Valor de las herramientas clínicas de predicción de osteoporosis en la artritis reumatoide. Sensibilidad, especificidad y valores predictivos en pacientes atendidos en dos servicios de Reumatología según práctica clínica habitual

TESE DE DOUTORAMENTO Valor de las herramientas clínicas de predicción de osteoporosis en la artritis reumatoide. Sensibilidad, especificidad y valores predictivos en pacientes atendidos en dos servicios de Reumatología según práctica clínica habitual Susana María Romero Yuste ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOUTORAMENTO EN EPIDEMIOLOXÍA E SAÚDE PÚBLICA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2017 DECLARACIÓN DO AUTOR DA TESE Valor de las herramientas clínicas de predicción de osteoporosis en la artritis reumatoide. Sensibilidad, especificidad y valores predictivos en pacientes atendidos en dos servicios de Reumatología según práctica clínica habitual. Dna. Susana María Romero Yuste Presento a miña tese, seguindo o procedemento axeitado ao Regulamento, e declaro que: 1) A tese abarca os resultados da elaboración do meu traballo. 2) De selo caso, na tese faise referencia ás colaboracións que tivo este traballo. 3) A tese é a versión definitiva presentada para a súa defensa e coincide coa versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que a tese non incorre en ningún tipo de plaxio doutros autores nin de traballos presentados por min para a obtención doutros títulos. En Santiago de Compostela a 7 de Decembro do 2017 Asdo. Susana María Romero Yuste AUTORIZACIÓN DOS DIRECTORES/TITORES DA TESE Valor das ferramentas clínicas de predición de osteoporose na artrite reumatoide. Sensibilidade, especificidade e valores predictivos en pacientes atendidos en dous servizos de Reumatoloxía segundo a práctica clínica habitual. Os Directores: D. Joan Miquel Nolla Solé, profesor do Departamento de Ciencias Clinicas da Facultade de Medicina e Ciencias da Saúde da Universidade de Barcelona (UB), D. Juan Jesús Gómez-Reino Carnota, Catedrático de Medicina da Universidade de Santiago de Compostela e investigador do IDICHUS e D. Juan Jesús Gestal Otero, Catedrático de Medicina da Universidade de Santiago de Compostela INFORMAN: Que a presente tese, correspóndese co traballo realizado por Dna. Susana María Romero Yuste, baixo a miña dirección, e autorizo a súa presentación, considerando que reúne os requisitos esixidos no Regulamento de Estudos de Doutoramento da USC, e que como director desta non incorre nas causas de abstención establecidas na Lei 40/2015. En Santiago a 15 de Novembro de 2017. Asdo. D. J.M Nolla Solé Asdo. D. J.J. Gestal Otero A Laura y a Alfredo A Miqueto AGRADECIMIENTOS Realizar esta tesis doctoral era para mi una ilusión y un reto. Me ha enriquecido desde el punto de vista personal y profesional. Por ello quiero mostrar mi agradecimiento a todas las personas que la han hecho posible. Al profesor Joan Miquel Nolla a quien agradezco profundamente su dedicación, la orientación y el seguimiento, las valiosas enseñanzas recibidas a lo largo de la elaboración, sus sugerencias, sus correcciones y su gran paciencia. Al profesor Juan Gomez-Reino, de quien tanto he aprendido sobre artritis reumatoide, por haber ejercido, con el interés y la profesionalidad que le caracterizan, las tareas inherentes a la co-Dirección. Al profesor Juan Gestal por su inestimable ayuda guiándome, aconsejándome, y facilitándome el tránsito a lo largo de este recorrido siempre con amabilidad y generosidad. Contar con su apoyo y su docencia ha sido un auténtico privilegio. A la Dra Carmen Gómez por la valiosa colaboración prestada en el análisis estadístico de los datos. Al Dr. Javier Narváez por las facilidades proporcionadas en el trabajo de campo. A Miguel por su profesionalidad y la diligencia en la edición. Quiero agradecer también a otras personas que previamente marcaron mi vida profesional y han dejado huella en mi vida personal: Al Dr. José Luis Ferreiro por infundirme su amor e ilusión por la Reumatología. Al Profesor Jerónimo Forteza, entrañable amigo y maestro. Al Dr. Eduardo Varela, amigo y hermano en la ciencia y en la vida. A Maria José mi enfermera y amiga por su entrega a nuestros pacientes y porque trabajar con ella ha hecho fácil y especial nuestro día a día. A la gran familia de la reumatología gallega, compañeras y compañeros de la SOGARE. A mi profesora de Primaria Carmen por su acogida en aquel frío Febrero en el que yo llegaba de un país tan diferente y porque fue un estímulo para aprender y formarme. A Tonkola preciosa niña color de noche. A mis amigos por su comprensión y su aliento. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 16 9.4 Evaluación intervariable ...................................................................................... 138 10. Herramientas clínicas de predicción de osteoporosis ............................................ 138 10.1 Valores obtenidos ............................................................................................. 138 10.1.1. Criterios de Amsterdam ............................................................................ 138 10.1.2. Criterios de Oslo ........................................................................................ 139 10.1.3. Criterios de Edimburgo ............................................................................. 140 10.1.4. Criterios OST .............................................................................................. 140 10.1.5. Criterios BWC ............................................................................................ 141 10.2. Cumplimiento de los criterios .......................................................................... 141 10.3. Validez y seguridad de los criterios .................................................................. 142 10.3.1. Total serie .................................................................................................. 142 10.3.1.1. Columna lumbar ................................................................................. 142 10.3.1.2. Cuello femoral .................................................................................... 143 10.3.1.3. Cadera total ........................................................................................ 144 10.3.1.4. Evaluación intervariable ..................................................................... 