Patología endometrial en el cáncer de mama

- 1 - UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA PATOLOGÍA ENDOMETRIAL EN EL CÁNCER DE MAMA Tesis realizada y presentada por Javier Valdés Pons para optar al Grado de Doctor ISBN 978-84-9887-726-7 (Edición digital PDF) - 2 - UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA DEPARTAMENTO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA PATOLOGÍA ENDOMETRIAL EN EL CÁNCER DE MAMA Tesis realizada y presentada por Javier Valdés Pons para optar al Grado de Doctor 2011 Directores de la Tesis: Dr. Jorge F. Cameselle Teijeiro Doctor en Medicina y Cirugía Instituto de Patología e Inmunología de la Universidad de Oporto Prof. Dr. Alejandro Novo Domínguez Catedrático de Obstetricia y Ginecología Facultad de Medicina de Santiago de Compostela - 3 - D. Jorge F. Cameselle Teijeiro, Doctor en Medicina y Cirugía y D. Alejandro Novo Domínguez, Catedrático de Obstetricia y Ginecología del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Santiago de Compostela CERTIFICAN: Que el trabajo de investigación titulado “`PATOLOGÍA ENDOMETRIAL EN EL CÁNCER DE MAMA”, presentado por D. Javier Valdés Pons para optar al Grado de Doctor en Medicina y Cirugía, ha sido realizado bajo nuestra dirección. Revisado el mismo, quedamos conformes con su presentación para ser juzgado como Tesis Doctoral por el correspondiente tribunal. Para que conste a los efectos oportunos, firmamos el presente certificado en Santiago de Compostela a 19 de Enero del año 2011. Fdo.: Dr. Jorge F. Cameselle Teijeiro Fdo.: Prof. Dr. Alejandro Novo Domínguez - 4 - Agradecimientos Cuando comencé este trabajo de investigación, hace ya varios años, recibí el apoyo de muchos compañeros y amigos. Ahora al finalizarlo, hago balance de la ayuda recibida y me doy cuenta de que la colaboración de cada uno de ellos ha sido imprescindible para la conclusión de esta Tesis. Mi agradecimiento especial: Al Dr. Jorge F. Cameselle Teijeiro , Doctor en Medicina y Cirugía. Su entusiasmo, generosidad, constancia y dedicación en la investigación del cáncer de mama han sido los verdaderos motores para la realización de este trabajo. A su mujer, la Dra. María Emilia Cortizo Torres , por las numerosas sugerencias aportadas, y a sus hijos – Ignacio y Lucía - por la colaboración en su trabajo. Al Prof. Dr. Alejandro Novo Domínguez , Catedrático de Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de Santiago de Compostela, por su hospitalidad, la confianza y el apoyo que en todo momento me ha brindado. Durante mi época de estudiante, la calidad de sus clases hicieron despertar en mí el interés por la Ginecología, y posteriormente gracias a las facilidades que me ha dado he podido desarrollar este trabajo de investigación. Al Prof. Dr. Fernando Carlos Schmitt , Director del Instituto de Patología e Inmunología Molecular de la Universidad de Oporto (IPATIMUP). Experto en patología mamaria cuyo prestigio es reconocido internacionalmente, por el constante apoyo que brinda a nuestro grupo de investigación, del que es una pieza clave. Hago extensivo este agradecimiento a todo el personal de la Unidad de Investigación de Patología Mamaria del IPATIMUP (Oporto), por su trabajo y las facilidades dadas para la elaboración de este estudio. Al Dr. Enrique Fluiters , médico de Familia, por su generosidad y talento. Su ingenio y asesoramiento me han permitido comprender los aspectos estadísticos más importantes de nuestra investigación. - 5 - Al Profesor Dr. Avelino Senra Varela , Catedrático de Medicina, su libro “La Tesis Doctoral en Medicina” me ha servido para iniciarme en la metodología de la investigación científica y ha sido una guía para la elaboración de mi propia Tesis Doctoral. Los médicos gallegos siempre le estaremos agradecidos. A los Doctores Rosa Mallo Alonso y Gonzalo de Castro Parga, radióloga y cirujano, miembros del Proyecto Águeda Cáncer de Mama y de la Unidad de Mama del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Su disposición, capacidad de trabajo, y colaboración continua son estimulantes tanto para el trabajo cotidiano como para la investigación en esta materia. Hago extensivo este agradecimiento al resto de mis compañeros del grupo de investigación de enfermedades mamarias del área sanitaria del sur de Pontevedra (proyecto Águeda-Vigo) y a los compañeros de la Unidad de Mama del CHUVI por los múltiples apoyos recibidos. Al todo el personal médico, enfermeras, auxiliares y secretarias de los Servicios de Obstetricia y Ginecología y de Anatomía Patológica del Hospital Xeral-Cíes, CHU de Vigo . De una manera muy especial a mis compañeras de guardia y quirófano, la Dra. Margarita Gil, la Dra. Margarita Vega y la Dra Porto, por todo el apoyo, ayuda y cariño que me prestan. A todos los ginecólogos de Vigo y del resto de Galicia por su amistad, y a las enfermeras de quirófano que tanto me ayudan. A Elisa Gayo Rodas, Olimpia Pérez Rodríguez, Ángeles Plaza Marcuño, personal administrativo del Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo por su constante, amable y generosa colaboración para este trabajo. A Arancha Barbosa Pérez, Almudena Casas Lago, María Cerdeira Domínguez, María Magdalena Durán Vaz, Yolanda Gregorio Gregorio, Pilar Outes Ruso y Rebeca Rey Otero, personal citotécnico del Servicio de Anatomía Patológica del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo que desde hace ya casi dos décadas han estado alertas en el seguimiento de la patología ginecológica de las enfermas con cáncer de mama. Alguna ya jubilada y otras con destinos laborales diferentes, todas han colaborado intensa y desinteresadamente. - 6 - A los técnicos de autopsia Praxedes Ríos Pérez y Enrique Vázquez Santamaria, siempre amables, atentos y generosos en la búsqueda de cualquier informe o muestra de tejido. Al resto de personas que de una mera desinteresada y anónima vienen colaborando desde hace ya muchos años en el Proyecto Águeda – Vigo, con la finalidad de profundizar en el conocimiento del cáncer de mama. De una manera muy especial, nuestro agradecimiento para Beatriz Fernández Pérez , Mercedes González Crespo, Amparo González Domínguez, Olga Míguez Senra , Ana Nieto Jácome, María Victoria Pombar Rodríguez, Diego Sanmartín Villar y María Souto Cortizo. A los Servicios de Archivo General y Biblioteca del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo por las enormes facilidades dadas por todo el personal, que pese a su gran carga de trabajo colaboraron desde el anonimato con una disponibilidad excepcional. A aquellos amigos , que por su actitud en la vida y disciplina constituyen para mí un ejemplo. Y a las enfermas de cáncer de mama , las que están y las que ya no están. A sus familias. Todas ellas han compartido con nosotros sus recuerdos, muchos de ellos dolorosos, y han hecho que este trabajo tenga para mí un sentido especial. Gracias. - 7 - A mi madre y a mi hermana por que siempre están y estarán conmigo. A Paty, mi mujer, por quererme. A Dana, mi hija, por ser como es. - 8 - ÍNDICE AGRADECIMIENTOS.....................................................................................................4 INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS .................................................................................13 REVISIÓN CRÍTICA DE LA PATOLOGÍA ENDOMETRIAL........................................15 Aproximación a la patología proliferativa endometrial..........................................................................................16 Efectos endometriales del Tamoxifeno y otras hormonas exógenas......................................................................17 Tamoxifeno y su efecto endometrial........................................................................................................................17 Raloxifeno y su efecto endometrial..........................................................................................................................21 Estrógenos y su efecto endometrial..........................................................................................................................21 Progestágenos y contraceptivos hormonales y su efecto endometrial.....................................................................22 Terapia hormonal sustitutiva y su efecto endometrial .............................................................................................24 Métodos para el diagnostico endometrial.................................................................................................................26 Legrado uterino.........................................................................................................................................................27 Aspiración endometrial y biopsia endometrial.........................................................................................................27 Histeroscopia.............................................................................................................................................................28 Ecografía vaginal ......................................................................................................................................................31 Doppler ecográfico....................................................................................................................................................36 Técnicas especiales de imagen .................................................................................................................................38 Biopsia endometrial..................................................................................................................................................40 Histología del endometrio normal.......................................................................................................................40 Procesos patológicos proliferativos endometriales ..................................................................................................42 Pólipo endometrial....................................................................................................................................................42 Clasificación de los pólipos por sus rasgos histológicos ....................................................................................44 Cáncer de mama y pólipo endometrial................................................................................................................49 Tratamiento del pólipo endometrial ....................................................................................................................49 Hiperplasia endometrial............................................................................................................................................51 Terminología y clasificación de la hiperplasia....................................................................................................52 Rasgos patológicos de la hiperplasia...................................................................................................................53 Hiperplasia atípica................................................................................................................................................55 - 9 - Cáncer de mama e hiperplasia endometrial.........................................................................................................58 Tratamiento de la hiperplasia endometrial..........................................................................................................59 Carcinoma endometrial.............................................................................................................................................59 Factores de riesgo del cáncer endometrial ..........................................................................................................60 Motivo y método del diagnóstico........................................................................................................................62 Cáncer de mama y cáncer de endometrio............................................................................................................64 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del carcinoma endometrial...........................................68 Grado histológico.................................................................................................................................................70 Criterios para el diagnóstico del adenocarcinoma endometrial bien diferenciado.............................................72 Tipos de carcinoma endometrial..........................................................................................................................72 Sarcomas uterinos................................................................................................................................................82 Factores pronósticos histológicos e inmunohistológicos del cáncer endometrial..............................................85 Estadiaje preoperatorio del cáncer de endometrio ..............................................................................................88 Estadiaje del cáncer del cuerpo uterino...............................................................................................................89 Tratamiento del cáncer de cuerpo uterino...........................................................................................................93 Evolución y recurrencias .....................................................................................................................................99 Cáncer de endometrio hereditario......................................................................................................................102 REVISIÓN CRÍTICA DEL CÁNCER DE MAMA.........................................................106 Introducción ...............................................................................................................................................................107 Factores de riesgo.......................................................................................................................................................107 Clasificación del cáncer de mama por tipo histológico .........................................................................................109 Clasificación del cáncer de mama por grado histológico......................................................................................111 Clasificación del cáncer de mama por el sistema TNM ........................................................................................112 Clasificación molecular del cáncer de mama .........................................................................................................117 Concepto de cáncer de mama esporádico, familiar y hereditario........................................................................121 Tratamiento hormonal del cancer de mama..........................................................................................................123 Quimioprevención del cáncer de mama..................................................................................................................126 Factores pronósticos y predictivos en el cáncer de mama ....................................................................................127 Componente intraductal extenso y Enfermedad de Paget .....................................................................................128 Afectación linfática axilar y tamaño tumoral.........................................................................................................128 Índice Pronóstico de Nottingham...........................................................................................................................129 Receptores hormonales en el cáncer de mama.......................................................................................................130 - 16 - Aproximación a la patología proliferativa endometrial El endometrio es un tejido especial. Sus peculiaridades derivan de la gran sensibilidad de respuesta a los diferentes niveles de hormonas sexuales de la mujer, lo que genera un proceso cíclico caracterizado por un alto metabolismo y renovación celular. No está muy clara la necesidad fisiológica de tanto desgaste celular, ya que las más de 500 menstruaciones que tendrá una mujer fértil a lo largo de su vida no tienen una justificación práctica cuando los humanos consiguen tasas reproductivas tan bajas. Quizá sea preciso para asegurar un epitelio nuevo y normal para la implantación endometrial del embrión, pero algo tan obvio probablemente no sea la única respuesta. El conocimiento actual del tejido endometrial es limitado, pero sabemos que posee una alta susceptibilidad de desarrollar diferentes patologías proliferativas como los pólipos, las hiperplasias y los adenocarcinomas (el cáncer genital más frecuente en la mujer). Todos estos procesos proliferativos son hormonodependientes, lo que lleva a comparar este tejido al de la mama. Su forma de presentación clínica típica es el sangrado genital. Conocemos que los estados de hiperestrogenismo mantenido sin oposición gestagénica así como el uso prolongado de Tamoxifeno se asocian a la aparición de cáncer de endometrio1,2,3. Las recomendaciones del American College of Obstetrics and Gynecologists4 (2000) deben ser tenidas en cuenta en las mujeres que utilizan Tamoxifeno. La forma de presentación más frecuente del cáncer endometrial es el sangrado genital5,6. Pero debemos reconocer que el sangrado uterino patológico más frecuente es el sangrado uterino disfuncional. Clínicamente este sangrado indica disfunción ovulatoria. Por definición, el sangrado uterino disfuncional excluye sangrado postmenopáusico o sangrado debido a la presencia de procesos patológicos específicos tales como pólipos, hiperplasia, carcinoma, inflamación, hormonas exógenas y complicaciones del embarazo7. Por tanto, su reconocimiento obliga descartar procesos más severos tales como la hiperplasia y el adenocarcinoma. Efectos endometriales del Tamoxifeno y otras hormonas exógenas. Las mujeres reciben preparados hormonales por distintas razones, como son: control de natalidad, sangrado uterino disfuncional, síntomas peri-postmenopáusicos, endometriosis, carcinoma e hiperplasia endometrial, carcinoma de mama, y ciertos tipos de infertilidad. En general la hormona exógena es un derivado progestagénico, pero también pueden ser estrógenos e incluso hormonas androgénicas. El endometrio variará según los efectos de esas hormonas. En los casos de sangrado anormal disfuncional, probablemente haya que realizar una biopsia endometrial por aspiración, histeroscopia o legrado, sobretodo si el tratamiento no corrige la anomalía. Otras veces la biopsia estará indicada para evaluar el estado del endometrio tras terapia hormonal, como en el caso de la hiperplasia manejada con terapia progestágena (principalmente de forma local con dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel) o en el seguimiento rutinario de mujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva o con Tamoxifeno. El tipo de hormona, la dosis, y la duración de la terapia influyen en la apariencia microscópica de la biopsia endometrial. La información clínica de la enferma ayuda a la interpretación patológica. Tamoxifeno y su efecto endometrial El Tamoxifeno (2-[4-[(Z)-1,2di(fenil)but-1-enil]fenoxi]-N, N-dimetiletanamina) es un estrógeno modulador del receptor de los estrógenos que actúa como agente inhibidor (antiestrógeno) en el tejido mamario, pero como agente estimulador (estrogénico) en el metabolismo del colesterol, en la densidad mamaria y en las células endometriales8. Ilustración 1.- El Doctor V Craig Jordan es considerado el científico que descubrió las propiedades preventivas del Tamoxifeno para el cáncer de mama9, principalmente a través de los estudios de diferentes moléculas con propiedades antiestrogénicas realizados para su Tesis Doctoral en la Universidad de Leeds Las mujeres que reciben 20 mg de Tamoxifeno al día, poseen unas concentraciones en plasma de 4-OH-N-desmetiltamoxifen (endoxifen) de 6 a 10 veces mayores que de 4hidroxitamoxifen (ambos metabolitos del Tamoxifeno). Mientras que para el 4hidroxitamoxifen hay múltiples enzimas que actúan, para la formación de 4-OH-N- - 17 - desmetiltamoxifen actúa predominantemente la CYP2D6 a través de otro metabolito, el Ndesmetiltamoxifen que es el metabolito más abundante. Las variaciones en la actividad de esta batería enzimática implican mayor o menor nivel en plasma del 4-OH-Ndesmetiltamoxifen10,11. Ilustración 2.- Metabolismo orgánico del Tamoxifeno El Tamoxifeno es una prodroga que requiere la activación metabólica para su actividad farmacológica. El 4-OH-N-desmetilTamoxifeno (endoxifeno) es el metabolito actualmente más relacionado con la actividad antioncogénica del Tamoxifeno. Junto con el 4-hidroxitamoxifeno, actúan sobre los receptores estrogénicos alfa y beta suprimiendo la actividad de las líneas celulares de cáncer de mama12,13 erapia hormonal en gene El Tamoxifeno bloquea la estimulación de las células cancerígenas de mama inhibiendo la traslocación y el transporte nuclear de los receptores de estrógenos, así como modificando la conformación que adquiere el complejo hormona-receptor cambiando la respuesta final dependiente de los estrógenos14,15. Un estímulo prolongado reduce la actividad ADN-polimerasa disminuyendo dicha respuesta. El Tamoxifeno se utiliza desde hace años como tratamiento en el cáncer de mama, en sus recidivas y en la quimioprevención, con excelentes resultados16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26. Puede ser agonista, agonista parcial o antagonista a nivel del receptor de estrógenos dependiendo del tipo celular. A nivel mamario actúa como antagonista estrogénico, aunque no siempre es así. También existe en la práctica una resistencia el efecto del fármaco. Esta resistencia puede ser intrínseca o adquirida, y para explicarla se han propuesto diferentes mecanismos. Una explicación sería la mayor o menor activación metabólica del Tamoxifeno a través de la CYP2D6. Experimentalmente y clínicamente se ha demostrado que los cánceres de mama que sobreexpresan HER2 se asocian con resistencia al tratamiento con Tamoxifeno y a la t ral27,28,29,30,31,32,33,34,35. El tamoxifeno ha mejorado la supervivencia en muchas mujeres con cáncer de mama, pero también es potencialmente carcinogénico a nivel endometrial36,37,38,39,40,41. Las variantes genéticas del metabolismo del Tamoxiffeno es posible que se asocien a un riesgo incrementado de desarrollar cáncer de endometrio por el uso de Tamoxifeno. También se - 18 - - 19 - relaci icos estrogénicos y de progesterona incrementan de 2 a 3 v ama que reciben Tamoxifeno37,40. El riesgo relativo de de ente (2000) se recomienda realizar ecografía previa al uso de Tamoxifeno y, si se detectan lesiones endometriales tratarlas4 cuestionándose la utilidad de la ecografía seriada. onan con el cáncer de endometrio los genes ERBB2, PTEN, PPARG, PGR, MIR19A y MIR2142,43,44. La mayoría de las mujeres premenopáusicas con ciclos normales que toman Tamoxifeno siguen teniendo ciclos menstruales regulares, pero algunas desarrollan amenorrea. A menudo, los niveles sér eces su valor normal. En las mujeres postmenopáusicas el Tamoxifeno tiene un efecto estrogénico sobre el epitelio vaginal. Diferentes estudios sugieren un pequeño incremento en la incidencia de carcinoma endometrial en enfermas de cáncer de m sarrollar carcinoma endometrial parece estar dentro del mismo rango que el que existe con el uso de estrógenos sin oposición. Durante años se indicó en el seguimiento de las mujeres a tratamiento con Tamoxifeno, la realización de ecografías vaginales seriadas para la valoración endometrial. Dada la baja incidencia de estos tumores, el elevado número de falsos positivos ecográficos, y que la mayoría asientan sobre lesiones proliferativas previas, actualm Ilustración 3.- Enferma de CM a tratamiento durante 2 años con Tamoxifeno con imagen ecográfica vaginal e imágenes de la cavidad uterina mediante histeroscopia La mayoría de las ecografías que muestran engrosamiento endometrial, histeroscópicamente se corresponde con un endometrio atrófico-quístico benigno. La explicación de este hecho es la medición equivocada de la porción proximal del miometrio, probablemente debido a cambios vasculares locales inducidos por el Tamoxifeno Algunos pólipos detectados en mujeres usuarias de Tamoxifeno muestran glándulas marcadamente hiperplásicas y otras muestran glándulas quísticas con cambio focal “adenomatoso” o atipia. Ocasionalmente, muestran focos de cambios secretores en las glándulas con citoplasma claro a vacuolado. Ilustración 4.- Ecografía vaginal: pólipo en mujer a tratamiento con n citoplasmas vacuolados compatibles con cambios secretores parciales Tamoxifeno Los pólipos endometriales también pueden surgir de nuevo en pacientes a tratamiento con Tamoxifeno. La mayoría de estos pólipos muestran cambios ligeramente hiperplásicos y semejan a los pólipos hiperplásicos vistos en enfermas que no reciben tratamiento hormonal. Pueden mostrar glándulas focales co - 20 - - 21 - endometrial45,46,47,48, especialmente los pólipos (aproximadamente un 25% de lo Ra ulas que mantuvieran esta acción, disminuyendo el estímulo estrogénico endometrial. El hecho de realizar un pretratamiento de las lesiones endometriales en usuarias de Tamoxifeno en la posmenopausia, no elimina la posibilidad de una nueva patología proliferativa s casos). loxifeno y su efecto endometrial Observado el efecto antitumoral en el cáncer de mama del Tamoxifeno, se buscaron nuevas moléc Ilustración 5.- Estructura molecular del Raloxifeno Es un compuesto que se une al receptor de estrógeno con alta afinidad generando un 49,50 a potente actividad antiestrogénica y mínimo efecto uterotrófico ,51 e incluso bloquea la actividad uterotrófica del estradiol y Tamoxifeno52 l Tamoxifeno53 ni en aque dice de confianza del 95% de 0,09-0,29) tanto para h Es educe significativamente la morbilidad y la mo El Raloxifeno no tiene efecto sobre los tumores resistentes a llos donde no se encuentra expresado el receptor estrogénico54. En el estudio STAR2 la incidencia de cáncer de útero fue menor en el grupo de Raloxifeno (23 casos en 4,712 mujeres, lo que supone 1,3 casos por cada mil mujeres año) frente al grupo de Tamoxifeno (36 casos en 4,732 mujeres, lo que supone 2 casos por cada mil mujeres año), pero estos datos no han sido estadísticamente significativos (riesgo relativo de 0,62 e índice de confianza del 95% de 0,35-1,08). La incidencia de hiperplasia endometrial fue un 84% menor en el grupo de raloxifeno frente al grupo de Tamoxifeno (riesgo relativo de 0,16 con un ín iperplasia atípica como no atípica. trógenos y su efecto endometrial La terapia estrogénica es ampliamente usada en mujeres peri-postmenopáusicas para tratar lla inestabilidad vasomotora, la vaginitis atrófica y la osteoporosis55,56,57. El reemplazo estrogénico postmenopáusico también r rtalidad por las enfermedades cardiovasculares. - 22 - perpuesto. La estimulación estrogénica prolo arcinoma, y el más alto riesgo está en mujeres qs más im será de bajo grado e invasión su 1,61. La apariencia morfológica del endometrio por el efecto de la terapia con progesterona es variable y dosis y duración de la proge El uso de hormonas estrogénicas sin contraposición de gestágenos en útero intacto está asociado con un incremento del riesgo de desarrollar adenocarcinoma endometrial58,59. La estrógenoterapia sin oposición modifica el endometrio dependiendo de la dosis y de la duración de su uso. A menudo el patrón es de fase proliferativa endometrial, mostrando glándulas tubulares tortuosas y abundante estroma. El patrón puede ser idéntico al de los ciclos anovulatorios y tener ruptura y sangrado su ngada puede llevar a patrones de fase proliferativa desordenada o hiperplásica y cambios citoplasmáticos epiteliales relacionados con estrógenos, especialmente la diferenciación escamosa y cambio de célula ciliada. En algunas enfermas el uso continuado de estrógenos puede llevar a hiperplasia atípica y a adenocarcinoma60. El riesgo de malignidad se incrementa con la duración de la terapia. Generalmente el uso de estrógenos sin oposición en períodos superiores a 2 ó 3 años puede provocar el desarrollo de adenoc ue toman estrógenos por 10 o más años. La duración de la terapia generalmente e portante que las dosis de los estrógenos. En general cuando el carcinoma se desarrolla, perficial Progestágenos y contraceptivos hormonales y su efecto endometrial depende del estatus subyacente del endometrio así como de la sterona62. Ilustración 6.- Microscopía: efecto progestacional. Las características morfológicas del efecto progestagénico son: tejido desde abundante (con s ón encontrado dependerá del grado de afectación estrogénica del endometrio y de la dosis y duración de la administración de progesterona. En realidad, es frecuente la glándulas tortuosas mostrando marcada actividad secretora) hasta pequeñas y atróficas, con efectos deciduales (tipo embarazo) del estroma con infiltrado linfoide, ectasia vascular y efectos atrófico Los efectos de la progesterona pueden resumirse en tres patrones morfológicos generales: deciduales (tipo embarazo), secretores y atróficos. El patr - 23 - super vénulas en la porción superficial del endometrio se vuelven ectásicas y en algunas ocasiones se observa cambio escamoso prominente (metaplasia) d posición entre los distintos patrones del efecto de la progesterona sobre el endometrio. El patrón decidual o tipo embarazo, como el término implica, marca la diferenciación de las glándulas y el estroma endometrial hacia un punto donde el endometrio muestra transformación decidual del estroma propio del embarazo. Esta morfología es más común en la terapia con dosis altas de progesterona por ciclos anovulatorios o en los casos de tratamiento gestagénico de la hiperplasia. En estos casos, la cantidad de tejido puede ser copiosa y la biopsia puede mostrar grandes fragmentos de tejido polipoide. Las células estromales crecen y muestran citoplasma abundante y bordes celulares prominentes, semejando a la decidua del embarazo. Puede mostrar figuras mitóticas ocasionales y las arterias espirales marcado engrosamiento. Las entro de las glándulas. Ilustración 7.- Microscopía: endometrio con reacción de Arias-Stella. La reacción de Arias-Stella, con agrandecimiento nuclear e hipercromasia, puede verse en endometrios con patrón decidual, pero es un hallazgo poco frecuente acto para evaluar con precisión los cambios asociados con el efecto progestagénico. Esto también está indicado para el ginecólogo que realiza biopsias dirigidas histeroscópicamente. Cuando este efecto se mantiene en el tiempo, frecuentemente surgirán áreas de ruptura y sangrado, especialmente cuando se trombosan las vénulas dilatadas. La ruptura, el colapso del estroma y el de las glándulas enmascara parcialmente el patrón endometrial. Las glándulas se fragmentan y se colocan orientadas al azar. Consecuentemente, es importante evitar las áreas de sangrado activo y buscar el tejido int Ilustración 8.-. Ecografía vaginal. Endometrio fino de 3,6 mm por ecografía. Efecto gestagénico prolongado en mujer de 26 años y uso prolongado de gestágeno único vía oral con sangrado menstrual (muy escaso) irregular - 24 - ; se pueden encontrar figuras mitóticas dispersas en el es El patrón atrófico representa el otro extremo del espectro del efecto progestágeno, en el cual el endometrio está hipoplásico. El patrón secretor del efecto progestágeno imita los cambios glandulares y estromales de la fase lútea del ciclo menstrual. Este patrón es similar al decidual pero ni las glándulas ni el estroma muestran una respuesta tan exagerada. Aunque los cambios glandulares y estromales imitan superficialmente la fase secretora endometrial de un ciclo menstrual, generalmente las glándulas parecen estar poco desarrolladas, careciendo de tortuosidad. Los cambios tienden a ser confluentes, careciendo del edema intermitente que caracteriza a la mayoría de la fase secretora normal troma y, como con otros patrones relacionados con la progesterona, el estroma superficial contener vénulas ectásicas. Ilustración 9.