet no pre-procesamento para aumentar os números de características de entrada. Un total do 97% das publicacións informaron que a inclusión das funcións de orde superior mellorou o rendemento dos modelos anteriores. Aínda que a maioría dos estudos só utilizaron datos de PET (62%), un subconxunto relativamente grande (38%) empregou un enfoque multimodal que combinaba características de PET e CT. O radiotrazador empregado foi a FDG para tódolos estudos. En canto á validación, o 49% dos estudos clasificáronse cunha evidencia estatística media, mentres que o 35% clasificáronse como bos e o 11% como moi bos. O obxectivo diagnóstico/estratificación estivo presente no 20% das publicacións, caracterización tumoral no 25% e prognóstico/resposta ao tratamento no 54% das publicacións. Dunha maneira especialmente relevante, Kirienko et al. [79] compararon a capacidade da radiómica PET e CT para diferenciar as lesións pulmonares primarias e metastásicas nun grupo de 482 pacientes e encontraron que só as características da PET eran preditivas. Outros estudos, centrados no diagnóstico, demostraron a capacidade da radiómica PET para distinguir entre lesións ávidas de FDG malignas e benignas [67,71,74]; e distinguir entre tuberculoses e cancro de pulmón [75,80]. En canto á caracterización, nun estudo que incluíu a 867 pacientes, Han et al. [129] demostraron que a radiómica PET en combinación con “deep learning” é capaz de diferenciar os subtipos histolóxicos de cancro, en particular, o adenocarcinoma e o carcinoma de células escamosas. Outros estudos demostraron a capacidade da radiómica PET para predicir o estado de mutación de EGFR [68,95,111,115] ou a expresión de PD-L1 [127]. En canto ao prognóstico, Arshad et al. [125] desenvolveron un modelo para a estratificación do risco de pacientes con NSCLC, o cal foi validado en varias cohortes independentes, incluíndo diferentes modelos de escáner e protocolos de reconstrución. Os autores utilizaron métricas de primeira orde, varias matrices de textura e filtrado de Wavelet para obter ata 665 características por tumor e concluíron que un conxunto de características CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 104 independente dos factores de prognósticos coñecidos podería predicir a supervivencia despois da radioterapia/quimioterapia. Pola contra, nun estudo recente que incluíu dúas cohortes independentes, Konert et al. [126], concluíu que as características radiómicas da PET non tiñan un valor complementario na predición da supervivencia global en comparación coas métricas convencionais. 3.3.2 Cabeza e pescozo Recompilamos e avaliamos a información de 60 artigos de cancro de cabeza e pescozo que satisfixeron os nosos criterios de selección [28,82,130–187]. O número medio de pacientes por estudo foi 126 (mediana = 72, rango, 20–707), e número medio de características de texturas calculadas foi 33 (mediana = 24, rango, 1–98). A GLCM foi a matriz máis empregada para o cálculo de características (93%), seguida da GLSZM (62%) e a GLRLM (55%). A maioría dos estudos combinaron características de textura con estatísticas de primeira orde (o 9 % dos estudos incluíron SUV, o 85% forma/volume, o 82% características de histograma) e 8 estudos (13%) empregaron filtrado de Wavelet para amentar o número de características. 44 estudos incluíron só datos da PET, 14 estudos (23%) combinaron datos da PET e CT e 2 estudos (3%) combinaron datos da PET e MRI. A FDG foi o radiotrazador máis empregado (93%), pero algúns estudos tamén incluíron datos de 18F-fluoromisonidazol (FMISO) (3 %) e 18Ffluorotimidina (FLT) (3%). A maioría dos estudos proporcionaron unha validación media do 60%, seguida duna boa validación (26%) e moi boa (13%). En canto aos obxectivos, o 10% dos estudos avaliaron diagnóstico/estratificación, o 17% dos estudos centráronse na caracterización tumoral e o 73% avaliaron o prognóstico/resposta ao tratamento. Entre os traballos máis relevantes, Du et al. [132] avaliaron a capacidade da radiómica para diferenciar entre recorrencia e inflamación no carcinoma nasofarínxeo, obtendo un AUC do 0.89. O método foi validado unha sub-mostra independente da cohorte. Choy et al. [150] avaliaron a asociación entre a relación tumor-estroma e as características de heteroxeneidade. Descubriron que “coarseness” (unha característica da matriz NGTDM) avalía correctamente esta característica do tumor (AUC = 0.741). Finalmente, en canto ao prognóstico, Vallières et al. [182] empregaron estratexias sofisticadas de machine learning para desenvolver un modelo para predicir o resultado do tratamento a partir de imaxes FDG-PET e CT de 300 pacientes. O modelo desenvolveuse utilizando datos de dous centros diferentes e foi validado de forma independente en dúas cohortes adicionais. O modelo proposto podería predicir recorrencias rexionais e metástases a distancia cunha AUC de 0.69 e 0.86, respectivamente. Do mesmo MANUEL PIÑEIRO FIEL 111 continuo das bases de datos de imaxes públicas mellore estes números nun futuro e proporcione un terreo de xogo común onde poder comparar e validar os distintos algoritmos. O xurdimento de modelos colaborativos como o "federated learning” [ [342,343], onde diferentes centros comparten modelos validados mentres manteñen os seus propios datos anónimos, tamén xerará algoritmos máis sólidos nun futuro próximo. A maiores, observamos que moi poucos estudos tiñan como obxectivo validar externamente modelos desenvoltos previamente [128,223]. Creemos que isto debería ser unha práctica común no campo. Non obstante, observamos que a maioría das publicacións non proporcionaban un acceso sinxelo aos modelos desenvoltos. En canto ao intercambio de datos, a accesibilidade do software é una preocupación importante, isto reduce a aplicabilidade e o impacto dos estudos e modelos publicados [344]. A colaboración entre centros e investigadores debe mellorar para unha maior validación dos modelos, a cal é necesaria para a estandarización da radiómica PET. Ao respecto, van Griethuysen et al. lanzaron recentemente PyRadiomics, unha plataforma modular aberta para proporcionar á comunidade ferramentas estándar para promover un maior desenvolvemento e unha avaliación independente [345]. No referente aos obxectivos das publicacións avaliadas, a avaliación de prognóstico ou resposta ao tratamento foi o máis común (46%), seguido do diagnóstico e estratificación (21%), caracterización tumoral (artigos destinados a predicir as características biolóxicas dos tumores obtidos tradicionalmente por outros medios (é dicir, histoloxía, xenética)) (18%) e a avaliación de factores técnicos (15%). Este resultado non é sorprendente, xa que as texturas están destinadas a medir a heteroxeneidade, ben coñecida por estar relacionada coa agresividade e os malos resultados [177-179]. Creemos que máis artigos centrados na caracterización do tumor e nos factores técnicos serían útiles neste sentido. Por un lado, pese a que a heteroxeneidade en si mesma foi proposta como biomarcador no pasado [346,347], xa foi informado que a heteroxeneidade está relacionada con características biolóxicas como o micro-ambiente tumoral [348,349], a expresión xenética [350] e, macroscópicamente, os grados ou subtipos de cancro [351]; polo tanto, vincular características radiómicas con características biolóxicas particulares podería proporcionar evidencia adicional para o campo. Por outro lado, aínda son necesarios máis traballos para avaliar o impacto da adquisición, reconstrución, post-procesamento e cálculo de características de imaxes [352]. Nun traballo exemplar, Bodowicz et al. investigaron a asociación da radiómica PET co control tumoral local despois da radioquimioterapia no CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 112 cancro de cabeza e pescozo, desenvolvendo implementacións radiómicas con dous paquetes de software diferentes. Das 649 características calculadas, só o 12 % foi reproducible entre as dúas implementacións de software e, pese a que ambos modelos foron igualmente predictivos, incluían diferentes conxuntos de características, o que indica a necesidade dunha maior harmonización no cálculo de características. As iniciativas de harmonización, como Image Biomarker Standardization Initiative [64], serían extremadamente útiles para este proceso, xa que as medicións fiables e reproducibles son de suma importancia para que os biomarcadores progresen na súa validación. A maioría dos estudos avaliados (78%) concluíron que a inclusión de características de textura mellorou os resultados dos modelos desenvoltos con métricas clínicas ou de características de primeira orde, o cal é unha conclusión moi potente. Non obstante, debe interpretarse con cautela xa que, como se mencionou anteriormente, a maioría dos estudos avaliados incluíron un número insuficiente de pacientes ou non foron amplamente validados. Moitos estudos informaron de modelos que incluían características tanto de primeira orde como de orde superior, os cales se compararon xeralmente con contrapartes que incluían un número reducido de características, polo que o sobre-axuste pode causar unha mellora do resultado [353,354]. Varios artigos do noso grupo [63] e outros [60,126,317] suxeriron unha forte correlación entre as características de textura máis utilizadas e os parámetros convencionais como MTV e SUV, que deben ser desenmarañados. En resumo, a radiómica PET é un campo prometedor e podería ter un papel na práctica clínica nun futuro. Neste sentido, os resultados dos traballos máis relevantes son moi atractivos. Non obstante, identificamos varias preocupacións metodolóxicas relacionadas coa validación dos algoritmos propostos, o número de pacientes incluídos, a falta de accesibilidade aos datos, o software e a necesidade dunha maior estandarización metodolóxica. Tamén foi observado que a comunidade xa está desenvolvendo solucións para superar estas limitacións. MANUEL PIÑEIRO FIEL 113 4.2 Limitacións A presente revisión presenta varias limitacións. Só seleccionamos estudos con polo menos 20 pacientes por razóns estatísticas, o que podería causar o risco de que os tumores con baixa prevalencia (ou novos radiotrazadores) foran sistemáticamente excluídos da nosa análise. Ademais, decidimos dividir os artigos analizados en seis grupos principais e un grupo extra que recollía tódolos tipos de cancro que representan menos do 5% das publicacións. Esta elección podería ocultar diferentes enfoques para diferentes tipos de cancro neste último grupo ou entre subtipos nos outros grupos. Ademais disto, varios artigos investigaron a aplicación da radiómica en lugares diferentes do tumor primario, como aqueles que aplican análises de textura aos ganglios linfáticos. Estes enfoques diferentes non se consideraron na presente revisión. Varias publicacións non encaixaron na clasificación do noso obxectivo, xa que avaliaron máis dun tema. En tales casos, as clasificacións decidíronse por consenso. Supoñemos que isto podería excluír sistemáticamente temas secundarios, comúns nun gran número de publicacións. Ademais, decidimos reportar o número total de características de alta orde calculadas polos autores, en lugar das que se consideraron preditivas/útiles. Esta decisión foi tomada para reflexar mellor a alta heteroxeneidade na metodoloxía entre os estudos. Ademais, a información sobre a cantidade de características útiles ou cantas delas se usaron non estaba dispoñible en moitos estudos. Finalmente, pese a que obtivemos certa información sobre os resultados das publicacións, necesitase unha análise máis detallada, que se centre potencialmente de forma independente en cada tipo de cancro, para avaliar, por exemplo, se certas características se encontran repetidamente como predictivas para certas enfermedades. 