Carbociclaciones catalizadas por rutenio

Carlos González Rodríguez CARBOCICLACIONES CATALIZADAS POR RUTENIO Marzo 2008 Carlos González Rodríguez Santiago de Compostela, marzo 2008 UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE QUÍMICA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA •En este trabajo de tesis se describe una nueva reacción catalizada por Ru(II), la ciclación de 5y 6-alquinales terminales y 5-alquinonas para dar derivados ciclopenténicos y ciclohexénicos. En estas ciclaciones se utilizan unas novedosas condiciones de generación de vinilidenos de Ru en ácido acético, [CpRu(CH3CN)3]PF6/AcOH, que facilitan la descarbonilación del alquino terminal del sustrato. Sin embargo, cuando se utiliza como catalizador CpRu(dppm)Cl, un complejo de Ru(II) con el ligando bisfosfina dppm, se obtienen productos de cicloisomerización. La presencia del ligando bidentado evita la descarbonilación del alquino terminal. •La ciclación descarbonilante también tuvo lugar con 1,6-diinos terminales y monosustituidos para dar derivados metilenciclopentánicos con buenos rendimientos. •También se describen novedosas cicloisomerizaciones catalizadas por TFA de alquinales y alquinonas a aldehídos y cetonas α,βinsaturados. CARBOCICLACIONES CATALIZADAS POR RUTENIO UNIVERSIDAD DE SANTIAGO FACULTAD DE QUÍMICA DE COMPOSTELA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Carbociclaciones catalizadas por rutenio Carlos González Rodríguez Santiago de Compostela, marzo 2008 UNIVERSIDAD DE SANTIAGO FACULTAD DE QUÍMICA DE COMPOSTELA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Carbociclaciones catalizadas por rutenio Memoria que, para optar al grado de Doctor por la Universidad de Santiago de Compostela, presenta Carlos González Rodríguez Santiago de Compostela, marzo 2008 D. CARLOS SAÁ RODRÍGUEZ, CATEDRÁTICO DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA Y D. JESÚS A. VARELA CARRETE, INVESTIGADOR CONTRATADO RAMÓN Y CAJAL DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA. CERTIFICAN: Que la memoria adjunta titulada “Carbociclaciones catalizadas por rutenio”, que para optar al grado de Doctor en Química presenta D. Carlos González Rodríguez, ha sido realizada bajo su dirección en los laboratorios del Departamento de Química Orgánica. Considerando que constituye trabajo de Tesis Doctoral, autorizan su presentación en la Universidad de Santiago de Compostela. Y para que así conste expiden este certificado en Santiago de Compostela, a 13 de diciembre de 2007. Fdo. Carlos Saá Rodríguez Fdo. Jesús A. Varela Carrete AGRADECIMIENTOS A Carlos Saá, director de esta tesis, por su inestimable ayuda, sus continuas ideas y su apoyo en todo momento. A Jesús Varela, codirector de la tesis por su estrecha colaboración. A mis compañeros de grupo: Silvia, mucho más que una compañera de tesis una gran amiga en quien confiar; David por ser una fuente constante de conocimiento ante cualquier duda; Alejandro, el pupilo por excelencia; y finalmente Fernanda, con la que empecé y en la que siempre tuve un apoyo. A mis compañeros de laboratorio sin los que la estancia no hubiera sido la misma: Javi, Fernando (el informático), Iago, Patri, Loreto, Carmen, las nuevas promesas (Olaia, Paula, Hugo o Julián); y finalmente a aquellos que ya no están pero que hicieron que mi incorporación al laboratorio fuera muy fácil: Marta, Sonia O., Berta, Paco, Chuck, Lidia, Armando, Alberto… A Martín por ser como es, mi hermano, y a Jacobo con los que he compartido muy buenas vivencias durante este período. A Rubén, Ricardo, Helena, Jesús, Iván, Carlos, Rebeca, Juan D … y muchos otros que no nombraré por todos los buenos momentos fuera del laboratorio. A mis padres por demostrarme en todo momento que estaban a mi lado, sin su ayuda difícilmente hubiera llegado hasta aquí. A Sonia aquella persona que siempre está ahí, me ha escuchado y apoyado durante estos años. Finalmente agradecer la financiación que me ha permitido realizar este trabajo: M.E.C. (Proyectos BQU2002-02135 y CTG2005-08613) y Xunta de Galicia (Proyectos PGIDT03PXIC20909PN y PGIDIT06PXIC209041PN). Asimismo al M.E.C. por la beca FPI (BES-2003-0839) que he disfrutado. Índice 6 PARTE EXPERIMENTAL (II)...........................................................231 6.1 Ampliación de la metodología ............................................................................................233 6.1.1 Preparación de los sustratos de partida ........................................................................233 6.1.2 Reacciones con Ru .......................................................................................................236 6.2 Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio...................................................................240 6.2.1 Preparación de los sustratos de partida ........................................................................240 6.2.1.1 1,6-diinos.................................................................................................................240 6.2.1.2 Preparación de los 1,7-diinos..................................................................................255 6.2.1.3 Preparación de triínos y tetraínos............................................................................258 6.2.2 Ciclaciones de diinos catalizadas por Ru.....................................................................260 6.2.2.1 Optimización de las condiciones de reacción.........................................................260 6.2.2.2 Reacciones de ciclación de 1,6-diinos....................................................................264 6.2.2.3 Reacciones de ciclación de 1,7-diinos....................................................................281 6.2.3 Estudios mecanísticos...................................................................................................285 6.2.3.1 Marcaje isotópico....................................................................................................285 6.2.3.2 Validación mecanística ...........................................................................................286 6.2.3.3 Ciclación no descarbonilante de 1,6-diinos............................................................287 6.2.4 Otras aplicaciones.........................................................................................................288 7 ESPECTROS...................................................................................291 Abreviaturas Å Amstrong EM espectrometría de masas Ac acetilo EMAR espectrometría de masas de alta resolución Ac2O anhídrido acético Eq equivalentes AcOH acido acético ESI ionización química por electrospray AcOEt acetato de etilo Et etilo aq acuoso Et2O eter dietílico Ar Arilo Et3N trietilamina atm atmosfera eV electronvoltios Binap binaptilo FAB Fast atom bombardment Bn Bencilo g gramo bpy bipiridina h hora Bu butilo hν condiciones fotoquímicas BuOH butanol Hex hexano ºC grado centígrado Hz Hertzio Ccf cromatografía en capa fina IE impacto electrónico GCMS cromatografía de gases masas IQ ionización química Cp ciclopentadienilo J constante de acoplamiento Cp* pentametilciclopentadienilo LDA diisopropilamiduro de litio cod ciclooctadieno LiHMDS hexametildisilazanuro de litio CSA ácido alcanforsulfónico m multiplete d doblete M molar δ desplazamiento quimico M+ ión molecular Δ calentamiento Me metilo dba dibencilidenacetona min minuto DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno mg miligramo DCC diciclohexilcarbodiimida mL mililitro DCE 1,2dicloroetano μL microlitro dd doble doblete mmol milimol ddd doble doble doblete m/z relación masa/carga DEPT Distortionless Enhacement by Polarization Transfer NOE Nuclear Overhauser Effect DMAP 4-dimetilaminopiridina Nu nucleófilo DMF N,N-dimetilformamida pág página DMSO dimetilsulfóxido PCC clorocromato de piridinio dppe bisdifenilfosfino etano Pf punto de fusión dppf bisdifenilfosfino ferroceno Ph fenilo dppm bisdifenilfosfino metano Phen fenantrolina dt doble triplete Py piridina ref referencia ref referencia Rf factor de retención RMN resonancia magnética nuclear s singulete sat saturada S.P. sustancia de partida t.a. temperatura ambiente tª temperatura TBAF fluoruro de tetrabutilamonio td triple doblete Tf triflato TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo Tol Tolueno Tp trispirazolilborato p-TsOH ácido p-toluensulfónico 1 Introducción Introducción 7 centrar en las reacciones que transcurren a través de intermedios rutenaciclo de cinco miembros, en concreto, en rutenaciclopentadienos-rutenaciclopentatrienos (biscarbenos). 1.1.3.1 Cicloadiciones [2+2+2] Dos alquinos se pueden acoplar por adición de un tercer componente insaturado a través de una cicloadición [2+2+2]. Reacciones de este tipo pueden ser catalizadas por multitud de metales.11 En el caso concreto de rutenio se conoce la ciclotrimerización [2+2+2] de alquinos12,13 o la cicloadición [2+2+2] de dos alquinos y otras moléculas insaturadas como alquenos,14,15 nitrilos,16 carbonilos activados,17etc. H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8386; d) Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3760; e) Berlin, J. M.; Goldberg, S. D.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7591. 11 a) Lautens, M.; Klute, W.; Tam, W. Chem. Rev. 1996, 96, 49; b) Saito, S.; Yamamoto, Y. Chem. Rev. 2000, 100, 901; c) Varela, J. A.; Saá, C. Chem. Rev. 2003, 103, 3787; d) Rubin, M.; Sromek, A. W.; Gevorgyan, V. Synlett 2003, 2265; e) Pramod, R.; Chopade, J. L. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2307. 12 Para ejemplos de ciclotrimerizaciones intermoleculares, ver: a) Yi, L. S.; Torres-Lubián, J. R.; Liu, N.; Rheingold, A. L.; Guzei, I. A. Organometallics 1998, 17, 1257; b) Yamamoto, Y.; Ishii, J. i.; Nishiyama, H.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3712; c) Yamamoto, Y.; Ishii, J. i.; Nishiyama, H.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9625. 13 Para ejemplos de ciclotrimerizaciones intramoleculares, ver: a) Lindener, E.; Jansen, R.-M.; Mayer, H. A.; Hiller, W.; Fawzi, R. Organometallics 1989, 8, 2355; b) Yamamoto, Y.; Kitahara, H.; Ogawa, R.; Itoh, K. Chem. Commun. 2000, 549; c) Yamamoto, Y.; Arakawa, T.; Ogawa, R.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12143; d) Yamamoto, Y.; Ishii, J. i.; Nishiyama, H.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3712; e) Cadierno, V.; García-Garrido, S. E.; Gimeno, J.; Varela-Álvarez, A.; Sordo, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1360. 14 a) Yamamoto, Y.; Kitahara, H.; Ogawa, R.; Itoh, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 9610. b) Yamamato, Y.; Kitahara, H.; Ogawa, R.; Kawaguchi, H.; Tatsumi, K.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 4310. 15 a) Varela, J. A.; Castedo, L.; Saá, C. Org. Lett. 2003, 5, 2841. b) Varela, J. A.; Rubín, S. G.; GonzálezRodríguez, C.; Castedo, L.; Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9262. 16 a) Yamamoto, Y.; Okuda, K.; Itoh, K Chem. Commun. 2001, 1102; b) Yamamoto, Y.; Ogawa, R.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6189; c) Varela, J. A.; Castedo, L.; Saa, C. J. Org. Chem. 2003, 68, 8595; d) Yamamoto, Y.; Kimpara, K.; Nishiyama, H.; Itoh, K. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1913; e) Yamamoto, Y.; Kinpara, K.; Saigoku, T.; Takagishi, H.; Okuda, S.; Nishiyama, H.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 605; f) Yamamoto, Y.; Kinpara, K.; Ogawa, R.; Nishiyama, H.; Itoh, K. Chem. Eur. J. 2006, 12, 5618. 17 Yamamato, Y.; Takaggishi, K.; Itoh, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6844. Introducción 8 De acuerdo con los cálculos teóricos realizados,13c,18 el mecanismo más probable de la trimerización de alquinos comienza con la formación del bis-carbeno de Ru B (rutenaciclopentatrieno) por acoplamiento oxidante de dos alquinos. La coordinación de la tercera unidad de alquino genera la especie de rutenaciclopentadieno C, que evoluciona al carbeno bicíclico D mediante una cicloadición [2+2] al biscarbeno B. Una apertura electrocíclica del anillo de cuatro miembros conduce al rutenacicloheptatetraeno E, cuya eliminación da lugar al complejo η 2-bencenoRu F. La descoordinación del benceno y la coordinación de dos nuevas unidades de alquino cierran el ciclo catalítico (Esquema 9). Ru Cl cod Ru Cl Ru Cl Ru Cl Ru Cl Ru Cl Ru Cl 2 A B C D E F Esquema 9 En nuestro grupo de investigación hemos puesto a punto una cicloadición [2+2+2] “formal” entre 1,6-diinos y alquenos acíclicos para dar ciclohexadienos 8 (Esquema 10).15b En realidad se trata de un proceso tándem que conlleva el acoplamiento lineal de los alquenos acíclicos al sistema 1,6-diínico para dar los (Z)- 18 a) Ruba, E.; Schmid, R.; Kirchner, K.; Calhorda, M. J. J. Organomet. Chem. 2003, 682, 204; b) Kirchner, K.; Calhorda, M. J.; Schmid, R.; Veiros, L. F. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11721. Ver también refs. 2b y 13e. Introducción 9 hexatrienos 7,19 seguido de una electrociclación térmica disrotatoria de 6eπ para dar el producto final observado (Esquema 10). X+ R 1 R 2 10% [Cp*Ru(CH 3 CN) 3 ]PF 6 10% Et 4 NCl DMF, 80ºC 25-67% X=C(CO 2 Me) 2, O, CH 2 X R 1 ΔX R 1 R 2 56 78 R 2 Esquema 10 1.1.3.2 Dimerización de alquinos Los rutenaciclopentadienos también han sido propuestos como intermedios de reacción en la dimerización inusual de derivados del alcohol propargílico 9 (Esquema 11).20 La dimerización da lugar a las cetonas α,β,γ,δ− insaturadas 10 en un proceso catalizado por el complejo catiónico [CpRu(CH3CN)3]PF6. HO 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 HO O 10 60% 30 mol % CSA, acetona 1eqH 2 O, 1h, 60ºC 9 Esquema 11 La versión intramolecular de la reacción con diinoles permite la obtención de derivados de cicloalqueno. Así, se describe la cicloisomerización de diinoles 11 a dienonas y dienales 12 en presencia de cantidades catalíticas de [CpRu(CH3CN)3]PF6 (Esquema 12). Gracias a este procedimiento es posible la formación de anillos de 5 y 6 miembros altamente funcionalizados partiendo de 1,6o 1,7-diinoles sencillos.21 La reacción también funciona cuando el alcohol está protegido, lo que aumenta la posibilidad de aplicación de la reacción. 19 Los hexatrienos 7 son aislables a temperatura ambiente. 20 Trost, B. M.; Rudd, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8862. 21 a) Trost, B. M.; Rudd, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2002 124, 4178; b) Trost, B. M.; Rudd, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4763. Introducción 10 O R OH 2% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 H 2 O (1eq), acetona, ta, 1h 90% O O R 11 12 R= H, Me Esquema 12 El mecanismo propuesto para esta transformación comienza con la formación del rutenaciclo I seguido de la eliminación de H2O para formar el intermedio carbénico II. Tras el ataque del agua al carbono carbénico formado seguido de una β-eliminación y eliminación reductora final se obtiene la cetona (o aldehído) 12 (Esquema 13). X R'' R' OH R () n () n () n () n XRu Cp R'' R' OH R XRu Cp R'' R' R () n XRu Cp R'' R' OH R XRuCp R'' R' H () n X R'' R' O R 2+ [CpRu] + H + H 2 O H 2 O H + 11 12 n=1,2 I II III IV O R () n XRu Cp R'' R' OH R I' [CpRu] + =[CpRu(CH 3 CN) 3 ] + Esquema 13 La reactividad de los alcoholes está marcada por la sustitución, siguiendo el orden: terciarios>secundarios>primarios. Este orden viene motivado por una mayor velocidad de formación y una mayor estabilidad del intermedio carbénico cíclico formado II. La ciclación de alcoholes propargílicos secundarios para formar anillos de 5 y 6 miembros también es posible, si bien en el caso de los de seis el proceso transcurre con rendimientos más bajos. Los productos de reacción tienen configuración E en el enlace γ, δ resultado de la mayor estabilidad termodinámica de este isómero. Introducción 11 En el caso de los diinoles primarios los rendimientos son muy bajos, observándose que una mayor cantidad de catalizador y agua aumenta el rendimiento de la reacción aunque se favorece la obtención de un nuevo ciclopenteno 15 (Esquema 14).22 Éste provendría de una ciclación hidratante de los diinoles primarios derivada de un ataque nucleófilo de H2O al Ru-carbeno I’ para dar el nuevo Rucarbeno dihidroxilado III’b. X Me OH 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 10 vol% H 2 O acetona, 60ºC, 2h 92% (1.5:1) X O Me XMe OH O + 13 14 15 XRu Me OH OH Cp XRu Cp Me OH OH III'a III'b X = C(CO 2 Me) 2 + XRu OH Cp I' Me H 2 O Esquema 14 1.1.3.3 Adición de nucleófilos Dixneuf describió la preparación estereoselectiva de dienos conjugados funcionalizados 17 mediante una reacción multicomponente catalizada por Cp*Ru(cod)Cl de dos alquinos y un ácido carboxílico (Esquema 15).23 R H R'COOH 5% Cp*Ru(cod)Cl dioxano, Δ, 20h O R R H +17 O R' 16 (2 eq) 30-98% Esquema 15 22 a) Trost, B. M.; Rudd, M. T. Org. Lett. 2003, 5, 1467; b) Trost, B. M.; Rudd, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11516. 23 Le Paih, J.; Derien, S.; Dixneuf, P. H. Chem. Commun. 1999, 1437. Introducción 12 El mecanismo propuesto para esta transformación supone como etapa fundamental un acoplamiento cabeza-cabeza al Ru de dos alquinos terminales y la posterior formación del biscarbeno-Ru I (Esquema 16). La existencia de la especie de biscarbeno I viene avalada tanto por la reactividad como por cálculos teóricos, que apuntan a que se trata de una mezcla de biscarbenos de tipo Fischer-Schrock.18b, 24, 25 La protonación directa del biscarbeno conduce a una nueva especie II estabilizada por una fuerte interacción agóstica con el enlace C-H. Esta nueva especie tiene un carbono más accesible para la adición nucleófila. Ru RR Cl Cp* Ru Cp* R H Cl R O 2 CR 1 Ru Cp* R H Cl O R H R R O 2R cod Cp*Ru(cod)Cl 2R R 1 CO 2 H I II III O R 1 O R 1 + Esquema 16 24 LePaih, J.; Monnier, F.; Derien, S.; Dixneuf, P. H.; Clot, E.; Eisenstein, O. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11964. 25 Mauthner, K.; Soldouzi, K. M.; Mereiter, K.; Schmid, R.; Kirchner, K. Organometallics 1999, 18, 4681. Introducción 13 1.1.4 Reacciones a través de vinilideno Desde el primer complejo mononuclear de vinilideno en 197226 y los primeros complejos de Ru-vinilideno descritos por Bruce,27 la ruta más directa para la preparación de complejos metálicos de vinilideno es la activación directa de alquinos terminales.3c La activación inicial de alquinos terminales en vinilidenos procede bien por coordinación η 2 del triple enlace seguido por migración 1,2-H (ruta B)28 o bien por adición oxidante del Csp-H del alquino para dar un intermedio metal–alquinilo B que se transforma a través de una migración 1,3-H o por protonación (ruta A) (Esquema 17).2930,31 Una tercera posibilidad (ruta C) derivaría de una protonación inicial del alquino coordinado al metal seguido de una α-eliminación para dar el vinilideno metálico 26 King, R. B.; Saran, M. S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972,1053. 27 a) Bruce, M. I.; Swinces, A. G., Adv. Organomet. Chem. 1983, 22, 59; b) Bruce, M. I. Chem. Rev. 1991, 91, 197; c) Bruce, M. I. Chem. Rev. 1998, 98, 2797. 28 a) Chisholm, M. H.; Clark, H. C. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 1532; b) Silvestre, J.; Hoffmann, R. Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1461; c) Bianchini, C.; Peruzzini, M.; Vacca, A.; Zanobini, F. Organometallics 1991, 10, 3697; d) Wakatsuki, Y.; Koga, N.; Yamazaki, H.; Morokuma, K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8105; e) Jiménez-Tenorio, M. A.; Jiménez-Tenorio, M.; Puerta, M. C.; Valerga, P. Organometallics 1997, 16, 5528; f) Touchard D.; Haquette, P.; Pirio, N.; Toupet, L.; Dixneuf, P. H. Organometallics 1993, 12, 3132. 29 Grotjahn, D. B.; Zeng, X.; Cooksy, A. L.; Kassel, W. S.; DiPasquale, A. G.; Zakharov, L. N.; Rheingold, A. L. Organometallics 2007, 26, 3385. 30 Para revisiones de complejos alcano, ver: a) Hall, C.; Perutz, R. N. Chem. Rev. 1996, 96, 3125; b) Jones, W. D.; Vetter, A. J.; Wick, D. D.; Northcutt, T. O. en Activation and Functionalization of C-H Bonds; American Chemical Society: Washington DC, 2004; Vol. 885, pp 56-69. 31 Para estudios recientes, ver: a) Ríos, I.; Jiménez-Tenorio, M.; Puerta, M. C.; Valerga, P. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6529; b) Bustelo, E.; Carbo, J. J.; Lledos, A.; Mereiter, K.; Puerta, M. C.; Valerga, P. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3311; c) Castro-Rodriguez, I.; Nakai, H.; Gantzel, P.; Zakharov, L. N.; Rheingold, A. L.; Meyer, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15734; d) Y. Wakatsuki, J. Organomet. Chem. 2004, 689, 4092; e) Lawes, D. J.; Geftakis, S.; Ball, G. E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4134; f) Lawes, D. J.; Darwish, T. A.; Clark, T.; Harper, J. B.; Ball, G. E. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 4486. Introducción 14 protonado (Esquema 17).32 Una variante de este proceso comienza con un hidruro metálico en vez de la protonación inicial.33 CCH R 12 CCH R 12 M CCM R H CCM R BH +CC M H R 12 CC M H H R + CC M H R 12 H+ CC H R M CCH M H CC HM H α-eliminación 1,2-H via Protonación de C2 1,3-H Ad. oxidante Protonación de C2 +M Ruta A Ruta B Ruta C A B C D E bimolecular 1,3-H Esquema 17 Estudios teóricos y experimentales han demostrado que un modo bimolecular para la isomerización η 2-alquino a η 1-vinilideno también es posible.34 Para racionalizar las rutas mecanísticas anteriores se han llevado a cabo estudios teóricos,35 que parecen indicar que para el caso de los Ru-vinilidenos la ruta A es la más favorecida.31b 32 Tokunaga, M.; Suzuki, T.; Koga, N.; Fukushima, T.; Horiuchi, A.; Wakatsuki, Y. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11917. 33 a) Oliván, M.; Eisenstein, O.; Caulton, K. G. Organometallics 1997, 16, 2227; b) Olivan, M.; Clot, E.; Eisenstein, O.; Caulton, K. G. Organometallics 1998, 17, 3091. 34 a) Höhn, A.; Werner, H. J. Organomet. Chem. 1990, 382, 255 b) Wakatsuki, Y.; Koga, N.; Werner, H.; Morokuma, K. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 360; c) Bustelo, E.; Jiménez-Tenorio, M.; Puerta, M. C.; Valerga, P. Eur. J. Inorg. Chem. 2001, 2391; d) Baya, M.; Crochet, P.; Esteruelas M. A.; López, M. A.; Modrego, J.; Oñate, E. Organometallics 2001, 20, 4291. 35 a) Stegmann, R.; Frenking, G. Organometallics 1998, 17, 2089; b) De Angelis, F.; Sgamellotti, A.; Re, N. Organometallics 2002, 21, 5944; c) Ipaktschi, J.; Mohseni-Ala, J.; Uhlig, S. Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 4313; d) Marrone, A.; Coletti, C.; Re, N. Organometallics 2004, 23, 4952. Introducción 15 Alquinos no terminales con sustituyentes lábiles también pueden formar derivados vinilidénicos. Así, grupos trialquilsililo,36 trifenilestannanos37 o yoduros38 son capaces de migrar y generar complejos vinilidénicos metálicos, con capacidad de intervenir en reacciones catalíticas. Los vinilidenos se comportan como ligandos atractores de electrones y, por tanto, pueden sufrir adiciones electrofílicas y ser estabilizados por fragmentos metálicos ricos en electrones.27,39 Para que una especie de metal-vinilideno pueda intervenir como intermedio en procesos catalíticos debe existir un compromiso entre la electrofilia del ligando y la estabilidad del enlace M-ligando. Un ligando vinilidénico posee un átomo de carbono coordinado electrofílico (Cα) que también exhibe un carácter de metal-carbeno (Esquema 18). CβCα R H MLn MLn CβCαMLn H R CβCα R H Esquema 18 Como consecuencia de esta propiedad los procesos más importantes que dan lugar a reacciones catalíticas son: • Adición de nucleófilos al carbono electrófilo Cα ( anti-Markonikov) • Reacciones pericíclicas del M=C 1.1.4.1 Adición nucleófila al C α (anti-Markovnikov) Durante mucho tiempo la única adición a alquinos terminales era resultado de una activación de tipo ácido de Lewis, lo que conducía a la adición al carbono interno del alquino denominada adición Markovnikov (Esquema 19). Se describió por primera 36 Miller D. C.; Angelici, R. J. Organometallics 1991, 10, 79. 37 Baum, M.; Mahr, N.; Werner, H. Chem. Ber. 1994, 127, 1877. 38 a) Löwe, C.; Hund, H.-U.; Berke, H. J. Organomet. Chem. 1989, 371, 311; b) Miura, T.; Murata, H.; Kiyota, K.; Kusama, H.; Iwasawa, N. J. Mol. Catal. A 2004, 213, 59. 39 a) Antonova, A. B.; Ioganson A. A. Russ. Chem. Rev. 1989, 58, 1197; b) Werner, H. J. Organomet. Chem. 1994, 475, 45; c) Werner, H. Chem. Commun. 1997, 903; c) Puerta, M. C.; Valerga, P. Coord. Chem. Rev. 1999, 193–195, 977; d) Rigaut, S.; Touchard, D.; Dixneuf, P. H. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 1585. Introducción 16 vez en 1986 una adición al carbono terminal del alquino a través de la formación del vinilideno, denominada adición anti-Markovnikov40 (Esquema 19). R H LnRu LnRu R H LnRu RuLn C CR H Nu-H Nu-H RuLn H R Nu R H LnRu Nu HH H H R Nu R H H Nu Markovnikov anti-Markovnikov Esquema 19 1.1.4.1.1 Adición de ácidos carboxílicos Dixneuf describe en 1993 la primera adición anti-Markovnikov de ácidos carboxílicos a alquinos terminales para producir (Z)- y (E)- enolésteres 18 (Esquema 20).41 Es necesaria la utilización de complejos π-alilo de rutenio con ligandos quelatos de fosfina (dppb, dppe) para llevar a cabo la reacción. Los ligandos alílicos en la primera etapa del proceso catalítico son desplazados por ligandos acetato para formar un complejo del tipo [Ru (CO2R)2(dppb)], en el que el ligando acetato puede estar como η3 o η1, por lo que puede producirse una vacante en el metal para coordinarse el alquino y evolucionar finalmente al vinilideno.42 C 4 H 9 H + O HO Ph [Ru(metaalilo) 2 (dppb)] tolueno, 65ºC C 4 H 9 O O Ph 95% 18 Esquema 20 Posteriormente se descubrió que la utilización de complejos con el ligando tris(pirazolil)borato (Tp) permite la obtención de Zy E-benzoatos selectivamente.43 Recientemente Valerga y colaboradores describieron la formación de lactonas 40 Para una revisión de la funcionalización Markovnikov y anti-Markovnikov de alquinos, ver: a) Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079; b) Beller, M.; Seayad, J.; Tillack, A.; Jiao, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3368. 41 Doucet, H.; Höfer, J.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 850. 42 Doucet, H.; Martín-Vaca, B.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. J. Org. Chem. 1995, 60, 7247. 43 Gemel, C.; Trimmel, G.; Slugovc, C.; Kremel, S.; Mereiter, K.; Schmid, R.; Kirchner, K. Organometallics 1996, 15, 3998. Introducción 23 catalizador.66 Gracias a este estudio observó que al variar la sustitución del alqueno externo varía sensiblemente la evolución de la reacción, dando lugar así a una amplia gama de sistemas aromáticos sustituidos. En el Esquema 31 podemos ver un resumen de los resultados: Y X [Ru(Tp)(PPh 3 )(MeCN) 2 ]PF 6 Y X H CRu + Ph X= H Y= Ph X= Y= H IMe Ar Ar Me Me ++ X= H Y= I X= H, Y= ArX= Y= Me Esquema 31 Cuando la reacción se lleva a cabo con cicloalquiliden derivados se obtienen bencenos policíclicos (Esquema 32).67 El camino de reacción varía dependiendo en este caso del tamaño del anillo unido al alqueno terminal. Cuando se trata de derivados ciclopropilideno 33 o ciclobutilideno 34 se produce una transposición 1,2 regioselectiva de alquilo, posterior a la cicloadición. Sin embargo, en el caso de anillos ciclopentadienilo 37 o superiores, además de la transposición se produce una transferencia de un grupo metilo dando lugar a la formación de un benceno policíclico con un metilo en el anillo aromático 38. 66 a) Shen H.-C. Pal, S. Lian, J.-J. Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15762; b) Madhushaw R. J.; Lo, C.-Y.; Hwang, C.-W.; Su, M.-D.; Shen, H.-C.; Pal, S.; Shaikh, I. R.; Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15560. 67 Lian J.-J.; Odedra, A.; Wu, C.-J.; Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4186. Introducción 24 10% [Ru], tolueno 90ºC, 3h 33 n= 1 35 23% 34 n= 2 36 68% () n () n 10% [Ru], tolueno 100ºC, 1.5 h 93% Me 37 38 [Ru]= [Ru(Tp)(PPh3)(MeCN)2]PF6 Esquema 32 1.1.4.2.2 Transposiciones sigmatrópicas El único ejemplo detallado hasta el momento para vinilidenos de rutenio se refiere a una transposición [1,5]-H.68 Así, el proceso de cicloisomerización del enino 39 al ciclopentadieno 40 transcurre a través de la generación inicial de la especie Ruvinilideno I (Esquema 33). Ésta sufre una transposición sigmatrópica [1,5]-H para generar el Ru-carbeno II, que tras un cierre electrocíclico y una eliminación reductora da lugar al ciclopentadieno III. Finalmente, una nueva transposición sigmatrópica [1,5]- H da lugar al ciclopentadieno observado 40. [Ru]= [Ru(Tp)(PPh 3 )(MeCN) 2 ]PF 6 H Ph Ar [Ru] 70% 39 H Ph C[Ru] + H Ar H[1,5]-H H Ph Ar [Ru] + H H III 6e - Π [Ru] + Ar H H Ar H Ph Ph H [1,5]-H Ar Ph III40 Esquema 33 68 Datta, S.; Odedra, A.; Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11606. Introducción 25 1.1.4.2.3 Cicloadiciones [2+2] En 1998 Murakami describe una nueva reacción de acoplamiento catalizada por rutenio entre alquinos terminales y alquenos.69 Así, la reacción de acoplamiento entre fenilacetileno y 1-octeno da lugar a una mezcla de dienos conjugados 41 y 42 con un buen rendimiento global (Esquema 34). El proceso probablemente transcurre a través de la formación inicial del complejo Ru-vinilideno I. Éste sufre una cicloadición [2+2] seguido de una β-eliminación para dar el complejo Ru-alilo III, en el que se establece la geometría E del alqueno. Finalmente, la eliminación reductora da lugar al dieno observado con la recuperación de la especie catalítica. Ph + C 6 H 13 5%[Ru(Cp)(PPh 3 ) 2 ]Cl, 6%NaPF 6 Py,100ºC,10h Ph C 6 H 13 Ph C 6 H 13 41 (65%) 42 (12%) Ru Cp Ph 3 PC H Ph C 6 H 13 + [2+2] Ru Cp Ph 3 P C 6 H 13 Ph H C 6 H 13 H Ph Ru Cp Ph 3 P + I II III + + H Esquema 34 Recientemente Lee ha descrito una nueva reacción de cicloisomerización de eninos 43 a metilenciclohexenos 44 (Esquema 35).70 El proceso está catalizado por la mezcla del complejo dimérico [Rh(cod)Cl]2 y la fosfina pobre en electrones P(4-F-C6H4)3. MeO 2 C MeO 2 C 2,5% [Rh(cod)Cl] 2 10% P(4-F-C 6 H 4 ) 3 MeO 2 C MeO 2 C DMF, 85ºC, 24h 83% 43 44 Esquema 35 69 a) Murakami, M.; Ubukata, M.; Ito, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7361; b) Murakami, M.; Ubukata, M.; Ito, Y. Chem. Lett. 2002, 31, 294. 70 Kim, H.; Lee, C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10180. Introducción 26 El mecanismo propuesto para la cicloisomerización implica la formación inicial del vinilideno de rodio I, que sufre una cicloadición [2+2] seguido de una β-eliminación del correspondiente rodaciclobutano formado II para dar la especie vinilRh-hidruro III. Finalmente la eliminación reductora libera el metilenciclohexeno 44 correspondiente cerrando el ciclo catalítico (Esquema 36). MeO 2 C MeO 2 C MeO 2 C MeO 2 C C[Rh] [Rh] H MeO 2 C MeO 2 C MeO 2 C MeO 2 C [Rh] H MeO 2 C MeO 2 C [Rh] 43 44 I II III Esquema 36 Un nuevo ejemplo ha sido descrito en 2006 por el mismo autor. En este caso el vinilideno de rodio es el intermedio en una ciclación tándem por la que se consigue la formación de dos enlaces C-C en el alquino, uno en el Cα y otro en el Cβ (Esquema 37).71 Inicialmente se forma el primer enlace mediante una β-alquilación irreversible del complejo Rh-alquinilo I con el haluro de alquilo. A continuación, el vinilideno formado II, sufre una cicloadición [2+2] que conduce al dieno observado 46, según el mecanismo visto en el ejemplo anterior. 71 Joo, J. M.; Yuan, Y.; Lee, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14818. Introducción 27 OMOM I 3% [Rh(cod)Cl]2 12% P(4-F-C6H4)3 TEA, DMF,85ºC, 14h 85% H OMOM OMOM I [Rh] H C OMOM [Rh] 45 46 αβ β βα α α β III Esquema 37 Esta metodología de formación del vinilideno por alquilación de un Rh-alquinilo puede permitir la formación de sistemas cíclicos fusionados en una sola etapa partiendo de derivados de alquinos terminales. 1.2 Química de alquinales La ciclación de alquinales catalizada por metales de transición permite obtener compuestos cíclicos estructuralmente complejos partiendo de precursores relativamente simples. A continuación se detallan las transformaciones más destacadas llevadas a cabo con alquinales. 1.2.1 Formación de lactonas En 1998 Murai describe la formación de γ-butirolactonas bicíclicas α,βinsaturadas 48 por ciclocarbonilación catalizada por rutenio de 5 y 6-alquinales 47 (Esquema 38).72 Una de las alternativas mecanísticas supone que la reacción transcurre por la adición oxidante inicial al C-H del aldehído para formar la especie acil Ru-hidruro I, que sufre la inserción del alquino y del CO para dar una nueva especie acil Ru-hidruro II. Finalmente se produce la lactonización regenerándose la especie catalítica. 72 Chatani, N.; Morimoto, T.; Fukumoto, Y.; Murai, S. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5335. Introducción 28 TMS O +CO 2% Ru 3 (CO) 12 tolueno, 10 atm, 160ºC, 20h X O O TMS 82% X=C(CO 2 Me) 2 X X O TMS Ru HX O Ru TMS H 47 48 () n () n n= 1,2 X O TMS O Ru H III () n () n () n CO Esquema 38 1.2.2 Formación de cicloalquenonas por cicloisomerización Fu y Tanaka describieron varios procesos catalizados por complejos de rodio con 4-, 5y 6-alquinales teniendo todos ellos como nexo común la formación inicial de la especie acilRh-hidruro seguida de una adición al alquino.73 Uno de los procesos descritos es la cicloisomerización de alquinales para dar cicloalquenonas mediante una hidroacilación intramolecular.74 La reacción fue definida inicialmente para 4-alquinales (Esquema 39).73a O H Me Ph 10% [Rh(dppe)] 2 (BF 4 ) 2 acetona 88% O Me Ph 49 50 Esquema 39 73 a) Tanaka, K.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492; b) Tanaka, K.; Fu, G. C. Org. Lett. 2002, 4, 933; c) Tanaka, K.; Fu, G. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1607; d) Tanaka, K.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10296; e) Tanaka, K.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8078; d) Takeishi, K.; Sugishima, K.; Sasaki, K.; Tanaka, K. Chem. Eur. J. 2004, 10, 5681. 74 a) Para una síntesis de heterociclos azufrados a través de una hidroacilación intramolecular catalizada por Rh, ver: Bendorf, H. D.; Colella, C. M.; Dixon, E. C.; Marchetti, M.; Matukonis, A. N.; Musselman, J. D.; Tiley, T. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7031; b) Se ha descrito también la hidroacilación intermolecular de alquinos y aldehídos: Jun, C.-H.; Lee, H.; Hong, J.-B.; Kwon, B.-I. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2146. Introducción 29 El mecanismo propuesto para la hidroacilación comienza con la adición oxidante al C-H del aldehído 49 para formar el acilhidruro de Rh(III) I (Esquema 40). A continuación una adición trans del hidruro al alquino coordinado daría lugar a la formación del rodaciclohexeno II, que tras la eliminación reductora final libera la ciclopentenona 50. O H [Rh] H O + [Rh] O H H O [Rh] + Adición trans 49 I II 50 R R + R R [Rh] + = Rh(dppe) 2 Esquema 40 Para llevar a cabo la reacción con 5y 6-alquinales es necesario cambiar los ligandos del catalizador de Rh(I).73d En este caso los productos de la reacción fueron las α-alquilidencicloalcanonas 52, resultado de una adición cis del hidruro de rodio I al alquino coordinado (Esquema 41).75 O H nC 4 H 9 Me 10% [Rh(binap)]BF 4 CH 2 Cl 2 , t.a O nC 4 H 9 H Me RO Rh + H R O R Rh + R H 51 52 III Esquema 41 75 Para una transposición de 5-alquinales a γ-alquinilcetonas y 1-ciclopentenilcetonas, ver: Tanaka, K.; Sasaki, K.; Takeishi, K.; Sugishima, K. Chem. Commun. 2005, 4711. Introducción 30 1.2.3 Formación de exoy endo-cicloalquenoles La transformación de alquinales en alcoholes alílicos cíclicos, productos de gran utilidad sintética, puede llevarse a cabo por distintos procedimientos. Montgomery describe tanto procesos reductores76 como alquilantes,77 catalizados todos ellos por Ni, para obtener los citados alcoholes alílicos partiendo de alquinales.78 Para el caso de las ciclaciones alquilantes se conocen procesos tanto intercomo intramoleculares de acoplamiento con organocincatos u organozirconatos catalizados por [Ni(cod)2]. En el proceso reductor se utiliza [Ni(cod)2]/ PBu3 para la ciclación con dietilzinc. En el Esquema 42 se presenta la evolución del alquinal 53 según las condiciones utilizadas. Para la variante alquilante, el producto final observado 54 es resultado de una ciclación syn. H O R 1 R 2 Li/ZnCl 2 [Ni(cod) 2 ] [Ni(cod) 2 ], PBu 3 ZnEt 2 HO HO R 1 H R 1 R 2 53 54 55 Esquema 42 El mecanismo propuesto para las ciclaciones catalizadas por Ni(0) supone la formación del niquelaciclo I por acoplamiento oxidante del aldehído y del alquino al Ni (Esquema 43). En cada caso la transmetalación y la eliminación reductora conducen al correspondiente cicloalcanol alílico 54 o 55, respectivamente. El camino elegido depende fundamentalmente del ligando presente en el medio. 76 a) Tang, X.-Q.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6098; b) Tang, X.-Q.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6950. 77 a) Oblinger, E.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9065; b) Ni, Y.; Amarasinghe, K. K. D.; Montgomery, J. Org. Lett. 2002, 4, 1743; c) Lozanov, M.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2106. 78 Montgomery, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3890. Introducción 31 Ni OR 1 LL MO L n Ni R 1 H HO R 1 R 2 HO R 1 H MO L n Ni R 1 R 2 Ni(0), L O H R 1 MR 2 R 2 =alquilo L=PR 3 R 2 =alquilo L=THF 53 55 54 III III Esquema 43 Esta metodología basada en la catálisis de Ni(0) ha sido aplicada recientemente en la síntesis de alcoholes macrocíclicos alílicos, estructuras presentes en algunos productos naturales. Han sido estudiados ejemplos tanto de endomacrociclaciones79 como de exomacrociclaciones.80 En el esquema 44 se muestra la formación de la lactona macrocíclica 57 mediante un cierre endo,79 usando el trietilsilano como agente reductor. O H O O() 7() 5 Ni(COD)2, t-BuOK L, Et3SiH tolueno, 75ºC, 1h Et3SiO O O () 5 () 7 70% 56 57 Esquema 44 Recientemente se ha descrito otra forma de obtención de alcoholes alílicos cíclicos a partir de alquinales.81 Se trata de una ciclación trans alquilante (arilante o alquenilante) de 5-alquinales con organobóricos catalizada por paladio/monofosfina. La reacción permite obtener alcoholes alílicos cíclicos de seis miembros con olefinas endo trio tetrasustituidas, o bien de cinco miembros con olefinas exo. La relación de productos endo/exo viene marcada por la sustitución del alquino y por el ligando fosfina. En el Esquema 45 se muestra un ejemplo de la ciclación arilante de 58 que conduce a la formación de los dos isómeros endo 59 y exo 60, respectivamente. 79 Knapp-Reed, B.; Mahandru, G. M.; Montgomery, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13156. 80 Colby, E. A.; O’Brien, K. C.; Jamison, T. F. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4297. 81 Tsukamoto, H.; Ueno, T.; Kondo, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1406. Introducción 32 Me N O Ts Ph-B(OH)2(1.5 eq) 2% Pd2dba3, 16% PCy3,MeOH 80ºC NN Ph Me OH OH Me Ph Ts Ts+ 58 59 (61%) 60 (39%) Esquema 45 La selectividad trans del proceso la propicia un novedoso mecanismo de reacción que implica una adición oxidante sin la formación de un oxametalaciclo como en el caso visto para la catálisis de Ni(0). El mecanismo comienza con una adición electrófila intramolecular del grupo carbonilo al alquino para generar las especies alquenil-Pd I o II (Esquema 46). La adición electrófila está promovida por la adición nucleófila del complejo Pdfosfina rico en electrones al carbono adyacente del alquino (adición oxidante tipo anti-Wacker).82 La posterior solvólisis, transmetalación y eliminación reductora conducen al producto final. R 1 X O L= PPh 3 ,R 1 =H L= PCy 3 , R 1 =Ar, alquilo grande L= PCy 3 , R 1 =H, alquilo pequeño XX Pd + Ln R 1 O - Ln + Pd R 1 O - Pd(0)Ln Ciclo A Ciclo B III Esquema 46 Los últimos ejemplos de transformación de alquinales en alcoholes alílicos han sido descrito por Hayashi y Krische. En el primer caso el proceso consiste en la ciclación arilante de alquinales catalizada por un complejo de rodio para obtener alcoholes alílicos cíclicos de cinco o seis miembros con grupos alquilideno tetrasustituidos.83 El mecanismo de la reacción comienza con una adición, mediada por rodio, del ácido arilborónico al alquino 61 para formar una especie vinilrodio del tipo I (Esquema 82 a) Camacho, D. H.; Saito, S.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1085; b) Matsukawa, Y.; Mizukado, J.; Quan, H.; Tamura, M.; Sekiya, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1128. 83 Shintani, R.; Okamoto, K.; Otomaru, Y.; Ueyama, K.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 54. Objetivos 39 2.1 Síntesis de β -hidroxicicloalcanonas por reacción tándem de hidratación/condensación aldólica de α,ωalquinales catalizada por rutenio. En la sección anterior se comentaron los resultados obtenidos por Trost para la reacción de alquinos con enonas en medio acuoso en presencia de cantidades catalíticas de un catalizador catiónico de Ru (Esquema 1, pág 2). Uno de los mecanismos propuestos suponía la formación de un enolato de Ru que se adiciona a la enona (Esquema 2, pág 3). Nuestro primer objetivo consistió en la posibilidad de hacer la reacción tándem de hidratación/condensación aldólica intramolecular catalizada por Ru de alquinales 70 (Esquema 53). Los productos de reacción serían las β-hidroxicicloalcanonas 71. Éstas podrían derivarse de la formación inicial del enolato de Ru I por hidratación del alquino, seguido de la adición al carbonilo del aldehído (a través de su forma ceto II) y posterior hidrólisis. O R OH O H R[Ru] H 2 O O OH R [Ru] O O R [Ru] O R O H[Ru] [Ru] H 2 OH + 70 71 () n n () () nn () n () IIIIII n = 1, 2, 3, etc Esquema 53 Objetivos 40 2.2 Cicloisomerización de α,ω-alquinales catalizada por Ru En los antecedentes hemos descrito varios ejemplos de hidrometalación de alquinos catalizada por Ru, bien sea con complejos de Ru-hidruro preformados (Esquema 6, pág 5) o con complejos Ru-hidruro preparados “in situ” (Esquema 8, pag 6). Las especies de vinil-Ru formadas evolucionan por inserción de un alqueno y β-eliminación para dar sistemas diénicos. Con estos precedentes nos planteamos la posibilidad de sintetizar cicloalquenonas 73 por cicloisomerización de alquinales 72 tanto terminales como sustituidos. La reacción, catalizada por un complejo Ru-hidruro preformado o “in situ”, podría transcurrir con la formación inicial de una especie Ru-vinilo I, adición del carbonilo generando la especie alcoxi-Ru II y β-eliminación para dar la cicloalquenona 73 con la recuperación de la especie catalítica (Esquema 54). O R O H R[H-Ru] O H R [Ru] ROH 72 73 () n n () n () [Ru] () n III n = 1, 2, 3, etc Esquema 54 Este proceso sería complementario al descrito por Tanaka y Fu para la cicloisomerización de alquinales, en los que el ciclo catalítico comienza con la adición oxidante del aldehído al complejo de Rh seguido por inserción del alquino (Esquema 40, pág 29). 3 Ciclación de alquinales catalizada por rutenio Ciclaciones de alquinales 43 3.1 Síntesis de β -hidroxicicloalcanonas por reacción tándem de hidratación/condensación aldólica de α,ωalquinales catalizada por rutenio 3.1.1 Introducción Nuestro primer ejemplo elegido fue el 4-alquinal 74. La elección vino motivada porque al ser un 4-alquinal, de los posibles enolatos en equilibrio formados el que conduce al ciclobutano IIa estaría menos favorecido frente al que conduce al ciclopentano IIb (Esquema 55). Por otra parte, la utilización de un alquino sustituido, además de hacer menos volátil el producto, evita otros caminos de reacción derivados de la formación de complejos de Ru-vinilideno.3 R OO O [Ru] R R= C 4 H 9 [Ru] O O RO R O [Ru] H O R H O[Ru] 74 Ia IIa Ib IIb Esquema 55 3.1.2 Preparación del 4-alquinal 74 El alquinal se preparó en un solo paso por adición 1,4 del 1-hexinilcuprato (preparado a partir de 75) a la acroleína.73 Se obtuvo el alquinal 74 con un 48% de rendimiento como un aceite incoloro (Esquema 56). a) 1.1 eq n-BuLi, THF, -10ºC b) CuI, TMSI c) Acroleina, -78ºC C 4 H 9 O 48% H 75 74 Esquema 56 Ciclaciones de alquinales 44 3.1.3 Preparación de los complejos de rutenio [CpRu(CH3CN)3]PF6 y [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6 Dada la estabilidad, fácil preparación y manejo de los catalizadores catiónicos [CpRu(CH3CN)3]PF6 y [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6 se han utilizado como catalizadores de referencia.3 Además, también se pueden transformar fácilmente en catalizadores neutros de Ru(II) por adición de una sal amónica con contraión halógeno.90 Para la preparación de los complejos catiónicos de Ru se han seguido las condiciones publicadas en la bibliografía (Esquema 57).91 [Cp*Ru( η 6 -C 6 H 6 )]PF 6 CH 3 CN hν [Cp*Ru(CH 3 CN) 3 ]PF 6 + 54% 92% 1) RuCl 3. 3H 2 0 EtOH 2) NH 4 PF 6 [CpRu( η 6 -C 6 H 6 )]PF 6 CH 3 CN hν [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 98% RuCl 3. 3H 2 0 EtOH [ η 6 -C 6 H 6 RuCl 2 ] 2 1) CpTl CH 3 CN 2) NH 4 PF 6 95%72% Esquema 57 90 Trost, B. M.; Pinkerton, A. B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7376. 