145 10.3.2. Distribución por género ............................................................................ 147 10.3.2.1. Varones .............................................................................................. 147 10.3.2.1. Mujeres postmenopáusicas ............................................................... 147 10.3.3. Pacientes en tratamiento glucocorticoideo .............................................. 148 DISCUSIÓN ...................................................................................................... 149 CONCLUSIONES ............................................................................................... 173 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 175 Índice de Figuras ............................................................................................. 201 Índice de Tablas .............................................................................................. 205 17 SUMMARY Specific tools have been designed for selecting patients with rheumatoid arthritis who should carry out a densitometry. There is hardly any information about its application in clinical practice and it has not been analysed if they provide differential value regarding the designed tools for regulating the application of a densitometry in the overall population. The universal practice of a densitometric study is not feasible and for years now, it has been repeatedly emphasised the necessity of establishing a selection of candidate patients to the technique application.We analysed the sensitivity, the specific character, the positive predictive value, and the negative predictive value of diverse osteoporosis prediction tools in patients with early rheumatoid arthritis. It is the first time this is considered in patients with early rheumatoid arthritis.Our study included 298 patients.We found that the Edinburgh criteria show adequate sensitivity and appropriate negative predictive value. In addition, it was shown that these criteria applied homogeneously to both genders, male and female, and that they are suitable in patients receiving glucocorticoid treatment. Keywords Rheumatoid arthritis, early rheumatoid arthritis, osteoporosis prediction tools, densitometric study, osteoporosis criteria, bone mineral density, risk factors of osteoporosis 19 RESUMO No ámbito da artrite reumatoide deseñáronse ferramentas específicas para seleccionar a qué pacientes debíase realizar unha densitometría ósea. Apenas existe información sobre a súa aplicación na práctica asistencial e non se analizou se achegan valor diferencial respecto ás ferramentas deseñadas para regular a realización de densitometría na poboación xeral. A práctica universal dun estudo densitométrico non é viable e dende hai anos insistiuse na necesidade de establecer unha selección dos pacientes tributarios da realización da técnica. Neste estudo analizamos a sensibilidade, a especificidade, o valor predictivo positivo e o valor predictivo negativo de diversas ferramentas de predición de osteoporose en pacientes con artrite reumatoide precoz. Nunca antes analizárase isto en pacientes con artrite reumatoide precoz. Foron incluidos 298 pacientes. Atopamos que os criterios de Edimburgo amosaron adecuada sensibilidade e apropiadovalor predictivo negativo. A mais amosaron un comportamento homoxéneo en ambos xéneros, homes e mulleres e son aplicables a pacientes que reciben tratamento glucocorticoideo. Palabras chave: Artrite reumatoide, artrite reumatoide precoz, ferramentas de predicción de osteoporose, densitometría, criterios de osteoporose, densidade mineral ósea, factores de risco de osteoporose 21 RESUMEN En el ámbito de la artritis reumatoide se diseñaron herramientas específicas para seleccionar a que pacientes se debería hacer una densitometría ósea. Apenas existe información sobre su aplicación en la práctica asistencial y no se ha analizado si aportan valor diferencial respecto a las herramientas diseñadas para regular la realización de una densitometría en la población general. La práctica universal del estudio densitométrico no es viable y desde hace años se insiste en la necesidad de establecer una selección de los pacientes tributarios a la realización de esta técnica. En este estudio analizamos la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de diversas herramientas de predicción de osteoporosis en artritis reumatoide precoz. Se incluyeron 298 pacientes. Los criterios de Edimburgo mostraron adecuada sensibilidad y apropiado valor predictivo negativo. Mostraron tambien un comportamiento homogéneo en ambos géneros, hombres y mujeres y resultaron aplicables a pacientes que recibian tratamiento glucocorticoideo. Palabras clave: Artritis reumatoide, artritis reumatoide precoz, herramientas de predicción de osteoporosis, densitometría, criterios de osteoporosis, densidad mineral ósea, factores de riesgo de osteoporosis 23 JUSTIFICACIÓN La osteoporosis, una de las enfermedades más prevalentes, se caracteriza por un deterioro cuantitativo y cualitativo del hueso que propende a la aparición de fracturas. Determina una relevante morbimortalidad y su atención comporta unos elevados costes económicos. La artritis reumatoide, una de las enfermedades reumáticas más frecuentes, se caracteriza por la inflamación crónica de las articulaciones que puede conducir a la destrucción de las estructuras anatómicas y asocia además manifestaciones sistémicas. En la última década, y fundamentalmente como consecuencia del advenimiento de las terapias biológicas, se ha conseguido limitar enormemente el potencial lesivo de la artritis reumatoide. En muchos casos, la posibilidad de controlar adecuadamente y de forma precoz la actividad inflamatoria está evitando la aparición de daño estructural. En los últimos años, en paralelo a los esfuerzos realizados para asegurar el control de la inflamación, se han diseñado estrategias encaminadas a minimizar el impacto de las comorbilidades ligadas a la enfermedad reumatoide, en especial el aumento del riesgo cardiovascular, las infecciones y la osteoporosis. En la artritis reumatoide concurren diversos factores que favorecen la aparición de osteoporosis secundaria, como la inmovilidad, el tratamiento con glucocorticoides y la propia actividad inflamatoria. Además, juegan también un papel importante factores SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 24 intrínsecos, relacionados con el propio individuo, en tanto que