5. Conclusións A bibliografía dispoñible sobre o tema da radiómica PET está aumentando exponencialmente. Pese a que a maioría dos artigos presentaron resultados prometedores, encontramos que a metodoloxía era moi variable. Ademais, observamos que o número de pacientes incluídos na maioría das publicacións era insuficiente e que moi poucos traballos realizaban validacións en profundidade. Baseándonos nos datos obtidos, podemos concluír que a radiómica PET é un campo prometedor que se encontra nos seus primeiros días de desenvolvemento, e esperamos que o interese na radiómica PET continúe crecendo nos próximos anos. CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 114 6. Materiais complementarios Os seguintes están dispoñibles en liña en https://www.mdpi.com/2075 - 4418/11/2/380/s1, Táboa S1: Lista de artigos revisados, información extraída, Táboa S2: Análises de risco de sesgo.. 7. Agradecmentos Financiación: Esta investigación foi parcialmente financiada polo proxecto DTS17/00138 (Instituto de Salud Carlos III) e ED431F 2017/04 (GAIN-Xunta de Galicia). Artigo reproducido co permiso de MDPI. 8. Conflitos de interese Os autores declaran non ter ningún conflito de interese. 9. Contribución dos autores Manuel Piñeiro-Fiel 1,2 , Alexis Moscoso 1,2 , Virginia Pubul 2,2 Álvaro Ruibal 1,2,3 ,1,2,3 Jesús Silva-Rodríguez 2* and Pablo Aguiar 1,2 . 1. Molecular Imaging and Medical Physics Group, Radiology Department, Faculty of Medicine, Universidade de Santiago de Compostela, 15706 Santiago de Compostela, Spain; 2. Molecular Imaging Research Group, Nuclear Medicine Department, University Hospital and Health Research Institute of Santiago de Compostela (IDIS), 15706 Santiago de Compostela, Spain; 3. Fundación Tejerina, José Abascal, 40, 28003 Madrid, Spain Conceptualización, P.A., J.S.-R. e vicepresidente; metodoloxía, P.A. e J.S.-R.; recollida de datos: M.P.-F.; análise formal, M.P.-F., A.R. e J.S.-R.; investigación, M.P.-F. e J.S.-R.; recursos, P.A., V.P. e A.R.; curación de datos, M.P.-F.; redacción—preparación do borrador orixinal, MP-F.; redacción—revisión e edición, J.S.-R., A.M. e PA; visualización, M.P.-F.; supervisión, A.P.; administración de proxectos, P.A. Tódolos autores leron e aceptaron a versión publicada do manuscrito. Consulte a taxonomía de CRediT para ver a explicación do termo. A autoría debe limitarse a aqueles que contribuíron substancialmente ao traballo informado. MANUEL PIÑEIRO FIEL 115 10. Referencias 1. Gerlinger, M.; Rowan, A.J.; Horswell, S.; Larkin, J.; Endesfelder, D.; Gronroos, E.; Martinez, P.; Matthews, N.; Stewart, A.; Tarpey, P.; et al. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing. N. Engl. J. Med. 2012, 366, 883–892. [CrossRef] 2. McGranahan, N.; Swanton, C. Biological and Therapeutic Impact of Intratumor Heterogeneity in Cancer Evolution. Cancer Cell 2015, 27, 15–26. [CrossRef] 3. Leskela, S.; Pérez-Mies, B.; Rosa-Rosa, J.M.; Cristobal, E.; Biscuola, M.; Palacios-Berraquero, M.L.; Ong, S.; Guia, X.M.-G.; Palacios, J. Molecular Basis of Tumor Heterogeneity in Endometrial Carcinosarcoma. Cancers 2019, 11, 964. [CrossRef] 4. Hass, R.; von der Ohe, J.; Ungefroren, H. Impact of the Tumor Microenvironment on Tumor Heterogeneity and Consequences for Cancer Cell Plasticity and Stemness. Cancers 2020, 12, 3716. [CrossRef] [PubMed] 5. Tellez-Gabriel, M.; Ory, B.; Lamoureux, F.; Heymann, M.-F.; Heymann, D. Tumor Heterogeneity: The Key Advantages of Single-Cell Analysis. Int. J. Mol. Sci 2016, 17, 2142. [CrossRef] [PubMed] 6. Michor, F.; Polyak, K. The Origins and Implications of Intratumor Heterogeneity. Cancer Prev Res. 2010, 3, 1361–1364. [CrossRef] 7. Visvader, J.E. Cells of Origin in Cancer. Nature 2011, 469, 314–322. [CrossRef] 8. Marusyk, A.; Polyak, K. Tumor Heterogeneity: Causes and Consequences. Biochim. Biophys. Acta 2010, 1805, 105–117. [CrossRef] 9. Roma-Rodrigues, C.; Mendes, R.; Baptista, P.V.; Fernandes, A.R. Targeting Tumor Microenvironment for Cancer Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 840. [CrossRef] [PubMed] 10. Lim, Z.-F.; Ma, P.C. Emerging Insights of Tumor Heterogeneity and Drug Resistance Mechanisms in Lung Cancer Targeted Therapy. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 134. [CrossRef] 11. Baliu-Piqué, M.; Pandiella, A.; Ocana, A. Breast Cancer Heterogeneity and Response to Novel Therapeutics. Cancers 2020, 12, 3271. [CrossRef] 12. Bonin, S.; Stanta, G. Pre-Analytics and Tumor Heterogeneity. New Biotechnol. 2020, 55, 30– 35. [CrossRef] 13. Davnall, F.; Yip, C.S.P.; Ljungqvist, G.; Selmi, M.; Ng, F.; Sanghera, B.; Ganeshan, B.; Miles, K.A.; Cook, G.J.; Goh, V. Assessment of Tumor Heterogeneity: An Emerging Imaging Tool for Clinical Practice? Insights Imaging 2012, 3, 573–589. [CrossRef] 14. Fass, L. Imaging and Cancer: A Review. Mol. Oncol. 2008, 2, 115–152. [CrossRef] 15. Emaminejad, N.; Qian, W.; Guan, Y.; Tan, M.; Qiu, Y.; Liu, H.; Zheng, B. Fusion of Quantitative Image and Genomic Biomarkers to Improve Prognosis Assessment of Early Stage Lung Cancer Patients. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2016, 63, 1034–1043. [CrossRef] 16. Popovici, V.; Budinská, E.; Dušek, L.; Kozubek, M.; Bosman, F. Image-Based Surrogate Biomarkers for Molecular Subtypes of Colorectal Cancer. Bioinformatics 2017, 33, 2002– 2009. [CrossRef] 17. Scalco, E.; Rizzo, G. Texture Analysis of Medical Images for Radiotherapy Applications. Br. J. Radiol. 2016, 90. [CrossRef] [PubMed] 18. Aerts, H.J.W.L.; Velazquez, E.R.; Leijenaar, R.T.H.; Parmar, C.; Grossmann, P.; Carvalho, S.; Cavalho, S.; Bussink, J.; Monshouwer, R.; Haibe-Kains, B.; et al. Decoding Tumor Phenotype by Noninvasive Imaging Using a Quantitative Radiomics Approach. Nat. Commun. 2014, 5, 4006. [CrossRef] [PubMed] 19. Trotman, J.; Luminari, S.; Boussetta, S.; Versari, A.; Dupuis, J.; Tychyj, C.; Marcheselli, L.; Berriolo-Riedinger, A.; Franceschetto, A.; Julian, A.; et al. Prognostic Value of PET-CT after First-Line Therapy in Patients with Follicular Lymphoma: A Pooled Analysis of Central Scan Review in Three Multicentre Studies. Lancet Haematol. 2014, 1, e17–e27. [CrossRef] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 116 20. Szyszko, T.A.; Cook, G.J.R. PET/CT and PET/MRI in Head and Neck Malignancy. Clin. Radiol. 2018, 73, 60–69. [CrossRef] 21. Al-Jahdali, H.; Khan, A.N.; Loutfi, S.; Al-Harbi, A.S. Guidelines for the Role of FDG-PET/CT in Lung Cancer Management. J. Infect. Public Health 2012, 5 (Suppl. S1), S35–S40. [CrossRef] 22. Krause, B.J.; Schwarzenböck, S.; Souvatzoglou, M. FDG PET and PET/CT. Recent Results Cancer Res. 2013, 187, 351–369. [CrossRef] 23. Chicklore, S.; Goh, V.; Siddique, M.; Roy, A.; Marsden, P.K.; Cook, G.J.R. Quantifying Tumor Heterogeneity in 18F-FDG PET/CT Imaging by Texture Analysis. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2013, 40, 133–140. [CrossRef] [PubMed] 24. Fonti, R.; Conson, M.; Del Vecchio, S. PET/CT in Radiation Oncology. Semin. Oncol. 2019, 46, 202–209. [CrossRef] [PubMed] 25. Miller, T.R.; Pinkus, E.; Dehdashti, F.; Grigsby, P.W. Improved Prognostic Value of 18F-FDG PET Using a Simple Visual Analysis of Tumor Characteristics in Patients with Cervical Cancer. J. Nucl. Med. 2003, 44, 192–197. [PubMed] 26. Avanzo, M.; Stancanello, J.; El Naqa, I. Beyond Imaging: The Promise of Radiomics. Phys. Med. 2017, 38, 122–139. [CrossRef] [PubMed] 27. Kumar, V.; Gu, Y.; Basu, S.; Berglund, A.; Eschrich, S.A.; Schabath, M.B.; Forster, K.; Aerts, H.J.W.L.; Dekker, A.; Fenstermacher, D.; et al. Radiomics: The Process and the Challenges. Magn. Reson. Imaging 2012, 30, 1234–1248. [CrossRef] 28. Fujima, N.; Hirata, K.; Shiga, T.; Yasuda, K.; Onimaru, R.; Tsuchiya, K.; Kano, S.; Mizumachi, T.; Homma, A.; Kudo, K.; et al. Semi-Quantitative Analysis of Pre-Treatment Morphological and Intratumoral Characteristics Using 18F-Fluorodeoxyglucose Positron-Emission Tomography as Predictors of Treatment Outcome in Nasal and Paranasal Squamous Cell Carcinoma. Quant. Imaging Med. Surg. 2018, 8, 788–795. [CrossRef] [PubMed] 29. Joo Hyun, O.; Lodge, M.A.; Wahl, R.L. Practical PERCIST: A Simplified Guide to PET Response Criteria in Solid Tumors 1.0. Radiology 2016, 280, 576–584. [CrossRef] 30. Parekh, V.; Jacobs, M.A. Radiomics: A New Application from Established Techniques. Expert Rev. Precis. Med. Drug Dev. 2016, 1, 207–226. [CrossRef] 31. Gillies, R.J.; Kinahan, P.E.; Hricak, H. Radiomics: Images Are More than Pictures, They Are Data. Radiology 2016, 278, 563–577. [CrossRef] [PubMed] 32. Lambin, P.; Rios-Velazquez, E.; Leijenaar, R.; Carvalho, S.; van Stiphout, R.G.P.M.; Granton, P.; Zegers, C.M.L.; Gillies, R.; Boellard, R.; Dekker, A.; et al. Radiomics: Extracting More Information from Medical Images Using Advanced Feature Analysis. Eur. J. Cancer 2012, 48, 441–446. [CrossRef] [PubMed] 33. Lubner, M.G.; Smith, A.D.; Sandrasegaran, K.; Sahani, D.V.; Pickhardt, P.J. CT Texture Analysis: Definitions, Applications, Biologic Correlates, and Challenges. RadioGraphics 2017, 37, 1483– 1503. [CrossRef] 34. Larroza, A.; Bodí, V.; Moratal, D. Texture Analysis in Magnetic Resonance Imaging: Review and Considerations for Future Applications. In Assessment of Cellular and Organ Function and Dysfunction using Direct and Derived MRI Methodologies; Constantinides, C., Ed.; InTech: London, UK, 2016; ISBN 978-953-51-2722-2. 35. Bailly, C.; Bodet-Milin, C.; Bourgeois, M.; Gouard, S.; Ansquer, C.; Barbaud, M.; Sébille, J.-C.; Chérel, M.; Kraeber-Bodéré, F.; Carlier, T. Exploring Tumor Heterogeneity Using PET Imaging: The Big Picture. Cancers 2019, 11, 1282. [CrossRef] [PubMed] 36. Hatt, M.; Tixier, F.; Visvikis, D.; Cheze Le Rest, C. Radiomics in PET/CT: More Than Meets the Eye? J. Nucl. Med. 2017, 58, 365–366. [CrossRef] [PubMed] 37. Tixier, F.; Hatt, M.; Valla, C.; Fleury, V.; Lamour, C.; Ezzouhri, S.; Ingrand, P.; Perdrisot, R.; Visvikis, D.; Le Rest, C.C. Visual versus Quantitative Assessment of Intratumor 18F-FDG PET Uptake Heterogeneity: Prognostic Value in Non-Small Cell Lung Cancer. J. Nucl. Med. 2014, 55, 1235–1241. [CrossRef] MANUEL PIÑEIRO FIEL 117 38. Haralick, R.M.; Shanmugam, K.; Dinstein, I. Textural Features for Image Classification. IEEE Trans. Syst. Man Cybern. 1973, 6, 610–621. [CrossRef] 39. Amadasun, M.; King, R. Textural Features Corresponding to Textural Properties. IEEE Trans. Syst. Man Cybern. 1989, 19, 1264–1274. [CrossRef] 40. Alic, L.; Niessen, W.J.; Veenland, J.F. Quantification of Heterogeneity as a Biomarker in Tumor Imaging: A Systematic Review. PLoS ONE 2014, 9, e110300. [CrossRef] 41. Materka, A.; Strzelecki, M. Texture Analysis Methods—A Review; COST B11 Report; Technical University of Lodz, Institute of Electronics: Lodz, Poland, 1998; 33p. 42. Castellano, G.; Bonilha, L.; Li, L.M.; Cendes, F. Texture Analysis of Medical Images. Clin. Radiol. 2004, 59, 1061–1069. [CrossRef] 43. Alobaidli, S.; McQuaid, S.; South, C.; Prakash, V.; Evans, P.; Nisbet, A. The Role of Texture Analysis in Imaging as an Outcome Predictor and Potential Tool in Radiotherapy Treatment Planning. Br. J. Radiol. 2014, 87, 20140369. [CrossRef] 44. Mattonen, S.A.; Ward, A.D.; Palma, D.A. Pulmonary Imaging after Stereotactic Radiotherapy—Does RECIST Still Apply? Br. J. Radiol. 2016, 89. [CrossRef] [PubMed] 45. Lu, W.; Wang, J.; Zhang, H.H. Computerized PET/CT Image Analysis in the Evaluation of Tumor Response to Therapy. Br. J. Radiol. 