91 a) Schrenk, J. L.; McNair, A. M.; McCormick, F. B.; Mann, K. R. Inorg. Chem. 1986, 25, 3501; b) Trost, B. M.; Older, C. M. Organometallics 2002, 21, 2544-2546. Ciclaciones de alquinales 45 3.1.4 Estudios de ciclación del alquinal 74 por hidratación catalizada por complejos de rutenio Las condiciones generales utilizadas fueron semejantes a las empleadas por Trost (ver Esquema 1).4 Así, tras la disolución del catalizador de rutenio en DMF en presencia de cloruro de tetraetilamonio (10 min) se añade el alquinal 74 y el agua y se deja la disolución a temperatura ambiente (Esquema 58). Tras 24h se recuperó la sustancia de partida inalterada. Cuando la reacción se llevó a cabo a 80ºC tampoco se observó ninguna evolución (Tabla 1, entrada 1). O H C 4 H 9 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6, 10% Et 4 NCl DMF/H 2 O (1:1), 24h, t.a. Sustancia de partida 74 Esquema 58 Se hicieron las siguientes variaciones del procedimiento general: a) La riqueza electrónica del catalizador (Cp o Cp*). b) Disolventes y la proporción de agua en la reacción. c) Uso de ácidos próticos como aditivos para la activación del grupo carbonilo. En la Tabla 1 aparecen recogidas algunas de las pruebas realizadas que, en todos los casos, resultaron infructuosas recuperándose la sustancia de partida inalterada. Tabla 1. Ciclación del alquinal 74 catalizada por complejos de rutenio. Entrada Catalizadora Disolvente Ácidob Temperatura 1 [CpRu]c DMF ----------- t.a. 80ºC 2 [CpRu] DMF/H2O (1:1) ----------- 80ºC 3 [Cp*Ru] DMF/H2O (1:1) ----------- 80ºC 4 [Cp*Ru] DMF ----------- t.a. 80ºC 5 [CpRu] DMF/H2O (1:1) 10% CSA t.a reflujo 6 [Cp*Ru] Acetona/H2O (1:1) 10% CSA t.a reflujo 7 [CpRu] Acetona/H2O (1:1) 10% CSA t.a reflujo a [CpRu]: 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6 + 10% Et4NCl; [Cp*Ru]: 10% [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6 +10% Et4NCl. b CSA: ácido alcanforsulfónico. c [CpRu]: 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6. Ciclaciones de alquinales 46 Dado que todos los resultados iniciales para la ciclación en medio acuoso del 4alquinal 74 resultaron infructuosos decidimos someterlo a las condiciones de cicloisomerización catalizadas por complejos Ru-hidruro. 3.2 Cicloisomerización de α,ω-alquinales 3.2.1 Ciclación del 4-alquinal 74 catalizada por complejos Ru-H Como se ha mencionado en la introducción se han descrito varias posibilidades de utilización de hidruros de Ru en el medio de reacción, bien de forma directa con un hidruro de Ru previamente formado como el [RuClH(CO)(Ph3P)3],7,92 o bien por la generación “in situ” de la especie de hidruro por tratamiento con ácido acético o etanol de un complejo neutro como el Cp*Ru(cod)Cl.8 El primer ensayo con el alquinal 74 se hizo con el hidruro comercial RuClH(CO)(PPh3)3 como catalizador (Esquema 59).92 Así, tras la adición del complejo sobre una disolución de 74 en tolueno bajo argon se calentó a 110 ºC pero, desafortunadamente, tras 24 h de calentamiento se recuperó íntegramente la sustancia de partida. 10% RuClH(CO)(PPh 3 ) 3 Tolueno, 110ºC O C 4 H 9 H74 Sustancia de partida Esquema 59 Continuamos el estudio de ciclación del alquinal 74 con el empleo de las condiciones de generación de hidruros “in situ” propuestas por Dixneuf,8 usando [CpRu(CH3CN)3]PF6 y [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6 como catalizadores iniciales. Así, se disuelve el catalizador inicial en etanol durante 15 min para la formación de la especie Ru-hidruro. A continuación se añade el alquinal 74 y se agita la disolución a t.a.. La reacción resultó muy lenta y tan solo al cabo de cinco días se obtuvo el acetal 76 con un 40% de rendimiento (Esquema 60). 92 Mori, M.; Kozawa, Y.; Nishida, M.; Kanamaru, M.; Onozuka, K.; Takimoto, M. Org. Lett. 2000, 2, 3245 Ciclaciones de alquinales 47 10% [Cp*Ru(CH 3 CN) 3 ]PF 6 10% Et 4 NCl 40% O C 4 H 9 C 4 H 9 EtO OEt H74 76 EtOH Esquema 60 Se realizó una segunda prueba para la formación de la especie de Ru-H utilizando ácido acético como disolvente a una temperatura de 65ºC (Esquema 61). Después de 48h de agitación se observó (GCMS) la formación de una compleja mezcla de productos en la que se encuentran derivados de la adición de acetato al alquinal de partida. 10% [Cp*Ru(CH 3 CN) 3 ]PF 6 10% Et 4 NCl AcOH, 48h, 65ºC O C 4 H 9 H74 Mezcla compleja Esquema 61 Otras condiciones de reacción ensayadas tampoco dieron los resultados esperados (Tabla 2). Tabla 2. Ciclación del alquinal 74 bajo diferentes condiciones de generación “in situ” de especies Ru-H Entrada Catalizadora Disolventes tª(ºC) Resultadob 1 [CpRu(CH3CN)3]PF6, Et4NCl AcOH 65 S.P 2 [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6, Et4NCl Tol, AcOH (8:2) reflujo S.P 3 [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6, Et4NCl AcOH 150 Descomp. a Cantidades: 10% de catalizador. b S.P.: Sustancia de partida. A la vista de estos resultados decidimos cambiar el alquinal inicial para aumentar las posibilidades de reactividad. Elegimos el 5-alquinal 78 (Esquema 62) ya que se trata de un alquinal terminal de fácil preparación, no volátil, que intercala entre las unidades reactivas tres átomos de carbono y donde la doble sustitución en C-3 permite un efecto Thorpe-Ingold favorable para una eventual ciclación.93 93 a) Beesley, R. M.; Ingold, C. K.; Thorpe, J. F. J. Chem. Soc. 1915, 107, 1080; b) Ingold, C. K. J. Chem. Soc. 1921, 119, 305; c) Ingold, C. K.; Sako S.; Thorpe J. F. J. Chem. Soc. 1922, 1117; d) Steric Effects in Ciclaciones de alquinales 48 3.2.2 Ciclación del 5-alquinal 78 catalizada por complejos Ru-H El alquinal 78 se preparó en tres pasos siguiendo las condiciones bibliográficas:94 a) monoalquilación del malonato 79 con el bromuro 80; b) alquilación del acetal 81 con el bromuro propargílico para generar el malonato dialquilado 82a y c) desprotección en medio ácido del acetal para dar el alquinal 78 como un sólido blanco. Se obtuvo el alquinal 78 con un rendimiento global del 60%. Br OEt OEt a) NaH, DMF, -15ºC E EOEt OEt Br E EOEt OEt H 2 O, t.a E E O p-TsOH MeO 2 CCO 2 Me a) NaH, THF, 0ºC b) ,90ºC b) , t.a 79 81 82a78 80 90% 94% 70% E= CO 2 Me Esquema 62 Comenzamos el estudio de la ciclación de 78 usando el complejo de hidruro preformado RuClH(CO)(PPh3)3 como catalizador (Esquema 63). Por primera vez se obtuvo el producto de cicloisomerización deseado, la cetona α,β-insaturada 83, con un rendimiento del 20%. E E O 5% RuClH(CO)(PPh 3 ) 3 tolueno, 110ºC, 24h E E O 78 83 20% E=CO 2 Me Esquema 63 Para intentar mejorar el rendimiento de la reacción se llevó a cabo un estudio de optimización de las condiciones de reacción (Tabla 3). Organic Chemistry; Hammond, G., Ed.; Newman, Wiley, New York, 1956, 462; e) Kaneti, J.; Kirby, A. J.; Koedikov, A. H.; Pojarlieff, I. G. Org. Biomol. Chem 2004, 2, 1098. 94 Carretero, J. C.; Adrio, J. Synthesis 2001, 12, 1888. Ciclaciones de alquinales 55 c) El uso de AcOH como disolvente es necesario para que la reacción transcurra. Cuanta mayor proporción de AcOH esté presente menores son los tiempos de reacción y mayor el rendimiento (entradas 6-8). d) El uso del disolvente polar aprótico DCE y sales solubles con contraión acetato también son condiciones favorables para la reacción aunque con menores rendimientos (entradas 9 y 10). e) Por último, la utilización de trietilamina como disolvente da lugar a una mezcla compleja de reacción. A continuación evaluamos la utilización de distintos ácidos carboxílicos como disolventes en la reacción de ciclación (Tabla 7). Tabla 7. Ciclación del alquinal 78 con [CpRu(CH3CN)3]PF6 en diferentes ácidos carboxílicosa Entrada Ac. carboxílico Tiempo ( h) Producto %b 1 Acético 24 84a, 84b 95% 2 Acético/ DCE 25:75 48 84a, 84b 60% 3 Trifluoroacético 1 83 90% 4 Fórmico 24 Mezcla compleja Trazasc 5 Propanoico 24 84a, 84b 80% 6 10eq Fenilacético/ DCE 48 84a, 84b 55% a Condiciones: alquinal 78 (0.5 mmol), 5% [CpRu(CH3CN)3]PF6, ác. carboxílico, 90 ºC. b Conversiones por GCMS. c Por GCMS se pueden distinguir pequeñas cantidades de 83 y 84, junto con otros productos. Del análisis de los resultados de la Tabla 7 se pueden establecer las siguientes conclusiones: a) La disminución de la cantidad de AcOH en la reacción produce rendimientos más bajos (Tabla 7,entradas 1 y 2; Tabla 6, entradas 6-8). b) Sorprendentemente, el empleo de ácido trifluoroacético (pKa= -0.60) como disolvente dio como resultado el producto de cicloisomerización buscado inicialmente, la cetona 83, con un excelente rendimiento (entrada 3). La reacción es extraordinariamente rápida, se produce en tan sólo 30 min. En un ensayo en blanco en ausencia de catalizador se obtuvo el mismo resultado por lo que se descarta el papel jugado por el rutenio. Aparentemente parece una reacción de ciclación catiónica Ciclaciones de alquinales 56 mediada por TFA actuando como ácido prótico. Esta reacción se discutirá con más detalle en el apartado 3.6 (pág. 87). E E O TFA 90ºC E E O 78 83 88% E=CO 2 Me Esquema 68 c) El uso de ácido fórmico (entrada 4) dio lugar a una mezcla compleja de reacción en la que aparecen trazas de los productos ciclados 84 y de cicloisomerización 83 en cantidades minoritarias. d) El uso de otros ácidos carboxílicos también favorece la reacción de ciclación aunque con menores rendimientos (entradas 5 y 6). 3.3.1.4 Selectividad de la reacción Con el fin de mejorar la selectividad de la reacción de ciclación de 78 se hicieron una serie de ensayos en presencia de fosfinas de distinta naturaleza (Tabla 8). Tabla 8: Ciclación del alquinal 78 con [CpRu(CH3CN)3]PF6 en presencia de fosfinas.a Entrada Ligando Productos %b Relación 84a:84b:85 1 5% PPh3 84a+ 84b 85 68:7 2 5% dppm 84a+ 84b+ 85 82 44:2:36 3 5% dppe 84a+ 84b+ 85 88 55:3:30 4 5% dppf 84a 85c --- a Condiciones: i) 5% [CpRu(CH3CN)3]PF6+ 5% PR3, AcOH (4 mL), 90 ºC, 2 h. ii) Adición alquinal 78 (0.5 mmol), 90 ºC, 24 h. b Conversiones GCMS. c Rendimiento aislado. Del análisis de los resultados se pueden extraer las siguientes conclusiones: a) La adición de PPh3 conlleva una disminución en la velocidad de reacción pero no altera significativamente la relación de productos de reacción 84a:84b (entrada 1). Aparece una pequeña cantidad del aldehído 85 como producto de reacción. b) El uso de fosfinas bidentadas con diferente “bite angle” tiene diferentes e interesantes repercusiones en el transcurso de la reacción (entradas 2-4). Ciclaciones de alquinales 57 Así, tanto en presencia de dppm como con dppe disminuye ligeramente la proporción del isómero minoritario 84b, pero aparece además como producto de reacción el aldehído α,β-insaturado 85 (Figura 1), derivado de una cicloisomerización del alquinal 78. 85 MeO 2 C MeO 2 C O H Figura 1 Más interesante todavía fue el resultado de la reacción en presencia de dppf, una fosfina bidentada con un “bite angle” mucho mayor.100 De forma satisfactoria en este caso se obtuvo exclusivamente el ciclopenteno 84a con un 85% de rendimiento (entrada 4). Después de estos estudios de optimización las condiciones típicas de ciclación de alquinales que se emplearán son: alquinal (0.5 mmol), 5% [CpRu(CH3CN)3]PF6, AcOH (4 mL), 90ºC. En ciertos casos se añadirá dppf en el medio de reacción para aumentar la selectividad de la reacción. A continuación se hizo un estudio del alcance y extensión de la reacción de ciclación de alquinales. 100 a) Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M.; Reek, J. N. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 895; b) Freixa, Z.; Van Leeuwen, P. W. N. M. Dalton Trans. 2003, 10,1890. Ciclaciones de alquinales 58 3.3.2 Alcance y extensión de la reacción 3.3.2.1 5-Alquinales Además del ya mencionado 78 se han preparado los 5-alquinales 87, 91 y 94 según procedimientos bibliográficos o pequeñas modificaciones de los mismos (Esquema 69). MeO 2 C MeO 2 COEt OEt 81 t.a. OEt OEt 86 HO HO 0ºC 80% 1) i) NaH, THF, 0ºC ii) BnBr 2) p-TsOH, H 2 O acetona 41% 87 BnO BnO O HO 1) 3eqn-BuLi, THF, -78ºC 2) Br-(CH 2 ) 2 -Ph OH Ph (COCl) 2 ,DMSO Et 3 N, CH 2 Cl 2 , -78ºC O Ph 88 90 91 OMe MeO NH 2 TsCl, Et 3 N CH 2 Cl 2 ,0ºC N OMe OMe Ts H 1) i) NaH, THF, 0ºC 2) HCl 6M acetona N O Ts 92 93 94 89 Br ii) 60% 50% 92% 45% 1) i) NaH, THF, 0ºC ii) Br TMS 2) LiAlH 4 ,éter TMS Esquema 69 El alquinal 87101 se preparó por alquilación del acetal 81 con el bromuro propargílico sililado y reducción del diéster al diol 86. Tras la protección del diol 86 con bromuro de bencilo y la desprotección final del acetal se obtuvo el alquinal 87 deseado. El alquinal 91102 se preparó por monoalquilación del trianión del alquinol 88 con el bromuro 89 seguido de la oxidación de Swern del alcohol resultante 90. El alquinal nitrogenado 94103 se preparó a partir de la tosilamina 93 por alquilación con bromuro propargílico seguido de la desprotección final. 101 Shintani, R.; Okamoto, K.; Otomaru, Y.; Ueyama, K.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 54. 102 Feldman, K. S.; Bruendl, M. M.; Schildknegt, K.; Bohnstedt, A. C. J. Org. Chem. 1996, 61, 5440. 103 Shizaki, M.; Hoshino, O. Tetrahedron 2000, 56, 8813. Ciclaciones de alquinales 59 Cuando se sometieron los 5-alquinales 87, 91 y 94 a las condiciones típicas de reacción se obtuvieron los ciclopentenos correspondientes 95, 96 y 97 con rendimientos de buenos a excelentes (Tabla 9). Tabla 9. Ciclación de los 5-alquinales 87, 91 y 94 catalizada por rutenio.a Entrada 5-alquinal Catalizadorb Producto % 1 87 [CpRu] BnO BnO 95 70 2 91 [Cp*Ru] Ph 96 60 3 94 [CpRu] NTs 97 93 a Condiciones: 5% catalizador, AcOH (0.12 M), 90 ºC. b [CpRu]: [CpRu(CH3CN)3]PF6; [Cp*Ru]: [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6. Del análisis de resultados de la Tabla 9 cabe destacar: a) Se descarta cualquier papel jugado por los grupos éster de la unidad malonato (alquinal 78) ya que la reacción de ciclación de 87 también da un buen rendimiento (entrada 1). b) La ciclación de alquinales también se produce en sustratos sin la unidad malonato (efecto Thorpe-Ingold favorable)93 aunque con rendimientos más bajos. Así, el alquinal 91, con sustitución en C-4, da lugar al ciclopenteno 96 con un 60% de rendimiento (entrada 2). En este caso, fue necesario utilizar [Cp*Ru] como catalizador. c) La ciclación transcurre de forma muy eficiente en sustratos nitrogenados. Así, el alquinal 94 dio lugar a la pirrolina 97 con un excelente rendimiento (entrada 3). d) Cabe destacar que en ninguno de los tres casos anteriores se obtuvieron los ciclopentenos isoméricos que sí se habían observado en el 5-alquinal 78. Además se observó que al someter directamente el acetal 82, precursor del alquinal 78, a las condiciones ácidas de reacción en presencia del catalizador de Ru da lugar a los ciclopentenos isoméricos 84a y 84b (9:1) con un buen rendimiento global (Esquema 70). Ciclaciones de alquinales 60 OEt E E 5% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 24h, 90ºC 82a 84a 84b 70% (9:1) E E E E + E= CO 2 Me OEt Esquema 70 A continuación se estudió la aplicación de la metodología a 6-alquinales, que se prepararon siguiendo sus procedimientos bibliográficos con ciertas adaptaciones (Esquema 71). 3.3.2.2 6-Alquinales Br 1) NaH, DMF, -15ºC E E MeO 2 CCO 2 Me 2) ,120ºC 79 99 98 83% E= CO 2 Me () 2 O O 1) i) NaH, THF, 0ºC ii) Br 2) AcOH (80%) aq , 90ºC, 20 min () 2 O O 50% E E 100 O OH O H+ Br K 2 CO 3 acetona, reflujo O O H 101 102 OH O H+ TFA, DBU CH 3 CN, 0ºC O O H 101 104 OH Me Me 103 Me Me 1% CuCl 42% 85% ,t.a ,t.a. Esquema 71 El alquinal 100 se preparó por alquilación secuencial del malonato de dimetilo con el bromuro 98 y con el bromuro propargílico seguida de desprotección final del acetal. Los 6-alquinales aromáticos 102 y 104 se prepararon por alquilación del salicilaldehído 101 con agentes alquilantes propargílicos. Así, el alquinal 102104 se 104 Bashiardes, G.; Safir, I.; Mohamed, A. Said; Barbot, F.; Laduranty, J. Org. Lett. 2003, 5, 4915. Ciclaciones de alquinales 61 obtuvo con buen rendimiento por alquilación de la sal potásica de 101 con bromuro propargílico. Por otra parte, el alquinal 104105 se obtuvo con moderado rendimiento por alquilación la sal amónica de 101 con el alcohol propargílico 103 en medio ácido y catálisis de cloruro de cobre. Cuando se sometieron los 6-alquinales 100, 102 y 104 a las condiciones típicas de reacción se obtuvieron los derivados ciclohexénicos 105, 106 y 107 con buenos rendimientos (Tabla 10). Tabla 10. Ciclación de los 6-alquinales 100, 102 y 104.a Entrada 6-Alquinal tª (ºC) Producto % 1 100 130ºC MeO 2 C MeO 2 C 105 60 2 102 90ºC O 106 80 3 104 90ºC OMe Me 107b 62 a Condiciones: 5% [CpRu(CH3CN)3]PF6, AcOH (o.12 M), 24h. b También se observa el salicilaldehído 101 (25%) como producto de reacción. Del análisis de resultados de la Tabla 10 cabe destacar: a) El 6-alquinal 100 es menos reactivo que el 5-alquinal 78 siendo necesario llevar a cabo la reacción a 130 ºC durante 24 h (entrada 1). En este caso, no se observa la formación de isómeros ciclohexénicos. b) La reacción de ciclación de 6-alquinales aromáticos para dar cromenos transcurre con buenos rendimientos (entradas 2 y 3). Cabe destacar el hecho de que el 6-alquinal 5,5-disustituido 104, que contiene una unidad propargílica sustituida, sufra la reacción de ciclación con buen rendimiento siendo el salicilaldehído 101 el producto minoritario de la reacción. 105 Nicolaou, K. C.; Roecker, A. J.; Barluenga, S.; Pfefferkorn, J. A.; Cao, G.-Q. ChemBioChem 2001, 2, 460. Ciclaciones de alquinales 62 A continuación se estudió la aplicación de la metodología a 7-alquinales con el fin de examinar la posibilidad de formación de cicloheptenos. 3.3.2.3 7-Alquinales El 7-alquinal 110 se preparó de forma análoga al 6-alquinal 100. Así, la alquilación secuencial del malonato 79 con el cloruro 108 y con el bromuro propargílico seguido de la desprotección final del acetal da lugar al 7-alquinal 110 con rendimiento moderado (Esquema 72). Cl 1) NaH, DMF, -15ºC E E E E 2) ,120ºC 79 109 108 65% () 3 O O 1) i) NaH, THF, 0ºC ii) Br 2) AcOH (80%) aq , 90 ºC, 20 min () 3 O O 54% E E 110 O H E= CO 2 Me ,t.a. Esquema 72 Cuando se sometió 110 a las condiciones habituales de reacción no se obtuvo el deseado ciclohepteno sino el acetal acíclico 111 con un 52% de rendimiento (Esquema 73). MeO2C MeO2C O Me MeO2C MeO2C OAc 5% [CpRu(CH3CN)3]PF6 AcOH, 130ºC OAc 52% 110 111 Esquema 73 Todos los intentos de lograr la ciclación del 7-alquinal 110 al variar las condiciones de reacción (130 o 150 ºC, 10% de catalizador) resultaron infructuosos. El producto de reacción, el diacetato 111, deriva de la pérdida de uno de los carbonos del alquino y la acetalización del aldehído. En resumen, la reacción de ciclación catalizada por rutenio es efectiva para los 5 y 6-alquinales, con rendimientos que van de buenos a excelentes. Para el 7-alquinal 110 no se produce la ciclación, sino que se obtiene un derivado de la evolución, por separado, del alquino y del aldehído. En este último caso parece que la pérdida de un carbono respecto al sustrato de partida deriva del carbono terminal del alquino. Ciclaciones de alquinales 63 Una vez examinada la longitud de la cadena entre las funciones reactivas pasamos a evaluar la naturaleza de las mismas, empezando por la función carbonílica. 3.3.2.4 Variación del grupo carbonilo: cetona, éster, nitrilo Las alquinonas 114a-c se prepararon con rendimientos moderados siguiendo la secuencia sintética representada en el Esquema 74: Cl 1) NaH, DMF, -15ºC E E E E 2) , 120ºC 79 113a, R= Me (50%) 113b,R=Ph(79%) 112a, b E= CO 2 Me 1) NaH, THF, 0ºC 2)Br E E O R O R O R 114a,R=Me(71%) 114b, R= Ph (46%) H E E 1) NaH, THF, 0ºC 2) Br O Et E E O Et 115 112c 114c 63% OH O Me + Br K 2 CO 3 acetona, reflujo O O Me 101b 116 90% Esquema 74 Las alquinonas 114a,b se prepararon por doble alquilación secuencial de la sal sódica de 79 con las α-cloroacetonas 112a,b y el bromuro propargílico. La alquinona 114c se preparó directamente por alquilación del propargilmalonato de dimetilo 115 con la α-bromoacetona 112c. Finalmente, la alquinona aromática 116 se preparó por alquilación de la hidroxifenona 101b con bromuro propargílico. Cuando se sometieron las alquinonas 114a-c y 116 a las condiciones habituales de reacción se obtuvieron los resultados reflejados en la Tabla 11. Ciclaciones de alquinales 64 Tabla 11. Ciclación de las alquinonas 114a-c y 116 catalizada por rutenio.a Entrada Alquinona tª (ºC) Tiempo Producto %b 1 114a 90 12 h E EO Me Me 117 65 2 114a 130 24 h E EMe + E E Me O Me 118a + 119a (6:4) 70 3 114c 90 24 h E E +O Me O Et E E Me O Et E EEt + 118c + 119c + 120c (2.2:3.3:4.5) 70 4 114c 130 8 h “ 118c + 119c + 120c (1.8:5.5:2.7) 60c 5 114b 90 24 h E E O Me O Ph E E Me O Ph + 119b + 120b (9:1) 60c 6 114b 130 8 h “ 119b + 120b (7.5:2.5) 55 7 116 130 12h OH O Me 101b 95 a Condiciones: 5% [CpRu(CH3CN)3]PF6, AcOH (0.12 M). b Rendimiento global. c Se obtuvieron trazas de productos de adición de AcOH al alquino, tanto Markovnikov como anti-Markovnikov. Como se puede ver, el resultado de la reacción viene marcado tanto por la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción como por el sustrato utilizado. Ciclaciones de alquinales 71 durante varias horas, se aprecia claramente la aparición del cromeno final y la desaparición paulatina de las señales correspondientes al alquinal 102 deuterado. Se trata de una reacción muy limpia en la que no se aprecian más productos que el inicial 102 y el final 106-d. El grado de deuteración en 106-d resultó ser mayor del 95%. O O H 102 5% [Cp*Ru(CH 3 CN) 3 ]PF 6 CD 3 COOD, 90ºC,12h O D 106-d 75% Esquema 84 En el cromeno 106-d solamente aparece una señal olefínica a 6.40 ppm, desapareciendo la señal observada en el cromeno no deuterado 106 a 5.76 ppm, correspondiente al otro protón olefínico en α al grupo metileno. El paso restante sería realizar la reacción con el alquino previamente deuterado, aunque había dudas de su integridad en el medio de la reacción. De hecho, Wakatsuki en uno de sus trabajos sobre la hidratación anti-Markovnikov de alquinos catalizada por Ru propone, que en presencia de un complejo de Ru, el protón del alquino puede intercambiarse fácilmente con deuterio procedente de un disolvente deuterado como D2O.48 Por tanto, lo primero que hicimos fue comprobar qué ocurre en nuestras condiciones de reacción usando fenilacetileno 133 (Esquema 85). La monitorización por 1H-RMN nos indica la total desaparición del protón del alquino tras 4 h (análisis por GCMS). 5% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 CD 3 COOD, 90ºC, 4 h 5% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 CH 3 COOH, 90ºC, 4 h HD 133 133-d Esquema 85 A su vez, se pudo comprobar que al someter el fenilacetileno deuterado 133-d a las mismas condiciones de reacción se convierte nuevamente en el fenilacetileno 133 inicial (Esquema 85). Ciclaciones de alquinales 72 Estos resultados apuntan a que el primer paso de los experimentos con los alquinales 78 y 102 sea el intercambio del protón del alquino por deuterio. 3.3.3.2 Propuesta mecanística Primeramente recordamos los resultados más destacados obtenidos hasta ahora: a) La reacción transcurre bien con alquinales terminales y moderadamente con alquinonas, por lo que parece descartase la adición oxidante del C-H del aldehído al [Ru] como etapa inicial. b) Cuando la ciclación no está favorecida se obtiene el producto derivado de la pérdida del carbono terminal del alquino. Wakatsuki ya había observado esta evolución de los alquinos en reacciones que transcurrían a través de especies de vinilideno de Ru.48 c) Solamente los alquinales terminales o sustituidos con trimetilsililo dan lugar a los cicloalquenos. Nuevamente esto parece indicar la presencia de especies de vinilideno de Ru en el medio de reacción. d) Es necesaria la presencia de ácidos carboxílicos en el medio de reacción. Con todos estos datos y los resultados de las pruebas de deuteración y los estudios realizados por Wakatsuki47 y Dixneuf41,42 sobre la hidratación y la adición de ácidos carboxílicos anti-Markovnikov a alquinos proponemos el mecanismo del Esquema 86: Ciclaciones de alquinales 73 [Ru]= Ru O Me O [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH X O H X O H C [Ru]-H(D) X O H [Ru] AcO H(D) X O [Ru] H(D) X Ru X AcOH Ac 2 O, H 2 O CH 3 CN A B C D 134 135 H(D) H(D) CO H(D) Cp OAc H + + CO [Ru] AcO Esquema 86. Mecanismo de la ciclación con descarbonilación catalizada por rutenio de alquinales terminales. Cuando el catalizador catiónico [CpRu(CH3CN)3]PF6 se calienta en ácido acético se genera probablemente una nueva especie activa Ru(II) neutra,108 en la que los ligandos acetonitrilo se han intercambiado por ligandos acetato de naturaleza η 2 quelato.109 Esta nueva especie activa110 es la que se coordina con el alquino 134 en medio ácido para dar el vinilideno de Ru A.48,111 Esta sufre la adición nucleófila del ácido 108 Por 1H-RMN se observa la desaparición de las señales del complejo de Ru (II) de partida y la aparición de nuevas señales, aunque no se han podido identificar (ver ref. 42). 