es una enfermedad que afecta esencialmente a mujeres, buena parte de ellas en el periodo posmenopáusico. El control de la actividad inflamatoria de los pacientes con artritis reumatoide, se realiza de forma prácticamente uniforme en todos los servicios de Reumatología del país, atendiendo a las directrices que emanan de las guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Reumatología (SER) y de la European League Against Rheumatism (EULAR) Por el contrario, la atención a la comorbilidad presenta una gran variabilidad. Esto es especialmente cierto en el abordaje de la osteoporosis, en la que el acceso a la densitometría supone un factor limitante. La densitometría es una técnica, fiable y precisa, que permite cuantificar el estado de la densidad mineral ósea y, por ende, posibilita una aproximación al riesgo de fractura de un paciente determinado. Su práctica constituye el primer paso en la estrategia de prevención de la aparición de una fractura, el evento clínicamente relevante que se deriva de la existencia de una osteoporosis. Las unidades de densitometría tienen una elevada demanda y buena parte de ellas no están ubicadas en el sector público. La práctica universal de un estudio densitométrico no es viable y desde hace años, se ha venido insistiendo en la necesidad de establecer una selección de pacientes tributarios de la realización de la técnica. En este sentido se han publicado una serie de herramientas clínicas, basadas en puntuaciones (scores), que intentan discriminar a los candidatos a ser evaluados. En el ámbito de la artritis reumatoide se han postulado herramientas específicas para seleccionar a qué pacientes se debería realizar una densitometría, que aúnan factores intrínsecos (edad, género, índice de masa corporal) y factores extrínsecos (actividad y discapacidad entre otros) relacionados con la aparición de osteoporosis. Apenas existe información acerca de su aplicación en práctica asistencial y los pocos datos disponibles hacen referencia a pacientes con artritis reumatoide evolucionada. JUSTIFICACIÓN 25 Por todo ello, y en aras de aumentar el conocimiento existente, en el presente estudio se ha analizado la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos de diversos criterios de realización de densitometría en pacientes con artritis reumatoide de inicio reciente, controlados en dos servicios de Reumatología españoles atendiendo a los principios de control estricto (tight control) y tratamiento por objetivos (treat to target). SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 32 Las enfermedades autoinmunes sistémicas, también denominadas conectivopatías o enfermedades difusas del tejido conectivo, constituyen un grupo de entidades, heterogéneas en cuanto a su expresión clínica (figura 3), que se caracterizan por la presencia de una respuesta inmunitaria anómala que lesiona los órganos y tejidos corporales (9). Figura 3. Enfermedades autoinmunes sistémicas más prevalentes Dentro de las enfermedades autoinmunes, la artritis reumatoide es la que presenta una mayor prevalencia. Más allá de su heterogeneidad clínica, las enfermedades autoinmunes sistémicas presentan una serie de características comunes a todas ellas, en relación a la propia enfermedad y a los tratamientos que deben instaurarse para lograr su control. Se exponen en la figura 4. INTRODUCCION 33 Figura 4. Características comunes de las enfermedades autoinmunes sistémicas Cabe considerar que buena parte de la morbimortalidad relacionada con estas entidades no es consecuencia del compromiso orgánico relacionado directamente la enfermedad de base, sino que se debe a trastornos adicionales aparecidos de forma secundaria (10). Estos trastornos, englobados en el término “comorbilidad”, tienen un elevado impacto en práctica asistencial (11). La enfermedad cardiovascular, las infecciones y las neoplasias constituyen los procesos comórbidos más relevantes en los pacientes con artritis reumatoide (12-15). La osteoporosis, que se expresa esencialmente en forma de fractura vertebral y femoral, tiene un notable impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud (16). Los procesos comórbidos en los pacientes con artritis reumatoide pueden estar relacionados. Así, recientemente, se ha descrito que los pacientes con fracturas por fragilidad presentan un superior riesgo de presentar eventos cardiovasculares (17) SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 34 2.2. Epidemiología La artritis reumatoide tiene una distribución universal y su prevalencia oscila entre el 0,3% y el 1,2%. En España, como se ha expuesto, se ha cifrado en el 0,5% (1). La enfermedad presenta un predominio femenino (3: 1). Puede aparecer a cualquier edad pero, esencialmente, se presenta entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. Su incidencia anual se ha estimado en 25 casos por 100.000 habitantes (18). 2.3. Fisiopatología El mecanismo patogénico que caracteriza a la artritis reumatoide, es el propio de todas las enfermedades autoinmunes sistémicas. Existe una activación anómala de procesos normalmente implicados en las respuestas inmune e inflamatoria de naturaleza defensiva. (6, 18-20). De forma tradicional se acepta que sobre una base genética actuarían uno o varios agentes ambientales, infecciosos o tóxicos, que desencadenarían una reacción inflamatoria que se perpetuarían por mecanismos autoinmunitarios. Entre los agentes infecciosos (21-23) que se han relacionado con la artritis reumatoide, cabe considerar, los retrovirus, el parvovirus B19, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, las bacterias asociadas a la enfermedad periodontal (Porphyromonas gingivalis) y las micobacterias. Entre los tóxicos se ha invocado especialmente al tabaquismo (24,25) Se han identificado un gran número de genes (26) cuyas variantes se han asociado a la susceptibilidad de padecer la enfermedad o a una mayor gravedad de la misma. Los factores genéticos más conocidos son determinados alelos del gen del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DRB1, esencialmente DR4 y DR1. Ambas variantes alélicas comparten la secuencia de aminoácidos glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina INTRODUCCION 35 (QKRAA) en el dominio implicado en su función de presentación de antígenos al receptor del linfocito T. Esta secuencia común a los diferentes alelos de DRB1 asociados a la artritis reumatoide se ha denominado “epítopo compartido” y