- Ecografía vaginal: efecto gestagénico prolongado. Endometrio aparentemente fino y atrófico por ecografía. Corresponde a una mujer de 31 años con amenorrea de 1 año de evolución por implante subcutáneo de levonorgestrel. Este patrón atrófico evoluciona tras una terapia progestágena prolongada, como la generada por el uso contínuo de anticonceptivos orales combinados, en los casos de terapia con sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel y en algunos casos de anticonceptivos de u tortuosidad y son pequeñas y tubulares, con secreción luminal escasa o ausente; el ep o del endometrio postmenopáusico, la a las glándul solo gestágeno sistémicos Las glándulas se atrofian, aunque continúan mostrando débiles cambios secretores, pierden s itelio es columnar bajo, con núcleos basales y una pequeña cantidad de citoplasma pálido. En contraste con el patrón atrófico fisiológic trofia inducida por gestágenos a menudo tiene un estroma más abundante, mientras que as se vuelven diminutas e inapreciables. Terapia hormonal sustitutiva y su efecto endometrial En 1941 Greene demostró que estilbestrol inducía adenocarcinomas endometriales en conejos63. En 1951 Dockerty demostró este fenómeno en mujeres portadoras de tumores ováricos productores de estrógenos64. En 1955 Lilienfield publica un estudio epidemiológico que relaciona los estados de hiperestrogenismos (menarquia precoz, menopausia tardía, - 25 - trio58,66. Estos tumores endo s con estrógenos equinos conjugados sin co ivo (RR) ligeramente aumentado para el cáncer de mama (RR= a disminución del adenocarcinoma de endometrio cuando los tratamientos fuero nuliparidad, anovulación crónica y obesidad) con el cáncer endometrial y el de mama65. Los estrógenos sin oposición en útero intacto fueron utilizados para tratar los síntomas climatéricos hasta que en 1975 se publicaron dos estudios que relacionaron su uso con un alto riesgo relativo (x14) de desarrollar cáncer de endome metriales asociados a estrógenos exógenos mostraban un buen pronóstico frente a aquellas mujeres con cáncer endometrial que no los utilizaban60. El estudio PEPI publicado en 199667 observó el desarrollo de hiperplasia endometrial en el 62% de las pacientes con útero intacto tratada ntrarrestar su efecto con progestágenos, tras al menos 3 años de tratamiento. En la mitad de estos casos la hiperplasia fue atípica. Desde que en 1961 Kelly y Baker publicaran el efecto antiestrogénico de la progesterona, los progestágenos se utilizan combinados con los estrógenos para prevenir su efecto hiperplásico en mujeres no histerectomizadas68. Por tanto, debido a las posibles consecuencias neoplásicas de la terapia estrogénica sin oposición sobre el endometrio, el reemplazo estrogénico se da casi siempre asociado con un progestágeno en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas con útero íntegro59,69. La duración del tratamiento progestagénico debe ser como mínimo de de 12 a 14 días de cada ciclo hormonal, en las pautas de terapia hormonal sustitutiva (THS) secuencial70. Voigt ha publicado que la utilización en THS de progestágenos cíclicos por menos de 10 días se asocia a un riesgo relativo de hiperplasia de 2.0 mientras que si se utiliza más de 10 días el riesgo es de 0.969. En el año 2004 el estudio noruego NOVAC71 sobre una cohorte de 35,456 mujeres postmenopáusicas de 45 a 64 años de edad encuestadas demostró en usuarias de THS combinada un riesgo relat 2.1, 95% intervalo de confianza 1.5-2.5) sin aumento del RR para el cáncer de endometrio ni el de ovario. Jaakkola y colaboradores72 a partir de un estudio de cohortes sobre una población de 224.000 mujeres posmenopáusicas a tratamiento sustitutivo con estrógenos y gestágenos, detectaron un n continuos, y un aumento del adenocarcinoma de endometrio en los tratamientos secuenciales. Cuando se utiliza un régimen secuencial estrógeno-progestágeno, el endometrio muestra a menudo un patrón débilmente proliferativo con glándulas tubulares pequeñas en - 32 - carcinoma. La infiltración tumoral se determina valorando la integridad o no de la interfase endometrio-miometrio. La ecografía también es de ayuda para determinar el grado de desarrollo del endometrio en cualquiera de sus fases valorando su grosor y textura ecogénica. Sin embargo, esta técnica no puede reemplazar a la biopsia para la evaluación precisa del estado endometrial. Es el instrumento más importante en la práctica diaria ginecológica, pero es subjetivo. Sabemos que el 90% de los cánceres de endometrio tiene una ecogenicidad heterogénea o hiperecoica. Y además la pérdida de la interfase endometrio-miometrio es altamente sugestiva de neoplasia, por lo que la ecografía es una técnica de imagen imprescindible para una primera evaluación preoperatoria de invasión miometrial (precisión: 78-100%)102,103. Smith-Bindman y cols.104 en 1998 mediante el metaanálisis de 35 estudios concluyen que un estudio ecográfico negativo reduce el riesgo de tener un cáncer endometrial al 1% limitando a 5 mm el grosor del endometrio definido como normal en mujeres postmenopáusicas. En las pacientes a tratamiento con Tamoxifeno el estudio ecográfico endometrial se complica al generarse una imagen lineal irregular en el estroma endometrial y miometrial que sobrevalora el grosor endometrial aumentando los falsos positivos. Fong y cols. 105 en el año 2000 limitan en 6 mm el grosor máximo endometrial que debe considerarse normal en mujeres a tratamiento con Tamoxifeno. El rendimiento diagnóstico específico de la ecografía se expone en la tabla 3. Tabla 3.- Rendimiento diagnóstico específico de la ecografía para la patología endometrial106,107 Patología proliferativa Sensibilidad Especificidad Pólipo 92-100% 80-100% Hiperplasia 33-86% 92-97% Adenocarcinoma 44-100% 47-99% En la ecografía vaginal se utilizan transductores de alta frecuencia (5 a 8 MHz), lo que permite mejorar la definición de la imagen pero disminuyendo la capacidad de penetración en el tejido a un máximo de 6 centímetros. Los transductores pueden estar constituidos por aquellos que contienen un solo elemento oscilando, múltiples pequeños elementos colocados en una serie lineal encorvada y aquéllos en los que múltiples pequeños elementos son dirigidos por una fase electrónica. Todos seleccionan la anatomía en un sector prefijado que normalmente abarca 100 a 120 grados y en dirección de enfoque forooblicuo para permitir con la rotación un mayor espacio exploratorio. Los transductores de sector de tipo mecánico pueden estar sujetos a distorsiones de la imagen. Los artefactos de reverberación pueden ser producidos por el subóptimo acoplamiento de las superficies de la funda sobre el transductor y sobre la vagina. Debe evitarse las burbujas de aire entre la superficie del transductor y el tejido. Figura 15.- Ecografía vaginal: cuerpo uterino La orientación de la ecografía vaginal puede ser confusa108. La generalmente aceptada en los Estados Unidos es la comparable a una la imagen longitudinal transabdominal rodada 90 grados en sentido contrario a las agujas del reloj Probablemente la mejor orientación espacial en la ecografía vaginal es la que considera las imágenes tomadas desde un plano inferior ajustando el aparataje para que el extremo superior del transductor cree las imágenes de la zona anterior pélvica en el extremo superior de la pantalla y girando 90 grados en sentido horario se obtengan las imágenes de la zona pélvica izquierda a la izquierda de la pantalla. De esta forma la pantalla y su fondo definen la posición decúbito supino, donde las piernas de la paciente se acercan al explorador y la cabeza se aleja (ver figura 16). - 33 - A B C D Figura 16.- Ecografías vaginales: imagen longitudinal del cuerpo uterino (A), imagen transversal del fondo uterino (B) e imagen de cuerpo lúteo (C), folículo persistente no luteinizado (D) El examen del útero comienza estudiando la interfase endometrial ecogénica en la línea media. Pueden obtenerse medidas inexactas cuando la imagen en un corte sagital no sea verdaderamente perpendicular a la cavidad del endometrial lo que puede producir sobrestimación del espesor. Una vista global del útero ayuda a evaluar desviaciones uterinas hacia la derecha e izquierda, así como trastornos del desarrollo, como útero bicorne o septo. Posteriormente se lleva la sonda a ambas fosas ilíacas y tomando como referencia la vena ilíaca se realiza un barrido de la zona externa hacia la medial localizando los ovarios Los cambios cíclicos en el espesor y en la textura del endometrio se pueden apreciar a lo largo del ciclo ovárico. Durante la menstruación, puede verse fluidos y trombos ecogénicos dentro de la cavidad endometrial. Ya en la fase proliferativa, el endometrio mide de 4 a 8 mm y es relativamente isoecogénico con respecto al miometrio circundante. El endometrio periovulatorio es más espeso, midiendo entre 8 y 12 mm, y puede observarse una interfase hipoecoica adyacente a la interfase luminal (espacio virtual de la cavidad) que probablemente representa edema dentro de la capa funcional del endometrio. La capa ecogénica del endometrio representa la capa basal. La línea hipoecogénica que rodea la capa basal representa el miometrio adyacente. A veces puede observarse contracciones subendometriales anterógradas en la mitad del ciclo que se propagan del cérvix hasta el - 34 - fundus . Se cree que juegan un papel en el transporte de esperma y ayudan a la fertilización. Durante la fase secretora el endometrio mide de 8 a 14 mm y es significativamente más ecogénico, debido a la mucosidad y glucógeno guardado dentro de las glándulas endometriales (ver figura 17). A B C D Figura 17.- Ecografías vaginales: imagen del endometrio en fase menstrual (imagen A), en fase proliferativa del día 5 de un ciclo de 28 (imagen B), en fase periovulatoria del día 12 de un ciclo de 28 con folículo preovulatorio (imagen C) y secretora del día 22 de un ciclo de 28 (imagen D) Figura 18.- Ecografía vaginal: útero de mujer postmenopáusica En la mayoría de las pacientes postmenopáusicas el útero disminuye de tamaño midiendo de 4 a 6 cm en su eje largo. Los cambios degenerativos normales asociados con esta etapa incluyen calcificaciones de los vasos de arcuatos a lo largo del tercio externo del miometrio así como cantidades pequeñas de fluido retenido dentro de la cavidad como resultado de la estenosis cervical. En las mujeres que se no encuentran recibiendo reemplazo hormonal el endometrio estará delgado (atrófico) - 35 - Figura 19.- Ecografía vaginal: cuello uterino La evaluación del cérvix uterino es fácil siguiendo el eje largo del endometrio en un corte sagital retirando el transductor y visualizando el canal endocervical. Las secreciones mucosas en el canal del endocervical son normalmente ecogénicas, sin embargo, en la paciente periovulatoria, éste se vuelve hipoecogénico debido al aumento del moco cervical. Los fondos de saco vaginales pueden ser observados dirigiendo el transductor posteriormente. Una cantidad pequeña de fluido puede ser verse en el fondo de saco de Douglas bajo circunstancias fisiológicas normales. La presencia de diferentes niveles niveles de densidad ecogénica dentro del fluido, sugiere la existencia de una hemorragia o líquido purulento. Figura 20.- Ecografía vaginal combinada con hidrosonografía: sospecha de pólipo endometrial Esta técnica surge de la combinación de la ecografía vaginal y la introducción de líquido en la cavidad uterina, perfilándola y favoreciendo la capacidad diagnostica ecográfica de la patología endometrial Se han realizado diversos estudios comparativos entre la ecografía y la histeroscopia para el estudio uterino (ver tabla-5). Tabla 4.- Sensibilidad y especificidad de la ecografía uterina y la histeroscopia Autor Ecografía con y sin hidrosonografía Histeroscopia Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad De Vries 2000109 88% 95% 100% 100% O’Connell 1998110 88% 96% 100% 100% Widrich 1996106 96% 88% 97% 93% Cicinelli 1994111 92% 100% 100% 100% La hidrosonografía es un buen complemento en determinados casos ecográficos dudosos, pero no puede sustituir a la histeroscopia que obtiene muestras histológicas y tiene capacidad terapéutica. Doppler ecográfico El Doppler uterino es una técnica complementaria a la ecografía ginecológica112. Esta técnica genera imágenes del flujo vascular en base a la teoría física Doppler. - 36 - Cuando las ondas de un medio se reflejan en un objeto, los distintos ecos producidos estarán influidos por muchos determinantes: las características de la transmisión de la onda (sonido), el medio a través del cual la onda se mueve, la distancia (longitud del camino) que la onda debe viajar hacia y desde el reflector, y las propiedades del propio reflector. Todas estas variables determinarán el retorno del eco. Si el movimiento es introducido por el propio sistema, la longitud “camino de la onda” diferirá entre lo transmitido y lo retornado, y las características del eco también cambiarán. Teóricamente, en el estudio Doppler ecográfico cualquiera de los elementos (transmisor, reflector y receptor) puede moverse. En la situación clínica de la representación ultrasonográfica del flujo sanguíneo, el transmisor y receptor (diferentes cristales de un mismo transductor) son estacionarios, y el reflector (células rojas de los vasos sanguíneos) se mueve cambiando la longitud de su trayectoria (ver figura-…….). A B Ilustración 21.- Imagen A: el efecto de Doppler es el cambio en la frecuencia acústica (Ft) u onda ultrasónica que resulta cuando la longitud de la trayectoria total cambia entre el transmisor y el receptor. Si el flujo sanguíneo va hacia el transductor la longitud del trayecto es corta y la frecuencia de retorno (Fr) del eco es mayor. Si el flujo se aleja del transductor, aumenta la longitud del camino y la frecuencia de retorno disminuye. Este cambio en frecuencia, el cambio Doppler, es directamente proporcional a la frecuencia ultrasónica transmitida (Ft), velocidad del flujo de la sangre (Vs) y al ángulo (θ) al que el u1trasonido corta el vaso (el ángulo Doppler), y es indirectamente proporcional a la velocidad de propagación de la onda en el tejido (C). Imagen B: en el estudio Doppler del flujo sanguíneo, cada eritrocito, o mejor aún cada diminuta concentración de eritrocitos a lo largo del camino de la ola del pulso, produce diferentes efectos en el haz del ultrasonido. El haz es dispersado y vuelven hacia el transductor de diferentes puntos y en todos los ángulos. La proporción del haz del ultrasonido que es reflejado regresa al transductor produciendo el eco, a través del cual‚ el cambio Doppler puede medirse e inferir la velocidad de las partículas. La frecuencia del transmisor se regula, la velocidad de propagación en el tejido se considera una constante y el ángulo Doppler es conocido por el sistema, por tanto la velocidad de flujo de la sangre puede calcularse del cambio Doppler. Si esta rutina se repite muchas veces por segundo, el sistema puede mostrar en imágenes los cambios de la velocidad con respecto al tiempo generando ondas de la velocidad del flujo sanguíneo La sonografía Doppler color ha aumentado la habilidad de apreciar la vascularización uterina. Mediante esta técnica podemos estudiar las arterias uterinas, arterias miometriales (arterias arcuatas, arterias radiales y arterias espirales) y arterias endometriales o tumorales. - 37 - Ilustración 22.- Ecografía endometrial con Doppler de masa endometrial diagnosticada de adenocarcinoma endometrial. Doppler de arterias intratumorales El Doppler es especialmente útil en el uso adyuvante para el diagnóstico morfológico del cáncer de endometrio, ya que se correlaciona con el estadio tumoral y con factores histopronósticos de invasión miometrial y la afectación ganglionar113 Pero la mayor parte de los estudios Doppler tumorales uterinos no muestra diferencias significativas cuando estudiamos los vasos de un tumor uterino. La tabla-6 muestra diferentes estudios de flujo de las arterias endometriales o tumorales para la valoración de patología benigna o maligna. Tabla 5.- Significación estadística en la valoración neoplásica endometrial a través de índices de resistencia vascular detectados por Doppler Autor % flujo Índice Benigno Maligno P Solapamiento Kupesic 1993114 ? IR 0.46 0.34 < 0.05 Sí Carter 1994115 ? IR 0.60 0.61 N.S. Sí Martínez-Ten 1998116 38% IR 0.45 0.44 N.S. Sí Alcázar 2002117 97% IR 0.54 0.49 N.S. Sí p: grado de significación, IR: índice de resistencia, N.S.: no significativo estadisticamente, ?: no hay datos. Técnicas especiales de imagen La resonancia nuclear magnética (RNM) suministra una visión precisa de la anatomía uterina y es especialmente útil en la evaluación de los tumores. La RNM demuestra claramente la interfase endometrio-miometrio o “zona funcional”, por lo que puede utilizarse para evaluar la invasión miometrial por el carcinoma. También puede dar información del estado ganglionar pélvico. La RNM con contraste es actualmente la técnica de elección en la valoración local preoperatoria en el cáncer uterino mostrándose superior a la ecografía, la Tomografía Axial Computerizada (TAC) y la propia RNM sin contraste 118,119,120,121,122,123. La RNM de pelvis está indicada en la sospecha de enfermedad local o regional avanzada, en determinados subtipos histológicos (tumor seroso papilar o de células claras) y ante una ecografía indeterminada o no concluyente. - 38 - A B C Ilustración 23.- RNM pélvica: imagen de anatomía uterina normal (imagen A), imagen de masa endometrial con pérdida de la interfase endometrio-miometrio y sospecha de cáncer endometrial estadio IB (imagen B) e imagen de masa heterogénea en T2 que distiende la cavidad uterina asociada a masa peritoneal retrouterina Las pacientes que presentan un grado de invasión miometrial mayor del 50% tienen una probabilidad de presentar afectación linfática 6 a 7 veces mayor que aquellas enfermas con un grado de invasión menor del 50%118. Por ese motivo, la RNM preoperatoria tiene valor para programar “a priori” la cirugía mas adecuada a cada caso. Ilustración 24.- RNM en T1 sin y con contraste: masa endometrial que infiltra más del 50% del endometrio en enferma postmenopáusica. La sospecha de un alto grado de invasión tumoral conlleva una cirugía más agresiva. En estos casos la RNM tiene una mayor especificidad y sensibilidad que la ecografía y el TAC124,125. El diagnóstico de extensión a distancia, para descartar adenopatías regionales o retroperitoneales y metástasis hepáticas, se realiza habitualmente mediante tomografía axial computerizada abdominal y pélvica aunque la sensibilidad para las adenopatías no supera el 80%126. Las pacientes de bajo riesgo no requieren estudio de extensión a distancia. Debemos recordar que tanto la RNM como la TAC tienen una tasa de falsos positivos del 10% y una tasa de falsos negativos del 8% al 35% 124. La Tomografía de Emisión de Positrones puede mejorar los resultados en la valoración de metástasis a distancia, tanto en la enfermedad primaria como en las recidivas con una baja sensibilidad del 60% pero con una especificidad del 94% al 98%127. - 39 - - 40 - Biopsia endometrial La razón más frecuente para realizar una biopsia endometrial es el sangrado uterino anormal, un término que hace referencia a cualquier sangrado uterino no fisiológico. La edad y el estado menstrual-menopáusico son datos especialmente importantes, ya que las causas de sangrado uterino anormal varían significativamente de acuerdo con estas características. El sangrado uterino anormal es un síntoma guía común de diferentes desordenes en un rango de anormalidades disfuncionales (no orgánicas) o complicaciones del embarazo hasta lesiones orgánicas tales como hiperplasia o el carcinoma128. Histología del endometrio normal Los rasgos histológicos que constituyen el endometrio “normal” cambian con la edad de la mujer, pasando por la premenarquia, la edad reproductiva, la perimenopausia y los años postmenopáusicos129. Durante la época reproductiva los cambios hormonales cíclicos del ciclo menstrual provocan un fenotipo morfológico que se considera “normal”. La combinación de estos cambios con artefactos y con las limitaciones del muestreo puede hacer que los patrones normales sean de difícil interpretación. La evaluación histológica comienza con la identificación de la superficie epitelial, un prerrequisito para orientar las glándulas y el estroma subyacente. La superficie epitelial responde menos a las hormonas esteroideas sexuales que las glándulas subyacentes, pero a menudo muestra alteraciones en situaciones patológicas. Por ejemplo, durante la fase proliferativa, la estimulación estrogénica puede inducir el desarrollo de células ciliadas a lo largo de la superficie, pero son mucho más frecuentes en situaciones asociadas con estimulación estrogénica sin oposición, como en la hiperplasia. El endometrio subyacente es dividido en dos regiones, la funcional (estrato esponjoso) y la basal (extracto basal). La capa funcional , situada entre el epitelio de superficie y la basal, es importante para la evaluación, ya que muestra el mayor grado de respuesta hormonal. Debemos fijarnos en el tamaño y la distribución de las glándulas así como los rasgos citológicos de las células epiteliales glandulares. Bajo condiciones normales, las glándulas deberían estar regularmente espaciadas y tener una disposición perpendicular desde la basal a la superficie epitelial. En la fase secretora, el endometrio también muestra un extracto compacto, una delgada región debajo de la superficie epitelial. En el extracto compacto el estroma es denso y las glándulas son rectas y estrechas. La basal se une al miometrio y regenera la capa funcional y la superficie epitelial que siguen al desprendimiento durante la menstruación. El endometrio de la basal responde menos a las hormonas esteroides, y típicamente muestra glándulas aparentemente inactivas, de forma irregular, estroma denso, y agregados de arterias espirales. Las arterias espirales de la basal tienen paredes más gruesas que las de la funcional. En las biopsias los fragmentos tisulares que contienen basal a menudo no tienen superficie epitelial y las glándulas y el estroma de la basal no pueden ser datados, al no responder a las hormonas esteroideas. Un espécimen consistente solamente de endometrio de la basal es por lo tanto inadecuado para datar. A B Ilustración 25.- Microscopia: endometrio menstrual (imagen A) y endométrio secretor (imagen B) El tejido endometrial del segmento uterino inferior o del istmo es otra región del endometrio que responde menos a las hormonas esteroides. El tejido procedente de esta región tiene más glándulas inactivas, pobremente desarrolladas y más cortas, dispersas en el estroma. Las células columnares que revisten las glándulas asemejan a aquellas encontradas en las glándulas del cuerpo uterino. Algunas glándulas muestran una transición a epitelio mucinoso de tipo endocervical representando a glándulas cercanas a la unión con el endocérvix. Las células estromales en el segmento uterino inferior son elongadas y semejan fibroblastos con citoplasma eosinófilo más abundante, en contraste a las células estromales del cuerpo uterino redondeadas u ovales con mínimo citoplasma. No todos los fragmentos de tejido en una biopsia o un legrado incluyen la superficie epitelial que nos pueda ayudar a orientar las glándulas. Sin embargo, por lo menos focalmente, algunas glándulas mejor orientadas pueden ser seguidas a través de la capa funcional a la superficie epitelial. La extrapolación visual y la comparación de tejido de área a área puede ser necesaria para determinar el estado de las glándulas de la capa funcional. - 41 - Los pólipos adenomiomatosos tienen músculo liso en su estroma, generalmente como haces e hilos alargados en la proximidad a los vasos de paredes gruesas. Con más frecuencia son más grandes que los pólipos hiperplásicos. El adenoma-adenomioma polipoide atípico es un pólipo inusual y distintivo caracterizado por glándulas que están revestidas por un epitelio atípico y rodeado por músculo liso celular. Ocurre típicamente en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, con una media de edad cercana a los 40 años. Parecen ser una complicación de la estimulación estrogénica endometrial a largo plazo. Con más frecuencia estas lesiones nacen en el segmento uterino inferior157,158 (ver ilustración-37). A B Ilustración 34.- Microscopía: adenomioma polipoide atípico Las glándulas del adenoma polipoide atípico están dispuestas al azar pero generalmente no están marcadamente agrupadas. Se parecen a las glándulas de una hiperplasia atípica simple. Las células glandulares tienen núcleos agrandados, estratificados y redondeados con un patrón cromatínico vesicular y nucleolo prominente, siendo el citoplasma eosinófilo. Las glándulas a menudo muestran cambio escamoso (metaplasia) conteniendo nidos centrales no queratinizados de células escamosas donde puede observarse necrosis central. El músculo liso del estroma está dispuesto en fascículos cortos entrelazados que contrastan con los haces alargados de músculo liso encontrados en el miometrio normal o en los pólipos adenomiomatosos. El componente de músculo liso puede mostrar actividad mitótica aumentada, con hasta 2 mitosis por 10 campos de gran aumento, pero esto no es evidencia de atipia citológica. El músculo liso muestra reactividad difusa para la desmina. Al igual que con cualquier tipo de pólipo, el endometrio no afectado por el adenomioma polipoide atípico puede ser altamente variable y puede mostrar cambios proliferativos, secretores, gestacionales o hiperplásicos. El adenomioma polipoide atípico se presenta a menudo en el legrado como fragmentos de tejido polipoide grandes mezclados con fragmentos pequeños de endometrio no afectado. El adenocarcinoma endometrial se ha relacionado con el adenomioma polipoide atípico159. Sin embargo, generalmente esta lesión no muestra un crecimiento agresivo y el legrado puede ser curativo. - 48 - - 49 - Cáncer de mama y pólipo endometrial La mayor parte de los estudios indican una mayor frecuencia de pólipos endometriales en las mujeres con cáncer de mama postmenopaúsicas que utilizan Tamoxifeno (ver Tabla 7). Tabla 7.- Distribución de los pólipos endometriales en mujeres postmenopaúsicas con antecedente de cáncer de mama con y sin tratamiento con Tamoxifeno (TAM) Autor Número de pacientes tratadas con TAM Número de pacientes no tratadas con TAM Pólipo endometrial en pacientes tratadas con TAM. Número (%) Pólipo endometrial en pacientes no tratadas con TAM. Número (%) Valor de p Neven y cols.95 estudio casos control 30 29 7 (23.3) 1 (3.4) <0.05 Lahti y cols.177 estudio casos control prospectivo 51 52 17 (36.0) 5 (10.0) 0.004 Cohen y cols.160 estudio casos control prospectivo 175 27 14 (8.0) 2 (7.4) No significativo Los pólipos desarrollados en pacientes con tratamiento con Tamoxifeno tienden a ser de mayor tamaño (media de 29 mm, rango de 3 a 110 mm) que los de las mujeres con terapia hormonal sustitutiva (media de 10.5 mm, rango de 3 a 20 mm) o aquellos detectados en pacientes postmenopaúsicas sin tratamiento (media de 13.5 mm, rango de 2 a 36 mm) 155. En el caso de los pólipos asociados al uso de Tamoxifeno, su tratamiento previo se asocia a una nueva aparición en el 25% de los casos comparado con mujeres postmenopáusicas sin este tratamiento96,46,47. Por tanto, es necesario un seguimiento durante todo su uso y probablemente después. Tratamiento del pólipo endometrial El diagnóstico de un pólipo es importante porque su presencia a menudo ofrece una explicación de porqué una mujer tiene un sangrado anormal. Por otra parte, la clasificación de los pólipos sirve al patólogo como una ayuda para su reconocimiento, pero es de poca relevancia para el ginecólogo a la hora de tomar decisiones terapéuticas. De hecho, la subclasificación de los pólipos puede complicar innecesariamente el informe anatomopatológico. Generalmente sólo es importante indicar que un pólipo benigno está - 50 - presente y que posee o no una lesión hiperplásica o neoplásica. A menudo, un comentario en relación con el estado del endometrio no afectado por el pólipo también puede ser de ayuda para el ginecólogo. Cuando se diagnostica el adenoma polipoide atípico, puede incluirse un comentario para describir la lesión, porque la mayoría de los ginecólogos no están familiarizados con él. Es necesario indicar que la lesión es benigna y no representa una hiperplasia atípica o un carcinoma. En ocasiones una biopsia endometrial puede mostrar tejido sugestivo pero no diagnóstico de un pólipo. En muestreos limitados, frecuentes con la biopsia endometrial por aspiración, los pequeños fragmentos de tejido polipoide con glándulas hiperplásicas pueden representar porciones de un pólipo hiperplásico o ser representación de una hiperplasia difusa. En tales casos, se debe realizar un diagnóstico descriptivo para indicar la presencia de una anormalidad, unida con una descripción microscópica de los hallazgos. Si el diagnostico no es claro, se debe recomendar una evaluación más compleja, incluyendo un legrado o histeroscopia para obtener más muestras y mayor información clínica. Aproximadamente un 5% de los pólipos pueden degenerar y contener carcinomas, algo frecuente en pacientes postmenopausicas en situaciones de hiperestrogenismo (obesidad y utilización de Tamoxifeno). En estos casos debe realizarse un diagnóstico exhaustivo151. La realización de la exéresis del pólipo tras una biopsia deberá individualizarse, excepto en los casos que contengan hiperplasia atípica o carcinoma, donde el tratamiento deberá ser quirúrgico. Es una opción lógica no tratar los pólipos asintomáticos en pacientes fértiles sin factores de hiperestrogénico (anovulación crónica y tratamiento con Tamoxifeno) menores de 40 o 45 años, dada su prácticamente nula capacidad de degeneración maligna. En el resto de casos probablemente la extracción histeroscópica sea lo más correcto. Wang y cols.151 valoraron 766 polipeptomías histeroscópicas. De ellas el 96.21% correspondieron a pólipos histológicamente benignos, 3.26% a pólipos con hiperplasia atípica y el 0.52% a pólipos con carcinoma focal. En un número importante de casos tras la exéresis del pólipo, pueden surgir nuevos pólipos o simplemente un nuevo crecimiento sobre la base de implantación endometrial no extraída del pólipo. Es aquí donde el tratamiento con dispositivos intrauterinos con levonorgestrel tiene una indicación eficiente161. - 51 - En el caso de los pólipos asociados al uso de Tamoxifeno, su tratamiento previo se asocia a una nueva aparición en el 25% de los casos comparado con mujeres postmenopausicas sin este tratamiento46,47,96 y por tanto, es necesario un seguimiento durante todo su uso. Ni por la clínica ni por la ecografía es posible predecir las características de un pólipo en pacientes usuarias de Tamoxifeno142. La mayor parte de los estudios indican que estos pólipos deben resecarse142,153,155 y mediante histeroscopia141,142. En las usuarias de Tamoxifeno no existe una correlación entre el tamaño o malignización del pólipo y el tiempo de su uso142,153,162. Múltiples estudios indican una evidente malignización del pólipo en un 3 al 10,7% de los casos46,153,155,162. Aunque estos estudios indican la elevada tasa de carcinomas focales en el seno de un pólipo, debemos valorar la dificultad para el patólogo de discernir en un espécimen muy fragmentado si la lesión neoplásica nace de un pólipo o comparte espacio con él. Posiblemente tenga un importante valor los hallazgos histeroscópicos para saber la relación entre pólipo endometrial y lesión proliferativa con riesgo de malignización163, ya que en los casos donde coexisten pólipo y lesión maligna, en la práctica el ginecólogo biopsiará por histeroscopia únicamente la lesión supuestamente maligna y no el pólipo. Hiperplasia endometrial La hiperplasia endometrial es una proliferación no fisiológica y no invasiva del endometrio, que da como resultado un patrón morfológico glandular con forma irregular y tamaños variables164,165,166,167. Este desorden se origina por la estimulación estrogénica sin oposición, y se presenta clínicamente como un sangrado uterino anormal o un hallazgo ecográfico casual de engrosamiento endometrial. Se encuentra en el 0.5% al 5% de todos los espécimenes endometriales168,169. La hiperplasia puede imitar a una amplia variedad de cambios fisiológicos normales, artefactos surgidos de la obtención y procesado del tejido, desórdenes orgánicos benignos y adenocarcinomas bien diferenciados. Es esencial un diagnostico correcto, ya que el manejo de las diferentes formas de hiperplasia pueden variar desde el no tratamiento hasta la histerectomía. La hiperplasia ocurre principalmente en mujeres perimenopáusicas, ya que sus ciclos frecuentemente son anovulatorios, pero también ocurre en mujeres postmenopáusicas que tienen niveles estrogénicos endógenos elevados (obesidad) o bien están recibiendo estrógenos exógenos170,171,172. Así mismo la hormonoterapia con Tamoxifeno induce la hiperplasia por su acción estrogénica endometrial46,173,174,175,176,177,178. Ilustración 35.