2015, 88, 20140625. [CrossRef] [PubMed] 46. Hatt, M.; Tixier, F.; Pierce, L.; Kinahan, P.E.; Le Rest, C.C.; Visvikis, D. Characterization of PET/CT Images Using Texture Analysis: The Past, the Present . . . Any Future? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44, 151–165. [CrossRef] [PubMed] 47. Silva-Rodríguez, J.; Tsoumpas, C.; Domínguez-Prado, I.; Pardo-Montero, J.; Ruibal, Á.; Aguiar, P. Impact and Correction of the Bladder Uptake on 18F-FCH PET Quantification: A Simulation Study Using the XCAT2 Phantom. Phys. Med. Biol. 2016, 61, 758. [CrossRef] [PubMed] 48. Boellaard, R.; Krak, N.C.; Hoekstra, O.S.; Lammertsma, A.A. Effects of Noise, Image Resolution, and ROI Definition on the Accuracy of Standard Uptake Values: A Simulation Study. J. Nucl. Med. 2004, 45, 1519–1527. [PubMed] 49. Silva-Rodríguez, J.; Aguiar, P.; Domínguez-Prado, I.; Fierro, P.; Ruibal, Á. Simulated FDG-PET Studies for the Assessment of SUV Quantification Methods. Rev. Esp. Med. Nucl. Imagen Mol. 2015, 34, 13–18. [PubMed] 50. Depeursinge, A.; Foncubierta-Rodriguez, A.; Van De Ville, D.; Müller, H. Three-Dimensional Solid Texture Analysis in Biomedical Imaging: Review and Opportunities. Med. Image Anal. 2014, 18, 176–196. [CrossRef] 51. Altman, D.G.; Lausen, B.; Sauerbrei, W.; Schumacher, M. Dangers of Using “Optimal” Cutpoints in the Evaluation of Prognostic Factors. J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86, 829–835. [CrossRef] [PubMed] 52. Chalkidou, A.; O’Doherty, M.J.; Marsden, P.K. False Discovery Rates in PET and CT Studies with Texture Features: A Systematic Review. PLoS ONE 2015, 10, e0124165. [CrossRef] 53. Yan, J.; Chu-Shern, J.L.; Loi, H.Y.; Khor, L.K.; Sinha, A.K.; Quek, S.T.; Tham, I.W.K.; Townsend, D. Impact of Image Reconstruction Settings on Texture Features in 18F-FDG PET. J. Nucl. Med. 2015, 56, 1667–1673. [CrossRef] 54. Moon, S.H.; Kim, J.; Joung, J.-G.; Cha, H.; Park, W.-Y.; Ahn, J.S.; Ahn, M.-J.; Park, K.; Choi, J.Y.; Lee, K.-H.; et al. Correlations between Metabolic Texture Features, Genetic Heterogeneity, and Mutation Burden in Patients with Lung Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019, 46, 446–454. [CrossRef] 55. Scrivener, M.; de Jong, E.E.C.; van Timmeren, J.E.; Pieters, T.; Ghaye, B.; Geets, X. Radiomics Applied to Lung Cancer: A Review. Transl. Cancer Res. 2016, 5, 398–409. [CrossRef] 56. Han, S.; Woo, S.; Suh, C.H.; Kim, Y.J.; Oh, J.S.; Lee, J.J. A Systematic Review of the Prognostic Value of Texture Analysis in 18F-FDG PET in Lung Cancer. Ann. Nucl. Med. 2018, 32, 602–610. [CrossRef] [PubMed] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 118 57. Jensen, G.L.; Yost, C.M.; Mackin, D.S.; Fried, D.V.; Zhou, S.; Court, L.E.; Gomez, D.R. Prognostic Value of Combining a Quantitative Image Feature from Positron Emission Tomography with Clinical Factors in Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Radiother. Oncol. 2018, 126, 362–367. [CrossRef] [PubMed] 58. Kirienko, M.; Cozzi, L.; Antunovic, L.; Lozza, L.; Fogliata, A.; Voulaz, E.; Rossi, A.; Chiti, A.; Sollini, M. Prediction of Disease-Free Survival by the PET/CT Radiomic Signature in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Undergoing Surgery. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 207– 217. [CrossRef] 59. Lemarignier, C.; Martineau, A.; Teixeira, L.; Vercellino, L.; Espie, M.; Merlet, P.; Groheux, D. Correlation between Tumor Characteristics, SUV Measurements, Metabolic Tumor Volume, TLG and Textural Features Assessed with 18F-FDG PET in a Large Cohort of Oestrogen Receptor-Positive Breast Cancer Patients. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44. [CrossRef] [PubMed] 60. Orlhac, F.; Soussan, M.; Maisonobe, J.-A.; Garcia, C.A.; Vanderlinden, B.; Buvat, I. Tumor Texture Analysis in 18F-FDG PET: Relationships between Texture Parameters, Histogram Indices, Standardized Uptake Values, Metabolic Volumes, and Total Lesion Glycolysis. J. Nucl. Med. 2014, 55, 414–422. [CrossRef] [PubMed] 61. Brooks, F.J.; Grigsby, P.W. The Effect of Small Tumor Volumes on Studies of Intratumoral Heterogeneity of Tracer Uptake. J. Nucl. Med. 2014, 55, 37–42. [CrossRef] [PubMed] 62. Hatt, M.; Majdoub, M.; Vallières, M.; Tixier, F.; Le Rest, C.C.; Groheux, D.; Hindié, E.; Martineau, A.; Pradier, O.; Hustinx, R.; et al. 18F-FDG PET Uptake Characterization through Texture Analysis: Investigating the Complementary Nature of Heterogeneity and Functional Tumor Volume in a Multi-Cancer Site Patient Cohort. J. Nucl. Med. 2015, 56, 38–44. [CrossRef] [PubMed] 63. Piñeiro-Fiel, M.; Moscoso, A.; Lado-Cacheiro, L.; Pombo-Pasín, M.; Rey-Bretal, D.; GómezLado, N.; Mondelo-García, C.; SilvaRodríguez, J.; Pubul, V.; Sánchez, M.; et al. Is FDG-PET Texture Analysis Related to Intratumor Biological Heterogeneity in Lung Cancer? Eur. Radiol. 2020. [CrossRef] 64. Zwanenburg, A.; Vallières, M.; Abdalah, M.A.; Aerts, H.J.W.L.; Andrearczyk, V.; Apte, A.; Ashrafinia, S.; Bakas, S.; Beukinga, R.J.; Boellaard, R.; et al. The Image Biomarker Standardization Initiative: Standardized Quantitative Radiomics for High-Throughput ImageBased Phenotyping. Radiology 2020, 295, 328–338. [CrossRef] [PubMed] 65. PRISMA. Available online: http://prisma-statement.org/PRISMAStatement/Checklist (accessed on 25 November 2020). 66. Papanikolaou, N.; Matos, C.; Koh, D.M. How to Develop a Meaningful Radiomic Signature for Clinical Use in Oncologic Patients. Cancer Imaging 2020, 20, 33. [CrossRef] 67. Chen, S.; Harmon, S.; Perk, T.; Li, X.; Chen, M.; Li, Y.; Jeraj, R. Using Neighborhood Gray Tone Difference Matrix Texture Features on Dual Time Point PET/CT Images to Differentiate Malignant from Benign FDG-Avid Solitary Pulmonary Nodules. Cancer Imaging 2019, 19, 56. [CrossRef] 68. Nakajo, M.; Jinguji, M.; Aoki, M.; Tani, A.; Sato, M.; Yoshiura, T. The Clinical Value of Texture Analysis of Dual-Time-Point 18F-FDG-PET/CT Imaging to Differentiate between 18F-FDG-Avid Benign and Malignant Pulmonary Lesions. Eur. Radiol. 2020, 30, 1759–1769. [CrossRef] 69. Soufi, M.; Kamali-Asl, A.; Geramifar, P.; Rahmim, A. A Novel Framework for Automated Segmentation and Labeling of Homogeneous Versus Heterogeneous Lung Tumors in [18F]FDG-PET Imaging. Mol. Imaging Biol. 2017, 19, 456–468. [CrossRef] [PubMed] 70. Zhao, J.; Ji, G.; Qiang, Y.; Han, X.; Pei, B.; Shi, Z. A New Method of Detecting Pulmonary Nodules with PET/CT Based on an Improved Watershed Algorithm. PLoS ONE 2015, 10, e0123694. [CrossRef] MANUEL PIÑEIRO FIEL 119 71. Zhang, J.; Ma, G.; Cheng, J.; Song, S.; Zhang, Y.; Shi, L.Q. Diagnostic Classification of Solitary Pulmonary Nodules Using Support Vector Machine Model Based on 2-[18F]Fluoro-2-DeoxyD-Glucose PET/Computed Tomography Texture Features. Nucl. Med. Commun. 2020, 41, 560–566. [CrossRef] 72. Gao, X.; Chu, C.; Li, Y.; Lu, P.; Wang, W.; Liu, W.; Yu, L. The Method and Efficacy of Support Vector Machine Classifiers Based on Texture Features and Multi-Resolution Histogram from (18)F-FDG PET-CT Images for the Evaluation of Mediastinal Lymph Nodes in Patients with Lung Cancer. Eur. J. Radiol. 2015, 84, 312–317. [CrossRef] 73. Mattonen, S.A.; Davidzon, G.A.; Bakr, S.; Echegaray, S.; Leung, A.N.C.; Vasanawala, M.; Horng, G.; Napel, S.; Nair, V.S. [18F] FDG Positron Emission Tomography (PET) Tumor and Penumbra Imaging Features Predict Recurrence in Non-Small Cell Lung Cancer. Tomography 2019, 5, 145–153. [CrossRef] [PubMed] 74. Palumbo, B.; Bianconi, F.; Palumbo, I.; Fravolini, M.L.; Minestrini, M.; Nuvoli, S.; Stazza, M.L.; Rondini, M.; Spanu, A. Value of Shape and Texture Features from 18F-FDG PET/CT to Discriminate between Benign and Malignant Solitary Pulmonary Nodules: An Experimental Evaluation. Diagnostics 2020, 10, 696. [CrossRef] [PubMed] 75. Du, D.; Gu, J.; Chen, X.; Lv, W.; Feng, Q.; Rahmim, A.; Wu, H.; Lu, L. Integration of PET/CT Radiomics and Semantic Features for Differentiation between Active Pulmonary Tuberculosis and Lung Cancer. Mol. Imaging Biol. 2020. [CrossRef] 76. Chen, S.; Harmon, S.; Perk, T.; Li, X.; Chen, M.; Li, Y.; Jeraj, R. Diagnostic Classification of Solitary Pulmonary Nodules Using Dual Time 18F-FDG PET/CT Image Texture Features in Granuloma-Endemic Regions. Sci. Rep. 2017, 7, 9370. [CrossRef] 77. Wang, H.; Zhou, Z.; Li, Y.; Chen, Z.; Lu, P.; Wang, W.; Liu, W.; Yu, L. Comparison of Machine Learning Methods for Classifying Mediastinal Lymph Node Metastasis of Non-Small Cell Lung Cancer from 18F-FDG PET/CT Images. EJNMMI Res. 2017, 7, 11. [CrossRef] [PubMed] 78. Markel, D.; Caldwell, C.; Alasti, H.; Soliman, H.; Ung, Y.; Lee, J.; Sun, A. Automatic Segmentation of Lung Carcinoma Using 3D Texture Features in 18-FDG PET/CT. Int. J. Mol. Imaging 2013, 2013, 980769. [CrossRef] 79. Kirienko, M.; Cozzi, L.; Rossi, A.; Voulaz, E.; Antunovic, L.; Fogliata, A.; Chiti, A.; Sollini, M. Ability of FDG PET and CT Radiomics Features to Differentiate between Primary and Metastatic Lung Lesions. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 1649–1660. [CrossRef] 80. Hu, Y.; Zhao, X.; Zhang, J.; Han, J.; Dai, M. Value of 18F-FDG PET/CT Radiomic Features to Distinguish Solitary Lung Adenocarcinoma from Tuberculosis. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2021, 48, 231–240. [CrossRef] 81. Bashir, U.; Foot, O.; Wise, O.; Siddique, M.M.; Mclean, E.; Bille, A.; Goh, V.; Cook, G.J. Investigating the Histopathologic Correlates of 18F-FDG PET Heterogeneity in Non-Small-Cell Lung Cancer. Nucl. Med. Commun. 2018, 39, 1197–1206. [CrossRef] [PubMed] 82. Wu, J.; Lian, C.; Ruan, S.; Mazur, T.R.; Mutic, S.; Anastasio, M.A.; Grigsby, P.W.; Vera, P.; Li, H. Treatment Outcome Prediction for Cancer Patients Based on Radiomics and Belief Function Theory. IEEE Trans. Radiat. Plasma Med. Sci. 2019, 3, 216–224. [CrossRef] 83. Takeda, K.; Takanami, K.; Shirata, Y.; Yamamoto, T.; Takahashi, N.; Ito, K.; Takase, K.; Jingu, K. Clinical Utility of Texture Analysis of 18F-FDG PET/CT in Patients with Stage I Lung Cancer Treated with Stereotactic Body Radiotherapy. J. Radiat. Res. 2017, 58, 862–869. [CrossRef] 84. Vaidya, M.; Creach, K.M.; Frye, J.; Dehdashti, F.; Bradley, J.D.; El Naqa, I. Combined PET/CT Image Characteristics for Radiotherapy Tumor Response in Lung Cancer. Radiother. Oncol. 2012, 102, 239–245. [CrossRef] 85. Valentinuzzi, D.; Vrankar, M.; Boc, N.; Ahac, V.; Zupancic, Z.; Unk, M.; Skalic, K.; Zagar, I.; Studen, A.; Simoncic, U.; et al. [18F]FDG PET Immunotherapy Radiomics Signature (IRADIOMICS) Predicts Response of Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Treated with Pembrolizumab. Radiol. Oncol. 2020, 54, 285–294. [CrossRef] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 120 86. Ha, S.; Choi, H.; Cheon, G.J.; Kang, K.W.; Chung, J.-K.; Kim, E.E.; Lee, D.S. Autoclustering of Non-Small Cell Lung Carcinoma Subtypes on (18)F-FDG PET Using Texture Analysis: A Preliminary Result. Nucl. Med. Mol. Imaging 2014, 48, 278–286. [CrossRef] [PubMed] 87. Astaraki, M.; Wang, C.; Buizza, G.; Toma-Dasu, I.; Lazzeroni, M.; Smedby, Ö. Early Survival Prediction in Non-Small Cell Lung Cancer from PET/CT Images Using an Intra-Tumor Partitioning Method. Phys. Med. 2019, 60, 58–65. [CrossRef] 88. Buizza, G.; Toma-Dasu, I.; Lazzeroni, M.; Paganelli, C.; Riboldi, M.; Chang, Y.; Smedby, Ö.; Wang, C. Early Tumor Response Prediction for Lung Cancer Patients Using Novel Longitudinal Pattern Features from Sequential PET/CT Image Scans. Phys. Med. 2018, 54, 21–29. [CrossRef] [PubMed] 89. Kim, B.S.; Kang, J.; Jun, S.; Kim, H.; Pak, K.; Kim, G.H.; Heo, H.J.; Kim, Y.H. Association between Immunotherapy Biomarkers and Glucose Metabolism from F-18 FDG PET. Eur. Rev. Med. Pharm. Sci. 2020, 24, 8288–8295. [CrossRef] 90. Liu, W.; Sun, X.; Qi, Y.; Jia, X.; Huang, Y.; Liu, N.; Chen, J.; Yuan, S. Integrated Texture Parameter of 18F-FDG PET May Be a Stratification Factor for the Survival of Nonoperative Patients with Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Nucl. Med. Commun. 