Uso de los IECA y ARA-II en el síndrome coronario agudo con FEVI conservada en la era del intervencionismo coronario percutáneo

ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA USC María Cespón Fernández Tesis doctoral Uso de los IECA y ARA-II en el síndrome coronario agudo con FEVI conservada en la era del intervencionismo coronario percutáneo. Santiago de Compostela, 2022 Programa de doctorado en Investigación Clínica en Medicina TESE DE DOUTORAMENTO USO DE LOS IECA Y ARA-II EN EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO CON FEVI CONSERVADA EN LA ERA DEL INTERVENCIONISMO CORONARIO PERCUTÁNEO. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL DA UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOUTORAMENTO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA ANO 2022 DECLARACIÓN DA AUTORA DA TESE Uso de los IECA y ARA-II en el síndrome coronario agudo con FEVI conservada en la era del Intervencionismo Coronario Percutáneo. Dna. María Cespón Fernández Presento a miña tese, seguindo o procedemento axeitado ao Regulamento, e declaro que: 1) A tese abarca os resultados da elaboración do meu traballo. 2) De selo caso, na tese faise referencia ás colaboracións que tivo este traballo. 3) A tese é a versión definitiva presentada para a súa defensa e coincide coa versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que a tese non incorre en ningún tipo de plaxio doutros autores nin de traballos presentados por min para a obtención doutros títulos. En Santiago de Compostela, 9 de marzo de 2022. Asdo. María Cespón Fernández AUTORIZACIÓN DO DIRECTOR / TITOR DA TESE Uso de los IECA y ARA-II en el síndrome coronario agudo con FEVI conservada en la era del Intervencionismo Coronario Percutáneo. D. Arturo González Quintela (Tutor) D. Sergio Raposeiras Roubín (Director) D. Emad Abu-Assi Alnakeeb (Director) INFORMAN: Que a presente tese, correspóndese co traballo realizado por Dna. María Cespón Fernández baixo a nosa dirección e titorización, e autorizo a súa presentación, considerando que reúne os requisitos esixidos no Regulamento de Estudos de Doutoramento da USC, e que como director e titor desta non incorre nas causas de abstención establecidas na Lei 40/2015. De acordo co indicado no Regulamento de Estudos de Doutoramento, declara tamén que a presente tese de doutoramento é idónea para ser defendida en base á modalidade de Monográfica con reproducción de publicacións, nos que a participación da doutoranda foi decisiva para a súa elaboración e as publicacións se axustan ao Plan de Investigación. En Santiago de Compostela, 9 de marzo de 2022 Asdo. Arturo González Quintela Asdo. Sergio Raposeiras Roubín Asdo. Emad Abu-Assi Alnakeeb CONFLICTO DE INTERESES El doctorando, María Cespón Fernández, declara no tener ningún conflicto de interés en relación con esta tesis doctoral. En Santiago de Compostela, 9 de marzo de 2022 Asdo. María Cespón Fernández 2. LISTADO DE ABREVIATURAS - AAS: Ácido acetilsalicílico. - ACC: American College of Cardiology. - ACVA: Accidente cerebrovascular agudo. - ADN: Ácido desoxirribonucleico. - AHA: Sociedad americana de cardiología. - AIPW: Augmented Inverse Probability Weights. - AI: Angiotensina I. - AII: Angiotensina II. - Akt: Protein-kinasa B. - AMPA: Amiopeptidasa A. - AMPM: Amiopeptidasa M. - ATE: Average treatment effects. - ARA-II: Antagonista(s) del receptor de la angiotensina II. - ARM: Antagonistas del receptor mineralocorticoide. - α-SMA: Actina de músculo liso α. - ATP: Adenosin trifosfato. - AT1R: Receptor de angiotensina tipo 1. - AT2R: Receptor de angiotensina tipo 2. - AT4R: Receptor de angiotensina tipo 4. - B1R: Receptor de bradicinina tipo 1. - B2R: Receptor de bradicinina tipo 2. - CAM: Moléculas de adhesión celular. - DAp: Descendente anterior proximal. - DAPT: Dual antiplatelet therapy (terapia doble antiagregante). - DM: Diabetes mellitus. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 16 - EAC: Enfermedad arterial coronaria. - ECA: Enzima convertidora de angiontensina. - EPN: Endopeptidasa neutral. - ESC: Sociedad europea de cardiología. - FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo. - FGE: Filtrado glomerular estimado. - FHDE: Factor hiperpolarizante derivado del endotelio. - FRCV: Factores de riesgo cardiovascular. - FCS: Fully conditional specification - GSK3β: Glucógeno-sintasa kinasa 3β. - HR: Hazard ratio. - HTA: Hipertensión arterial. - IAM: Infarto agudo de miocardio. - IAMCEST: Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. - IAMSEST: Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST. - IC: Insuficiencia cardíaca. - ICP: Intervencionismo coronario percutáneo. - IECA: Inhibidor(es) de la enzima convertidora de angiotensina. - IPW: Ponderación de probabilidad inversa. - IRAP: Aminopeptidasa regulada por insulina. - IR: Insuficiencia renal. - IRC: insuficiencia renal crónica. - ISFC: International Society and Federation of Cardiology. - MAP-kinasa: Mitogen-activated protein-kinases. - MCMC: Monte Carlo and Markov Chains. - MDRD-IDMS: Modification of Diet in Renal Disease-Isotope Dilution Mass Spectrometry. - MINOCA: Infarto de miocardio sin lesiones coronarias obstructivas. - NFAT: Factor nuclear de células T activadas. - NNT: Número necesario a tratar Listado de abreviaturas 17 - NO: Óxido nítrico. - OR: Odds ratio; - PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno-1. - PCR: Proteína C reactiva. - PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas. - PET: Tomografía por emisión de positrones. - PG: Prostaglandinas. - PI3K: Fosfoinositol 3-quinasas kinasa. - PLC: Fosfolipasa-C. - PS: Propensity score. - RCV: Riesgo cardiovascular. - RMN: Resonancia magnética nuclear. - ROS: Especies reactivas de oxígeno. - RR: Riesgo relativo. - SCA: Síndrome coronario agudo. - sHR: Subhazard ratio. - SMAD: Suppressor of mothers against decapentaplegic. - SRAA: Sistema renina-angiotensina-aldosterona. - STT: Síndrome de TakoTsubo. - TA: Tensión arterial. - TAS: Tensión arterial sistólica. - TCI: Tronco coronario izquierdo. - TGF-β: Factor de crecimiento transformante β. - t-PA: Activador tisular del plasminógeno. - US: Ultrasensible. 3. INTRODUCCIÓN La inhibición farmacológica del sistema renina renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) como diana terapéutica ha sido uno de los avances más significativos en el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular. Específicamente, en lo relativo al síndrome coronario agudo (SCA) existen numerosos estudios que han demostrado la asociación entre el uso de los inhibidores del SRAA y la reducción de mortalidad y eventos cardiovasculares mayores. Como consecuencia, este grupo farmacológico constituye hoy unos de los cuatro pilares fundamentales del tratamiento médico del SCA, junto con las estatinas, beta-bloqueantes y agentes antiagregantes. 3.1. UNA BREVE RESEÑA HISTÓRICA En 1898, el doctor Robert Tigerstedt y su discípulo Per Bergman descubrieron, en el instituto Karolinska en Estocolmo (Suecia), el componente activo de la renina a partir del extracto salino de la corteza renal de los conejos1. Ellos demostraron que este péptido estaba íntimamente ligado con la regulación del sistema vasopresor, puesto que su administración a otros animales inducía en éstos crisis hipertensivas. Pasaron más de 30 años hasta que el grupo del Dr. Golblatt demostró, en Cleveland (EEUU), que la ligadura de la arteria renal en modelos animales conducía a la liberación de mediadores vasopresores2. De manera casi simultánea, el grupo de BraunMenéndez, en Buenos Aires (Argentina), descubría una sustancia cristalina con las mismas propiedades3. Inicialmente, esta sustancia se denominó “hipertensina” en Argentina y “angiotonina” en EEUU, aunque fue posteriormente renombrada “angiotensina”, para reflejar la contribución de ambos grupos a su descubrimiento4. Años más tarde, se identificaron dos formas fundamentales de este péptido vasopresor: angiotensina I (AI) y angiotensina II (AII), siendo MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 20 la segunda la forma activa resultante de la intervención de la enzima convertidora de angiontensina (ECA)5. La angiotensina II, además, estimulaba la liberación de aldosterona desde la zona glomerular de la corteza renal, completando así la cascada del SRAA. Uno de los hitos en la farmacología cardiovascular ha sido, indudablemente, el descubrimiento de los inhibidores de la ECA (IECA) (o factores potenciadores de la bradicinina, como inicialmente se denominaron), logrado por el Dr. Ferreira en 19706, a partir del veneno de la víbora brasileña Bothrops Jararaca, que lograba matar a sus presas al causarles una importante vasodilatación. Los primeros IECA eran análogos sintéticos de los péptidos activos de este veneno, y requerían ser administrados por vía parenteral. Fue en 1977 cuando el Dr. Ondetti logró el desarrollo del primer IECA oral: captopril7. Desde entonces, estos fármacos se han incluido en el arsenal terapéutico cardiovascular, demostrando numerosos beneficios. Simultáneamente, se describieron unas moléculas capaces de bloquear el receptor de angiotensina (los antagonistas del receptor de angiotensina II: ARA-II)8, evitando la mayor parte de los efectos deletéreos de la AII. En 1991, el Dr. Timmermans anunció la síntesis exitosa del primer ARA-II oral9. Los IECA y los ARA-II fueron ganando importancia gradualmente en la farmacopea cardiovascular, y pronto se situaron como un tratamiento muy prometedor para los pacientes con hipertensión arterial (HTA) y diversas cardiopatías, con numerosos ensayos clínicos y estudios como aval. Actualmente, sin duda, conforman uno de los pilares farmacológicos de la cardiología contemporánea. 3.2. FISIOPATOLOGÍA Y DIANAS TERAPÉUTICAS 3.2.1. Cascada neurohormonal La formación de la angiotensina es el resultado de una cascada de reacciones enzimáticas. Lejos de la clásica consideración simplista de una única vía secuencial, el SRAA conforma una compleja red con múltiples interacciones y metabolitos intermedios10,11. El primer paso de la cascada tiene lugar a partir de la liberación de renina al torrente sanguíneo desde el aparato yuxtaglomerular del riñón. Introducción 21 La renina actúa sobre el angiotensinógeno, un sustrato producido y secretado por el hígado, provocando su escisión y dando lugar a un péptido inactivo, la AI (Ang 1-10). La AI, a su vez, es hidrolizada fundamentalmente al octapéptido activo AII (Ang 1-8) por medio de la ECA, una enzima proteolítica generada por las células endoteliales de diversos órganos (pulmón, riñón, sistema nervioso central, sistema vascular y en el propio miocardio)10. En efecto, la formación de AII a nivel miocárdico es de interés al posibilitar cierta capacidad de autoregulación local en respuesta a la lesión y la inflamación secundarias a un evento isquémico agudo12. La síntesis de AII mediada por la ECA constituye el armazón principal de la cascada neurohomonal del eje SRAA. Sin embargo, existen vías no dependientes de la ECA que permiten la producción de AII de manera directa, tanto a partir del angiotensinógeno (mediada por el activador tisular de plasminógeno, catepsina G y tonina)13 como a partir de la AI (mediada por la enzima generadora de angiotensina-II sensible a quimostatina, quimasa y catepsina G).14 De hecho, el catabolismo de la angiotensina I es significativamente más complejo, y puede ser degradado por diferentes enzimas a múltiples formas de angiotensina diferentes a la AII que, aunque con menos potencia, contribuyen a los efectos cardiovasculares del SRAA10. La endopeptidasa neutral (EPN) puede catalizar la degradación de AI a Angiotensina 1-7, que a su vez, puede generarse por medio de la enzima homóloga a la ECA a partir de la Angiotensina 1-9 o bien por medio de la ECA2 a partir de la propia AII. Además, la ECA puede catalizar la formación de Angiontensina 1-5 a partir de la Angiotensina 1-7. Por último, se sabe que la AII puede ser degradada a Angiotensina III y IV por medio de la Amiopeptidasa A y M (AMPA y AMPM respectivamente)15. El último eslabón de la cadena del SRAA lo conforma la formación de la síntesis de aldosterona. La activación del receptor de angiotensina tipo I (habitualmente identificado por medio de las siglas en inglés AT1R) por medio de la AII estimula la formación de aldosterona en la zona glomerulosa de la glándula adrenal. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 22 Lámina 1. Red neurohomonal del sistema renina-angiotensina-aldosterona (modificado de 10) (AT1R, receptor de angiotensina tipo 1; AT2R, receptor de angiotensina tipo 2; AT4R, receptor de angiotensina tipo 4; t-PA, activador tisular del plasminógeno; RR, receptor de renina) Es importante destacar, además, la existencia de una vía paralela al SRAA, pero íntimamente ligada a la cascada neurohomonal, con importantes efectos en la fisiología cardiovascular. Se trata de la vía de la bradicinina. La ECA posee la capacidad de degradar la bradicinina a péptidos inactivos y por tanto, de cesar la actividad vasodilatadora que ejerce mediada por óxido nítrico (NO) y prostaglandinas (PG)16,17. 3.2.2. Receptores del SRAA: efectos cardiovasculares y potenciales dianas terapéuticas El SRAA ejerce diversas acciones fisiológicas y fisiopatológicas en el sistema cardiovascular a través de múltiples receptores. Existen dos receptores fundamentales implicados en los efectos cardiovasculares más importantes: los receptores de angiotensina tipo 1 (AT1R) y tipo 2 (AT2R). Las acciones derivadas de su activación son fundamentalmente opuestas y su equilibrio será fundamental para El SRAA conforma una compleja red neurohormonal con múltiples metabolitos intermedios que tienen efectos cardiovasculares. Introducción 23 mantener la homeostasis del sistema cardiovascular. El principal ligando de estos receptores es la AII, si bien la AIII también posee la capacidad de activar a ambos receptores. El AT2R puede ser activado también por la Angiotentinsa 1-910. No obstante, en los últimos años se ha comunicado evidencia creciente de que el SRAA actúa a través de otros receptores, con un efecto cardiovascular a priori menos relevante, pero que es necesario tener presente para la completa compresión de la activación neurohormonal. En este sentido, se ha descrito la presencia del receptorMAS (estimulado por la acción de la Angiotensina 1-7) y el receptor de angiotensina tipo 4 (AT4R, también conocido como aminopeptidasa regulada por insulina –IRAP-)15. Por otra parte, aunque no depende directamente de la angiotensina, es necesario destacar que la renina puede ejercer acciones directas (angiotensina-independientes) a través de la activación del receptor de la (pro)renina (RPR). 18 De esta forma, la visión tradicional del SRAA como una cascada lineal evoluciona a una estructura conformada por 5 “ejes” de acción19, que se corresponden con cada uno de estos receptores (ver láminas 2-7). 3.2.2.1. Receptor de Angiotensina Tipo 1 (eje AII/AT1R) El efecto cardiovascular más relevante de los originados por la activación del ATR1 es la vasoconstricción. Asimismo, pone en marcha mecanismos de inflamación y ateroesclerosis, hipertrofia miocárdica, rigidez vascular y fibrosis. Además, desencadena la liberación de aldosterona, lo que induce a su vez retención de Na+ y el remodelado miocárdico, vascular y glomerular. Por todo ello, el bloqueo de este receptor es la piedra angular actual del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), HTA y patologías vasculares como las enfermedades aneurismáticas y la ateroesclerosis10. Lámina 2. Receptor y ligando del eje AII/AT1R MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 24 3.2.2.2. Receptor de Angiotensina Tipo 2 (eje AII/AT2R) Este receptor pone en marcha efectos esencialmente antagónicos a los del receptor ATR1. Es un potente mediador de la vasodilatación, con efectos antiproliferativos y antiinflamatorios. Estudios realizados en modelos animales han demostrado que la estimulación farmacológica directa de ATR2 podría mejorar la función sistólica y diastólica tras un infarto agudo de miocardio (IAM), mediante los efectos antiapoptóticos y antiinflamatorios directos sobre las células miocárdicas20. Por otra parte, este receptor es responsable de algunos efectos beneficiosos a nivel metabólico y sistémico, que redundan en beneficios cardiovasculares, como es la adipogénesis de grasa parda21. 