- Ecografía abdominal: ecografía del útero realizada tras histeroscopia en una mujer de 40 años, obesa, nuligesta, con baches amenorreicos amplios y diagnóstico histeroscópico de hiperplasia endometrial En ocasiones puede detectarse la hiperplasia en mujeres jóvenes, incluyendo adolescentes, ya que la anovulación esporádica puede ocurrir en las edades reproductivas y los ciclos anovulatorios son frecuentes en esta etapa Algunas veces la hiperplasia ocurre cuando no hay un desorden endocrinológico subyacente aparente. Estudios recientes han mostrado que hay dos formas de hiperplasia, una atípica, que está fuertemente ligada al adenocarcinoma siendo una lesión aparentemente precursora, y otra forma no atípica que en gran medida es autolimitada y con aparente poca relación con el carcinoma 179,180,181. Ilustración 36.- Microscopía: hiperplasia compleja no atípica y extensa metaplasia La metaplasia epitelial está fuertemente ligada a la hiperplasia pero la mayoría de estas lesiones realmente representan alteraciones del epitelio que son o bien cambios degenerativos o regenerativos, y no metaplasias verdaderamente Reed y colaboradores181 sitúan la máxima incidencia de hiperplasias atípicas entre los 60 y 64 años, y para las hiperplasia no atípicas entre los 50 y 54 años. Terminología y clasificación de la hiperplasia La distinción entre una hiperplasia atípica y un adenocarcinoma bien diferenciado ha sido en gran medida enturbiada por el término “carcinoma in situ”, algo similar a lo ocurrido en las lesiones precursoras del cáncer de cérvix uterino. La confusión resultante del uso de diferentes clasificaciones a menudo ha impedido la comparación de datos entre Instituciones y ha creado problemas en la comunicación entre los ginecólogos y los - 52 - - 53 - patólogos. En los últimos años, la Organización Mundial de la Salud ha promovido una clasificación de hiperplasia endometrial que ha obtenido gran aceptación (ver tabla 8). Tabla 8.- Clasificación de la hiperplasia endometrial de la OMS165,182,183,184,185 y riesgo de malignización165 Tipo de hiperplasia Riesgo de malignización (%) Simple <1 Compleja 3 Simple con atipia 8 Compleja con atipia 29 El rasgo básico de esta clasificación es la separación de la hiperplasia en formas típicas y atípicas. La complejidad glandular tiene una importancia secundaria y se categoriza en simple y compleja, y dan una valoración general del grado de agrupamiento e irregularidad glandular. El término adenomatoso es mejor evitarlo porque no está estandarizado su uso en las publicaciones. Las lesiones previamente clasificadas como carcinoma in situ son ahora incluidas en la categoría de hiperplasia atípica, y el primer término ha sido abandonado. Consecuentemente las lesiones borderline son clasificadas bien como hiperplasias atípicas o como adenocarcinomas invasivos bien diferenciados. El uso de una clasificación sencilla permite al ginecólogo un manejo más simplificado del caso. Rasgos patológicos de la hiperplasia Todos los tipos de hiperplasia comparten ciertos rasgos morfológicos. Muestran un incremento en la proporción glándula-estroma e irregularidades en la forma y tamaño de las glándulas. Además, la actividad mitótica es evidente aunque su intensidad es variable y a menudo menos que el observado en el endometrio proliferativo164. Las alteraciones arquitecturales, caracterizadas por la complejidad glandular y la cantidad de estroma separando las glándulas, distinguen las formas simples y complejas de la hiperplasia, sin tener en cuenta la presencia de atipia. La hiperplasia es generalmente una anormalidad difusa, afectando a la mayoría del endometrio, pero también puede mostrar un crecimiento apilado, exuberante y de configuración polipoide, especialmente la forma atípica puede ser focal. Esta focalidad puede estar justificada por las diferencias en el contenido de receptores estrogénicos y de progesterona en diferentes áreas endometriales186. A medida que la lesión hiperplasica se vuelve más anaplásica disminuye la concentración de receptores para progesterona187. - 54 - En la hiperplasia, las vénulas ectásicas están a menudo presentes en el estroma superficial por debajo de la superficie epitelial, asi como la evidencia morfológica de un sangrado y ruptura activo alrededor de las vénulas ectásicas trombosadas. En la hiperplasia simple, casi todas las glándulas proliferadas están dilatadas y son quísticas, con forma y tamaño irregular, y separadas por estroma abundante (ver tabla 9). Tabla 9.- Rasgos morfológicos de la hiperplasia sin atipia164 Núcleo Pseudoestratificado En forma de cigarro u oval con contornos lisos Cromatina de distribución uniforme Nucleolo pequeño o poco visible Actividad mitótica variable Citoplasma Variable, a menudo anfófilo (coloreado tanto por ácido como por base) Glándulas Irregulares, variables en tamaño y algunas dilatadas Ramificadas, plegadas y con salientes (en la hiperplasia simple distribuidas al azar en abundante estroma y en la hiperplasia compleja distribuidas en forma agrupada y compacta con menos estroma) Contornos altamente irregulares Rasgos frecuentemente asociados Crecimiento polipoide Células ciliadas Vénulas ectásicas Ruptura y sangrado Los cambios arquitecturales glandulares están caracterizados por varios grados de ramificación irregular con pliegues y salientes glandulares. El revestimiento celular de las glándulas irregulares es semejante citológicamente al del endometrio proliferativo. Son células columnares con citoplasma acidófilo que tienen núcleos pseudoestratificados que mantienen su orientación a la membrana basal subyacente. Los núcleos son ovales con contornos lisos, cromatina dispersa homogéneamente y nucleolo pequeño. La actividad mitótica puede ser bastante variable, pero el porcentaje de mitosis no influye en el diagnóstico de la hiperplasia simple. El cambio a células ciliadas a menudo se ve a lo largo del borde luminal de las glándulas así como de la superficie epitelial. La metaplasia escamosa puede también estar presente, aunque este cambio es relativamente infrecuente en la hiperplasia sin atipia. A B Ilustración 37.- Imágenes de hiperplasia endometrial sin atipia: ecografía vaginal (A) en paciente postmenopausica asintomátican con endometrio engrosado y escaso líquido en cavidad uterina, que tras la histeroscopia microscópicamente (B) se diagnosticó hiperplasia sin atipia Por definición, en la hiperplasia simple el estroma debe ser abundante. El estroma semeja a aquel visto en la fase proliferativa de un ciclo menstrual normal, consistente en células pequeñas y ovales con escaso citoplasma. Al igual que las glándulas, el estroma muestra actividad mitótica. Cuando la hiperplasia es polipoide, el estroma puede contener arterias de pared gruesa similares a aquellas vistas en los pólipos. El estroma superficial en la hiperplasia simple típicamente contiene vénulas dilatadas y pueden ser numerosas cuando la hiperplasia es exuberante y polipoide Al contrario de la hiperplasia simple, la hiperplasia compleja muestra glándulas más densamente agrupadas, contrapuestas y suelen mostrar agrupamiento espalda contra espalda, aunque siempre está presente alguna pequeña cantidad de estroma. Sin embargo, es el grado de agrupamiento glandular el que separa las formas complejas de las formas de hiperplasia simple, y puede coexistir la hiperplasia simple con la compleja. Algunas veces las glándulas están de alguna manera agrupadas y son irregulares pero no están empaquetadas densamente, y no está claro si el proceso puede ser catalogado como hiperplasia simple o compleja. Hiperplasia atípica La hiperplasia atípica puede contener un patrón arquitectural simple o complejo pero, en contraste a la hiperplasia no atípica, la mayoría de los casos de hiperplasia atípica mostrarán glándulas fuertemente empaquetadas y manteniendo el estroma (complejo). Lo que nos da el diagnóstico de atipia son los rasgos nucleares específicos. - 55 - A B Ilustración-41. Imágenes de hiperplasia atípica en paciente fértil de 45 años e hipermenorreas con ecografía endometrial normal. Por histeroscopia (A) se observan efracciones endometriales. La biopsia endometrial microscópica (B) fue informada de hiperplasia atípica Las efracciones endometriales difusas en toda la cavidad son sugestivas de hiperplasia o adenocarcinoma, aunque no se detectaron vasos atípicos. El diagnóstico de la histerectomía final fue de hiperplasia difusa de toda la cavidad y áreas focales atípicas Las glándulas de la hiperplasia atípica tienden a ser altamente irregulares en su forma y tamaño. Pueden proyectarse hacia la luz pliegues papilares o crestas carentes de un eje fibrovascular. Aunque pueden ser complejas y fuertemente empaquetadas las glándulas están rodeadas por estroma. Incluso con una aparente disposición glandular espalda contra espalda, cada glándula tiene una membrana basal con un fino anillo de estroma separándola de la glándula adyacente (ver tabla 10). Tabla 10.- Rasgos morfológicos de la hiperplasia atípica164 Núcleo Estratificado con pérdida de la polaridad Agrandado, redondeado y con formas irregulares Grumos de cromatina creando una apariencia vesicular Nucleolo prominente Variable cantidad de actividad mitótica La atipia nuclear deberá ser claramente aparente, afectando a la mayoría del revestimiento celular que afecta a las glándulas Citoplasma Eosinófilo, difuso o focal Glándulas Irregulares, tamaño variable y algunas dilatadas Hiperplasia atípica simple: distribuidas aleatoriamente en un estroma abundante Hiperplasia atípica compleja: próximas entre sí con un estroma disminuido Contornos altamente irregulares Rasgos frecuentemente asociados Papilas plegándose hacia las glándulas (sin unirse) Estroma disminuido Células ciliadas Cambio escamoso - 56 - En la forma atípica los rasgos nucleares de las células glandulares son más importantes para el diagnóstico que los citoplasmáticos (ver ilustración 42). Ilustración 42.- Microscopía: hiperplasia atípica endometrial Los núcleos celulares son grandes y redondeados más que ovales y pueden tener membranas nucleares irregulares. La cromatina está dispersa y forma manchas a lo largo de la membrana nuclear, resultando en una apariencia vesicular distintiva. Estos núcleos vesiculares son altamente característicos de la atipia endometrial. El nucleolo puede ser prominente. El núcleo a menudo muestra verdadera estratificación, con pérdida de la polaridad en relación a la membrana basal, que contrasta con la pseudoestratificación mostrada por los núcleos de la hiperplasia no atípica. La estratificación varía de dos a cuatro células en grosor. El citoplasma de las células glandulares atípicas es abundante y eosinófilo. Esta eosinofilia es un rasgo que ayuda cuando está presente, pero no es específica por si mismo de la hiperplasia atípica. El criterio mínimo para el diagnóstico de atipia focal no ha sido definido. Sin embargo, para que la atipia focal sea un hallazgo significativo, debería ser una lesión fácilmente discernible en un fondo de glándulas claramente hiperplásicas con formas y tamaños irregulares166. En casos equívocos donde hay una situación de atipia focal sobre un fondo de hiperplasia simple o compleja, hay a menudo núcleos atípicos focalmente distribuidos en la mayoría de las glándulas. En otros casos la atipia aparente está confinada a solamente unas pocas glándulas. En cualquier caso un diagnóstico de hiperplasia atípica es mejor limitarlo a aquellos casos en los cuales claramente los núcleos atípicos son identificados claramente sin una búsqueda exaustiva. Además, los cambios citológicos de atipia deberían afectar a la mayoría del revestimiento epitelial de las glándulas. El diagnóstico diferencial de la hiperplasia atípica incluye el adenocarcinoma bien diferenciado, ya que ambas lesiones están a menudo compuestas por glándulas fuertemente agrupadas y con atipia citológica188,189. Es difícil discernir histeroscópicamente entre una hiperplasia compleja atípica y un adenocarcinoma bien diferenciado porque las efracciones endometriales y las vascularizaciones atípicas que observamos en ambas, son similares y por la limitación a la hora de obtener muestra de tejido endometrial profundo junto con miometrio subyacente, por lo que es difícil para el patólogo descartar un proceso infiltrativo muscular con estas muestras190,191. - 57 - Ilustración 44.- Ecografía vaginal en enferma postmenopaúsica asintomática con citología diagnosticada de atipias glandulares de significado incierto. La biopsia endometrial dio como resultado adenocarcinoma endometrial La aparición de células anormales en la citología cérvico-vaginal puede alertar sobre la posibilidad de enfermedad endometrial235,236,237 y también existe una fuerte asociación entre el grosor endometrial ecográfico en la menopausia y la existencia de patología238 Aunque clásicamente el legrado uterino es la forma más frecuente de diagnosticar el cáncer de endometrio, actualmente se prefiere realizar el diagnóstico mediante histeroscopia, ya que no precisa la intervención de un anestesista y el legrado endometrial fraccionado puede tener unas tasas de falsos positivos de afectación cervical por contaminación del cuerpo uterino del 40 al 50%239,240. Aunque en toda paciente con sospecha de cáncer endometrial debe realizar un estudio previo mediante biopsia endometrial, en la práctica diaria esto no siempre es así y este proceder hay que erradicarlo. Hay que hacer hincapié en que la capacidad de la biopsia endometrial de realizar un diagnostico correcto, depende de la habilidad del ginecólogo en obtenerla de forma adecuada así como la del patólogo en analizar muestras de tejido significativas pero de escaso volumen. Cuando ambos factores se coordinan la eficiencia de la técnica es muy alta. Cáncer de mama y cáncer de endometrio Existen algunos grupos familiares con una incidencia mayor de tumores mamarios y de endometrio228,229,230 (ver ilustración 45). - 64 - A B Ilustración 45.- Imágenes de cáncer de endometrio en paciente de 67 años postmenopáusica y con sobrepeso, que tras episodio de metrorragia se realiza ecografía vaginal detectándose un engrosamiento endometrial. Tras la histeroscopia se diagnostica un adenocarcinoma endometrial de tipo endometrioide grado I. Imágenes de Resonancia Nuclear (A y B) compatibles con adenocarcinoma que infiltra superficialmente el miometrio de la cara anterior uterina. No se detectan adenopatías. Tras la cirugía el estadiaje fue IB G1 Al año y medio del cáncer de endometrio se diagnosticó y trató un carcinoma lobulillar infiltrante mamario pT3N1(myc)M0 G1, receptor estrogénico (+++), receptor progestagénico (++), cadherina (-), Ck5 (-), CerbB2 (++), FISH (-), ki67 proliferación baja. Existen múltiples publicaciones que asocian el uso de Tamoxifeno a un aumento del riesgo relativo de padecer cáncer endometrial241,242,243 (ver tabla 14). Tabla 14.- Riesgo relativo de padecer cáncer endometrial en mujeres postmenopáusicas que utilizan Tamoxifeno (TAM) Autor y tipo de estudio Número de usuarias que utilizaron TAM Número de controles Casos de cáncer de endometrio en usuarias de TAM Número (%) Casos de cáncer de endometrio en controles Número (%) RR 95% IC Dosis de TAM en mg. día Fornander y cols.241. Estudio randomizado 931 915 13 (1.4) 2 (0.2) 6.4 1.4-28 40 Fisher y cols.249. Estudio randomizado 1419 1424 15 (1.1) 2 (0.1) 7.5 1.732.7 20 Andersson y cols.242. Estudio casos control 864 2674 7 (0.8) 13 (0.5) 1.9 0.83.9 30 Robinson y cols.244. Estudio casos control 108 478 4 4 15.2 2.884.4 20 Curtis y cols.243. Estudio cohorte no randomizada 14358 72965 73 (0.5) 384 (0.5) 2.0 1.5925.5 No datos Peters-Ingl y cols.245 Estudio cohorte retrospectiva 701 1408 8 (1.1) 17 (1.2) 1.1 0.711.80 20-40 RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza - 65 - - 66 - En algunos estudios el uso de Tamoxifeno en enfermas de cáncer de mama, se ha asociado al desarrollo de cáncer endometrial de mal pronóstico, observándose tipos histológicos más agresivos y estadios más avanzados246,247,248. Pero también existen otras publicaciones que asocian el uso de Tamoxifeno con el desarrollo de tumores poco agresivos37,47,153,246,249,250 que en la mayoría de los casos son estadios FIGO I, de bajo grado y subtipos histológicos similares a los detectados en mujeres que no lo utilizan251,245. Incluso publicaciones españolas como la de Noguero y cols.252 en su casuística 29 casos de tumores múltiples (8 casos de tumor endometrial y posterior de mama, y 21 casos de tumor de mama y posterior endometrio con 14 usuarias de Tamoxifeno) sobre un total de 552 cánceres de endometrio, encuentran que la mayoría se encuentran en estadio I, sin variaciones pronósticas con respecto a aquellas no tuvieron cáncer de mama ni utilizaron Tamoxifeno. Pero en los últimos años han surgido nuevos estudios que indican que los tumores de cuerpo uterino asociados al uso de Tamoxifeno son mas avanzados y de peor pronóstico que los de las mujeres que no lo utilizaron253,254. Según Hoogendoorn y cols.255 (2008) los tumores del cuerpo uterino asociados al uso de Tamoxifeno muestra un tipo histológico más agresivo y peor supervivencia. Analizando 332 pacientes que desarrollaron cáncer de cuerpo uterino tras haber padecido cáncer de mama y valorando el uso o no de Tamoxifeno, detectaron que las pacientes que lo habían utilizado mostraban en sus tumores más receptores hormonales negativos (p<0.05) y más positividad para p53. La supervivencia a los 3 años fue menor en las usuarias de Tamoxifeno (82% versus 93% p=0.0001). en base a estos datos podríamos añadir a los factores de mal pronóstico del cáncer endometrial el antecedente de uso de Tamoxifeno. Bergman y cols.246 (2000) asocian el uso de Tamoxifeno a una incidencia mayor de tumores mixtos mesodermicos malignos (carcinosarcomas) y sarcomas uterinos (15.4% versus 2.9% p≥0.02). Similares resultados han publicado Narod253 y Lasset254. Bergman también ha observado una frecuencia del 21.4% de tumores con tipos histológicos de mal pronóstico (de células claras y seroso) en las usuarias de Tamoxifeno frente al 1.5% de las que no lo utilizan (OR=17.7 y una p=0.0002). El estudio de la NSABP249 (1994) reveló que el 10% de los tumores uterinos malignos asociados al uso de Tamoxifeno fueron sarcomas, frente al 3% de sarcomas del total de los cánceres uterinos en la población general reportado por Menden y cols.291. Deligdisch y cols.153 en una cohorte de 700 pacientes tratadas con Tamoxifeno por cáncer de mama, encontraron 33 casos de cáncer endometrial y de ellos 2 casos de tumor mixto mesodermico maligno. En general la terapia con Tamoxifeno induce trastornos proliferativos endometriales, detectándose engrosamiento endometrial, pólipos endocervicales y endometriales, hiperplasia endometrial, incremento del tamaño de los miomas, exacerbación de la endometriosis, quistes ováricos, adenocarcinoma endometrial y sarcoma uterino. La incidencia de cáncer endometrial en mujeres que usan Tamoxifeno es de 2 casos por cada 1000 usuarias2,3. Incluso en pacientes sin cáncer de mama, pero que utilizan Tamoxifeno a dosis profilácticas por poseer factores de riesgo para el cáncer de mama, pueden desarrollar cáncer uterino249. Existe una clara correlación positiva entre la duración de la terapia con Tamoxifeno y el desarrollo de cáncer endometrial256,257 y este riesgo se incrementa con la edad de la paciente258. La larga duración de su uso se asocia a un aumento del riesgo relativo de cáncer frente al uso menor de 5 años259. Imagen 46.- Histeroscopia. Cáncer endometrial de tipo endometrioide en enferma de cáncer de mama a tratamiento durante 7 años con Tamoxifeno. Presentó sangrado genital y al realizar la ecografía vaginal se detectó engrosamiento del endometrio. Histeroscópicamente se observan efracciones endometriales sugestivas de adenocarcinoma El problema para el seguimiento y diagnóstico precoz del cáncer uterino en los casos de tratamiento con Tamoxifeno por cáncer de mama, radica en la pobre correlación entre los hallazgos ecográficos, histeroscópicos e histológicos260,261,262. - 67 - - 68 - Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del carcinoma endometrial La clasificación histológica actual de la Organización Mundial de la Salud reconoce varias morfologías distintas de carcinoma que son importantes de identificar en las biopsias182. La mayoría de los ejemplos de adenocarcinoma endometrial tienen el patrón “típico”, “usual” o “sin otras especificaciones (NOS)”, referidas como carcinoma endometrioide. Más de la mitad de todos los carcinomas endometriales tiene este patrón típico. El término “endometrioide” proporciona una designación específica para este patrón neoplásico, separándolo claramente de otros tipos histológicos del carcinoma endometrial. Sin embargo, ya que el término “carcinoma endometrioide” es más ampliamente aplicado para el carcinoma de ovario primario, esta terminología para la neoplasia uterina primaria es potencialmente confusa para el clínico. Del 20 al 30% de los carcinomas endometriales muestran un patrón endometrioide con diferenciación escamosa. Actualmente los estudios tienden a mostrar que los carcinomas endometriales con o sin epitelio escamoso se comportan de la misma manera cuando los estratificamos de acuerdo con el grado histológico del componente glandular. Por lo tanto, estos tumores serán mejor clasificados si utilizamos el término adenocarcinomas con diferenciación escamosa y determinando el grado de diferenciación celular. Los términos “adenoacantoma” y “carcinoma adenoescamoso” ya no se usan para el carcinoma endometrial263. Los otros tipos de carcinoma endometrial son relativamente infrecuentes. Los tumores serosos y mucinosos representan ambos del 5 al 10% de las neoplasias primarias endometriales en la mayoría de las series y el adenocarcinoma de célula clara en no más del 5% de todos los casos (ver tabla 15). - 69 - Tabla 15.- Subtipos de carcinoma endometrial182 TUMORES EPITELIALES Y LESIONES RELACIONADAS Adenocarcinoma endometrioide “común” con diferenciación escamosa villoglandular secretora Adenocarcinoma ENDOMETRIOIDE Variantes especiales de célula ciliada Adenocarcinoma MUCINOSO Adenocarcinoma SEROSO Adenocarcinoma de CÉLULA CLARA Adenocarcinoma MIXTO Mezcla de un tipo I (Carcinoma endometrioide, incluyendo sus variantes, o carcinoma mucinoso) y un tipo II (carcinoma seroso o célula clara) en el cual el tipo menor representa al menos un 10% del volumen tumoral total Carcinoma de CÉLULA ESCAMOSA Carcinoma de CÉLULA TRANSICIONAL Carcinoma de CÉLULA PEQUEÑA Carcinoma INDIFERENCIADO CARCINOMA ENDOMETRIAL Otros Simple Hiperplasia no atípica Compleja (adenomatosa) Simple HIPERPLASIA ENDOMETRIAL Hiperplasia atípica Compleja PÓLIPO ENDOMETRIAL LESIONES RELACIONADAS CON TAMOXIFENO TUMORES MESENQUIMALES Sarcoma de estroma endometrial, bajo grado Nódulo del estroma endometrial Tumores del estroma endometrial y relacionados Sarcoma endometrial indiferenciado Leiomiosarcoma común Variante epitelioide Leiomiosarcoma Variante mioide Tumor de músculo liso de potencial maligno indeterminado Variante mitóticamente activa Variante celular Variante celular hemorrágica Variante epitelioide Mixoide Variante atípica Variantes Histológicas Variante lipoleiomioma Leiomiomatosis difusa Leiomioma disecante Leiomiomatosis intravenosa Tumores de músculo liso Leiomioma, sin otras especificaciones Variantes según patrón de crecimiento Leiomioma metastatizante Tumor Mixto de músculo liso y estroma endometrial Tumor de célula epitelioide perivascular Tumor adenomatoide Otros tumores mesenquimales malignos Tumores mesenquimales misceláneos Otros tumores mesenquimales benignos - 70 - TUMORES MIXTOS MESENQUIMALES Y EPITELIALES Carcinosarcoma (Tumor Mulleriano Mixto Maligno, Carcinoma Metaplásico) Adenosarcoma Carcinofibroma Adenofibroma Adenomioma “común” Adenomioma Variantes Histológica Variante polipoide atípica ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL Coriocarcinoma Tumor Placentario del sitio placentario Neoplasia Trofoblástica Tumor trofoblástico epitelioide Mola Hidatiforme Completa Mola Hidatiforme Parcial Mola Hidatiforme Invasiva Mola Gestacional Mola Hidatiforme Metastásica Placa o Nódulo del sitio placentario Lesiones trofoblásticas no molar, no neoplásicas. Sitio placentario exagerado TUMORES MISCELÁNEOS Tumor tipo Cordones Sexuales Tumores neuroectodérmicos Paraganglioma melanótico Tumor de tipo célula germinal Otros TUMORES HEMATOLÓGICOS Y LINFOIDES Linfoma Maligno (tipo específico) Leucemia (tipo específico) TUMORES SECUNDARIOS (METASTÁSICOS) Grado histológico Además de identificar el subtipo histológico específico en las biopsias, el grado histológico aporta información extremadamente útil para planear el tratamiento y predecir el pronóstico del cáncer endometrial. Los tumores de bajo grado histológico generalmente están confinados al cuerpo uterino en el momento del diagnóstico, y la supervivencia global es muy buena. Los tumores de alto grado, por el contrario, son más agresivos. Este último grupo es más propenso a la extensión más allá del cuerpo uterino, afectando al endocérvix o las estructuras extrauterinas en el momento del diagnóstico, y por tanto se asocian a un peor pronóstico. La gradación tradicional del adenocarcinoma endometrial estandarizada por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) usa un sistema de tres niveles264. Hasta hace poco, esta gradación estaba basada solamente en rasgos - 71 - arquitecturales, y hoy en día la arquitectura todavía sigue siendo el rasgo primario para la gradación (ver tabla 16) pero no el único. Tabla 16.- Grado arquitectural del adenocarcinoma endometrial definido por la FIGO Grado arquitectural Características 1 Patrón solido menor del 6% del tumor (la mayoría del tumor forma glándulas) 2 Patrón solido en el 6 al 50% del tumor 3 Patrón solido mayor del 50% del tumor Para esta estimación es importante evitar las áreas de cambio escamoso o “morular” y evaluar solamente el componente glandular. El sistema de gradación arquitectural ha sido útil, pero estudios recientes sugieren que la predicción pronóstica pueda ser mejorada por la gradación nuclear. Consecuentemente, la FIGO modificó el sistema estándar de gradación arquitectural para incluir esas consideraciones265,266. Al igual que la gradación arquitectural, la gradación nuclear es de algún modo subjetiva (ver tabla 17). Tabla 17.- Grado nuclear del adenocarcinoma endometrial definido por la FIGO Grado nuclear Características 1 Núcleo pequeño oval o enlongado, relativamente uniforme, cromatina fina y dispersa, nucleolo pequeño y pocas mitosis 2 Rasgos entre grado 1 y 3 3 Núcleo agrandado, altamente pleomórfico, cromatina gruesa, macronucleolo prominente eosinófilo y muchas mitosis a menudo atípicas La FIGO recomienda que la atipia nuclear notable (grado 3) inapropiada para el grado arquitectural, eleve un grado el grado arquitectural de los tumores grado I o grado II. Por ejemplo, un tumor con grado nuclear 2, pero grado arquitectural I aparecería al final como un grado FIGO de I, mientras un grado arquitectural I con grado nuclear 3 debería ser dado finalmente como un grado FIGO II. Los adenocarcinomas con diferenciación escamosa son graduados de acuerdo al grado nuclear del componente glandular. Pero algunos estudios sugieren que la gradación nuclear no es un indicador pronóstico independiente de utilidad comparado con el grado arquitectural de la FIGO267,268. Las biopsias dan una evaluación general relativa del grado de diferenciación de un tumor y esto hay que tenerlo en cuenta al programar una intervención quirúrgica. Las decisiones terapéuticas generalmente se basarán en el grado del tumor de los espécimenes de biopsia así como en el estudio de extensión pero a pesar del error en la gradación - 72 - existente el la práctica, esta estimación aporta al clínico una expectación razonable del grado de malignidad que se espera en la pieza quirúrgica. La estimación preoperatoria del grado celular es importante ya que condiciona, junto con la extensión y el tipo de tumor, la realización o no de linfadenectomía. Pero debe tenerse en cuenta la posible infragradación del espécimen de biopsia269 de hasta un 20% de los casos. Criterios para el diagnóstico del adenocarcinoma endometrial bien diferenciado El diagnóstico de un adenocarcinoma de bajo grado puede ser difícil a veces, porque estos tumores no siempre muestran una clara invasión estromal destructiva. Además, la invasión hacia el miometrio raramente puede ser demostrada en las biopsias por las dificultades de la técnica en la obtención de la muestra adecuada. Sin embargo, la invasión es un criterio lógico para separar verdaderos adenocarcinomas de la hiperplasia atípica y de otras lesiones que imitan a un adenocarcinoma. Para aplicaciones prácticas hay tres rasgos independientes, cualquiera de los cuales indica invasión estromal en las proliferaciones glandulares de bajo grado166: un patrón glandular confluente, una infiltración irregular de glándulas asociada con un estroma fibroblástico alterado (reacción desmoplásica) y un patrón papilar extenso. Tipos de carcinoma endometrial Una vez que se establece el diagnóstico del carcinoma, es importante que el tumor sea clasificado adecuadamente para identificar las formas agresivas. También es importante establecer si el carcinoma es de origen primario endometrial o si surge del cérvix uterino, ya que la biopsia o el legrado es generalmente un proceso a ciegas sin visualización directa de la neoplasia. Finalmente, especialmente si el tumor muestra un patrón inusual, debe ser considerada la posibilidad de una metástasis desde otra localización263. ADENOCARCINOMA ENDOMETRIAL TÍPICO (ENDOMETRIOIDE) Es el tipo de cáncer endometrial más frecuente270. Con este patrón las glándulas son similares a las vistas en la hiperplasia atípica. A B C Ilustración 47.