109 Para ver ejemplos de formación de complejos ( η 2-O2CCH3)Ru: Werner, H.; Braun, T.; Daniel, T.; Gevert, O.; Schulz, M. J. Organomet. Chem. 1997, 541, 127. 110 Dixneuf propuso una especie similar de Ru con una fosfina bidentada en vez del ligando ciclopentadienilo como precursora de la formación de vinilideno. Ver ref 42. Ciclaciones de alquinales 74 acético para formar la especie neutra de vinilrutenio B. El siguiente paso depende del sustrato de partida, de manera que para los casos en que hemos visto que se producía ciclación (alquinales y alquinonas), una condensación aldólica daría lugar a la especie acilRu-hidruro C. La especie C112 podría sufrir ahora una desinserción de CO para dar lugar a la especie pentacoordinada de vinilrutenio D. Esta especie de Ru (IV) sería la que sufriría la eliminación reductora para dar los cicloalquenos observados 135 y la descarbonilación, siendo el carbono terminal del alquino el que se pierde como CO. El mecanismo propuesto permite explicar los resultados obtenidos en los estudios de marcaje isotópico con la formación del cicloalqueno deuterado en posición vinílica. Los productos descarbonilados sin ciclación se obtienen para los casos en los que la condensación de tipo aldólica está menos favorecida, bien sea porque los centros se encuentran alejados (como en el caso del 8-alquinal 110) o bien porque los grupos funcionales no son suficientemente electrófilos (como en el caso del éster 122, del nitrilo 123 o en cetonas no activadas). El posible mecanismo de su formación se presenta en el Esquema 87. 111 No puede descartarse que la especie A fuese la especie neutra D que sufre la adición de AcOH para dar B. D Cp( η 2 O 2 CCH 3 )Ru C H R 112 Especies de acilRu-hidruro similares a C han sido propuestas recientemente como intermedios en la ciclación/hidratación de eninos. Ver Esquema 25, pág 19. Ciclaciones de alquinales 75 X R X R [Ru] O H(D) X R [Ru] H X R C 137 138 H(D) X R C [Ru]-H A X R [Ru] AcO H(D) B X R[Ru] B' OAc HH HH CO [Ru] H H H H H AcO AcOH D R= CH2CH2CHO, CO2Me, CN + CO o Ac2O Esquema 87. Posible mecanismo de la formación de productos descarbonilados 138 sin ciclación. La aparición del ciclopenteno 84b, isómero de 84a, podría derivarse de la formación en equilibrio de la especie vinilrutenio D’, según se indica en el Esquema 88. El atrapado de la especie E con dppf podría justificar la ausencia del isómero 84b en la reacción. El equilibrio entre las especies D y D’ se vería favorecido a altas temperaturas y con mayor riqueza electrónica en la esfera de coordinación del rutenio. X Ru CO X Ru X ED H(D) CO H(D) Cp OAc -AcOH H + X Ru Cp CO H H H H AcO X Ru CO E' X Ru D' CO H(D) Cp OAc 84b X H(D) 84a -CO dppf X Ru Cp P P Cp Cp AcOH Esquema 88. Posible mecanismo de formación de los isómeros 84a y 84b. Ciclaciones de alquinales 76 3.3.3.3 Validación mecanística Del mecanismo propuesto en el Esquema 86 quedaba alguna duda que quisimos despejar. Así, nos preguntamos si el producto derivado de la eliminación reductora de B, el vinilacetato 139, es el causante de la evolución en las condiciones de reacción al ciclopenteno observado (Esquema 89). Lo mismo con el aldehído α,βinsaturado 140 derivado de la eliminación reductora de C (Esquema 89). X O H H AcO X X O H [Ru] AcO H B139 135 X O [Ru] HX 140 O HX 135C Esquema 89 Para ello se preparó por separado el vinilacetato 139.113 La síntesis en rendimiento moderado se realizó mediante la alquilación catalizada por paladio de la sal lítica del malonato 81 con el acetal de la acroleína 142114 (Esquema 90). XOEt OEt OAc 139 X OEt OEt H O H OAc OAc + 2) 15% Pd(PPh 3 ) 4 CHCl 3 ,0ºC X= C(CO 2 Me) 2 62% Ac 2 O, I 2 1) LiHMDS, THF, 0ºC 141 142 81 37% p-TsOH H 2 O, acetona X O H OAc 65% Esquema 90 113 Trost, B.M.; Vercauteren, J. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 131. 114 Deka, N.; Kalita, D.J.; Borah, R.; Sarma, J. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 1563. Ciclaciones de alquinales 77 Se hicieron dos pruebas con el vinilacetato 139: a) Al calentar 139 en ácido acético a 90ºC durante 24h se observa (GCMS) su total conversión en el adehído α,β-insaturado 85 (Esquema 91). El vinilacetato 139 sufrió una condensación aldólica pero no la descarbonilación para dar el ciclopenteno 84a. b) Al someter 139 a las condiciones habituales de reacción (5% [CpRu(CH3CN)3]PF6, AcOH, 90ºC) también evoluciona al adehído α,βinsaturado 85 (GCMS), aunque en este caso la reacción es mucho más rápida (4h). O H OAc 139 E E5% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 4h 90ºC, 24h AcOH E E E= CO 2 Me O H 85 70% Esquema 91 Por tanto, en condiciones ácidas, con o sin presencia de complejo de rutenio, 139 sufre una condensación aldólica para dar el aldehído 85, un producto de cicloisomerización de 78. Resta comprobar si el aldehído 85 aislado sufre la descarbonilación a 84a en las condiciones de reacción. Para ello se sometió 85 a las condiciones habituales de reacción con rutenio (Esquema 92). Tras 48h de reacción no se observa ninguna evolución recuperándose íntegramente la sustancia de partida. 5% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 48h E E E= CO 2 Me O H 85 No reacción Esquema 92 Queda descartado el mecanismo que supondría la adición oxidante del aldehído 85 al [Ru] para dar la especie acilRu-hidruro C para su posterior evolución (Esquema 93). Ciclaciones de alquinales 78 X O [Ru] H X 140 O HX 135C [Ru] Esquema 93 Con estos resultados se descarta la posibilidad de evolución directa del vinilacetato 139 y también la descarbonilación desde el aldehído 85 al ciclopenteno 84a observado. Por tanto, para producirse la descarbonilación del alquinal se requiere la intervención de una especie acilRu-hidruro C, formada a partir de un vinilideno de rutenio inicial (Esquema 86). Para completar este estudio sería muy interesante encontrar las condiciones óptimas para la ciclación sin descarbonilación de los alquinales 78; es decir, la cicloisomerización de alquinales a aldehídos α,β-insaturados 85 (Esquema 94). O H 78 E E E E E= CO 2 Me O H 85 Esquema 94 Ciclaciones de alquinales 79 3.4 Cicloisomerización de alquinales catalizada por rutenio Para facilitar la cicloisomerización de alquinales deberíamos favorecer la eliminación reductora de la especie acilRu-hidruro C (Esquema 86). Lo primero en que pensamos fue en hacer la reacción de ciclación de 78 en las condiciones habituales (5% [CpRu(CH3CN)3]PF6, AcOH, 90 ºC, 24h) bajo atmósfera de CO (burbujeo de CO a 1 atm en la disolución) con el fin de carbonilar cualquier especie intermedia de rutenio que facilitase la eliminación reductora (Esquema 95). O E E 5% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 24h 78 84a 84b CO (1 atm) (9.5:0.5) E E E E + E= CO 2 Me 95%(GCMS) Esquema 95 Sin embargo, se observa como producto de reacción la mezcla de los ciclopentenos 84a y 84b (9.5:0.5), sin aparecer trazas del producto deseado (GCMS). Se trata del mismo resultado que cuando la reacción se llevó a cabo en ausencia de CO. Nuestro segundo intento consistió en el empleo de ligandos fosfina bidentados como aditivos con el fin de lograr especies de rutenio con todos los huecos de coordinación ocupados para impedir la desinserción de CO y facilitar la eliminación reductora de C. En la Tabla 8 (pág 56) se recogen los primeros resultados con la presencia de fosfina que daban lugar al deseado aldehído 85. En nuestros primeros ensayos se variaron las cantidades de ligando bidentado dppm en el medio de reacción (Tabla 12). La especie catalítica de rutenio se formó por agitación previa del catalizador (5% [CpRu(CH3CN)3]PF6) en ácido acético a 90ºC durante 2h en presencia de cantidades variables de dppm . Ciclaciones de alquinales 80 Tabla 12. Ciclación del alquinal 78 con [CpRu(CH3CN)3]PF6 en presencia de cantidades variables de dppm. Entrada Dppm(%) Productos 85 (%) 1 5 84+85 36 2 7.5 84+85 40 3 25 78 --- Según se extrae de los datos de la tabla, la introducción de una mayor cantidad de ligando en el medio no da lugar a un aumento significativo de la proporción del cicloisómero 85. Cantidades elevadas de dppm inhiben la reacción (entrada 3). Con el fin de solventar posibles problemas en la formación de la especie reactiva de rutenio en presencia de dppm decidimos efectuar la reacción con el catalizador CpRu(dppm)Cl preformado. Para ello, se llevó a cabo su síntesis mediante una modificación del procedimiento descrito (Esquema 96).115 CpRu(PPh 3 ) 2 Cl dppm tolueno, reflujo CpRu(dppm)Cl Esquema 96 Desafortunadamente, cuando se calentó el alquinal 78 en una disolución de CpRu(dppm)Cl en AcOH se obtuvo nuevamente una mezcla de los productos descarbonilado 84 y el aldehído 85 en relación 7:3116 (Esquema 97). O H 78 E E 10% CpRu(dppm)Cl AcOH, 90ºC, 4h E E E= CO 2 Me O H 85 E E 84a + 7:3 Esquema 97 Todo parece indicar que en el medio de reacción puedan coexistir dos especies de rutenio reactivas (facilitadas por la presencia de AcOH) que catalizan la formación de los dos productos observados. Pensamos que una posible solución sería encontrar 115 Ashby, G.S.; Bruce, M.I.; Tomkins, I.B.; Wallis, R.C. Aust. J. Chem. 1979, 32, 1003. 116 Proporción determinada en GCMS. Ciclaciones de alquinales 87 3.6 Cicloisomerización de alquinales y alquinonas en TFA Durante la optimización de la reacción de ciclación con descarbonilación del alquinal 78 (Tabla 7, pág. 55) se observó que el calentamiento del mismo en ácido trifluoroacético a 90 ºC daba lugar a la ciclohexenona 83 con un excelente rendimiento (Esquema 106). E E O TFA 90ºC,1h E E O 78 83 90% E=CO 2 Me Esquema 106 Se trata de una cicloisomerización en medio ácido y en ausencia de metal, que podría estar catalizada (o mediada) por el propio TFA presente como disolvente en el medio de reacción. La formación de la ciclohexenona 83 podría explicarse suponiendo una reacción de tipo Prins. Esto supondría la activación del carbonilo del alquinal 78 en medio ácido para dar el carbocatión I’, atrapado por el carbono terminal del alquino y el nuevo intermedio catiónico generado, atrapado a su vez por el trifluoroacetato presente en el medio (Esquema 107). La pérdida final de H2O daría lugar a la ciclohexenona observada 83. X O 78 H + X O H X O H H CF 3 COO X OCOCF 3 OH TFA -H 2 OX O X= C(CO 2 Me) 2 83II' -(CF 3 CO) 2 O Esquema 107 Ciclaciones de alquinales 88 3.6.1 Antecedentes En 1992 Harding describió una transformación semejante, la ciclación intramolecular de la cetona acetilénica 159 en presencia de ácidos (Esquema 108).118,119 O BF 3 .Et 2 O Et 2 O, 10 dias t.a. O Me Me Me Me O Me Me + 159 160 (45%) 161 (55%) Esquema 108 En este caso la cicloisomerización únicamente se realizó para alquinonas no terminales, dando lugar a una mezcla de las cetonas α,β-insaturadas 160 y 161. Los ácidos utilizados fueron ácidos minerales en medio acuoso o ácidos de Lewis en disolventes orgánicos. Para explicar esta transformación Harding propuso el siguiente mecanismo: protonación del carbonilo en medio ácido seguido de la adición nucleófila del alquino, lo que genera dos posibles carbocationes I y II según sea aproximación exo o endo respectivamente. A continuación se produce el atrapado del mismo por el propio oxígeno de la molécula formándose los intermedios oxetano III y IV. La apertura de éstos conduce a las cetonas 160 y 161 (Esquema 109). El intermedio oxetano se propuso para justificar los resultados de marcaje isotópico que indicaban que el oxígeno observado en el producto final era el mismo que estaba presente en la alquinona de partida. 118 Harding, Ch. E.; King, S. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 883. 119 Para otras ciclaciones intramoleculares de alquinonas catalizadas por ácidos ver: a) Harding, C. E.; Hanack, M. Tetrahedron Lett. 1971, 12, 1253; b) Harding, C. E.; King, S. L. J. Org. Chem. 1992, 57, 883; c) Harding, C. E.; Stanford, G. R. J. Org. Chem. 1989, 54, 3054; d) Sisko, J.; Balog, A.; Curran, D. P. J. Org. Chem. 1992, 57, 4341; e) Balog, A.; Curran, D. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 337; f) Balog, A.; Geib, S. J.; Curran, D. P. J. Org. Chem. 1995, 60, 345; g) Wempe, M. F.; Grunwell, J. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 2714; h) Wempe, M. F.; Grunwell, J. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6709; i) Kurtz, K. C. M.; Hsung, R. P.; Zhang, Y. Org. Lett. 2006, 8, 231. Ciclaciones de alquinales 89 O Me Me H + O Me Me H Me Me OH Me OH Me Me OH Me Me O H Me Me O Me O Me Me 159 160 161 I II III IV Esquema 109 Más recientemente, Krische describió la cicloisomerización de alquinales no terminales catalizada por Ag(I), BF3 y HBF4 para dar cetonas α,β-insaturadas exocíclicas (Esquema 110).120 También describió algún ejemplo de la variante intermolecular del proceso.120, 121 AgSbF 6 (10 mol%) DCE (0.25 M) N O Me N O Me Ts 60% Ts Esquema 110 De nuevo la etapa clave en el mecanismo propuesto es la formación de un intermedio oxetánico I. Éste puede producirse bien tras una complejación inicial del metal al alquino, o bien mediante la activación del carbonilo por complejación del oxígeno. A continuación, la apertura del intermedio oxigenado da lugar a la cetona α,βinsaturada final (Esquema 111). X O R XO oX O R AgLn LnAg LnAg [2+2] formal X O R R I Esquema 111 120 Rhee, J. U.; Krische, M. J. Org. Lett. 2005, 7, 2493. 121 Para algún otro ejemplo intermolecular, ver : Curini, M.; Epifano, F.; Maltese, F.; Rosati, O. Synlett 2003, 552. Ciclaciones de alquinales 90 3.6.1.1 Reacción de Prins La reacción de Prins puede definirse como la adición nucleófila de un alqueno a un aldehído o una cetona en presencia de un ácido de Brönsted. La adición al compuesto carbonílico protonado conduce a un β -hidroxicarbocatión que puede evolucionar por (Esquema 112):122 • Atrapado con un nucleófilo como agua, cloruro o acetato • Adición de una segunda molécula carbonílica • Eliminación con formación de alcoholes alílicos R' OH H + R' OH H R' OH HR OH R OH R OH OH Eliminación H 2 O R'CHO R' R' R' O O R' R R' I I' II 162 163 164 R Esquema 112 La protonación del carbonilo en medio ácido da lugar al hidroxicarbocatión I’. Éste sufre el ataque nucleófilo de la olefina formándose el β -hidroxi carbocatión II. Este carbocatión puede evolucionar por eliminación dando lugar al alcohol alílico 164. Otra posible evolución supone el atrapado del carbocatión II por un nucleófilo presente en el medio, como H2O, para dar lugar al diol 163, o bien por el propio aldehído para dar lugar al dioxano 162. La reacción de tipo Prins no se limita a condiciones de catálisis con ácidos próticos en medio acuoso, sino que también es posible con ácidos de Lewis en 122 Para una revisión de la reacción de Prins, ver: a) Arundale, E.; Mikeska, L.A. Chem. Rev. 1952, 51, 505; b) Adams, D. R.; Bhatnagar S. P. Synthesis 1977, 661; c) Snider, B.B. en Comprehensive Organic Synthesis: The Prins and Ene Reactions; Trost, B. M.; Fleming, I.; Heathcock, C. H., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 2, pp 527; d) Overman, L. E.; Pennington L. D. J. Org. Chem. 2003, 68, 7143. Ciclaciones de alquinales 91 disolventes orgánicos. Estas son las condiciones usadas en los ejemplos más recientes, como en la ciclación syn y anti de α,ω-enonas 165 (Esquema 113).123 O OH Cl (H) H(Cl) CH 2 Cl 2, -78ºC TiCl 4 (1eq) (8.5:1) 165 166 Esquema 113 Se trata de una reacción de ciclación intramolecular en la que es necesario el uso de cantidades estequiométricas de TiCl4. En este caso el nucleófilo es el cloruro, que atrapa el carbocatión formado en la reacción, dando lugar a la obtención de los correspondientes ciclohexanoles halogenados 166. Este tipo de reacción recibe el nombre de halo-Prins. Se han descrito numerosas reacciones de ciclación en las que la etapa clave es una reacción de tipo Prins.124 El intermedio carbocatiónico también puede ser atrapado por otros nucleófilos como los alquinos, dando así lugar a distintas variantes de la reacción de Prins. Un ejemplo de esta transformación puede ser el descrito por Cho para la síntesis de 3aleniliden tetrahidrofuranos 2,5-disustituidos 168 a partir de alcoholes homopropargílicos 167 y aldehídos (Esquema 114).125 123 Miles, R.B.; Davis, Ch.E.; Coates, R.M. J. Org. Chem. 2006, 71, 1493. 124 Para ejemplos de reacciones de ciclación de olefinas mediante Prins, ver: a) Zang, W.-Ch.; Li, Ch.-J. Tetrahedron 2000, 56, 2403; b) López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J.L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4218; c) Yadav, J.S.; Reddy, B.V.S.; Reddy, M.S.; Niranjan, N.; Prasad, A.R. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1779; d) Mullen, Ch.; Gagné, M.R. Org. Lett. 2006, 8, 665; e) Barluenga, J.; Diéguez, A.; Fernández, A.; Rodríguez, F.; Fañanás, F.J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2091. 125 Shin, Ch.; Chavre, S.N.; Pae, A.N.; Cha, J.H.; Koh, H.Y.; Chang, M.H.; Choi, J.H.; Cho, Y.S. Org. Lett. 2005, 7, 3283. Ciclaciones de alquinales 92 OH Ph TMS +PhCHO O Ph Ph C Et2O, -78ºC TMSOTf O Ph H Ph TMS O Ph Ph H TMS 167 168 II' Esquema 114 En este caso se produce la condensación del alcohol 167 con el aldehído, en presencia del ácido de Lewis, formando el intermedio catiónico I’. Finalmente, la ciclación de tipo Prins da lugar al tetrahidrofurano 168.126 Este tipo de reacciones no son exclusivas de los carbonilos sino que también se pueden producir con iminas, dando lugar a las denominadas aza-Prins.127 Un ejemplo de este tipo de transformación es la formación promovida por FeCl3 de piperidinas 170 a partir de aminas homopropargílicas 169 (Esquema 115).128 TsHN + i BuCHO N Cl i Bu Ts FeCl 3 CH 2 Cl 2 ,t.a. N Ts i Bu X - 169 170 A Esquema 115 126 Para otros ejemplos de ciclación de tipo Prins con alquinos, ver: a) Dziedzic, M.; Lipner, G.; Furman, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6861; b) Chavre, S.N.; Choo, H.; Cha, J.H.; Pae, A.N.; Choi, K.; Cho, Y.S. Org. Lett. 2006, 8, 3617. 127 Para ejemplos de aza-Prins intermolecular, ver: Shimizu, M.; Baba, T.; Toudou, S.; Hachiya, I. Chem. Lett. 2007, 36, 12. 128 Carballo, R.M.; Ramírez, M.A.; Rodríguez, M.L.; Martín, V.S.; Padrón, J.I. Org. Lett. 2006, 8, 3837. Ciclaciones de alquinales 93 3.6.2 Resultados obtenidos 3.6.2.1 Optimización de las condiciones de reacción Iniciamos la búsqueda de las condiciones óptimas de reacción analizando la influencia de la temperatura (Esquema 116). Se realizaron para ello una serie de ensayos que aparecen recogidos en la Tabla 15. E E O TFA E E O 78 83 E=CO2Me Δ Esquema 116 Tabla 15. Cicloisomerización del alquinal 78 a diferentes temperaturas.a Entrada Tª (ºC) Tiempo 83 (%) 1 25 48h 15 2 50 24h 60 3 90 1h 90 a Condiciones: alquinal (0.5 mmol), TFA (4 mL), Δ. Se observa una típica influencia de la temperatura en la velocidad de reacción con tiempos de reacción muy largos y rendimientos de reacción bajos a temperatura ambiente (entrada 1). A temperatura de 90ºC se alcanzan las condiciones óptimas para la reacción con tiempos cortos (1h) y excelente rendimiento (entrada 3). A continuación, se estudió la posibilidad de llevar a cabo la reacción en distintos disolventes en presencia de 2.5 equivalentes de ácido trifluoroacético (Tabla 16). Ciclaciones de alquinales 94 Tabla 16. Cicloisomerización del alquinal 78 con 2.5 equiv de TFA en diferentes disolventes.a Entrada tª (ºC) Disolvente Tiempo Producto % 1 2560 CH2Cl2 48h --- --- 2 2590 Tolueno 48h --- --- 3 2590 THF 48h --- --- 4 2590 CH3CN 48h --- --- 5 25 MeOH 24h 171 70 a Condiciones: alquinal (0.5 mmol), TFA (2.5 equiv). Se ensayaron disolventes polares apróticos y apolares, recuperándose en todos los casos la sustancia de partida inalterada (entradas 1-4). Únicamente cuando se utilizó MeOH se observó la formación del acetal 171, resultado de la acetalización del aldehído en medio ácido (entrada 5). E E OMe OMe 171 También se realizó la reacción de ciclación de 78 en presencia de ácidos de Lewis habitualmente utilizados en la reacción de Prins (Tabla 17). Tabla 17. Cicloisomerización del alquinal 78 en presencia de diferentes ácidos de Lewis.a Entrada tª (ºC) Ácido Tiempo Producto % 1 25 TMSOTf 1h 83 30 2 -7825 TMSOTf 24h 83 35 3 25 InCl3 24h 83 63 4 25 TiCl4 24h E E 172 Cl H Cl 60 a Condiciones: alquinal (0.5 mmol), ácido (2 eq), CH2Cl2 (2 mL). Ciclaciones de alquinales 95 De los resultados de la tabla anterior se pueden establecer las siguientes conclusiones: a) La reacción de cicloisomerización de 78 a 83 a temperatura ambiente en presencia del TMSOTf es muy rápida, aunque la transformación no es limpia ya que se observa una mezcla compleja de productos (entrada 1). No se observó ninguna mejora cuando se realizó un ensayo a baja temperatura (entrada 2). b) La cicloisomerización transcurre con buen rendimiento en presencia de un exceso de InCl3, aunque con tiempos de reacción largos (entrada 3). c) Con el uso de TiCl4 como ácido de Lewis se obtuvo el derivado diclorado 172 con un buen rendimiento, evolución diferente a las observadas hasta ahora (entrada 4). Este resultado puede explicarse mediante una ciclación de tipo Prins en la que el cloruro actúa como nucleófilo externo, según se muestra en el siguiente esquema. E E Cl H Cl E E O 78 E=CO 2 Me TiCl 4 E E OTi E E O Cl Cl Ti Cl 172 Esquema 117 Del análisis de los resultados anteriores, el mejor rendimiento de la cicloisomerización de 78 se consiguió con: alquinal (0.5 mmol), ác. trifluoroacético (4 mL), 90 ºC. Estas condiciones serán tomadas como referente. A continuación se hizo un estudio del alcance y extensión de la reacción de cicloisomerización en TFA. Para ello se aprovecharon los sustratos ya preparados para la ciclación descarbonilante de alquinales. Ciclaciones de alquinales 96 3.6.2.2 Alcance y extensión de la reacción Se comenzó aplicando las condiciones de cicloisomerización a 5-alquinales, tanto a los terminales 87 y 94 como al sustituido 126. Los resultados se recogen en la Tabla 18. Tabla 18. Cicloisomerización de los 5-alquinales 87, 94 y 126 en TFA.a Entrada Sustrato Ácido tª (ºC) Producto % 1 BnO BnO O 87 TFA 90 Desc.c --- 2b 87 InCl3 25 Desc.c --- 3 N O Ts 94 TFA 90 NTs H 173 60 4 E E O H Me 126 TFA 25 E E O Me 128 82 a Condiciones: alquinal (0.5 mmol), TFA (4 mL), 24 h. b Condiciones: alquinal (0.5 mmol), InCl3 (2 eq), CH2Cl2 (2 mL). c Desc.