3.2.2.3. Receptor MAS (eje AII/Angiotensina 1-7/MASreceptor) La estimulación del receptor MAS por parte de la Angiotensina 1-7 ejerce funciones cardioprotectoras. Produce vasodilatación mediada por la producción endotelial de NO, logrando el control satisfactorio de la tensión arterial en modelos animales intrínsecamente hipertensos22,23. De la misma forma, la administración de agonistas de este receptor en modelos animales se correlacionó con una menor incidencia y duración de arritmias por reperfusión24. Además, se ha observado que tiene efectos antiinflamatorios, que podrían traducirse en la regresión de la ateromatosis. Se han reportado los efectos beneficiosos del tratamiento con Angiotensina 1-7 en el tamaño de las lesiones ateroescleróticas aórticas, así como de la carga de macrófago y citoquinas inflamatorias en la placa, en ratones knock-out para ApoE25. Lámina 3. Receptor y ligando del eje AII/AT2R Lámina 4. Receptor y ligando del eje Angiotensina 1-7/MAS Introducción 31 3.3.1.4. Otros procesos facilitadores del remodelado: inflamación, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. Los procesos inflamatorios reducen la concentración miocárdica de ATP (adenosin trifosfato) y fosfocreatina, lo que dificulta el metabolismo mitocondrial de los carbohidratos, así como la oxidación de los ácidos grasos. En este contexto, se ponen en marcha vías metabólicas acidogénicas e ineficaces como la glucólisis, que logra hacer frente a las demandas energéticas mediante reacciones anaeróbicas. Esto se traduce en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que perpetúan el daño mitocondrial34. De algún modo, todos los mecanismos de remodelado miocárdico están ligados a la disfunción mitocondrial. En modelos murinos, se pudo comprobar la relación directa entre la activación neurohormonal (concretamente mediada por la AII) con el incremento en la producción de ROS, lo que favorecía el remodelado patológico contribuyendo a la hipertrofia y fibrosis miocárdica35. Gran parte de la morbilidad y mortalidad en los pacientes que han sufrido un IAM y que han sobrevivido a la fase aguda es consecuencia de los procesos de remodelado que tienen lugar después del daño tisular. El remodelado cardíaco está generalmente asociado al tamaño inicial del IAM. Por este motivo, la prioridad en el tratamiento de estos pacientes debe ser la aplicación de terapias de reperfusión precoz. En este sentido, la revascularización coronaria (o la angioplastia primaria en el seno del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST –IAMCEST-) ha demostrado un beneficio pronóstico intrínseco, puesto que reduce considerablemente el área de daño miocárdico y, por tanto, el remodelado patológico28. La detención del remodelado miocárdico es el mecanismo de acción fundamental por el que los inhibidores del SRAA son beneficiosos en el contexto del IAM. El IAM ocasiona un aumento significativo de la expresión de los receptores AT1R en el miocardio no infartado, lo que condiciona un “secuestro” de la angiotensina II plasmática. Los inhibidores del SRAA impiden la acción de esta AII circulante, tanto mediante la disminución de su síntesis (mediante la MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 32 inhibición de la ECA) como mediante el bloqueo directo de sus receptores36. Es más, el bloqueo farmacológico del SRAA contribuye en cierto modo a un aumento de la producción local de AII como mecanismo compensatorio. De esta forma, el aumento de la producción de AII en presencia del bloqueo de AT1R, puede contribuir a la minimización de los efectos deletéreos del SRAA mediante la activación del AT2R36. Si bien la mayor parte de la experiencia científica relativa a la inhibición del SRAA como tratamiento de los procesos de remodelado patológico mana de estudios desarrollados en el contexto de la IC, también se ha testado la eficacia de los IECA y ARA-II en el contexto del IAM. En uno de los primeros ensayos clínicos publicados sobre el remodelado ventricular en pacientes con disfunción ventricular asintomática en contexto de SCA, se constató cómo el tratamiento precoz con captopril contribuía a mantener los volúmenes ventriculares inalterados al cabo de las semanas, comparado con la combinación de furosemida y placebo37. Además, el tratamiento con IECA se asoció a una reducción del volumen telesistólico y un aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). No obstante, no se debe perder de vista que los grandes ensayos clínicos desarrollados para la evaluación del efecto del tratamiento precoz con IECA y ARA-II en pacientes con IAM demostraron que el mayor beneficio se obtenía durante la primera semana después del evento38-41, poniendo de manifiesto que es posible que existan otros mecanismos favorables más precoces, más allá de la modulación del remodelado ventricular, como es el efecto precoz sobre la expansión del IAM o beneficios secundarios a los efectos vasomotores (inhibición de la disfunción endotelial o un incremento en el flujo coronario colateral). Uno de los efectos favorables fundamentales de los inhibidores del SRAA en el contexto del SCA se debe al bloqueo de los procesos que derivan en el remodelado miocárdico patológico (fibrosis, hipertrofia, etc.). Introducción 33 3.3.2. Ateroesclerosis La ateroesclerosis es el resultado de la respuesta inflamatoria de la pared arterial a distintos estímulos nocivos42. La disfunción endotelial es el primer paso en la formación de la placa de ateroma, y da lugar a la expresión de moléculas de adhesión celular (CAM), adherencia y migración de los leucocitos circulantes a través de la pared endotelial y formación de la capa fibrosa y núcleo lipídico, cuyo crecimiento compromete progresivamente la luz arterial43. Existe una importante y estrecha relación entre la formación de la placa ateroesclerótica y la activación del SRAA. Sin embargo, y tal y como se expuso anteriormente, en función del eje de activación que predomine, se pondrán en marcha mecanismos proo antiaterogénicos. La activación del AT1R puede inducir disfunción endotelial y alteraciones a nivel del músculo liso vascular17. Además, incrementa el estrés oxidativo a través de la producción de ROS, y acelera la ateroesclerosis mediante la activación de la vía de la MAP-kinasa (mitogen-activated protein-kinases), que promueve la expresión y la liberación de citoquinas inflamatorias, proteínas quimiotácticas de monocitos y CAM17. A su vez, el LDL oxidado (componente esencial de las placas de ateroma, con poder pro-inflamatorio y citotóxico para el endotelio), favorece la sobreexpresión de los receptores AT1R, perpetuando este ciclo44. Por otra parte, la activación de los receptores AT1R y AT4R aumenta la expresión del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno-1), un potente mediador protrombótico, por lo que podría tener un papel importante en el contexto de la cardiopatía isquémica45. En contraposición, tanto el receptor MAS como el receptor AT2R actúan de manera antagónica, condicionando una mayor producción y liberación de NO, que ejerce efectos protectores a nivel endotelial. Además, disminuyen la síntesis de mediadores inflamatorios46. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 34 Lámina 11. SRAA y sus efectos sobre los mecanismos de aterogénesis. El uso de inhibidores del SRAA se ha relacionado con una importante reducción de marcadores de inflamación, que a su vez juegan un papel crucial en la ateroesclerosis (PCR {proteína C reactiva}, TNF-α [factor de necrosis tumoral-α}, IL-6 {interleucina 6}…)47. Es más, el ensayo aleatorizado EFFERVESCENT (“Effect of Valsartan on Endothelial Function, Oxidative Stress, Carotid Atherosclerosis, and Endothelial Progenitor Cells”) relacionó el tratamiento con valsartan con la disminución del grosor íntima-media medido por resonancia en pacientes con ateroesclerosis subclínica48. Asimismo, la terapia con inhibidores del SRAA ha demostrado en los grandes ensayos clínicos una importante reducción en la incidencia de eventos coronarios y eventos cardiovasculares mayores, desproporcionada en relación con el relativamente modesto descenso de la presión arterial. Estos hallazgos dejan un intuir un posible efecto modulador directo sobre el proceso de ateroesclerosis17. De este modo, surgieron varios ensayos clínicos cuyo objetivo fue evaluar la capacidad protectora de los inhibidores del SRAA en relación con los eventos cardiovasculares en pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV).  El ensayo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)49 demostró que el tratamiento con ramipril reducía significativamente la mortalidad global y los eventos cardiovasculares (tanto la mortalidad cardiovascular como la incidencia de IAM) en pacientes con alto RCV (de los cuales, el Introducción 35 80% tenía ya enfermedad arterial coronaria {EAC}, y más de la mitad ya había sufrido un IAM).  Posteriormente surgieron dos nuevos ensayos: el ensayo EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) y el ensayo PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme), centrados exclusivamente en pacientes con antecedente documentado de EAC estable. El estudio EUROPA50 reportó que el tratamiento con perindopril reducía la mortalidad y los eventos cardiovasculares (IAM y desarrollo de IC). Sin embargo, el estudio PEACE51 no encontró beneficio en el uso de trandolapril ni en términos de mortalidad y ni en cuanto a eventos cardiovasculares. Lámina 12. Comparación de los resultados de los ensayos clínicos HOPE, EUROPA y PEACE Los hallazgos, aparentemente contradictorios, se pusieron en relación con las diferencias en las características basales de los pacientes incluidos en cada uno de los ensayos. En primer lugar, los pacientes incluidos en el estudio PEACE recibían un manejo más intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que los pacientes incluidos en el HOPE y en el EUROPA (el 70% de los pacientes en el PEACE recibían terapias hipolipemiantes, frente al 29% del HOPE y el 56% del EUROPA). Además, el porcentaje de pacientes sometidos a revascularización previa a la inclusión en el estudio también variaba significativamente entre los tres estudios (el 72% en el MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 36 ensayo PEACE, frente al 54% del EUROPA y el 40% del estudio HOPE)52. Por último, existen datos que sugieren que el RCV de los pacientes incluidos en estos ensayos difería significativamente, siendo los pacientes del ensayo PEACE los que menos riesgo presentaban. Este hecho queda reflejado en el análisis del porcentaje de muerte por causa cardiovascular entre los pacientes del brazo placebo de los tres estudios. En el ensayo HOPE, el 63% de los pacientes tratados con placebo presentó muerte por causa cardiovascular, frente al 59% del EUROPA y el 47% del PEACE. En la población general, pareada por edad y sexo, el porcentaje de muerte cardiovascular es del 35%52. Lámina 13. Mortalidad cardiovascular y riesgo cardiovascular de la población en los ensayos HOPE, EUROPA, PEACE y de la población general pareada Sin embargo, en análisis posteriores del ensayo PEACE se observa que el beneficio pronóstico es similar entre los diferentes subgrupos de pacientes según el RCV. Esto indica que probablemente el grado de Introducción 37 RCV basal no juegue un papel tan importante como inicialmente se estimó. De este modo, el resultado aparentemente neutral del PEACE se deba probablemente a la falta de poder estadístico para detectar diferencias moderadas en los eventos. Puestos en común, los resultados demuestran que el tratamiento con inhibidores del SRAA se relaciona con una reducción de la mortalidad y eventos cardiovasculares (IAM, IC y accidente cerebrovascular agudo {ACVA}) en pacientes con alto RCV, por lo que su uso debería considerarse en todos los pacientes con enfermedad coronaria. Estos hallazgos reflejan el importante nexo existente entre el SRAA y los procesos aterogénicos. 3.3.3. Vasodilatación independiente de Angiotensina La disfunción endotelial es frecuente en pacientes expuestos crónicamente a FRCV y a estados proinflamatorios que aumentan el estrés oxidativo. Esto provoca cambios estructurales y funcionales en el endotelio que favorecen la ateroesclerosis y suponen el desarrollo de eventos cardiovasculares. Una característica del endotelio disfuncionante es el desequilibrio en la biodisponibilidad del NO, que es consecuencia tanto de la menor producción del NO por la NO-sintasa, como del aumento del catabolismo del NO por medio de ROS. Los IECA aumentan la producción de NO mediante dos vías, ambas mediadas por la ECA. La primera, de manera indirecta, mediante la disminución de la síntesis de AII, reduciendo secundariamente la producción de ROS, tal y como se expuso en apartados anteriores17. La segunda vía, de manera directa e independiente de la primera, inhibiendo la degradación de la bradicinina, que a su vez estimula la liberación local de NO17,53. La activación del SRAA está íntimamente ligada a la aterogénesis, mediada principalmente por la inflamación, disfunción endotelial y efectos protrombóticos de la AII. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 38 3.3.3.1. Receptores y efectos de la vía de la bradicinina La bradicinina ejerce sus acciones, tanto sistémicas como locales, a través de dos receptores de membrana (el receptor de bradicinina tipo 1 {B1R} y el tipo 2 {B2R}). De manera general, B2R es un receptor expresado de manera constitutiva y abundante en el endotelio, mientras que el receptor B1R se expresa basalmente en pequeña cantidad, que aumenta considerablemente en respuesta a los estímulos estresores (como por ejemplo, el daño por isquemia en el SCA)54. En individuos sanos, el receptor B2R es el principal mediador de las acciones cardioprotectoras de la bradicinina, mientras que el B1R cobra mayor importancia en los estados patológicos. De hecho, en pacientes con SCA se produce una sobreexpresión de los genes codificantes de B1R, y secundariamente, la inversión de la ratio de receptores B1R/B2R55. El B2R se activa directamente a través de la bradicinina, mientras que el B1R se activa a través de un metabolito, Des-Arg(9)-bradicinina. Ambos receptores ponen en marcha la liberación de NO, del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (FHDE) y de prostaglandinas (PG), que actúan como segundos mensajeros54. Estudios desarrollados en modelos animales genéticamente modificados han mostrado diferencias en cuanto a los efectos cardiovasculares específicos de cada receptor, aunque su relevancia clínica no se conoce56. Se postula que, aunque ambos receptores median efectos a priori favorables para el sistema cardiovascular, la activación selectiva de B2R se relaciona con efectos predominantemente beneficiosos, mientras que la activación única de los B1R condicionaría, además, efectos nocivos a nivel proinflamatorio y metabólico en el miocardio isquémico. Los efectos de la bradicinina se pueden dividir en los que son “vasculares” o dependientes de presión arterial o en los que son independientes de presión arterial, ambos con un papel potencialmente relevante en el contexto de la cardiopatía isquémica aguda. Entre los primeros, destacan el efecto hemodinámico de la vasodilatación sistémica y de la vasculatura renal (con efectos natriuréticos). Entre los segundos, cobra especial importancia la Introducción 39 reducción del estrés oxidativo por liberación de NO, el equilibrio favorable de la fibrinólisis (mediante el aumento de t-PA) y la protección de la pared vascular, condicionando una reducción de la inflamación y la apoptosis. Lámina 14. Cascada de acción de la bradicinina Sin embargo, el aumento de la concentración plasmática de bradicinina ocasiona también otros efectos, no deseables, como es la tos seca, responsable de la intolerabilidad de los IECA en 10-20% de los sujetos17. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 40 3.3.3.2. Inhibición de la degradación de la bradicinina mediada por IECA La ECA posee dos dominios catalíticos homólogos que median la degradación de la bradicinina a péptidos inactivos, mientras que el clivaje de AI a AII sólo ocurre a nivel del dominio C-terminal de la ECA57. Además, se ha descrito que la concentración media inhibitoria máxima (IC50) de ECA, interpolada desde las curvas de los ensayos de unión competitiva obtenidas con AI y con bradicinina como ligandos es 2,75 μM y 1,28 μM respectivamente58. Todo ello sugiere que la afinidad de la ECA es mayor por la bradicinina que por la AI y que, por tanto, los IECA son más eficaces inhibiendo la degradación de la bradicinina que inhibiendo la producción de AII. 54 Muchos autores han reportado diferencias en la eficacia de los IECA y los ARA-II en cuanto a pronóstico cardiovascular, tal y como se discutirá en posteriores apartados de este trabajo. Estas diferencias precisamente se atribuyen, entre otros motivos, a la capacidad de los IECA de aumentar la concentración de las bradicininas, de la cual carecen los ARA-II. 3.3.3.3. Relevancia de la vía de la bradicinina Un subestudio del ensayo EUROPA, el estudio PERTINENT (PERindopril Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction, and Neurohormonal activation Trial)59, demostró que el tratamiento prolongado (durante 1 año) con IECA (perindopril) en pacientes con EAC estable, lograba la restauración de los niveles plasmáticos de bradicinina a cifras próximas a las de sujetos sanos. Además, mostró una reducción de la tasa de apoptosis y una mayor expresión de NOsintasa en el tejido endotelial. La vía de la bradicinina es de especial importancia en la explicación fisiopatológica del efecto dosis-dependiente de los IECA en comparación con otros bloqueadores del SRAA. Tanto los IECA como los ARA-II logran bloquear la actividad de la vía de la AII a dosis relativamente bajas del fármaco, lo que se correlaciona clínicamente con un efecto hipotensor precoz (ver lámina 15, área marcada con un “1”). Una vez que se produce la saturación farmacológica de esta vía, Introducción 47 péptido natriurético atrial y noradrenalina. De manera consistente con el CONSENSUS-II, se describió que el uso de enalapril sólo disminuyó de manera significativa los niveles de péptidos atriales en pacientes que habían desarrollado IC clínica, mientras que en los pacientes en Killip I (en los que la activación neurohormonal es posiblemente más modesta) no se apreciaron diferencias.  Años más tarde, se publicó el ensayo GISSI-3 (“Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico”)39, un estudio multicéntrico, randomizado y con diseño factorial que comparaba la eficacia pronóstica del uso de IECAs (lisinopril) frente al uso de nitratos transdérmicos, comparado a su vez con la combinación de ambos. Los resultados mostraron una disminución significativa de la mortalidad y del evento combinado de mortalidad, IC clínica y disfunción ventricular (FEVI <35%) en los pacientes tratados con lisinopril de manera precoz frente a los otros grupos de estudio. No obstante, las tasas de reinfarto, angina postinfarto, shock cardiogénico y ACVA no diferían entre el grupo tratado con lisinopril y los controles. Los autores destacaron también la alta incidencia de hipotensión secundaria al uso de IECA, pero resaltaban que no encontraron relación entre ésta y un aumento de mortalidad, haciendo hincapié en el diferente pronóstico de la hipotensión en función de la etiología (yatrogénica vs hipotensión espontánea asociada a IAM). Además, el beneficio de la administración precoz (y limitada en el tiempo, sólo durante las 6 semanas post-IAM) no sólo mostraba beneficios durante el tratamiento: aunque el análisis de los resultados a los 6 meses no mostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad, sí que reflejó una disminución significativa del evento combinado de mortalidad y disfunción ventricular, y de manera más importante, del desarrollo de IC clínica en el grupo de intervención73. De hecho, los resultados eran mejores en aquellos pacientes que presentaban disfunción ventricular (FEVI≤ 35%), alteraciones contráctiles segmentarias y, sobre todo, signos MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 48 clínicos de IC al final del tratamiento (a las 6 semanas del IAM). De igual manera que en el ensayo original, no se encontraron diferencias en cuanto a reinfarto o eventos arrítmicos.  En esta línea, desde una perspectiva universal o no selectiva, el ensayo clínico ISIS-4 (“Fourth International Study of Infarct Survival”)40 profundizó en los efectos de la administración precoz de captopril en una muestra poblacional muy amplia (más de 58.000 pacientes). Se observó una reducción significativa de la mortalidad durante el primer mes (aproximadamente una reducción del riesgo relativo {RR} del 7% respecto a placebo, y 5 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados). Además, este aumento en la supervivencia se mantuvo a largo plazo, con 5,4 vidas salvadas por cada 1.000 personas tratadas al cabo de 12 meses. El beneficio absoluto de la terapia con IECA parecía especialmente alto en algún subgrupo de población de alto riesgo, como eran aquellos pacientes con antecedente de IAM previo o IC clínica al ingreso (en torno a 10 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados).  También desde una perspectiva universal, en 1995 se publicaron los resultados del ensayo CCS-1 (Chinese Cardiac Study)41, en el que se analizaba el impacto pronóstico de captopril administrado en las primeras 36 horas desde la sospecha de IAM, con un total de 13.634 pacientes incluidos. Los resultados de este estudio apoyaban las conclusiones de los grandes estudios previos: la terapia precoz con IECA era segura y aportaba un beneficio pronóstico en cuando a mortalidad a corto plazo, con una reducción de, aproximadamente, 5 muertes por 1.000 pacientes tratados durante el primer mes. Los autores del estudio recalcan que a pesar de que este beneficio en la supervivencia no alcanza la significación estadística frente a placebo (p = 0.006), los resultados obtenidos (en conjunto con los reportados por los otros grandes estudios) parecen contribuir a demostrar de forma definitiva que el uso de IECA es beneficioso en el contexto agudo del IAM. Introducción 49 Lámina 17. Resumen de las características de los ensayos clínicos realizados con IECA desde una perspectiva universal (OR, Odds Ratio; TA, tensión arterial; TAS, tensión arterial sistólica) MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 50 Analizados en conjunto, los resultados de estos estudios muestran una reducción significativa de la mortalidad de los pacientes tratados con IECA frente a los del grupo placebo, logrando evitar, globalmente, 4.8 muertes por cada 1000 pacientes tratados durante el primer mes. Específicamente, más del 80% de las muertes evitadas corresponden al periodo de tratamiento de la primera semana post-IAM (días en los que la mortalidad suele ser más elevada). Esto sugiere que existen mecanismos que juegan un papel más allá del proceso de remodelado. Estos mecanismos podrían incluir un efecto precoz en la expansión del IAM, una reducción de la activación neurohormonal o un incremento en el flujo coronario colateral.74 Lámina 18. Comparación de los ensayos clínicos de IECA con perspectiva universal. Modificado de 74,75 (OR, Odds Ratio) Si bien los hallazgos eran prometedores, la disparidad de los resultados en los diferentes ensayos y los buenos resultados exploratorios en los análisis por subgrupos, sugerían la posibilidad de que existiesen subgrupos de pacientes con características concretas que obtendrían un mayor beneficio de la terapia con inhibidores del SRAA. Introducción 51 En relación con la edad, se demostró una tendencia a una mayor reducción de la mortalidad entre los pacientes más jóvenes, sin claras diferencias en función del sexo. En pacientes con alto RCV, como son aquéllos con antecedente de IAM, diabetes mellitus (DM) e HTA, se observó una mayor reducción de la mortalidad solamente en términos absolutos (dado el mayor riesgo de mortalidad ya inherente a esas características). De forma conjunta, se obtuvo una reducción de 8.9 vs 4.1 muertes por cada 1.000 pacientes tratados en el caso de sujetos con y sin antecedente de IAM respectivamente, 17.3 frente 3.2 vidas salvadas por cada 1000 tratados en función de presentar o no DM y 9.0 vs 2.1 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados en el caso de la HTA. De igual manera, la clase Killip no se correlacionaba de manera significativa con una reducción proporcional de la mortalidad. Sin embargo, la localización del infarto (pared ventricular anterior) sí se relacionó con un mayor beneficio de la terapia con IECA74. Para dar respuesta a este planteamiento, surgieron varios ensayos clínicos específicamente centrados en diferentes subpoblaciones de pacientes con infarto agudo de miocardio. 3.4.2. Ensayos selectivos: En busca del perfil óptimo en SCA para el tratamiento con IECA o ARA2 3.4.2.1. Pacientes con disfunción ventricular o IC: En base a los hallazgos y excelentes resultados clínicos del uso de los inhibidores del SRAA en el ámbito de la IC, se diseñaron varios ensayos cuyo objetivo era evaluar la eficacia clínica y pronóstica del uso de estos fármacos en pacientes con IAM que presentasen síntomas de IC o disfunción ventricular.  Para dar respuesta a esta cuestión se diseñó el estudio SAVE (“Survival and Ventricular Enlargement”)76, un ensayo clínico Los grandes ensayos clínicos clásicos realizados en población con SCA no seleccionada demostraron, de manera global, una reducción de la mortalidad asociada al tratamiento con IECA. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 52 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para analizar, por primera vez y de manera directa, el uso de IECA en pacientes con disfunción ventricular (FEVI ≤40%, medida mediante ventriculografía por radionúclidos) posterior a un IAM, sin signos clínicos de IC. Los investigadores concluyeron que el inicio precoz de tratamiento con un IECA tras un IAM (captopril, en los 3-16 días posteriores) reducía significativamente la mortalidad, los eventos cardiovasculares mayores e ingresos por IC.  Estos hallazgos se complementaron con los ofrecidos por el ensayo AIRE (“Acute Infarction Ramipril Efficacy”)77, en el que se incluyeron pacientes que habían desarrollado clínica de IC en los días posteriores al IAM. Los IECAs se relacionaron con una disminución muy significativa de la mortalidad por todas las causas. Este beneficio se observaba de manera muy precoz (en las primeras semanas de tratamiento, a diferencia del ensayo SAVE, con pacientes asintomáticos, en los que no se observaban diferencias hasta pasado casi un año de tratamiento) y de manera mantenida en el tiempo, tal y como demostró la extensión del estudio (AIREX (“AIRE Extension”)78) en el análisis de resultados a 59 meses. No obstante, cabe destacar que en este estudio no se hace mención a la FEVI y que tampoco incluía pacientes sometidos a coronariografía percutánea. Es preciso tener en cuenta que prácticamente la mitad de los pacientes que manifiestan evidencia clínica IC en el contexto de un IAM tendrán una FEVI >40%. En un subestudio del AIRE, se constató que la FEVI media de los pacientes incluidos era del 39%, con una distribución simétrica alrededor de este valor, y un número sustancial de pacientes por encima de este valor (en torno al 40% de los incluidos)79.  Más tarde, el ensayo TRACE (“Trandolapril Cardiac Evaluation)80 aleatorizó el uso de trandolapril vs placebo en un grupo de 1.749 pacientes con evidencia ecocardiográfica de disfunción ventricular (FEVI ≤35%) entre los días 3-7 post-IAM. El uso de IECA se asoció con un descenso significativo a largo plazo (24-50 meses) de mortalidad global y por causa cardiovascular, de desarrollo de IC grave así como de muerte súbita (beneficio no reportado en el tratamiento con IECAs hasta el momento). A diferencia del ensayo Introducción 53 SAVE, el riesgo de reinfarto no se redujo en este grupo de pacientes (quizás por la adopción de criterios de definición más estrictos). Lámina 19. Resumen de las características de los ensayos clínicos realizados con IECA en pacientes con disfunción ventricular o IC (IC95%, intervalo de confianza al 95%; RR, riesgo relativo; RRR, reducción del riesgo relativo). MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 54 A pesar de las diferencias metodológicas, los tres ensayos mostraron similares tasas de reducción de mortalidad (tal y como se muestra en la Lámina 19). Esto permite concluir que el uso de IECA aporta un beneficio pronóstico en pacientes con signos clínicos de IC y, sobre todo, con disfunción ventricular medida por una técnica de imagen, tras un IAM. En base a estos resultados, se desarrollaron posteriormente varios ensayos cuyo cometido era evaluar si los beneficios que aportaban los IECA en los pacientes con disfunción ventricular (FEVI ≤35%) o clínica de IC tras un IAM eran aplicables también a los ARA-II:  El primer ensayo diseñado para evaluar la eficacia de los ARA-II fue el OPTIMAAL (“Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan”) 81, que comparó Losartan vs Captopril en pacientes con datos clínicos de IC en los primeros 10 días post-IAM. No hallaron diferencias en cuanto a mortalidad por todas las causas o reinfarto entre ambos fármacos, por lo que se cumplieron las condiciones de no inferioridad de Losartan. Aunque Losartan fue mejor tolerado que Captopril, los resultados del estudio no permitieron recomendar un grupo farmacológico sobre el otro en este contexto clínico.  Estos resultados se complementaron con los del ensayo randomizado VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion)82, cuyo objetivo principal era comparar la no-inferioridad del uso precoz de Valsartan frente a Captopril, administrados de manera precoz tras el IAM (entre 0.5 y 10 días post-IAM). Además, este ensayo sería pionero en estudiar la eficacia y seguridad del uso concomitante de ambos grupos farmacológicos. Los investigadores compararon tres grupos de tratamiento: Valsartan, Captopril, y la terapia combinada con ambos. No se encontraron diferencias entre los tres esquemas de tratamiento (con similares tasas de mortalidad global, mortalidad cardiovascular, reinfarto y hospitalizaciones por IC) y demostraron que Valsartan es no inferior a Captopril en el tratamiento de pacientes con IAM e IC. Cabe destacar que la tasa de eventos adversos sí fue mayor en el grupo de terapia combinada (Captopril junto con Valsartan). Introducción 55 Lámina 20. Resumen de las características de los ensayos clínicos realizados con ARA-II en pacientes con disfunción ventricular o IC (HR, Hazard Ratio; IC 95%, intervalo de confianza del 95%) MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 56 En definitiva, tanto el tratamiento con IECA como con ARA-II en el contexto del SCA en pacientes con IC o disfunción ventricular mostraba unos muy buenos resultados. Esto favoreció la rápida inclusión de estos fármacos en las guías de recomendación clínica y, por ende, en el arsenal terapéutico ofrecido a estos pacientes. Lámina 21. Comparación de los ensayos clínicos de IECA y ARA-II en pacientes con IC o disfunción ventricular. Modificado de82 (HR, Hazard Ratio) De hecho, la comparación entre la estrategia de tratamiento universal con IECA o ARA-II a todos los pacientes con SCA (sin definir un perfil, con criterios de inclusión laxos) frente al tratamiento de pacientes seleccionados (en este caso, pacientes que desarrollaban IC clínica o disfunción ventricular) es muy reveladora. Si bien los ensayos con perspectiva universal tenían un tiempo de seguimiento significativamente menor, el hecho de dirigir el tratamiento a un grupo de pacientes específico mejoraba francamente los resultados (tal y como se puede apreciar en la Lámina 22, en la que se compara el NNT{número necesario a tratar} de los diferentes ensayos). Introducción 63 3.4.2.3. Tipo de IAM: IAMCEST vs IAMSEST. Es muy difícil extraer conclusiones sobre la eficacia clínica del tratamiento con IECA en pacientes con IAMCEST e IAMSEST en los ensayos clínicos de la era pre-ICP. En muchos de ellos, se establecen definiciones electrocardiográficas muy laxas como criterio de inclusión en el propio ensayo. Además, en la mayor parte de los estudios se emplea una nomenclatura no aplicable completamente a la actualmente reconocida por las sociedades científicas internacionales para la clasificación de los IAM. Quizás, la dicotomía clásica que mejor aplica a los criterios actuales de distinción entre IAMSEST e IAMCEST es la de IAM con onda Q e IAM sin onda Q. En este sentido, varios ensayos clínicos presentaron los resultados del análisis por subgrupos en el que comparan los pacientes con IAM con desarrollo de Q patológica y pacientes con IAM sin Q.  El ensayo SAVE76 no encontró diferencias ni en términos de mortalidad global ni en términos de mortalidad cardiovascular y morbilidad en función de los diferentes tipos de IAM (con y sin desarrollo de Q). De las misma manera, el ensayo ISSIS-440, tampoco encontró diferencias en función del ECG de presentación de manera global, salvo en el caso del IAMCEST anterior, en el que el uso de captopril mostró beneficios en términos de mortalidad.  Otros ensayos, como el AIRE77, TRACE80 o el CCS-141 no incluyeron subanálisis comparativos entre los distintos tipos de IAM.  