probablemente constituye la influencia genética más importante en la susceptibilidad a padecer la enfermedad (27) No obstante, los agentes del complejo mayor de histocompatibilidad posiblemente representan sólo una parte de la contribución genética, puesto que existen otros localizados fuera de él que también influyen , por ejemplo los que codifican el subtipo 22 de la proteína tirosín-fosfatasa (PTPN22) (28) y la peptidil arginina desaminasa de tipo IV (PADI4) (29). Como en otras enfermedades autoinmunes sistémicas, es posible que la microbiota juegue un papel en la etiopatogenia de la enfermedad (30). En la mayoría de los pacientes con artritis reumatoide se constata una respuesta de autoanticuerpos que reconocen determinados autoantígenos (31,32). La generación inapropiada de células B autorreactivas parece ser la alteración del sistema inmune más evidente en estos enfermos. Los autoanticuerpos más relevantes son el denominado factor reumatoide, un autoanticuerpo que reconoce como autoantígeno la región constante (Fc) de la IgG, y los anticuerpos antipéptidos citrulinados (anti-CCP, ACPA por su acrónimo en inglés), que reconocen diferentes proteínas citrulinadas. Estas 2 respuestas son bastante específicas y se postula que la formación de inmunocomplejos, y la activación local de factores del complemento y de células efectoras, a través de receptores celulares de inmunoglobulinas o de receptores de factores del complemento, constituyen un mecanismo central en la patogenia de la inflamación crónica de la membrana sinovial. La activación de estos receptores en macrófagos induciría la producción de citocinas y otros mediadores. Más recientemente, se han indentificado otros autoanticuerpos como los que se dirigen frente a las proteínas carbamiladas (33) SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 36 Sin embargo, en un 20% de los pacientes con artritis reumatoide no se detectan estos dos autoanticuerpos (“artritis reumatoide seronegativa”) (34). En este sentido, la implicación de una respuesta T anormal, es también plausible. Hay varios tipos de respuestas T, implicadas en diferentes formas de inflamación, principalmente Th1, Th2 y Th17 (35) El infiltrado inflamatorio de la membrana sinovial está constituido por linfocitos T. linfocitos B, fibroblastos, mastocitos y células del estroma mesenquimatoso. Las citocinas (36-38) secretadas por los linfocitos T y los macrófagos, juegan un rol fundamental en la respuesta inflamatoria. Cabe destacar el papel que ejerce el factor de necrosis tumoral (TNF) y las interleucinas 1 (IL-1), así como la interleucina 6 (IL-6) producida por los fibroblastos. Las citocinas estimulan a las células sinoviales para formar colagenasas y otras proteasas, a los condrocitos para formar enzimas proteolíticas y a los osteoclastos, que se acumulan en las zonas de resorción ósea y provocan erosiones. El desarrollo de los osteoclastos depende de la diferenciación en la membrana sinovial de sus precursores mononucleares, presumiblemente reclutados desde la circulación. En esta diferenciación (39,40) es crítica la activación de un receptor presente en los precursores osteoclásticos, denominado RANK, mediante la unión de su ligando RANKL presente en la membrana, tanto de linfocitos T activados como de fibroblastos sinoviales. 2.4. Manifestaciones clínicas A la hora de realizar una aproximación a las manifestaciones clínicas de la artritis reumatoide, cabe distinguir entre las articulares y las extrarticulares. 2.4.1. Manifestaciones articulares En la figura 6 se expone el patrón de inicio habitual de la artritis reumatoide. Las primeras manifestaciones clínicas, en la gran mayoría de las ocasiones, son articulares. INTRODUCCION 37 La enfermedad se presenta como una poliartritis de inicio insidioso que compromete fundamentalmente las pequeñas articulaciones de forma simétrica. Con relativa frecuencia aparecen manifestaciones constitucionales, como astenia, anorexia, febrícula, pérdida ponderal o depresión. La rigidez articular, especialmente matutina, está presente en la práctica totalidad de los casos. Figura 5. Manifestaciones clínicas habituales al inicio de la artritis reumatoide Con mucha menos frecuencia se constatan otros patrones clinicos de inicio. Así, la enfermedad puede presentarse como una monoartritis o una oligoartritis persistente o adoptar un patrón rizomiélico con compromiso acentuado de la cintura escapular y de la cintura pelviana. Es posible también un inicio en forma de reumatismo palindrómico (41), una forma de artritis interrmitente que se caracteriza (42) por la presencia de episodios agudos de artritis , de inicio súbito, por lo general monoarticulares, que en ocasiones se acompañan de eritema periarticular y que, característicamente, tienen una corta duración (48 – 72 horas). Pueden afectar cualquier articulación , aunque el proceso es más frecuente en pequeñas articulaciones de las manos, en muñecas y en rodillas. Las crisis son recurrentes, con periodos intrecríticos de duración variable. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 38 En raras ocasiones, una manifestación extrarticular, constituye la primera evidencia clínica de la existencia de una artritis reumatoide. Figura 6. Manifestaciones clínicas inhabituales al inicio de la artritis reumatoide La artritis reumatoide del paciente de edad avanzada presenta unas marcadas características diferenciales. El inicio es más agudo y las manifestaciones constitucionales son mucho más acusadas. Característicamente se evidencia compromiso de la cintura escapular y pelviana, determinando un cuadro clínico prácticamente indistinguible del de la polimialgia reumática (43). No existe predominio de género, la prevalencia del factor reumatoide es inferior y la evolución clínica es más benigna, con menor tendencia a la aparición de daño estructural. En la figura 7 se exponen las características clínicas que presenta la artritis reumatoide en los pacientes de edad avanzada. INTRODUCCION 39 Figura 7. Manifestaciones clínicas del paciente de edad avanzada con artritis reumatoide La enfermedad tiene un gran potencial lesivo. En fases avanzadas, si el tratamiento no consigue detener la evolución de la artritis, aparecen deformidades como consecuencia de la destrucción del cartílago y de las epífisis, de las alteraciones ligamentosas y tendinosas y de las subluxaciones y contracturas articulares. Así pueden constatarse desviación cubital de los dedos, dedos en “cuello de cisne” y en “ojal”, “pulgar en Z” y actitudes en flexión de las articulaciones. 