- Microscopía: adenocarcinoma endometrial grado 1 (imagen A), grado 2 (imagen B) y grado 3 (imagen C) El adenocarcinoma endometrioide grado G1 tiene una cantidad moderada de citoplasma eosinófilo o antófilo. El borde luminar de las glándulas a menudo está mal definido. Las glándulas pueden contener una pequeña cantidad de mucina o detritus necrótico. El adenocarcinoma endometrioide a menudo muestra un patrón glandular con una unión cribiforme prominente, pero frecuentemente puede mostrar un patrón papilar que ha sido referido como “villoglandular”. En estos tumores papilares, las células son columnares y perpendiculares al eje fibrovascular y los núcleos tienen forma de cigarro La variante “villoglandular” es la más frecuente entre los tumores endometrioides. Tiene una estructura papilar simple y generalmente presenta un grado histológico bajo, en contraste con las formas papilares complejas y de alto grado histológico de los adenocarcinomas seroso y de células claras. La variante “secretora” del carcinoma endometrial, muestra unas glándulas neoplásicas revestidas por células con citoplasma vacuolado. La vacuolización citoplasmática es una característica vista también en la mayoría de los carcinomas de célula clara, pero es importante separar el carcinoma secretor de bajo grado del carcinoma de célula clara que es generalmente una neoplasia de alto grado. En el carcinoma secretor, las vacuolas claras llenan el citoplasma subnuclear o supranuclear, y las células se parecen a aquellas vistas en la fase secretora temprana. El núcleo muestra una mínima atipia, aunque las glándulas cumplen el criterio de invasión. El carcinoma secretor es poco frecuente y tiene un excelente pronóstico. Suele afectar a mujeres premenopáusicas o postmenopáusicas. - 73 - - 80 - clara. Esta forma de adenocarcinoma de célula clara es otra variante agresiva del carcinoma endometrial. Al igual que el carcinoma seroso, tiende a ocurrir en mujeres mayores y tiene una alta tasa de recidiva. Ocurre en el 4% de los cánceres endometriales y provocan el 8% de las muertes por cáncer endometrial281. Se observa una tasa de recurrencia del 50% a los 3 años. Sin embargo, algunos ejemplos de carcinoma de célula clara no muestran un alto grado nuclear y parecen representar una variante del carcinoma endometrioide con cambio de célula CARCINOMA ESCAMOSO, INDIFERENCIADO Y OTROS El carcinoma escamoso primario del endometrio es posible, pero poco frecuente282. Ocurren en el 0.1% al 0.5% de los cánceres de endometrio. Para el diagnóstico de esta entidad se necesita excluir: un carcinoma de origen primario cervical, una afectación cervical del tumor endometrial y no debe haber componente de adenocarcinoma en el endometrio283. Los carcinomas indiferenciados no muestran evidencias de diferenciación glandular o escamosa. Algunos carcinomas indiferenciados tienen rasgos que imitan al carcinoma de célula pequeña del pulmón, mientras otros están compuestos de células grandes con un espectro en sus formas desde poligonales a fusiformes. El carcinoma indiferenciado a menudo tiene un patrón de crecimiento difuso con extensa necrosis. Con el patrón de célula pequeña, las células neoplásicas tienen escaso citoplasma y núcleos hipercromáticos con nucleolos poco llamativos. Estas neoplasias pueden mostrar diferenciación neuroendocrina. Algunos tumores con un componente de célula pequeña muestran una mezcla con adenocarcinoma típico. La variante de célula grande está compuesta de nidos de células epiteliales grandes que tienen una cantidad moderada de citoplasma y núcleo vesicular grande con nucleolo prominente. CARCINOMA METASTÁSICO Y SINCRÓNICO Los carcinomas extrauterinos que metastatizan o se extienden hacia el endometrio surgen en el ovario, la mama, o el tracto gastrointestinal especialmente el colon. Las metástasis de otros sitios primarios son raras, pero en ocasiones un tumor desde el estómago, páncreas, u otras áreas viscerales metastatizan al endometrio284. Es inusual que los tumores de estos sitios se presenten como sangrados vaginales anormales y que sean diagnosticados de forma primaria por una biopsia endometrial. La separación de los carcinomas ováricos metastásicos de los tumores primarios endometriales puede ser especialmente difícil, ya que virtualmente todos los patrones del carcinoma endometrial primario pueden ocurrir en el carcinoma epitelial ovárico285, y aproximadamente el 8% de los adenocarcinomas de endometrio están acompañados por carcinoma ovárico simultáneo. Ilustración 53.- Ecografía vaginal: cistoadenoma seroso en paciente postmenopáusicas con adenocarcinoma con diferenciación escamosa tipo adenoacantoma estadio IC G1 El cáncer endometrial se asocia sincrónica o metacrónicamente con los cánceres de mama, ovario y colon285. En dos publicaciones de Cohen286,287 se indica que en una población de pacientes con cáncer de mama se observó tasas de tumores ováricos de 5,4%, lo que supone una incidencia de 4 a 5 veces superiores a la población similar sin ese antecedente En particular, los carcinomas serosos y endometrioides son comunes en el ovario, y estos tumores son idénticos histológicamente a su contrapartida endometrial. En el caso del seroso las metástasis endometriales desde el ovario son extremadamente infrecuentes comparados con los carcinomas serosos endometriales primarios. Además, los casos con afectación del endometrio y del ovario a menudo parecen representar tumores primarios sincronos más que metástasis. Cuando ambos presentan una estructura histológica similar, resulta difícil decidir si son tumores independientes o metastásicos. A favor de la idea de metástasis a ovario de un carcinoma endometrial están el pequeño tamaño de la lesión ovárica, la afectación bilateral, el patrón de crecimiento multinodular, la presencia de implantes superficiales asociados y la prominente embolización vascular y linfática del estroma ovárico288. En el caso de los tumores endometrioides, existe un número mayor de neoplasias uterinas y ováricas independientes que el de tumores endometriales metastásicos en el ovario. - 81 - - 82 - Los carcinomas metastásicos de otros sitios, aunque raros, pueden ser problemáticos. Ocasionalmente, el carcinoma de colon puede afectar al endometrio, y simular fuertemente un tumor primario uterino, teniendo un patrón “endometrioide”. En tales casos la historia de un tumor conocido primario extrauterino o una masa en el intestino pueden ser esenciales para establecer el diagnóstico correcto. En general, los primarios de colon son difusamente positivos para CEA mientras que los carcinomas endometriales no lo son. Los carcinomas de mama metastásicos, aunque raros, pueden ser especialmente difíciles de diagnosticar. Según Kumar289 el tumor extragenital que más frecuentemente metastatiza en el cuerpo uterino es la mama, seguido del colon y el estómago. Las metástasis uterinas del cáncer de mama típicamente infiltran en nidos sólidos o en grupos pequeños con un patrón lineal en fila india, a menudo separando glándulas e invadiendo difusamente el estroma. Las células neoplásicas pueden recordar células estromales o células inflamatorias, que carecen de la disposición organoide vista en la mayoría de los carcinomas. En tales casos, las tinciones inmunohistoquímicas para queratina y las tinciones histoquímicas para mucina son útiles para demostrar el origen epitelial de las células. Sarcomas uterinos Los sarcomas uterinos son tumores mesodérmicos poco frecuentes290 ocupando el 3% del total de los cánceres uterinos291. Están formados por un grupo heterogéneo de tumores que han sido poco estudiados y probablemente la radiación pélvica pueda ser un factor causante232, así como las alteraciones cromosómicas292, factores hormonales293 y mutaciones en la proteína p53294. En general son tumores de crecimiento rápido con mal pronóstico. La Organización Mundial de la Salud clasifica los sarcomas uterinos dependiendo de la localización sarcomatosa182 (ver tabla 15). Los sarcomas uterinos pueden derivar del estroma endometrial, musculo uterino, linfáticos y vasos sanguíneos. Pueden presentarse como tumores puros donde solo se detecta tejido mesodérmico maligno (sarcoma del estroma endometrial y leiomiosarcoma) y mixto con elementos malignos epiteliales (carcinosarcoma y adenosarcoma)295. A B Ilustración 54.- Imágenes de adenosarcoma uterino: ecografía vaginal sin parámetros ecográficos específicos que lo definan un sarcoma pero con endometrio patológico (imagen A), microscopía de un pólipo en donde la mitad superior se observa un estroma sarcomatoso que infiltra la glándula que es de características benignas. El tratamiento inicial de todos los sarcomas uterinos es la cirugía296. TUMORES MIXTOS MESODÉRMICOS Los tumores mixtos mesodérmicos del cuerpo uterino presentan una proliferación epitelial y mesenquimal conjunta182. Este tumor suele presentarse en mujeres de edad avanzada como un sangrado genital postmenopáusico con masa pélvica de crecimiento rápido297,298. Según su capacidad agresiva se distingue tres variedades histológicas (ver tabla 19): Tabla 19.- Variedades histológicas de los tumores mixtos mesodérmicos del cuerpo uterino Adenosarcoma, donde el elemento epitelial es benigno y el estromal maligno. Carcinosarcoma (o tumor mixto mülleriano o metaplástico), donde el elemento epitelial y estromal son malignos Carcinofibroma, donde el elemento epiteliar es maligno y el estromal benigno La distinción entre un tumor mixto mesodérmico maligno y un carcinoma de alto grado a veces puede ser difícil. El elemento epitelial de estos sarcomas generalmente tiene rasgos de adenocarcinoma endometrial de alto grado, a menudo carcinoma seroso o de célula clara, aunque se pueden encontrar patrones endometrioides, incluyendo carcinoma con diferenciación escamosa. Sin embargo, es importante la identificación de un componente estromal sarcomatoso ya que son incluso más agresivos que los carcinomas de alto grado. - 83 - A B C Ilustración 55.- Microscopía: carcinosarcoma endometrial (imágenes A, B y C) El carcinosarcoma es el tumor mixto mesodérmico más frecuente299 y se ha asociado a la radiación pélvica y la estimulación estrogénica prolongada. A menudo el componente sarcomatoso es claramente identificado, especialmente cuando coexisten elementos heterólogos, tales como hueso (imagen C), cartílago o rabdomioblastos. Sin embargo, en la mayoría de los casos el estroma maligno está compuesto solamente de células fusiformes, identificadas como malignas por su celularidad, atipia nuclear, y alta actividad mitótica, que puede estar íntimamente asociado al componente carcinomatoso. Son tumores de mal pronostico principalmente por que suelen asociase a afectación anexial uterina, afectación linfática y alto grado histológico300. Los carcinosarcomas se caracterizan por su crecimiento polipoide en relacion con el endometrio y han sido asociados al uso de Tamoxifeno301 El uso de tinciones inmunohistoquímicas puede ayudar a distinguir el componente carcinomatoso del sarcomatoso, ya que los elementos sarcomatosos son generalmente negativos o sólo focalmente positivos para queratina. Ilustración 56.- Microscopía: adenosarcoma El componente epitelial se dispone formando islotes, glandulas dilatadas o en forma de herradura. La parte epitelial recuerda la fase proliferativa y aunque celularmente puede haber alguna atipia, este epitelio no cumple los criterios de malignidad. El estroma esta constituido por celulas fusiformes u ovoides con atipia variable y puede observarse necrosis, fibrosis e hialinización. Su desarrollo se asocia al uso de Tamoxifeno248 y radiación pélvica previa302 Diferentes estudios confirman que el origen de los carcinosarcomas y leiomiosarcomas es distinto, los carcinosarcomas se consideran tumores bifasicos que surgen de una misma célula madre que manifiesta su alteración parenquimatosa y estromal a lo largo de su desarrollo303,304,305. TUMORES MESENQUIMALES Los tumores mesenquimales del cuerpo uterino derivan de estroma endometrial, musculo liso, vasos sanguíneos y sus combinaciones. Dentro de este grupo las lesiones más frecuentes son el leiomiosarcoma y el sarcoma del estroma endometrial306. - 84 - Los tumores del estroma endometrial incluyen 3 formas distintas (tabla 20)290: Tabla 20.- Clasificación de los tumores del estroma endometrial Nódulo estromal, sin potencial maligno, leve a moderada atipia celular y menos de 10 mitosis por 10 campos de gran aumento Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado, con bajo o intermedio potencial maligno, leve a moderada atipia celular y menos de 10 mitosis por 10 campos de gran aumento Sarcoma del estroma endometrial de alto grado, con gran potencial maligno, moderada o marcada atipia celular y 10 o más mitosis por 10 campos de gran aumento A B Ilustración 57.- Microscopía: sarcoma del estroma endometrial de bajo grado (A) y alto grado (B) La proliferación de células estromales es generalmente bien diferenciada, pero infiltrativa, lo que la diferencia del nódulo estromal. Suele presentar invasión linfovascular. La supervivencia a los 5 años es del 67% al 100% de los casos307 pero las recurrencias son frecuentes incluso tras 20 años, y en el 10% de estos tumores en estadio I se detectan metástasis pulmonares Los sarcomas de bajo grado tienen un pronóstico bueno aunque con riesgo de metástasis pulmonar308. La supervivencia de los sarcomas de alto grado es escasa no superando el 55% a los 5 años309. El leiomiosarcoma representa el 1% de los tumores malignos uterinos306. Es muy agresivo y la supervivencia a los 5 años es del 15% al 25% de las pacientes310. Sus factores de riesgo son desconocidos. Factores pronósticos histológicos e inmunohistológicos del cáncer endometrial El tipo histológico del cáncer endometrial se asocia a la agresividad del tumor y este factor esta íntimamente ligado a un grado histológico más alto. El grado histológico y nuclear elevado nos indica un clon celular indiferenciado, que no responde a los controles normales a los que esta expuesto un tejido, extendiéndose y produciendo metástasis precozmente. La diseminación tumoral también esta influida por el área anatómica del tumor, facilitando su extensión y disminuyendo así la supervivencia del individuo. Por tanto, estadios quirúrgicos elevados y afectación cervical (que dificulta el tratamiento quirúrgico) suponen datos de mal pronóstico. - 85 - - 86 - Las mutaciones de los genes pueden provocar cáncer. Estas mutaciones pueden afectar a protooncogenes (por ejemplo: c-erbB y HER2/neu asociadas al cáncer endometrial y c-myc asociadas al cáncer cervical uterino), genes supresores del tumor (por ejemplo: p53, Rb, p16, NFI, WTI, BRCA1 y 2) y genes reparadores del DNA (por ejemplo: errores del DNA mismath asociados al Síndrome de Lynch). A nivel endometrial la mutación del gen supresor p53 se asocia a mala evolución y quimiorresistencia a la quimioterapia basada en platino219, y la mutación de los protooncogenes c-erb B y HER-2/neu se asocian al desarrollo de cáncer endometrial311. Tabla 21.- Factores de mal pronóstico anatomopatológicos del cáncer endometrial Tipo histológico (adenoescamoso, seroso y células claras)153,312 Grado tumoral (elevado)264 Nivel de infiltración miometrial (mayor del 50%)313 Extensión cervical314 Receptores estrogénicos y de progesterona negativos315 Invasión vásculo-linfática316. Sobreexpresión de p53219. Sobreexpresión de HER2/neu y de EGFR311. Fracción de crecimiento (determinada con Ki67)317 El modelo de Bokhman218 sirve para valorar la etiología y desarrollo clínico en términos de tumorogénesis. Los cánceres endometrioides y no endometrioides se asocian a mutaciones de grupos de genes independientes318. El PTEN es un gen supresor de tumores que controla el crecimiento y división celular. Su mutación se ha detectado en el 83% de los casos de carcinomas endometrioides319,320. El fallo o alteración de la expresión de este gen altera la adhesión focal celular, favoreciendo la diseminación, facilitando el crecimiento aberrante celular y el bloqueo de la apoptosis. Parece que esta mutación es muy precoz en la evolución oncogénica celular, detectándose en las hiperplasia endometriales con y sin atipia321,322. También se ha detectado en el 20-40% de los canceres endometrioides la inestabilidad de microsatélites323. Los microsatélites (segmentos cortos repetitivos de bases de DNA) comprometen el sistema de repación mismatch. Esta situación se asocia frecuentemente a las mutaciones del gen PTEN y las mutaciones del gen MSH6, que se detectan en los cánceres endometriales esporádicos y también heredables. La inestabilidad de microsatélites es un evento precoz en la oncogénesis324. La mutación de los genes K-ras se detecta en el 15-30% de los cánceres tipo I de Bokhman219 y se asocia a la inestabilidad de microsatélites y mutaciones del gen PTEN. Las - 87 - mutaciones de β-catenina se detectan en el 20-40% de los casos tipo I325, generalmente presentándose de forma aislada. La β-catenina se relaciona con la diferenciación celular y el desarrollo normal de la arquitectura de los tejidos326. La alteración más frecuente en los cánceres de endometrio tipo 2 de Bokhman son las mutaciones de la proteína p53219. El ADN dañado acumula proteína p53 normal que sirve de señal para inducir la apoptosis y, cuando la proteína está mutada, se bloquea la señal lo que favorece la aberración celular. Esta mutación está presente en casi el 90% de los carcinomas serosos endometriales. La inactivación del gen supresor tumoral p16 se observa en el 45% de los carcinomas serosos y en algunos de célula clara319. El gen supresor tumoral p16 regula el ciclo celular y su inactivación genera un crecimiento celular incontrolado. El producto del gen HER2 es una proteína transmembrana que realiza las funciones de receptor del factor de crecimiento en los epitelios (EGFR). En una célula normal existen dos copias de este gen y unas 50000 copias de la proteína en la superficie celular. En algunos canceres uterinos (principalmente serosos) el gen HER2 esta amplificado ocasionando una sobreexpresión de la proteína que puede alcanzar más de un millón de copias, y esto se correlaciona con un peor pronóstico de estos cánceres311. La infraexpresión E-caderina ocurre en el 62% de los carcinomas serosos y en el 87% de los carcinomas de célula clara. Esta anomalía se asocia a una disminución de unión intercelular permitiendo la diseminación celular319. Se observa principalmente en tumores pobremente diferenciados con mal pronóstico. Se ha demostrado que los tumores serosos endometriales sobreexpresan receptores epiteliales para la enteroxina del Clostridium Perfringens (llamadas claudinas), pudiendo en ser utilizadas como marcador de estos tumores327. Según Zagouri y colaboradores317 podemos relacionar diferentes factores pronósticos y genéticos del cáncer endometrial con los diferentes tipos diferenciales de Bokhman (ver tabla 22)218. - 88 - Tabla 22.- Factores pronósticos y su relación con los tipos de Bokhman. Modificado de Zagouri. Características Tumores tipo I Tumores tipo II Incidencia ≈ 80% ≈ 20% Edad al diagnóstico Fértil y perimenopausia Postmenopausia Histología Endometrioide Seroso y células claras Grado histológico Bajo Alto Fase premaligna Hiperplasia atípica Displasia (tumor seroso) Factores predisponentes Obesidad, hiperestrogenismo, ¿Tamoxifeno? ¿Tamoxifeno? Receptores hormonales positivos328 >90% 0-31% Sobreexpresion HER-2/neu329 10-30% 45% en seroso (no hay datos en células claras) Expresión de EGFR311 46% 34% Mutaciones p53328,330 5-10% 80-90% en seroso, 14% en células claras Diploidía 67% 45% Delección o mutación PTEN329,330 50-80% 10% (rara en seroso, 18% en células claras) Inactivación p16319 10% 40% Activacion mutacional K-ras219 13-26% 0-10% Infraexpresión E-caderina319 10-20% 62-87% Mutaciones β-catenina326 25-38% <5% Estadiaje preoperatorio del cáncer de endometrio El estadiaje preoperatorio junto con el tipo histológico y el grado arquitectural facilitan programar el tipo de tratamiento indicado en cada caso, mejorando la supervivencia. El estadiaje básico incluye la realización del estudio intrauterino mediante un legrado fraccionado o histeroscopia junto con la Tomografía Axial Computerizada (TAC) abdominopélvica o Resonancia Magnética (más adecuada actualmente)118. Según Morrow y cols.331 (1991) existen unas determinadas situaciones en las que es obligatorio la programación de un tratamiento quirúrgico completo agresivo con linfadenectomía: carcinomas endometriales con grado celular 3 (indiferenciados o poco diferenciados) sea cual sea la extensión del tumor así como los grados celulares 2 (moderadamente diferenciados) con tumores de más de 20 milímetros, carcinomas endometriales con una extensión igual o mayor del 50% del miometrio, y aquellos tumores adenoescamosos, serosos y de células claras. Los marcadores tumorales, tan importantes en otros cánceres ginecológicos, en el de endometrio tienen un valor reducido332,333. En pacientes con enfermedad extrauterina pueden utilizarse en la monitorización de la respuesta clínica al tratamiento334,335. - 89 - Estadiaje del cáncer del cuerpo uterino En 1958 la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) adopta la primera clasificación de los tumores ginecológicos buscando un común lenguaje oncológico336. En 1966 la International Union Against Cancer (UICC) publica una nueva clasificación y posteriormente en 1976 el comité American Joint Committee on Cancer (AJCC). En la actualidad, se utilizan dos sistemas muy parecidos de estadiaje del cáncer endometrial: el de la FIGO y el TNM del AJCC. La más utilizada por los ginecólogos es el de la FIGO. El estadiaje del cáncer de endometrio se basa en el estudio del tejido obtenido durante la cirugía y engloba una variedad de factores de riesgo histológicos, incluyendo grado, profundidad de la invasión miometrial, afectación del cérvix y citología peritoneal. El estadiaje quirúrgico definido por la FIGO en el año 1988 del cáncer de endometrio337,338 se refleja en la tabla 23. Tabla 23.- Clasificación de la FIGO del año 1988 del cáncer de endometrio Estadio (a cada uno hay que añadir el grado celular) Afectación anatómica IA: Solo afecta al endometrio IB: Afecta al 50% del miometrio o menos I: Limitado al cuerpo uterino IC: Afecta a más del 50% del miometrio, sin infiltrar serosa IIA: Afecta solo a glándulas endocervicales II: Invade el cuello uterino, pero no se extiende mas allá del útero IIB: Afecta al estroma cervical IIIA: Afecta a la serosa uterina o anexo uterino o se detecta citología peritoneal positiva IIIB: Afecta a la vagina III: Extensión fuera del útero, pero sin afectar a la vejiga o intestino IIIC: Se detectan adenopatías pélvico-paraórticas IVA: Afecta a la mucosa de la vejiga o intestino IV: Afectación de la mucosa de la vejiga o intestino o metástasis a distancia IVB: Afecta a otras áreas ganglionares o metástasis a distancia El estadiaje postquirúrgico precisa de una adecuada intervención quirúrgica, con linfadenectomía pélvica en todas sus áreas y exploración de linfáticos paraórticos (ver ilustración 58). A B C Ilustración 59.- Imágenes de estadios avanzados de cáncer endometrial Imagen A: RNM donde se aprecia masa polipoidea en cavidad uterina en una paciente diagnosticada de adenocarcinoma endometrial G3. Con esta técnica no se observan datos de infiltración miometrial. Estadiaje quirúrgico FIGO IVB Imagen B: TAC en el estudio de extensión realizado a una paciente con el diagnóstico de adenocarcinoma endometrial. Se observa la cavidad uterina ocupada por una masa que parece infiltrar la capa muscular. Estadiaje quirúrgico FIGO 2009 IVB Imagen C: RNM en paciente diagnosticada por biopsia de adenocarcinoma endometrial seroso. Se observa ascitis leve, masa en omentum junto a la vejiga y masa polipoidea en cavidad uterina. Estadiaje postquirúrgico FIGO 2009 IVB G3 El control local del adenocarcinoma de endometrio es un valor predictivo para la supervivencia y el tiempo libre de metástasis357. Por ello tiene sentido un tratamiento con radioterapia postoperatoria. Hasta ahora se han considerado pacientes de alto riesgo de recaída locoregional aquellas con extensión cervical (estadio II) o infiltración profunda de miometrio (IC), y el tratamiento estándar debe incluir radioterapia358,359,360,361. El grupo de estudio Gynecology Oncology Group en 1999 definió tres categorías donde la radioterapia puede ser utilizada como adyuvante362 (ver tabla 31). - 96 - - 97 - Tabla 31.- Grupos de riesgo patológicos GOG 1999 y radioterapia adyuvante Grupo de riesgo Radioterapia adyuvante Bajo riesgo: estadios IAG1-2, IBG1-2 No requiere radioterapia pélvica Riesgo intermedio: IAG3, IBG3, ICG1-2, IIG1-2, edad mayor de 60 años La braquiterapia puede ser suficiente y con menor morbilidad Alto riesgo: ICG3, IIG3, III, seroso-papilar, células claras, ganglios afectados, infiltración vascular y linfática Requiere radioterapia radical. Puede tener valor la quimioterapia adyuvante El panel de expertos reunidos por la National Comprehensive Cancer Network en el año 2009 ha confeccionado una Guía Práctica Oncológica para las Neoplasias Uterinas296 que para los carcinomas serosos, de células claras y sarcomas uterinos se refleja en la tabla 32. Tabla 32.- Protocolo del NCCN en el año 2009 del tratamiento del cáncer del cuerpo uterino no endometrioide IA Observación o quimioterapia o radioterapia tumoral IB,IC,II III, IV con adecuada citorreducción Quimioterapia con/sin radioterapia tumoral o radioterapia abdominal con/sin braquiterapia Seroso Célula clara Carcinosarcoma Citología peritoneal, histerectomía, doble anexectomía, linfadenectomía pelvica y paraórtica, omentectomía, biopsias peritoneales incluso de cúpulas diafragmáticas. Reducir al mínimo los tumores residuales III, IV sin adecuada citorreducción Quimioterapia Operable Resección tumoral máxima Sospecha afectación extra-uterina No operable I, II obsevación III, IVA hormono-terapia con/sin radioterapia pélvica SEE bajo grado IVB hormono-terapia con/sin radioterapia paliativa I, II observación, considerar o radioterapia pélvica o quimioterapia o ambas III considerar radioterapia tumoral o quimioterapia o ambas Quimioterapia o radioterapia Operable Citología peritoneal, histerectomía, doble anexectomía linfa-adenectomía pélvica y paraórtica, reducir al mínimo los tumores residuales SEE alto grado o LMS Quimioterapia com/sin radioterapia paliativa Sarcoma del estroma endometrial (SEE) de bajo y alto riesgo Leiomiosarcoma (LMS) Limitado al útero No operable Radiación pélvica con/sin braquiterapia y/o quimioterapia u hormonoterapia - 98 - La quimioterapia tiene un escaso papel en la mayoría de los canceres uterinos. La poliquimioterapia puede ser una opción en pacientes con riesgo quirúrgico elevado y sin respuesta hormonal, en enfermedad primaria diseminada o recurrencia extrapélvica. En estos casos la tasa de respuesta no supera el 15%. Se utiliza Antraciclinas, Cisplatino, Carboplatino y Taxanos363,364,365. El mayor conocimiento del genoma humano, así como el desarrollo de la investigación molecular de las células cancerígenas, ha abierto una puerta a nuevas formas terapéuticas que pueden tener su indicación allí donde la terapia clásica se muestra insuficiente. El anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico Cetuximab se esta utilizando en Fase II en el año 2008 en el cáncer metastático endometrial366. El anticuerpo monoclonal contra el dominio extracelular de la proteína HER-2 el Trastuzumab ha demostrado malos resultados en el adenocarcinoma seroso367. Se ha relacionado los niveles elevados del factor de crecimiento vascular (VEGF) con un peor pronóstico oncológico, y se esta ensayando el anticuerpo monoclonal Bevacizumab en el tratamiento del cáncer endometrial metastásico368. También se investiga el uso del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), con potente acción antitumoral induciendo la apoptosis celular tumoral, y los datos sugieren una probable buena actividad “in vivo”369. La hormonoterapia ha sido utilizada ampliamente en adyuvancia con anterioridad, pero estudios metaanalíticos demuestran un escaso impacto en la supervivencia315. Se utiliza acetato de medroxiprogesterona, megestrol y análogos de la hormona GnRH. El tratamiento inicial de todos los sarcomas uterinos es la cirugía, lo más radical posible, ya que en estos casos la radioterapia y quimioterapia tienen poco valor. La radioterapia adyuvante en sarcomas uterinos en estadios I y II no mejora la supervivencia, pero en los carcinosarcomas mejora el control local, aunque la braquiterapia debe utilizarse solo si hay afectación cervical370. El estudio comparativo entre radioterapia abdominal y quimioterapia adyuvantes realizado por el Gynecologic Oncology Group demuestra que ninguno de ellos aporta una eficacia valorable en el carcinosarcoma uterino371. Diferentes metaanálisis sobre la quimioterapia adyuvante en los sarcomas uterinos, no han demostrado beneficios en la supervivencia372,373,374. La vía de abordaje quirúrgica en el cáncer uterino probablemente no sea lo más relevante en el caso del cáncer endometrial. Lo importante es realizar el tratamiento quirúrgico mas adecuado en cada caso. Para el ginecólogo que lo practique, la linfadenectomía laparoscópica puede ser más cómoda y amplia que la realizada por vía laparotómica350,375. Imagen 60.- Abordaje laparoscopico para Histerectomía Vaginal asistida por laparoscopia en enferma perimenopáusica no obesa, diagnosticada de adenocarcinoma endometrial estadio prequirúrgico IA G1 Evolución y recurrencias Aproximadamente el 27% de las pacientes con cáncer endometrial, morirán en los primeros 5 años tras el tratamiento376. Esta supervivencia dependerá del tipo histológico (ver tabla 33), extensión del tumor (ver tabla 34) grado histológico y extensión del tumor (ver tabla 35), extensión del tumor y tipo histológico (ver tabla 36). Tabla 33.- Tasas de supervivencia del cáncer de endometrio dependiento del tipo histológico. Modificado de Creasman y cols.376 Tipo histológico Número de pacientes Tasa de supervivencia a los 5 años en % Endometrioide 6,162 76.3 Adenoescamoso 443 68.2 De células claras 169 51.0 Seroso 277 45.5 Tabla34.- Tasas de supervivencia del cáncer de endometrio dependiendo de la extensión del tumor (estadiaje quirúrgico de la FIGO 1988337). Modificado de Creasman y cols.376 Estadio quirúrgico Tasa de supervivencia a los 3 años en % Tasa de supervivencia a los 5 años en % IA 94.1 90.9 IB 92.7 88.2 IC 87.3 81.0 IIA 82.4 76.9 IIB 79.0 67.1 IIIA 66.7 60.3 IIIB 50.3 41.2 IIIC 44.5 31.7 IVA 24.2 20.1 IVB 17.8 5.3 - 99 - - 100 - Tabla 35.- Tasas de supervivencia del cáncer de endometrio dependiendo del grado histológico y extensión del tumor (estadiaje quirúrgico de la FIGO 1988337). Modificado de Creasman y cols.376 Tasa de supervivencia a los 5 años en % Grado histológico Estadio I Estadio II G1 91.7 86.0 G2 86.7 68.8 G3 73.6 53.9 Tabla 36.- Tasas de supervivencia del cáncer de endometrio dependiendo de la extensión del tumor y el subtipo histológico. Modificado de Dunton y cols.345 Tasa de supervivencia a los 5 años en % Estadio FIGO Carcinoma endometrioide Carcinoma seroso y de células claras I 85-90 60 II 70 50 III 40-50 20 IV 15-20 5-10 Todas las pacientes con estadio postquirúrgico I, sea cual sea el grado histológico, tendrán una supervivencia a los 5 años del 88%377. Frente a una paciente con cáncer endometrial, debemos intentar siempre que sea posible la cirugía, ya que la supervivencia será mucho mayor en estas pacientes. Independiente del tratamiento adyuvante radioterápico, las pacientes que pueden ser operadas tienen mayor supervivencia346. La incidencia de cáncer uterino en la Unión Europea en el año 1995 se estimó en 36.297 casos y la mortalidad atribuible a este cáncer fue de 8.948 casos (24,7%). Pero la mortalidad varió entre un 18,1% en Suecia, un 28,8% de España y un 31,4% de Austria378. La tasa media de supervivencia de los 17 países europeos incluidos en el estudio Eurocare2 fue del 73,2%, y en concreto en España fue del 73%. En general a nivel mundial se considera que la supervivencia a los 5 años del tratamiento del cáncer endometrial será de aproximadamente el 85%379. La supervivencia dependerá de diferentes variables pronósticas: edad, tipo histológico, grado celular, invasión miometrial y permeación linfovascular. La edad parece un factor pronóstico independiente380: a mayor edad peor pronóstico. Por lo general los tipos histológicos diferentes al adenocarcinoma endometrioide tienen peor pronóstico312, especialmente las formas adenoescamosas, papilar seroso y el de células claras271,381,382. Existe una fuerte correlación entre el grado histológico e invasión miometrial y el pronóstico. El incremento del grado celular y el nivel de infiltración, están asociados a un incremento del riesgo de metástasis en ganglios pélvicos y paraórticos, metástasis en áreas anexiales, - 101 - a. citología peritoneal positiva, recurrencias locales y diseminación hematogena383. A mayor grado celular menor supervivencia, pero probablemente, de todos los factores pronósticos la permeación linfovascular sea el más importante. La invasión vascular parece un factor de riesgo independiente para recurrencias y muerte para cualquier tipo histológico316,384,385. La permeación vascular disminuye la supervivenci A B C Ilustración 61.