Por último, el ensayo CONSENSUS-II38 y el CATS90 sólo incluyeron pacientes con IAMSEST e IAMCEST respectivamente, lo que no permite establecer una comparativa entre ambos tipos. El uso de IECA en pacientes con IAM de localización anterior, en combinación con el tratamiento trombolítico, demostró mejorar el pronóstico de los pacientes. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 64  Los investigadores del grupo SMILE87 publicaron un análisis post hoc del subgrupo de pacientes con IAMSEST anterior94 que habían sido incluidos en el ensayo original. Se trataba de un grupo no sometido a terapias de reperfusión. Hallaron que, de manera análoga a los resultados sobre la muestra poblacional completa, los pacientes con IAMSEST anterior tratados precozmente con zofenopril presentaban una menor incidencia del evento combinado de muerte e IC a las 6 semanas, así como de mortalidad global al año de tratamiento. Además, los investigadores señalaron que, sorprendentemente, el beneficio observado en este grupo de pacientes superaba el beneficio reportado para la población general no seleccionada. 3.4.3. IAM con FEVI conservada Existe evidencia de que el remodelado ventricular puede tener lugar incluso en pacientes con infartos de pequeña extensión y función ventricular conservada (entendida como FEVI ≥40%) en el periodo inmediato posterior al IAM, causando progresivamente dilatación ventricular tardía. La eficacia y el beneficio pronóstico del uso de IECA y ARA-II está bien establecida en pacientes con IC o disfunción ventricular. Por otra parte, existen varios estudios, como ya se expuso en anteriores apartados, que incluyeron pacientes con cardiopatía isquémica estable y FEVI conservada, en los que se constata que estos fármacos mejoran el pronóstico. Un metanálisis recientemente publicado revela que los IECA, pero no los ARA-II, disminuyen el riesgo de IAM no fatal, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas en el contexto de la cardiopatía isquémica estable sin disfunción ventricular. 95 En los ensayos clínicos de la era pre-ICP, no se encontraron diferencias en la eficacia del tratamiento con IECA según el tipo de IAM (IAMCEST o IAMSEST). Introducción 65 Sin embargo, existe poca evidencia sobre el uso de estos fármacos en pacientes FEVI preservada y sin datos clínicos de IC, en el contexto concreto del SCA:  El ensayo aleatorizado PREAMI (Perindopril and Remodelling in Elderly with Acute Myocardial Infarction)96 fue diseñado para comparar la eficacia de perindopril frente a placebo en pacientes mayores de 65 años con IAM reciente y FEVI preservada (≥40%). Perindopril se asoció a una reducción significativa del evento combinado de muerte, hospitalización por IC o remodelado ventricular (definido según volúmenes ventriculares e índices de asincronía) al cabo de un año de tratamiento (Hazard Ratio {HR} 0,22, intervalo de confianza al 95% {IC 95%} 0,16-0,28). Sin embargo, perindopril no mostró una reducción significativa de cada uno de los componentes del endpoint primario por separado, salvo en el caso del remodelado ventricular. Cabe reseñar que en este estudio, de los 1.252 pacientes incluidos, aproximadamente sólo la mitad de ellos habían sido sometidos a revascularización mediante trombolisis (la mayor parte, en las primeras 6 horas del IAM), y que la aleatorización, y por tanto el inicio del tratamiento, se inició a partir de la primera semana en adelante.  En 2007 se publicaron los resultados del ensayo SMILEISCHEMIA97, un ensayo aleatorizado cuyo objetivo era conocer los efectos cardioprotectores de los IECA (zofenopril) tras un SCA, en pacientes con FEVI conservada, sin otra indicación médica para el tratamiento con estos fármacos. Se aleatorizaron 349 pacientes a recibir zofenopril o placebo durante 6 meses. Todos los pacientes del estudio habían sido sometidos a trombolisis, y habían recibido tratamiento con IECA durante las 6 semanas inmediatamente posteriores al IAM (la randomización con placebo era posterior). Los resultados del estudio reflejaron una menor carga isquémica global (reducción en torno a un 40% en los eventos) en el brazo de tratamiento con zofenopril, evaluada fundamentalmente mediante cambios electrocardiográficos y mediante ergometrías en el seguimiento ambulatorio. Además, también hubo una menor necesidad de angioplastia o revascularización quirúrgica durante MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 66 el seguimiento, pero no se observaron diferencias en cuanto a la incidencia de reinfartos. Lámina 24. Resultados de los ensayos clínicos de IECA en pacientes con SCA y FEVI conservada (RAR, reducción absoluta del riesgo) De manera casi simultánea se publicaron los resultados de varios estudios que, aunque no incluían exclusivamente pacientes con FEVI conservada, los altos porcentajes que representaban estos pacientes en el total de población, permiten extraer conclusiones válidas:  En 2004 se publicaba el estudio JAMP (Japanese Acute Myocardial Infarction Prospective)98, uno de los primeros ensayos realizados sobre el beneficio del uso de IECA en el periodo post-IAM, en pacientes asiáticos a largo plazo (seguimiento medio de 5,8 años). Aunque no se trataba de un estudio inicialmente diseñado para la inclusión de pacientes con FEVI conservada, la realidad es que de 888 pacientes finalmente analizados, tan sólo un 10% presentaban disfunción ventricular. De esta forma, los resultados son bastante Introducción 67 aplicables al grupo de pacientes con FEVI conservada. El análisis de los eventos reflejó que el tratamiento con IECA en estos pacientes no reducía los eventos cardiovasculares, si bien es cierto que se trataba de una cohorte de pacientes de muy bajo riesgo cardiovascular.  En el contexto del SCA, en 2015 se publicó un subanálisis del estudio SMILE-499 en el que analizaban el beneficio pronóstico del uso de zofenopril asociado a AAS frente a ramipril asociado a AAS. En este ensayo se incluyeron pacientes con IAM reciente (tanto IAMCEST como IAMSEST) tratados mediante angioplastia primaria, fibrinolisis o con manejo conservador. Del ensayo original, 448 pacientes (el 63%) presentaban FEVI >40%. Zofenopril mostró mejores resultados en cuanto a la tasa de hospitalización, pero no se observó un beneficio adicional frente a ramipril en términos de mortalidad a 12 meses. Aunque los autores no compararon los resultados frente a placebo, reflejan que la menor mortalidad inherente en la población de pacientes con FEVI preservada condiciona que el NNT con IECA sea significativamente mayor respecto a poblaciones con FEVI deprimida. Además, a pesar de que no encontraron diferencias en la mejoría de la FEVI entre ambos fármacos, sí describen que la magnitud de mejora fue significativamente mayor en pacientes con FEVI deprimida, confirmado el efecto positivo del uso de IECA en el remodelado ventricular. De manera general, el beneficio del uso de IECA y ARA2 en pacientes sin disfunción ventricular el contexto del SCA no está bien establecido. Aunque el análisis global de los resultados muestra una tendencia a la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con cardiopatía isquémica estable y FEVI preservada, existen pocos ensayos clínicos que proporcionen evidencia suficiente para generalizar el uso de estos fármacos en el SCA sin IC ni disfunción ventricular. Y esta evidencia es todavía más escasa en el caso de pacientes sometidos a revascularización percutánea, puesto que no están incluidos en los ensayos clínicos publicados hasta la fecha y son pocos los registros observacionales que se centran en estos pacientes. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 68 3.4.4. IECA y ARA-II en el SCA: cuándo empezar el tratamiento y su relación con la reperfusión. Fueron muchos los estudios que, tanto desde una perspectiva universal como desde una perspectiva más selectiva, han demostrado los beneficios pronósticos que confiere el tratamiento con IECA y ARA-II en el contexto del SCA. Sin embargo, muy pocos abordan un aspecto esencial para la incorporación de estos fármacos en la práctica clínica: cuál es el mejor momento para el inicio de esta terapia en el seno del infarto agudo de miocardio, y cómo influye la revascularización en la eficacia de estos fármacos. Se sabe que el proceso de remodelado ventricular se pone en marcha poco después del IAM, y que una parte importante de la dilatación ventricular secundaria tiene lugar durante la primera semana después del evento, en respuesta al aumento de presiones intracardíacas100. De hecho, se ha demostrado que la extensión del infarto está muy relacionada con cifras de presión arterial y de resistencia vascular aumentada101. Después de esta fase aguda, el miocardio se va sustituyendo progresivamente por tejido necrótico y fibrótico. Diversos estudios experimentales han demostrado los efectos beneficiosos del tratamiento precoz con IECA. Para ello es fundamental que el fármaco alcance el área de miocardio en riesgo, y por tanto, cabría esperar que el momento óptimo de administración fuese durante la reperfusión100. Hasta el momento, ensayos como el CONSENSUS-II, en el que la administración del fármaco era intravenosa, durante las primeras horas tras el infarto, se habían tenido que detener precozmente por hipotensiones graves que comprometían los resultados globales. Sin embargo, otros ensayos como el GISSI-3 o el ISIS-4, en los que la La evidencia a favor del uso de IECA en pacientes con SCA y FEVI preservada sin datos de IC es escasa, y en especial, en el caso de pacientes sometidos a ICP. Introducción 69 administración era también muy precoz, los resultados se mostraron muy favorables al uso de IECAs. En 1997, el grupo de investigación de Pfeffer diseñó el ensayo clínico HEART (Healing and Early Afterload reducing Therapy)102 para analizar cuál es el mejor momento para iniciar la terapia, además de cuál debe ser el objetivo de la titulación de la dosis. Incluyeron un total de 352 pacientes con IAM anterior, aleatorizados al inicio precoz de la terapia (en el primer día) o al inicio tardío (al cabo de 14 días desde el evento índice). Del total de pacientes, el 72% había sido sometidos a fibrinólisis, mientras que el 22% había sigo tratado mediante angioplastia. El análisis de los resultados mostró que el inicio tardío de la terapia con IECAs reduce la incidencia de hipotensión, pero a costa de no mejorar la función ventricular y de una mayor dilatación ventricular en los primeros días. Las tasas de eventos clínicos fueron similares en ambos grupos, pero las conclusiones que se pueden extraer de esto son muy limitadas por los cortos periodos de seguimiento. Los autores concluyen que retrasar la terapia para disminuir el riesgo de hipotensión también retrasa los beneficios del remodelado, y por ende, en cuanto a supervivencia. En la línea de la administración muy precoz (durante la terapia fibrinolítica o en las tres horas posteriores a esta), un metanálisis103 combinó tres ensayos clínico (CATS, CAPTIN y FAMIS) en los que testaban el tratamiento precoz con IECA frente a placebo (entre las 6 y 9 horas posteriores al infarto), en pacientes con IAM de localización anterior sometidos a fibrinólisis. A los tres meses de seguimiento, no se había demostrado un beneficio significativo en cuanto al remodelado ventricular. Los autores complementan este hallazgo con un análisis de subgrupos en el que comparan los efectos de los IECA en pacientes con trombolisis eficaz frente a reperfusión fallida. En él, sí se obtiene beneficio de los IECA en el remodelado ventricular en el grupo de trombolisis fallida, lo que sugiere que el efecto beneficioso de los IECA sobre el remodelado muy precoz se minimiza en el contexto de una reperfusión precoz eficaz. El diseño de los ensayos SAVE, AIRE y TRACE incluía el inicio de la administración de los IECA algo más tardía, a partir del tercer día desde el infarto (del día 3 al 16, del 3 al 10 y del 3 al 7 respectivamente). MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 70 Todos estos estudios demostraron una reducción en la mortalidad muy significativa pero, de nuevo, fueron desarrollados en una población con muy bajas tasas de reperfusión, y con IC o disfunción ventricular. Los resultados de los diferentes estudios parecían apuntar en una misma dirección: el beneficio de los IECA en fase aguda se relacionaba de manera muy estrecha e inversamente proporcional a la eficacia de la reperfusión. A continuación, en la Lámina 25, se representa la relación entre el beneficio pronóstico (mortalidad), porcentaje de pacientes sometidos a revascularización y momento de inicio de la terapia. Se aprecia cómo el beneficio pronóstico tiende a relacionarse de manera más directa con la reperfusión que con el momento de inicio de la terapia. Lámina 25. Relación entre la mortalidad, porcentaje de reperfusión y momento de inicio del tratamiento con IECA o ARA-II en pacientes con SCA 2 2 Se excluyó el estudio CONSENSUS-II por emplear posología intravenosa y por la probable influencia de la hipotensión iatrogénica en los resultados. Introducción 71 Los datos ecográficos de los grandes ensayos clínicos parecían apoyar esta hipótesis. Mientras que la atenuación del volumen diastólico y sistólico fue 3% y 5% en los pacientes del ensayo SAVE (con 45% sometidos a terapia fibrinolítica), en el ensayo GISSI-3 se observó una atenuación del 15 (74% sometidos a terapia fibrinolítca). Esto hallazgos ponen de manifiesto la más que probable escasa vigencia de los resultados de los grandes ensayos con IECA y ARA-II en el SCA, en un escenario actual con porcentajes muy altos de revascularización eficaz gracias a la generalización del ICP. Es necesario, por este motivo, actualizar la evidencia en la que se sustentan las indicaciones y recomendaciones de tratamiento. 3.5. RECOMENDACIONES ACTUALES Las sociedades científicas se han ido posicionando en cuanto a las indicaciones de uso de IECA y ARA-II en el SCA, especificando las directrices a seguir tanto en el SCACEST como en el SCASEST. Las guías de la sociedad europea de cardiología (ESC, European Society of Cardiology) así como las de la sociedad americana de cardiología (AHA, American Heart Association) se han basado fundamentalmente en los ensayos clínicos anteriormente analizados para emitir sus recomendaciones. De esta forma, en el contexto del SCACEST, las guías ESC del 2017 recomiendan la administración de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a los primeros) en pacientes con IC o FEVI ≤40%, DM, HTA o IAM de localización anterior. Además, especifican que la administración debe ser precoz (en las primeras 24 horas). No obstante, extienden la recomendación con una clase IIa a todos los pacientes con IAMCEST en ausencia de contraindicaciones104. El beneficio asociado al tratamiento IECA en el SCA parece menor en pacientes sometidos a terapias de reperfusión eficaz, por lo que es probable que los resultados de los ensayos clínicos clásicos no sean trasladables a la realidad actual. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 72 Sin embargo, las nuevas guías de práctica clínica de la ESC de SCASEST del 2020 hacen una recomendación más estricta. Ya no contemplan la posibilidad de administración a todos los pacientes en ausencia de contraindicación, sino que lo relegan a situaciones y características definidas de los pacientes: sólo recomiendan la administración de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia) en pacientes con IC y FEVI <40%, HTA, DM o insuficiencia renal crónica (IRC) salvo que esté contraindicado por otro motivo (hiperpotasemia o disfunción renal severa) con grado de recomendación I, clase A105. Las guías de práctica clínica de la AHA para SCASEST (2014) mantienen unas indicaciones de tratamiento similares a las europeas, incluida la recomendación de tratamiento en todos los pacientes con cardiopatía, con clase IIb106. En cuanto al SCACEST (2013), especifican las mismas recomendaciones que las guías europeas para la administración de IECA (o ARA-II) en las primeras 24 horas (IAM anterior, IC y FEVI <40% con clase I, y a todos los pacientes sin contraindicación, con clase IIa)107. Lámina 26. Recomendaciones de las guías de práctica clínica de la ESC y AHA para el uso de IECA y ARA-II en pacientes con SCACEST y SCASEST Introducción 79 3.6.2. Definición de IAM: evolución de los criterios. Además de la incorporación de la angioplastia y de diversos fármacos con beneficio pronóstico probado al tratamiento rutinario del SCA, existe una cuestión que hace muy difícil la traslación de los resultados de los ensayos clínicos clásicos a la realidad actual: la evolución de la definición del “SCA” y del “IAM”. Durante las últimas décadas se han empleado diferentes definiciones de IAM. En 1959, la OMS publicaba un primer documento de consenso en el que estandarizaba la definición del infarto de miocardio125. Dicha definición se basaba únicamente en criterios clínicos (dolor torácico de características anginosas) y eléctricos (cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia). Progresivamente, se fueron describiendo marcadores bioquímicos que se correlacionaban con el daño histopatológico ocasionado en el miocardio a consecuencia de la isquemia, y que por tanto, eran de utilidad a la hora de detectar pacientes con IAM. De esta forma, la definición propuesta por la OMS fue evolucionando e incorporó el criterio bioquímico para considerar el diagnóstico de infarto de miocardio. En 1979 se publicaban estos nuevos criterios diagnósticos desde la OMS en conjunto con la International Society and Federation of Cardiology (ISFC)126, en los que ya se contemplaban las tres vertientes (clínica, electrocardiográfica y bioquímica) para la definición IAM desde una perspectiva epidemiológica. Se clasificaban los casos de IAM en "definitivos" o "posibles" en función de si los hallazgos enzimáticos y eléctricos eran inequívocos o no. No obstante, los marcadores enzimáticos de los que se disponía (enzimas hepáticos y musculares) tenían una pobre capacidad diagnóstica, con baja sensibilidad y especificidad. En este sentido, la incorporación de la determinación de troponina como marcador bioquímico de daño miocárdico supuso una importante mejoría en el diagnóstico del IAM. Asimismo, se produjo un significativo avance en las técnicas de imagen, que en conjunto con los criterios clásicos, permitían hacer diagnósticos más precisos. En respuesta a estos cambios, las Sociedades Americana y Europea de Cardiología (ACC {American College of Cardiology} y ESC) emitieron un documento de consenso en 2000 en el que establecían una MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 80 nueva definición universal del infarto127. En él definían el infarto como la curva típica de marcadores de necrosis miocárdica, acompañada de clínica o cambios electrocardiográficos compatibles con IAM, o bien en función de hallazgos patológicos compatibles con IAM. Además, especificaban la importancia del contexto del IAM, describiendo como entidad separada el IAM en contexto de una angioplastia coronaria o de una cirugía cardíaca. La Definición Universal de Infarto ha ido sufriendo cambios desde entonces a medida que se lograban mejoras en las técnicas diagnósticas. Uno de los grandes avances en este sentido fue el uso de la troponina ultrasensible como marcador diagnóstico. El uso de este marcador ha supuesto un aumento de entre el 18 al 22% en la incidencia de IAM como resultado de la reclasificación de pacientes previamente diagnosticados de angina inestable128. El documento más recientemente publicado data del año 2018129. Se trata de la cuarta actualización del consenso. En él se establece como marcador bioquímico de preferencia la troponina, así como la incorporación en la práctica clínica diaria de la determinación de troponina ultrasensible (US). Además, se hace especial hincapié en el concepto de daño miocárdico aislado (caracterizado por la elevación de marcadores bioquímicos) en contraposición con el IAM, que requiere, además de daño miocárdico, evidencia de isquemia (por criterios clínicos, electrocardiográficos, de imagen o angiográficos). Esta significativa evolución de la definición del IAM tiene una importante repercusión en el diseño de los ensayos clínicos. De esta manera, las características de inclusión de los pacientes en la mayor parte de los ensayos fundacionales de la terapia con IECA o ARAII en el contexto del SCA hacen que los resultados no sean completamente válidos desde la perspectiva de la definición actual. La aplicación de los criterios elegidos en la mayoría de los estudios (clínica, cambios electrocardiográficos marcados y elevación de marcadores bioquímicos poco sensibles) posiblemente seleccionase una población con un SCA de muy alto riesgo. Introducción 81 Lámina 28. Evolución de la definición de IAM 3.7. NECESIDAD DE ACTUALIZAR LA EVIDENCIA El paciente actualmente afecto de SCA es ahora un paciente diferente del que se atendía a finales del siglo pasado. En este contexto, es preceptivo cuestionar si los resultados de los ensayos clínicos desarrollados a finales del s. XX y principios del s. XXI de los distintos fármacos de uso en el SCA siguen siendo aplicables a la población actual, en especial en los pacientes con FEVI conservada, en los que la evidencia científica sobre el beneficio de los diferentes fármacos es más débil. Debemos actualizar los resultados obtenidos en los grandes ensayos clínicos y adaptarlos a la realidad de los pacientes que atendemos actualmente. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 82 Muchas de las estrategias terapéuticas que se aplican en el SCA ya han sido actualizadas mediante recientes ensayos clínicos, como es el caso de las diferentes estrategias farmacológicas: GLOBAL LEADERS130 en 2018, TWILIGHT(Ticagrelor with Aspirin or Alone in High-Risk Patients after Coronary Intervention)131 en 2019, o las diferentes estrategias de revascularización: STREAM (STrategic Reperfusion (with tenecteplase and antithrombotic treatment) Early After Myocardial infarction)132 en 2013, COMPLETE (Complete versus Culprit-Only Revascularization Strategies to Treat Multivessel Disease after Early PCI for STEMI)133 en 2019 o CULPRIT-SHOCK (Culprit Lesion Only PCI versus Multivessel PCI in Cardiogenic Shock)134 en 2017, entre otros. Además, hay ensayos en marcha con tratamientos clásicos del SCA para reevaluar la vigencia de sus indicaciones, en especial, en pacientes con FEVI conservada, como es el caso del ensayo clínico pragmático con betabloqueantes REBOOT (tREatment with Beta-blockers after myOcardial infarction withOut reduced ejection fracTion)135. Sin embargo, en el caso de los IECA y ARA-II no existen ensayos clínicos en la era de la reperfusión que avalen su uso. Introducción 83 Lámina 29. Cronograma de los diferentes ensayos clínicos publicados y estrategias terapéuticas para pacientes con SCA, y evolución de las tasas de mortalidad y de realización de procedimientos de ICP en los últimos 40 años. (Basada en 136-138 ) 4. HIPÓTESIS 1. El beneficio en términos de supervivencia del tratamiento con IECA y ARA-II en pacientes con SCA y FEVI conservada en el contexto actual (con posibilidad de realización de ICP precoz) es menor que el previamente reportado. Los ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de uso actuales de IECA y ARA-II en SCA fueron desarrollados en un contexto clínico muy diferente al actual. La población incluida en esos ensayos presentaba menores tasas de revascularización (que era, fundamentalmente, mediante fibrinólisis) y un uso significativamente menor de otras terapias médicas de beneficio pronóstico probado. Por ello, es probable que el beneficio del tratamiento con IECA y ARA-II en el contexto actual del SCA, especialmente en los pacientes con FEVI conservada, sea menor en términos de supervivencia. 2. De entre los pacientes con SCA, existen subgrupos de mayor RCV en los que el beneficio de los IECA y ARA-II es mayor que en la población global. Dentro del conjunto de pacientes con SCA existen subgrupos de población con características y condiciones de mayor RCV (IAMCEST, insuficiencia renal, HTA o DM) en los que el tratamiento con IECA y ARA-II podría ser más beneficioso en términos de supervivencia con respecto a la población general con SCA. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 86 3. La incorporación del ICP al tratamiento del SCA y la optimización de las terapias médicas coadyuvantes han disminuido el beneficio de los IECA y ARA-II en cuanto al desarrollo de IC después de un SCA. La terapia con IECA y ARA-II se relacionaba con una menor incidencia de IC en el seguimiento de pacientes después de un SCA en los ensayos clínicos de la era pre-ICP. De nuevo, el cambio de las características poblacionales hace necesario reevaluar eficacia de los IECA y ARA-II en cuanto al desarrollo de IC después de un SCA. Es escasa la información del beneficio pronóstico en cuanto a desarrollo de IC en pacientes sin disfunción ventricular después de un SCA. Es probable que el beneficio no sea significativo en estos pacientes. 4. Existen diferencias pronósticas en el uso de IECA frente a ARA-II en pacientes con SCA y FEVI conservada dados sus diferentes mecanismos de acción. Los pacientes con SCA y FEVI conservada no obtuvieron un beneficio pronóstico significativo del uso IECA ni de ARA-II en los ensayos clínicos clásicos. Sin embargo, no existen datos actualizados sobre si existe, en realidad, un beneficio comparativo de los IECA frente a los ARA-II en el contexto contemporáneo del SCA en el caso concreto de pacientes con FEVI conservada. 5. El uso de IECA y ARA-II en pacientes con SCA tipo TakoTsubo no ofrece un beneficio pronóstico. El papel de los IECA y ARA-II en el IAM sin lesiones coronarias obstructivas (MINOCA), concretamente en el Síndrome de TakoTsubo (STT) no está bien definido. El STT se caracteriza por presentar una disfunción ventricular transitoria, con recuperación de la FEVI ad integrum en la mayor parte de los casos. Por este motivo, la administración de los fármacos de uso convencional para la disfunción ventricular no es completamente aplicable, puesto que a largo plazo, el comportamiento de esta patología es similar al del SCA con FEVI conservada. Hipótesis 87 Las recomendaciones de expertos parecen favorables a su prescripción, pero los resultados de los estudios publicados hasta la fecha son contradictorios. El beneficio pronóstico del tratamiento con estos fármacos posiblemente no sea significativo. Métodos 95 6.2.3. Registro de ámbito internacional Registro BleeMACS (Bleeding complications in a Multicenter registry of patients discharged with diagnosis of Acute Coronary Syndrome, ClincalTrial.gov Identifier; NCT02466854)139. Consiste en un registro retrospectivo, observacional y multicéntrico, de ámbito internacional (participaron 15 centros de 10 países: España, Italia, Alemania, Holanda, Polonia, Grecia, Canada, Brasil, Japón y China). La mayor parte de los pacientes procedían de centros europeos (65%), seguidos por centros norteamericanos (19,1%) y asiáticos (15,1%). El país que aportó más pacientes al estudio fue España (5.736 pacientes). El registro incluyó, de manera consecutiva, todos los pacientes ingresados por SCA (de acuerdo con la definición estandarizada de las guías de práctica clínica internacionales) en los distintos centros participantes, todos ellos sometidos a ICP. El periodo de inclusión de los pacientes abarcó desde noviembre de 2003 a junio de 2014. El total de pacientes incluidos ascendió a 15.401. Lámina 32. Distribución de los pacientes del registro BleeMACS según su procedencia MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 96 6.2.3.1. Criterios de inclusión y exclusión 6.2.3.1.1. Criterios de inclusión  Todos los pacientes adultos (≥18 años) ingresados por SCA, de manera consecutiva, en los distintos centros participantes.  Presencia de estenosis angiográficamente significativa (≥50% en tronco coronario común o ≥70% en el resto de arterias coronarias).  Realización de ICP durante el ingreso índice por SCA. 6.2.3.1.2. Criterios de exclusión  Pacientes fallecidos durante el ingreso del evento índice. Lámina 33. Procedencia de los pacientes del registro BleeMACS detallada por países 6.2.4. Registro de ámbito nacional El registro RETAKO (Registry on Takotsubo Syndrome) es un registro de ámbito nacional, multicéntrico, patrocinado por la sección de Cardiología Isquémica y Cuidados Agudos Cardiovasculares de la Métodos 97 Sociedad Española de Cardiología. Se trata de un estudio observacional, voluntario, parcialmente retrospectivo y prospectivo (desde enero de 2012 en adelante). Su diseño ha sido descrito en publicaciones previas140. Las características basales de los pacientes, los factores precipitantes, la evolución intrahospitalria, el tratamiento prescrito (a discreción del médico al cargo) y los eventos a corto y largo plazo, se obtuvieron a través de registros de la historia clínica electrónica. El total de pacientes que conforman el registro es de 1.095 pacientes con diagnóstico final de STT, ingresados desde enero de 2003 a julio de 2018. Se registraron un total de 19 muertes intrahospitalarias durante el ingreso del evento índice (1,74%) y se perdió el seguimiento de 14 pacientes (1,28%), por lo que la cohorte de población para el análisis estaba constituida por 1.062 pacientes. Lámina 34. Procedencia y diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el registro RETAKO MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 98 6.2.4.1. Criterios de inclusión y exclusión 6.2.4.1.1. Criterios de inclusión Todos los pacientes adultos (≥18 años) ingresados con diagnóstico definitivo de STT, basado en los criterios modificados de la clínica Mayo141:  Disfunción ventricular izquierda transitoria con alteraciones segmentarias apical, medioventricular o basal que se extienden más allá del territorio irrigado por una sola arteria coronaria  Ausencia de enfermedad coronaria obstructiva angiográficamente significativa (estenosis luminal >50%) o placa de ateroma complicada (rotura o trombosis).  Cambios electrocardiográficos de nueva aparición (elevación del segmento ST y/u ondas T negativas) y elevación moderada de las troponinas cardíacas.  Ausencia de miocarditis o feocromocitoma.  Se requirió la normalización completa de las anomalías del movimiento de la pared y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), excepto en los casos que murieron antes de la normalización completa de la FEVI. 6.2.4.1.2. Criterios de exclusión  Presencia de estenosis angiográficamente significativa (≥50% en tronco coronario común o ≥70% en el resto de arterias coronarias).  Realización de ICP durante el ingreso índice por SCA.  Pacientes fallecidos durante el ingreso del evento índice. 6.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 6.3.1. Definición y descripción de las variables del estudio Todas las variables del estudio han sido obtenidas a partir de registros electrónicos de informes clínicos. Posteriormente, han sido registradas en bases de datos anonimizadas. Métodos 99 La descripción de las características basales de la población, en el caso de variables categóricas, se ha expresado en forma de proporción (prevalencia, %). En el caso de las variables cuantitativas continuas, aquéllas con un gran tamaño muestral (n ≥30 para todas las características analizadas), en las que se asumen una distribución muestral normalizada según la prueba de Kolmogorov-Smirnov142, se han empleado la media y la desviación estándar como medidas descriptivas de tendencia central y dispersión respectivamente. En las variables que no cumplían los criterios de distribución de normalidad, se emplearon la mediana y el rango intercuartílico como medidas de tendencia central y dispersión respectivamente. 6.3.2. Comprobación de la idoneidad del tamaño muestral En base a la incidencia de eventos en las diferentes cohortes durante el periodo de seguimiento, se comprobó que los tamaños muestrales eran suficientes para la detección de una diferencia estadísticamente significativa, con un intervalo de confianza del 95% y un poder estadístico del 80% (asumiendo un porcentaje máximo de pérdidas en el seguimiento del 15%). 6.3.3. Comparación de proporciones y medias de las variables entre los grupos de estudio Se analizaron y compararon las características basales de los dos grupos o cohortes (con y sin tratamiento con IECA/ARA-II o según el fármaco recibido: tratamiento con IECA vs. ARA-II). Las diferencias entre las características de ambos grupos expresadas como proporciones (variables categóricas) se evaluaron mediante tablas de contingencia, empleando la prueba de Χ2 en el caso de grandes tamaños muestrales o variables que presentaban una distribución normal y la prueba exacta de Fisher para las muestras demasiado pequeñas o que no presentaban una distribución que cumpliese los supuestos de la Ley Normal. En ambos test estadísticos se aplicó un planteamiento de significación bilateral, asumiendo un MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 100 valor p ≤0.05 para determinar diferencias estadísticamente significativas entre las muestras. En el caso de las características expresadas como medias (variables cuantitativas continuas), comparación de las muestras, si se cumplían los criterios de distribución normal, se realizó mediante la aplicación de la prueba t de Student. En el caso de no cumplir dichos criterios, la comparación de las muestras se realizó mediante el test no paramétrico de Mann–Whitney–Wilcoxon. En ambos test estadísticos se aplicó un planteamiento de significación bilateral, asumiendo un valor p ≤0.05 para determinar diferencias estadísticamente significativas entre las muestras. 