2018, 39, 732–740. [CrossRef] [PubMed] 91. Van Gómez López, O.; García Vicente, A.M.; Honguero Martínez, A.F.; Soriano Castrejón, A.M.; Jiménez Londoño, G.A.; Udias, J.M.; León Atance, P. Heterogeneity in [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography of NonSmall Cell Lung Carcinoma and Its Relationship to Metabolic Parameters and Pathologic Staging. Mol. Imaging 2014, 13. [CrossRef] 92. Pyka, T.; Bundschuh, R.A.; Andratschke, N.; Mayer, B.; Specht, H.M.; Papp, L.; Zsótér, N.; Essler, M. Textural Features in Pre-Treatment [F18]-FDG-PET/CT Are Correlated with Risk of Local Recurrence and Disease-Specific Survival in Early Stage NSCLC Patients Receiving Primary Stereotactic Radiation Therapy. Radiat. Oncol. 2015, 10, 100. [CrossRef] 93. Cook, G.J.R.; O’Brien, M.E.; Siddique, M.; Chicklore, S.; Loi, H.Y.; Sharma, B.; Punwani, R.; Bassett, P.; Goh, V.; Chua, S. Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Erlotinib: Heterogeneity of (18)F-FDG Uptake at PET-Association with Treatment Response and Prognosis. Radiology 2015, 276, 883–893. [CrossRef] 94. Orlhac, F.; Soussan, M.; Chouahnia, K.; Martinod, E.; Buvat, I. 18F-FDG PET-Derived Textural Indices Reflect Tissue-Specific Uptake Pattern in Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 2015, 10, e0145063. [CrossRef] [PubMed] 95. Nair, J.K.R.; Saeed, U.A.; McDougall, C.C.; Sabri, A.; Kovacina, B.; Raidu, B.V.S.; Khokhar, R.A.; Probst, S.; Hirsh, V.; Chankowsky, J.; et al. Radiogenomic Models Using Machine Learning Techniques to Predict EGFR Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer. Can. Assoc. Radiol. J. 2021, 72, 109–119. [CrossRef] [PubMed] 96. Cook, G.J.R.; Yip, C.; Siddique, M.; Goh, V.; Chicklore, S.; Roy, A.; Marsden, P.; Ahmad, S.; Landau, D. Are Pretreatment 18F-FDG PET Tumor Textural Features in Non-Small Cell Lung Cancer Associated with Response and Survival after Chemoradiotherapy? J. Nucl. Med. 2013, 54, 19–26. [CrossRef] 97. Nakajo, M.; Jinguji, M.; Shinaji, T.; Aoki, M.; Tani, A.; Nakabeppu, Y.; Nakajo, M.; Sato, M.; Yoshiura, T. A Pilot Study of Texture Analysis of Primary Tumor [18F]FDG Uptake to Predict Recurrence in Surgically Treated Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. Mol. Imaging Biol. 2019, 21, 771–780. [CrossRef] 98. Polverari, G.; Ceci, F.; Bertaglia, V.; Reale, M.L.; Rampado, O.; Gallio, E.; Passera, R.; Liberini, V.; Scapoli, P.; Arena, V.; et al. 18F-FDG Pet Parameters and Radiomics Features Analysis in Advanced Nsclc Treated with Immunotherapy as Predictors of Therapy Response and Survival. Cancers 2020, 12, 1163. [CrossRef] MANUEL PIÑEIRO FIEL 127 175. Cao, Q.; Li, Y.; Li, Z.; An, D.; Li, B.; Lin, Q. Development and Validation of a Radiomics Signature on Differentially Expressed Features of 18F-FDG PET to Predict Treatment Response of Concurrent Chemoradiotherapy in Thoracic Esophagus Squamous Cell Carcinoma. Radiother. Oncol. 2020, 146, 9–15. [CrossRef] 176. Bogowicz, M.; Riesterer, O.; Stark, L.S.; Studer, G.; Unkelbach, J.; Guckenberger, M.; TanadiniLang, S. Comparison of PET and CT Radiomics for Prediction of Local Tumor Control in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Acta Oncol. 2017, 56, 1531–1536. [CrossRef] 177. Martens, R.M.; Koopman, T.; Noij, D.P.; Pfaehler, E.; Übelhör, C.; Sharma, S.; Vergeer, M.R.; Leemans, C.R.; Hoekstra, O.S.; Yaqub, M.; et al. Predictive Value of Quantitative 18F-FDG-PET Radiomics Analysis in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. EJNMMI Res. 2020, 10, 102. [CrossRef] [PubMed] 178. Folkert, M.R.; Setton, J.; Apte, A.P.; Grkovski, M.; Young, R.J.; Schöder, H.; Thorstad, W.L.; Lee, N.Y.; Deasy, J.O.; Oh, J.H. Predictive Modeling of Outcomes Following Definitive Chemoradiotherapy for Oropharyngeal Cancer Based on FDG-PET Image Characteristics. Phys. Med. Biol. 2017, 62, 5327–5343. [CrossRef] 179. Bogowicz, M.; Leijenaar, R.T.H.; Tanadini-Lang, S.; Riesterer, O.; Pruschy, M.; Studer, G.; Unkelbach, J.; Guckenberger, M.; Konukoglu, E.; Lambin, P. Post-Radiochemotherapy PET Radiomics in Head and Neck Cancer—The Influence of Radiomics Implementation on the Reproducibility of Local Control Tumor Models. Radiother. Oncol. 2017, 125, 385–391. [CrossRef] 180. Wang, K.; Zhou, Z.; Wang, R.; Chen, L.; Zhang, Q.; Sher, D.; Wang, J. A Multi-Objective Radiomics Model for the Prediction of Locoregional Recurrence in Head and Neck Squamous Cell Cancer. Med. Phys. 2020, 47, 5392–5400. [CrossRef] [PubMed] 181. Lv, W.; Ashrafinia, S.; Ma, J.; Lu, L.; Rahmim, A. Multi-Level Multi-Modality Fusion Radiomics: Application to PET and CT Imaging for Prognostication of Head and Neck Cancer. IEEE J. Biomed. Health Inf. 2020, 24, 2268–2277. [CrossRef] 182. Vallières, M.; Kay-Rivest, E.; Perrin, L.J.; Liem, X.; Furstoss, C.; Aerts, H.J.W.L.; Khaouam, N.; Nguyen-Tan, P.F.; Wang, C.-S.; Sultanem, K.; et al. Radiomics Strategies for Risk Assessment of Tumor Failure in Head-and-Neck Cancer. Sci. Rep. 2017, 7, 10117. [CrossRef] 183. Haider, S.P.; Zeevi, T.; Baumeister, P.; Reichel, C.; Sharaf, K.; Forghani, R.; Kann, B.H.; Judson, B.L.; Prasad, M.L.; Burtness, B.; et al. Potential Added Value of PET/CT Radiomics for Survival Prognostication beyond AJCC 8th Edition Staging in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Cancers 2020, 12, 1778. [CrossRef] 184. Liu, Z.; Cao, Y.; Diao, W.; Cheng, Y.; Jia, Z.; Peng, X. Radiomics-Based Prediction of Survival in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Based on Preand Post-Treatment 18F-PET/CT. Aging 2020, 12, 14593–14619. [CrossRef] [PubMed] 185. Haider, S.P.; Mahajan, A.; Zeevi, T.; Baumeister, P.; Reichel, C.; Sharaf, K.; Forghani, R.; Kucukkaya, A.S.; Kann, B.H.; Judson, B.L.; et al. PET/CT Radiomics Signature of Human Papilloma Virus Association in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020, 47, 2978–2991. [CrossRef] 186. Ger, R.B.; Zhou, S.; Elgohari, B.; Elhalawani, H.; Mackin, D.M.; Meier, J.G.; Nguyen, C.M.; Anderson, B.M.; Gay, C.; Ning, J.; et al. Radiomics Features of the Primary Tumor Fail to Improve Prediction of Overall Survival in Large Cohorts of CTand PET-Imaged Head and Neck Cancer Patients. PLoS ONE 2019, 14, e0222509. [CrossRef] 187. Peng, H.; Dong, D.; Fang, M.-J.; Li, L.; Tang, L.-L.; Chen, L.; Li, W.-F.; Mao, Y.-P.; Fan, W.; Liu, L.- Z.; et al. Prognostic Value of Deep Learning PET/CT-Based Radiomics: Potential Role for Future Individual Induction Chemotherapy in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Clin. Cancer Res. 2019, 25, 4271–4279. [CrossRef] [PubMed] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 128 188. Lee, H.; Lee, D.; Park, S.; Kim, T.S.; Jung, S.-Y.; Lee, S.; Kang, H.S.; Lee, E.S.; Sim, S.H.; Park, I.H.; et al. Predicting Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Breast Cancer: Combined Statistical Modeling Using Clinicopathological Factors and FDG PET/CT Texture Parameters. Clin. Nucl. Med. 2019, 44, 21–29. [CrossRef] [PubMed] 189. Groheux, D.; Martineau, A.; Teixeira, L.; Espié, M.; de Cremoux, P.; Bertheau, P.; Merlet, P.; Lemarignier, C. 18FDG-PET/CT for Predicting the Outcome in ER+/HER2Breast Cancer Patients: Comparison of Clinicopathological Parameters and PET Image-Derived Indices Including Tumor Texture Analysis. Breast Cancer Res. 2017, 19, 3. [CrossRef] 190. Soussan, M.; Orlhac, F.; Boubaya, M.; Zelek, L.; Ziol, M.; Eder, V.; Buvat, I. Relationship between Tumor Heterogeneity Measuredon FDG-PET/CT and Pathological Prognostic Factors in Invasive Breast Cancer. PLoS ONE 2014, 9, e94017. [CrossRef] 191. Acar, E.; Turgut, B.; Yiğit, S.; Kaya, G. Comparison of the Volumetric and Radiomics Findings of 18F-FDG PET/CT Images with Immunohistochemical Prognostic Factors in Local/Locally Advanced Breast Cancer. Nucl. Med. Commun. 2019, 40, 764–772. [CrossRef] 192. Ou, X.; Wang, J.; Zhou, R.; Zhu, S.; Pang, F.; Zhou, Y.; Tian, R.; Ma, X. Ability of 18F-FDG PET/CT Radiomic Features to Distinguish Breast Carcinoma from Breast Lymphoma. Contrast Media Mol. Imaging 2019, 2019, 4507694. [CrossRef] 193. Li, P.; Wang, X.; Xu, C.; Liu, C.; Zheng, C.; Fulham, M.J.; Feng, D.; Wang, L.; Song, S.; Huang, G. 18F-FDG PET/CT Radiomic Predictors of Pathologic Complete Response (PCR) to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer Patients. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020, 47, 1116– 1126. [CrossRef] 194. Ou, X.; Zhang, J.; Wang, J.; Pang, F.; Wang, Y.; Wei, X.; Ma, X. Radiomics Based on 18 F-FDG PET/CT Could Differentiate Breast Carcinoma from Breast Lymphoma Using MachineLearning Approach: A Preliminary Study. Cancer Med. 2020, 9, 496–506. [CrossRef] [PubMed] 195. Yoon, H.-J.; Kim, Y.; Chung, J.; Kim, B.S. Predicting Neo-Adjuvant Chemotherapy Response and Progression-Free Survival of Locally Advanced Breast Cancer Using Textural Features of Intratumoral Heterogeneity on F-18 FDG PET/CT and DiffusionWeighted MR Imaging. Breast J. 2019, 25, 373–380. [CrossRef] 196. Vogl, W.-D.; Pinker, K.; Helbich, T.H.; Bickel, H.; Grabner, G.; Bogner, W.; Gruber, S.; BagoHorvath, Z.; Dubsky, P.; Langs, G. Automatic Segmentation and Classification of Breast Lesions through Identification of Informative Multiparametric PET/MRI Features. Eur. Radiol. Exp. 2019, 3, 18. [CrossRef] 197. Chang, C.-C.; Chen, C.-J.; Hsu, W.-L.; Chang, S.-M.; Huang, Y.-F.; Tyan, Y.-C. Prognostic Significance of Metabolic Parameters and Textural Features on 18F-FDG PET/CT in Invasive Ductal Carcinoma of Breast. Sci. Rep. 2019, 9, 10946. [CrossRef] [PubMed] 198. Cheng, L.; Zhang, J.; Wang, Y.; Xu, X.; Zhang, Y.; Zhang, Y.; Liu, G.; Cheng, J. Textural Features of 18F-FDG PET after Two Cycles of Neoadjuvant Chemotherapy Can Predict PCR in Patients with Locally Advanced Breast Cancer. Ann. Nucl. Med. 2017, 31, 544–552. [CrossRef] [PubMed] 199. Antunovic, L.; De Sanctis, R.; Cozzi, L.; Kirienko, M.; Sagona, A.; Torrisi, R.; Tinterri, C.; Santoro, A.; Chiti, A.; Zelic, R.; et al. PET/CT Radiomics in Breast Cancer: Promising Tool for Prediction of Pathological Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019, 46, 1468–1477. [CrossRef] 200. Ha, S.; Park, S.; Bang, J.-I.; Kim, E.-K.; Lee, H.-Y. Metabolic Radiomics for Pretreatment 18FFDG PET/CT to Characterize Locally Advanced Breast Cancer: Histopathologic Characteristics, Response to Neoadjuvant Chemotherapy, and Prognosis. Sci. Rep. 2017, 7, 1556. [CrossRef] [PubMed] MANUEL PIÑEIRO FIEL 129 201. Molina-García, D.; García-Vicente, A.M.; Pérez-Beteta, J.; Amo-Salas, M.; Martínez-González, A.; Tello-Galán, M.J.; SorianoCastrejón, Á.; Pérez-García, V.M. Intratumoral Heterogeneity in 18F-FDG PET/CT by Textural Analysis in Breast Cancer as a Predictive and Prognostic Subrogate. Ann. Nucl. Med. 2018, 32, 379–388. [CrossRef] 202. Huang, S.