2.4.2. Manifestaciones extraarticulares Las manifestaciones extrarticulares tienen gran protagonismo en el cuadro clínico de la artritis reumatoide. La prevalencia (44, 45) oscila entre un 35% - 40%. En la figura 8 se exponen los factores (46 – 48) que se han asociado a la presencia de manifestaciones extrarticulares en los pacientes afectos de esta enfermedad. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 40 Figura 8. Factores asociados a las manifestaciones extrarticulares en los pacientes con artritis reumatoide. En las figuras 9 a 15 se detallan las manifestaciones extrarticulares de la artritis reumatoide, distribuidas en virtud de la afectación de los distintos órganos y sistemas corporales (49-55). Cabe considerar que las manifestaciones nefrológicas debidas a la propia enfermedad son raras, si bien se han descrito casos de glomerulonefritis mesangial y de vasculitis. El riñón constituye el órgano diana más frecuente en casos de amiloidosis, una complicación tardía y en la actualidad rara de la artritis reumatoide que aparece como consecuencia del depósito extracelular de material proteico formado a partir de la proteína amiloide AA. Clínicamente suele expresarse en forma de proteinuria que puede alcanzar el rango nefrótico. INTRODUCCION 41 Figura 9. Características de los nódulos reumatoides. Figura 10. Características de la vasculitis asociada a la artritis reumatoide SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 48 valoración de los pacientes en los que la exploración física no permite asegurar la presencia de inflamación articular. Asimismo, tiene gran valor como técnica guía para la realización de infiltraciones en articulaciones de difícil acceso. 2.5.2.3 Resonancia magnética Es una técnica muy sensible para evaluar de forma precoz la sinovitis, el edema óseo (predictor de futuras erosiones) y las erosiones. Su empleo clínico está limitado por el coste y por la alta demanda en el diagnóstico de otras patologías. 2.6. Diagnóstico Establecer un diagnóstico de certeza de la artritis reumatoide en el periodo de estado de la enfermedad es relativamente fácil. Por el contrario, realizarlo en las fases iniciales constituye, en ocasiones, un reto. Un grupo de expertos de la ACR y del EULAR consensuaron en el año 2010 (70) los nuevos criterios de clasificación de la enfermedad. Se aplican a pacientes con artritis reumatoide de inicio reciente que presenten al menos una articulación con sinovitis clínica definida y en los que se haya descartado otra enfermedad que justifique la artritis. El algoritmo (figura 16) se basa en la puntuación de cuatro dominios (A+B+C+D). Se necesita alcanzar una puntuación igual o superior a 6 para clasificar a un paciente como afecto de artritis reumatoide. Los puntos pueden alcanzarse a lo largo de la evolución de la enfermedad. Se consideran articulaciones grandes los hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos. Se consideran articulaciones pequeñas las metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, metatarsofalángicas (excepto la primera), interfalángicas del pulgar y muñecas. INTRODUCCION 49 Deben clasificarse también como artritis reumatoide los pacientes con enfermedad erosiva, tanto si presentan actividad como si no, dado que se asume que previamente en el curso de su evolución clínica han cumplido los criterios Figura 16. Criterios de clasificación ACR-EULAR (2010) de artritis reumatoide 2.7. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial es amplio. Debe establecerse, fundamentalmente, con las entidades que se reflejan en la figura 17. En esencia, con otras enfermedades autoinmunes sistémicas, especialmente con el lupus eritematoso sistémico y, en el paciente de edad avanzada, con la polimialgia reumática. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 50 Figura 17. Entidades que deben contemplarse en el diagnóstico diferencial de la artritis reumatoide 2.8. Valoración clínica del paciente En los últimos años, en paralelo al desarrollo farmacológico, se ha producido un cambio notable en el paradigma del modelo de atención a los pacientes. En la actualidad se asume sin reservas que la respuesta al tratamiento instaurado necesariamente debe medirse. Han surgido así las denominadas medidas de desenlace (“outcomes” en terminología anglosajona), un conjunto de variables que en cada enfermedad reumática reflejan la situación subyacente y permiten valorar de forma objetiva los resultados del tratamiento prescrito (71,72). Al disponerse de medidas de desenlace es posible predefinir un objetivo terapéutico (remisión o baja actividad de la enfermedad). El clínico en cada contacto con el paciente evalúa la situación y si no se ha alcanzado el objetivo establecido, realiza de forma sistemática ajustes o cambios en el tratamiento. Esta forma de actuar, denominada tratamiento por objetivos (“treat to target” en terminología anglosajona) (73-75), está INTRODUCCION 51 alcanzando gran predicamento en la práctica reumatológica. Habitualmente, la consecución del objetivo terapéutico obliga a contactar frecuentemente con el paciente para evaluar los logros alcanzados. Esta estrategia de control estricto (“tight control” en terminología anglosajona) (73) tiene especial interés en las fases iniciales de las enfermedades. En el seguimiento de los pacientes debe valorarse la actividad de la enfermedad, el grado de discapacidad funcional y el daño radiológico. La actividad de la enfermedad se evalúa mediante índices compuestos que combinan signos, síntomas y datos analíticos. El más utilizado en práctica clínica es el denominado DAS28 (Disease Activity Score). En la figura 18 se exponen los parámetros que lo configuran. El recuento articular se basa en 28 articulaciones preestablecidas, que se asume que representan a la totalidad de las articulaciones corporales. En virtud de su valor se establecen los puntos de corte que marcan la existencia de remisión, actividad baja, actividad media y actividad alta. Figura 19. Configuración del índice de actividad DAS28 y expresión de los puntos de corte que establecen los distintos grados de actividad de la enfermedad. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 52 Otros índices que valoran la actividad de la enfermedad son el SDAI (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index). El grado de discapacidad funcional se evalúa habitualmente mediante el HAQ (Health Assessment Questionnaire) (76). Se trata de un cuestionario autoaplicable en el que el paciente contesta a preguntas relacionadas con la acitividad diaria. La puntuación final oscila entre 0 (sin discapacidad) y 3 (máxima discapacidad). Clásicamente, la discapacidad se había venido evaluando mediante la clasificación de Steinbrocker (77), en la que es el médico el que establece el grado de funcionalidad. Oscila entre grado I, el paciente puede realizar sin ningún tipo de problema las actividades de la vida diaria, y grado IV, le paciente está incapacitado para la realización de las actividades diarias o se moviliza con silla de ruedas. El daño radiológico suele evaluarse mediante el índice de Sharp modificado por Van der Heijde (78) 2.9. Unidades de artritis de inicio Se conoce que el daño estructural y la pérdida de la función se producen en una fase temprana de la evolución de la artritis reumatoide. Así, la mayoría de los pacientes que desarrollan erosiones, lo hacen a lo largo del primer año. La generalización del uso de la ecografía ha puesto de manifiesto que pueden existir evidencias de daño estructural a las pocas semanas de aparecer los síntomas. A partir del conocimiento generado con el curso de diversos ensayos clínicos, está perfectamente establecido que en la artritis reumatoide existe una “ventana de oportunidad terapéutica”. Es decir, en las fases iniciales de la enfermedad una intervención decidida puede comportar la reversión de la enfermedad. Dicho de otro modo, cuánto más precozmente se instaura el tratamiento mayores son las posibilidades de éxito. INTRODUCCION 53 Dado que el pronóstico depende en gran medida de la instauración de un tratamiento precoz, la derivación lo antes posible del paciente desde atención primaria a Reumatología resulta fundamental para diferenciar rápidamente la artritis reumatoide de otras formas de artritis. Por ello emerge el concepto de unidades de artritis de inicio (“early arthritis clinic”) (79-81), que son consultas especializadas de los servicios de Reumatología, conectadas funcionalmente con la atención primaria, que reciben y evalúan a los pacientes con síntomas o signos de corta duración sugestivos de artritis, con la finalidad de sentar un diagnóstico de certeza e instaurar con rapidez un tratamiento eficaz. 2.10. Pronóstico La capacidad funcional depende esencialmente de la inflamación y del daño articular, aunque cabe tener presente que el deterioro que aparece como consecuencia de las lesiones estructurales sigue un curso independiente de la actividad inflamatoria. En la figura 20 se exponen los factores que se han relacionado con un peor pronóstico (82,83). Se ha estimado una tasa de mortalidad estandarizada de 1,5. Las causas de muerte se relacionan fundamentalmente con las comorbilidades (84). SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 54 Figura 20. Factores relacionados con un peor pronóstico en pacientes con artritis reumatoide. 2.11. Tratamiento 2.11.1. Planteamiento general Las finalidades del tratamiento son aliviar el dolor, disminuir la inflamación, prevenir el daño estructural, mantener la capacidad funcional y controlar la afectación sistémica, tanto la derivada de la propia enfermedad como la que es consecuencia de la presencia de comorbilidades. El objetivo fundamental es conseguir la remisión de la enfermedad o en su defecto mantener un mínimo grado de actividad. Tal como se ha expuesto, la precocidad en el inicio de la intervención terapéutica resulta fundamental para obtener un buen resultado. Asimismo, debe mantenerse una estrategia de control estricto con revisiones frecuentes del paciente en aras de confirmar que se están consiguiendo los objetivos terapéuticos planificados. INTRODUCCION 55 Es básico implicar al paciente en su autocuidado y compartir con él las decisiones clínicas. Para ello debe explicársele la naturaleza y el alcance de la enfermedad que le afecta, el carácter crónico del proceso, la importancia del cumplimiento de la medicación que se le prescribe y de la necesidad de comunicar con rapidez los efectos secundarios que potencialmente pueden inducir los fármacos. Asimismo se le debe informar de la importancia de alternar de forma adecuada los periodos de reposo y de ejercicio articulares, para preservar así la movilidad, mantener el tono muscular y evitar la aparición de deformidades como consecuencia de actitudes viciosas de las articulaciones. Se le debe proporcionar orientación laboral y ayudarle en los cambios de estilo de vida que se derivan de situación de enfermedad a la que se ve sometido. Para el control de la enfermedad se utilizan tres grupos principales de fármacos: antiinflamatorios, glucocorticoides y fármacos modificadores de enfermedad (FAME) también denominados, fármacos inductores de remisión. Los FAME son de dos tipos: a) FAME de síntesis química y b) FAME biológicos. En práctica asistencial, se diferencia entre tratamiento con fármacos convencionales (AINE, glucocorticoides y FAME de síntesis química) y fármacos biológicos. Los FAME de síntesis convencionales son el metrotrexato, la leflunomida, la salazopirina y la leflunomida. Los FAME biológicos con indicación en ficha técnica para el tratamiento de la artritis reumatoide se subdividen en dos grandes grupos según estén dirigidos o no a contrarrestar la acción del TNF. Los fármacos disponibles frente al TNF son: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab y golimumab. Los fármacos biológicos con dianas diferentes de TNF son: tocilizumab (anti-IL-6), anakinra (anti-IL-1), abatacept (inhibición de la coestimulación de los linfocitos T) y rituximab (anti-CD20). En la actualidad se dispone de fármacos biosimilares de infliximab, etanercept y rituximab. Se espera disponer en breve de biosimilares de adalimumab. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 56 En la figura 21 se exponen los tratamientos convencionales y en la figura 22 los FAME biológicos disponibles frente a la artritis reumatoide Figura 21. Tratamientos convencionales disponibles frente a la artritis reumatoide Figura 22. Tratamientos biológicos disponibles frente a la artritis reumatoide INTRODUCCION 57 2.11.2. Antinflamatorios no esteroideos Son fármacos con propiedades antinflamatorias, analgésicas y antipiréticas como consecuencia de su capacidad de bloquear la actividad de la enzima COX-1. Están indicados únicamente como tratamiento adyuvante para aliviar los síntomas. No modifican el curso de la enfermedad. Presentan efectos secundarios gastrointestinales, cardiovasculares y renales. 