= descomposición. Del análisis de los resultados de la Tabla 18 podemos resaltar: a) Los éteres bencílicos no soportan las condiciones ácidas de reacción, observándose rápidamente la descomposición del alquinal 87 en el medio de reacción (entradas 1 y 2). b) Cuando se hizo reaccionar el alquinal nitrogenado 94 en las condiciones de reacción se obtuvo la tosilamida propargílica 173 con buen rendimiento, resultado de la pérdida del grupo –CH2-CHO (entrada 3). Esta pérdida podría explicarse mediante el mecanismo propuesto en el Esquema 118. En el medio ácido de reacción puede estar favorecido el equilibrio hacia la forma enamida I, que tras protonación daría lugar al iminio II. Éste puede ser atrapado por el trifluoroacetato para dar el aminal III, que estaría en equilibrio con la tosilamida propargilada 173. Ciclaciones de alquinales 103 TFA 100 90 ºC X O X Me O HX O Me X O H + 174 (28%) 175 (27%) 176 (10%) X= C(CO 2 Me) 2 X O O Me 185 XOH 186 TFA Esquema 123 Para el 7-alquinal 110, el único producto obtenido 177 es el derivado de la condensación aldólica conducente a un anillo de seis eslabones con el doble enlace tetrasustituido (Esquema 124). La misma situación se repite en el caso de la alquinona 114c, que da lugar únicamente a la ciclohexenona tetrasustituida 180. X Me Me O X O Et TFA 110 90 ºC 177 X O XO H Me 187 X O O Me -H2O 114c TFA 90 ºC X O 188 O Me Me -H2O 180 Esquema 124 Además de dar explicación a los tres casos mencionados, el mismo mecanismo sería capaz de explicar todas las cicloisomerizaciones observadas para los 5alquinales y 5-alquinonas, que habían sido explicadas mediante una transformación de tipo Prins. Así, para el caso de los 5-alquinales y 5-alquinonas con alquinos terminales (R’= H), tras la hidratación Markovnikov del alquino se produce la condensación aldólica para dar las ciclohexenonas 83, 178 y 179 (Esquema 125). Para los 5alquinales y 5 alquinonas con sustitución en el alquino (R’= Me), la hidratación del alquino podría dar lugar a los compuestos dicarbonílicos isoméricos II y III, que tras la favorable condensación aldólica intramolecular daría lugar a las ciclopentenonas 128 (R= H) y 181 (R= Me), o bien la ciclohexenona 180 (R= Me). Ciclaciones de alquinales 104 X O O Me XR' O RCF 3 COOH Δ R X O O Me R X O R R' = Me R' = H O Me X O Me R -H 2 O -H 2 O X R O Me X O R -H 2 O X= C(CO 2 Me) 2 83,R=H 178,R=Me 179,R=Ph 128,R=H 181,R=Me 180,R=Me II III I Esquema 125. Mecanismo de cicloisomerización de 5-alquinales y 5alquinonas en TFA mediante hidratación de alquinos En resumen, esta última variante mecanística permitiría justificar todos los resultados obtenidos, por lo que parece la aproximación más correcta. Sin embargo, cuando se realizaron los ensayos con el alquinal 78 y diversos ácidos de Lewis, en ausencia de TFA, también se obtuvo la ciclohexenona 83 con buen rendimiento (Tabla 17). En estas condiciones parece menos probable que pueda producirse la hidratación del alquino, por lo que apunta hacia un mecanismo de tipo Prins. Se requiere por tanto un mayor estudio de la cicloisomerización para resolver esta dualidad. Ciclaciones de alquinales 105 3.7 Conclusiones • Se ha descrito una nueva reacción catalítica, la ciclación descarbonilante de 5y 6-alquinales terminales y 5-alquinonas, que da lugar a derivados ciclopenténicos y ciclohexénicos con rendimientos de moderados a excelentes.133 En estas ciclaciones se utilizan unas novedosas condiciones de generación de vinilidenos de Ru en ácido acético. • El mecanismo de reacción propuesto supone la generación de especies de vinilideno seguido del ataque nucleófilo del ácido acético presente en el medio y posterior ciclación mediante una condensación aldólica. La descarbonilación final conduce a los cicloalquenos observados. En los casos en los que no se produce la ciclación, simplemente se observa la descarbonilación del alquino terminal sin condensación aldólica. El mecanismo de la descarbonilación transcurre de manera semejante mediante la formación del Ruvinilideno, el atrapado con ácido acético y la descarbonilación final. • La utilización de un complejo de Ru(II) con un ligando bidentado como la difosfina dppm dio lugar a la ciclación no descarbonilante (cicloisomerización) de los alquinales y alquinonas con unos rendimientos de moderados a buenos. La presencia del ligando bidentado impide la vacante de coordinación necesaria para la desinserción del CO, impidiendo así la descarbonilación. • La cicloisomerización de 5-alquinales terminales catalizada por RuClH(CO)(PPh3)2 dio lugar a ciclohexenonas con un rendimiento moderado. Probablemente, el mecanismo de la reacción supone la formación de especies de Ruvinilo. • Se ha descrito una nueva reacción de cicloisomerización de 5-, 6y 7alquinales y 5-alquinonas por calentamiento en ácido trifluoroacético para dar ciclopentenonas y ciclohexenonas con rendimientos de buenos a excelentes. La cicloisomerización se puede explicar mediante la hidratación del alquino en el medio de reacción seguida de condensación aldólica intramolecular. 133 Varela, J. A.; González-Rodríguez, C.; Rubín, S. G.; Castedo, L.; Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9576. 4 Ciclaciones de eninos y diinos catalizadas por rutenio Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 109 4.1 Objetivos Los estudios de ciclación descarbonilante de alquinales nos han permitido descubrir un nuevo método para la generación de vinilidenos de Ru en ácido acético. Hasta ahora se ha estudiado la incidencia en sustratos que combinan alquinos con aldehídos y cetonas donde una de las etapas de la transformación transcurre mediante una condensación aldólica. Ahora nos planteamos la posibilidad de llevar a cabo, no una condensación aldólica sino, una adición de Michael después de generar el vinilideno del alquino (Esquema 126). Para ello haremos uso de eninos pobres en electrones. Por otra parte, en la introducción se mencionaron los resultados descritos por Lee para la ciclación de eninos a través de Rh-vinilidenos.70 El mecanismo propuesto para esta ciclación supone la formación del Rh-vinilideno que sufre una cicloadición [2+2] con el alqueno (Esquema 36, pág. 26). Con este precedente nos planteamos la aplicación de nuestra método de generación de Ru-vinilidenos a eninos o diinos, con el fin de averiguar si sufren cicloadiciones [2+2] (Esquema 126). X R R=CO 2 Me [Ru] ΔX R C[Ru] X R [Ru] Nu Nu-H Adición de Michael X[Ru] ΔXC[Ru] X [2+2] R [Ru] X[Ru] Nu Esquema 126 Se realizó un estudio preliminar para valorar el comportamiento de eninos y diinos en las condiciones de reacción. Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 110 4.1.1 Eninos Para la realización de este estudio se prepararon los eninos 189 y 190 mediante la alquilación del alquino 115 con los correspondientes bromuros comerciales 191 y 192 (Esquema 127). E E H RBr +NaH THF, 5h, t.a. E E R 115 191,R=H 192,R=CO 2 Et 189,R=H(76%) 190,R=CO 2 Et (68%) Esquema 127 Se sometieron los eninos 189 y 190 a las condiciones descritas para la ciclación descarbonilante de alquinales, en presencia de [CpRu(CH3CN)3]PF6, y a las descritas para la cicloisomerización, en presencia de CpRu(dppm)Cl. Los resultados aparecen recogidos en la Tabla 20. Tabla 20. Reacciones de los eninos 189 y 190 en condiciones de generación de vinilidenos. Entrada Sustrato Catalizador Producto Rto. 1a E E 189 [CpRu(CH3CN)3]PF6S.P. --- 2b E E 189 CpRu(dppm)Cl E E CHO 193 80% 3a E E CO 2 Et 190 [CpRu(CH3CN)3]PF6 E EMe CO2Et 194 53% 4b E E CO 2 Et 190 CpRu(dppm)Cl E E CO 2 Et CHO 195 65% a Condiciones: enino (0.5 mmol), catalizador (0.1 eq), AcOH (4 mL), 90 ºC, 24 h. b Condiciones: enino (0.5 mmol), catalizador (0.1 eq), 2-propanol (1.25 mL), H2O (0.38 mL), 130 ºC, 24 h. El calentamiento de 189 en presencia [CpRu(CH3CN)3]PF6 no dio lugar a ninguna transformación, recuperándose la sustancia de partida inalterada. Cuando el Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 111 calentamiento se realizó en presencia de CpRu(dppm)Cl se obtuvo el aldehído 193 con un buen rendimiento (entrada 2), derivado de la hidratación anti-Markovnikov del alquino. Esto indica que sí se forma el intermedio de Ru-vinilideno pero la olefina en ningún momento participa en la reacción. En los ensayos realizados con el enino 190 solamente se observó la evolución del alquino del enino, bien por pérdida del carbono final del alquino y generación del éster 194 (entrada 3) o bien por hidratación al aldehído 195 (entrada 4). Como en el caso anterior, no se observó reacción con la olefina. En resumen, los eninos experimentaron reacciones de descarbonilación o hidratación anti-Markovnikov del alquino, pero en ningún momento se observó la participación del alqueno en la reacción ya sea por adición de Michael o cicloadición. 4.1.2 Diinos Para realizar los ensayos iniciales se preparó el diino 197134 por monosustitución del diino 196 con cloroformiato de metilo (Esquema 128). E E + Br Cs 2 CO 3 acetona, reflujo,12h E E 196 79 1) 1.05 eq LiHMDS, THF, -78ºC 2) ClCO 2 Me E E 197 99% 55% E=CO 2 Me E Esquema 128 Cuando una disolución del diino 197 en ác. acético se calentó a 90 ºC durante 24h en presencia de [CpRu(CH3CN)3]PF6 se obtuvo, sorprendentemente, el derivado metilenciclopentánico 198 con buen rendimiento (Esquema 129). Se trata de una novedosa transformación no observada hasta el momento y en la que, de nuevo, se ha perdido un átomo de carbono respecto al diino de partida. Sin embargo, cuando la reacción se llevó a cabo por calentamiento durante 48h en 2-propanol/ H2O, en presencia de CpRu(dppm)Cl como catalizador, se recuperó el sustrato de partida inalterado (Esquema 129). En estas condiciones de reacción tampoco se observó la hidratación del alquino terminal. 134 Trost, B. M.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5025 Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 112 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6 AcOH, 90ºC, 24h 10% CpRu(dppm)Cl 2-propanol/H2O, 130 ºC, 48h, 66% E E 197 S.P E E 198 E E E 197 E E Esquema 129 Después de este prometedor resultado, la segunda parte de este trabajo se centrará en las ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio. Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 119 En resumen, hemos visto que las reacciones pueden comenzar por la adición oxidante del diino y la formación de un metalaciclo, por la inserción de uno de los alquinos al enlace M-Y (Y= H, Si, B, Sn, etc..) y la formación de una especie de vinilmetal, o bien por activación del alquino con un complejo de Au o Pt. 4.2.3 Reacciones de diinos a través de vinilideno Al revisar la bibliografía apenas se han encontrado ejemplos de la formación de intermedios [M]-vinilideno para el caso de reacciones con α,ω-diinos. Los ejemplos que más se aproximan se han descrito para dimerizaciones intermoleculares de alquinos.145 Uno de los primeros ejemplos fue descrito por Wakatsuki en el que se describe la formación de (Z)-1,4-di-terc-butilbutatrieno 211 por dimerización regioy estereoselectiva de terc-butilacetileno catalizada por un hidruro de rutenio (Esquema 139).145b Ht-Bu 10% Ru(CO)(PPh 3 ) 3 H 2 Benceno, 100ºC, 10h CC t-Bu H t-Bu H 51% (Z:E,9:1) 211 Esquema 139 El mecanismo propuesto para la reacción de dimerización se inicia mediante la adición de dos unidades de alquino al metal para formar la especie A (Esquema 140). Una nueva coordinación de otra unidad de alquino da lugar a la especie hexacoordinada B, que se reorganiza al vinilideno C. A continuación, tiene lugar una migración de uno de los ligandos alquinílicos al carbono α del vinilideno para dar el complejo D. Una migración 1,3 del metal para dar la especie E permite la coordinación 145 Para ejemplos de dimerización de alquinos a través de especies de vinilideno, ver: a) Bianchini, C.; Peruzzini, M.; Zanobini, F.; Frediani, P.; Albinati, A. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5453; b) Wakatsuki, Y.; Yamazaki, H.; Kumegawa, N.; Satoh, T.; Satoh, J.Y. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9604; c) Fryzuk, M. D.; Huang, L.; McMannus, N. T.; Paglia, P.; Rettig, S. J.; White, G. S. Organometallics 1992, 11, 2979; d) Braun, T.; Meuer, P.; Werner, H. Organometallics 1996, 15, 4075; e) Slugovc, C.; Mereiter, K.; Zobetz, E.; Schmid, R.; Kirchner, K. Organometallics 1996, 15, 5275. Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 120 de una nueva unidad de alquino generándose F que, finalmente, libera el butatrieno con la recuperación de la especie catalítica de partida A. Ru L L OC Ru L L OC Ru L L OC CCR Ru L L OC C CR Ru L L OC CCCR Ru L L OC CCCR CC R R R A C D E F B R R R R R R R R R RR R R R R Esquema 140. Mecanismo de la dimerización de alquinos catalizada por rutenio Durante el desarrollo de la parte final de este trabajo Lee describió la ciclación carboxilante de 1,6-diinos catalizada por Ru.146 Se trata del primer ejemplo de transformación de diinos en el que se postula una especie de Ru-vinilideno como intermedio. Este proceso permite la obtención de ciclohexilidenenolcarboxilatos 212 mediante una adición/ciclación tándem de ácidos carboxílicos a 1,6-diinos terminales 196 en presencia de cantidades catalíticas de [Ru(p-cimeno)Cl2]2 (Esquema 141). E E E= CO 2 Me +PhCO 2 H 2.5% [Ru(p-cimeno)Cl 2 ] 2 7.5% P(4-F-C 6 H 4 ) 3 10% DMAP Dioxano, 24h, 65ºC E E O O Ph 196 212 82% Esquema 141 146 Kim, H.; Goble, S. D.; Lee, C. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1030. Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 121 El mecanismo propuesto para la novedosa transformación podría transcurrir por dos caminos diferentes, aunque ambos implican especies de vinilideno. Por una parte, se propone la posibilidad de que el diino se coordine al Ru y se forme el vinilideno II por uno de los dos alquinos. A continuación éste sufriría la adición del benzoato al extremo del alquino induciendo así la ciclación para generar la especie III, que podría liberar el dieno 212 mediante una proto-desmetalación (Esquema 142). Quizá lo más sorprendente sea el ataque del benzoato al alquino y no al Cα del vinilideno más electrofílico. La reacción podría explicarse también mediante la formación de la especie de vinil-Ru IV, seguida de la formación del correspondiente vinilideno cíclico V. Una migración α del resto vinílico conduciría al intermedio III. En este caso sorprende la formación del vinilideno cíclico tensionado V como especie clave del proceso. X C[Ru] X BzO OBz [Ru] X BzO X[Ru] BzO X BzO [Ru] C [Ru] XX III I II V IV X= C(CO 2 Me) 2 212 196 196 Esquema 142 Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 122 4.3 Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 4.3.1 Optimización de las condiciones de reacción En primer lugar se realizó la optimización de las condiciones de reacción, variando para ello los catalizadores de rutenio, la temperatura, y los disolventes utilizados (Esquema 143). Disolvente, Δ E E 197 E E 198 [Ru] E= CO 2 Me E E Esquema 143 4.3.1.1 Catalizadores Los ensayos para la optimización del catalizador se realizaron sobre una disolución del diino 197 y los distintos complejos de Ru(II) en ácido acético a temperaturas variables. Los resultados se muestran en la Tabla 21. Tabla 21. Ciclación del diino 197 con diferentes catalizadores de rutenio.a Entrada Catalizador tª (ºC) Tiempo Producto (%) 1 [CpRu(CH3CN)3]PF6 90 24h 198 66 2 CpRu(Ph3P)2Cl 90 48h 198 22 3b CpRu(dppm)Cl 130 48h --- -- 4 [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6 90 1h E E 213 OAc E 70c 5d TpRu(Ph3P)2Cl 90 48h --- -- 6 ( η 5-indenil)Ru(Ph3P)2Cl 90 48h 198 11e 7 (p-cimenoRuCl2)2 90 4h Mezcla compleja -- a Condiciones: Diino (0.4 mmol), 10% catalizador, AcOH (4 mL).b Condiciones: Diino (0.4 mmol), 10% catalizador, 2-propanol/H2O (3:1). c Mezcla de isómeros (Z/E 3:2). d Tp: tris(pirazolil)borato. e También se obtuvo el vinilacetato 214 con un 8% de rendimiento (GCMS). Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 123 E E E OAc 214 De los resultados obtenidos podemos establecer las siguientes conclusiones: a) El mejor resultado se obtuvo con el catalizador catiónico [CpRu(CH3CN)3]PF6, tanto en rendimiento de producto como en tiempo de reacción (entrada 1). b) El uso de catalizadores neutros de Ru (II) con ligandos fosfina da peores resultados (entrada 2). Si además la fosfina es bidentada se inhibe completamente la reacción (entrada 3), tendencia que también se observa con el uso del catalizador con tris(pirazolil)borato en vez de Cp (entrada 5). c) Cuando se aumentó la riqueza electrónica del catalizador ([Cp*Ru(CH3CN)3]PF6), varió completamente el curso de la reacción obteniéndose la mezcla de dienilacetatos 213 (Z/E 3:2) con buen rendimiento (entrada 4). Los productos de reacción son el resultado de una ciclación seguida de la adición intermolecular de AcOH, a través de una especie de rutenaciclo I ( Esquema 144).147 E E 213 OAc E E E E E E[Ru] E AcOH 197 I [Ru] AcO - Esquema 144 d) El uso de otros catalizadores como el ( η 5-indenil)Ru(Ph3P)2Cl da peores resultados (entrada 6). El vinilacetato 214 proviene de la adición Markovnikov de AcOH al alquino terminal catalizada por Ru. e) Finalmente, el uso de la especie dimérica (p-cimenoRuCl2)2 dio lugar a una mezcla compleja de reacción. 147 Esta evolución es similar a la de la reacción de adición de AcOH descrita por Dixneuf (Esquema 16, pág 12) o a la de las adiciones de H2O descritas por Trost (Esquema 13, pág. 10). Ambas transcurren mediante un mecanismo que implica la adición de un nucleófilo a una especie rutenaciclopentadieno. Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 124 4.3.1.2 Temperatura De los ensayos realizados a diferentes temperaturas se puede concluir que para que la reacción tenga lugar es necesario calentar a 90 ºC (Tabla 22, entradas 1 y 2). Sin embargo, un aumento de la temperatura hasta 130 ºC supone una disminución del rendimiento de la reacción (entrada 3). Tabla 22. Ciclación del diino 197 a diferentes temperaturas.a Entrada Catalizadorb tª (ºC) Tiempo Producto % 1 [CpRu] 25 48h --- --- 2 [CpRu] 90 24h 198 66 3 [CpRu] 130 8h 198 42 a Condiciones: Diino (0.4 mmol), 10% catalizador, AcOH (4 mL). [CpRu]= [CpRu(CH3CN)3]PF6. 4.3.1.3 Disolvente En este apartado se evaluó tanto la influencia de los distintos disolventes como la concentración de la disolución. Los resultados aparecen recogidos en la Tabla 23. Tabla 23. Ciclación del diino 197 en diferentes disolventes y concentraciones.a Entrada Disolvente Producto % 1b AcOH (0.2 M) 198 48 2 AcOH (0.1 M) 198 66 3c AcOH (0.05 M) 198 42 4 Ac. acrilico 198 56 5 Ac. propanoico 198 58 6 EtOH --- --- 7 DCE --- --- 8 Tolueno --- --- a Condiciones: Diino (0.4 mmol), 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6, disolvente (4 mL, 0.1 M), 90 ºC. b Disolvente (2 mL). c Disolvente (8 mL). Del análisis de los resultados de la Tabla 23 se pueden establecer las siguientes conclusiones: Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 125 a) Es necesaria la presencia de un ácido carboxílico para que la reacción transcurra (entradas 1-5). b) Se han logrado los mejores rendimientos de la reacción con concentraciones 0.1 M (entrada 2). Tanto mayores como menores concentraciones dieron resultados ligeramente inferiores (entradas 1 y 3). c) El uso de otros disolventes, ya sean polares próticos (EtOH), polares apróticos (DCE) o apolares (tolueno), resultó infructuoso recuperándose la sustancia de partida inalterada. Del análisis de los resultados anteriores, se establecieron como condiciones de referencia las siguientes: 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6, AcOH (0.1 M) y 90 ºC. 4.3.1.4 Optimización de la ciclación del diino 196 A continuación se analizó el comportamiento del 1,6-diino no sustituido 196. Cuando se sometió a las condiciones de reacción se obtuvo el metilenciclopentano 215 con un rendimiento aceptable (Esquema 145). 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 8h 50% E E 196 E E 215 E= CO 2 Me Esquema 145 Se analizaron todas las variables (catalizador, temperatura, concentración) con el fin de optimizar la reacción. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 24. Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 126 Tabla 24. Ciclación del diino 196 en diferentes condiciones.a Entrada tª (ºC) Catalizador Disolvente Producto % 1 90 [CpRu(CH3CN)3]PF6 AcOH 215 50 2 90 [Cp*Ru(CH3CN)3]PF6AcOH 215 36c 3b 65 [CpRu(CH3CN)3]PF6 10eq AcOH/ DCE 215 20d, e 4b 65 CpRu(Ph3P)2Cl 1eq AcOH/ DCE E E 216 OAc 55 5b 65 CpRu(Ph3P)2Cl 10eq AcOH/ DCE 216 + 215 ≤10d, f 6 90 CpRu(Ph3P)2Cl AcOH 215 20 a Condiciones Diino (0.5 mmol), 10% catalizador, AcOH (4mL).b Condiciones: Diino (0.4 mmol), 10% catalizador, DCE (2mL). c Se obtiene además un 10% del aldehído 145. d Rendimientos obtenidos por GCMS. e Se observan pequeñas cantidades (≤5%) de 216, junto con la sustancia de partida (65%). f Se observa un 80% de sustancia de partida inalterada. Del análisis de los resultados de la Tabla 24 se pueden extraer las siguientes conclusiones: a) En este caso el uso de un catalizador de rutenio con mayor riqueza electrónica ([Cp*Ru(CH3CN)3]PF6) dio lugar al metilenciclopentano 215 aunque con un rendimiento más bajo (entrada 2). Como producto secundario de reacción se obtuvo el aldehído 217, posiblemente como resultado de la hidrólisis del vinilacetato 216 (Esquema 146).147 X X [Ru] AcOH 196 I [Ru] X Me 145 O H X 216 O [Ru] AcOH,Δ AcO - O H + X=C(CO 2 Me) 2 Esquema 146 b) La disminución de la cantidad de acético dio peores resultados ya que disminuye el rendimiento y aparecen trazas del vinilacetato 216 como subproducto de reacción (entrada 3). Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 127 c) Sorprendentemente, cuando además de disminuir la cantidad de ác. acético a 1 equivalente se utilizó la especie neutra de Ru(II) CpRu(Ph3P)2Cl como catalizador a 65 ºC se obtuvo el vinilacetato 216 con un rendimiento moderado (entrada 4). d) Resultó sorprendente también que un aumento de la cantidad de ac. acético supusiese una disminución del rendimiento del vinilacetato 216 y la aparición de 215 como producto mayoritario (entradas 5 y 6). Aparentemente compiten los dos productos de reacción dependiendo de la cantidad de acético y la temperatura. Es muy interesante comparar los resultados complementarios obtenidos por Lee para la ciclación carboxilante del diino 196 en presencia de ácidos carboxílicos (Esquema 142), con los nuestros de la ciclación con pérdida de un átomo de carbono en presencia de AcOH u otros ácidos carboxílicos (Esquema 145). El papel del catalizador resulta determinante en el curso de la reacción (Esquema 147). 