-Y.; Franc, B.L.; Harnish, R.J.; Liu, G.; Mitra, D.; Copeland, T.P.; Arasu, V.A.; Kornak, J.; Jones, E.F.; Behr, S.C.; et al. Exploration of PET and MRI Radiomic Features for Decoding Breast Cancer Phenotypes and Prognosis. Npj Breast Cancer 2018, 4, 24. [CrossRef] 203. Moscoso, A.; Ruibal, A.; Dominguez-Prado, I.; Fernández-Ferreiro, A.; Herranz, M.; Albaina, L.; Argibay, S.; Silva-Rodriguez, J.; Pardo-Montero, J.; Aguiar, P. Texture Analysis of HighResolution Dedicated Breast 18 F-FDG PET Images Correlates with Immunohistochemical Factors and Subtype of Breast Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 196–206. [CrossRef] 204. Groheux, D.; Majdoub, M.; Tixier, F.; Le Rest, C.C.; Martineau, A.; Merlet, P.; Espié, M.; de Roquancourt, A.; Hindié, E.; Hatt, M.; et al. Do Clinical, Histological or Immunohistochemical Primary Tumor Characteristics Translate into Different (18)F-FDG PET/CT Volumetric and Heterogeneity Features in Stage II/III Breast Cancer? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2015, 42, 1682–1691. [CrossRef] 205. Payan, N.; Presles, B.; Brunotte, F.; Coutant, C.; Desmoulins, I.; Vrigneaud, J.-M.; Cochet, A. Biological Correlates of Tumor Perfusion and Its Heterogeneity in Newly Diagnosed Breast Cancer Using Dynamic First-Pass 18F-FDG PET/CT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020, 47, 1103–1115. [CrossRef] [PubMed] 206. Schiano, C.; Franzese, M.; Pane, K.; Garbino, N.; Soricelli, A.; Salvatore, M.; de Nigris, F.; Napoli, C. Hybrid 18F-FDG-PET/MRI Measurement of Standardized Uptake Value Coupled with Yin Yang 1 Signature in Metastatic Breast Cancer. A Preliminary Study. Cancers 2019, 11, 1444. [CrossRef] [PubMed] 207. De Bernardi, E.; Buda, A.; Guerra, L.; Vicini, D.; Elisei, F.; Landoni, C.; Fruscio, R.; Messa, C.; Crivellaro, C. Radiomics of the Primary Tumor as a Tool to Improve 18F-FDG-PET Sensitivity in Detecting Nodal Metastases in Endometrial Cancer. EJNMMI Res. 2018, 8, 86. [CrossRef] [PubMed] 208. Crivellaro, C.; Landoni, C.; Elisei, F.; Buda, A.; Bonacina, M.; Grassi, T.; Monaco, L.; Giuliani, D.; Gotuzzo, I.; Magni, S.; et al. Combining Positron Emission Tomography/Computed Tomography, Radiomics, and Sentinel Lymph Node Mapping for Nodal Staging of Endometrial Cancer Patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2020, 30, 378–382. [CrossRef] 209. Mu, W.; Chen, Z.; Liang, Y.; Shen, W.; Yang, F.; Dai, R.; Wu, N.; Tian, J. Staging of Cervical Cancer Based on Tumor Heterogeneity Characterized by Texture Features on (18)F-FDG PET Images. Phys. Med. Biol. 2015, 60, 5123–5139. [CrossRef] 210. Tsujikawa, T.; Rahman, T.; Yamamoto, M.; Yamada, S.; Tsuyoshi, H.; Kiyono, Y.; Kimura, H.; Yoshida, Y.; Okazawa, H. 18F-FDG PET Radiomics Approaches: Comparing and Clustering Features in Cervical Cancer. Ann. Nucl. Med. 2017, 31, 678–685. [CrossRef] [PubMed] 211. Li, K.; Sun, H.; Lu, Z.; Xin, J.; Zhang, L.; Guo, Y.; Guo, Q. Value of [18F]FDG PET Radiomic Features and VEGF Expression in Predicting Pelvic Lymphatic Metastasis and Their Potential Relationship in Early-Stage Cervical Squamous Cell Carcinoma. Eur. J. Radiol. 2018, 106, 160– 166. [CrossRef] [PubMed] 212. Shen, W.-C.; Chen, S.-W.; Liang, J.-A.; Hsieh, T.-C.; Yen, K.-Y.; Kao, C.-H. [18]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography for the Textural Features of Cervical Cancer Associated with Lymph Node Metastasis and Histological Type. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44, 1721–1731. [CrossRef] [PubMed] 213. Wang, T.; Sun, H.; Guo, Y.; Zou, L. 18F-FDG PET/CT Quantitative Parameters and Texture Analysis Effectively Differentiate Endometrial Precancerous Lesion and Early-Stage Carcinoma. Mol. Imaging 2019, 18, 1536012119856965. [CrossRef] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 130 214. Umutlu, L.; Nensa, F.; Demircioglu, A.; Antoch, G.; Herrmann, K.; Forsting, M.; Grueneisen, J.S. Radiomics Analysis of Multiparametric PET/MRI for Nand M-Staging in Patients with Primary Cervical Cancer. RoFo 2020, 192, 754–763. [CrossRef] [PubMed] 215. Ho, K.-C.; Fang, Y.-H.D.; Chung, H.-W.; Yen, T.-C.; Ho, T.-Y.; Chou, H.-H.; Hong, J.-H.; Huang, Y.- T.; Wang, C.-C.; Lai, C.-H. A Preliminary Investigation into Textural Features of Intratumoral Metabolic Heterogeneity in (18)F-FDG PET for Overall Survival Prognosis in Patients with Bulky Cervical Cancer Treated with Definitive Concurrent Chemoradiotherapy. Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2016, 6, 166–175. 216. Yang, F.; Thomas, M.A.; Dehdashti, F.; Grigsby, P.W. Temporal Analysis of Intratumoral Metabolic Heterogeneity Characterized by Textural Features in Cervical Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2013, 40, 716–727. [CrossRef] 217. Chen, S.-W.; Shen, W.-C.; Hsieh, T.-C.; Liang, J.-A.; Hung, Y.-C.; Yeh, L.-S.; Chang, W.-C.; Lin, W.-C.; Yen, K.-Y.; Kao, C.-H. Textural Features of Cervical Cancers on FDG-PET/CT Associate with Survival and Local Relapse in Patients Treated with Definitive Chemoradiotherapy. Sci. Rep. 2018, 8, 11859. [CrossRef] [PubMed] 218. Roman-Jimenez, G.; Acosta, O.; Leseur, J.; Devillers, A.; Der Sarkissian, H.; Guzman, L.; Grossiord, E.; Ospina, J.-D.; De Crevoisier, R. Random Forests to Predict Tumor Recurrence Following Cervical Cancer Therapy Using Preand per-Treatment 18F-FDG PET Parameters. Annu. Int. Conf. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2016, 2016, 2444–2447. [CrossRef] [PubMed] 219. Reuzé, S.; Orlhac, F.; Chargari, C.; Nioche, C.; Limkin, E.; Riet, F.; Escande, A.; Haie-Meder, C.; Dercle, L.; Gouy, S.; et al. Prediction of Cervical Cancer Recurrence Using Textural Features Extracted from 18F-FDG PET Images Acquired with Different Scanners. Oncotarget 2017, 8, 43169–43179. [CrossRef] [PubMed] 220. Collarino, A.; Garganese, G.; Fragomeni, S.M.; Pereira Arias-Bouda, L.M.; Ieria, F.P.; Boellaard, R.; Rufini, V.; de Geus-Oei, L.-F.; Scambia, G.; Valdés Olmos, R.A.; et al. Radiomics in Vulvar Cancer: First Clinical Experience Using 18F-FDG PET/CT Images. J. Nucl. Med. 2018. [CrossRef] [PubMed] 221. Novikov, M. Multiparametric Quantitative and Texture 18F-FDG PET/CT Analysis for Primary Malignant Tumor Grade Differentiation. Eur. Radiol. Exp. 2019, 3, 48. [CrossRef] 222. Lucia, F.; Visvikis, D.; Desseroit, M.-C.; Miranda, O.; Malhaire, J.-P.; Robin, P.; Pradier, O.; Hatt, M.; Schick, U. Prediction of Outcome Using Pretreatment 18F-FDG PET/CT and MRI Radiomics in Locally Advanced Cervical Cancer Treated with Chemoradiotherapy. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 768–786. [CrossRef] 223. Lucia, F.; Visvikis, D.; Vallières, M.; Desseroit, M.-C.; Miranda, O.; Robin, P.; Bonaffini, P.A.; Alfieri, J.; Masson, I.; Mervoyer, A.; et al. External Validation of a Combined PET and MRI Radiomics Model for Prediction of Recurrence in Cervical Cancer Patients Treated with Chemoradiotherapy. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019, 46, 864–877. [CrossRef] 224. Aide, N.; Talbot, M.; Fruchart, C.; Damaj, G.; Lasnon, C. Diagnostic and Prognostic Value of Baseline FDG PET/CT Skeletal Textural Features in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 699–711. [CrossRef] [PubMed] 225. Kong, Z.; Jiang, C.; Zhu, R.; Feng, S.; Wang, Y.; Li, J.; Chen, W.; Liu, P.; Zhao, D.; Ma, W.; et al. 18F-FDG-PET-Based Radiomics Features to Distinguish Primary Central Nervous System Lymphoma from Glioblastoma. Neuroimage Clin. 2019, 23, 101912. [CrossRef] [PubMed] 226. Mayerhoefer, M.E.; Riedl, C.C.; Kumar, A.; Dogan, A.; Gibbs, P.; Weber, M.; Staber, P.B.; Huicochea Castellanos, S.; Schöder, H. [18F]FDG-PET/CT Radiomics for Prediction of Bone Marrow Involvement in Mantle Cell Lymphoma: A Retrospective Study in 97 Patients. Cancers 2020, 12, 1138. [CrossRef] 227. Lartizien, C.; Rogez, M.; Niaf, E.; Ricard, F. Computer-Aided Staging of Lymphoma Patients with FDG PET/CT Imaging Based on Textural Information. IEEE J. Biomed. Health Inf. 2014, 18, 946–955. [CrossRef] [PubMed] MANUEL PIÑEIRO FIEL 131 228. Li, H.; Xu, C.; Xin, B.; Zheng, C.; Zhao, Y.; Hao, K.; Wang, Q.; Wahl, R.L.; Wang, X.; Zhou, Y. 18FFDG PET/CT Radiomic Analysis with Machine Learning for Identifying Bone Marrow Involvement in the Patients with Suspected Relapsed Acute Leukemia. 229. Tatsumi, M.; Isohashi, K.; Matsunaga, K.; Watabe, T.; Kato, H.; Kanakura, Y.; Hatazawa, J. Volumetric and Texture Analysis on FDG PET in Evaluating and Predicting Treatment Response and Recurrence after Chemotherapy in Follicular Lymphoma. Int. J. Clin. Oncol. 2019, 24, 1292–1300. [CrossRef] 230. Ben Bouallègue, F.; Tabaa, Y.A.; Kafrouni, M.; Cartron, G.; Vauchot, F.; Mariano-Goulart, D. Association between Textural and Morphological Tumor Indices on Baseline PET-CT and Early Metabolic Response on Interim PET-CT in Bulky Malignant Lymphomas. Med. Phys. 2017, 44, 4608–4619. [CrossRef] 231. Jamet, B.; Morvan, L.; Nanni, C.; Michaud, A.-V.; Bailly, C.; Chauvie, S.; Moreau, P.; Touzeau, C.; Zamagni, E.; Bodet-Milin, C.; et al. Random Survival Forest to Predict Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma Outcome Including FDG-PET Radiomics: A Combined Analysis of Two Independent Prospective European Trials. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020. [CrossRef] 232. Parvez, A.; Tau, N.; Hussey, D.; Maganti, M.; Metser, U. 18F-FDG PET/CT Metabolic Tumor Parameters and Radiomics Features in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma as Predictors of Treatment Outcome and Survival. Ann. Nucl. Med. 2018, 32, 410–416. [CrossRef] 233. Milgrom, S.A.; Elhalawani, H.; Lee, J.; Wang, Q.; Mohamed, A.S.R.; Dabaja, B.S.; Pinnix, C.C.; Gunther, J.R.; Court, L.; Rao, A.; et al. A PET Radiomics Model to Predict Refractory Mediastinal Hodgkin Lymphoma. Sci. Rep. 2019, 9, 1322. [CrossRef] 234. Mayerhoefer, M.E.; Riedl, C.C.; Kumar, A.; Gibbs, P.; Weber, M.; Tal, I.; Schilksy, J.; Schöder, H. Radiomic Features of Glucose Metabolism Enable Prediction of Outcome in Mantle Cell Lymphoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019, 46, 2760–2769. [CrossRef] 235. Lue, K.-H.; Wu, Y.-F.; Liu, S.-H.; Hsieh, T.-C.; Chuang, K.-S.; Lin, H.-H.; Chen, Y.-H. Prognostic Value of Pretreatment Radiomic Features of 18F-FDG PET in Patients With Hodgkin Lymphoma. Clin. Nucl. Med. 2019, 44, e559–e565. [CrossRef] 236. Aide, N.; Fruchart, C.; Nganoa, C.; Gac, A.-C.; Lasnon, C. Baseline 18F-FDG PET Radiomic Features as Predictors of 2-Year Event-Free Survival in Diffuse Large B Cell Lymphomas Treated with Immunochemotherapy. Eur. Radiol. 2020, 30, 4623–4632. [CrossRef] 237. Wang, H.; Zhao, S.; Li, L.; Tian, R. Development and Validation of an 18F-FDG PET Radiomic Model for Prognosis Prediction in Patients with Nasal-Type Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma. Eur. Radiol. 2020, 30, 5578–5587. [CrossRef] 238. Sun, Y.; Qiao, X.; Jiang, C.; Liu, S.; Zhou, Z. Texture Analysis Improves the Value of Pretreatment 18F-FDG PET/CT in Predicting Interim Response of Primary Gastrointestinal Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Contrast Media Mol. Imaging 2020, 2020, 2981585. [CrossRef] [PubMed] 239. Lue, K.-H.; Wu, Y.-F.; Liu, S.-H.; Hsieh, T.-C.; Chuang, K.-S.; Lin, H.-H.; Chen, Y.-H. Intratumor Heterogeneity Assessed by 18F-FDG PET/CT Predicts Treatment Response and Survival Outcomes in Patients with Hodgkin Lymphoma. Acad. Radiol. 2020, 27, e183–e192. [CrossRef] [PubMed] 240. Zhou, Y.; Ma, X.-L.; Pu, L.-T.; Zhou, R.-F.; Ou, X.-J.; Tian, R. Prediction of Overall Survival and Progression-Free Survival by the 18F-FDG PET/CT Radiomic Features in Patients with Primary Gastric Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Contrast Media Mol. Imaging 2019, 2019, 5963607. [CrossRef] [PubMed] 241. Yadav, D.; Shamim, S.A.; Rastogi, S.; Upadhyay, D.M.R.; Pandey, A.K.; Kumar, R. Role of 18FFDG PET/Computed Tomography in Prognostication and Management of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Nucl. Med. Commun. 