6.3.4. Tratamiento de datos perdidos Los datos perdidos se trataron mediante imputación múltiple, mediante el método de especificación totalmente condicional (fully conditional specification –FCS-). Se trata de un método de Monte Carlo y cadenas de Markov iterativo (Monte Carlo and Markov Chains – MCMC-) que se emplea cuando el patrón de datos perdidos es arbitrario (monotónico o no monotónico)143. Este método elabora un modelo univariante (variable dependiente) para cada iteración y variable que se necesita ajustar, utilizando todas las demás variables disponibles como predictores para imputar los valores perdidos. El método elabora iteraciones hasta que se alcanza el número máximo. Los valores imputados en la máxima iteración se guardan en un conjunto de datos. En la práctica, el método FCS implica ejecutar varios modelos de regresión, de manera que cada variable con datos perdidos se estima mediante un modelo de regresión empleando las otras variables en el conjunto de datos. De esta manera, por ejemplo, las variables categóricas se modelarán mediante regresión logística y las variables continuas se modelarán mediante regresión lineal. La imputación por FCS, como se aplica en SPSS, también es un proceso iterativo que comienza imputando cada valor perdido con extracciones al azar de la distribución de los valores no perdidos. Las variables continuas se reemplazan con extracciones de una distribución normal y las variables Métodos 101 categóricas se reemplazan con extracciones de una distribución multinomial144. Cada iteración se basa en los siguientes pasos:  Establecer los "marcadores de posición" de una variable que sufre de valores perdidos.  Elaborar una ecuación de regresión para conocer la distribución de la variable con valores perdidos, utilizando los valores observados como variable dependiente y las demás variables como variables independientes.  Se reemplazan los valores perdidos de la variable con las predicciones de la ecuación de regresión.  Se repiten estos pasos con cada una de las variables que tengan valores perdidos. Estos pasos conforman una iteración del proceso. En cada iteración, los valores imputados se actualizan. Este proceso se repite un número especificado de veces, n, tras el que la base de datos se retiene como una base completa de datos imputados145. Con respecto al número de imputaciones que se deben realizar, recientemente se ha sugerido aplicar un número razonable de imputaciones (>5) para evitar producir un gran error de Monte Carlo146. Graham et al. publicaron un estudio de simulación sobre el número de imputaciones necesarias para alcanzar el máximo poder estadístico147. Aunque en el pasado se asumía que con tan sólo 3 bases de datos con valores imputados se obtenían buenos resultados e inferencias, actualmente existen estudios que demuestran que un número de iteraciones demasiado bajo podría reducir el poder estadístico del estudio de manera significativa. El efecto de la terapia IECA/ARA-II sobre la tasa de mortalidad se calculó por separado en cada uno de los conjuntos de datos imputados y luego se promedió sobre los conjuntos de datos utilizando las reglas de combinación de Rubin. Se realizaron varios análisis de sensibilidad. 6.3.5. Análisis de supervivencia En relación al análisis de supervivencia, tanto en términos de mortalidad (probabilidad de supervivencia) como en relación a los MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 102 eventos de interés designados (proporción de casos libres de evento: desarrollo de IC, reinfarto…), se han expresado los resultados en forma de tasas de incidencia y como razón de tasas ó HR. Además, para la estimación y representación gráfica de la función de supervivencia se ha utilizado un procedimiento no paramétrico, el método de estimación propuesto por Kaplan-Meier (product-limit estimator)148. La asociación entre la exposición a IECA/ARA-II y el evento de estudio (mortalidad, desarrollo de IC, reinfarto…) se estudió mediante modelos robustos de riesgos proporcionales de Cox con ajuste ante posibles factores de confusión en el momento inicial. El ajuste del modelo de riesgo multivariado se realizó con todas las variables asociadas con eventos cardiovasculares mayores, basados en la plausibilidad clínica o en la significación estadística (p <0.05) en el análisis de Cox univariado, para mitigar en lo posible el efecto residual confusor en el modelo de supervivencia. 6.3.6. Modelo de riesgos competitivos En los estudios con seguimiento longitudinal, se observa el tiempo de evolución de cada sujeto hasta la aparición del evento de interés. Sin embargo, cabe la posibilidad de que los sujetos del estudio puedan experimentar más de un evento a lo largo del seguimiento (IAM, ingreso por IC y/o muerte). La aparición de alguno de los eventos (como es en este caso la muerte) puede interferir o modificar la aparición u observación de los otros eventos de interés (como es, por ejemplo, un ingreso o la recurrencia de la enfermedad)149. El análisis de supervivencia con riesgos competitivos se debe aplicar cuando hay eventos secundarios, denominados eventos competitivos, cuya ocurrencia previa modifica la probabilidad de ocurrencia de otro de los eventos de interés estudiado. En presencia de eventos competitivos, la estimación del riesgo de ocurrencia del evento principal mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox no es adecuada, porque trata los eventos como observaciones censuradas. El modelo introducido por Fine y Gray puede aplicarse para evaluar una covariable cuando hay riesgos Métodos 103 competitivos. Se ha convertido en el método predeterminado para estimar la incidencia de resultados a lo largo del tiempo en presencia de riesgos competitivos. Este modelo es atractivo porque relaciona directamente las covariables con la función de incidencia acumulada (CIF) del evento de interés, que es el indicador de riesgo adecuado en esta situación150. En la presente investigación se empleó un modelo de riesgos competitivos para estimar la CIF de los ingresos por IC, tomando el evento "muerte" como evento competitivo. Los riesgos ajustados para el evento ingreso por IC, en función del tratamiento administrado, fueron expresados como subhazard ratios (sHRs), con su correspondiente intervalo de confianza al 95%. Se aplicó el método de Fine-Gray para evaluar si existían diferencias estadísticamente significativas entre las tasas de ocurrencia del evento. 6.3.7. Propensity score matching La asignación no aleatoria de los pacientes a los grupos de tratamiento activo y de control en los estudios observacionales, a diferencia de lo que sucede en los estudios aleatorizados, puede conllevar desequilibrios importantes en covariables cruciales, que a su vez están relacionadas con las variables de respuesta, y por tanto pueden conducir a estimaciones sesgadas del efecto del tratamiento. En el análisis inicial de características basales se detectaron importantes diferencias entre los grupos de comparación (según la prescripción o no de IECA o ARA-II o entre el grupo de prescripción de IECA y el de ARA-II), por lo que se complementó el análisis estadístico usando métodos de emparejamiento por puntuaciones de propensión, o “propensity score matching”151. Este método estadístico agrupa o “empareja” a los pacientes tratados y a los pacientes control, de modo que cada uno de estos grupos estén equiparados respecto a las variables clave observadas. El emparejamiento o la subclasificación basados en puntuaciones de propensión estimadas pueden conducir a un equilibrio aproximado respecto a las covariables observadas entre los grupos de tratamiento activo y de control en los estudios observacionales y aproximarlo así a los diseños aleatorizados152. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 104 Las puntuaciones de propensión fueron estimadas mediante un modelo no parsimonioso de regresión logística múltiple, tomando el tratamiento con IECA o ARA-II como variable dependiente y las características que diferían entre los grupos “tratamiento” y “control” como covariables. Se testó la capacidad de discriminación del modelo de puntuación de propensión (“propensity score”, PS) mediante el cálculo del área bajo la curva. A continuación, se llevó a cabo un pareamiento por la puntuación de propensión previamente hallada para cada individuo, y se compuso una cohorte en la que todas las covariables medidas estaban bien equilibradas entre los grupos de comparación. El pareamiento fue realizado empleando el algoritmo “PS matching” en el programa SPSS 24.0 (basado en R 3.2.)153 con pareamiento 1:1 con el valor adyacente más cercano, sin reemplazo y con un margen de 0,1 de la desviación media estandarizada de todos los PS. El análisis de comparación de medias y proporciones se estimó para todas las variables antes y después de completar el pareamiento de los datos, para reflejar el desquilibrio pre-pareamiento y la equiparación post-pareamiento. 6.3.8. Ponderación de probabilidad inversa En la población pareada mediante PS, la asociación del tratamiento con IECA o ARA-II con la tasa de mortalidad se comparó de nuevo mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, así como mediante un análisis de ponderación de probabilidad inversa del tiempo de supervivencia (“inverse probability weighting, IPW”). La ponderación de probabilidad inversa (IPW) es una técnica que permite el cálculo estadístico estandarizado en una población diferente de la que se obtuvieron los datos. IPW utiliza una ponderación basada en el PS para crear una muestra sintética en las que la distribución de las covariables basales medidas es independiente del tratamiento asignado. Los efectos estimados del tratamiento no se confunden en la muestra ponderada utilizando el IPW, si se consideran todas las Resultados 111 bien se trataba de pacientes con FEVI conservada). En cuanto a los pacientes con STT, ninguno de ellos fue sometido a ICP. En lo que respecta al tratamiento médico, se observaron altos porcentajes de tratamiento con terapia doble antiagregante (DAPT, dual antiplatelet therapy) en pacientes con SCA (en torno al 85%). Además, la mayor parte de estos pacientes recibían tratamiento con betabloqueantes (83,9% en el registro conjunto y 77,6% en el registro de pacientes con FEVI conservada) y estatinas (más del 90% en todos ellos). El porcentaje de prescripción de antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) era significativamente menor (11,2% en el registro conjunto y 4,3% en el registro con FEVI conservada). En cuanto al tratamiento con IECA y ARAII, en los registros BleeMACS y conjunto CardioCHUVI-Arrixaca, el porcentaje de pacientes con estos fármacos estaba en torno al 75%. En el estudio basado en el registro CardioCHUVI, con un diseño dirigido a testar las diferencias pronósticas entre ambos fármacos, el 100% de los pacientes recibían IECA o ARA-II. En el registro de pacientes con STT, la distribución y los porcentajes de tratamiento médico variaban significativamente: muy pocos pacientes estaban tratados con DAPT (menos del 5%), dos tercios de los pacientes estaban tratados con betabloqueantes e IECA o ARA-II, y la mitad de la población de ese registro fueron tratados con estatinas. A continuación se especifican las características de los pacientes incluidos en los diferentes estudios, y los registros de los que proceden (Lámina 35). MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 112 Lámina 35. Características basales de la población incluida en los diferentes estudios Resultados 113 7.2. ANÁLISIS DE EVENTOS 7.2.1. Análisis del beneficio pronóstico del uso de IECA o ARA-II en términos de mortalidad en pacientes con SCA y FEVI conservada Uno de los objetivos de la tesis es el de analizar el impacto pronóstico del tratamiento IECA o ARA-II en pacientes con síndrome coronario agudo y FEVI conservada en términos de supervivencia. Parar ello se emplearon los datos procedentes del registro BleeMACS. Se analizaron un total de 15.401 pacientes con diagnóstico definitivo de SCA, todos ellos sometidos a ICP. El seguimiento de todos los pacientes incluidos fue de un año. 7.2.1.1. Beneficio de los IECA/ARA-II en la población total con SCA En el total de pacientes, incluyendo tanto los que tenían FEVI conservada como deprimida, se registraron 569 muertes (3,7%) durante el primer año desde el alta hospitalaria por SCA. La mortalidad fue menor en aquellos que recibieron IECA o ARA-II al alta hospitalaria frente a los pacientes que no recibían este tratamiento (3,2% vs. 5,1%). La diferencia fue estadísticamente significativa tanto en el análisis univariado (HR 0,617, IC 95% 0,518-0,734, p <0,001) como en los análisis multivariado (HR 0,762, IC 95% 0,633-0,917, p =0,004) y por técnicas de PS. 7.2.1.2. Beneficio de los IECA/ARA-II en función de la FEVI Un alto porcentaje de los pacientes incluidos tenían FEVI conservada (FEVI >40%) en el momento de la inclusión en el registro. En total, suponían el 85.0% de la población total (13.085 pacientes). De ellos, el 74,3% fueron tratados con IECA o con ARA-II. De los 2.316 pacientes El tratamiento con IECA o ARA-II se asoció con menor mortalidad en el primer año en pacientes con SCA sometidos a ICP. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 114 restantes con FEVI deprimida (FEVI ≤40%), una proporción mayor recibió tratamiento con IECA o ARA-II (el 80.4%). Durante el periodo de seguimiento (un año) se registraron 409 y 161 muertes en los grupos de pacientes con FEVI conservada y deprimida respectivamente, lo que supone una mortalidad de 3,1% y 6,9% para cada uno de los grupos. El tratamiento con IECA o ARA-II presentó una asociación estadísticamente significativa con una menor mortalidad en el grupo de pacientes con FEVI deprimida, tanto en el análisis univariado como ajustando por diferentes métodos. El tratamiento con estos fármacos en pacientes con FEVI deprimida supuso una reducción absoluta de la mortalidad del 2,6% y una reducción relativa del 46,1%. En el grupo de pacientes con FEVI conservada, el tratamiento con IECA o ARA-II se tradujo en una reducción absoluta de la mortalidad del 0.5% y una reducción relativa del 15,7%. Si bien el tratamiento con IECA o ARA-II se asoció con una reducción significativa de la mortalidad en el análisis univariado, no se alcanzó la significación estadística en los análisis multiavariado y ajustados. En la Lámina 36 se representan gráficamente estos resultados. El tratamiento con IECA o ARA-II se asoció con menor mortalidad en el primer año en pacientes con SCA sometidos a ICP con FEVI deprimida (≤40%) pero no en pacientes con FEVI conservada (>40%). Resultados 115 Lámina 36. Impacto pronóstico (en términos de mortalidad en el primer año) del tratamiento con IECA o ARA-II en pacientes con SCA sometidos a ICP MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 116 7.2.1.3. Beneficio de los IECA/ARA-II en pacientes con FEVI conservada e IAMCEST De entre los pacientes incluidos en el registro que tenían FEVI conservada, la mayor parte (el 57,1%, 7.477 pacientes), presentaron un IAMCEST como evento índice. En los análisis basados en métodos de pareamiento por PS se observó una asociación significativa entre el tratamiento con IECA/ARA-II y una menor mortalidad al año únicamente en los pacientes que se habían presentado como IAMCEST (HR 0,44; IC 95% 0,51-0,93). En los pacientes ingresados por SCASEST no se observó tal beneficio (HR 0,95; IC 95% 0,49-1,86). Lámina 37. Impacto pronóstico (mortalidad al año) en pacientes con FEVI conservada en función del tipo de SCA Dentro del grupo de pacientes con FEVI >40%, el tratamiento con IECA o ARA-II se asoció con menor mortalidad en el primer año en los que habían sufrido un IAMCEST. Resultados 117 7.2.1.4. Beneficio de los IECA/ARA-II en pacientes con FEVI conservada y características de alto riesgo Como parte del estudio, se definieron unas características de alto riesgo para pacientes ingresados por SCA, tal y como se definen en documentos y publicaciones previas. Estas características fueron:  Antecedente de IC: definida como un ingreso previo por IC, clase Killip-Kimball > I en el ingreso por SCA, y/o IC desarrollada “de novo” en el ingreso por SCA.  