- Imágenes de seguimiento de paciente tratada de un adenocarcinoma de endometrio G3 con recidiva a distancia (estadio IVB): metastasia mediastínicas, pulmonares y pleurales detectadas por radiografía simple de tórax (imagen A) y TAC torácico (imagen B) y metástasis hepáticas por TAC abdominal (imagen C) - 102 - De las pacientes con enfermedad recurrente el 50% lo harán de forma local, el 29% a distancia y el 21% de forma combinada. El tiempo medio de aparición tras el tratamiento es de 380 días para la recurrencia local y 570 días para la a distancia386. El Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group137 analizó 133 ensayos randomizados que incluían un total de 75000 mujeres con cáncer de mama, y valorando el uso de Tamoxifeno, llegaron a la conclusión que el riesgo acumulativo global de fallecer por causa uterina para las usuarias de Tamoxifeno era de 2 muertes de cada 1000 usuarias. Es mucho mas frecuente que una mujer fallezca por su cáncer de mama, pero aquellas que desarrollen cancera uterino, vivirán menos que las mujeres con cáncer uterino que nunca hallan utilizado Tamoxifeno. Magriples y colaboradores387 encontraron tasas de mortalidad por cáncer endometrial muy superiores en las usuarias de Tamoxifeno frente a las que nunca lo utilizaron (33.3% versus 2.6%; p=0.005). Para los sarcomas uterinos el factor pronóstico más importante es el estadio. Si el tumor esta confinado solo en el útero la tasa de supervivencia a los 5 años es de aproximadamente el 50% y si se extiende fuera del útero es de aproximadamente el 20%388,389,390. Las recurrencias se manejan dependiendo de la capacidad citorreductora de la cirugía y si existe la posibilidad de aplicar radioterapia. Puede utilizarse tratamiento hormonal mediante progestágenos y actualmente el papel de la quimioterapia es paliativo. Cáncer de endometrio hereditario Aproximadamente el 90% de los casos de cáncer endometrial son esporádicos, el 10% restante tienen una base heredable391. Existen dos trastornos genéticos heredables que se asocian al cáncer endometrial227,392: el cáncer colorrectal no polipoideo heredable (Síndrome de Lynch), y el Síndrome de Cowden. Sindrome de Lynch El syndrome de Lynch (cáncer colorectal no polipósico) es el síndrome más frecuente de carcinoma colorrectal hereditario (con herencia autosómica dominante)234,393,394,395. Las personal con este trastorno tienen un riesgo elevado de padecer a edades tempranas cáncer colorretal (a los 45 años por termino medio frente a los 63 años de la población general), principalmente afectando el ángulo esplénico del colon. También se observa en estos pacientes una capacidad acelerada de carcinogénesis, desarrollando canceres sobre adenomas en un tiempo de 2 a 3 años frente a los 8-10 años de población en general. Quien lo sufre tiene un riesgo acumulado de: cáncer colorrectal del 78%, cáncer de endometrio del 40 al 60%, cáncer de ovario del 12 al 15%, cáncer gástrico del 13%, cáncer del tracto urinario del 4 al 10%, cáncer intestinal del 1 al 3%, cáncer hepátobiliar del 1 al 5%, cáncer de páncreas del 4% y cáncer de cerebro en la variante Síndrome de Turcot y piel en la variante Síndrome de Muir-Torre396. La causa de este síndrome son mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2397,398,399,400. Estos genes intervienen en la reparación de los daños sufridos en el ADN cuando se replica durante la división celular, y su mutación induce a errores en el proceso que favorecen la división celular incontrolada. Pero no todos los portadores de estas mutaciones desarrollarán cáncer. El gen MLH1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.3) (ilustración 62). Ilustración 62.- Localización molecular del gen MLH1 en el cromosoma 3 El gen MSH2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 (2p22-p21) (ilustración 63). Ilustración 63.- Localización molecular del gen MSH2 en el cromosoma 2 El gen MSH6 se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 en la posición 16 (2p16) (ilustración 64). - 103 - Ilustración 64.- Localización molecular del gen MSH6 en el cromosoma 2 El gen PMS2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 7 (7p22.2) (ilustración 65). Ilustración 65.- Localización molecular del gen PMS2 en el cromosoma 7 Según el Protocolo Holandés de seguimiento de portadores de mutación en el gen MSH6401 las mujeres con este trastorno deben realizar cada 1 o 2 años estudio ecográfico uterino y niveles séricos del marcador tumoral CA125, y tras los 50 años de edad plantear la realización de histerectomía. Síndrome de Cowden El síndrome de Cowden es un desorden genético caracterizado por el crecimiento de múltiples hamartomas y un riesgo incrementado de cáncer de mama, tiroides y endometrio. Esta producido por mutaciones en el gen PTEN43,44,228,229,230. El PTEN es un gen supresor de tumores controlando el crecimiento y división celular. Su mutación se ha detectado en aproximadamente el 85% de las enfermas con este síndrome. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 en posición 23.2 (10q23.3) (ver ilustración 66). - 104 - Ilustración 66.- Localización molecular del gen PTEN en el cromosoma 10 - 105 - A B C Ilustración 66.- Carcinoma ductal infiltrante grado I (imagen A) grado II (imagen B) grado III (imagen C) Clasificación del cáncer de mama por el sistema TNM Actualmente, la mayoría de las decisiones terapéuticas en relación con el cáncer de mama (CM) se formulan de acuerdo con las siguientes variables: sistema de clasificación TNM, estado de los ganglios linfáticos, niveles de los receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral, estado menopáusico y el propio estado de salud general de la enferma. La determinación de los estadios en el CM es importante para planificar el tratamiento, indicar el pronóstico probable, evaluar los resultados de las distintas modalidades terapéuticas y facilitar el intercambio de información entre centros asistenciales430. Constituye una herramienta útil para mejorar la comprensión de la enfermedad, incorporando los progresos científicos en esta área. El estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico continúa siendo hoy el factor pronóstico más importante. El desarrollo histórico de la estadificación del CM comenzó a principios del siglo XX431,432,433,434,435,436,437. A pesar de la aceptación que tuvo en sus inicios la Clasificación Clínica de Columbia (CCC) su uso se ha ido sustituyendo paulatinamente por el Sistema TNM. Entre 1943 y 1952, Pierre Denoix438 del Instituto Gustave Russy de Paris, desarrollo un sistema para establecer las diferentes etapas clínicas del CM que denominó “Clasificación TNM” (“T” de tumor, “N” de nodes o ganglio linfático y “M” de metástasis). Su clasificación fue discutida por una serie de comisiones y consensuada para un ensayo masivo. Fue aceptada y publicada para el cáncer de mama y laringe en 1958 por la Unión Internacional Contra el Cáncer439 (UICC), extendiéndose a otras localizaciones en años sucesivos, hasta que después de numerosas reuniones nacionales e internacionales se publica en 1987440 y en 1992 por el American Joint Committee on Cancer441. Actualmente el sistema TNM ha sido aceptado universalmente442. - 112 - - 113 - ógica es útil. Los recientes avances de la biología molecular, las técnicas inmunohistoquímicas y la técnica del ganglio centinela443 ya han tenido una implicación muy importante en la sexta edición de la clasificación TNM de la UICC444,445,446 que entró en vigencia en enero de 2003 hasta que en 2010 se publicó la séptima edición TNM de la UICC447. Aunque en principio este sistema de estadificación parece complejo, unir la estadificación clínica y patol Las consideraciones generales del Sistema TNM utilizado por la UICC y AJCC para la clasificación de los tumores sólidos se refleja en la tabla 40. Tabla 40.- Consideraciones generales del Sistema TNM Nomenclatura obligatoria: T: Tamaño del tumor primario. N: Ausencia o presencia y extensión a ganglios linfáticos regionales. M: Ausencia o presencia de metástasis a distancia. Prefijos Modificantes del TNM: c: Estadiaje efectuado por exploración clínica del enfermo. p: Estadiaje efectuado por examen histopatológico. y: Estadiaje efectado tras una terapia neoadyuvante. r: Estadiaje en recidivas locales o recurrencias. En caso de varias lesiones: por ejemplo, un tumor multicéntrico con 3 focos se puede describir con la T del foco mayor y como subíndice “m” o el número de lesiones entre paréntesis Tm ó T(nº) Debe haber una confirmación histológica de malignidad. En la clasificación pT sólo se medirá el componente infiltrativo. La localización anatómica puede ser anotada pero no es considerada en la clasificación TNM. Cuando se detecte más de un foco tumoral en la misma mama, se clasificará el T de mayor tamaño. Los cánceres de mama bilaterales sincrónicos se clasificarán de manera independiente. La clasificación TNM se basa en el examen físico y el diagnóstico por la imagen, lo que incluye mamografía, ecografía y resonancia magnética. La medición microscópica es el método más preciso para determinar el pT en un cáncer de mama pequeño que puede ser incluido en un bloque de parafina. Se recomienda utilizar la medición clínica para determinar cT en el CM que sea tratado con terapia neoadyuvante y el tumor no sea extirpado en un primer momento. El ypT (estadiaje residual tras tratamiento neodyuvante) debería valorarse con la mejor combinación de los hallazgos macro y microscópicos. Para estimar el tamaño de los tumores invasivos no detectables por clínica, imagen o histológicamente, se medirá cuidadosamente la porción invasiva de las muestras de la biopsia con aguja gruesa (BAG). Sólo los casos clasificados como neoplasia ductal intraepitelial (DIN) que contengan carcinoma ductal in situ con más o menos hiperplasia ductal atípica pueden ser clasificados - 114 - como carcinoma ductal in situ (Tis). Exactamente igual en los casos de neoplasia lobulillar intraepitelial (LIN). La enfermedad de Paget no asociada a otra lesión subyacente (invasiva o no) debería ser clasificada como Tis (de Paget). El Paget asociado con un cáncer subyacente debe ser clasificado de acuerdo con éste. Se mantiene el término de “carcinoma Inflamatorio” como diagnóstico clínico, y se reserva únicamente para casos con cambios clínicos cutáneos típicos afectando un 1/3 ó más de la piel de la mama. Aunque la presencia histológica de invasión de los linfáticos dérmicos por carcinoma de mama infiltrante corrobora el diagnóstico de carcinoma inflamatorio, este requisito no es imprescindible. La invasión linfática dérmica, en ausencia de los típicos signos clínicos de mastitis carcinomatosa no es suficiente para establecer un diagnóstico de carcinoma inflamatorio. Se recomienda que todos los cánceres infiltrantes sean clasificados usando el Índice Pronóstico de Nottingham (IPN) combinado con el grado histológico (Elston-Ellis modificación de Scarff-Bloom-Richardson). - 115 - Tabla 41.- Sistema TNM del cáncer de mama del año 2010 UICC447 Tx .- El tumor primario no puede ser evaluado. To .- No se evidencia tumor. Tis.- Carcinoma in situ. Tis (CDIS) Carcinoma Ductal in situ. Tis (CLIS) Carcinoma Lobulillar in situ. Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón sin tumor subyacente. Si hay un tumor asociado al Paget se le clasifica acorde con el tamaño del tumor intramamario, aunque la presencia de enfermedad de Paget debe ser anotada. T1 .- Tumor de diámetro máximo menor o igual a 2 cm: T1mic.- Se clasifican con esta terminología aquellos casos en que la microinvasión no sobrepasa 0,1cm. En el caso de multifocalidad la microinvasión se valora según el foco más grande (no se debe usar la suma de todos los focos individuales). La presencia de múltiples focos de microinvasión debe ser anotada tal y como se hace con los carcinomas invasivos múltiples. T1a.- Tumor de más de 0,1 cm y hasta un máximo de 0,5 cm. T1b.- Tumor de más de 0,5 cm hasta 1 cm. T1c.- Tumor de más de 1 cm hasta 2 cm de diámetro mayor. T2 .- Tumor de diámetro máximo > de 2 cm hasta 5 cm. T3 .- Tumor de diámetro máximo > de 5 cm. T4 .- Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared del tórax o a la piel (ulceración o nódulos cutáneos). La invasión de la dermis por si misma no lo clasifica como T4. La afectación de la pared costal incluye las costillas, los músculos intercostales y músculo serrato anterior, pero no la afectación de los músculos pectorales. T4a.- Afectación de pared costal (no únicamente adherencia/invasión a músculo pectoral). T4b.- Edema (incluida la piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama, o presencia de nódulos cutáneos (letálides) confinados a la misma mama, siempre y cuando no se cumplan criterios clínicos de carcinoma inflamatorio. T4c.- T4a + T4b conjuntamente. T4d.- Carcinoma inflamatorio. El carcinoma inflamatorio de la mama se caracteriza por una induración difusa y marronosa de la piel con un borde erisipeloide, generalmente sin ninguna masa palpable subyacente. Si la biopsia de piel es negativa y no existe un cáncer primario localizado mensurable, al realizar la clasificación anatomopatológica de un carcinoma inflamatorio clínico (T4d), la categoría T correspondiente es Tx. La presencia de pequeñas depresiones de la piel, la retracción del pezón u otros cambios cutáneos, excepto los descritos en las categorías T4b y 4d, pueden aparecer en las categorías T1, T2 y T3 sin que se afecte su clasificación. cNx .- No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo: fueron extraídos previamente). cNo.- No se evidencian (palpan) metástasis ganglionares regionales. cN1.- Adenopatías axilares móviles homolaterales. cN2.- Adenopatías axilares homolaterales fijas unas a otras o a otras estructuras, o metástasis en ganglios mamarios internos homolaterales clínicamente aparentes (por clínica o pruebas de imagen) en ausencia de adenopatías axilares clínicamente evidentes. cN2a: Adenopatías axilares homolaterales nivel I y II fijas unas a otras o a otras estructuras. cN2b: Metástasis solamente en ganglios mamarios internos homolaterales clínicamente aparentes en ausencia de adenopatías axilares homolaterales nivel I y II clínicamente evidentes. cN3 .- Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclaviculare(s) (nivel III axilar) homolaterales con implicación de ganglio(s) linfático(s) axilares nivel I y II o sin estos, o en ganglios mamarios internos homolaterales clínicamente aparente en la presencia de ganglios linfáticos axilares clínicamente evidentes o metástasis en ganglio(s) linfático(s) supraclavicular(es) homolaterales con implicación de ganglios linfáticos axilares o internos, o sin ella. cN3a: Metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares homolaterales. cN3b: Metástasis en ganglios mamarios internos homolaterales y ganglios linfáticos axilares. cN3c: Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares homolaterales. pNx .- No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (no extirpados para su estudio o extirpados previamente). - 116 - pNo .- Ausencia histológica de metástasis en los ganglios linfáticos regionales sin examen adicional de células tumorales aisladas. Estas células (CTA en español y ITC en inglés) se definen como células tumorales únicas o agrupaciones de células pequeñas menores de 0,2 mm, que generalmente se detectan solo mediante métodos inmunohistoquímicos (IHC, siglas en inglés) o por métodos moleculares (RT-PCR, siglas en inglés que significan “reacción en cadena de polimerasa/transcriptasa inversa”) pero que pueden ser verificados por tinciones de Hematoxilina y Eosina. pNo (i - / +): inmunohistoquímicas. pNo (i -): Ausencia histológica de metástasis en los ganglios linfáticos regionales, IHC negativo. pNo (i +): Ausencia histológica de metástasis en los ganglios linfáticos regionales, IHC positivo, no hay agrupación de células IHC positivas mayor de 0,2 mm pNo (mol - / +): moleculares. pNo (mol -): Ausencia histológica de metástasis en los ganglios linfáticos regionales, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR, por sus siglas en inglés). pNo (mol +): Ausencia histológica de metástasis en los ganglios linfáticos regionales, hallazgos moleculares positivos (RT-PCR, por sus siglas en inglés). pN1 .- Micrometástasis o metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares homolaterales y/o ganglios linfáticos mamarios internos homolaterales con metástasis microscópicas detectadas por disección del ganglio centinela pero no clínicamente aparentes. pN1 mic.- Micrometástasis mayor de 0,2 mm y/o más de 200 células, pero ninguna mayor de 2 mm (axila o cadena mamaria interna). pN1a.- Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos de la axila, alguna > de 0,2 cm. pN1b.- Micro o macrometástasis en cadena mamaria interna detectados por disección de ganglio centinela pero no previamente sospechada. pN1c.- Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares y en mamarios internos homolaterales con micrometástasis o macrometástasis detectadas por disección del ganglio centinela pero no previamente sospechadas (pN1a + pN1b). pN2 .- Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares homolaterales o en ganglios linfáticos mamarios internos homolaterales previamente sospechados, en ausencia de metástasis axilares; incluyendo al menos uno de más de 2 mm. pN2a.- Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos de la axila, alguna > de 0,2 cm. pN2b.- Metástasis en cadena mamaria interna previamente sospechada en ausencia de metástasis de ganglios axilares. pN3 .- Metástasis en 10 ó más ganglios linfáticos axilares homolaterales o en ganglios linfáticos homolaterales infraclaviculares (nivel III axilar) o en ganglios linfáticos mamarios homolaterales internos, previamente sospechados y presencia de uno ó más ganglios linfáticos axilares positivos (nivel I y II), ó metástasis en más de tres ganglios axilares, en ganglios mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectados por biopsia del ganglio centinela pero no previamente sospechosos o en ganglios supraclaviculares homolaterales. pN3a.- Metástasis en 10 ó más ganglios linfáticos de la axila, alguna > de 0,2 cm; o metástasis infraclavicular ipsilateral (nivel III axilar). pN3b.- Metástasis en cadena mamaria interna previamente sospechados (clínicamente aparente) y en 1 ó más ganglios axilares; o bien, metástasis microscópica detectada por ganglio centinela en la cadena mamaria interna (clínicamente inaparente) y más de 3 ganglios linfáticos axilares positivos. pN3c.- Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales. Mx .- No puede valorarse la presencia de metástasis. M0 .- Ausencia de metástasis (no evidencia clínica ni radiológica) cM0 (i+).- No evidencia clínica o radilógica de metástasis pero hay detección de depósitos tumorales detectables microscópicamente o por medios moleculares en sangre, médula ósea u otro tejido no regional inferior a 0,2 mm en enfermos asintomáticos. M1 .- Metástasis detectadas y determinadas por clínica y radiología y/o histológicamente >0,2 mm. Las categorías M1 se pueden especificar más de acuerdo a la siguiente anotación: Pulmonar (PUL), Médula ósea (MAR), Ósea (OSS), Pleura (PLE), Hepática (HEP), Peritoneo (PER), Cerebro (BRA), Adrenales (ADR), Ganglios Linfáticos (LYM), Piel (SKI), Otros (OTH) Gx: El grado de diferenciación no se puede valorar. G1: Bien diferenciado. G2: Moderadamente diferenciado. G3: Pobremente diferenciado. G4: Indiferenciado. Los estadios del cáncer de mama publicados por la AJJCC en el año 2010 se muestra en la tabla 42. - 117 - Tabla 42.- Estadios del cáncer mamario343 Estadio 0 Tis No Mo Estadio IA T1* No Mo To N1mic Estadio IB T1* N1mic Mo To N1 T1* N1 Estadio IIA T2 No Mo T2 N1 Estadio IIB T3 No Mo To N2 T1* N2 T2 N2 Estadio IIIA T3 N1, N2 Mo Estadio IIIB T4 N0, N1, N2 Mo Estadio IIIC Cualquier T N3 Mo Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 *: T1 incluye T1 mic Clasificación molecular del cáncer de mama La glándula mamaria se compone de un sistema ducto-glandular dentro de un estroma de tejido conectivo y graso que se extiende desde el pezón hacia los conductos. Las células epiteliales mamarias están organizadas en estructuras tubulares tridimensionales con una marcada morfología polarizada. Hay contacto directo entre las células especializadas y uniones específicas con la membrana basal subyacente. Ilustración 67.- Sistema ducto-glandular de la glándula mamaria normal Las estructuras tubulares están tapizadas por dos capas celulares: la capa epitelial localizada en la luz del ducto (células luminales) y la capa mioepitelial, en contacto con la membrana basal, que la separa del tejido estromal periglandular448. De forma intuitiva se ha considerado que esta capa basal podría ser el linaje de origen del cáncer de mama de “tipo basal”, aunque esta relación es prematura y podría no ser correcta. - 118 - Muchos estudios experimentales han demostrado la presencia de células madre mamarias en ratones y humanos449. El cáncer de mama se ha considerado tradicionalmente originado a partir de alteraciones genéticas que se producen en las células diferenciadas del epitelio luminal de la unidad terminal ducto-lobular. Sin embargo, en la actualidad, esta teoría se está cuestionando debido a la presencia de células madre en el tejido mamario normal, las cuales tienen la capacidad de diferenciarse a células mioepiteliales y células del epitelio luminal450,451. Estas células pueden dar origen a ambos tipos celulares: epitelial y mioepitelial. Su existencia podría explicar los cambios morfológicos y funcionales que ocurren en la glándula mamaria normal durante la pubertad, embarazo, lactancia, y en menor grado durante cada ciclo menstrual de la vida fértil de la mujer adulta. Probablemente el cáncer de mama derive de estas células madre. Diferentes técnicas han contribuido al mejor conocimiento de los tumores mamarios. Los microarrays de cDNA, permiten analizar en una simple muestra tumoral la expresión de miles de genes simultáneamente452 y de esta manera obtener una “fotografía” de los genes que están activados en una célula tumoral, obteniéndose una información mucho más completa y detallada. Así se obtiene el perfil de expresión de ARNm de un tumor, incluso aunque ignoremos las relaciones o la función de los genes examinados. Con la ayuda de programas informáticos se pueden agrupar aquellos genes cuya expresión esté alterada (agrupamiento jerárquico) y representar los resultados en un dendrograma453. La primera clasificación del cáncer de mama basada en los perfiles de expresión génica fue publicada por Perou y cols.454 de la Universidad de Stanford en el año 2000, así como Sotiriou y cols.455 en el año 2003 utilizando una metodología similar. Los subtipos moleculares identificados por estos trabajos fueron confirmados por otros investigadores en series independientes456,457 y entre diferentes grupos étnicos de pacientes458. Los subtipos basados en los perfiles de expresión génica son coincidentes también entre los tumores primarios y sus lesiones metastáticas, incluso en aquellos casos que se desarrollan muchos años más tarde459. En el año 2003 en la Universidad de Cambridge, Callagy y cols.460 plantearon el salto de la genómica a la proteómica sugiriendo unos marcadores de proteínas (RE, RP, HER2, HER1 y Citoqueratinas Basales) que podían ser utilizados para estratificar los distintos subgrupos de cánceres. Proponen una clasificación basada en los perfiles - 119 - inmunohistoquímicos de los cánceres de mama que puede predecir su comportamiento biológico de forma similar a los perfiles de expresión génica. El subtipo “luminal” es el más frecuente en los cánceres de mama, y comprende tumores que expresan receptores hormonales y tienen patrones de expresión del componente epitelial luminal de la mama454,455 Existen al menos dos subgrupos principales: “luminal A” y “luminal B” con un perfil genético y evolución clínica diferentes461,455,456. Otro subtipo es el “HER2”. De acuerdo a los diferentes estudios de perfiles de expresión génica, los carcinomas HER2 fueron clasificados tradicionalmente como un subgrupo independiente de tumores con receptores estrogénicos (RE) negativos454,455,456,461,462. En la actualidad se han definido dos grupos diferentes de tumores HER2, uno de los cuales expresa RE (subgrupo más próximo a Luminal B) y otro no (considerado el verdadero HER2). De hecho ambos subtipos muestran alteraciones cromosómicas diferentes y mientras que la amplificación de HER2 se detecta en un 35% de tumores RE negativos, sólo está presente en un 10-15% de tumores RE positivos463. Este subtipo de tumores no se debe de confundir con los tumores que sobreexpresan clínicamente el receptor para HER-2 por inmunohistoquímica o bien por FISH, ya que muchos de éstos no expresan el gen para el array de HER-2 que define el grupo. Tienen una alta sensibilidad a agentes quimioterápicos tipo Antraciclinas y Taxanos, obteniendo en neoadyuvancia una alta tasa de respuestas patológicas completas en comparación con los Luminales. Este subtipo de tumores cuenta con una terapia blanco específica con anticuerpos monoclonales, el Trastuzumab, que ha tenido un impacto positivo en la sobrevida de estas pacientes a pesar de que su pronóstico no es bueno464. El subtipo “basal” se caracteriza según de Castro465 por ser principalmente positivos a la citoqueratina 5 (además de positivos a citoqueratina 14, p-cadherina y EGFR), afectar a mujeres más jóvenes, asociarse frecuentemente a los casos de cáncer de mama hereditario, presentar una pobre diferenciación celular con un índice de proliferación celular Ki67 elevado, un mayor tamaño tumoral, una alta asociación con el carcinoma metaplásico y una supervivencia global media menor con una mayor tasa de mortalidad. - 120 - Tabla 43.- Resumen de las principales características genéticas, patológicas y clínicas de los diferentes subtipos moleculares de Cáncer de Mama466 Subtipos Moleculares Frecuencia (%) Características Tumores RE+ 34-66 Expresión de receptores hormonales y marcadores luminales Tumores RE+ luminal A 19-39 Expresión máxima de RE (+++) y/o RPg (+) HER2 (-) Baja frecuencia de alteraciones cromosómicas Genes característicos: Reα, GATA-3, LIV-1 y CCND-1 Principalmente carcinomas ductales infiltrantes grados 1-2, tubular, cribiforme, lobular Bajo índice proliferativo (Ki67) Buen pronóstico Buena respuesta tratamiento hormonal y mala a quimioterapia Tumores RE+ luminal B 10-23 Expresión RE(+) y/o RPg (+) HER2 (+/-) Genes relacionados con la proliferación y el ciclo celular, genes típicos de subtipos basales y HER2 Alta inestabilidad genómica Alto índice proliferativo (Ki67) Peor pronóstico Respuesta a la hormonoterapia y mejor respuesta a quimioterapia Tumores RE30-45 Ausencia de expresión de receptores hormonales y niveles bajos de marcadores luminales Normal <10 Expresión de genes característicos de células estromales Potencialmente debido a contaminación de tejido normal HER2+ 4-10 Amplificación o sobre-expresión del encogen HER2/neu Altos niveles de genes localizados en el amplicon HER2 (17q23) o fuera (TOP2A) Mutaciones: TP53 Generalmente carcinomas ductales grado 3, apocrinos, alta frecuencia de afectación axilar y alto riesgo de recurrencia Alto índice proliferativo (Ki67) Buena respuesta a quimioterapia, y terapia específica: anticuerpo monoclonal antiHER2 (trastuzumab) e inhibidores HER2 tirosinkinasa (lapatinib) BASAL 8-37 RE (-), RPg (-) HER2 (-), Expresión de genes típicos de células basales/mioepiteliales (CK5, CK17, CAV, laminina, c-KIT, P-cadherina, EGFR…) Mutaciones: BRCA1, TP53 Con frecuencia EGFR (+) Múltiples alteraciones genómicas Generalmente carcinomas ductales grado 3, medular, metaplásico Alto índice proliferativo (Ki 67) Mal pronóstico (frecuente enf. metastásica en cerebro y pulmón). Alto índice de recurrencia. Ausencia de tratamiento diana específico Buena respuesta a quimioterapia. Posible utilización de platino o inhibidores EGFR o PARP Todavía no se ha logrado una correlación exacta entre los diferentes subtipos moleculares por lo que no existe uniformidad de criterios a la hora de definir mediante estas - 121 - técnicas, los diferentes subtipos de cáncer de mama. Uno de los retos para los próximos años será el intentar integrar la nueva clasificación molecular con las clasificaciones morfológicas establecidas y las alteraciones moleculares conocidas467,468. Concepto de cáncer de mama esporádico, familiar y hereditario Lynch y cols.469,470,471 clasifican al cáncer de mama en tres categorías: esporádico, familiar y hereditario (tabla 44). Tabla 44.- Clasificación del cáncer de mama según su relación genética Esporádico El que presenta una mujer (o un hombre) sin historia familiar de cáncer de mama durante al menos dos generaciones completas, incluyendo familiares de primer y segundo grado Familiar El que se presenta asociado a una historia familiar de cáncer de mama en uno o más parientes de primer o segundo grado, y que no pertenezca a la categoría siguiente (cáncer de mama hereditario) Hereditario Se caracteriza por una edad significativamente menor de comienzo (promedio 45 años), mayor frecuencia de cáncer de mama bilateral, mayor frecuencia de cáncer primario múltiple, como cáncer de mama y de ovario y patrón de herencia autosómica dominante para la susceptibilidad al cáncer. Generalmente se considera que el cáncer de mama es hereditario entre un 5 y un 10% de los casos472,473. Las enfermas con mutaciones del BRCA1 y BRCA2 presentan características clínicas y familiares distintas, las cuales pueden ser utilizadas para una selección de los individuos que deben ser sometidos a test moleculares para identificar las mutaciones de estos genes. En la tabla 45 exponemos los criterios utilizados por diferentes instituciones. Tabla 45.- Criterios utilizados por diferentes instituciones para la inclusión de las enfermas con cáncer de mama (CM) en los estudios genéticos y moleculares. Modificado de Schmitt y cols. 474 2001. Institución Características personales Historia familiar European Collaborative Study ( BCLC ) CM diagnosticado antes de los 45 años, o CM bilateral, o historia de CM y ovario Más de 3 casos de CM y más de 1 cáncer de ovario, o más de 2 familiares con CM, o CM masculino Nacional Cancer Institute CM diagnosticado antes de los 50 años, o CM bilateral Múltiples casos de CM, o CM y ovario en la familia, o CM masculino Nacional Comprehensive Cancer Nerwork CM diagnosticado antes de los 40 años, o CM y de ovario diagnosticados en una enferma Múltiples tipos de cáncer en una misma familia: de mama, de tiroides, corteza adrenal, sarcomas y leucemias, o presencia de un familiar con mutación en uno de los genes de predisposición al cáncer de mama Como señalan Lynch y cols.475 quizá no sea apropiado hablar de cáncer de mama hereditario, sino de “síndromes específicos de cáncer de mama hereditario”. Existen diversas situaciones en las que el cáncer de mama se presenta como parte de un - 128 - Componente intraductal extenso y Enfermedad de Paget Sinn y cols.506 encuentran una asociación entre la presencia de componente intraductal extenso y metástasis axilares en tumores en estadios precoces pT1b lo que empeoraría la supervivencia de estas enfermas. En la Enfermedad de Paget de la mama el pronóstico depende del tumor mamario asociado507. Las formas clínicas de la enfermedad de Paget sin tumor palpable tienen un buen pronóstico con supervivencias del 80-85 % a los 10 años. Cuando se asocian a tumor mamario palpable, el pronóstico está en relación principalmente con el tamaño tumoral y el grado de afectación axilar. Afectación linfática axilar y tamaño tumoral La afectación metastásica de los ganglios linfáticos de la axila (y su número) constituye el principal factor de riesgo de enfermedad sistémica posterior508. Los ginecólogos dividen los ganglios linfáticos axilares en tres niveles (Niveles de Berg509) según su relación con el músculo pectoral menor. Galimberti y cols.510 (1990) destacan la evidencia de que la diseminación metastásica del carcinoma mamario a los ganglios de la axila sigue una distribución regular y progresiva del primero al segundo y al tercer nivel, existiendo además una estrecha correlación entre el número de metástasis y la invasión de los niveles más altos. La probabilidad de metastatizar en niveles más altos aumenta a medida que lo hace el tamaño tumoral (tabla 51) Tabla 51.