2020, 41, 924–932. [CrossRef] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 132 242. Uthoff, J.; De Stefano, F.A.; Panzer, K.; Darbro, B.W.; Sato, T.S.; Khanna, R.; Quelle, D.E.; Meyerholz, D.K.; Weimer, J.; Sieren, J.C. Biomarkers Informative of Cancerous Transformation in Neurofibromatosis-1 Plexiform Tumors. J. Neuroradiol. 2019, 46, 179–185. [CrossRef] 243. Pyka, T.; Gempt, J.; Hiob, D.; Ringel, F.; Schlegel, J.; Bette, S.; Wester, H.-J.; Meyer, B.; Förster, S. Textural Analysis of PreTherapeutic [18F]-FET-PET and Its Correlation with Tumor Grade and Patient Survival in High-Grade Gliomas. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2016, 43, 133– 141. [CrossRef] [PubMed] 244. Lohmann, P.; Stoffels, G.; Ceccon, G.; Rapp, M.; Sabel, M.; Filss, C.P.; Kamp, M.A.; Stegmayr, C.; Neumaier, B.; Shah, N.J.; et al. Radiation Injury vs. Recurrent Brain Metastasis: Combining Textural Feature Radiomics Analysis and Standard Parameters May Increase 18F-FET PET Accuracy without Dynamic Scans. Eur. Radiol. 2017, 27, 2916–2927. [CrossRef] [PubMed] 245. Lohmann, P.; Kocher, M.; Ceccon, G.; Bauer, E.K.; Stoffels, G.; Viswanathan, S.; Ruge, M.I.; Neumaier, B.; Shah, N.J.; Fink, G.R.; et al. Combined FET PET/MRI Radiomics Differentiates Radiation Injury from Recurrent Brain Metastasis. Neuroimage Clin. 2018, 20, 537–542. [CrossRef] 246. Wang, K.; Qiao, Z.; Zhao, X.; Li, X.; Wang, X.; Wu, T.; Chen, Z.; Fan, D.; Chen, Q.; Ai, L. Individualized Discrimination of Tumor Recurrence from Radiation Necrosis in Glioma Patients Using an Integrated Radiomics-Based Model. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020, 47, 1400–1411. [CrossRef] 247. Muzi, M.; Wolsztynski, E.; Fink, J.R.; O’Sullivan, J.N.; O’Sullivan, F.; Krohn, K.A.; Mankoff, D.A. Assessment of the Prognostic. Value of Radiomic Features in 18F-FMISO PET Imaging of Hypoxia in Postsurgery Brain Cancer Patients: Secondary Analysis of Imaging Data from a Single-Center Study and the Multicenter ACRIN 6684 Trial. Tomography 2020, 6, 14–22. [CrossRef] 248. Hotta, M.; Minamimoto, R.; Miwa, K. 11C-Methionine-PET for Differentiating Recurrent Brain Tumor from Radiation Necrosis: Radiomics Approach with Random Forest Classifier. Sci. Rep. 2019, 9, 15666. [CrossRef] 249. Papp, L.; Pötsch, N.; Grahovac, M.; Schmidbauer, V.; Woehrer, A.; Preusser, M.; Mitterhauser, M.; Kiesel, B.; Wadsak, W.; Beyer, T.; et al. Glioma Survival Prediction with Combined Analysis of In Vivo 11C-MET PET Features, Ex Vivo Features, and Patient Features by Supervised Machine Learning. J. Nucl. Med. 2018, 59, 892–899. [CrossRef] [PubMed] 250. Stefano, A.; Comelli, A.; Bravatà, V.; Barone, S.; Daskalovski, I.; Savoca, G.; Sabini, M.G.; Ippolito, M.; Russo, G. A Preliminary PET Radiomics Study of Brain Metastases Using a Fully Automatic Segmentation Method. BMC Bioinform. 2020, 21, 325. [CrossRef] [PubMed] 251. Haubold, J.; Demircioglu, A.; Gratz, M.; Glas, M.; Wrede, K.; Sure, U.; Antoch, G.; Keyvani, K.; Nittka, M.; Kannengiesser, S.; et al. Non-Invasive Tumor Decoding and Phenotyping of Cerebral Gliomas Utilizing Multiparametric 18F-FET PET-MRI and MR Fingerprinting. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020, 47, 1435–1445. [CrossRef] [PubMed] 252. Lohmann, P.; Lerche, C.; Bauer, E.K.; Steger, J.; Stoffels, G.; Blau, T.; Dunkl, V.; Kocher, M.; Viswanathan, S.; Filss, C.P.; et al. Predicting IDH Genotype in Gliomas Using FET PET Radiomics. Sci. Rep. 2018, 8, 13328. [CrossRef] 253. Qian, J.; Herman, M.G.; Brinkmann, D.H.; Laack, N.N.; Kemp, B.J.; Hunt, C.H.; Lowe, V.; Pafundi, D.H. Prediction of MGMT Status for Glioblastoma Patients Using Radiomics Feature Extraction From 18F-DOPA-PET Imaging. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2020, 108, 1339– 1346. [CrossRef] [PubMed] 254. Kong, Z.; Lin, Y.; Jiang, C.; Li, L.; Liu, Z.; Wang, Y.; Dai, C.; Liu, D.; Qin, X.; Wang, Y.; et al. 18FFDG-PET-Based Radiomics Signature Predicts MGMT Promoter Methylation Status in Primary Diffuse Glioma. Cancer Imaging 2019, 19, 58. [CrossRef] MANUEL PIÑEIRO FIEL 133 255. Kong, Z.; Li, J.; Liu, Z.; Liu, Z.; Zhao, D.; Cheng, X.; Li, L.; Lin, Y.; Wang, Y.; Tian, J.; et al. Radiomics Signature Based on FDG-PET Predicts Proliferative Activity in Primary Glioma. Clin. Radiol. 2019, 74, 815.e15–815.e23. [CrossRef] [PubMed] 256. Li, L.; Mu, W.; Wang, Y.; Liu, Z.; Liu, Z.; Wang, Y.; Ma, W.; Kong, Z.; Wang, S.; Zhou, X.; et al. A Non-Invasive Radiomic Method Using 18F-FDG PET Predicts Isocitrate Dehydrogenase Genotype and Prognosis in Patients with Glioma. Front. Oncol. 2019, 9, 1183. [CrossRef] 257. Jiang, Y.; Yuan, Q.; Lv, W.; Xi, S.; Huang, W.; Sun, Z.; Chen, H.; Zhao, L.; Liu, W.; Hu, Y.; et al. Radiomic Signature of 18F Fluorodeoxyglucose PET/CT for Prediction of Gastric Cancer Survival and Chemotherapeutic Benefits. Theranostics 2018, 8, 5915–5928. [CrossRef] [PubMed] 258. Bang, J.-I.; Ha, S.; Kang, S.-B.; Lee, K.-W.; Lee, H.-S.; Kim, J.-S.; Oh, H.-K.; Lee, H.-Y.; Kim, S.E. Prediction of Neoadjuvant Radiation Chemotherapy Response and Survival Using Pretreatment [(18)F]FDG PET/CT Scans in Locally Advanced Rectal Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2016, 43, 422–431. [CrossRef] [PubMed] 259. Lovinfosse, P.; Polus, M.; Van Daele, D.; Martinive, P.; Daenen, F.; Hatt, M.; Visvikis, D.; Koopmansch, B.; Lambert, F.; Coimbra, C.; et al. FDG PET/CT Radiomics for Predicting the Outcome of Locally Advanced Rectal Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 365– 375. [CrossRef] 260. Brown, P.J.; Zhong, J.; Frood, R.; Currie, S.; Gilbert, A.; Appelt, A.L.; Sebag-Montefiore, D.; Scarsbrook, A. Prediction of Outcome in Anal Squamous Cell Carcinoma Using Radiomic Feature Analysis of Pre-Treatment FDG PET-CT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019, 46, 2790–2799. [CrossRef] 261. Shen, W.-C.; Chen, S.-W.; Wu, K.-C.; Lee, P.-Y.; Feng, C.-L.; Hsieh, T.-C.; Yen, K.-Y.; Kao, C.-H. Predicting Pathological Complete Response in Rectal Cancer after Chemoradiotherapy with a Random Forest Using 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography and Computed Tomography Radiomics. Ann. Transl. Med. 2020, 8, 207. [CrossRef] 262. Van Helden, E.J.; Vacher, Y.J.L.; van Wieringen, W.N.; van Velden, F.H.P.; Verheul, H.M.W.; Hoekstra, O.S.; Boellaard, R.; Menkevan der Houven van Oordt, C.W. Radiomics Analysis of Pre-Treatment [18F]FDG PET/CT for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Undergoing Palliative Systemic Treatment. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 45, 2307–2317. [CrossRef] 263. Nakajo, M.; Kajiya, Y.; Tani, A.; Jinguji, M.; Nakajo, M.; Kitazono, M.; Yoshiura, T. A Pilot Study for Texture Analysis of 18F-FDG and 18F-FLT-PET/CT to Predict Tumor Recurrence of Patients with Colorectal Cancer Who Received Surgery. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2017, 44, 2158–2168. [CrossRef] 264. Giannini, V.; Mazzetti, S.; Bertotto, I.; Chiarenza, C.; Cauda, S.; Delmastro, E.; Bracco, C.; Di Dia, A.; Leone, F.; Medico, E.; et al. Predicting Locally Advanced Rectal Cancer Response to Neoadjuvant Therapy with 18F-FDG PET and MRI Radiomics Features. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2019, 46, 878–888. [CrossRef] 265. Chen, S.-W.; Shen, W.-C.; Chen, W.T.-L.; Hsieh, T.-C.; Yen, K.-Y.; Chang, J.-G.; Kao, C.-H. Metabolic Imaging Phenotype Using Radiomics of [18F]FDG PET/CT Associated with Genetic Alterations of Colorectal Cancer. Mol. Imaging Biol. 2019, 21, 183–190. [CrossRef] 266. Karahan ¸Sen, N.P.; Aksu, A.; Kaya, G.Ç. Value of Volumetric and Textural Analysis in Predicting the Treatment Response in Patients with Locally Advanced Rectal Cancer. Ann. Nucl. Med. 2020, 34, 960–967. [CrossRef] [PubMed] 267. Lovinfosse, P.; Koopmansch, B.; Lambert, F.; Jodogne, S.; Kustermans, G.; Hatt, M.; Visvikis, D.; Seidel, L.; Polus, M.; Albert, A.; et al. (18)F-FDG PET/CT Imaging in Rectal Cancer: Relationship with the RAS Mutational Status. Br. J. Radiol. 2016, 89, 20160212. [CrossRef] [PubMed] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 134 268. Zhang, Y.; Cheng, C.; Liu, Z.; Wang, L.; Pan, G.; Sun, G.; Chang, Y.; Zuo, C.; Yang, X. Radiomics Analysis for the Differentiation of Autoimmune Pancreatitis and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in 18 F-FDG PET/CT. Med. Phys. 2019, 46, 4520–4530. [CrossRef] [PubMed] 269. Yue, Y.; Osipov, A.; Fraass, B.; Sandler, H.; Zhang, X.; Nissen, N.; Hendifar, A.; Tuli, R. Identifying Prognostic Intratumor Heterogeneity Using Preand Post-Radiotherapy 18F-FDG PET Images for Pancreatic Cancer Patients. J. Gastrointest. Oncol. 2017, 8, 127–138. [CrossRef] 270. Lim, C.H.; Cho, Y.S.; Choi, J.Y.; Lee, K.-H.; Lee, J.K.; Min, J.H.; Hyun, S.H. Imaging Phenotype Using 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Based Radiomics and Genetic Alterations of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020, 47, 2113–2122. [CrossRef] [PubMed] 271. Yoo, M.Y.; Yoon, Y.-S.; Suh, M.S.; Cho, J.Y.; Han, H.-S.; Lee, W.W. Prognosis Prediction of Pancreatic Cancer after Curative Intent Surgery Using Imaging Parameters Derived from F-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography. Medicine 2020, 99, e21829. [CrossRef] 272. Yoo, S.H.; Kang, S.Y.; Cheon, G.J.; Oh, D.-Y.; Bang, Y.-J. Predictive Role of Temporal Changes in Intratumoral Metabolic Heterogeneity During Palliative Chemotherapy in Patients with Advanced Pancreatic Cancer: A Prospective Cohort Study. J. Nucl. Med. 2020, 61, 33–39. [CrossRef] 273. Hyun, S.H.; Kim, H.S.; Choi, S.H.; Choi, D.W.; Lee, J.K.; Lee, K.H.; Park, J.O.; Lee, K.-H.; Kim, B.- T.; Choi, J.Y. Intratumoral Heterogeneity of (18)F-FDG Uptake Predicts Survival in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2016, 43, 1461– 1468. [CrossRef] 274. Toyama, Y.; Hotta, M.; Motoi, F.; Takanami, K.; Minamimoto, R.; Takase, K. Prognostic Value of FDG-PET Radiomics with Machine Learning in Pancreatic Cancer. Sci. Rep. 2020, 10, 17024. [CrossRef] [PubMed] 275. Mori, M.; Passoni, P.; Incerti, E.; Bettinardi, V.; Broggi, S.; Reni, M.; Whybra, P.; Spezi, E.; Vanoli, E.G.; Gianolli, L.; et al. Training and Validation of a Robust PET Radiomic-Based Index to Predict Distant-Relapse-Free-Survival after Radio-Chemotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer. Radiother. Oncol. 2020, 153, 258–264. [CrossRef] 276. Tsujikawa, T.; Yamamoto, M.; Shono, K.; Yamada, S.; Tsuyoshi, H.; Kiyono, Y.; Kimura, H.; Okazawa, H.; Yoshida, Y. Assessment of Intratumor Heterogeneity in Mesenchymal Uterine Tumor by an 18F-FDG PET/CT Texture Analysis. Ann. Nucl. Med. 2017, 31, 752–757. [CrossRef] 277. Xu, R.; Kido, S.; Suga, K.; Hirano, Y.; Tachibana, R.; Muramatsu, K.; Chagawa, K.; Tanaka, S. Texture Analysis on (18)F-FDG PET/CT Images to Differentiate Malignant and Benign Bone and Soft-Tissue Lesions. Ann. Nucl. Med. 2014, 28, 926–935. [CrossRef] 278. Bailly, C.; Leforestier, R.; Campion, L.; Thebaud, E.; Moreau, A.; Kraeber-Bodere, F.; Carlier, T.; Bodet-Milin, C. Prognostic Value of FDG-PET Indices for the Assessment of Histological Response to Neoadjuvant Chemotherapy and Outcome in Pediatric Patients with Ewing Sarcoma and Osteosarcoma. PLoS ONE 2017, 12, e0183841. [CrossRef] 279. Song, H.; Jiao, Y.; Wei, W.; Ren, X.; Shen, C.; Qiu, Z.; Yang, Q.; Wang, Q.; Luo, Q.-Y. Can Pretreatment 18F-FDG PET Tumor Texture Features Predict the Outcomes of Osteosarcoma Treated by Neoadjuvant Chemotherapy? Eur. Radiol. 