Insuficiencia renal (IR): se definió como un filtrado glomerular estimado por MDRD-IDMS (Modification of Diet in Renal DiseaseIsotope Dilution Mass Spectrometry) <60 mL/min/1,73m3 al ingreso.  DM.  HTA. Lámina 38. Impacto pronóstico (en términos de mortalidad al año) del tratamiento con IECA o ARA-II en pacientes con SCA y características de alto RCV. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 118 El 12,8% de la población cumplía con los criterios previamente descritos de antecedente de IC, y el 15,2% de la población presentó IR. Un porcentaje algo mayor, el 20%, tenía DM, mientras que más de la mitad de los pacientes, el 50,6%, tenía diagnóstico de HTA. Dentro del grupo de pacientes con FEVI conservada, el 61,1% presentaba una o más de estas características de alto RCV. En este subgrupo de pacientes de alto riesgo, el tratamiento con IECA o ARA-II mostró una tendencia a la disminución de la mortalidad al año (HR 0,76, IC 95% 0,551,05; p =0,092) en comparación con el grupo sin características de alto riesgo. Sin embargo, el tratamiento con IECA o ARA-II no demostró beneficio pronóstico en ninguno de los subgrupos para las características de riesgo definidas por separado (en el subgrupo con IC: HR 0,62 [IC 95% 0,37-1,04]; en el subgrupo con IR: HR 0,64 [IC 95% 0,34-1,22]; en el subgrupo con DM: HR 0,63 [IC 95% 0,39-1,04] y en el subgrupo con HTA: HR 0,76 [IC 95% 0,51-1,14]). 7.2.2. Análisis del efecto del tratamiento con IECA o ARA-II en el riesgo de desarrollo de IC después de un IAM, en pacientes con FEVI conservada: Otro de los objetivos de la tesis fue la evaluación del beneficio pronóstico en cuanto al desarrollo de IC en pacientes con FEVI conservada, después del alta por un SCA. Para la realización de este análisis se empleó la población procedente del registro CardioCHUVI-Arrixaca, compuesto por un total de 8.169 pacientes dados de alta por un IAM entre los años 2010 y 2016. La mediana de seguimiento de los pacientes incluidos fue de 2,9 años, con un rango intercuartílico de 1,3-4,9 años. El tratamiento con IECA o ARA-II mostró una tendencia a la reducción de mortalidad en el primer año en pacientes con FEVI conservada y características de alto RCV. Resultados 119 7.2.2.1. Incidencia de los ingresos por IC después del IAM en la población global: El evento de estudio fue el ingreso por IC, definida según las recomendaciones de las guías de práctica clínica en vigor160. Se consideraron todos los ingresos en los que el diagnóstico principal al alta era IC. Durante el periodo de seguimiento, 1.296 pacientes (el 15,9%) fueron ingresados por IC. La media de tiempo desde el alta por IAM hasta el ingreso por IC fue de 1,7±1,2 años. La función de incidencia acumulada para los ingresos por IC fue de 5,2 por 100 personas-años (IC 95% 4,9-5,5). Los pacientes que precisaron ingreso por IC tenían unas características basales muy diferentes de las de aquéllos que no lo precisaron. Eran mayores y presentaban mayor prevalencia de FRCV. Además, el porcentaje de mujeres era mayor en el grupo de pacientes que desarrolló IC en el seguimiento (34,8% vs. 24%). Entre los pacientes con ingreso por IC en el seguimiento también era más frecuente el antecedente de IC previa, ACVA o fibrilación auricular (FA). En cuanto al IAM, el grupo de pacientes con desarrollo de IC habían presentado un mayor porcentaje de IAMCEST como evento índice, con mayor clase Killip, así como también mayor porcentaje de anemia o IR en el momento del diagnóstico. Además, también presentaban con mayor frecuencia EAC multivaso o afectación del tronco coronario izquierdo (TCI) o de la arteria descendente anterior proximal (DAp). En cuanto al tratamiento recibido, en el grupo de pacientes que ingresó por IC en el seguimiento era menos frecuente la revascularización percutánea, así como el tratamiento médico con los distintos grupos en general (DAPT, betabloqueantes, estatinas y ARM). Sorprendentemente, los únicos fármacos que se prescribieron por igual en ambos subgrupos, tanto en pacientes con ingreso por IC como en aquellos que no la desarrollaron, fueron los IECA y ARA-II (algo más del 70% en ambos grupos). A continuación, en la Tabla 2, se detallan las características de los dos grupos de pacientes: MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 120 Variable Población total (n=5.043) IC (n=1.899) No IC (n=3.144) P valor Características previas Edad (años) 66,0 ± 13,4 74,6 ± 10,5 64,4 ± 13,2 <0,001 Mujer (%) 25,7 34,8 24,0 <0,001 IMC (kg/m2) 28,4 ± 4.6 28,6 ± 4,5 28,3 ± 4,6 0,037 HTA (%) 65,3 81,9 62,1 <0,001 DM (%) 32,9 45,1 30,6 <0,001 Dislipemia (%) 67,1 68,4 66,8 0,257 EAC (%) 27,5 42,6 24,7 <0,001 IC (%) 4,0 12,5 2,4 <0,001 ACVA (%) 7,5 13,2 6,4 <0,001 Evento índice IAMCEST (%) 43,8 32,7 45,9 <0,001 Killip ≥II (%) 18,2 39,4 14,2 <0,001 FA (%) 14,5 30,2 11,5 <0,001 EAC multivaso (%) 40,1 45,7 39,1 <0,001 TCI o DAp (%) 25,4 30,9 24,4 <0,001 FEVI ≤40% (%) 16,4 30,2 13,8 <0,001 EAo severa (%) 2,7 6,5 2,0 <0,001 IM severa (%) 4,2 8,6 3,3 <0,001 IR3 (%) 27,3 50,6 22,9 <0,001 Tratamiento ICP (%) 75,7 66,4 77,5 <0,001 Revasc. completa (%) 55,8 44,4 58,0 <0,001 DAPT (%) 86,6 78,1 88,2 <0,001 Betabloqueantes (%) 83,9 77,6 85,1 <0,001 IECA/ARA-II (%) 72,5 71,8 72,7 0,505 ARM (%) 11,2 17,6 10,0 <0,001 Estatinas (%) 94,1 90,0 94,9 <0,001 Tabla 2. Características de la población total y estratificada en función del desarrollo de IC en el seguimiento (registro CardioCHUVI-Arrixaca). (EAo, estenosis aórtica; IM, insuficiencia mitral; IMC, índice de masa corporal; revasc., revascularización). 3 Insuficiencia renal definida como un filtrado glomerular <60 mL/min/1.73m2 por la fórmula CKD-EPI. Resultados 127 En relación a otros fármacos, en general, los pacientes que recibieron tratamiento con IECA también recibían en un mayor porcentaje otros tratamientos con beneficio pronóstico en comparación con el grupo tratado con ARA-II (tanto DAPT, como betabloqueantes y estatinas). A continuación, en la Tabla 4 se recogen las características basales de ambos grupos de pacientes detalladas. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 128 Variable TOTAL (n = 3006) Antes del PS matching IECA (n = 2043) ARA-II (n = 963) P valor Características previas Edad (años) 65,7 ± 12,6 63,9 ± 12,9 69,5 ± 11,2 <0,0001 Mujer (%) 25 % 23,1 % 29,2 % <0,0001 HTA (%) 74,3 % 65,3 % 93,5 % <0,0001 DM (%) 27,2 % 23,2 % 35,9 % <0,0001 Dislipemia (%) 69,1 % 67,2 % 73,3 % 0,001 EAC (%) 27 % 23,6 % 34,2 % <0,0001 IC (%) 2,8 % 2,3 % 3,8 % 0,013 ACVA (%) 5,7 % 4,8 % 7,7 % 0,001 EAP (%) 9,3 % 8,2 % 11,6 % 0,003 EPOC/Asma (%) 10,5 % 9,3 % 13,0 % 0,002 Evento índice AI (%) 11,1 % 8,6 % 16,6 % <0,0001 SCACEST (%) 40,3 % 48,3 % 23,4 % <0,0001 Killip ≥II (%) 11,0% 11,0 % 11,0 % 0,996 FEVI (%) 57,0 ± 6,6 56,5 ± 6,7 58,1 ± 6,2 <0,0001 Hemoglobina (g/dL) 14,2 ± 1,8 14,4 ± 1,7 13,8 ± 1,8 <0,0001 Acl. creatinina (mL/min) 88,4 ± 37,2 93,1 ± 37,4 78,4 ± 34,8 <0,0001 Enf. multivaso (%) 37,5 % 37,3 % 37,9 % 0,749 Tratamiento ICP (%) 76,6 % 80,9 % 67,7 % <0,0001 DES (%) 46,9 % 49,3 % 41,8 % <0,0001 Revasc. Completa (%) 38,0 % 41,3 % 30,9 % <0,0001 DAPT (%) 85,5 % 88,5 5 79,0 % <0,0001 Ticag./prasugrel (%) 13,7 % 15,8 % 9,4 % <0,0001 ACO (%) 6,5 % 5,2 % 9,0 % <0,0001 ARM (%) 4,3 % 4,2 % 4,7 % <0,0001 Betabloqueantes (%) 77,6 % 81,0 % 70,5 % <0,0001 Estatinas (%) 93,8 % 95,0 % 91,3 % <0,0001 Tabla 4. Características de los pacientes del estudio en función del fármaco recibido (registro CardioCHUVI). (ACO, Anticoagulación Crónica Oral; AI, Angina Inestable; DES, Drug Eluting Stent – stent liberador de fármacos-; EPOC, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) Resultados 129 7.2.3.2. Incidencia de eventos según el fármaco prescrito En relación al total de eventos, durante el periodo de seguimiento del estudio se registraron un total de 392 muertes (13,0%), 274 IAM (9,1%) y 442 ingresos por IC (14,7%). En los análisis basados en la población global, no ajustados, las tasas de incidencia de cada uno de los eventos eran más favorables en el grupo de pacientes tratados con IECA frente a los tratados con ARA-II. Lámina 42. Tasas de incidencia no ajustadas para los diferentes eventos (muerte, IAM o ingreso por IC) en función del fármaco prescrito. Debido a las importantes diferencias en las características basales entre los pacientes tratados con IECA y con ARA-II se aplicó el método de PS matching para la obtención de dos grupos de pacientes comparables. Ambos grupos constaban de 846 pacientes, sin diferencias entre sí en lo que respecta a las características basales. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 130 Empleando estos dos grupos equiparados para el análisis, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el pronóstico de los pacientes tratados con IECA frente a los tratados con ARA-II para el evento combinado ni para cada uno de los eventos por separado. En la siguiente figura se especifican cada uno de los HR para los diferentes eventos en función del fármaco empleado. Se reflejan los resultados tanto antes del ajuste (en los que sí se obtenía un beneficio claro a favor de IECA) como después del ajuste por PS matching (en los que ya no se observan diferencias estadísticamente significativas entre ambas terapias). Lámina 43. Beneficio pronóstico de los IECA frente a ARA-II para los diferentes eventos, en la población inicial (pre-PSM) y después de aplicar PSM. (PSM, Propensity Score Matching) No se encontraron diferencias significativas entre la eficacia del tratamiento con IECA frente al tratamiento con ARA-II en términos de mortalidad, recurrencia de IAM e ingreso por IC. Resultados 131 7.2.3.3. Análisis del beneficio pronóstico de IECA vs. ARA-II en diferentes subgrupos de pacientes con FEVI conservada Para completar el estudio, se llevó a cabo un análisis por subgrupos con el fin de detectar si existía alguna característica o perfil de paciente que se asociase con un mayor beneficio de un tratamiento sobre el otro. En primer lugar se compararon los pacientes con FEVI conservada cuyo evento índice (SCA) había sido IAMCEST frente a SCASEST. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para el evento combinado ni para los eventos por separado, tal y como se representa en la Lámina 44. Lámina 44. Beneficio pronóstico de los IECA frente a ARA-II para los diferentes eventos en función del tipo de SCA Por otra parte, se realizó un análisis por regresión de Cox multivariado para conocer si existían diferencias entre ambos fármacos en diferentes subgrupos poblacionales. Se incluyó un subanálisis en función del género, edad (<65 años vs. ≥65 años), HTA, DM, dislipemia, IR, clase Killip (<2 vs. ≥2), afectación de TCI o DAp y revascularización completa. No se alcanzó la significación estadística en ninguna de las comparaciones, por lo que no se pudo concluir que existiera superioridad de una terapia sobre la otra para ninguna característica de las testadas (ver Láinina 45). MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 132 Lámina 45. Beneficio pronóstico del uso de IECA frente a ARA-II para el evento comobinado (muerte, IAM o ingreso por IC) en los diferentes subgrupos poblacionales Resultados 133 7.2.4. Análisis del efecto del uso de IECA y ARA-II en pacientes con STT Como último objetivo de la tesis se planteó el análisis del efecto del tratamiento con IECA o ARA-II en pacientes con SCA sin lesiones coronarias obstructivas. Concretamente, en el caso del STT. Para ello, se analizó el impacto pronóstico del uso de IECA y ARA-II en una cohorte de pacientes con STT reclutados entre enero de 2003 y julio de 2018, procedentes del registro multicéntrico y nacional (RETAKO). Un total de 1.062 pacientes fueron incluidos para el análisis. La mediana de seguimiento de 1,05 años, con rango intercuartílico de 0,27 a 3,14 años (media de 2,7 ± 3,5 años). El objetivo del estudio fue evaluar el impacto pronóstico a largo plazo del uso de IECA y ARA-II en términos de mortalidad y recurrencia de STT, tanto como evento combinado como de manera individual. 7.2.4.1. Características de la población según el tratamiento recibido Se analizaron las características basales del total de la población incluida. De los 1.062 pacientes con STT, el 60,2% (639 pacientes) fue tratado con IECA o ARA-II. A continuación, se dividió la muestra en dos grupos en función de que recibieran o no tratamiento con IECA o ARA-II. Las características basales de la población en función de la prescripción o no de IECA o ARA-II se representan a continuación en la tabla. Se detectaron diferencias estadísticamente significativas al comparar ambos grupos de pacientes. Los pacientes que recibían IECA o ARA-II eran mayores y con mayor prevalencia de HTA y DM, así como de antecedente de cardiopatía isquémica e IC. Además, los pacientes que recibían IECA o ARA-II también eran tratados más frecuentemente con AAS (ácido acetilsalicílico), inhibidores del receptor P2Y12, betabloqueantes, estatinas y diuréticos. Tampoco se encontraron diferencias pronósticas entre IECA y ARA-II en los diferentes subgrupos de pacientes evaluados. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 134 Variables IECA/ARA-II (n=639, 60,2%) No IECA/ARA-II (n=423, 39,8%) P valor Edad (años) 71,4 ± 11,3 70,0 ± 12,9 0,022 Mujer (%) 88,7 85,6 0,131 FRCV HTA (%) 73,2 52,7 <0,001 Dislipemia (%) 47,4 43,0 0,167 DM (%) 23,3 14,7 <0,001 Obesidad (%) 16,9 11,1 0,010 Comorbilidades EAP (%) 3,3 3,5 0,863 EAC (%) 5,9 10,2 0,013 ACVA (%) 5,9 4,0 0,203 IC (%) 32,6 40,2 0,013 Marcapasos (%) 3,9 2,6 0,300 EPOC (%) 15,3 14,9 0,862 SAOS (%) 3,6 1,9 0,136 Cáncer (%) 11,3 11,3 1 Características de presentación Physical trigger 27,7 34,8 0,017 Emotional trigger 39,6 28,4 <0,001 Hipocinesia apical (%) 76,1 69,3 0,016 IR5 (%) 5,2 5,4 0,889 Killip ≥II 31,8 38,5 0,025 Shock 5,9 11,8 <0,001 Bradicardia 3,8 2,8 0,490 FA 17,4 18,7 0,624 TV/FV 2,7 6,4 0,004 TSV 2,3 0,9 0,103 BRIHH (%) 6,9 4,3 0,082 FEVI (%) 45,6 ± 12,3 45,2 ± 13,0 0,650 Hemoglobina (g/dL) 13,3 ± 1,8 13,1 ± 1,8 0,144 Tratamiento recibido AAS 57,9 28,8 <0,001 Inh. receptor P2Y12 9,1 3,8 <0,001 Anticoagulación 17,8 16,8 0,680 Betabloqueantes 71,2 40,9 <0,001 Diuréticos 29,6 14,7 <0,001 Estatinas 60,9 32,4 <0,001 Corticoides 4,7 5,4 0,666 Ansiolíticos 30,2 22,7 0,007 Antidepresivos 15,3 9,0 0,003 Tabla 5. Características basales de los pacientes con STT según el tratamiento. (SAOS, Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño) 5 IR definida como creatinina sérica >1,5 mg/dL Resultados 135 7.2.4.2. Análisis del beneficio pronóstico de IECA vs. ARA-II en términos de mortalidad y recurrencia de STT El objetivo primario fue el compuesto de mortalidad total y recurrencia de STT. Durante el seguimiento se registraron un total de 101 muertes (3,9 por 100 pacientes/año) y 34 recurrencias de STT (1,3 por 100 pacientes/año). Al estudiar muerte y recurrencia como un objetivo combinado (censurando por el primer evento en ocurrir), se registraron un total de 127 eventos (4,8 muertes o recurrencias por 100 pacientes/año). Se realizaron análisis mediante regresión de Cox para evaluar el beneficio pronóstico de los IECA y ARA-II. En relación al evento combinado de muerte y recurrencia de STT, no se encontraron diferentes significativas entre ambas estrategias de tratamiento (HR 0,69, IC 95% 0,47 – 1,02) entre pacientes tratados y no tratados con IECA/ARA-II. Debido a las importantes diferencias detectadas en el análisis de las subpoblaciones con y sin tratamiento con IECA o ARA-II, se completó el análisis estadístico aplicando técnicas de PSM y se obtuvieron dos grupos de 279 pacientes con características homogéneas para la comparación de la estrategia de tratamiento (con IECA o ARA-II vs sin fármacos). De nuevo, el análisis comparativo del evento combinado (muerte y recurrencia de STT) entre ambos grupos no mostró diferencias estadísticamente significativas (HR 0,76, IC 95% 0,34 – 1,75). Lámina 46. Diagrama de flujo de la población del RETAKO. Resultados para el evento combinado (mortalidad y recurrencia de STT) antes y después de la aplicación del PS matching MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 136 Lámina 47. Comparación de la incidencia del evento combinado (muerte y recurrencia de STT) según el tratamiento recibido El análisis de los eventos por separado (muerte y