- Distribución de las metástasis ganglionares, según niveles axilares de Berg, en relación al tamaño tumoral510. Tamaño tumoral Nivel I Niveles I y II Niveles I, II y III “ Salto ” de niveles T1 ( < 2 cm ) 64,8 % 16,7 % 16,5 % 2,0 % n = 406 100 % T2 (2 a 5 cm) 6,2 % 27,1 % 25,9 % 0,8 % n = 394 100 % T3 ( > 5 cm) 25,6 % 30,8 % 43,6 % 0 % n = 39 100 % n = 455 54,2 % n = 187 22,3 % n = 186 22,2 % n = 11 1,3 % Aunque la mayoría de los sistemas de estadificación utilizan los 2 cm como el punto de corte entre cánceres pequeños (Estadio I del Sistema TNM) y grandes, existen diferencias en la supervivencia entre los subgrupos de tumores de menor tamaño. Así, Rosen y cols.511 - 129 - siguieron durante 20 ó más años a una población de enfermas de CM con ganglios negativos y observaron que presentaron recurrencia y morían el 20% de las mujeres con tumores menores de 1 cm y el 30 % de las enfermas con tumores de 1 a 2 cm de diámetro. Los tumores pequeños asociados con axila positiva tienen mejor pronóstico que los tumores grandes con axila positiva. Índice Pronóstico de Nottingham El Índice Pronóstico de Nottingham (IPN) desarrollado por el grupo de Nottingham512 es una de las formas más simples de reagrupar los carcinomas de mama según los índices de supervivencia. Al estar basado en el tamaño del tumor, el grado histológico y el estado de los ganglios axilares, puede ser determinado en cualquier laboratorio de anatomía patológica (ver tabla 52). Tabla 52.- Indice Pronóstico de Nottingham (IPN)512 IPN = tamaño del tumor (cm) x 0,2 + grado del tumor (I a III) + axila (1: ganglios libres; 2: hasta tres ganglios con metástasis y 3: cuatro o más ganglios afectados) Pronóstico Indice Supervivencia a los 15 años Bueno <3,4 80% Intermedio 3,41-5,41 42% Malo >5,41 13% Para Schmitt y cols.538 (2000), si utilizamos este índice asociado a algunos de los factores predictivos como los receptores hormonales y el índice de proliferación podremos con facilidad estratificar las terapias en casos de carcinoma de mama, pudiéndonos ayudar de los resultados del c-erbB-2 y del p53 en términos predictivos (ver tabla 52). Tabla 53.- Indice pronóstico de Nottingham (IPN) modificado por Schmitt538 Índice Tratamiento adyuvante <3,4 No precisa 3,41-5,41 Receptor estrogénico positivo: hormonoterapia Receptor estrogénico negativo: quimioterapia >5,41 Receptor estrogénico positivo: hormonoterapia Receptor estrogénico negativo: quimioterapia Estos factores pronósticos son coherentes con los definidos por la AJCC513. Entre los factores predictivos514 y también pronósticos los más importentes son los receptores hormonales y el Her-2/neu. - 130 - Receptores hormonales en el cáncer de mama Las células cancerígenas de la mama pueden presentar receptores a estrógenos (RE) y/o progestágenos (RP). Su positividad se considera un factor pronóstico favorable y un factor predictivo positivo para la respuesta al tratamiento hormonal515,516,517. Los carcinomas infiltrantes de mama expresan RE en el 75 al 80% de los casos, y RP en el 50 al 60%. La coexpresión de ambos receptores en un tumor es un indicador de mayor probabilidad de respuesta al tratamiento hormonal y de mejor pronóstico518,519. En la reunión de consenso de Sant Gallen de 2007 se definieron tres categorías de respuesta hormonal520: altamente hormonosensibles (alta expresión de RE y RP en más del 50% de células), medianamente hormonosensibles (menor expresión de RE y RP, o no expresión de uno de ellos) y hormonorresistentes (negatividad de ambos RE y RP). Her-2/neu (human epidermal receptor proteín-2) en el cáncer de mama La sobreexpresión de la proteína Her-2/neu en la membrana de las células tumorales depende de la amplificación del gen, y ocurre en un 10-20% de los cánceres de mama515. Su presencia indica peor pronóstico y peor respuesta al tratamiento con quimioterapia tipo CMF y hormonal con Tamoxifeno521. La amplificación del gen HER2/neu se correlaciona con el número de ganglios positivos y es una variable pronóstica independiente para la determinación de la supervivencia global y el tiempo que transcurre hasta la recidiva en enfermos con ganglios positivos522,523. Las pacientes con sobreexpresión de la proteína Her-2/neu pueden beneficiarse de la terapia con anticuerpos anti-Her-2 (trastuzumab), tanto en estadios iniciales como en la enfermedad metastásica524,525. Estudios del año 2008 indican que la administración de trastuzumab en adyuvancia reduce el riesgo de recidiva tumoral a la mitad y la mortalidad en una tercera parte, en los pacientes con cáncer de mama en fases iniciales515. Es por ello que la determinación de Her-2/neu en las biopsias de cáncer de mama es esencial y obligatoria para la selección del tratamiento adecuado en cada caso514. Supervivencia La Supervivencia Global a los 5 años se encuentra entorno al 70 y 75%. El predictor más potente de supervivencia en enfermas de cancer de mama es el estadio de la - 131 - enfermedad en el momento del diagnóstico526. Para el estadio I la Supervivencia Libre de Enfermedad a los 5 años es del 80 al 90%. En estadio II con afectación axilar la supervivencia disminuye a un 22 al 63%. La Supervivencia Global a 10 años en estadios T1N0M0 es del 85% y en estadio T2N0M0 del 75%. Cuando existe compromiso ganglionar la supervivencia baja hasta el 40% y la mayoría de las recurrencias ocurrirán en los dos primeros años aunque pueden encontrarse recidivas tras 15 o 20 años del tratamiento527. La supervivencia Global a los 5 años en lesiones T3, o con afectación de la piel es de solamente 20 al 30%528. La supervivencia según el número de ganglios linfáticos afectos se muestra en al tabla 54. Tabla 54.- Supervivencia a los 5 años en enfermas de cáncer según el número de ganglios axilares afectados529 Número de ganglios afectados Tasa de supervivencia Tasa de recurrencia 0 72 19 2 62 40 3 59 43 4 52 44 6-10 41 63 11-15 29 72 16-20 29 75 >20 22 82 Las enfermas con cánceres de mama con receptores hormonales estrogénicos positivos tienen una mejor Supervivencia Global530. Las enfermas T1N0M0 con receptores estrogénicos positivos tienen una Supervivencia Global a 5 años del 90%. - 132 - Material y métodos - 133 - A.- PLANTEAMIENTO METODOLÓGICO: 1.- Tipo de estudio: Esta investigación consiste en un estudio observacional de carácter prospectivoretrospectivo y de tipo longitudinal. Han sido intensamente investigadas durante un período máximo superior a los 20 años dos series de enfermas: una de ellas consta de 2436 enfermas diagnosticadas de cáncer de mama (CM), en el Hospital Xeral del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, entre enero de 1974 y diciembre de 2009. La otra serie incluye 429 enfermas con de cáncer del cuerpo uterino (417 cánceres de endometrio primario, 7 leiomiosarcomas y 5 metástasis endometriales) diagnosticadas en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, tanto en el Hospital Xeral como en el Hospital Meixoeiro, entre noviembre de 1984 y septiembre de 2010. Hipótesis: Se parte de la base de que tanto el tejido endometrial como el mamario están sometidos al influjo hormonal ovárico (estrógenos y progesterona). Tanto el cáncer de mama como gran parte de la patología endometrial son hormonodependientes. Formulamos como hipótesis nula que no existen diferencias en la co-morbilidad ginecológica (patología endometrial) entre diferentes grupos de enfermas de CM (según perfil: histológico; inmunohistoquímico, hormonal - pre/postmenopausia - y terapéutico). La hipótesis alternativa es que la co-morbilidad endometrial está condicionada por alguna/s variable/s (histológicas, inmunohistoquímicas, hormonales y terapéuticas) asociadas al CM. 2.- Objetivos: • Conocer el perfil, clínico, histológico e inmunohistoquímico de las series de enfermas de cáncer de mama y de cáncer de endometrio, así como su evolución clínica. • Investigar la co-morbilidad ginecológica (patología endometrial) de las enfermas de cáncer de mama y su relación con el Tamoxifeno. • Conocer si el cáncer de endometrio diagnosticado en las enfermas con CM tratadas con Tamoxifeno presenta un pronóstico similar o diferente al resto de las enfermas diagnosticadas de cáncer de endometrio y que no han tenido cáncer de mama. - 134 - B.- POBLACIÓN A ESTUDIAR: 1.- Criterios de inclusión: Enfermas de CM con diagnóstico histológico de carcinoma de mama y/o de cáncer de cuerpo uterino. 2.- Criterios de exclusión: Aquellas enfermas diagnosticadas de CM en el Hospital Xeral de Vigo, en las que no se hayamos podido realizar ningún tipo de seguimiento clínico posterior. 3.- Características: La población de enfermas de cáncer de mama (n= 2436) y las 429 enfermas con de cáncer del cuerpo uterino del presente estudio tienen su residencia habitual en la zona sur de Galicia. C.- MUESTRA, MUESTREO Y MARCO DEL ESTUDIO. 1.- Tamaño y características de la muestra. La muestra se compone 2436 enfermas de cáncer de mama (CM) diagnosticadas de CM entre enero de 1974 y diciembre de 2009 y de las 429 enfermas con de cáncer del cuerpo uterino dianosticadas entre noviembre de 1984 y septiembre de 2010. A todas las enfermas de CM se las ha seguido de forma intensiva y prospectiva durante los años posteriores a su diagnóstico, y de manera retrospectiva hemos investigado su historial clínico previo al diagnostico de CM: analizando sus historiales clínicos y/o con entrevistas personales. 2.- Tipo de muestreo y marco del estudio. Hemos recogido todos los registros de CM del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Xeral-Cíes de Vigo, desde el 1 de enero de 1974 hasta el 31 de diciembre de 2009. Este primer paso nos proporcionó el diagnóstico histológico del tumor. Desde hace años venimos revisando las historias clínicas, y en muchos casos entrevistamos a las propias enfermas para completar sus historiales clínicos. El seguimiento exhaustivo de las mismas se está llevando a cabo por un equipo multidisciplinar que incluye ginecólogos, cirujanos, oncólogos, radiólogos y médicos de atención primaria. - 135 - Además del Archivo General del Hospital, nos está siendo de gran utilidad el archivo informatizado del Servicio de Anatomía Patológica que nos permite recopilar de forma sencilla las biopsias y citologías ginecológicas previas y posteriores al diagnóstico del CM. 3.- CONFIDENCIALIDAD DE LOS DATOS Y MEDIDAS DE SEGURIDAD: Los investigadores que contribuyeron a los Registros empleados en este trabajo de investigación mantienen y respetan los niveles de confidencialidad que tradicionalmente se aplica en la relación médico-enfermo; esta obligación se extiende, incluso después del fallecimiento de los enfermos incluidos en nuestras bases de datos. El ámbito de la confidencialidad se incluye no sólo a los datos identificables sobre las personas y los proveedores de datos, sino también a otros datos directa o indirectamente identificables, almacenados en nuestro Registro. Las normas sobre confidencialidad siguen lo establecido en la Ley Orgánica 15/99 de 13/12/99 de Protección de Datos de carácter personal y en la Ley 14/2007, de 3 de Julio, de Investigación Biomédica. Uno de los miembros del equipo investigador del Proyecto Agueda-Vigo Cáncer de Mama se asegura de que todas las personas que colaboran en estas bases de datos sean conscientes de la responsabilidad individual respecto a la confidencialidad y como medida de seguridad sólo esta persona dispone de copia informatizada de dichos Registros. El personal investigador que utiliza estas bases de datos es responsable de la confidencialidad de toda la información que se encuentre durante la búsqueda de datos. 4.- CALIDAD DE LOS DATOS Los registros de cáncer requieren un tiempo de maduración. Se estima que se requieren varios años (entre 10 y 15) para declarar con confianza que un registro se halla en condiciones de monitorizar con precisión la situación epidemiológica del cáncer. En nuestro caso, el trabajo en equipo y la constancia con la que hemos mantenido estos registros desde 1987 hasta la actualidad, nos permiten garantizar la calidad de la información recogida desde múltiples fuentes. - 136 - D.- VARIABLES ESTUDIADAS. 1.- VARIABLES CLÍNICAS: • SEXO Y EDAD EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO. • LOCALIZACIÓN TUMORAL, LATERALIDAD, BILATERALIDAD Y MULTIFOCALIDAD / MULTICENTRICIDAD. • ANTECEDENTES OBSTÉTRICO-GINECOLÓGICOS: edad de la menarquia, nº de gestaciones, nº de partos a término, nº de abortos y edad en el parto del primer hijo. • GRUPO SANGUÍNEO. • AGREGACIÓN FAMILIAR DE CÁNCER DE MAMA. Debemos diferenciar entre Cáncer de Mama ESPORÁDICO, Cáncer de Mama FAMILIAR y Cáncer de Mama HEREDITARIO. Existe un pequeño porcentaje de enfermas con un CM menos necesitado de la influencia de factores ambientales para su desarrollo, porque tienen un mayor trasfondo hereditario. En nuestra investigación hemos seguido los criterios propuestos por Cortizo y cols.531 para definir el Cáncer de Mama Familiar y el Hereditario, los cuales pueden ser usados con sencillez para identificar a estas familias. DEFINICIÓN DE CM HEREDITARIO532: Historia familiar de CM en 3 ó más parientes de primer o segundo grado (incluida la probando) en diferentes generaciones. En aquellas familias en las que los CM se concentran en la misma generación, solo se clasificaron como hereditarios si el CM de la probando correspondía a un CM bilateral y/o su edad de presentación era inferior o igual a 40 años. DEFINICIÓN DE CM FAMILIAR533: Enfermas con CM con antecedentes familiares de CM que no se ajusten a la definición de CM Hereditario. En estos casos, los familiares tienen un riesgo excesivo (triple) de CM durante toda la vida comparados con la población sin antecedentes de CM. DEFINICIÓN DE CM ESPORÁDICO: Enfermas con CM sin antecedentes familiares de CM. DEFINICIÓN DE USO DE TAMOXIFENO: Enfermas con CM que llevan 6 meses o más a tratamiento adyuvante contínuo con Tamoxifeno a cualquier dosis. - 137 - 2.- VARIABLES HISTOPATOLÓGICAS: VARIABLES ESPECíFICAS DEL CÁNCER DE MAMA • TIPO HISTOLÓGICO: El tipo histológico de los tumores malignos de la mama (Peter Rosen534 y Juan Rosai535) fue determinados en consonancia con los criterios expuestos por Fattaneh A. Tavassoli y Peter Devilee en la Clasificación Histológica de los Tumores de Mama y Órganos Genitales Femeninos, editada por la Organización Mundial de la Salud182. • GRADO DE DIFERENCIACIÓN DE LOS CÁNCERES DE MAMA: En los carcinomas de mama, seguimos el sistema más utilizado en la actualidad, que es el de Bloom-Richardson con la modificación de Nottingham introducida por Elston y Ellis512. Este sistema de gradación combina la evaluación arquitectural (formación de túbulosglándulas), el grado de atipia nuclear y el recuento de figuras de mitosis. A cada uno de los conceptos se le asigna una puntuación de 1-2-3. Formación tubular: (1: Túbulos en > del 75 % del tumor); (2: Túbulos en 10 % a 75 % del tumor) y (3: Túbulos en < del 10 % del tumor). Pleomorfismo nuclear: (1: Núcleos con mínima variación en tamaño y forma); (2: Núcleos con moderada variación en tamaño y forma) y (3: Núcleos con marcada variación en tamaño y forma). Contaje de mitosis por 10 campos de gran aumento536: Las mitosis deben contarse solamente en la periferia del tumor y se comenzó por el área mitóticamente más activa. La puntuación según el número de mitosis está en relación con el objetivo y el tamaño del campo visual, así como con el tipo de microscopio utilizado, en nuestro caso se utilizó un microscopio Olympus BX 40, con un objetivo (x 40), con un diámetro de campo de 0,65 mm y un área del campo de 0,17 mm2: MICROSCOPIO Leitz Ortholux NikonLabophot Leitz Diaplan Objetivo. x 25 x 40 x 40 Diámetro del campo (mm) 0,59 0,44 0,63 Área del campo (mm2) 0,274 0,152 0,312 Contaje de mitosis 1 0–9 0–5 0–11 2 10–19 6-10 12-22 3 > 20 >11 >23 - 144 - Corporation, Carpiteria, CA, USA) o un anticuerpo secundario biotinilado y complejo streptavidin-peroxidada de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes; ambos métodos utilizando el DAB como cromógeno. Tabla 56.- Anticuerpos utilizados en la tinción inmunohistoquímica de los Tissue Microarrays Anticuerpos primarios Antígeno Clon Origen Incubación tiempo (min) Dilución Buffer recuperador antígeno Método detección ER SP1 Neomarkers 30 1:200 Citrato Envision DAKO PgR SP2 Neomarkers 30 1:300 Citrato HRP-Polymer HER2 CB11 Neomarkers 30 1:400 Citrato Envision DAKO CK5 XM26 Neomarkers 30 1:50 Citrato Envision DAKO EGFR 31G7 Zymed 60 1:100 Pepsina HRP-Polymer P-cadherin C56 BD Transduction 60 1:50 Tris-EDTA HRP-Polymer CK14 NCL-LLL002 Novocastra 60 1:400 Tris-EDTA HRP-Polymer La expresión de RE y RPg fue graduada midiendo su intensidad (Intensidad: 0 = negativa; 1 = débil; 2 = moderada; 3 = fuerte) y la extensión (Extensión: 0 = negativa; 1 = 1-10%; 2 = 11-20%; 3 = 21-30%; 4 = 31-40%; 5 = 41-50%; 6 = 51-60%; 7 = 61-70%; 8 = 71-80%; 9 = 81-90%; 10 = 91-100% de los núcleos teñidos). Los casos fueron considerados negativos si el score (intensidad+extensión era igual a tres), y positivos si el score (era mayor de tres). La tinción HER2 fue graduada de acuerdo al score Dako, y los marcadores EGFR, Pcadherina, CK 14 y CK 5 fueron considerados positivos si al menos un 10% de las células tumorales estaban teñidas. El resto de los CM de los que conocemos su perfil de expresión molecular (n = 594) se debe a series caracterizadas en otros proyectos previos de nuestro grupo de investigación (n = 150) o bien dentro de la propia actividad asistencial de rutuna de nuestro hospital (n = 440). De cada uno de los carcinomas estudiados se seleccionó un bloque de parafina para estudio inmunohistoquímico, procurando que incluyese neoplasia y tejido mamario sano. - 145 - Siguiendo los pasos habituales y el método de estreptavidina peroxidasa se utilizaron los siguientes anticuerpos: • Receptor Estrogénico (Novo Castra, clon SP1, dilución 1: 50). • Receptor de Progesterona (Novo Castra, clon 1E2, dilución 1:50). • Proteína p53 (Novo Castra, clon DO-7, dilución 1: 50). • HER-2/neu (Novo Castra, clon 4B5, dilución 1: 50). • Ki-67 (Mib-1) (Master Diagnóstico, clon 30-9, dilución 1: 50). • E-cadherina (Dako, clon NCH-38, dilución: 1:50). La expresión de Receptores de Estrógenos y de Progesterona fue graduada por métodos inmunohistoquímicos, siguiendo para su cuantificación el sistema de cinco grados propuesto por Sannino y Shousa537 y recomendado por Schmitt y Ponsa538, que tiene en cuenta la intensidad y el porcentaje de tinción . En este sistema, la intensidad de marcaje está dividida en: 1 punto (moderada) y 2 puntos (fuerte). El porcentaje de células tumorales marcadas se valora en: 1 punto (Si las células marcadas son ocasionales o hasta 1/3), 2 puntos (Si las células marcadas son hasta 2/3) y 3 puntos (Si las células marcadas son más de 2/3). Siguiendo este sistema, aunque tenga sus limitaciones, hemos considerado: Negativo No se observan células tumorales marcadas Positivo + Presencia de células ocasionales marcadas Positivo ++ Grado 1 = Porcentaje (1) x Intensidad (1) Hasta 1/3 de células marcadas con intensidad moderada Positivo +++ Grado 2 a 4 = 2 x 1, 2 x 2 ó 3 x 1. Hasta 2/3 de células marcadas con intensidad moderada o fuerte, o intensidad moderada en más de 2/3. Positivo ++++ Grado 6 = 3 x 2. Tinción de intensidad fuerte en más de 2/3. Para Schmitt y cols.539 este método ha demostrado la siguiente equivalencia: Método bioquímico Método inmunohistoquímico Recep. Hormonales NEGATIVOS Todos los casos negativos o positivos (+). Recep. Hormonales POSITIVOS El 80 % de los casos positivos (+++) Casi el 100% de los casos positivos (++++) Los casos positivos (++) son los que ofrecen mayor discordancia, pero estos casos son infrecuentes. - 146 - Para la valoración de la expresión p53 se siguió un sistema idéntico al descrito para los receptores hormonales540. índice proliferativo bajo Menos del 10 % índice proliferativo moderado Entre el 11 y el 20 % índice proliferativo alto Mayor del 20 % Para la valoración del índice de proliferación , hemos decidido escoger como puntos de corte para el anticuerpo monoclonal Ki-67 (MIB-1) 541: La determinación de la expresión de HER-2/neu (c-erbB-2) por inmunohistoquímica presenta una gran ventaja sobre el estudio de productos de otros genes, ya que en la casi totalidad de los casos en que existe una tinción de membrana para el HER-2 está asociada a una amplificación real del gen demostrado por técnicas de biología molecular515. El HER2 solo se consideró POSITIVO, cuando la tinción (moderada o intensa: +++) de la membrana era positiva en más del 80 % de las células neoplásicas. Sólo en aquellos casos que fueron considerados como dudosos (++) se realizaron estudios mediante técnicas de hibridación “in situ” fluorescente (FISH) empleando sondas específicas para el gen ERBB-2 (17q12-21) y para el centrómero del cromosoma 17 (D17Z1). Se realizó un recuento de señales sobre al menos 20 núcleos interfásicos en las áreas de carcinoma infiltrante. Se consideró que el gen está amplificado si la ratio media ERBB-2/Media D17Z1 fue > 2,2. La expresión de CK 5 fue considerada positiva si al menos un 10% de las células tumorales estaban teñidas. En un pequeño porcentaje de casos, diagnosticados recientemente (2008 y 2009), la inmunotinción comenzó a ser valorada mediante el VIAS (Sistema de Análisis de Imagen de Ventana). - 147 - 5.- VARIABLES “CURVAS DE SUPERVIVENCIA”: Para optimizar el seguimiento, y así perder el menor número de casos posible, nos hemos ayudado de la:  Creación de un REGISTRO DE ESQUELAS que hemos informatizado y mantenemos actualizado desde 1974 hasta la actualidad. En nuestro medio no existen registros públicos de este tipo a los que pudiésemos tener acceso.  En nuestra base de datos, figura el MÉDICO DE FAMILIA de cada una de las enfermas. Cuando nos fue necesario, contactamos personalmente con los médicos de atención primaria para completar datos clínicos del seguimiento.  En un porcentaje significativo de enfermas que habían fallecido hemos tenido acceso y revisado la HISTORIA CLÍNICA ELECTRÓNICA Y/O EN PAPEL del propio Centro de Salud. Por supuesto, además de revisar la propia HISTORIA DEL HOSPITAL.  En aquellos casos en los que hubo cambios en la domiciliación, en el número de teléfono, fallos en la identificación de las enfermas en los registros, agravados cuando ésta había fallecido, fueron solucionados mediante CONSULTA TELEFÓNICA A ALGÚN FAMILIAR directo localizado a través de nuestro registro de esquelas, preguntando a los vecinos de la última dirección conocida o consultando los archivos de otros hospitales de la zona (Hospital do Meixoeiro y Centro Médico POVISA). En último término consultamos el registro de las empresas funerarias de la localidad.  Nos está siendo muy útil revisar todos los RESULTADOS DE LAS CITOLOGÍAS Y/O BIOPSIAS GINECOLÓGICAS que llevan a cabo todas las enfermas de CM en el contexto de las revisiones oncológicas. Esto se ha hecho de manera prospectiva desde 1989 al revisar periódicamente los historiales clínicos. Posteriormente, y ya de una manera sistemática y protocolizada, las citotécnicas de anatomía patológica del Hospital Xeral de Vigo vienen colaborando – generosa y desinteresadamente – facilitando esta información - casi de manera automáticalo que nos permite registrar en nuestra base de datos cualquier hallazgo patológico en relación con el endometrio. Esta colaboración tan valiosa la venimos manteniendo activa desde hace más de una década. - 148 - VARIABLES ESPECíFICAS DEL CÁNCER DE MAMA • Supervivencia global del CM. Las curvas analizadas en relación con la serie de CM fue la SUPERVIVENCIA GLOBAL PARA EL CÁNCER DE MAMA. En las diferentes curvas analizadas, el tamaño de la muestra (siempre superior a las 1000 enfermas) lo consideramos suficiente para excluir la existencia de efectos de relevancia pronóstica. Se consideró el tiempo de vida de la enferma desde que entró en el estudio (fecha del diagnóstico anatomopatológico) hasta la fecha en que la enferma fallece, de forma que no se distinguió entre muertes por cáncer de mama y muertes por otras causas. En aquellos casos en los que la enferma continuaba viva, se registró la fecha del último control clínico en el que se tuviese constancia del estado de la misma. Dejamos constancia, de que más del 95 % de las 2436 enfermas incluidas en este estudio han podido ser monitorizadas - desde el momento del diagnóstico – hasta Septiembre de 2010, de una manera muy intensa y exhaustiva. Los resultados se comunicaron con los intervalos de confianza además de los niveles de significación estadística. VARIABLES ESPECíFICAS DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO • Supervivencia libre de enfermedad del Cáncer de Cuerpo Uterino. Tiempo durante el cual la paciente está libre de cualquier evidencia de enfermedad (local y/o sistémica). La superviencia libre de enfermedad también conocida como “Intervalo libre”, está dirigida a las enfemas sometidas a un tratamiento radical de inicio, en este caso la histerectomía (y/o radioterapia) y se acaba en el momento en el que aparece la primera recaída local y/o sistémica. El diagnóstico de la recaída debe cumplir uno ó más de los siguientes requesitos: • Confirmación por histología o citología. • Progresión de una lesión que previamente se consideró sospechosa. • Respuesta de la lesión a un tratamiento (no posibilidad de confirmación y alta sospecha pueden indicar un tratamiento). • Parámetros radiológicos en lesiones inaccesibles. - 149 - 6.- VARIABLES “NEOPLASIAS MALIGNAS MÚLTIPLES” Para la codificación de tumores múltiples, hemos seguido las reglas de la AIRC (Agencia Internacional de Registros de Cáncer) para la codificación de tumores múltiples542: PRIMERA.- El reconocimiento de la existencia de 2 ó más tumores múltiples primarios no depende del tiempo transcurrido entre la aparición de los mismos. SEGUNDA.- Un cáncer primario es aquél que se origina en una localización primaria o tejido y no es una extensión, recidiva o metástasis. TERCERA.- Solamente se reconocerá un tumor en cada órgano o par de órganos o tejidos. Para los tumores cuya localización está de acuerdo con la primera edición de la CIE-O o la CIE-9 un órgano o tejido esta definido por la categoría de tres caracteres del código topográfico. La CIE-10 y la segunda y tercera edición de la CIE-O tienen un conjunto más detallado de códigos topográficos. Las localizaciones englobadas en algunos grupos de códigos se consideran como un órgano individual para la definición de tumores múltiples. Los tumores multifocales (es decir, masas aparentemente discretas sin continuidad con otros tumores primarios dentro del mismo órgano o tejido primario como, por ejemplo, la vejiga urinaria) se cuentan como un solo tumor. El cáncer de la piel es un problema especial porque el mismo individuo puede tener muchas de esas neoplasias en el curso de su vida. La regla para el cálculo de incidencia establece que solo el primer tumor de un tipo histológico definido, en cualquier parte de la piel, se cuenta como un incidente de cáncer a menos que, por ejemplo, uno de ellos fuera un melanoma maligno y el otro un carcinoma basocelular. CUARTA.- La regla 3 no se aplica en dos circunstancias: Para cánceres sistémicos o multicéntricos que potencialmente comprometen varios órganos separados, se incluyen cuatro grupos histológicos: linfomas, leucemias, sarcoma de Kaposi y mesotelioma. Ellos se cuentan solamente una vez en cada individuo. Otras histologías específicas se considera que son diferentes para el propósito de definir tumores múltiples (Carcinomas epidermoides, basocelulares, adenocarcinonmas, otros carcinomas especificados, sarcomas y tumores de tejidos blandos y otros tipos de cáncer especificados). Por lo tanto, un tumor que aparece en el mismo órgano, pero con histología diferente, se considera como un nuevo tumor. Los grupos (carcinomas no especificados) comprenden tumores - 150 - que todavía no han sido tipificados histológicamente en forma satisfactoria y, por lo tanto, no se pueden distinguir de otros grupos. E-. EVALUACIÓN ESTADÍSTICA DE LOS RESULTADOS Los datos obtenidos en este estudio se introdujeron en una base elaborada en el programa Microsoft Excel. El análisis y tratamiento estadístico de los datos se realizó mediante el paquete informático SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Inc., Chicago, Illinois, USA) versión 15.0 para windows, con licencia de la Facultad de Informática de la Universidad de La Coruña. El estudio estadístico comprendió tres aspectos. Un primer apartado descriptivo, un segundo apartado centrado en la estadística comparativa y un tercero, dedicado al análisis de supervivencia y la aparición de metástasis o recidiva tumoral. En el apartado descriptivo se realizó un análisis de la distribución de frecuencias en el caso de variables cualitativas, y se realizó el estudio sobre las medidas de posición central y dispersión en el tratamiento de las variables cuantitativas La comparación entre variables cualitativas se realizó mediante el test del chicuadrado ; cuando los casos esperados fueron menor que 5, se aplicó el test exacto de Fisher si tabla era de 2x2 ó la corrección de Yates en tablas de más de 2x2. La comparación entre variables cuantitativas, previa verificación de normalidad mediante prueba de Kolmogórov-Smirnov, mediante el test t-Student si la variable categórica es dicotómica o el test ANOVA (análisis de la varianza) en caso de presentar más categorías. Para la prueba de homogeneidad de las varianzas utilizamos el estadístico de Levene. En caso de que p >0,05 asumíamos varianzas iguales, aplicando entonces el Test de Bonferroni. En caso contrario, no asumiendo varianzas iguales (p< 0,05) aplicamos el test T2 de Tamhane. La comparación entre variables continuas se realizó mediante el test de correlación de Pearson . El primer paso para determinar la función de supervivencia fue el cálculo del tiempo de superviencia de todas las enfermas. Con estos datos se pudo confeccionar las curvas de supervivencia. Como las mujeres con Cáncer de Mama y/o Cáncer de cuerpo Uterino entraron en el estudio en distintos momentos, otras fallecieron y otras continuan vivas - 151 - cuando se hace el análisis final del estudio, el tiempo de observación de cada una de ellas es distinto. El método que hemos seguido para estimar la función de supervivencia S(t) y obtener la probabilidad de sobrevivir a lo largo del tiempo dependiendo de cada una de las variables estudiadas, fue el Método del producto límite de Kaplan-Meier, útil para cualquier número de enfermos. Este método al igual que el método actuarial o tabla de vida, utiliza el concepto de probabilidad condicionada, esto es, se agrupa el tiempo en intervalos (en nuestro caso en meses) y tomando uno de ellos, los cálculos de la supervivencia miden la probabilidad de que habiendo llegado vivo al final de uno de esos intervalos de tiempo, sobreviva al final del siguiente, lo cual depende a su vez de la probabilidad del haber llegado vivo al comienzo de dicho intervalo. Posteriormente, para detectar las diferencias entre las curvas de supervivencia según las variables analizadas hemos utilizado el test de log rank. El test de log rank se basa en la asignación a los casos del estudio de unas puntuaciones dependientes del logaritmo de la función de supervivencia. Para ello utilizamos el programa estadístico informático SPSS.15, quien de forma automática confecciona una tabla que recoge los datos necesarios para el cálculo de un valor estadístico, que bajo la hipótesis de diferencia nula se demuestra que se distribuye según una ley normal tipificada. Una vez obtenido, bastará con comprobar que es mayor de 1,96 para rechazar la hipótesis nula y poder afirmar, por tanto, que ambos grupos se comportan de una forma significativamente distinta (p < 0,05). Para que nuestros resultados fueran lo más rigurosos posibles, hemos logrado hacer un seguimiento exhaustivo de todas las enfermas incluidas en la cohorte original (2436 cánceres de mama y 429 cánceres de cuerpo uterino). Hemos tratado de evitar los sesgos más habituales en los estudios pronósticos: 1. SESGO DE AGRUPAMIENTO.