2019, 29, 3945–3954. [CrossRef] 280. Vallières, M.; Freeman, C.R.; Skamene, S.R.; El Naqa, I. A Radiomics Model from Joint FDGPET and MRI Texture Features for the Prediction of Lung Metastases in Soft-Tissue Sarcomas of the Extremities. Phys. Med. Biol. 2015, 60, 5471–5496. [CrossRef] [PubMed] MANUEL PIÑEIRO FIEL 135 281. Jeong, S.Y.; Kim, W.; Byun, B.H.; Kong, C.-B.; Song, W.S.; Lim, I.; Lim, S.M.; Woo, S.-K. Prediction of Chemotherapy Response of Osteosarcoma Using Baseline 18F-FDG Textural Features Machine Learning Approaches with PCA. Contrast Media Mol. Imaging 2019, 2019, 3515080. [CrossRef] [PubMed] 282. Sheen, H.; Kim, W.; Byun, B.H.; Kong, C.-B.; Song, W.S.; Cho, W.H.; Lim, I.; Lim, S.M.; Woo, S.- K. Metastasis Risk Prediction Model in Osteosarcoma Using Metabolic Imaging Phenotypes: A Multivariable Radiomics Model. PLoS ONE 2019, 14, e0225242. [CrossRef] [PubMed] 283. Wolsztynski, E.; O’Sullivan, F.; Keyes, E.; O’Sullivan, J.; Eary, J.F. Positron Emission Tomography-Based Assessment of Metabolic Gradient and Other Prognostic Features in Sarcoma. J. Med. Imaging 2018, 5, 024502. [CrossRef] [PubMed] 284. Werner, R.A.; Lapa, C.; Ilhan, H.; Higuchi, T.; Buck, A.K.; Lehner, S.; Bartenstein, P.; Bengel, F.; Schatka, I.; Muegge, D.O.; et al.Survival Prediction in Patients Undergoing Radionuclide Therapy Based on Intratumoral Somatostatin-Receptor Heterogeneity. Oncotarget 2017, 8, 7039–7049. [CrossRef] [PubMed] 285. Werner, R.A.; Ilhan, H.; Lehner, S.; Papp, L.; Zsótér, N.; Schatka, I.; Muegge, D.O.; Javadi, M.S.; Higuchi, T.; Buck, A.K.; et al. Pre-Therapy Somatostatin Receptor-Based Heterogeneity Predicts Overall Survival in Pancreatic Neuroendocrine Tumor Patients Undergoing Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Mol. Imaging Biol. 2019, 21, 582–590. [CrossRef] [PubMed] 286. Ansquer, C.; Drui, D.; Mirallié, E.; Renaudin-Autain, K.; Denis, A.; Gimenez-Roqueplo, A.-P.; Leux, C.; Toulgoat, F.; KraeberBodéré, F.; Carlier, T. Usefulness of FDG-PET/CT-Based Radiomics for the Characterization and Genetic Orientation of Pheochromocytomas Before Surgery. Cancers 2020, 12, 2424. [CrossRef] 287. Mapelli, P.; Partelli, S.; Salgarello, M.; Doraku, J.; Pasetto, S.; Rancoita, P.M.V.; Muffatti, F.; Bettinardi, V.; Presotto, L.; Andreasi, V.; et al. Dual Tracer 68Ga-DOTATOC and 18F-FDG PET/Computed Tomography Radiomics in Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms: An Endearing Tool for Preoperative Risk Assessment. Nucl. Med. Commun. 2020, 41, 896– 905.[CrossRef] [PubMed] 288. Weber, M.; Kessler, L.; Schaarschmidt, B.; Fendler, W.P.; Lahner, H.; Antoch, G.; Umutlu, L.; Herrmann, K.; Rischpler, C. Textural Analysis of Hybrid DOTATOC-PET/MRI and Its Association with Histological Grading in Patients with Liver Metastases from Neuroendocrine Tumors. Nucl. Med. Commun. 2020, 41, 363–369. [CrossRef] [PubMed] 289. Cysouw, M.C.F.; Jansen, B.H.E.; van de Brug, T.; Oprea-Lager, D.E.; Pfaehler, E.; de Vries, B.M.; van Moorselaar, R.J.A.; Hoekstra, O.S.; Vis, A.N.; Boellaard, R. Machine Learning-Based Analysis of [18F]DCFPyL PET Radiomics for Risk Stratification in Primary Prostate Cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2021, 48, 340–349. [CrossRef] 290. Kang, H.; Kim, E.E.; Shokouhi, S.; Tokita, K.; Shin, H.-W. Texture Analysis of F-18 Fluciclovine PET/CT to Predict Biochemically Recurrent Prostate Cancer: Initial Results. Tomography 2020, 6, 301–307. [CrossRef] 291. Zamboglou, C.; Carles, M.; Fechter, T.; Kiefer, S.; Reichel, K.; Fassbender, T.F.; Bronsert, P.; Koeber, G.; Schilling, O.; Ruf, J.; et al. Radiomic Features from PSMA PET for Non-Invasive Intraprostatic Tumor Discrimination and Characterization in Patients with Intermediateand High-Risk Prostate Cancer—A Comparison Study with Histology Reference. Theranostics 2019, 9, 2595–2605. [CrossRef] 292. Khurshid, Z.; Ahmadzadehfar, H.; Gaertner, F.C.; Papp, L.; Zsóter, N.; Essler, M.; Bundschuh, R.A. Role of Textural Heterogeneity Parameters in Patient Selection for 177Lu-PSMA Therapy via Response Prediction. Oncotarget 2018, 9, 33312–33321. [CrossRef] 293. Ceriani, L.; Milan, L.; Virili, C.; Cascione, L.; Paone, G.; Trimboli, P.; Giovanella, L. Radiomics Analysis of [18F]- Fluorodeoxyglucose-Avid Thyroid Incidentalomas Improves Risk Stratification and Selection for Clinical Assessment. Thyroid 2021, 31, 88–95. [CrossRef] CAPÍTULO 3: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE ESTUDOS PET SOBRE ANÁLISES DE TEXTURA E RADIÓMICA EN CANCRO 136 294. Sollini, M.; Cozzi, L.; Pepe, G.; Antunovic, L.; Lania, A.; Di Tommaso, L.; Magnoni, P.; Erba, P.A.; Kirienko, M. [18F]FDG-PET/CT Texture Analysis in Thyroid Incidentalomas: Preliminary Results. Eur. J. Hybrid Imaging 2017, 1, 3. [CrossRef] 295. Nakajo, M.; Jinguji, M.; Shinaji, T.; Tani, A.; Nakabeppu, Y.; Nakajo, M.; Nakajo, A.; Natsugoe, S.; Yoshiura, T. 18F-FDGPET/CT Features of Primary Tumors for Predicting the Risk of Recurrence in Thyroid Cancer after Total Thyroidectomy: Potential Usefulness of Combination of the SUV-Related, Volumetric, and Heterogeneous Texture Parameters. Br. J. Radiol. 2019, 92, 20180620. [CrossRef] [PubMed] 296. Lee, H.S.; Oh, J.S.; Park, Y.S.; Jang, S.J.; Choi, I.S.; Ryu, J.-S. Differentiating the Grades of Thymic Epithelial Tumor Malignancy Using Textural Features of Intratumoral Heterogeneity via (18)F-FDG PET/CT. Ann. Nucl. Med. 2016, 30, 309–319. [CrossRef] [PubMed] 297. Nakajo, M.; Jinguji, M.; Shinaji, T.; Nakajo, M.; Aoki, M.; Tani, A.; Sato, M.; Yoshiura, T. Texture Analysis of 18F-FDG PET/CT for Grading Thymic Epithelial Tumors: Usefulness of Combining SUV and Texture Parameters. Br. J. Radiol. 2018, 91, 20170546. [CrossRef] 298. Saadani, H.; van der Hiel, B.; Aalbersberg, E.A.; Zavrakidis, I.; Haanen, J.B.A.G.; Hoekstra, O.S.; Boellaard, R.; Stokkel, M.P.M. Metabolic Biomarker-Based BRAFV600 Mutation Association and Prediction in Melanoma. J. Nucl. Med. 2019, 60, 1545–1552. [CrossRef] 299. Dittrich, D.; Pyka, T.; Scheidhauer, K.; Lütje, S.; Essler, M.; Bundschuh, R.A. Textural Features in FDG-PET/CT Can Predict Outcome in Melanoma Patients to Treatment with Vemurafenib and Ipililumab. Nuklearmedizin 2020, 59, 228–234. [CrossRef] [PubMed] 300. Xu, H.; Guo, W.; Cui, X.; Zhuo, H.; Xiao, Y.; Ou, X.; Zhao, Y.; Zhang, T.; Ma, X. ThreeDimensional Texture Analysis Based on PET/CT Images to Distinguish Hepatocellular Carcinoma and Hepatic Lymphoma. Front. Oncol. 2019, 9, 844. [CrossRef] 301. Blanc-Durand, P.; Van Der Gucht, A.; Jreige, M.; Nicod-Lalonde, M.; Silva-Monteiro, M.; Prior, J.O.; Denys, A.; Depeursinge, A.; Schaefer, N. Signature of Survival: A 18F-FDG PET Based Whole-Liver Radiomic Analysis Predicts Survival after 90Y-TARE for Hepatocellular Carcinoma. Oncotarget 2018, 9, 4549–4558. [CrossRef] 302. Nakajo, M.; Jinguji, M.; Nakajo, M.; Shinaji, T.; Nakabeppu, Y.; Fukukura, Y.; Yoshiura, T. Texture Analysis of FDG PET/CT for Differentiating between FDG-Avid Benign and Metastatic Adrenal Tumors: Efficacy of Combining SUV and Texture Parameters. Abdom. Radiol. 2017, 42, 2882–2889. [CrossRef] 303. Branchini, M.; Zorz, A.; Zucchetta, P.; Bettinelli, A.; De Monte, F.; Cecchin, D.; Paiusco, M. Impact of Acquisition Count Statistics Reduction and SUV Discretization on PET Radiomic Features in Pediatric 18F-FDG-PET/MRI Examinations. Phys. Med. 2019, 59, 117–126. [CrossRef] [PubMed] 304. Galavis, P.E.; Hollensen, C.; Jallow, N.; Paliwal, B.; Jeraj, R. Variability of Textural Features in FDG PET Images Due to Different Acquisition Modes and Reconstruction Parameters. Acta Oncol. 2010, 49, 1012–1016. [CrossRef] [PubMed] 305. Yang, P.; Xu, L.; Cao, Z.; Wan, Y.; Xue, Y.; Jiang, Y.; Yen, E.; Luo, C.; Wang, J.; Rong, Y.; et al. Extracting and Selecting Robust Radiomic Features from PET/MR Images in Nasopharyngeal Carcinoma. Mol. Imaging Biol. 2020, 22, 1581–1591. [CrossRef] 306. Oliver, J.A.; Budzevich, M.; Zhang, G.G.; Dilling, T.J.; Latifi, K.; Moros, E.G. Variability of Image Features Computed from Conventional and Respiratory-Gated PET/CT Images of Lung Cancer. Transl. Oncol. 2015, 8, 524–534. [CrossRef] 307. Shiri, I.; Rahmim, A.; Ghaffarian, P.; Geramifar, P.; Abdollahi, H.; Bitarafan-Rajabi, A. The Impact of Image Reconstruction Settings on 18F-FDG PET Radiomic Features: Multi-Scanner Phantom and Patient Studies. Eur. Radiol. 2017, 27, 4498–4509. [CrossRef] 308. Bailly, C.; Bodet-Milin, C.; Couespel, S.; Necib, H.; Kraeber-Bodéré, F.; Ansquer, C.; Carlier, T. Revisiting the Robustness of PET-Based Textural Features in the Context of Multi-Centric Trials. PLoS ONE 2016, 11, e0159984. [CrossRef] [PubMed] MANUEL PIÑEIRO FIEL 143 comprender a información complementaria proporcionada pola análise de textura, así como para probar a súa interpretación para o uso clínico. Neste sentido, a orixe da correlación dos índices de textura co volume tumoral é particularmente importante no cancro de pulmón. As asociacións entre os índices de textura e a supervivencia xeneral foron informadas previamente dunha maneira consistente en diferentes estudos [25,27,31,34,35]; non obstante, o volume tumoral, o cal tamén se correlaciona cun estadio máis avanzado da enfermidade, está fortemente asociado coa supervivencia [47–49] e, polo tanto, non está claro se o poder predictivo dos índices de textura son debidos a esta correlación. Nun intento de explicar isto, algúns estudos previos axustaron estatisticamente os modelos de supervivencia para o volume tumoral [27,46,50]; non obstante, foi demostrado que as correlacións entre os índices de textura e o volume son altamente non lineais, o que deixa pouco esclarecida a eficacia destes enfoques e, polo tanto, o valor real agregado dos índices de textura. 2. Material e Métodos 2.1 Conxunto de pacientes O noso estudo retrospectivo incluíu pacientes cun diagnóstico inicial de carcinoma de células non pequenas de pulmón (NSCLC) remitidos ao Servicio de Medicina Nuclear do Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS), para un estudo de 18FDG-PET/TC pre-tratamento dende Xaneiro a Setembro do 2018. O estadio tumoral foi establecido acorde coa clasificación TNM da sétima edición do AJCC [51]. 2.2 Datos phantom O modelo phantom empregado para o estudo de calidade de imaxe NEMA [52] foi empregado para imitala forma da parte superior do corpo humano, incluídas as esferas de vidro baleiras de uso común con diámetros internos de 3.7, 2.8, 1.7, 1.3 e 1 cm, e esferas máis grandes deseñadas e fabricadas especificamente para este traballo, con diámetros interiores de 10 cm e 6 cm. Desta forma, o noso estudo phantom abarcou un rango de volumes de 0.29 a 294 cm3, o cal é similar ao rango encontrado nos tumores de pulmón [46]. CAPÍTULO 4: ESTÁ A ANÁLISE DE TEXTURA FDG-PET RELACIONADA COA HETEROXENEIDADE BIOLÓXICA INTRA-TUMORAL NO CANCRO DE PULMÓN? 144 2.3 Escáner Vereos PET/CT Os estudios de PET foron realizados co Digital Vereos PET/CT (Philips), un escáner PET/CT deseñado para mellorar a detección das lesións máis pequenas e reducir a dose recibida e o tempo de estudo. O sistema Digital Vereos PET/CT é un escáner PET de conteo de fotóns dixital combinado cun sistema CT de 128 canles. A compoñente CT, baseada no Ingenuity CT, é un sistema helicoidal cunha cobertura axial de 40 mm. O anel do detector de PET consta de 18 módulos detectores, cada un dos cales conten unha matriz de 40 × 32 cristais de LYSO de 4 × 4 × 19 mm3 acoplados individualmente a contadores de fotóns dixitais. O anel ten un diámetro de 764 mm e unha lonxitude axial de 164 mm [53]. 