recurrencia) tampoco mostró un beneficio pronóstico asociado al tratamiento con IECA o ARAII. En relación a la mortalidad, la HR para IECA o ARA-II fue 0,42 (IC 95% 0,15 – 1,18; p=0,100). En cuanto a la recurrencia del cuadro, la HR para IECA o ARA-II fue 2,5 (IC 95% 0,49 – 12,89; p=0,273). El tratamiento con IECA o ARA-II en los pacientes con STT no se asoció con un beneficio pronóstico en términos de supervivencia o recurrencia. Resultados 143 plausibility or P value < .05 in the univariate Cox analyses (univariate cox analysis and Table 1 of the supplementary data). Because of important differences in key baseline characteristics depending on prescription of ACEI/ARB therapy (Tabla 1 -Lámina 48-), we complemented this analysis using a propensity score (PS) analysis. Lámina 48. Características basales según la prescripción de IECA/ARA-II al alta (se corresponde con la Tabla 1 del artículo original). Reproducida con el permiso de Elsevier. PS were estimated using a nonparsimonious multivariable logistic regression model, with ACEI/ARB therapy as the dependent variables and those characteristics that differed between patients treated and not treated with ACEI/ARB (Tabla 1 -Lámina 48-) as covariates. Subsequent PS matching was performed to assemble a cohort in which all the measured covariates would be well balanced across the comparator group (additional MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 144 details are presented in propensity score analysis, Table 2 -Lámina 49and Figures 2-4 of the online supplementary data). In the PS-matched population (constituted by 2 groups of 3.765 patients with similar characteristics according to prescription of ACEI or not), the reduction in death rate was compared using a robust stratified Cox regression model. Survival time inverse probability weighting propensity score analysis (IPW) was also used to evaluate the association between ACEI/ARB use and mortality. The effect of ACEI/ARB was graphically represented in Kaplan-Meier curves adjusted by IPW, to balance the covariate distribution between the treatment and control observations, and by those covariates associated with postdischarge mortality in the univariate Cox analyses, to further mitigate residual confounding in the survival modeling. We complemented the analysis with an augmented IPW (AIPW) to estimate the average treatment effects (ATEs), in a doubly robust Lámina 49. Análisis del impacto pronóstico de IECA y ARA-II en la mortalidad a un año (se corresponde con la Tabla 2 del artículo original). Reproducido con el permiso de Elsevier. Resultados 145 method that combined both the properties ofthe regression-based estimator and the IPWestimator. The ATE coefficient assesses the absolute risk difference in 1-year death rate between patients treated and not treated with ACEI/ARB. Given that propensity scoring adjusts for measured confounding only, an instrumental variable analysis with annual rates of each hospital for the prescription of guideline-indicated treatments (DAPT, beta-blockers, statins, and ACEI/ARB) as the instrument was used to further assess potential selection bias (more information in instrumental variable analysis and Table 3 of the online supplementary data). The coefficient of instrumental variable analysis shows the relative risk reduction in death rate with ACEI/ARB. Analyses were undertaken for the overall ACS cohort and separately for cases with LVEF ≤ 40% and > 40% (the cutoff for LVEF of 40% was based on European guideline recommendations for acute coronary syndrome104,162). In the group of patients with LVEF > 40%, we separately analyzed patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and high-risk conditions (HF, renal failure, diabetes mellitus [DM], arterial hypertension) (Figure 1 –Lámina 50-). These high-risk conditions were defined based on recommendations of European and American guidelines for treatment of ACS104,162. An interaction test was carried out as part of the Cox regression models performed in the study to assess the treatment-by-subgroup interaction. A Pvalue < .05 was considered statistically significant. Missing data. Missing data were handled by multiple imputations using the fully conditional specification method (an iterative Markov Chain Monte Carlo algorithm), generating 10 imputed datasets using all applicable adjustment variables and all outcome variables as predictors (supplementary data, Multiple Imputation). The effect of ACEI/ARB therapy on the mortality rate was computed separately in the 10 imputed data sets and then averaged over data sets using Rubin’s combination rules (Imputed Datasets Analysis and Tables 4-13 of the online supplementary data). Several sensitivity analyses were performed (additional details in Complete Case Analysis, Tables 1416 and Figures 5-10 of the online supplementary data). MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 146 Lámina 50. Población de estudio según FEVI, tipo de IAM y presencia o no de características de alto RCV (se corresponde con la Figura 1 del artículo original). Reproducida con el permiso de Elsevier. Results: Prescription od ACEI/ARB. ACEI/ARB were prescribed in 75.2% (n = 11,581) of the 15,401 patients. There were significant differences in baseline characteristics between patients with and without ACEI/ARB (Table 1 -Lámina 48-). In particular, patients who received ACEI/ARB tended to be at higher ischemic risk (including diabetes, hypertension, and dislipemia) compared with those not receiving ACEI/ARB. Patients treated with ACEI/ARB had worse renal function, but higher LVEF values, than patients not treated with ACEI/ARB, and the concomitant use of DAPT, beta-blockers, and statins was more frequent with ACEI/ARB prescription. Benefit of ACEI/ARB in the total ACS population Of the entire cohort (N = 15,401), there were 569 deaths (3.7%) during the first year after hospital discharge. Unadjusted 1-year mortality was Resultados 147 significantly lower in patients who received ACEI/ ARB compared with those who did not (3.2% vs 5.1%, P < .001). After weighting and adjustment, using multivariable Cox analysis adjustment for those variables associated with mortality in the univariate analysis (see Table 1 of the supplementary data), and for PS techniques (PS matching, IPW, and AIPW), treatment with ACEI/ ARB continued to be associated with lower 1-year mortality (Table 2 -Lámina 49-). Specifically, there was a significant absolute risk difference of 0.8% in 1-year postdischarge mortality between patients treated and not treated with ACEI/ARB, and a significant relative risk reduction of 1-year mortality of 23.4%, according to the AIPW regression adjustment and instrumental variable analysis, respectively (Table 2 -Lámina 49-). Lámina 51. Impacto no ajustado de los IECA o ARA-II al alta en la reducción de la mortalidad según FEVI (se corresponde con la Figura 2 en el artículo original). Reproducida con el permiso de Elsevier. ACEI/ARB according to LVEF Of the 2316 patients (15.0%) with LVEF 40%, 1,861 (80.4%) were treated with ACEI/ARB. Of the 13,085 patients (85.0%) with LVEF > 40%, 9,720 (74.3%) were treated with ACEI/ARB. One-year mortality was 6.9% (n = 161) and 3.1% (n = 409) in patients with and without LVEF ≤40%, MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 148 respectively. Therapy with ACEI/ARB was associated with a higher mortality reduction with lower LVEF (Figure 2 –Lámina 51-). ACEI/ARB was strongly associated with lower mortality in patients with LVEF 40% after weighting and adjustment for the different methods (Table 2 –Lámina 49-, Figure 3 –Lámina 52-), with an absolute and relative mortality reduction of 2.6% (P value for ATE according to AIPW regression adjustment = .076) and 46.1% (P value for instrumental variable analysis < .001), respectively. Lámina 52. Curvas de Kaplan-Meier ajustadas para la prescripción de IECA/ARA-II al alta en función de la FEVI (se corresponde con Figura 3 del artículo original). Reproducido con el permiso de Elsevier. For patients with LVEF > 40%, ACEI/ARB therapy was not associated with lower mortality in the various Cox analyses (Table 2 –Lámina 49-, Figure 3 –Lámina 52-), or with the AIPW regression adjustment (relative risk reduction of 0.5%, 95%CI, -1.2% to 0.1%). However, the coefficient of instrumental variable analysis showed a significant relative risk reduction of 15.7% (95%CI,-26.4% to -4.9%). The interaction P value for treatment- Resultados 149 by-LVEF was significant (.008), indicating that the clinical benefit of ACEI/ARB was concentrated in patients with LVEF ≤ 40%. These results (from the imputed data cohort) were consistent with those observed in the case-complete cohort (seeTables 14-16 and Figure 5-10 of the online supplementary data). ACEI/ARB benefit in STEMI and high-risk patients with LVEF > 40% In the group of patients with LVEF > 40% (n = 13,085), 7477 (57.1%) had STEMI (Figure 3). In these patients with STEMI, a specific robust Cox analysis, adjusted by IPW and by those variables associated with mortality in the univariate analysis, showed a lower 1-year mortality in patients treated with ACEI/ARB vs those not treated with ACEI/ARB (HR 0.44; 95%CI, 0.21-0.93; P = .031), which was not observed in patients with non– STsegment elevation ACS (NSTEACS) (Figure 4a –Lámina 53-). The interaction P value for treatment-by-ACS type was significant (.001), indicating that the clinical benefit of ACEI/ARB in patients with LVEF > 40% was observed only in patients with STEMI (not in those with NSTEACS). Of the total number of patients with LVEF > 40%, 1678 (12.8%) had a history of HF–defined as prior admission for HF, and/ or Killip class > I at ACS admission, and/or de novo HF during ACS hospitalization–, 1991 (15.2%) had renal failure, defined as estimated glomerular filtrate rate by isotope dilution mass spectrometry (IDMS)—traceable Modification of the Diet in Renal Disease (MDRD) formula < 60 mL/min/1.73m2 at admission—, 3011 (20.0%) had DM, and 7627 (50.6%) had arterial hypertension. Of the subgroup of patients with LVEF > 40%, 9215 patients (61.1%) had at least 1 of these high-risk conditions. In this high-risk group, treatment with ACEI/ARB showed a trend to lower 1-year mortality (HR, 0.76; 95%CI, 0.55-1.05; P = .092) in comparison with the nonhigh-risk group (Figure 4B –Lámina 53-). However, the interaction P value for treatment-by-risk conditions was not significant (0.238), indicating that MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 150 there are no differences in the clinical effect of ACEI/ARB in patients with LVEF > 40% by the presence or absence of high-risk conditions. Lámina 53. Análisis de supervivencia ajustados para la prescripción de IECA/ARA-II en función de la FEVI y A) el tipo de SCA; B) la presencia de factores de alto RCV (se corresponde con Figura 4 del artículo original). Reproducido con el permiso de Elsevier. Resultados 151 The adjusted Kaplan-Meier curves for each high-risk condition are shown in Figures 11-14 of the online supplementary data, together with the case complete analysis (Tables 14-16 and Figures 5-10 of the online supplementary data). Discussion: In this study, based on a large international registry of ACS patients undergoing PCI and treated according to current recommendations of ACS guidelines, we found a significant association of ACEI/ARB therapy with lower 1-year mortality. This association was centered on patients with LVEF ≤ 40% and with STEMI. ACEI/ARB also showed a trend to be associated with lower 1-year mortality in patients with HF, renal failure, DM, or hypertension. In NSTEACS patients without these high-risk conditions, we found no association of ACEI/ARB with lower death rate. The benefit of ACEI/ARB in the setting of ACS has been probed in the thrombolysis era, with several favorable clinical trials39,40,87 and metaanalyses74. However, there are 2 clinical trials, CONSENSUS II38 and CCS141, with a thrombolysis rate of > 50%, that have not demonstrated a significant reduction in mortality at 6 months and 4 weeks, respectively, even in anterior infarction. In the current PCI era, there are several observational studies, with controversial results41,165-167,169-172. A possible explanation for these discordant results lies in the different baseline characteristics of the ACS populations (eg, percentage of patients with LVEF ≤ 40%, HF, type of ACS, DM, hypertension, chronic kidney disease), together with the differences in invasive (PCI rate) and medical (DAPT, betablockers, and statin use) management. In this regard, Gunnel et al.170 found no benefit in long-term mortality reduction by adding ACEI/ARB to medical therapy with beta-blockers and statins after an acute myocardial infarction treated with PCI. In our population, with all patients treated with PCI, and high rates of DAPT (> 90%), beta-blocker (> 80%), and statins (> 90%), we found a strong association of ACEI/ARB with lower 1-year mortality. However, our results differed according to LVEF. In patients with LVEF ≤ 40%, we found a substantial reduction in 1-year mortality with ACEI/ARB but not in patients with LVEF > 40%. MARÍA CESPÓN FERNÁNDEZ 152 In ACS guidelines, ACEI/ARB are considered mandatory therapy in patients with LVEF ≤ 40%, with a class I recommendation and level of evidence A, unless contraindicated. This recommendation is based on 2 randomized clinical trials with postmyocardial infarction patients—the SAVE and TRACE trials76,80—with 2231 and 1749 patients with reduced LVEF (≤ 40% for SAVE and ≤ 35% for TRACE trial) randomized to captopril or trandolapril vs placebo, respectively. The reduction in the relative risk of death was 19% in the SAVE trial (average of follow-up 42 months) and 22% in the TRACE trial (average follow-up 37 months), and these results are similar to those of HF trials with ACEI/ARB and reduced LVEF, such as the SOLVD and CHARM trials68,163. However, in both trials, the percentage of patients treated with antiplatelet therapy was < 60% and that treated with beta-blockers was < 40%; there were no data about statin prescription, and only < 20% of patients underwent PCI. Our results extrapolate the benefit found in these 2 trials from the thrombolysis era to the contemporary PCI era, in a population treated according to current recommendations. In patients with LVEF > 40%, we found no overall or consistent benefit of ACEI/ARB. Although most of the adjusted analyses were not significant in those patients, the instrumental variable analysis showed a benefit of ACEI/ARB. This suggests that, in post-ACS patients with LVEF > 40%, it is not clear whether ACEI/ARB have a prognostic benefit in reducing mortality or not. Given the heterogeneity of this group of patients, prescription should be individualized according to each patient’s characteristics. When we analyzed subgroups in patients with post-ACS LVEF > 40%, we observed a significant reduction in 1-year death risk only in STEMI patients, and a trend to lower mortality with ACEI/ARB in highrisk patients (with HF, renal failure, DM, or hypertension). To the best of our knowledge, there are no large specific studies that analyze the role of ACEI/ARB in ACS patients with LVEF > 40%, beyond a contemporary small study167. Parashar et al.167 analyzed the prognostic impact of ACEI/ARB in AMI patients with LVEF > 40% treated with PCI and glomerular filtration rate > 60 mL/min/1.73 m2. These authors found no benefit in long-term mortality by using ACEI/ARB in patients undergoing primary PCI. In the setting of stable coronary artery disease with preserved LVEF, there are 3 well-powered clinical trials with contradictory results49- Referencias bibliográficas 255 192. Xiao-Dong Z, Fei-Fei L, Zhan-Peng W, Xin-Xue L, Zhi-Min D. 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Los ensayos clínicos clásicos que demostraron el beneficio pronóstico de los IECA y ARA-II en el síndrome coronario agudo se desarrollaron en un contexto muy diferente al actual. Su vigencia es cuestionable en la era de la revascularización precoz mediante intervencionismo coronario percutáneo, en especial en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada, en los que la evidencia sobre el beneficio de los diferentes fármacos es más débil. Esta tesis analiza el beneficio pronóstico actual de los IECA y ARA-II en diferentes grupos de pacientes con síndrome coronario agudo y FEVI conservada a través de varios estudios observacionales y retrospectivos con grandes muestras poblacionales de ámbito local, nacional e internacional.