- Mediante el diseño y el análisis de los resultados hemos tratado de evitar que existan variables que se asocien a la aparición del evento (recidiva y/o exitus). En algunos casos, eliminando los carcinomas in situ, conseguímos hacer la serie más homogénea. 2. SESGO DE MIGRACIÓN.- Las pérdidas (censuras) en el seguimiento son aleatorias, sin relación con ninguna variable pronóstica. - 152 - 3. SESGO DE MEDICION.- En estudios como el nuestro, sobre cáncer de mama y/o endometrio, este sesgo es mínimo y sólo suele afectar a la supervivencia libre de enfermedad. Pero en relación a esto: se realizaron los mismos esfuerzos diagnósticos en todas las enfermas en quiénes se sospechaba una posible recidiva local o sistémica, dado que fueron atendidas en los mismos departamentos hospitalarios (Complejo Hospitalario Universitario de Vigo). 4. FENÓMENO DE WILL ROGERS. Este sesgo pudo evitarse parcialmente, ya que todas las enfermas fueron tratadas en el mismo hospital. Aunque para los análisis realizados en nuestra Tesis este fenómeno de Will Rogers carece de significación estadística, si debemos señalar que, el mero hecho de que todas las enfermas fueron diagnosticadas y tratadas durante un período tan largo (enero de 1974 a septiembre de 2010) - podría considerarse como una cohorte histórica -, ya que ha habido medios diagnósticos y/o tratamientos sustancialmente diferentes a lo largo de estos 36 años. F.- ESTRUCTURA DEL TRABAJO Y TRATAMIENTO DE LA BIBLIOGRAFÍA La estructura completa de esta tesis doctoral, redacción y edición, obedecen a lo recomendado para tesis doctorales en medicina543. La bibliografía utilizada para la presente investigación procede de los archivos de las Bibliotecas del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Facultad de Medicina de Santiago, del IPATIMUP (Oporto) y del SERGAS. Así mismo se consultó el Medline (PubMed) a través de Internet. La bibliografía se clasificó por orden de aparición en el texto, siguiendo las normas actualizadas del grupo de Vancouver. - 153 - Resultados del estudio A.- CÁNCER DE MAMA B.- PATOLOGÍA ENDOMETRIAL EN LAS 2436 ENFERMAS CON CÁNCER DE MAMA C.- CÁNCER DE ENDOMETRIO D.- RELACIÓN ENTRE LOS CÁNCERES DE MAMA Y DE CUERPO UTERINO E.- ESTUDIO HISTEROSCÓPICO - 256 - 30 Lipton A, Ali SM, Leitzel K, Demers L, Harvey HA, Chaudri-Ross HA, et al. Serum HER-2/neu and response to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen. J Clin Oncol 2003; 21:1967-1972 31 Kato S, Endoh H, Masuhiro Y, Kitamoto T, Uchiyama S, Sasaki H, et al. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase. Science 1995; 270:1491-1494 32 Bunone G, Briand PA, Miksicek RJ, Picard D. Activation of the unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase pathway and direct phosphorylation. EMBO J 1996; 15:2174-21 33 Pietras RJ, Arboleda J, Reese DM, Wongvipat N, Pegram MD, Ramos L, et al. HER-2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth in human breast cancer cells. Oncogene 1995; 10:2435-2446 34 Simak A, Coombes RC. Endocrine-responsive breast cancer and strategies for combating resistance. Nature Reviews Cancer 2002; 2:101-112 35 Katzenellenbogen B, Katzenellenbogen J. Estrogen receptor transcription and transactivation: estrógeno receptor alpha and estrógeno receptor beta-regulation by selective estrogen receptor modulators and importance in breast cancer. Breast Cancer Res 2000; 2:335-344 36 Killackey MA, Hakes TB, Pierce VK. Endometrial adenocarcinoma in breast cancer patients receiving antiestrogens. Cancer Treat Rep 1985; 69: 237-238 37 van Leeuwen FE, Benraadt J, Coebergh JW, Kiemeney LA, Gimbrere CH, Otter R, et al. Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet 1994; 343: 448-452 38 Gary WM, Iatropoulos MJ, Djordjevic MV, Kaltenberg OP. The triphenylethylene drug tamoxifen is a strong liver carcinogen in the rat. Carcinogenesis 1993; 14:315-317 39 Williams GM. Tamoxifen experimental carcinogenicity studies: implications for human effects. Proc Soc Exp Biol Med 1995; 208:141 40 Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao T, Johansson U, Fornander T, Wilking N. Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1995; 87:645-651 41 Fendl KC, Zimniski SJ. Role of tamoxifen in the induction of hormone-independent rat mammary tumors. Cancer Res 1992; 52:235 42 Pilarski R, Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet. 2004; 41(5): 323-326 43 Waite KA, Eng C. Protean PTEN: form and function. Am J Hum Genet. 2002; 70(4): 829-844 44 Zhou XP, Waite KA, Pilarski R, Hampel H, Fernandez MJ, Bos C, et al. Germline PTEN promoter mutations and deletions in Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome result in aberrant PTEN protein and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway. Am J Hum Genet. 2003; 73(2): 404-411 45 Gal D, Kopel S, Bashevkin M. Oncogenic potencial of tamoxifen on endometrium of postmenopausal women with breast cancer: a preliminary report. Gynecol Oncol 1991; 42:120-123 46 Berliere M, Charles A, Galant C, Donnez J. Uterine side effects of tamoxifen: a need for systemic pretreatment sccreening. Obstet Gynecol 1998; 91:40-44. 47 Neven P, De Mylder X, van Belle Y, van-Hooff I, Vanderick G. Longitudinal hysteroscopic follow-up during tamoxifen treatment. Lancet 1998; 351:36 48 Maugeri G, Nardo LG, Campione C, Nardo F. Endometrial lesions after tamoxifen therapy in breast cancer women. Breast J 2001; 7:240-244 - 257 - 49 Black L, Goode R. Uterine bioassays of tamoxifen, trioxifen and a new estrogen antagonist (LY117018) in rats and mice. Life Sci 1980; 26:1453-1458 50 Black L, Goode R. Evidence for biological action of the antiestrogens LY117018 and tamoxifen by different mechanisms. Endocrinology 1981; 109:987-989 51 Black L, Jones C, Falcone J. Antagonism of estrogen action with a new benzothiophene-derived antiestrogen. Life Sci 1983; 32:1031-1036 52 Jordan C, Gosden B. Inhibition of the uterotrophic activity of estrogens and antiestrogens by the short acting antiestrogens LY117018. Endocrinology 1983; 113:463-468 53 Buzdar V, Marcus C, Holmes F. Phase II evaluation of LY156758 in metastatic breast cancer. Oncology 1988; 45:344-345 54 Gradishar W, Jordan C. Clinical potential of new antiestrogens. J Clin Oncol 1997; 15:840-852 55 Grady D, Cummings SR. Postmenopausal hormone therapy for prevention fractures. How good is evidence? JAMA 2001; 285:2909-2910 56 Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Yeustch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy. Scientific review. JAMA 2002; 288:872-881 57 Nelson HD. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes. Scientific review. JAMA 2004; 291:1610-1620 58 Smith DC, Prentice R, Thompson DJ, Herrmann WL. Association of exogenous estrogen and endometrial carcinoma. N Engl J Med 1975; 293:1164 59 Whitehead M. The effects of estrogens and progestogens on the postmenopausal endometrium. Maturitas 1978; 1:87-98 60 Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacemente therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85:303-313 61 MacMahon B. Risk factors for endometrial cancer. Gynecol Oncol 1974; 2: 122-129 62 Deligdisch L. Hormonal pathology of the endometrium. Mod Pathol 2000; 13:285-294. 63 Greene HSN. Uterine adenomata in rabbits. J Exp Med 1941; 73:273-292 64 Dockerty MB, Massey E. Malignant lesions of the uterus associated with estrogen-producing ovarian tumors. Am J Obstet Gynecol 1951; 61:147-150 65 Lilienfield AM, Johnson EA. The age distribution in female breast and genital cancers. Cancer 1955; 8:875881 66 Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. N Engl J Med 1975; 293:1167-1170 67 The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of HRT on endometrial histology in postmenopausal women. The PEPI trial. J Am Med Assoc 1996; 275:370-375 68 Kelly RM, Baker WH. Progesterone for endometrial cancer. N Engl J Med 1961; 246:216-220 69 Voigt I, Weis N, Chu J, Daling JR, McKnight B, van Belle G. Progestogen supplementation of exogenous estrogens and risk of endometrial cancer. Lancet 1991; 338:274-277 70 Grady D, Ernster VL. Hormona replacement therapy and endometrial cancer: are current regiment safe? J Natl Cancer Inst 1997; 89:1088-1089 - 258 - 71 Bakken K, Alsaker E, Eggen AE, Lund E. Hormona replacement therapy and incidente of hormona-dependent cancers in the Norwegian women and cancer study. Int J Cancer 2004; 112:130-134 72 Jaakkola, Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala OL. Endometrial cancer in postmenopausal women using estradiol-progestin therapy. Obstet Gynecol 2009; 114:1197-1204 73 Botella Llusia J, Clavero Nuñez JA. Exploraciones especiales en ginecología. En: Tratado de Ginecología. 14ª ed. Madrid: Editorial Díaz de Santos SA; 1993. p.689-700 74 Zorlu CG, Cobanoglu O, Isik AZ, Kutluay L, Kusçu E. Accuracy of pipelle endometrial sampling in endometrial carcinoma. Gynecol Obstet Invest 1994; 38:272-275 75 Farrel T, Jones N, Owen P, Baird A. The significance of an “insufficient” pipelle sample in the investigation of postmenopausal bleeding. Acta Obst Gynecol Scand 1999; 78:810-812 76 Dijkhuizen FPHLJ, Moll BWJ, Brölmann HAM, Heintz APM. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia. Cancer 2000; 89:1765-1772 77 Gimpelson RJ, Rappold HO. A comparative study between panoramic hysteroscopy with directed biopsies and dilatacion and curettage: a review of 276 cases. Am J Obstet Ginecol 1998; 158:489-492 78 Lindemann HJ: CO2 hysteroscopies today. Endoscopy 1979; 11:94 79 Taylor PJ, Commings CD. Hysteroscopy in 100 patients. Fertil Steril 1979; 31:301 80 Word G, Gravlee LC, Wideman GL: The fallacy of simple uterine curettage. Obstet Gynecol 1958; 12:642 81 Mencaglia L, Scarselli G, Tantini C: Hysteroscopic evaluation of endometrial cancer. J Reprod Med 1984; 29:701 82 Sugimoto O. Hysteroscopic diagnosis of endometrial carcinoma. Am J Obstet Gyneco1 1975; 121:105-113 83 Goldberg GL, Altaras MM, Levin V, Bloch B. Microhysteroscopy in evaluation of the endocervix in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1986; 24:189-193 84 Colafranceschi M, Van Herendael B, Perino A, Bettocchi S, Tantini C, Mencaglia I, et al. Reliability of endometrial biopsy under direct hysteroscopic control. Gynaecological Endoscopy 1995; 4:119-122 85 Cravello L, D’Ercole C, Azoulay P, Boubli L, Blanc B. Hysteroscopic treatment of endometrial polyps. Gynaecol Endosc 1995; 4:201-206 86 Motashaw ND, Dave S, Paghdiwalla K. Hysteroscopic management of submucous uterine myomata. Gynaecol Endosc 1995; 4:207-212 87 Mencaglia L, Tantini C. Hysteroscopic treatment of septate and arcuate uterus. Gynaecol Endosc 1996; 5: 151-154 88 Saridogan E, Bolaji II, Boto T, Djahanbakhch O. Experience with combined use of laparoscopy and hysteroscopy for the investigation of infertility. Gynaecol Endosc 1997; 6:119-124 89 Phipps JH, John M. Paediatric vaginoscopy for retrieval of foreign bodies. Gynaecol Endosc 1992; 1:56 90 Arjona JE, Miño M, Codon J, Povedano B, Pelegrin B, Castelo-Blanco C. Satisfaction and tolerance with office hysteroscopic tubal sterilization. Fertil Steril 2008; 90:1182-1186 91 Mackenzie FM, Walsh DJ, Nwabineli NJ, Carr A, Davis JA. Outpatient hysteroscopy compared with conventional EUA and D&C - patient acceptability and financial cost. Gynaecol Endosc 1992; 1:147-150 - 259 - 92 Costello MF, Horrowitz SD, Williamson M. A prospective randomized double-blind placebo-controlled study of local anaesthetic injected through the hysteroscope for outpatient hysteroscopy and endometrial biopsy. Gynaecol Endosc 1998; 7: 121-126 93 Maia H Jr, Maltez A, Calmon LC, Marques D, Oliveira M, Coutinho E. Comparison between suction curettage, transvaginal sonography and hysteroscopy for the diagnosis of endometrial polyp. Gynaecol Endosc 1998; 7: 127-132 94 Cooper KG, Parkin DE, Garratt AM, Grant AM. A randomised comparison of medical and hysteroscopic management in women consulting a gynaecologist for treatment of heavy menstrual loss. Br J Obstet Gynecol 1997; 104:1360-6 95 Neven P, De Muylder X, van Belle Y, Vanderick G, de Muylder E. Tamoxifen and the uterus and endometrium. Lancet 1989; 2:375 96 Willen R, Lindhal B, Andolf E, Ingvar C, Liedman R, Ranstam J. Histopathologic findings in thickened endometria, as measure by ultrasound in ayntomatic, postmenopausal breast cancer patients on various adjuvant treatment including tamoxifen. Anticancer Res 1998; 18:667-676 97 Fleischer AC, Cullinan JA, Jones HW III. Transvaginal sonography of endometrial disorders. In: Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R ed. Sonography in Obstetrics and Gynecology, principles and practice. 5th ed. Stamford: Appleton and Lange; 1996. p.869-885 98 Lerner J, Timor-Tritsch I, Monteagudo A. Use of transvaginal sonography in the evaluation of endometrial hyperplasia and carcinoma. Obstet Gynecol Surv 1996; 51:718-725 99 Fleischer AC, Wheeler JE, Lindsay I, Hendrix SL, Grabil S, Kravitz B, et al. An assessment of the value of ultrasonographic screening for endometrial disease in postmenopausal women without symptoms. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:70-75 100 Archer DF, McIntyre-Seltman K, Wilborn WW Jr, Dowling EA, Cone F, Creasy GW, et al. Endometrial morphology in asymptomatic postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1991; 165:317-322 101 Bornstein J, Auslender R, Pascal B, Gutterman E, Isakov D, Ibramovici H. Diagnostic pitfalls of ultrasonographic uterine screening in women treated with tamoxifen. J Reprod Med 1994; 39:674-678 102 Alcazar JL, Jurado M, Lopez-Garcia G. Comparative study of transvaginal ultrasonography and CA 125 in the preoperative evaluation of myometria invasion in endometrial cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 14:210-214 103 Dorum A, Kristensen GB, Langebrekke A, Sornes T, Skaar O. Evaluation of endometrial thickness measured by endovaginal ultrasound in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 72: 116-119 104 Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA 1998; 280: 1510-1517 105 Fong K, Kung R, Lytwyn A, Trudeau M, Chapman W, Nugent P, et al. Endometrial evaluation with transvaginal US and hysterosonography in asymptomatic postmenopausal women with breast cancer receiving tamoxifen. Radiology 2001; 220:765-773 106 Widrich T, Bradley LD, Mitchinson AR, Collins R. Comparison of saline infusion sonography with office hysteroscopy for the evaluation of endometrium. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1327-1334 107 Goldchmit R, Katz Z, Blickstein I, Caspi B, Dgani R. The accuracy of endometrial pipelle sampling with and without sonographic measurement of endometrial thickness. Obstet Gynecol 1994; 83:480 - 260 - 108 Fleischer AC, Cullinan JA, Walsh JW. Problem-oriented gynecologic imagin with emphasis on ultrasonography. In: Sonography in Obstetrics and Gynecology, principles and practice. Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R ed. 5th ed. Stamford: Appleton and Lange; 1996; p.887-911 109 De Vries LD, Dijkhuizen FPHL, Mol BWJ, Brolmann HAM, Moret E, Heintz APM. Comparison of transvaginal sonography, saline infusion sonography, and hysteroscopy in premenopausal women with abnormal uterine bleeding. J Clin Ultrasound 2000; 28:217-223 110 O’Connell LP, Fries MH, Zeringue E, Brehm W. Triage of abnormal postmenopausal bleeding: a comparison of endometrial biopsy and transvaginal sono-hysterography versus fractional curettage with hysteroscopy. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:956-961 111 Cicinelli E, Romano F, Anastasio PS, Blasi N, Parisi C, Galantino P. Transabdominal sonohysterography, transvaginal sonography and hysteroscopy in the evaluation of submucous myomas. Obstet Gynecol 1995; 85:42-47 112 Amit A, Weiner Z, Ganem N, Kerner H, Edwards CL, Kaplan A, et al. The diagnostic value of Power Doppler measurements in endometrium of women with postmenopausal bleeding. Gynecol Oncol 2000; 77:243-247 113 Kurjak A. The characterization of uterine tumors by transvaginal color Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 1991; 1:50-52 114 Kupesic-Urek S, Shalan H, Kurjak A. Early detection of endometrial cancer by transvaginal color Doppler. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 49:46-49 115 Carter J, Saltzman A, Hartenbach E, Fowler J, Carson L, Twiggs LB. Flow characteristics in benign and malignant gynecologic tumors using transvaginal color flow Doppler. Obstet Gynecol 1994; 83:125-130 116 Martinez-Ten P, Montalvo J, Garcia Santos J, Barron EM, Monte JC, Cristobal I, et al. Ecografia y doppler color transvaginal en adenocarcinoma de endometrio. Prog Obstet Ginecol 1998; 41:221-237 117 Alcazar JL, Galan MJ, Jurado M, Lopez-Garcia G. Intratumoral blood flow analysis in endometrial carcinoma: correlation with tumor characteristics and risk for recurrence. Gynecol Oncol 2002; 84:258-262 118 Frei KA, Kinkel K. Staging endometrial cancer: role of magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2001; 13 (6): 850-855 119 Sahakian V, Syrop C, Turner D. Endometrial carcinoma: transvaginal ultrasonography prediction of depth of myometrial invasion. Gynecol Oncol 1991; 43:217-219 120 Langer RD. Transvaginal ultrasonography compared with endometrial biopsy for the detection of endometrial disease. N Engl J Med 1997; 337:1792-1798 121 Hasumi K, Matsuzawa M, Chen HF, Takahashi, Sakura M. Computed tomography in the evaluation of endometrial carcinoma. Cancer 1982; 50:904-908 122 Hricak H, Stern JL, Fisher MR, Shapeero LG, Winkler ML, Lacey CG. Endometrial carcinoma staging by MR imaging. Radiology 1987; 162:297-305 123 Javitt MC, Stein HL, Lovecchio JL. MRI in staging of endometrial and cervical carcinoma. Magn Reson Imaging 1987; 5:83-92 124 Kinkel K, Kaji Y, Yu KK, Segal MR, Lu Y, Powell B, et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology 1999; 212:711-718 125 Manfredi R, Mirk P, Maresca G, Margarite PA, Testa A, Zannoni GF, et al. Local-regional staging of endometrial carcinoma: role of MR imaging in surgical planning. Radiology 2004; 231:372-378 - 261 - 126 Kim SH, Kim HD, Song YS, Kang SB, Lee HP. Detection of deep myometrial invasión in endometrial carcinoma: comparison for ultrasound, CT, and MRI. J Comput Assist Tomogr 1995; 19:766-772 127 Horowitz NS, Dehdashti F, Herzog TJ, Arder JS, Powell MA, Gibb RK, et al. Prospective evaluation of FDGPET for detecting pelvic and para-aortic lymph node metastasis in uterine corpus cancer. Gynecol Oncol 2004; 95:546-551 128 Mazur M, Kurman RJ. Polyps. In: Mazur MT, Kurman RJ, editors. Diagnosis of endometrial biopsies and curettings. New York: Ed Springer-Verlage; 1995. p.1-260 129 Dallembach-Hellweg G. Histología normal del endometrio. En: Endometrio. Histología patológica en diagnóstico e investigación. 2ª ed. Barcelona: Ed Salvat; 1985. p.19-77 130 González-Merlo J. Ginecología. 6ª ed. Madrid: Masson; 1995. p.124-127 131 Jafari K, Javaheri G, Ruiz G. Endometrial adenocarcinoma and the Stein-Leventhal syndrome. Obstet Gynecol 1978; 51:97-100 132 Elliot EA, Matanosky GM, Rosenhein NB, Grumbine FC, Diamond EL. Body fat patterning in women with endometrial cancer. Gynecol Oncol 1990; 39:253-258, 133 Burke TW, Tortolero-Luna G, Malpica A, Baker W, Whittaker L, Johnson E, et al. Endometrial hyperplasia and endometrial cancer. Obstet Gynecol CIin North Am 1996; 23:411-456 134 de Muylder X, Neven P, de Somer M. Endometrial lesions in patients undergoing tamoxifen therapy. Int J Gynecol Pathol 1991; 36:127-129 135 Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen. J Clin Pathol 1994; 47:827-833 136 Andersson M, Storm H, Mouridsen T. Incidence of new primary cancers after adjuvant tamoxifen therapy and radiotherapy for early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83:1013-1017 137 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998; 351:15451-15467 138 Wickerham DL, Fisher B, Wolmark N, Bryan J, Costantino J, Bernstein L, et al Association of tamoxifen and uterine sarcoma. J Clin Oncol 2002; 20:2758-2760 139 Bouchardy C, Verkooijen HM. Increased risk of malignant mullerian tumors of the uterus among women with breast cancer treated by tamoxifen. J Clin Oncol 2002; 20:4403 140 Ewertz M, Storm HH. Multiple primary cancers of the breast, endometrium and ovary. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:1927-1932 141 Tepper R, Beyth Y, Altaras MM, Zalel Y, Aspira J, Cordoba M, et al. Value of sonohysterography in asyntomatic postmenopausal tamoxifen-treated patients. Gynecol Oncol 1997; 64:386-391 142 Cohen I, Bernheim J, Azaria R, Tepper R, Sharony R, Beyth Y. Malignant endometrial polyps in postmenopausal breast cancer tamoxifen-treated patients. Gynecol Oncol 1999; 75:136-142 143 Kurman R, Mazur M. Benign diseases of the endometrium. In: Kurman RJ, editor. Blaustein´s Pathology of the female genital tract. 5th edition. New York: Springer; 2002 144 Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchell R. Robbins Patologia humana. 8ª ed. Barcelona: Editorial Elsevier; 2008 145 Crum CP, Lee KR. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. 1th ed. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2006. p.441-491 146 Rubin R, Strayer D. Rubin´s Pathology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 - 262 - 147 Silverberg SG, Tabbara SO. The uterine corpus. In: Silverberg SG, ed. Principles and practice of surgical pathology. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1997. p.2459-2524 148 Sherman ME, Mazur MT, Kurgan RJ. Benign diseases of the endometrium. In: Kurgan RJ, editor. Blaunstein´s pathology of the female genital tract. New York: Springer; 2002. p. 421-466 149 Wolfe SA, Macules A. Malignant lesions arising from benign endometrial polyps. Obstet Gynecol 1962; 20:542-551 150 Goldstein SR, Monteagudo A, Popiolek D, Mayberry P, Timor-Tritsch I. Evaluation of endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:669-674 151 Wang JH, Zhao J, Lin J. Opportunities and risk factors for premalignant and malignant transformation of endometrial polyps, management strategies. J Minimal Invasive Gynecol 2010; 17:53-58 152 Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Patología estructural y funcional de Robbins y Cotran. 7º ed. Madrid: Elsevier; 2006 153 Deligdisch L, Kalir T, Cohen CJ, de Latour M, Le Bouedec G, Penault-Llorca F. Endometrial histopathology in 700 patients treated with tamoxifen for breast cancer. Gynecol Oncol 2000; 78:181-186 154 Nouvo MA, Nouvo GJ, McCaffrey RM, Levine RU, Barron B, Winkler B. Endometrial polyps in postmenopausal patients receiving tamoxifen. Int J Gynecol Pathol 1989; 8:125-131 155 Schlesinger C, Kamoi S, Ascher S, Kendell M, Lage J, Silverberg SG. Endometrial polyps: a comparision study of patients receiving tamoxifen with two control groups. Int J Gynecol Pathol 1998; 17:302-311 156 William F, Novak ER. Endometrial polyps. Obstet Gynecol 1956; 8:40-49 157 Young RH, Treger T, Scully RE. Atypical polypoid adenomyoma of the uterus. A report of 27 cases. Am J Clin Pathol 1986; 86:139-145 158 Rollason TP, Redman CW. Atypical polypoid adenomyoma. Clinical, histological and immunocytochemical findings. Eur J Gynaecol Oncol 1988; 9:444-451 159 Mazur MT. Atypical polypoid adenomyomas of the endometrium. Am J Surg Pathol 1981; 5:473-482 160 Cohen I, Altaras MM, Shapira J, Beyth Y. Different coexisting endometrial histological features in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. Gynecol Obstet Invest 1997; 43:60-63 161 Orbo A. Arnes M. Hancke C. Vereide AB. Pettersen I. Larsen K. Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification: a follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus observation only. Gynecologic Oncology 2008; 111(1): 68-73 162 Ramondetta LM, Sherwood JB, Dunton JD, Palazzo JP. Endometrial cancer in polyps associated with tamoxifen use. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:340-341 163 Peterson WF, Novak ER. Endometrial polyps. Obstet Gynecol 1956; 8:40-49 164 Kurman RJ, Norris HJ. Endometrial hyperplasia and related cellular changes. In: Kurman RJ, editor. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract. 4th ed. New York: Springer-Verlag; 1994. p.441 165 Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985; 56:403-414 166 Kurman RJ, Norris HJ. Evaluation of criteria for distinguishing atypical hyperplasia from well-differentiated carcinoma. Cancer 1982; 49: 2547-2559 167 Hammond R, Johnson J. Endometrial hyperplasia. Current Obstet Gynecol 2004; 40:99-103 - 263 - 168 Korhonen MO, Symons JP, Hyde BM, Rowan JP, Wilborn WH. Histologic classification and pathologic findings for endometrial biopsy specimens abtained from 2964 perimenopausal and postmenopausal women undergoing screening for continuous hormones as replacement therapy (CHART 2 Study). Am J Obstet Gynecol 1997; 176:377-380 169 Saveili L, de Iaco P, Santini D, Rosati F, Ghi T, Pignotti E, et al. Histopathologic features and risk factors for benignity, hyperplasia, and cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:927-931 170 Epplein M, Reed SD, Voigt LF, Newton KM, Holt VL, Weiss NS. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history. Am J Epidemiol 2008; 168: 563-570 171 Potischman N, Swanson CA, Siiteri PK, Hoover RN. Reversal of relation between body mass and endogenous estrogen concentrations with menopausal status. J Natl Cancer Inst 1996; 88:756-758 172 Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, MacKnight. Risk of endometrial cancer in relation to use of estrogen combined with cyclic progestágeno therapy in postmenopausal women. Lancet 1997; 349:458-461 173 Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol 2004; 94:256-266 174 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1371-1388 175 Cheng WF, Lin HH, Torng PL, Huang SC. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol 1997; 66:233-237 176 ACOG Committee Opinion No. 336: Tamoxifen and Uterine Cancer. Obstet Gynecol 2006; 107:1475-1478 177 Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatlkainen T. Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 1993;81:660-664 178 Garuti G, Cellani F, Centinaio G, Sita G, Nalli G, Luerti M . Histopathologic behavior of endometrial hyperplasia during tamoxifen therapy for breast cancer. Gynecol Oncol 2006; 101:269-273 179 Baak, JP, Mutter, GL, Robboy, S, van Diest PJ, Uyterlinde AM, Orbo A, et al. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer 2005; 103:2304-2312 180 Sherman, ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. Mod Pathol 2000; 13: 295-308 181 Reed SD, Newton KM, Clinton WL, Epplein M, Garcia R, Allison K, et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:678-680 182 Tavassoli and Devilee. Word Health Organization Classification of Tumour. Pathology and Genetics Tumours of the breast and female genital organs. Tavassoli FA and Devilee P ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer Press; 2003 183 Fox H, Buckley CH. The endometrial hyperplasias and their relationship to endometrial neoplasia. Histopathology 1982; 6: 493 184 Skov BG, Broholm H, Engel U. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia. Int J Gynecol Pathol 1997; 16:33 - 264 - 185 Bergeron, C, Nogales, FF, Masseroli, M, Abeler V, Duvillard P, Müller-Holzner E, et al. A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified working classification for biopsy and curettage specimens. Am J Surg Pathol 1999; 23:1102 186 Hu K, Zhong G, He F. Expression of estrogen receptors ER and ER in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. In J Gynecol Cancer 2005; 15:537-541 187 Ehrlich CE, Young PC, Cleary RE. Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal, hiperplastic, and carcinomatous endometria: therapeutic implications. Am J Obstet Gynecol 1981; 141:539-546 188 Baak JPA, Kurver PHJ, Overdiep SH, Delemarre JFM, Boon ME, Lindeman J, et al. Quantitative, microscopical, computer-aided diagnosis of endometrial hyperplasia or carcinoma in individual patients. Histopathology 1981; 5:689-695 189 Dietel M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia. Is there a need to simplifi? Virchows Archiv 2001; 439:604-608 190 Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, Silverberg S, Lim C, Burke JJ 2nd, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a GOG study. Cancer 2006; 106:729731 191 Kendall BS, Ronnett BM, Isacson C, Cho KR, Hedrick L, Diener-West M, et al. Reproducibility of the diagnosis of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia, and well-differentiated carcinoma. Am J Surg Pathol 1998; 22:1012-1019 192 Cohen I, Perel E, Flex D, Tepper R, Altaras MM, Cordoba M, et al. Endometrial pathologies in postmenopausal tamoxifen treatment: comparison between gynaecological symptomatic and gynaecological asymptomatic breast cancer patients. J Clin Pathol 1999; 52:278-282 193 Marconi D, Exacoustos C, Cangi B, Perroni A, Zupi E, Valli E, et al. Transvaginal sonographic and hysteroscopic finding in postmenopausal women receiving tamoxifen. J Minimally Invasive Gynecol 1997; 4:331-339 194 Varma R, Soneja H, Bhatia K, Ganesan R, Rollason T, Clark TJ, et al. The effectiveness of a levonorgestrelreleasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia: a long term follow-up study. Eur J Obstet Gynecol Reproduc Biol 2008; 139(2):169-175 195 Haimovich S. Checa MA. Mancebo G. Fuste P. Carreras R. Treatment of endometrial hyperplasia without atypia in periand postmenopausal women with a levonorgestrel intrauterine device. Menopause 2008; 15(5):1002-1004 196 Wildemeersch D, Dhont M. Treatment of nonatypical and atypical hyperplasia with a levonorgestrelreleasing intrauterine system. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1297-1298 197 Wildemeersch D, Jansens D, Pylyser K, De Wever N, Verbeek G, Dhont M, et al. Management of patients with nonatypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: Long-term follow-up. Maturitas 2007; 57:210-213 198 Zaino RJ, Kauderer J, Trimble CL, Silverberg SG, Curtin JP, Lim PC, et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia. Cancer 2006; 106:804-811 199 Montgomery BE, Daum GS, Dunton CJ. Endometrial hyperplasia: a review. Obstet Gynecol Survey 2004; 59:368-378 - 265 - 200 Horn LC, Schunurrbusch U, Bilek K, Hentschel B, Einenkel J. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment. In J Gynecol Cancer 2004; 14:348-353 201 Office for National Statistic. Cancer Statistic Registrations. Registrations of cancer diagnosed in 2007, England. National Statistic: London 2010. Disponible en: http://info.cancerresearchuk.org. Acceso el 5 de agosto 2010 202 Parkin DM. Global cancer statistics in the year 2000. The Lancet Oncology 2001; 2:533-543 203 Surveillance Epidemiology and end results program (SEER).Cancer Statistics Review 1975-2006. National Cancer Institute. Disponible en: http://cancernet.nci.nih.gov. Acceso el 2 de febrero 2010 204 Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels RC, Tiwari RC, Ghafoor A, et al Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55:10-30 205 Miñarro R, Black R, Martinez C, Navarro C, Garau I, Izarzugaza I et al. Cancer incidence and mortality in Spain. Patterns and trends. Technical Report nº 36. Lyon: IARC Press; 2000 206 Bray F, Dos Santos Silva I, Moller H, Weiderpass E. Endometrial cancer incidence trends in Europe: underlying determinants and prospects for prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14:11321142 207 Elwood JM, Cole P, Rothman KJ, Kaplan SD. Epidemiology of endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1977; 59:1055-1060 208 Ewettz M, Schou G, Boice JD Jr. The joint effect of risk factors on endometrial cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 189-94 209 Parslov M, Lidegaard O, Klintorp S, Pedersen B, Jonsson L, Eriksen PS, Ottesen B. Risk factors among young women with endometrial cancer: a Danish case-control study. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:23-29 210 Brinton LA, Berman ML, Mortel R, Twiggs LB, Barrett RI, wilbanks GD, Lannom L, Hoover RN. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1317-1325 211 Kalandidi A, Tzonou A, Lipworth L, Gamatsi I, Filippa D, Trichopoulos D. A case-control study of endometrial cancer in relation to reproductive, somatometric, and lifestyle variables. Oncology 1996; 53:354-359 212 Pettersson B, Adami Ho, Bergstrom R, Johansson ED. Menstruation span a time-limited risk factor for endometrial carcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand l986; 65:247-255 213 Logan WP. Maniage and childbearing in relation to cancer of the breast and uterus. Lancet 1953; 265:11991202 214 Escobedo LG, Lee NC, Peterson HB, Wingo PA. Infertility-associated endometrial cancer risk may be limited to specific subgroups of infertile women. Obstet Gynecol 1991; 77:124-8 215 Egeland GM, Matthews KA, Kuller LH, Kelsey SF. Characteristics of noncontraceptive hormone users. Prev Med 1988; 17:403-411 216 Burke TW, Morris M. Adenocarcinoma de endometrio. En: Ginecología. Copeland LJ, Jarrell JF, McGregor JA editores. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 1994; p.985-1004 217 Demirkiran F, Arvas M, Erkun E, Kosebay D, Isiloglu H, Aktas E, Mil Z. The prognostic significance of cervico-vaginal cytology in endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol 1995; 16: 403-409 218 Bokhman JV. Two pathologic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1983; 15:10-17 - 272 - 331 Morrow CP, Bundy B, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationships between surgical-pathologic risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991; 40:55-65 332 European Society for Medical Oncology (ESMO). ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of ovarian cancer. Ann Oncol 2001; 12:1205-1207 333 Yarbro JW, Page DL, Fielding LP, Patridge EE, Murphy GP. American Joint Committee on Cancer pronostic factors consensus conference. Cancer 1999; 86:2436-2446 334 Duk JM, Aalders JG, Fleuren GJ, de Bruijn HW. CA 125: a useful marker on endometrial carcinoma. Am J Obstet Ginecol 1986; 155:1097-1102 335 Duk JM, Aalders JG, Fleuren GJ, Krans M, de Bruijn HW. Tumor markers CA 125, squamous cell carcinoma antigen, and carcinoembryonic antigen in patient with adenocarcinoma of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1989; 73:661-668 336 Odicino F, Pecorelli S, Zigliani L, Creasman WT. History of the FIGO cancer staging sustem. Int J Gynecol Obstet 2008; 101:205-210 337 FIGO. Annual report on the results of treatment in gynecologic cancer. Int J Gynecol Obstet 1989; 28:189190 338 Benedet JL, Bender H, Jones H III, Ngan HY, Pecorelli S. FIGO staging classification and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet 2000; 70:209-262 339 Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009; 105:103-104 340 Prat J. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gynecol Obstet 2009; 104:177-178 341 Creasman W. Revised FIGO staging for carcinoma of the endometrium. Int J Gynaecol Obstet 2009; 105:109 342 FIGO committee on Gynecologic Oncology. FIGO staging for uterine sarcomas. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2009; 104:179 343 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York: Springer; 2010 344 Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol 2010; 17:1471-1474 345 Dunton CJ, Balsara G, McFarland M, Hernandez E. Uterine papilary serous carcinoma: a review. Obstet Gynecol Surv 1991; 46:97-102 346 Bickenbach W, Lochmuller H, Dirlich G, Ruiand G, Thurmay R. Factor analysis of endometrial carcinoma in relation to treatment. Obstet Gynecol 1967; 29:632-636 347 Jacques SM, Qureshi F, Munkarah A, Lawrence WD. Interinstitucional surgical pathology review in gynaecologic oncology. Int J Gynecol Pathol 1998; 17:36-41 348 Grigsby PW, Perez CA, Camel HM, Kao MS, Galakatos E. Stage II carcinoma of the endometrium: results of therapy and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:1915-1921 349 Peters WA III, Andersen WA, Thomton WN Jr, Morley GW. The selective use of vaginal hysterectomy in the management of adenocarcinoma of the endometrium. Am J Obstet Gynecol 1983; 146:285-289 - 273 - 350 Malur S, Possover M, Michels W, Schneider A. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients with endometrial cancer: a prospective randomized trial. Gynecol Oncol 2001; 80:239-244 351 Kilgore LC, Partridge EE, Alvarez RD, Austin JM, Shingleton HM, Noojin F, et al. Adenocarcinoma of the endometrium:survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gynecol Oncol 1995; 56:29-33 352 Mohan DS, Samuels MA, Selim MA, Shalodi AD, Ellis RJ, Samuels JR. Long-term outcomes of therapeutic pelvic lymphadenectomy for stage I endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1998; 70:165-171 353 COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups. Pelvic lymphadenectomy in high-risk endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 1996; 6:102-107 354 Orr JW Jr, Holimon JL, Orr PF. Stage I corpus cancer: is teletherapy necessary. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:777-789 355 Green JA, Kirvan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and metaanalyses. Lancet 2001; 8:781-786 356 Southcott BM. Carcinoma of the endometrium. Drugs. 2001; 61(10):1395-1405 357 Corn BW, Lanciano RM, D'Agostino R, Kiggundu E, Dunton CJ, Purser P, et al. The relationship of local and distant failure from endometrial cancer: defining a clinical paradigm. Gynecol Oncol 1997; 66:411-416 358 Greven KM, Randall M, Fanning J, Bahktar M, Duray P, Peters A, et al. Patterns of failure in patients with stage I, grade 3 carcinoma of the endometrium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19:529-534 359 Carey MS, O'Connell GJ, Johanson CR, Goodyear MD, Murphy KJ, Daya DM, et al. Good outcome associated with a standardized treatment protocol using selective postoperative radiation in patients with clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol 1995; 57:138-144 360 Kucera H, Vavra N, Weghaupt K. Benefit of external irradiation in pathologic stage I endometrial carcinoma: a prospective clinical trial of 605 patients who received postoperative vaginal irradiation and additional pelvic irradiation in the presence of unfavorable prognostic factors. Gynecol Oncol 1990; 38:99-104 361 Stryker JA, Podczaski E, Kaminski P, Velkley DE. Adjuvant external beam therapy for pathologic stage I and occult stage II endometrial carcinoma. Cancer 1991; 67:2872-2879 362 Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post-operative radiation therapy in endometrial carcinoma. Lancet 2000; 355:1404-1411 363 Carey MS, Gawlik C, Fung-Kee-Fung M, Chambers A, Oliver T. Systematic review of systemic therapy for advanced or recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol 2006; 101:158-167 364 Homesley HD, Meltzer P, Nieves L, Vaccarello L, Lowendowski GS, Elbendary AA. A phase II trial of weekly 1-hour paclitaxel as second-line theraphy for endometrial and cervical cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13:6265 365 Mazgani M, Le N, Hoskins PJ. Reuse of carboplatin and paclitaxel in patients with relapsed endometrial cancer the British Columbia Cancer Agency experience. Gynecol Oncol 2008; 111:474-477 366 Oza AM, Eisenhauer EA, Elit L, Cutz JC, Sakurada A, Tsao MS, et al. Phase II study of erlotinib in recurrent or metastatic cancer: NCIC IND-148. J Clin Oncol 2008; 26:4319-4325 - 274 - 367 Fleming G, Sill M, Darcy KM, McMeekin DS, Thigpen JT, Adler LM, et al Phase II evaluation of trastuzumab in women with advanced or recurrent, HER2-positive endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116:15-20 368 Kamat AA, Merritt WM, Coffey D, Lin YG, Patel PR, Broaddus R, et al. Clinical and bilogical significance of vascular endotelial growth factor in endometrial cancer. Clinical Cancer Research 2007; 13:7487-7495 369 van Themsche C, Lafontaine L, Asselin E. X-linked inhibitor of apoptosis protein levels and protein kinase C activity regulate the sensitivity of humar endometrial carcinoma cells to tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis. Endocrinology 2008; 149(8):3789-3798 370 Reed NS, Mangioni C, Malmström H, Scarfone G, Poveda A, Percorelli S, et al. Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment for uterine sarcomas stages I and II: An European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer 2008; 44:808-818 371 Wolfson AH, Brady MF, Mantel RS, Lee Y, Futoran RJ, Cohn D, et al. A Gynecologic Oncology Group randomized trial of whole abdominal irradiation (WAI) versus cisplatin, ifosfamide and mesna (CIM) in optimally debulked stage I-IV carcinosarcoma of the uterus. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 (abstract 5001) 372 Omura GA, Blessing FJ, Sedlacek JA, Thigpen JT, Creasman RJ, Zaino RJ. A randomised trial of adriamycin with and without dimethyltrainoimidazole carboxamine in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983; 52:626632 373 Tierney JF, Mosseri V, Stewart LA, Souhami RL, Parmar MK. Adjuvant chemotherapy for soft-tissue sarcoma: review and meta-analysis of the Publisher results of randomised clinical trials. Br J Cancer 1995; 72:469-475 374 Bramwell VH. Adjuvant chemotherapy for adults soft tissue sarcoma: is there a Standard of care? J Clin Oncol 2001; 19:1238-1247 375 Homesley HD, Boike G, Spiegel GW. Feasibility of laparoscopic management of presumed stage I endometrial carcinoma and assessment of accuracy of myoinvasion estimates by frozen section: a gynecologic oncology group study. Int J Gynecol Cancer 2004; 14:314-347 376 Creasman W, Odicino F, Maisonneuve P, Benedet J, Shepherd J, Sideri M. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. J Epidemiol Biostat 1998; 3:35-61 377 Creasman W, Odicino F, Maisonneuve P, Benedet J, Shepherd J, Sideri M. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 6th Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006; 95(Suppl 1):105-143 378 Berrino F, Capocaccia R, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, Micheli A, Sant M, Verdecchia A. Survival of cancer patients in Europe. The Eurocare-2 Study. Lyon: IARC Scientific Publications; 1999. p.151 379 Straughn JM Jr, Huh WK, Nelly FJ, Leath CAIII, Kleinberg MJ, Hyde JJr, et all. Conservative management of stage I endometrial carcinoma after surgical staging. Gynecol Oncol 2002; 84:194-200 380 Zaino RJ, Kurgan RJ, Diana KL, Morrw CP. Prognostic models to predict outcome for women with endometrial adenocarcinoma: the importance of distinction between surgical stage and clinical stage. Cancer 1996; 77:1115-1121 381 Chambers JT, Merino M, Kohorn EI, Peschel RE, Schwartz PE. Uterine papillary serous carcinoma. Obstet Gynecol 1987; 69:109-113 382 Abeler VM, Vergote IB, Kjorstad KE, Trope CG. Clear cell carcinoma of the endometrium Prognosis and metastatic pattern. Cancer 1996; 78:1740-1747 - 275 - 383 Hendrickson M, Ross J, Eifel PJ, Cox RS, Martinez A, Kempson R. Adenocarcinoma of the endometrium: analysis of 256 cases with carcinoma limited to the uterine corpus. Pathology review and análisis of prognostic variables. Gynecol Onco 1982; 13:373-392 384 Aalders J, Aveler V, Kolslad P Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 1980; 56:419-424 385 Abeler VM, Kjorstad KE, Berle E. Carcinoma of the endometrium in Norway: a histopathological and prognostic survey of a total population. Int J Gynecol Cancer 1992; 2:9-22 386 Aalders JG, Abeler V, Kolstad P. Recurrent adenocarcinoma of the endometrium: a clinical and histopathological study of 379 patients. Gynecol Oncol 1984; 17:85-103 387 Magriples U, Naftolin F, Schwartz PE, Carcangiu ML. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11:485-490 388 Spanos WJ, Peters LJ, Oswald MJ. Patterns of recurrence in malignant mixed mullerian tumor of the uterus. Cancer 1986; 57:155-159 389 Echt G, Jepson J, Steel J, Langholz B, Luxton G, Hernandez W. Treatment of uterine sarcomas. Cancer 1990; 66:35-39 390 Knocke TH, Lucera H, Dotfler D, Pokrajac B, Potter R. Results of post-operative radiotherapy in the treatment of sarcoma of the corpus uterine. Cancer 1998; 83:1972-1979 391 Doll A, Abal M, Rigau M, et al. Novel molecular profiles of endometrial cancer-new Light through old Windows. J Steroid Biochem Mol Biol 2008; 108:221-229 392 Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol2005; 23:276292 393 Lynch H, Cruz A. Cancer family “G” revisited: 1895-1970. Cancer 1971; 27:1505-1511 394 Lynch HT, Lynch PM, Pester J, Fusaro RM. The cancer family syndrome. Rare cutaneous phenotypic linkage of Torre's syndrome. Arch Intern Med. 1981; 141(5):607–611. 395 Lynch HT, Watson P, Kriegler M, Lynch JF, Lanspa SJ, Marcus J. Differential diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome I and Lynch syndrome II). Dis Colon Rectum. 1988; 31(5):372–377 396 Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, Menko F, Stormorken A, Quehenberger F, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenterology 2004; 127:17-25 397 Bronner CE, Baker SM, Morrison PT, Warren G, Smith LG, Lescoe MK, et al. Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated with hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 1994; 368:238-261 398 Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, Copeland NG, Jenkins NA, Garber J, et al. The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell 1993; 75:1027-1038 399 Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, et al. Germline mutation of MSH6 as cause of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet 1997; 17:271-272 400 Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM, et al. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 1994; 371:75-80 401 Vasen HF. Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer síndromes. J Clin Oncol 2000; 18:81-92 - 276 - 402 Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Annals of Oncology 2007; 18: 581–592 403 Pollán M, García-Mendizabal MJ, Pérez-Gómez B, Aragonés N, Lope V, Pastor R, Ramis R, Fernández P, García-Pérez J, Vidal E, Boldo E, Pérdomo S, López-Abente G. Situación epidemiológica del Cáncer de Mama en España. Psicooncología 2007; 4:231-248 404 Programa galego de deteccion precoz do cancro de mama (PGDPCM). Resultados 1992-2007. Xunta de Galícia 405 Benson JR, Jatoi I, Keisch M, Esteva FJ, Makris A, Jordan VC. Early Breast Cancer. Lancet 2009; 373: 1463– 79 406 Kelsey JL, Gammon MD. Epidemiology of breast cancer. Epidemiol Rev 1990; 12:228-240 407 Anderson DE, Badzioch MD. Risk of familial breast cancer. Cancer 1985; 56:383-387 408 Slattery ML, Kerber RA. A comprehensive evaluation of family history and breast cancer risk. The Utah Population Database. JAMA 1993; 270:1563-1568 409 Claus EB, Risch NJ,Thompson WD. Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer. Am J Epidemiol 1990; 131:961-972 410 Claus EB, Risch N,Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am J Hum Genet 1991; 48:232-242 411 Fackental JD, Olopade OI. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations. Nat Rev Cancer 2007; 7:937-948 412 Brian DD, Melton LJ, Goellner JR, Williams RL, O´Fallon WM. Breast cancer incidence, prevalence, mortality, and survivorship in Rochester, Minnesota, 1935-1974. Mayo Clin Proc 1980; 55:355-359 413 Neilsen M, Christensen L, Andersen J. Contralateral cancerous breast lesions in women with clinical invasive breast carcinoma. Cancer 1986; 57:897-903 414 Mesko TW, Dunlap JN, Sutherland CM. Risk factors for breast cancer. Compr Ther 1990; 16:3-9 415 Radford DM, Zehnbauer BA. Inherited breast cancer. Surg Clin North Am 1996; 76:205-220 416 Mann GB, Borgen PI. Breast cancer genes and the surgeon. J Surg Oncol 1998; 67:267-274 417 Pike MC, Krailo MD, Henderson BD, Casagrande JT, Hoel DG. Hormonal risk factors, “breast tissue age” and the age incidence of breast cancer. Nature 1983; 303:767-770 418 Trapido EJ. Age at first birth, parity, and breast cancer risks. Cancer 1983; 51:946-948 419 Hsieh CC, Trichopoulos D, Katsouyanni K, Yuasa S. Age at menarche, age at menopause, height and obesity as risk factors for breast cancer: associations and interactions in an internacional case-control study. Int J Cancer 1990; 46:796-800 420 Cameselle-Teijeiro JF. Epidemiología y factores de riesgo del cáncer de mama en el sur de Galicia (tesis doctoral). Santiago de Compostela: Universidad de Santiago; 1988 421 Mc Pherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of Breast Diseases: Breast cancer—epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000; 321: 624-628 422 Ramos-Boyero M. Cáncer de mama: epidemiología, factores de riesgo y presentación clínica. En: Sierra A, Piñero A, Illana J, eds. Cirugía de la Mama. Guía Clínica de la Asociación Española de Cirujanos. Madrid: Arán; 2006 - 277 - 423 Schnitt SJ, Guidi AJ. Pathology of invasive breast cancer. In: Harris JR, et al, eds. Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott W&W; 2004 424 Simpson JF y Wilkinson EJ. Tumores mamarios malignos: carcinomas infiltrantes. En Bland KI, Copelan EM III, Editores. La Mama. 2ª ed. Buenos Aires: Editorial Panamericana; 2000 425 Chen CL, Weiss NS, Newcomb P, et al. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer. JAMA 2002; 287: 734-741 426 Geyer FC, Marchió C, Reis-Filho JS. The role of molecular analysis in breast cancer. Pathology 2009; 41:7788 427 Tresserra F, Martínez MA. Factores pronósticos en el cáncer de mama: parte I. Factores morfológicos. Rev Senología Patol Mam 2008; 21:170-174 428 Bloom HJG, Richardson WW. Histological grading and prognosis in breast cancer. Br J Cancer 1957; 11: 359-377 429 Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer: I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19:403-410 430 Jensen OM, Parkin DM, MacLennan R, Muir CS, Skeet RG. Registros de Cáncer. Principios y Métodos. nº 95. Lyon: Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer; 1995 431 Lee BJ, Stubenbord JG, Clinical index of malignancy for carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1928; 47:812 432 Patterson R. The treatment of malignant disease by radium and X-rays. London: Edward Arnold; 1948 433 Yeatman TJ, Bland KI. Estadificación del cáncer de mama. En: Bland KI, Copeland EM. La Mama. Manejo multidisciplinario de las enfermedades benignas y malignas. 2ª edición. Editorial Médica Panamericana 2000. p 407424 434 Portmann UV. Clinical and pathologic criteria as a basis for classifying cases of primary cancer of the breast. Cleveland Clin Quart. 1943; 10:43 435 Haagensen CD. Clasificación clínica de la etapa de avance del carcinoma mamario. En: Enfermedades de la mama. 3ª edición. Editorial Médica Panamericana 1987. p.892-905 436 Haagensen CD, Stout AP. Carcinoma of the breast: Criteria for operability. Ann Surg 1943; 118:859-870 437 Smithers DW, Rigby-Jones P, Galton DAG, Payne PM. Cancer of the breast. Br J Radiol (Suppl.) 1952; 4:45 438 Denoix PF. Bull Inst Nat Hyg (Paris) 1944; 1:1-69 439 UICC Committee on Clinical Stage Classification and Applied Statistics. Clinical stage classification and presentation of results, malignant tumours of the breast and larynx. Paris: International Union Against Cancer; 1958 440 Hermanek P, Sobin LH, editors. UICC TNM Classification of Malignant Tumors. 4th ed. (revised 1992). New YorK: Springer-Verlag; 1987 441 AJCC. Manual for Staging of Cancer. 4th ed. Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ. Philadelfia: Lippincott; 1992 442 Sobin LH. TNM. Principles, history, and relation to other prognostic factors. Cancer (Suppl); 2001, 91:15891592 443 Fraile M, Solá M, Vidal S, et al. Revisión sistemática de la literatura científica sobre la técnica de la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama. Rev Senología y Patol Mam 2003; 16:16-30 - 278 - 444 International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours. 6ª edición. In: Sobin LH, Wittekind Ch, editors. Wiley Editors; 2002 445 Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:3628-3636 446 Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al. Staging system for breast cancer: revisions for the 6th edition of the AJCC cancer staging manual. Surg lin N Am 2003; 83:803-819 447 UICC. TNM Classication of Malignant Tumours. 7th ed. Sobin LH, Gospodarowicz MK, and Wittekind Ch. Wiley-Blackwell; 2010 448 Moinfar F. The normal Breast. In: Moinfar F, ed. Essentials of Diagnostic Breast Pathology. A practical approach. Berlín: Springer-Verlag; 2007 449 Liu S, Dontu G, Wicha MS. Mammary stem cells, self-renewal pathways, and carcinogenesis. Breast Cancer Res 2005; 7:86–95 450 La Marca HL, Rosen JM. Minireview: Hormones and Mamary Cell Fate-What Will I Become When I Grow Up?. Endocrinology 2008; 149:4317-4321 451 Villadsen R, Fridriksdottir AF,Rønnov-Jessen L, Gudjonsson T, Rank F, LaBarge MA, Bissell MJ, Petersen OW. Evidence for a stem cell hierarchy in the adult human breast. J Cell Biol 2007; 177: 87-101 452 Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray. Science 1995; 270:467-70 453 Henríquez-Hernández LA, Fernández-Pérez L, Díaz-Chico N. Del laboratorio a la clínica: desarrollo de perfiles genéticos en cáncer de mama. Rev Senología Patol Mam 2009; 22:18-27 454 Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey S, Rees C, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406:747-752 455 Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10393–10398 456 Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtipes in independent gene expression datasets. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:8418-8423 457 van Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415:530–536 458 Yu K, Lee CH, Tan PH, et al. Conservation of breast cancer molecular subtypes and transcriptional patterns of tumor progression across distinct ethnics populations. Clin Cancer Res 2004; 10:5508-5517 459 Weigelt B, Glas AM, Wessels LF, et al. Gene expression profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:15901-15905 460 Callagy G, Cattaneo E, Daigo Y, Happerfield L, Bobrow L, Pharoah PD, Caldas C. Molecular classification of breast carcinomas using tissue microarrays. Diagn Mol Pathol 2003; 12:27-34 461 Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:10869– 10874 462 Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Monville F et al. Gene expression profiling of breast cell lines identifies potential new basal markers. Oncogene 2006; 25:2273–2284 - 279 - 463 Marchio C, Natrajan R, Shiu K et al. The genomic profile of HER2-amplified breast cancers: the influence of ER status. J Pathol 2008; 216:399–407 464 Brenton JD, Carey LA; Ahmed AA, Caldas C. Molecular Classification and Molecular Forecasting: Ready for Clinical Application? J Clin Oncol 2005; 23:7350-7360 465 de Castro Parga G. Carcinoma de mama de tipo basal. Perfil genético, clínico, histológico e inmunohistoquímico (tesis doctoral). Santiago de Compostela: Universidad de Santiago; 2010 466 André F, Domont J, Delagoge S. What can breast cancer molecular subclassification add to convencional diagnostic tools? Ann Oncol 2007; 18 (Supl. 9): 33-36 467 Hergueta-Redondo M, Palacios J, Cano A, Moreno-Bueno G. “New” molecular taxonomy in breast cancer. Clin Transl Oncol 2008; 10:777-785 468 Pusztai L, Mazouni C, Anderson K et al. Molecular classification of breast cancer: limitations and potential. Oncologist 2006; 11:868–877Geyer FC, Marchió C, Reis-Filho JS. The role of molecular analysis in breast cancer. Pathology 2009; 41:77-88 469 Lynch HT, Marcus JN, Watson P, Lynch J. Cáncer de mama familiar, síndromes familiares de cáncer y predisposición al cáncer de mama. En: Bland KI, Copeland EM, eds. La mama. Manejo multidisciplinario de las enfermedades benignas y malignas. Buenos Aires: Panamericana; 1993. p. 342-377 470 Lynch HT, Lynch JF. Breast cancer genetics in an oncology clinic: 328 consecutive patients. Cancer Genet Cytogenet 1986; 22:369-371 471 Lynch HT, Lemon ST, Marcus JN, Lerman C, Lynch J Narod S. Genética del cáncer de mama: heterogeneidad, genética molecular, diagnóstico de síndromes y asesoramiento genético. En: Bland KI, Copeland EM, eds. La mama: manejo multidisciplinar de las enfermedades benignas y malignas. Panamericana; 2000.p. 377-401 472 Hemminki K, Vaittinen P. Familial breast cancer in the family-cancer database. Int J Cancer 1998; 77:386391 473 Easton D, Ford D, Peto J. Inherited susceptibility to breast cancer. Cancer Surv 1993; 18: 95-113 474 Schmitt FC, Reis Filho JS, Milanezi F, Soares R, Duarte F, Seixas C, Cameselle-Teijeiro JF. Patología del cáncer de mama hereditario. Rev Senología y Patol Mam 2001; 14:29-35 475 Lynch HT, Albano WA, Heieck JJ et al. Genetics, biomarkers, and control of breast cancer: a review. Cancer Genet Cytogenet 1984; 13:43-92 476 Perea FP. Indicaciones internas del riesgo de cáncer. Investigación y Ciencia, nº 238, julio 1996; p. 22-29 477 Eng C, Stratton M, Ponder B et al. Familial cancer syndromes. Lancet 1994; 343:709-713 478 Greene MH. Genetics of breast cancer. Mayo Clin Proc 1997; 72:54-65 479 Sobol H, Bignon YJ, Eisinger F, Birnbaum D, Fervers B. Génétique et cancer du sein. Ann Chir 1994; 48: 303-308 480 Hall JM, Lee MK, Newman B et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 1990; 250: 1684-1689 481 Margaritte P, Bonaiti-Pellie C, King MC, Clerget-Darpoux F. Linkage of familial breast cancer to chromosome 17q21 may not be restrict to early-onset disease. Am J Hum Genet 1992; 50:1231-1234 482 Hall JM, Friedman L, Guenther C et al. Closing in on a breast cancer gene on chromosome 17q. Am J Hum Genet 1992 - 280 - 483 Lindblom A, Skoog L, Rotstein S, Werelius B, Larsson C, Nordenskjöld M. Loss of heterozygosity in familial breast carcinomas. Cancer Res 1993; 53:4356-4361 484 Narod SA, Feunteun J, Lynch HT et al. Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 1991; 338: 82-83 485 Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993; 52:678-701 486 Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997; 336:1409-1415 487 Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1994; 343:692-695 488 Stratton MR, Ford D, Neuhasen S et al. Familial male breast cancer is not linked to the BRCA1 locus on chromosome 17q. Nat Genet 1994; 7:103-107 489 Wooster R, Neuhausen SL, Magnion J et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994; 265:2088-2090 490 Thorlacius S, Tryggvadottir L, Olafsdottir GH et al. Linkage to BRCA2 region in hereditary male breast cancer. Lancet 1995; 346:544-545 491 Struewing JP, Hartge P, Wacholder S et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among ashkenazi jews. N Engl J Med 1997; 336:1401-1408 492 Couch FJ, Farid LM, DeShano ML et al. BRCA2 germline mutations in male breast cancer cases and breast cancer families. Nat Genet 1996; 13:123-125 493 Smith SA, Easton DF, Evans DG, Ponder BA. Allele losses in the region 17q12-21 in familial breast and ovarian cancer involve the wild-type chromosome. Nat Genet 1992; 2:128-131 494 Salgado A, Barquinero J. Medicina molecular y biotecnología. Barcelona: Bayer; 1995 # Bowcock AM. Breast cancer genes. The Breast Journal 1997; 3 (suppl): 1-6 495 Krainer M, Silva-Arrieta S, FitzGerald MG et al. Differencial contributions of BRCA1 and BRCA2 to early-onset breast cancer. N Engl J Med 1997; 336:1416-1421 496 Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Senn HJ. Meeting Highlights: Internacional consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827 497 Klein TE, Chang JT, Cho MK, Easton R, Fergerson R, Hewett M, et al. Integrating genotype and phenotype information: and overview of de PharmaGKB Project. The Pharmacogenomics Journal 2001; 1:167-170 498 Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28:3784-3796 499 Giordano SH, Perkins GH, Broglio. Adjuvant systemic therapy for male breast carcinoma. Cancer 2005; 104:2359-2364 500 Schroth W, Gotees MP, Arman U, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes amoung women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA 2009; 302:1429-1436 501 Waters EA, Cronin KA, Graubard BI, Han PK, Freedman AN. Prevalence of tamoxifen use for breast cancer chemoprevention among U.S. women. Cancer Epidemiol Biom Prev 2010; 19:443-446 - 281 - 502 Fisher B, Constantino JP, Redmond CK, et al. Randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node.negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989; 320:479-484 503 Breast Cancer Trials Comittee, Scottish Trials Office. Adjuvant tamoxifen in the management of operable breast cancer: the Scottish trial. Lancet 1987; 2: 171-175 504 Fornander T, Rutqvist LE, Cedermark B et al. Adjuvant Tamoxifen in early breast cancer: ocurrence of new primary. Lancet 1989; 1:117-120 505 Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or imnune therapy. Lancet 1992; 339: 1-15, 71-85 506 Sinn HP, Oelmann A, Anton HW, et al. Metastatic potential of small and minimally invasive breast carcinoma. Virchows Arch 1994; 425:237-241 507 Paone JF, Baker R. Pathogenesis and treatment of Paget´s disease of the breast. Cancer 1981; 48:825-829. 508 Alderson MR, Hamlin I, Staunton MD The relative significance of prognostic factors in breast carcinoma. Br J Cancer 1971; 25:646-655 Hutter RVP. The influence of pathologic factors on breast cancer management. Cancer 1980; 46:961-976 509 Berg JW. The significance of axillary node levels in the study of breast carcinoma. Cancer 1955;8:776-778 510 Galimberti V, Sacchini V, Farante G, Bosch J, Luini A, Marchini S, Greco M, Veronesi U. Adenopatías axilares metastásicas en el cáncer de mama. Rev Senología y Patol Mam 1990; 3:221-227 511 Rosen PP, Oberman HA. Miscellaneous neoplasms. En: Rosen PP, Oberman HA, eds. Atlas of tumor pathology. Tumors of the mammary gland. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1993 512 Elston CW, Ellis IO. The breast. In: Symmers W. Sistemic pathology. London: Churchill Livingstone; 1998 513 Werner M, Faser C, Silverberg M. Clinical utility and validation of emerging biochemical markers for mammary adenocarcinoma. Clin Chem 1993; 39:2386-2396 514 Checa T, Ardiaca MC, Isern J, Modolell A. De la anatomía patológica convencional a los nuevos perfiles genéticos del cáncer de mama. Rev Senología Patol Mam 2008; 21:162-169 515 Marco V. Factores pronósticos en el cáncer de mama: parte II. Factores inmunohistoquímicos. Rev Senología Patol Mam 2008; 21:198-203 516 Payne SJL, Bowen RL, Jones JL, Wells CA. Predictive markers in breast cancer – the present. Histopathology 2008; 52:82–90 517 Allred DC, Carlson RW, Berry DA, Burstein HJ, Edge SB, Goldstein LJ, et al. NCCN Task Force Report: Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer by Immunohistochemistry. J Natl Compr Canc Netw 2009 Sep; 7 Suppl 6:S1-S21 518 Dunnwald LK, Rossing MA, Li CI. Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Research 2007; 9:6 519 Nadji M, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Morales AR. Immunohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered: experience with 5,993 breast cancers. Am J Clin Pathol 2005; 123:2127 520 Harbeck N, Jakesz R. Sant Gallen 2007: Breast Cancer treatment consensus report. Breast Care 2007; 2:130-134