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH (4 mL), 90ºC, 24h 50% E E 196 E E 215 E= CO 2 Me 2.5% [Ru(p-cimeno)Cl 2 ] 2 7.5% P(4-F-C 6 H 4 ) 3 10% DMAP 1equiv.AcOH Dioxano, 24h, 65ºC E E O O Me 218 62% Esquema 147 Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 128 4.3.2 Alcance y extensión de la reacción 4.3.2.1 1,6-Diinos terminales y pobres en electrones Además de los diinos ya mencionados 196 y 197 se han preparado los 1,6-diinos terminales 220, 222 y 224 y los monosustituidos pobres en electrones 226, 227 y 228 según sus procedimientos bibliográficos o variaciones sencillas de los mismos (Esquema 148). NTsTs NH 2 + Br K 2 CO 3 CH 3 CN, reflujo, 12h 99% MeOC COMe + MeOC MeOC Br 220 222 X 1)1.2eqLiHMDS, THF, -78ºC 2) ClCO 2 Me XCO 2 Me E=CO 2 Me 220,X=N-Ts, 225,X=C(CO 2 Et) 2 224,X=C(CH 2 OBn) 2 226,X=N-Ts,(53%) 227,X=C(CO 2 Et) 2 ,(60%) 228,X=C(CH 2 OBn) 2 ,(40%) E E 196 LiAlH 4 ,-78ºC THF, 3 h 223 HO HO 224 BnO BnO 1) NaH, THF 2) BrBn 219 221 74% 92% Na 2 CO 3 DMF, t.a., 24h 92% Esquema 148 Los diinos 220148 y 222149 se prepararon de forma cuantitativa por dialquilación del dianión de la tosilamina 219 y de la dicetona 221 con bromuro propargílico, respectivamente. El diino 224 se preparó en dos etapas que suponen la reducción del diéster 196 y la protección subsiguiente del alcohol con bromuro de bencilo. 148 Kang, S. K.; Baik, T. G.; Kulak, A. N.; Ha, Y. H.; Lim, Y.; Park, J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11529. 149 Chatani, N.; Fukumoto, Y.; Ida, T.; Murai, S. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11614. 6 Parte experimental (II) Parte experimental II 233 6.1 Ampliación de la metodología 6.1.1 Preparación de los sustratos de partida E E H RBr +NaH THF, 5h, t.a. E E R 115 191,R=H 192,R=CO 2 Et 189,R=H 190,R=CO 2 Et Síntesis de 2-alil-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (189) En un matraz de dos bocas de 100 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una suspensión de NaH (0.39 g, 9.70 mmol, 1.1 eq) en THF (25 mL). Una vez enfriada a 0ºC se le añadió lentamente el propargilmalonato de dimetilo 115 (1.5 g, 8.80 mmol). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 45 min. A continuación se añadió el bromuro de alilo 191 (1.0 mL, 11.40 mmol, 1.3 eq) manteniendo el matraz con agitación a t.a. durante 12 h. Finalizada la reacción se añadieron 10mL de agua fría y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 1.5:8.5), obteniéndose 1.43 g (76%) del enino 189 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.61 (ddt, J = 17.5, 10.0, 7.5 Hz, 1H), 5.225.10 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1H) 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170.1 (2×CO), 131.6 (CH2), 119.9 (CH), 78.7 (C), 71.4 (CH), 56.8 (C), 52.8 (2×CH3), 36.5 (CH2), 22.7 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 211 (M++1, 100), 209 (4), 179 (24), 151 (62), 150 (26), 139 (16), 137 (19). EMAR (IQ, M++1) (C11H14O4) calc.: 211.0970, encontrado: 211.0973. Síntesis de (E)-4,4-dimetil hept-1-en-6-in-1,4,4-tricarboxilato de etilo (190) La síntesis se llevó a cabo al igual que 189, variando únicamente el agente alquilante. De esta manera se partió de NaH (0.21 g, 5.20 mmol, 1.1 eq), propargil malonato de dimetilo 115 (0.8 g, 4.70 mmol), (E)-4-bromobut-2-enoato de etilo 192 (0.77 mL, 0.84 mmol, 1.3 eq) y THF (25 mL). Después de 12 h se elaboró y el residuo Parte experimental II 234 se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8), obteniéndose 0.91 g (68%) del enino 190 como un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.74 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.96 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.5 (2×CO), 165.6 (CO), 141.4 (CH), 125.7 (CH), 78.1 (C), 72.0 (CH), 60.3 (CH2), 56.4 (C), 52.9 (2×CH3), 34.8 (CH2), 23.0 (CH2), 14.1 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 283 (M++1, 45), 251 (7), 238 (15), 237 (100), 223 (11), 177 (13). EMAR (ESI, M++1) (C14H19O6) calc.: 283.1176, encontrado: 283.1182. Síntesis de hepta-1,6-diin-1,4,4-tricarboxilato de dimetilo (197) MeO 2 CCO 2 Me + Br Cs 2 CO 3 Acetona,12h, reflujo E E 196 79 a) LiHMDS, THF -78ºC b) ClCO 2 Me E E 197 E 99% 55% En un matraz de 100 mL, seco, bajo atmósfera de argón y provisto de refrigerante, se preparó una suspensión de carbonato de cesio (32.25 g, 100 mmol, 3 eq), malonato de dimetilo (3.8 mL, 40 mmol) y bromuro propargílico (14 mL, 100 mmol, 3 eq) en acetona (70 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h hasta la desaparición del malonato (ccf, AcOEt/hexano 2:8). Se añadió H2O (50 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8) obteniéndose 6.8 g (99%) del diino 196 como un sólido blanco. 2,2-Di(2-propinil)malonato de dimetilo (196) P. Fusión: 84-86ºC (hexano/AcOEt) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,76 (s, 6H), 2,99 (d, J= 2,5 Hz, 4H), 2,04 (t, J= 2,5 Hz, 2H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169,2 (2 × CO), 78,3 (2 × CH), 72,2 (2 × C), 56,3 (C), 53,5 (2 × CH3), 22,9 (2 × CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 209 (M+ +1, 100), 177 (39), 149 (37) Parte experimental II 235 En un matraz de 100 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución del diino 196 (2.5 g, 12.02 mmol) en THF (60 mL). A continuación se enfrió a -78 ºC y se añadió LiHMDS (12 mL, 12.02 mmol, 1 eq) y la disolución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2h. A continuación se añadió el cloroformato de metilo (0.93 mL, 12.02 mmol, 1 eq) y la disolución se agitó a -78 ºC durante 3h hasta la desaparición de 196 (ccf, AcOEt/hexano 2:8). Se añadió H2O (20 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8) obteniéndose 2.10 g (55%) del diino 197 como un sólido blanco. P. Fusión: 47-49ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.78 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.99 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 2.7 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 168.8 (2×CO), 153.6 (CO), 82.9 (C), 77.8(C), 75.5 (C), 72.2 (CH), 56.1 (C), 53.3 (2×CH3), 52.7 (CH3), 22.9 (CH2), 22.8 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 267 (M++1, 76), 236 (14), 235 (100), 207 (51), 175 (12). EMAR (ESI, M++1) (C13H15O6) calc.: 267.0863, encontrado: 267.0868. Parte experimental II 236 6.1.2 Reacciones con Ru Pruebas con dimetil 2-alil-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (189) E E [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90º C 189 Sustancia de partida La reacción se llevó a cabo siguendo el método A (pag 193), utilizando [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.02 g, 0.047 mmol, 0.1 eq) , 189 (0.1 g, 0.47 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h de calentamiento solo se observa la presencia de la sustancia de partida. E E CpRu(dppm)Cl H 2 O, 2-propanol, 130 ºC 189 E E 193 CHO La reacción se llevó a cabo siguendo el método C (pag 214), utilizando CpRu(dppm)Cl (0.025 g, 0.047 mmol, 0.1 eq) , 189 (0.1 g, 0.47 mmol), H2O (0.38 mL) y 2-propanol (1.25 mL). La disolución se calentó a 130 ºC durante 24 h, realizando un seguimiento de la misma por GCMS y ccf (AcOEt/hexano 2:8). Se concentraron los disolventes a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.085 g (80%) del aldehído 193 como un aceite amarillo. 2-Alil-2-(3-oxopropil)malonato de dimetilo (193) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 9.74 (t, 1H, J=1.2 Hz), 5.64 (ddt, 1H, J= 19.5, 9.6, 7.4 Hz), 5.15 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.19 (m, 1H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 200.6 (CHO), 171.1 (2×CO), 131.8 (CH), 119.4 (CH2), 56.6 (C), 52.5 (2×CH3), 38.9 (CH2), 37.9 (CH2), 24.9(CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 229 (M++1, 20), 198 (12), 197 (100), 169 (19), 151 (12). EMAR (IQ, M++1) (C11H17O5) calc.: 229.1075, encontrado: 229.1081 Parte experimental II 237 Pruebas con (E)-4,4-dimetil hept-1-en-6-in-1,4,4-tricarboxilato de etilo (190) E E [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90º C 190 CO 2 Et E E 194 Me CO 2 Et La reacción se llevó a cabo siguendo el método A (pag 193), utilizando [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.02 g, 0.05 mmol, 0.1 eq) , 190 (0.14 g, 0.5 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 12h de calentamiento se observa la desaparición del enino 190 por ccf (AcOEt/hexano 2:8). Se concentró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.071 g (53%) del éster 194 como un aceite incoloro. (E)-4,4-Dimetil hex-1-en-1,4,4-tricarboxilato de etilo (194) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.75 (dt, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 15.5, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.77 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.1 (2×CO), 165.9 (CO), 142.5 (CH), 124.9 (CH), 60.4 (CH2), 57.8 (C), 52.7 (2×CH3), 34.9 (CH2), 25.8 (CH2), 14.2 (CH3), 8.5 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 273 (M++1, 11), 241 (18), 228 (13), 227 (100), 213 (13), 199 (15). CpRu(dppm)Cl H 2 O, 2-propanol, 130 ºC E E 190 CO 2 Et E E 195 CO 2 Et CHO La reacción se llevó a cabo siguendo el método C (pag 214), utilizando CpRu(dppm)Cl (0.029 g, 0.05 mmol, 0.1 eq) , 190 (0.14 g, 0.5 mmol), H2O (0.38 mL) y 2-propanol (1.25 mL). La disolución se calentó a 130 ºC durante 24h, realizando un seguimiento de la misma por GCMS y ccf (AcOEt/hexano 2:8). Se concentraron los disolventes a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.095 g (65%) del aldehído 195 como un aceite incoloro. Parte experimental II 238 (E)-4,4-dimetil 7-oxohept-1-en-1, 4, 4-tricarboxilato de etilo (195) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 9.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.72 (dt, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 5.85 (dt, J = 15.5, 1.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.75 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 200.2 (CHO), 170.5 (2×CO), 165.6 (CO), 141.6 (CH), 125.4 (CH), 60.4 (CH2), 56.3 (C), 52.7 (2×CH3), 39.0 (CH2), 36.5 (CH2), 25.4 (CH2), 14.1 (CH3). Pruebas con hepta-1,6-diin-1,4,4-tricarboxilato de trimetilo (197) 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 24h, 90ºC E E 197 E E 198 E E En un matraz de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución del catalizador [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.008 g, 0.02 mmol, 0.05 eq) en AcOH (4 mL). Tras agitar la disolución durante 15 min se añadió el diino 197 (0.11 g, 0.4 mmol). A continuación el matraz se calentó a 90 ºC durante 24h, realizando un seguimiento de la evolución de la reacción mediante GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8). Se concentró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.054 g (54%) del metilenciclopentano 198. (Z)-3-(2-Metoxi-2-oxoetiliden)ciclopentan-1,1-dicarboxilato de dimetilo (198) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.81-5.76 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.7 (2×CO), 166.7 (CO), 163.2 (C), 112.9 (CH), 60.1 (C), 52.8 (2×CH3), 51.0 (CH3), 40.2 (CH2), 33.7 (CH2), 32.7 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 279 (M++Na, 40), 257 (2), 225 (26), 165 (100). EMAR (ESI, M++1) (C12H17O6) calc.: 257.1020, encontrado: 257.1029 Cuando la cantidad de catalizador utilizada fue del 10%, el rendimiento de la reacción aumentó hasta el 66%, obteniéndose 0.068 g de 198. Parte experimental II 239 Cuando se usaron las condiciones de reacción para la ciclación no descarbonilante, método C, se recuperó la sustancia de partida inalterada. Se usaron CpRu(dppm)Cl (0.023 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 197 (0.1 g, 0.4 mmol), H2O (0.38 mL) y 2propanol (1.25 mL). 10% CpRu(dppm)Cl 2-propanol/H 2 O, 24h, Δ E E 197 ESustancia de partida Parte experimental II 240 6.2 Ciclaciones de diinos catalizadas por rutenio 6.2.1 Preparación de los sustratos de partida 6.2.1.1 1,6-diinos Síntesis de 4-metil-N,N-di(prop-2-inil)bencenosulfonamida (220) NTsTs NH 2 + K 2 CO 3 CH 3 CN, 12h, reflujo Br 220 219 En un matraz de 50 mL, seco y provisto de refrigerante, se preparó una mezcla de tosilamina (1.00 g, 5.84 mmol, 1 eq), K2CO3 (2.40 g, 17.54 mmol, 3 eq) y bromuro propargílico (3.3 mL, 29.20 mmol, 5 eq) en acetonitrilo (30 mL). A continuación se calentó el matraz a reflujo durante 12 h hasta la desaparición de la tosilamina (ccf, AcOEt/hex 2:8). Se añadió H2O al matraz (20 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 20 mL), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 1.43 g (99%) de 220 como un sólido blanco. P. Fusión: 56-57 ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.81-7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (t, J = 2.3 Hz, 2H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 143.9 (C), 135.0 (C), 129.5 (2×CH), 127.8 (2×CH), 76.1 (2×C), 74.0 (2×CH), 36.1 (2×CH2), 21.5 (CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 270 (M++Na, 100), 248 (26), 245 (46), 155 (24), 149 (19. EMAR (ESI, M++1) (C13H14NO2S) calc.: 248.0732, encontrado: 248.0740 Parte experimental II 247 elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (hex/AcOEt 1:9) obteniéndose 1.54 g (94%) de 238 como un sólido blanco. P. Fusión: 38-39ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.72 (s, 6H), 2.97 (s, 2H), 2.94 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 0.10 (s, 9H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.0 (2×CO), 101.0 (C), 88.4 (C), 78.5 (C), 71.7 (CH), 57.2 (C), 53.0 (2×CH3), 24.0 (CH2), 22.6 (CH2), 0.12 (3×CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 281 (M++1, 100), 249 (5), 245 (6), 221 (25), 177 (10), 133 (6). EMAR (ESI, M++1) (C14H21O4Si) calc.: 281.1204, encontrado: 281.1205. • 2-(But-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (239) Cantidades: hidruro sódico (0.30 g, 7.67 mmol, 1.3 eq), 115 (1.00 g, 5.90 mmol), 236 (0.68 mL, 8.85 mmol, 1.3 eq) y THF (20 mL). Después de 12 h de agitación a t.a. se observó la desaparición de la sustancia de partida por ccf (AcOEt/hex 2:8). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (hex/AcOEt 1:9) obteniéndose 1.08 g (83%) de 239 como un sólido blanco. P. Fusión: 68-70ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.75 (s, 6H), 2.97 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 2.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.4 (2×CO), 79.3 (C), 78.7 (C), 72.8 (C), 71.5 (CH), 56.8 (C), 53.0 (2×CH3), 23.0 (CH2), 22.7 (CH2), 3.5 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 223 (M++1, 100), 192 (4), 191 (33), 163 (45). EMAR (IQ, M++1) (C12H15O4) calc.: 223.0970, encontrado: 223.0966. • 2-(Pent-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (240) Cantidades: hidruro sódico (0.15 g (60%), 3.40 mmol, 1.3 eq), 115 (0.45 g, 2.60 mmol), 237 (0.5 g, 3.40 mmol, 1.3 eq) y THF (15 mL). Después de 12 h de agitación a t.a. se observó la desaparición de la sustancia de partida por ccf (AcOEt/hex 2:8). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (hex/AcOEt 1.5:9.5), obteniéndose 0.50 g (80%) de 240 como un aceite amarillo. Parte experimental II 248 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.74 (s, 6H), 2.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 2.28-1.93 (m, 3H), 1.08 (dt, J = 7.6, 1.20 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 168.8 (2×CO), 84.9 (C), 78.2 (C), 72.8 (C), 71.3 (CH), 56.4 (C), 52.5 (2×CH3), 22.5 (CH2), 22.2 (CH2), 13.7 (CH3), 11.9 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 237 (M++1, 100), 209 (20), 205 (11), 189 (20), 177 (54), 156 (46). EMAR (ESI, M++1) (C13H17O4) calc.: 237.1118, encontrado: 237.1121 Síntesis de 2-(4-metoxibut-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (249) E E OMe MsO OMe H E E a) NaH, THF, 0ºC b) ,reflujo,4h 115 248 249 En un matraz de 50 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una suspensión de NaH (0.34 g, 7.70 mmol, 1.3 eq) en THF (20 mL). Se enfrió el matraz a 0 ºC y se adicionó lentamente el propargil malonato de dimetilo 115 (1.00 g, 5.90 mmol), agitando la suspensión durante 45 min a t.a. A continuación se añadió a 0ºC el 4-metoxibut-2-inil metanosulfonato (248) (1.20 g, 7.10 mmol, 1.2 eq), preparado según se describe en bibliografía,167 y se calentó el matraz a reflujo durante 5 h hasta la desaparición de la sustancia de partida (ccf, AcOEt/hex 2:8). Tras alcanzar t.a. se añadió H2O al matraz (20 mL), la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mL), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 1.5:8.5) obteniéndose 0.96 g (66 %) del diino 249 como un aceite incoloro. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.05 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 2.7 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.0 (2×CO), 80.6 (C), 79.3 (C), 78.3 (C), 71.7 (CH), 60.0 (CH2), 57.3 (CH3), 56.5 (C), 53.0 (2×CH3), 23.0 (CH2), 22.7 (CH2). 167 Jeon, H.-B.; Sun, G.; Sayre, L. M. Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647, 343. Parte experimental II 249 MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 253 (M++1, 58), 222 (13), 221 (100), 193 (39), 189 (12), 163 (11), 161 (69). EMAR (ESI, M++1) (C13H17O5) calc.: 253.1064, encontrado: 253.1064. Síntesis de 2-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (250) E EOH E E a) LiHMDS, THF, -78ºC b) Acetona 250196 Siguiendo el procedimiento visto para los diinos monosusttituidos con CO2Me, se utilizaron: 196 (3.5 g, 16.80 mmol), LiHMDS (16.8 mL, 16.80 mmol, 1 eq), acetona (1.40 mL, 16.80 mmol, 1 eq) y THF (80 mL). Tras 4h de agitación a -78 ºC se observó la desaparición de la sustancia de partida por ccf (AcOEt/hex 2:8). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 3:7) obteniéndose 3.1 g (70%) de 250 como un sólido blanco. P. Fusión: 41-43ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.63 (s, 6H), 3.17 (s, 1H), 2.81 (bs, 4H), 1.96 (bs, 1H), 1.32 (s, 6H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.0 (2×CO), 88.7 (C), 78.1 (C), 75.5 (C), 71.7 (CH), 64.4 (C), 56.4 (C), 52.8 (2×CH3), 31.1 (2×CH3), 22.5 (CH2), 22.3 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 267 (M++1, 8), 250 (7), 249 (100), 217 (21), 191 (13), 190 (14), 189 (100). EMAR (ESI, M++Na) (C14H18NaO5) calc.: 289.1041, encontrado: 289.1046. Parte experimental II 250 Síntesis de (Z)-2-(hex-4-en-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (257) H 10% PdCl2(PPh3)2, 10% CuI Piperidina, t.a. H 256 a) NaH, THF,0ºC Br b) 257 E E E E E E MeBr Me Me 255 115 En un matraz de 50 mL seco, bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución de (Z)-1-bromoprop-1-eno 255 (0.70 mL, 8.20 mmol, 2 eq), PdCl2(PPh3)2 (0.28 g, 0.04 mmol, 0,1 eq) y CuI (0.07 g, 0,04 mmol, 0,1 eq) en piperidina seca (30 mL). Se añadió propargil malonato de dimetilo (115) (0.7 g, 4.10 mmol) y se agitó a t.a. durante 3 h hasta la desaparición de la sustancia de partida (ccf, AcOEt /hex 2:8). Se llevó a temperatura ambiente, se filtró la suspensión a través de gel de sílice y se concentraron los filtrados. El residuo se disolvió en Et2O y se lavó con una disolución acuosa de NH4Cl (sat) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo que contiene (Z)-2-(hex-4-en-2-inil)malonato de dimetilo 256 se utilizó directamente en la siguiente etapa. En un matraz de 50 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una suspensión de NaH (0.21 g, 5.35 mmol, 1.3 eq) en THF (25 mL). Se enfrió el matraz a 0 ºC y se adicionó lentamente el residuo obtenido en la reacción anterior, agitando la suspensión durante 45 min a t.a. A continuación se añadió a 0ºC el bromuro propargílico (0.68 mL (80%), 6.17 mmol, 1.5 eq). Seguidamente se agitó el matraz a t.a. durante 12 h hasta la desaparición de la sustancia de partida (ccf, AcOEt/hex 2:8). Se adicionó H2O a la mezcla (30 mL), se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 1:9), obteniéndose 0.48 g (48%) del enodiino 257 como un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.95 (dq, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.18 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.1 (2×CO), 138.3 (CH), 109.6 (CH), 87.9 (C), 80.4 (C), 78.4 (C), 71.6 (CH), 56.7 (C), 53.1 (2×CH3), 23.8 (CH2), 22.7 (CH2), 16.1 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 271 (M++Na, 100), 249 (51), 245 (24), 189 (52), 157 (36), 149 (35), 130 (30), 129 (65). EMAR (ESI, M++1) (C14H17O4) calc.: 249.1116, encontrado: 249.1121. Parte experimental II 251 Procedimiento general de síntesis de diinos sustituidos con grupos arilo H 1% PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , CuI 3% THF, Et 3 N, t.a. XI R 258a,X=C,R=H 258b,X=C,R=Me 258c,X=N,R=H H X R 259a,X=C,R=H 259b,X=C,R=Me 259c,X=N,R=H a) NaH, THF,0ºC Br b) X R 260,X=C,R=H 261,X=C,R=Me 262,X=N,R=H E E E E E E 115 En un matraz, seco y bajo atmósfera de argón, se prepara una disolución 0.12M del yoduro de arilo 258, PdCl2(PPh3)2 (0,01 eq) y CuI (0.03 eq) en THF/Et3N secos (8:2) y se añade el alquino 115 (1.5 eq) manteniendo la agitación a t.a. durante 12 h. Se filtra la mezcla a través de gel de sílice, se concentra el filtrado, y el residuo se purifica por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/ hexano) obteniéndose finalmente el producto 259 correspondiente. La 2ª etapa de alquilación se realizó siguiendo el procedimiento general descrito en la pág. 77. Síntesis de 2-(3-fenilprop-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (260) Cantidades: 258a (0.50 g, 2.45 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.017 g, 0.024 mmol, 0,01 eq); CuI (0.014 g, 0.073 mmol, 0.03 eq) y 115 (0.56 mL, 3.67 mmol, 1.5 eq) en THF (17 mL) y Et3N secos (3.5 mL). Después de 12 h de agitación a temperatura ambiente se observó la desaparición del reactivo limitante por ccf (AcOEt/hex 2:8). Se filtró a través de gel de sílice, se concentró el filtrado y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/ hexano 2:8), obteniéndose 0.77 g (100%) de 259a como un aceite amarillo. 2-(3-Fenilprop-2-inil)malonato de dimetilo (259a) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.43-7.33 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 168.4 (2×CO), 131.6 (2×CH), 128.1 (2×CH), 128.0 (CH), 123.0 (C), 85.1 (C), 82.5 (C), 52.7 (2×CH3), 51.1 (CH), 19.4 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 269 (M++Na, 100), 266 (42), 247 (14), 147 (33), 115 (26). EMAR (ESI, M++1) (C14H15O4) calc.: 247.0965, encontrado: 247.0966. Parte experimental II 252 La alquilación se realizó siguiendo el procedimiento general usando NaH (0.17 g, 4.07 mmol, 1.3 eq), 259a (0.77 g, 3.13 mmol) y bromuro propargílico (0.50 mL (80%), 4.70 mmol, 1.5 eq) en THF (15 mL). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (hex/AcOEt 2:8) obteniéndose 0.67 g (63%) de 260 como un aceite amarillo. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.44-7.32 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.06 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 2.7 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.4 (2×CO), 131.9 (2×CH), 128.4 (2×CH), 128.3 (CH), 123.2 (C), 84.1 (C), 83.9 (C), 78.7 (C), 72.0 (CH), 57.1 (C), 53.3 (2×CH3), 23.9 (CH2), 23.1 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 285 (M++1, 37), 253 (17), 226 (17), 225 (100), 193 (10), 147 (53). EMAR (ESI, M++Na) (C17H16NaO4) calc.: 307.0941, encontrado: 307.0941. Síntesis de 2-(prop-2-inil)-2-(3-o-tolilprop-2-inil)malonato de dimetilo (261) Cantidades: 258b (0.43 g, 1.90 mmol); PdCl2(PPh3)2 (0.014 g, 0.020 mmol, 0,01 eq); CuI (0.011 g, 0.060 mmol, 0.03 eq) y el alquino 115 (0.5 g, 2.9 mmol, 1.5 eq) en THF (13 mL) y Et3N secos (2 mL). Después de 12 h de agitación y tras la elaboración habitual, el residuo obtenido 0.35 g de 259b (70%) se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. Siguiendo el procedimiento general, se usaron NaH (0.08 g, 1.7 mmol, 1.3 eq); 259b (0.35 g, 1.34 mmol) y bromuro propargílico (0.22 mL (80%), 2.02 mmol, 1.5 eq) en THF (5 mL).Tras la elaboración habitual, el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (hex/AcOEt 1.5:8.5) obteniéndose 0.26 g (65%) de 261 como un sólido aceitoso de color naranja. P. Fusión: 32-33ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (t, J = 2.6 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 169.7 (2×CO), 140.5 (C), 132.5 (CH), 129.8 (CH), 128.5 (CH), 125.9 (CH), 123.2 (C), 87.9 (C), 83.1 (C), 78.9 (C), 72.2 (CH), 57.2 (C), 53.6 (2×CH3), 24.3 (CH2), 23.3 (CH2), 21.1 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 299 (M++1, 34), 279 (8), 267 (20), 240 (19), 239 (100), 235 (11), 207 (33), 195 (30), 179 (59), 161 (26). EMAR (ESI, M++Na) (C18H18NaO4) calc.: 321.1097, encontrado: 321.1106. Parte experimental II 253 Síntesis de 2-(prop-2-inil)-2-(3-(piridin-2-il)prop-2-inil)malonato de dimetilo (262) Cantidades: 258c (0.39 g, 1.90 mmol); PdCl2(PPh3)2 (0.014 g, 0.020 mmol, 0,01 eq); CuI (0.011 g, 0.060 mmol, 0.03 eq) y el alquino 115 (0.5 g, 2.9 mmol, 1.5 eq) en THF (13 mL) y Et3N secos (2 mL). Después de 12 h de agitación y tras la elaboración habitual, el residuo obtenido 0.38g de 259c (71%) se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. Siguiendo el procedimiento general descrito, se usaron NaH (0.08 g, 2.00 mmol, 1.3 eq); 259c (0.38g, 1.53 mmol) y bromuro propargílico (0.25 mL (80%), 2.30 mmol, 1.5 eq) en THF (6 mL). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (hex/AcOEt 3:7) obteniéndose 0.21 g (56%) de 262 como un aceite amarillo. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.58-8.50 (m, 1H), 7.63 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.08 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 2.6 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 168.8 (2×CO), 149.6 (CH), 142.7 (C), 135.9 (CH), 127.0 (CH), 122.6 (CH), 83.8 (C), 83.1 (C), 78.0 (C), 71. 8 (CH), 56.3 (C), 53.0 (2×CH3), 23.3 (CH2), 22.7 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 286 (M++1, 100), 285 (2), 254 (6), 226 (6). Síntesis de 2-(3-(furan-3-il)prop-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (265) H 3% Pd(OAc) 2, 3%CuI, 5% PPh 3 Et 3 N, reflujo H a) NaH, THF,0ºC Br b) 265 E E E E O Br 263 OE E O 264115 En un matraz de 25 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución de 3-bromofurano 263 (0.3 mL, 3.42 mmol), Pd(OAc)2 (0.020 g, 0,10 mmol, 0,03 eq), CuI (0.019 g, 0,10 mmol, 0,03 eq) y PPh3 (0.045 g, 0.17 mmol, 0,05eq) en Et3N seca (15 mL). Se añadió el dimetilpropargilmalonato de dimetilo 115 (0.77 mL, 5.10 mmol, 1,5 eq) y se calentó a reflujo durante 8 horas observándose un rápido oscurecimiento de la mezcla de reacción así como también la aparición de un precipitado abundante. Al cabo de ese tiempo se observó la desaparición de la sustancia de partida por ccf (AcOEt/hex 0.5:9.5). Se llevó a temperatura ambiente, se Parte experimental II 254 filtró la suspensión a través de gel de sílice y se concentraron los filtrados. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa de HCl (5%) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 1:9) obteniéndose 0.32 g (67%) de 264 como un aceite incoloro. 2-(3-(Furan-3-il)prop-2-inil)malonato de dimetilo (264) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.54 (s, 1H), 7.33 (bs, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H). La alquilación se realizó de nuevo siguiendo el procedimiento general descrito en la pág. 77, usando NaH (0.08 g, 1.76 mmol, 1.3 eq), 264 (0.32 g, 1.36 mmol) y bromuro propargílico (0.21 mL, 2.03 mmol, 1.5 eq) en THF (6 mL). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 1:9) obteniéndose 0.31 g (81%) de 265 como sólido anaranjado. P. Fusión: 59-61ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.53 (s, 1H), 7.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 3.01 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 2.6 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170.0 (2×CO), 145.4 (CH), 142.5 (CH), 112.5 (CH), 107.0 (C), 85.2 (C), 78.3 (C), 74.6 (C), 71.7 (CH), 56.6 (C), 52.9 (2×CH3), 23.5 (CH2), 22.7 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 297 (M++Na, 100), 275 (18), 245 (38), 215 (58), 177 (17), 149 (38). EMAR (ESI, M++1) (C15H15O5) calc.: 275.0914, encontrado: 275.0917. Parte experimental II 255 6.2.1.2 Preparación de los 1,7-diinos Procedimiento general de síntesis de diinos sustituidos con grupos alquilo E E a) KO t Bu, DMF, 90ºC b) R TsO 279a,R=H 279b,R=Et E E R 280a,R=H(65%) 280b,R=Et(35%) a) NaH, THF, 0ºC Br b) 281,R,R'=H 282,R=H,R'=Me 283,R=Et,R=H E E R 79 R' R' En un matraz, seco, bajo atmósfera de argón y provisto de refrigerante, se prepara una suspensión de KOtBu (1.05 eq) en DMF (0.25 M). A continuación se añaden el malonato de dimetilo 79 (1 eq) y el tosilato correspondiente 279 (1 eq). La suspensión resultante se calienta a 90 ºC durante 5 h. Finalizada la reacción se deja alcanzar t.a., se adiciona H2O y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex). La segunda alquilación se realizó siguiendo el procedimiento general descrito en la pág. 77. • 2-(But-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (281) Cantidades: 79 (1.50 g, 11.40 mmol), 279a (2.54 g, 11.40 mmol, 1 eq) y t-BuOK (1.46 g, 11.97mmol, 1.05 eq) en DMF (45 mL). Después de 5 h de calentamiento a 90 ºC se observó la desaparición de la sustancia de partida por ccf (AcOEt/hex 2:8). Tras la elaboración habitual, el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 1:9) obteniéndose 0.90 g (65%) del producto 280a como un aceite amarillo. En la segunda alquilación se usaron: NaH (0.25 g, 6.36 mmol, 1.3 eq), 280a (0.90 g, 4.89 mmol) y bromuro propargílico (0.65 mL, 7.33 mmol, 1.5 eq) en THF (20 mL). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hexano 1.5:8.5) obteniéndose 0.80 g (76%) de 281 como un sólido aceitoso incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.66 (s, 6H), 2.77 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.292.21 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 2.5 Hz, 1H) Parte experimental II 256 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170.2 (2×CO), 82.7 (C), 78.3 (C), 71.7 (CH), 68.9 (CH), 56.0 (C), 52.7 (2×CH3), 30.9 (CH2), 22.8 (CH2), 13.7 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 223 (M++1, 100), 191 (20), 163 (37), 131 (20). EMAR (ESI, M++1) (C12H15O4) calc.: 223.0962, encontrado: 223.0965. • 2-(But-2-inil)-2-(but-3-inil)malonato de dimetilo (282) Cantidades: 280a (1.00 g, 5.43 mmol), hidruro sódico (0.28 g, 7.05 mmol, 1.3 eq) y 236 (0.73 mL, 8.14 mmol, 1.5 eq) en THF (20 mL). Tras la elaboración habitual el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 1:9), obteniéndose 1.02 g (80%) de 282 como un aceite amarillo. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.70 (s, 6H), 2.74 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.92 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170.4 (2×CO), 83.0 (C), 79.2 (C), 72.8 (C), 68.8 (CH), 56.4 (C), 52.7 (2×CH3), 31.1 (CH2), 23.3 (CH2), 13.8 (CH2), 3.4 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 237 (M++1, 100), 235 (2), 205 (26), 177 (38), 145 (19), 117 (10). EMAR (ESI, M++1) (C13H17O4) calc.: 237.1115, encontrado: 237.1121. • 2-(Hex-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (283) Cantidades: dimetilmalonato 79 (1.50 g, 11.40 mmol), 279b (3.14 g, 11.40 mmol, 1 eq) y t-BuOK (1.46 g, 11.97mmol, 1.05 eq) en DMF (45 mL). Después de 5 h de calefacción a 90 ºC se observó la desaparición de la sustancia de partida por ccf (AcOEt/hex 2:8). Tras la elaboración habitual, el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/ hexano 1:9), obteniéndose 1.34 g (54%) del producto 280b como un aceite amarillo. En la segunda alquilación se usaron: NaH (0.17 g, 4.29 mmol, 1.3 eq), 280b (0.70 g, 3.30 mmol) y bromuro propargílico (0.54 mL, 4.95 mmol, 1.5 eq) en THF (12 mL). Tras la elaboración habitual, el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 1:9) obteniéndose 0.61 g (75%) de 283 como un aceite denso e incoloro. 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.74 (s, 6H), 2.86 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.382.23 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 4H), 2.02 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Parte experimental II 263 • Reacción del 2,2-di(prop-2-inil)malonato de dimetilo 196 con AcOH (1 eq) en DCE catalizada por CpRu(PPh3)2Cl 10% CpRu(PPh 3 ) 2 Cl AcOH, 24h, 65ºC E E 196 E E 216 OAc En un matraz de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución de CpRu(PPh3)2Cl (0.034 g, 0.05 mmol, 0.1 eq) en AcOH (0.028 mL, 0.5 mmol, 1 eq) y DCE (2 mL). La disolución se agitó a t.a. durante 15 min, se añadió 196 (0.085 g, 0.4 mmol) y el matraz se calentó a 65 ºC, realizando un seguimiento de la evolución de la reacción mediante GCMS. Al cabo de 24 h se observó la desaparición de la sustancia de partida. Se concentraron los disolventes a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.06 g (55%) del dienilacetato 216 como un aceite amarillento. (E)-3-(Acetoximetilen)-4-metilenciclopentan-1,1-dicarboxilato de dimetilo (216) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.65 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 (bs, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.13 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.5 (2×CO), 167.6 (CO), 142.3 (C), 129.2 (CH), 122.3 (C), 104.3 (CH2), 57.7 (C), 53.0 (2×CH3), 41.7 (CH2), 36.3 (CH2), 20.7 (CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 291 (M++Na, 29), 265 (7), 245 (100), 177 (33), 149 (92). EMAR (ESI, M++Na) (C13H16 NaO6) calc.: 291.0839, encontrado: 291.0843. Parte experimental II 264 6.2.2.2 Reacciones de ciclación de 1,6-diinos Procedimiento general Método A: En un matraz de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se prepara una disolución del catalizador [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.1 eq) en AcOH (0.1 M) que se agita a t.a. durante 15 min. A continuación se añade el diino (1 eq) y el matraz se calienta a 90 ºC, realizando un seguimiento de la evolución de la reacción mediante GCMS y ccf (AcOEt/hex). Finalizada la reacción, se concentra el disolvente a presión reducida y el residuo se purifica por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex). Método B: En un tubo sellado de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se prepara una disolución del catalizador [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.1 eq) en AcOH (0.1 M) que se agita a t.a. durante 15 min. A continuación se añade el diino (1 eq) y el tubo se calienta a 130 ºC, realizando un seguimiento de la evolución de la reacción mediante GCMS y ccf (AcOEt/hex). Finalizada la reacción, se concentra el disolvente a presión reducida y el residuo se purifica por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex). • 1,6-Diinos terminales y pobres en electrones Reacción de la 3,3-di(prop-2-inil)pentano-2,4-diona (222) Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 222 (0.07 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 5 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8), se obtuvieron 0.033 g (55%) de 229 como un aceite incoloro. 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 5h, 90ºC 55% MeOC MeOC 222 229 O Me Me O Me Parte experimental II 265 1-(2,5-dimetilfuran-3-il)propan-2-ona (229) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.79 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 206.7 (CO), 149.8 (C), 146.9 (C), 112.3 (C), 107.7 (CH), 40.6 (CH2), 28.9 (CH3), 13.4 (CH3), 11.4 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 153 (M++1, 100), 152 (8), 151 (10), 137 (7), 123 (7), 111 (20). EMAR (ESI, M++1) (C9H13O2) calc.: 153.0910, encontrado: 153.0916. Reacción de la 4-metil-N,N-di(prop-2-inil)bencenosulfonamida (220) 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 9h, 90ºC N 220 N 230 Ts Ts Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 220 (0.10 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 9 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.041 g (43%) de 230 como un aceite amarillo. 3-Metilen-1-tosilpirrolidina (230) P. Fusión: 51-53ºC (AcOEt/hexano) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.99-4.85 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 144.1 (C), 143.6 (C), 132.6 (C), 129.6 (2×CH), 127.8 (CH), 107.4 (CH2), 51.9 (CH2), 48.1 (CH2), 31.7 (CH2), 21.5 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 238 (M++1, 100), 177 (5), 155 (17), 149 (10). EMAR (IQ, M++1) (C12H16O2S) calc.: 238.0896, encontrado: 238.0903. Parte experimental II 266 Reacción del 4-(4-metil-N-(prop-2-inil)fenilsulfonamido)but-2-inoato de metilo (226) 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 9h, 90ºC N 226 N 232 Ts Ts CO 2 Me MeO 2 C Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 226 (0.12 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 9 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2.5:7.5) se obtuvieron 0.063 g (55%) de 232 como un aceite amarillo. (Z)-2-(1-tosilpirrolidin-3-iliden)acetato de metilo (232) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.82-5.71 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.752.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 166.0 (C), 158.1 (C), 143.9 (C), 132.1 (C), 129.8 (2×CH), 127.9 (2×CH), 113.2 (CH), 52.3 (CH2), 51.4 (CH3), 46.6 (CH2), 33.2 (CH2), 21.5 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 296 (M++1, 100), 282 (20), 264 (24), 155 (33). EMAR (IQ, M++1) (C14H18O4S) calc.: 296.0961, encontrado: 296.0951. Reacción del 4,4-dietil 1-metil hepta-1,6-diin-1,4,4-tricarboxilato (227) 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 12h, 90ºC E 227 EtO 2 C EtO 2 C 233 E EtO 2 C EtO 2 C Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 227 (0.12 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 12 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.083 g (74%) de 233 como un aceite incoloro. Parte experimental II 267 (Z)-3-(2-metoxi-2-oxoetiliden)ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dietilo (233) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.82-5.78 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.3 (CO), 166.7 (CO), 163.6 (C), 112.7 (CH), 61.6 (2×CH2), 60.2 (C), 51.0 (CH3), 40.1 (CH2), 33.7 (CH2), 32.5 (CH2), 14.1 (2×CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 307 (M++Na, 100), 304 (29), 285 (8), 253 (63), 179 (87). EMAR (ESI, M++1) (C14H21O6) calc.: 285.1333, encontrado: 285.1324. Reacción del 5,5-bis(benciloximetil)octa-2,7-diinoato de metilo (228) 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH,12h,90ºC CO 2 Me 228 BnO BnO 234 CO 2 Me BnO BnO Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 228 (0.15 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 12 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.090 g (60%) de 234 como un aceite incoloro. (Z)-2-(3,3-Bis(benciloximetil)ciclopentiliden)acetato de metilo (234) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.41-7.28 (m, 10H), 5.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 6H), 3.71 (s, 4H), 3.42 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7. 7 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 167.9 (CO), 167.1 (C), 138.7 (C), 128.2.4 (4xCH), 127.3 (6xCH), 112.1 (CH), 73.3 (2xCH2), 73.2 (2xCH2), 50.8 (CH3), 48.4 (C), 39.2 (CH2), 33.5 (CH2), 29.8 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 403 (M++Na, 100), 381 (21), 313 (33), 245 (22), 181 (12), 149 (16). EMAR (ESI, M++1) (C24H29O4) calc.: 381.2060, encontrado: 381.2064. Parte experimental II 268 • 1,6-Diinos ricos en electrones Reacción del 2-(prop-2-inil)-2-(3-(trimetilsilil)prop-2-inil)malonato de dimetilo (238) 10% CpRu(CH3CN)3PF6 AcOH, 24h, 90ºC E ETMS 238 + 241 215 Me E ETMS E E Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 238 (0.11 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1:9) se obtuvieron 0.011 g (10%) de 241 y 0.042 g (53%) de 215 como aceites incoloros. 2-Etil-2-(3-(trimetilsilil)prop-2-inil)malonato de dimetilo (241) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.72 (s, 6H), 2.83 (s, 2H), 2.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.12 (s, 9H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170.7 (2×CO), 101.3 (C), 87.9 (C), 57.9 (C), 52.6 (2×CH3), 25.2 (CH2), 23.6 (CH2), 8.4 (CH3), 0.1 (3×CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 293 (M++Na, 100), 271 (27), 245 (12), 237 (8), 165 (15) EMAR (ESI, M++1) (C13H23O4Si) calc.: 271.1360, encontrado: 271.1369. Reacción del 2-(but-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (239) 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6 AcOH, 24h, 90ºC E EMe 239 ++ 243 242 181 Me E EMe E E Me E EMe O Me E EMe OAc 247a +E EMe 247b AcO Parte experimental II 269 Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 239 (0.09 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1:9) se obtuvieron 0.023 g (28%) de 242, 0.010 g (11%) de 243, 0.024 g (25%) de 181 y 0.01 g (9%) de una mezcla de los vinilacetatos 247a y 247b como aceites incoloros. (Z)-3-Etilidenciclopentano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (242) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.32 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 3H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 172.4 (2xCO), 139.0 (C), 116.4 (CH), 60.0 (C), 52.7 (2xCH3), 36.7 (CH2), 33.8 (CH2), 31.5 (CH2), 14.8 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 213 (M++1, 21), 212 (2), 211 (8), 181 (30), 154 (10), 153 (100). EMAR (ESI, M++1) (C11H17O4) calc.: 213.1121, encontrado: 213.1114. 2-(But-2-inil)-2-etilmalonato de dimetilo (243) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.70 (s, 6H), 2.74 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.0 (2xCO), 78.5 (C), 73.3 (C), 60.0 (C), 57.7 (C), 52.5 (2xCH3), 24.8 (CH2), 22.2 (CH2), 8.1 (CH2), 3.1 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 213 (M++1, 100), 181 (52), 154 (7), 153 (49). (E)-2-(3-acetoxiallil)-2-(but-2-inil)malonato de dimetilo (247a) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.19-7.03 (m, 1H), 5.24 (dt, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). (Z)-2-(3-acetoxiallil)-2-(but-2-inil)malonato de dimetilo (247b) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.19-7.03 (m, 1H), 4.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). Los datos espectroscópicos de la cetona 181 se describen en la pag 229. Parte experimental II 270 Reacción del 2-(pent-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (240) 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 24h, 90ºC E EEt 240 + 246245 Me E EEt E E Et Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 240 (0.095 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1:9) se obtuvieron 0.048 g (53%) de una mezcla de 245 y 246 (7.2:2.8) como un aceite incoloro. (Z)-3-Propilidenciclopentano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (245) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.34-5.13 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.83 (bs, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15-1.86 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 172.3 (2xCO), 137.5 (C), 124.1 (CH), 60.0 (C), 52.6 (2xCH3), 36.6 (CH2), 33.6 (CH2), 31.4 (CH2), 22.7 (CH2), 14.0 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 227 (M++1, 100), 226 (1), 225 (3), 195 (30), 167 (35). EMAR (IQ, M++1) (C12H19O4) calc.: 227.1278, encontrado: 227.1271. 2-Etil-2-(pent-2-inil)malonato de dimetilo (246) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.72 (s, 6H), 2.75 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 2.151.86 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.0 (2xCO), 84.7 (C), 73.6 (C), 57.8 (C), 52.5 (2xCH3), 25.1 (CH2), 22.6 (CH2), 14.1 (CH3), 12.3 (CH2), 8.4 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 227 (M++1, 26), 226 (3), 225 (9), 195 (26), 168 (11), 167 (100). Parte experimental II 271 • 1,6-Diinos con sustituyentes oxigenados propargílicos Reacción del 2-(4-metoxibut-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (249) E ECH 2 OMe 247c 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 24h, 90ºC E E 249 OMe E E Me E ECH 2 OMe + 251 252 CH 2 OMe E ECH 2 OMe 247d + AcO OAc Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 249 (0.10 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 1.5:8.5)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1.5:8.5) se obtuvieron 0.056 g (60%) de 251, 0.008 g (9%) de 252 y 0.008 g (8%) de una mezcla (1:1) de los vinilacetatos 247c y 247d como aceites amarillentos. (Z)-3-(2-Metoxietiliden)ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (251) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.44 (dtd, J = 6.7, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 172.0 (2×CO), 143.3 (C), 118.5 (CH), 69.9 (CH2), 60.0 (C), 57.8 (CH3), 52.8 (2×CH3), 36.8 (CH2), 33.2 (CH2), 31.8 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 265 (M++Na, 17), 241 (13), 227 (24), 211 (26), 177 (23), 151 (100). EMAR (ESI, M++1) (C12H19O5) calc.: 243.1227, encontrado: 243.1232. 2-Etil-2-(4-metoxibut-2-inil)malonato de dimetilo (252) 1H-RMN (250MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.05 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 170.8 (2×CO), 81.4 (C), 78.8 (C), 59.9 (CH2), 57.5 (C), 57.3 (CH3), 52.6 (2×CH3), 25.2 (CH2), 22.6 (CH2), 8.7 (CH3). Parte experimental II 272 MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 265 (M++Na, 100), 243 (30), 211 (53), 151 (67), 123 (10). EMAR (ESI, M++1) (C12H19O5) calc.: 243.1227, encontrado: 243.1224. (E)-2-(3-acetoxialil)-2-(4-metoxibut-2-inil)malonato de dimetilo (247c) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.23-6.99 (m, 1H), 5.24 (dt, J = 12.37, 8.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H). (Z)-2-(3-acetoxialil)-2-(4-metoxibut-2-inil)malonato de dimetilo (247d) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.23-6.99 (m, 1H), 4.72 (dt, J = 7.8, 6.56 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.13 (s, 1H). Reacción del 2-(4-metoxibut-2-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (249) 10% CpRu(CH 3 CN) 3 PF 6 AcOH, 12h, 90ºC E E 249 OMe E E E E 253a 252 253b ++ Siguiendo el método B, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 249 (0.10 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 12 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 1:9)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1:9) se obtuvieron 0.037 g (45%) de una mezcla de 253a y 253b (3:2), junto con 0.009 g (10%) de 252 como aceites amarillentos. 3-Vinilciclopent-2-en-1,1-dicarboxilato de dimetilo (253a) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.55 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.26-5.18 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.5 (2×CO), 146.9 (C), 132.4 (CH), 126.8 (CH), 117.3 (CH2), 66.4 (C), 52.7 (2×CH3), 31.5 (CH2), 30.1 (CH2). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 211 (M++1, 19), 210 (3), 179 (15), 152 (10), 151 (100). EMAR (EI) (C11H14O4) calc.: 210.0892, encontrado: 210.0895. Parte experimental II 279 Reacción del 2-(4-fenilbut-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (274) 274 E EMe Me 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH,24h,130ºC E EMe Me O 276 Siguiendo el método B, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 274 (0.095 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.091 g (89%) de 276 como un aceite amarillento. 3-Acetil-4-etilciclopent-3-en-1,1-dicarboxilato de dimetilo (276) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.75 (s, 6H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.18 (bs, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 196.6 (CO), 171.9 (2×CO), 155.7 (C), 131.7 (C), 56.6 (C), 53.0 (2×CH3), 44.9 (CH2), 41.9 (CH2), 30.3 (CH3), 23.1 (CH2), 12.1 (CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 277 (M++Na, 100), 255 (27), 223 (23), 195 (39), 163 (44), 153 (54). EMAR (ESI, M++1) (C13H19O5) calc.: 255.1227, encontrado: 255.1226. Reacción del 2,2-bis(3-(trimetilsilil)prop-2-inil)malonato de dimetilo (277) 277 E E10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 5 h, 90ºC E E 278 TMS TMS TMS AcO Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 277 (0.14 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 5 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1:9) se obtuvieron 0.088 g (65%) de 278 como un aceite incoloro. Parte experimental II 280 (Z)-3-(Acetoxi(trimetilsilil)metilen)-4-metilenciclopentano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (278) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.59 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.20 (s, 9H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.1 (2×CO), 169.3 (CO), 152.5 (C), 142.3 (C), 136.1 (C), 113.5 (CH2), 58.0 (C), 52.9 (2×CH3), 42.0 (CH2), 38.6 (CH2), 20.7 (CH3), -1.5 (3×CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 363 (M++Na, 100), 341 (59), 281 (5), 221 (4). EMAR (ESI, M++1) (C16H25O6Si) calc.: 341.1419, encontrado: 341.1415. Parte experimental II 281 6.2.2.3 Reacciones de ciclación de 1,7-diinos Reacción del 2-(but-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (281) 281 E E10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 6h, 90ºC Mezcla Compleja Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 281 (0.09 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 6 h la reacción se había completado dando lugar a una compleja mezcla de productos (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Reacción del 2-(but-2-inil)-2-(but-3-inil)malonato de dimetilo (282) 282 E E10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 2 h, 90ºC Me E E AcO Me 285 Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 282 (0.095 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 2 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.097 g (85%) de 285 como un aceite incoloro. (E)-3-(1-Acetoxietiliden)-4-metilenciclohexano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (285) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.03 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.74 (s, 2H), 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.97 (s, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.2 (2×CO), 168.8 (CO), 143.2 (C), 141.7 (C), 122.8 (C), 112.8 (CH2), 55.2 (C), 52.6 (2×CH3), 32.7 (CH2), 32.3 (CH2), 32.1 (CH2), 20.9 (CH3), 16.9 (CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 319 (M++Na, 100), 245 (8), 177 (5), 125 (6). EMAR (ESI, M++Na) (C15H20NaO6) calc.: 319.1152, encontrado: 319.1153. Parte experimental II 282 Reacción del 2-(but-2-inil)-2-(but-3-inil)malonato de dimetilo (282) 282 E E Me 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 130ºC, 24h E E Me O 286 Siguiendo el método B, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 282 (0.095 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.070 g (70%) de 286 como un aceite incoloro. 3-Acetil-4-metilciclohex-3-en-1,1-dicarboxilato de dimetilo (286) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.22-2.06 (m, 4H), 1.83 (s, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 202.5 (CO), 171.4 (2×CO), 140.0 (C), 130.1 (C), 52.9(C), 52.8 (2×CH3), 31.5 (CH2), 30.3 (CH2), 29.7 (CH3), 27.1 (CH2), 21.2 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 255 (M++1, 45), 254 (8), 253 (7), 224 (13), 223 (100), 213 (61), 195 (27), 181 (12), 163 (12). EMAR (ESI, M++1) (C13H19O5) calc.: 255.1227, encontrado: 255.1235. Reacción del 2-(hex-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (283) 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6 AcOH, 90ºC, 2 h E E Et 283 E E E E 287a 287b OAc Et Et AcO + Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 283 (0.10 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 2 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.083 g (68%) de una mezcla de 287a y 287b (8.8:1.2) como un aceite incoloro. Parte experimental II 283 (E)-4-(1-Acetoxipropiliden)-3-metilenciclohexano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (287a) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.03 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.1 (2×CO), 168.8 (CO), 144.4 (C), 140.5 (C), 125.5 (C), 114.7 (CH2), 56.5 (C), 52.6 (CH3), 40.8 (CH2), 30.8 (CH2), 24.9 (CH2), 23.5 (CH2), 20.7 (CH3), 12.1 (CH3). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 333 (M++Na, 100), 269 (15), 245 (12), 191 (12), 125 (9). EMAR (ESI, M++Na) (C16H22NaO6) calc.: 333.1309, encontrado: 333.1302. (3E,4E)-3-(Acetoximetilen)-4-propilidenciclohexano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (287b) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.96 (s, 1H), 5.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 7H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Reacción del 2-(hex-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (283) 10% [CpRu(CH3CN)3]PF6 AcOH, 130 ºC, 24h E E Et 283 287a 287b Me E E Et 288 ++ Siguiendo el método B, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 283 (0.1 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.048 g (38%) de una mezcla de 287a y 287b (8:2) junto con 0.036 g (39%) de 288 como aceites incoloros. 2-Etil-2-(hex-3-inil)malonato de dimetilo (288) 1H-RMN (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.70 (s, 6H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (75 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.79 (2xCO), 82.1 (C), 78.0 (C), 57.6 (C), 52.3 (2xCH3), 31.5 (CH2), 25.5 (CH2), 14.1 (2×CH2), 12.4 (CH3), 8.5 (CH3). Parte experimental II 284 MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 241 (M++1, 100), 209 (28), 181 (29), 177 (32), 149(41). EMAR (ESI, M++1) (C13H21O4) calc.: 241.1434, encontrado: 241.1433. Reacción del 2-(4-fenilbut-3-inil)-2-(prop-2-inil)malonato de dimetilo (284) 284 E E10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 24h Ph MeE E Ph 289 Siguiendo el método B, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 284 (0.12 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 1:9)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 1:9) se obtuvieron 0.050 g (45%) de 289 como un aceite incoloro. 2-Etil-2-(4-fenilbut-3-inil)malonato de dimetilo (289) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.43-7.34 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (100 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.7 (2xCO), 131.5 (CH), 128.7 (CH), 127.7 (CH), 128.6 (C), 88.9 (C), 81.0 (C), 57.6 (C), 52.4 (2xCH3), 31.2 (CH2), 25.7 (CH2), 14.9 (CH2), 8.6 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 289 (M++1, 100), 258 (14), 257 (80), 229 (49), 225 (13), 197 (24), 169 (10). EMAR (ESI, M++1) (C17H21O4) calc.: 289.1434, encontrado: 289.1440. Parte experimental II 285 6.2.3 Estudios mecanísticos 6.2.3.1 Marcaje isotópico 197 E E10% [CpRu(CH3CN)3]PF6 CD3COOD 99.5 % 90ºC, 24h E E 198-d3 D D D E E E=CO 2Me En un matraz de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución del catalizador [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.010 g, 0.022 mmol, 0.1 eq) en CD3COOD (0.75 mL) que se agitó a t.a. durante 15 min. A continuación se añadió el diino 197 (0.060 g, 0.22 mmol) y el matraz se calienta a 90 ºC durante 24h (monitorización por GCMS). Se concentró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.035 g (60%) del compuesto 198-d3 como un aceite incoloro. (Z)-3-(2-Metoxi-2-oxoetiliden)ciclopentano-1,1-dicarboxilato-d3 de dimetilo (198-d3) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.74 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.26 (s, 2H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 171.7 (2×CO), 166.7 (CO), 163.0 (C), 113.0 (C), 60.2 (C), 52.9 (2×CH3), 51.0 (CH3), 40.2 (CH2), 33.6 (C), 32.5 (CH2). MS (ESI), m/z (% intensidad relativa): 282 (M++Na, 86), 245 (10), 228 (51), 227 (17), 168 (100), 167 (49). EMAR (ESI, M++Na) (C12H13D3NaO6) calc.: 282.1027, encontrado: 282.1038. Parte experimental II 286 6.2.3.2 Validación mecanística Reacción secuencial del 2,2-di(prop-2-inil)malonato de dimetilo (196) con adición de distintas cantidades de AcOH 10% CpRu(Ph 3 P) 2 Cl AcOH 1 eq, DCE, 65ºC, 24h E E 196 Descomposición E E 216 OAc AcOH 90 ºC, 24h En un matraz de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución de CpRu(PPh3)2Cl (0.034 g, 0.05 mmol, 0.1 eq) y AcOH (0.028 mL, 0.5 mmol, 1 eq) en DCE (2 mL). La disolución se agitó a t.a. durante 15 min, se añadió 196 (0.1 g, 0.5 mmol) y el matraz se calentó a 65 ºC durante 24 h hasta la desaparición de la sustancia de partida (GCMS) y la formación de 216. A continuación se añadió de nuevo AcOH (2 mL) y el matraz se calentó a 90 ºC, realizando un seguimiento de la evolución por GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8). Después de 24 h se observó la descomposición del sustrato. Reacción del 3-(acetoxometilen)-4-metilenciclopentano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (216) E E 216 OAc 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 1h 100% Me E E 145 O H Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.007 g, 0.015 mmol, 0.1 eq), 216 (0.04 g, 0.15 mmol) y AcOH (1.5 mL). Después de 1 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.033 g (cuantitativa) de 145 como un aceite incoloro. Parte experimental II 287 6.2.3.3 Ciclación no descarbonilante de 1,6-diinos Ciclación 2,2-di(prop-2-inil)malonato de dimetilo (196) en atmósfera de CO. 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 CO (1 atm), AcOH, 90 ºC, 6 h E E196 E E 215 En un matraz de 10 mL, seco y bajo atmósfera de argón, se preparó una disolución del catalizador [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.02 g, 0.04 mmol, 0.1 eq) en AcOH (4 mL). A continuación se burbujeó una corriente de CO en el matraz durante 30 min tras la que se añadió el diino 196 (0.085 g, 0.4 mmol). La disolución resultante se calentó a 90 ºC, realizándose el seguimiento de la evolución de la reacción mediante GCMS. Al cabo de 6 h se observó la desaparición de la sustancia de partida. Se concentró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por columna cromatográfica sobre gel de sílice (AcOEt/hex 2:8). Se obtuvieron 0.052 g (64%) del metilenciclopentano 215 como un aceite incoloro. El ensayo que implicaba la utilización del complejo CpRu(dppm)Cl en 2propanol/H2O ya ha sido descrito en el apartado 6.1.2 pag 236. Parte experimental II 288 6.2.4 Otras aplicaciones Reacción del dodeca-1,6,11-triino-4,4,9,9-tetracarboxilato de tetrametilo (293) E E E E 293 10% [CpRu(CH 3 CN) 3 ]PF 6 AcOH, 90ºC, 24h E E MeE E Me E E 297 Me EE + 296 Siguiendo el método A, se utilizaron [CpRu(CH3CN)3]PF6 (0.017 g, 0.04 mmol, 0.1 eq), 293 (0.15 g, 0.40 mmol) y AcOH (4 mL). Después de 24 h la reacción se había completado (GCMS y ccf (AcOEt/hex 2:8)). Tras la elaboración y la correspondiente purificación (AcOEt/Hex 2:8) se obtuvieron 0.078 g (56%) de una mezcla de 296 y 297 (6:1) como un aceite amarillo. (Z)-3-(3,3-Bis(metoxicarbonil)pentiliden)ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dimetilo (296) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.17-5.01 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.71 (s, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C-RMN, DEPT (63 MHz, CDCl3), δ (ppm): 172.1 (2×CO), 171.9 (2×CO), 170.1 (CO), 142.4 (C), 115.7 (CH), 59.9 (C), 58.0 (C), 52.7 (2×CH3), 52.3 (2×CH3), 37.0 (CH2), 33.5 (CH2), 32.3 (CH2), 25.6 (CH2), 22.5 (CH2), 8.6 (CH3). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 371 (M++1, 91), 369 (12), 340 (19), 339 (100), 311 (43), 307 (21), 280 (11), 279 (61), 211 (28). EMAR (ESI, M++1) (C18H27O8) calc.: 371.1700, encontrado: 371.1703. Dec-5-in-3,3,8,8-tetracarboxilato de tetrametilo (297) 1H-RMN (250 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.73 (s, 12H), 2.77 (s, 4H), 2.05 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (IQ), m/z (% intensidad relativa): 371 (M++1, 100), 369 (3), 340 (4), 339 (23). Espectros 295 84a O O MeO MeO pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 1.00 2.84 1.95 pp m ( t1 ) 050100150200 Espectros 296 84a 84b E E E E + (6:4) Espectros 297 84a-d 3 84a-d 1 E E E E + D DD D (1:3) pp m ( f 1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5.06. 0 7.08.09.0 0.35 6.00 1.66 Espectros 298 85 O O MeO MeO O H pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0 1.00 1.00 6.18 3.98 pp m ( t1 ) 050100150200 Espectros 299 95 BnO BnO pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 1.94 8.29 4.19 4.14 3.63 * *H2O ppm (t1) 050100150200 ppm (t1) 127.50128.00128.50129.00 Espectros 300 Ph 96 pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 2.19 8.50 2.01 2.53 1.31 5.69 pp m ( t1 ) 050100150200 Espectros 301 N 97 Ts pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 2.00 2.14 2.93 4.04 2.00 * *H2O ppm (f1) 050100150200 Espectros 302 105 O O MeO MeO pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 6.13 2.09 4.07 2.00 * + *H2O +Solvent impurity pp m ( t1 ) 050100150200 + Espectros 303 O 106 pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 4.31 0.99 1.00 2.35 ppm (t1) 050100150200 Espectros 304 O D 106-d pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 4.12 1.00 2.37 pp m ( t1 ) 050100150200 Espectros 311 O O MeO MeO 119a Me Me O pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 6.26 2.00 3.15 5.61 ppm (t1) 050100150200 Espectros 312 O O MeO MeO 119b Me Ph O pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04.05.06. 0 7. 0 8.09.0 1.91 2.79 8.22 2.00 2.93 pp m ( t1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 313 O O MeO MeO 119c Me Et O pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04.05. 0 6. 0 7. 0 8.09.0 3.50 3.15 2.22 2.05 2.00 6.40 pp m ( t1 ) 0 5 0 10 0 15 0 20 0 Espectros 314 O O MeO MeO 120b O O Me Ph pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 6. 0 7. 0 8. 0 9. 0 1.91 2.87 1.92 6.00 2.00 2.68 pp m ( t1 ) 0 50100150200 Espectros 315 O O MeO MeO 120c O O Me Et pp m ( t1 ) 0. 0 5. 0 6.42 4.12 3.08 2.00 3.26 Espectros 316 O O MeO MeO 124 Me OMe O ppm (f1) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 9.28 2.00 2.02 3.24 ppm (t1) 050100150200 Espectros 317 O O MeO MeO 125 Me N pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 6.88 2.00 2.13 2.94 ppm (t1) 050100150200 Espectros 318 O O MeO MeO O Me 128 pp m ( t1 ) 0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0 0.92 6.60 4.05 3.00 ppm (t1) 050100150200 Espectros 319 O O MeO MeO 129 O O Et Me pp m ( f 1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5.06. 0 7.08.09.0 6.52 4.00 2.10 3.26 3.25 Espectros 320 O O MeO MeO 139 O OAc pp m ( f 1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5.06. 0 7. 0 8.09.010.0 1.00 1.01 1.08 6.42 2.13 1.99 3.18 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 327 O O MeO MeO 171 OMe OMe pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2.03.04.05.06.07.08.09.0 1.28 5.20 5.13 2.16 2.23 1.00 pp m ( t1 ) 0 5 0 10015 0 Espectros 328 E E 172 Cl H Cl pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04.05.06.07.08.09.0 1.00 1.03 6.95 1.13 2.32 1.14 pp m ( t1 ) 0 5 0 10015 0 Espectros 329 N 173 H Ts pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6. 0 7.08.09. 0 10.0 2.24 2.34 1.04 2.20 3.76 1.00 pp m ( t1 ) 0 5 0 10015 0 Espectros 330 O O MeO MeO 174 Me O H + O O MeO MeO 176 O H (3:1) pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6. 0 7.08.09. 0 10.0 2.20 1.00 1.29 21.7 9 9.08 1.95 2.61 9.75 pp m ( t1 ) 0 5 0 100150200 Espectros 331 O O MeO MeO 175 O Me pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2.03.04.05.06.07.08.09.0 1.00 6.16 4.02 3.08 pp m ( t1 ) 0 5 0 10 0 15 0 200 Espectros 332 O O MeO MeO 177 Me O H pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 10.0 1.00 6.84 2.29 9.02 pp m ( t1 ) 0 5 0 100150200 Espectros 333 O O MeO MeO 178 O Me pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2.03.04.05.06.07.08.09.0 1.00 6.33 4.49 3.70 pp m ( t1 ) 0 5 0 100150200 Espectros 334 O O MeO MeO 179 O Ph pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 6. 0 7. 0 8. 0 9. 0 1.00 3.43 2.53 6.23 2.11 2.13 pp m ( t1 ) 0 5 0 100150200 Espectros 335 O O MeO MeO 180 O Me Me pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2.03.04.05.06.07.08.09.0 6.00 3.84 3.02 3.38 pp m ( f1 ) 0 5 0 100150200 Espectros 336 O O MeO MeO 181 Me O Me pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04.05. 0 6. 0 7. 0 8.09.0 7.22 2.00 2.00 2.90 2.94 pp m ( t1 ) 0 5 0 10015 0 200 Espectros 343 215 O O MeO MeO pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 2.00 6.70 2.08 5.15 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 344 O O MeO MeO 216 AcO pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 1.00 1.02 1.06 8.16 4.39 3.02 pp m ( f1 ) 0 5 0 100150200 Espectros 345 229 O Me Me O Me pp m ( f 1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5.06. 0 7.08.09.0 1.00 2.04 9.87 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 346 N 230 Ts pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 2.20 2.29 2.00 2.02 2.07 3.67 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 347 N 232 Ts CO 2 Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 2.25 2.44 0.99 2.06 3.28 2.16 2.08 3.81 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 348 EtO 2 C 233 EtO 2 C CO 2 Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 1.00 4.12 3.07 2.13 1.96 2.09 2.18 6.24 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 349 234 BnO BnO CO 2 Me HH H 7.17% NOE pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 10.37 1.00 4.48 3.28 4.09 1.97 2.15 2.00 * *H2O pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 100.00 -6.60 -7.17 Espectros 350 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 351 O O MeO MeO 241 Me TMS pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 6.02 2.00 2.08 4.16 9.11 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 352 O O MeO MeO 242 Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 1.00 8.42 2.60 5.21 3.79 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 359 O O MeO MeO 253a + O O MeO MeO 253b (2:3) pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5. 0 6. 0 7.08.09.0 1.00 0.69 2.25 1.52 11.74 3.10 4.55 1.71 pp m ( t1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 360 O O MeO MeO 254b(*) O MeO MeO 254a + O (1:2) Me Me Me Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 1.00 0.54 1.00 0.54 9.01 1.06 1.08 2.14 2.09 7.46 * * * * * * * * * * pp m ( f 1 ) 0 5010 0 15 0 200 * * ** ** * * * * * Espectros 361 E E 267 E E 266 + (1:2) Me Me Me pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4.05. 0 6. 0 7.08.09.0 7.67 2.00 1.99 5.13 7.96 3.46 7.38 23.99 3.18 2.39 1.01 1.13 pp m ( t1 ) 0 5 0 10 0 150 Espectros 362 O O MeO MeO 268 H H H5.3% NOE pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5. 0 6.07.08.09.0 5.71 1.00 5.84 2.01 2.01 2.01 pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08. 0 9.0 -5.33 100.00 Espectros 363 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 150200 Espectros 364 O O MeO MeO 270 H H H Me + O O MeO MeO Me Me 271 (1:3) pp m ( t1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04.05. 0 6. 0 7. 0 8.09.0 1.00 4.29 0.13 8.25 2.66 0.60 6.75 2.92 pp m ( t1 ) 0 5010 0 15 0 Espectros 365 O O MeO MeO 272 O H H H 3.78% NOE pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 0.87 0.91 3.04 8.67 2.16 2.04 2.12 Espectros 366 pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3. 0 4. 0 5. 0 6. 0 7. 0 8. 0 9.010.011.012.013.0 100.00 -3.78 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 367 O O MeO MeO 275 OAc Me Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 1.00 7.60 4.97 3.66 3.70 4.05 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 368 276 O O MeO MeO Me O Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09.0 7.07 2.14 2.03 1.96 3.00 3.18 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 150 Espectros 375 O O MeO MeO 296 O MeO MeO 297 ( * ) + O Me MeO 2 CCO 2 Me O OMe OMe O Me Me pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08.09. 0 1.00 12.03 1.66 0.87 1.70 1.72 4.61 3.79 * * Espectros 376 pp m ( f1 ) 0. 0 1. 0 2. 0 3.04. 0 5. 0 6.07.08. 0 9.0 100.00 -3.83 -5.48 pp m ( f 1 ) 0 5 0 10 0 150 Espectros 377 O O MeO MeO O MeO MeO O O OMe OMe O Me Me O OMe OMe O O O MeO MeO Me OOMe OMe O ++ 298 299 300 (1:2:2) pp m ( f 1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5.06. 0 7.08.09.0 1.00 1.21 47.55 15.14 20.95 16.57 Espectros 378 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Espectros 379 O MeO MeO O O OMe OMe O 300 pp m ( f 1 ) 0. 0 1. 0 2.03. 0 4. 0 5.06. 0 7.08.09.0 13.52 4.00 4.06 6.80 pp m ( f1 ) 0 5 0 10 0 15 0 Carlos González Rodríguez CARBOCICLACIONES CATALIZADAS POR RUTENIO Marzo 2008 Carlos González Rodríguez Santiago de Compostela, marzo 2008 UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTAD DE QUÍMICA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA •En este trabajo de tesis se describe una nueva reacción catalizada por Ru(II), la ciclación de 5y 6-alquinales terminales y 5-alquinonas para dar derivados ciclopenténicos y ciclohexénicos. En estas ciclaciones se utilizan unas novedosas condiciones de generación de vinilidenos de Ru en ácido acético, [CpRu(CH3CN)3]PF6/AcOH, que facilitan la descarbonilación del alquino terminal del sustrato. Sin embargo, cuando se utiliza como catalizador CpRu(dppm)Cl, un complejo de Ru(II) con el ligando bisfosfina dppm, se obtienen productos de cicloisomerización. La presencia del ligando bidentado evita la descarbonilación del alquino terminal. •La ciclación descarbonilante también tuvo lugar con 1,6-diinos terminales y monosustituidos para dar derivados metilenciclopentánicos con buenos rendimientos. •También se describen novedosas cicloisomerizaciones catalizadas por TFA de alquinales y alquinonas a aldehídos y cetonas α,βinsaturados. CARBOCICLACIONES CATALIZADAS POR RUTENIO