2.4 Adquisición de datos PET 2.4.1 Preparación do paciente Para asegurar a correcta incorporación do radiotrazador, os pacientes realizaron un xaxún de polo menos 6 h antes da inxección de 3.5 MBq/Kg de 18F-FDG. Tamén se controlaron os niveles de glicosa en sangre e os pacientes descansaron nunha habitación escura 30 min antes da administración. 2.4.2 Preparación do phantom O phantom foi preparado con dúas configuracións diferentes de esferas: (a) esferas de 3.7, 2.8, 1.7, 1.3 e 1 cm de diámetro, e (b) esferas de 6 e 10 cm de diámetro. Para cada configuración, o fondo do phantom encheuse cunha solución homoxénea de 18F-FDG, mentres que as esferas enchéronse cunha concentración máis alta de 18F-FDG para xerar proporciones de esfera/fondo de aproximadamente 4 e 6. A actividade inxectada foi seleccionada para que a actividade inicial das esferas fose superior á medida nos tumores con maior captación de FDG, cubrindo así, tras 8 horas de descomposición, todo o rango de actividades observado na nosa mostra dos tumores pulmonares (dende 67 kBq/cm3 ata 2.8 kBq/cm3). MANUEL PIÑEIRO FIEL 145 2.4.3 Protocolo de adquisición Os datos dos pacientes e do phantom foron adquiridos usando exactamente o mesmo protocolo empregado para os exames de corpo enteiro na nosa institución. Empregáronse adquisicións de 2 minutos por cama, cun campo de visión axial de 16.4 cm para a primeira cama e de 10 cm para as posteriores, e o campo de visión transaxial de 576 mm. Os datos do phantom adquiríronse usando só unha posición da cama, centrada no phantom, con frames de 2 minutos durante 8 horas. Aqueles frames con actividades por debaixo ou por encima do rango de actividade observado nos tumores foron descartados e non se incluíron en ningunha das análises. Tódalas imaxes foron reconstruídas co software proporcionado polo fabricante (Philips PET/Vereos versión 2.0.2.26321) usando o algoritmo OSEM con 2 iteracións e 10 subconxuntos. Empregáronse vóxeles isotrópicos de 2 mm de tamaño. Activáronse as correccións de dispersión, randoms e de atenuación, pero non se realizou ningunha corrección de PSF. Para investigar a parte da heteroxeneidade medida que proven realmente da bioloxía tumoral e cal doutros factores, calculamos as características de textura de imaxes PET en pacientes con NSCLC e logo comparamos estes valores con ditas características de texturas das imaxes PET de esferas homoxéneas. Levouse a cabo o mesmo procedemento para os datos do paciente e do phantom, seguindo o esquema xeneral ilustrado na Figura 1. Un médico de medicina nuclear experimentado foi o encargado de delimitar manualmente cada tumor/esfera nunha caixa de recorte e realizouse unha segmentación automática dentro de dita caixa aplicando un umbral de 0.45×SUVmáx [54]. As características de textura foron obtidas utilizando algoritmos implementados internamente en MATLAB (The MathWorks, Inc). Para facilitar a comparación coa literatura publicada con anterioridade, calculamos exactamente os mesmos índices que en [46], e a maiores calculamos 4 características de textura adicionais, as cales se encontraran previamente asociadas con resultados clinicamente relevantes entre os pacientes con cancro de pulmón [33]. Este conxunto de índices inclúe características estatísticas de primeira orde e características de textura, derivadas da matriz de co-ocurrencia (CM)[12] e a “matriz de zona de tamaño (Size-Zone-Matrix, SZM) [55]. Adoptamos a mesma definición para a CM que en [46], na que empregamos unha soa matriz tendo en conta as 13 direccións simultaneamente para calcular os elementos P(I,J) da CM, usando unha distancia de n=1 píxels CAPÍTULO 4: ESTÁ A ANÁLISE DE TEXTURA FDG-PET RELACIONADA COA HETEROXENEIDADE BIOLÓXICA INTRA-TUMORAL NO CANCRO DE PULMÓN? 146 veciños. As características seleccionadas e calculadas a partir da CM [12] foron Entropy, Dissimilarity, Energy, Contrast e Homogeneity. As características seleccionadas calculadas a partir da SZM [55] foron High Intensity Large Area Emphasis (HILAE), Gray Level NonUniformity Normalized (GLNN), e zone percentage (ZP). As características foron calculadas despois da cuantificación en 64 niveis de grises como se describiu anteriormente en [45,46,56– 59]. No material complementario proporcionase unha descrición máis detallada dos índices de textura. Entropy, Dissimilarity, HILAE e ZP demostraron solidez con respecto aos efectos de volume parcial e segmentación [56], e axustes de reconstrución [42], así como una alta reproducibilidade [57]. 3. Análises estatístico Para as estatísticas de carácter descritivo, empregouse a media ± desviación estándar. Empregouse unha función “spline” de suavizado para modelar a dependencia entre os índices de textura e o volume nas esferas homoxéneas. O parámetro de suavizado foi establecido mediante unha validación cruzada. Os modelos spline resultantes foron posteriormente empregados para predicir os índices de textura nos tumores de pulmón, empregando o volume do tumor como único predictor. Ademais, informamos os errores cadráticos medios (RMSE) para proporcionar unha medida de calidade do axuste. Finalmente, realizáronse análises de correlación de Pearson entre as características de textura preditas e medidas para estimar a fracción de varianza (r2) que explica o modelo baseado no phantom. Para facilitar o axuste da regresión spline, HILAE foi transformada a unha escala logarítmica debido a seu rango de valores (~700 a 22000) e para reducir a asimetría dos residuos. Empregouse a regresión de riscos proporcionais de Cox para investigar as asociacións entre as características de textura e a supervivencia xeral. Estas análises realizáronse con características de textura sen procesar e con características de textura axustadas polo volume, restando a dependencia do volume utilizando no modelo spline baseado no phantom. Tódalas análises realizáronse utilizando Matlab (The MathWorks, Inc). MANUEL PIÑEIRO FIEL 147 Figura 1. Diagrama esquemático do procedemento empregado para o cálculo de características de textura nos dous grupos de imaxes, tumores pulmonares e esferas. 4. Resultados 4.1 Características dos pacientes Na táboa 1 veñen recollidas as características tumorais dos pacientes incluídos neste estudio. Oitenta e cinco pacientes cumpriron cos criterios clínicos e de imaxe para a súa inclusión. A media de idade foi de 68 ± 10 anos, sendo 19 mulleres (12/19 fumadoras) e 62 homes (62/62 fumadores). O estadio tumoral foi determinado en 75/85 pacientes, con 11 pacientes con estadio I, 2 pacientes con estadio II, 28 pacientes con estadio III e 34 pacientes co estadio IV. Tódolos tumores estaban correctamente segmentados e os volumes tumorais oscilaban entre 0.35 e 399.7 cm3. Como exemplo, a Figura 2 mostra as exploracións PET de tres pacientes representativos. CAPÍTULO 4: ESTÁ A ANÁLISE DE TEXTURA FDG-PET RELACIONADA COA HETEROXENEIDADE BIOLÓXICA INTRA-TUMORAL NO CANCRO DE PULMÓN? 148 Táboa 1. Características dos pacientes e dos tumores Características do pacientes n (%) (n=85) Sexo Masculino 63 (74.12%) Femenino 22 (25.88%) Idade (anos) Media 68 Rango 41–87 Fumador/a n (%) (n=82) Masculino 62/62 (100%) Femenino 12/19 (63.15%) Características do tumor Estadío n (n=75) I 11 II 2 III 28 IV 34 Volume (cm3) n (n=85) <10 37 10-30 26 30-50 3 50-100 9 100-150 7 150-200 1 >200 2 Estatísticas Valor (cm3) Media 36 Mediana 13 Min-max 0.35 - 399.7 MANUEL PIÑEIRO FIEL 149 4.2 Características de textura e volume A Figura 3 mostra a dependencia das características de textura medidas en tumores e esferas co volume. Todas as características de textura mostraron fortes correlacións non lineais co volume, tanto en tumores como nas esferas. Ademais, os índices de textura medidos nos tumores e nas esferas mostraron unha superposición significativa, particularmente relevante para Dissimilarity (Fig. 3b), ZP (Fig. 3d), Contrast (Fig. 3f), GLNN (Fig. 3g) e Homogeneity (Fig. 3g). 3h). Entropy (Fig. 3a), HILAE (Fig. 3c) e Energy (Fig. 3e) mostraron lixeiras diferencias entre esferas e tumores para volumes máis grandes, pero pese a iso, a superposición foi significativa. Para volumes grandes, os valores de Entropy e Energy obtidos nos tumores foron maiores que os obtidos nas esferas, mentres que o valor de HILAE medido nos tumores foi menor que o medido nas esferas. Figura 2. Exemplos representativos de tres lesións tumorais analizadas neste estudo, con volumes de (a) 3.5 cm3, (b) 25.2 cm3 e (c) 399.7 cm3. O panel (d) mostra a segmentación tumoral resultante, descrita na sección de análises de datos PET. 4.3 Correlacións entre as características medidas en tumores e esferas A Figura 4 mostra os valores das características de textura preditos utilizando o volume tumoral co modelo spline baseado no phantom fronte ás características de textura medidas nos tumores. Encontráronse correlacións fortes e significativas en tódalas características estudadas (r > 0,7, p<0,0001). As correlacións entre os índices de textura preditos e tumorais foron moi altas para Dissimilarity (r=0.95, r2=0.90, RMSE=0.993), Contrast (r=0.95, r2=0.91, RMSE=28.83), ZP (r=0.94, r2=0.90 , RMSE=0.055), GLNN (r=0.93, r2=0.86, RMSE=0.0393) e Homogeneity (r=0.90,r2=0.82, RMSE=0.0197); e alta para Entropy (r=0.70, r2=0.50, RMSE=0.261) e log(HILAE) (r=0.73,r2=0.53, RMSE=0.192). En cambio, encontramos unha CAPÍTULO 4: ESTÁ A ANÁLISE DE TEXTURA FDG-PET RELACIONADA COA HETEROXENEIDADE BIOLÓXICA INTRA-TUMORAL NO CANCRO DE PULMÓN? 150 baixa correlación só no caso de Energy (r=0.55, r2=0.30, RMSE=0.00046). Os valores de r2 indican que o 90% da varianza de Dissimilarity, Contrast e ZP foi impulsada por información de non heteroxeneidade, 80% para GLNN e Homogeneity, mentres que esta fracción de varianza reduciuse a máis do 50% para Entropy e HILAE , e cerca do 30 % para Energy. 4.4 Análise de supervivencia Probamos se as correlacións observadas co volume poderían impulsar ou ocultar asociacións coa supervivencia xeral. A Táboa 2 resume os resultados das regresións de Cox univariables para cada característica de textura, con e sen subtracción do efecto do volume estimado polo noso modelo baseado no phantom. Encontramos que, entre as características sen axustar polo volume, só Entropy e Energy estaban asociadas coa supervivencia (b = -0.90, p = 0,01; b = 510, p = 0.01, respectivamente). Estas asociacións desapareceron ao axustar polo efecto do volume estimado (b = -0.43, p = 0.20; b = 3.6, p = 0.98), non obstante, HILAE emerxeu asociada coa supervivencia (b = -0.35 , p = .008). Táboa 2. Resultados dos modelos de riscos proporcionais de Cox. Os resultados preséntanse como modelos de coeficientes (valores de p). Dissimilarity Entropy log (HILAE) ZP Energy Contrast GLNN Homogeneity b coefficient -0.08 (0.15) -0.90 (0.01) -0.28 (0.62) -1.28 (0.22) 510 (0.01) -0.002 (0.28) -2.4 (0.14) 6.2 (0.06) adjusted b coefficient 0.10 (0.32) -0.44 (0.30) -0.35 (0.008) 2.37 (0.15) 3.6 (0.98) 0.003 (0.33) 3.1 (0.24) -6.1 (0.28) MANUEL PIÑEIRO FIEL 151 Figura 3. Dependencia das características de textura do volume da lesión, para tumores reais (triángulos vermellos e sólidos) e esferas homoxéneas (círculos negros e sólidos). As características de textura analizadas foron (a) Entropy, (b) Dissimilarity, (c) HILAE, (d) ZP, (e) Energy, (f) Contrast, (g) GLNN, e (h) Homogeneity . CAPÍTULO 4: ESTÁ A ANÁLISE DE TEXTURA FDG-PET RELACIONADA COA HETEROXENEIDADE BIOLÓXICA INTRATUMORAL NO CANCRO DE PULMÓN? 152 Figura 4. Características de textura preditas VS medidas nos tumores pulmonares.