2.11.3. Glucocorticoides Son fármacos muy eficaces como tratamiento sintomático de la enfermedad, pero sus efectos secundarios (depresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarenal, aumento de la susceptibilidad a las infecciones, cataratas, psicosis, miopatía, osteonecrosis y osteoporosis entre otros muchos) limitan su empleo. Se utilizan en la dosis mínima eficaz durante el intervalo hasta conseguir el control de la enfermedad con los inmunomoduladores. En ocasiones resulta difícil dejar de administrarlos de forma que los pacientes los toman de forma crónica. Recientemente EULAR (85) ha publicado un consenso de expertos en el que se indica que la máxima dosis que debe administrarse, dado que el riesgo/beneficio es aceptable, es 5 mg/día de prednisona o equivalentes. Entre más de 5 mg y 10 mg/día de prednisona, la potencial toxicidad viene modulada por un amplio número de factores dependientes tanto de la enfermedad como del propio paciente. Dosis superiores a 10 mg/día se consideran nocivas. Los glucocorticoides no sólo limitan la actividad inflamatoria, sino que asociados a FAME sintéticos, retrasan la progresión del daño estructural (86). 2.11.4. Farmacos modificadores de la enfermedad sintéticos Los FAME sintéticos, son fármacos inmunomoduladores, modificadores de la enfermedad de acción lenta, que previenen la progresión del daño anatómico. Tienen una estructura claramente distinta, diferentes mecanismos de acción y un perfil de seguridad variable, SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 64 Se distinguen dos tipos de hueso: el cortical o compacto y el trabecular o esponjoso. El hueso cortical, que representa el 80 % de la masa ósea del esqueleto adulto, forma la cubierta externa y desarrolla, fundamentalmente, labores de sostén y de protección. El hueso trabecular, el 20 % restante, alberga en su interior tejido hematopoyético y realiza, esencialmente, funciones metabólicas. Al hueso cortical le corresponde el 30% de la superficie ósea disponible para la remodelación, mientras que al trabecular le corresponde el 70%. El hueso cortical está formado por unidades estructurales cilíndricas (sistemas haversianos), dispuestas paralelamente al eje longitudinal de los huesos largos y formadas por laminillas óseas concéntricas, situadas alrededor de canales (conductos de Havers) que contienen vasos sanguíneos; los canales se conectan entre sí, mediante canalículos de disposición transversal u oblicua (conductos de Volkmann), que también presentan en su interior vasos sanguíneos. El hueso trabecular está formado por una red tridimensional de laminillas óseas delgadas y aplanadas, separadas por espacios intercomunicados que contienen médula ósea. La proporción de hueso cortical y trabecular varía en las diferentes regiones esqueléticas; así, en las vértebras, el 75% del hueso es trabecular y en el cuello del fémur el 75% del hueso es cortical. Las respuestas que se observan con los distintos tratamientos disponibles, antiresortivos y anabólicos, en los dos tipos de hueso son sustancialmente distintos (105). 3.1.2 Remodelación ósea El hueso renueva cada año aproximadamente el 25% del hueso trabecular y el 3% del hueso cortical. Este fenómeno de renovación, que se denomina remodelación ósea, se lleva a cabo a partir de la actuación coordinada (acoplamiento), en el tiempo y en el espacio, de los osteoclastos (que destruyen hueso) y de los osteoblastos (que lo reponen). INTRODUCCION 65 La finalidad de la remodelación ósea es evitar la aparición de lesiones de fatiga, manteniendo una estructura que permita la adaptación a las tensiones mecánicas, variables en cada momento. Cada ciclo de remodelación ósea consta de tres fases sucesivas: a) Activación. Supone la conversión de una superficie ósea en reposo a la actividad. b) Resorción. Los osteoclastos se fijan por la zona de sellado sobre la superficie que va a ser remodelada y empiezan a labrar, mediante la acción de iones de hidrógeno y enzimas proteolíticas, la cavidad de forma característica. Esta fase dura entre una y tres semanas. Una vez completada la resorción, comienza un período de inactividad aparente, la denominada fase reversa o de inversión que tiene una duración de alrededor de dos semanas. c) Formación. Se inicia con el reclutamiento de los precursores de los osteoblastos y con la llegada de éstos a la cavidad. Una vez se han transformado en osteoblastos, comienzan a rellenar las cavidades previamente labradas con componentes orgánicos de la matriz ósea, que se depositan en forma de laminillas concéntricas (hueso cortical) o paralelas (hueso trabecular). Entre el inicio del depósito de osteoide y la mineralización pasan alrededor de diez días (tiempo de desfase de la mineralización). Globalmente, la fase de formación dura unos tres meses. Una gran parte de los osteoblastos (alrededor del 70%) desaparecen al acabar la fase de formación, mediante un fenómeno de apoptosis; los restantes se transforman en osteocitos y en células de revestimiento. En el hueso cortical los osteoclastos labran una cavidad tuneliforme (cono prenetante) y tras la actuación de los osteoblastos, se forman las laminillas cilíndricas concéntricas que configuran el sistema haversiano. En el trabecular, los osteoclastos labran cavidades anchas y poco profundas (lagunas de Howship) y después de la acción de los osteoblastos, se forman las laminillas óseas aplanadas que caracterizan a este tipo de hueso. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 66 El conjunto de osteoclastos y de osteoblastos que actúan coordinadamente en una zona de la superficie ósea para su remodelación, recibe el nombre de unidad de remodelación ósea o unidad multicelular básica. El balance óseo se define como la diferencia entre el volumen de hueso destruido y formado en cada unidad de remodelación ósea. Si la cantidad de hueso destruido y formado son equivalentes, la masa ósea no varía (balance cero); si la destrucción supera a la formación la masa ósea disminuye (balance negativo). A partir de los 40 años, se instaura en el organismo una situación de balance negativo que se ha estimado en un 3% por unidad de remodelación. Al volumen de hueso renovado por unidad de tiempo se le denomina recambio (turnover) óseo. El recambio óseo aumenta con el hipoestronismo y con el envejecimiento. Este aumento se produce, esencialmente, a expensas de un incremento del número de unidades de remodelación. Al aumentar el recambio, es decir, al aumentar el número de unidades de remodelación, la pérdida de masa ósea que se produce como consecuencia de la existencia de un balance óseo negativo, se intensifica. Dado que en situación de balance negativo, la actividad de cada unidad de remodelación, determina una pérdida neta de hueso, si el número de unidades de remodelación aumenta, se produce necesariamente un incremento en la cantidad de hueso perdido. El proceso de la remodelación ósea tiene lugar durante toda la vida. El mantenimiento de la integridad del esqueleto requiere, necesariamente, de la regulación de la actividad de las células óseas. La remodelación ósea es un fenómeno extraordinariamente complejo (99, 107, 108) Se asume que son los osteocitos las células que detectan la necesidad de que una unidad de tejido óseo debe ser renovada. Cuando esto ocurre, envían señales a la superficie ósea esencialmente VEGF (vascular endothelial growth factor) (109) y RANKL (ligando del receptor RANKL) (110,111). A grandes rasgos, VEGF estimula la formación de capilares y a través de ellos permite la llegada de precursores osteoblásticos. RANKL, estimula a estos INTRODUCCION 67 precursores, en acción conjunta con el factor estimulante de colonias monocíticas, que se convierten en osteoclastos y destruyen una cantidad adecuada de hueso. Una vez ejercida su función, los osteoclastos son inhibidos por varias vías: a) por la acción de la osteoprotegerina (OPG) (111,112), sustancia producida por las células de estirpe osteoblástica, incluidos los osteocitos. La OPG tiene gran afinidad por RANKL; se une a él y limita su acción osteoclastogénica, b) por la acción del TGF-β (transforming growth factor) (113), que se libera del hueso cuando éste es destruido por los osteoclastos. Una vez finalizada la resorción, empieza la neoformación ósea, acción que llevan a cabo los osteoblastos. La acción de los osteoblastos se ve estimulada por el propio TFGβ y por proteínas producidas por los propios osteoclastos como las proteínas Wnt (114) o las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) (115). Se produce un autentico acoplamiento entre osteoblastos y osteoclastos (116). En este diálogo intervienen esencialemente las efrinas, que se unen a sus receptores, existentes tanto en los osteoblastos como en los osteoclastos, con lo que se estimula la acción de los primeros y se inhibe la acción de los segundos. Cuando los osteoblastos han realizado su función reciben señales inhibidoras. Se estima que la señal inhibidora por excelencia es la esclerostina (117), sustancia producida por los osteocitos que inhibe a las proteínas Wnt. Además de las sustancias expuestas, fundamentalmente producidas por las células óseas, otros factores locales producidos por celúlas del microambiente óseo también participan en la regulación de la remodelación:  Factores de crecimiento similares a la insulina (IGF). Los IGF (118) son polipéptidos, dependientes de la hormona del crecimiento. Se han identificado dos IGF, el IGF-I y el IGF-II. Los efectos sobre el hueso de ambos son idénticos, aunque la potencia del IGF-II es menor. Los IGF parecen desempeñar un papel principal en la formación y mantenimiento de la masa ósea. Estimulan la SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 68 proliferación de precursores osteoblásticos así como la actividad de los osteoblastos.  Interleuquinas. La interleuquina 1 (IL-1), la interleuquina 6 (IL-6) y la interleuquina 11 (IL-11) poseen la capacidad de activar la maduración de los osteoclastos y de estimular la resorción ósea (119,120).  Factor de necrosis tumoral (TNF). En el hueso, el TNF (121) estimula la resorción ósea. De hecho, su principal función sería la de estimular la producción de IL-1 y de IL-6.  Factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF). Sus acciones fundamentales sobre el hueso son conseguir una correcta proliferación y maduración de los preosteoclastos. (122)  Las prostaglandinas de la serie E (PGE), fundamentalmente la PGE2, activan la proliferación de osteoclastos y son potentes inductores de la resorción ósea en los estados de inflamación. Podrían, en cambio, ejercer una ación anabólica en la reparación de las fracturas (123) Entre los factores generales que regulan la remodelación ósea, destacan las hormonas calciotropas (PTH, vitamina D, calcitonina). Otras hormonas con importante repercusión esquelética son los estrógenos y los glucocorticoides.  Hormona paratiroidea. La hormona paratiroidea (PTH) es un polipéptido, formado por una cadena de 84 aminoácidos, secretado por las células principales de las glándulas paratiroideas; la actividad biológica se localiza en la secuencia 1-34. La secreción de PTH está regulada por un mecanismo de retroalimentación negativo; los niveles altos de calcio iónico inhiben la secreción de PTH y viceversa. En el riñón, la PTH aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo distal y disminuye la de fósforo en el túbulo proximal. En el intestino favorece indirectamente la absorción INTRODUCCION 69 de calcio y fósforo a través del aumento de la producción renal de 1-25-OHvitamina D. El efecto principal de la PTH sobre el hueso consiste en incrementar la resorción. Estimula la función osteoclástica al aumentar el número y la actividad de las células encargadas de realizar la resorción del hueso. Si en vez de actuar de forma continuada y a dosis altas, la PTH actúa de forma intermitente y a dosis bajas, ejerce una acción anabólica sobre el hueso (124).  Calcitonina. La calcitonina es un polipéptido secretado por las células C del tiroides, en respuesta a la elevación de la concentración plasmática de calcio. Aumenta la excreción urinaria de calcio y fósforo e inhibe la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Además, disminuye la proliferación de los preosteoclastos, y bloquea la actividad citoplasmática de los osteoclastos provocando una retracción de su membrana; se ha postulado que tendría también un efecto estimulador directo sobre los osteoblastos.  Vitamina D. Desempeña importantes efectos estructurales y funcionales en el hueso a través de su metabolito biológicamente activo, la 1-25-OH-vitamina D La vitamina D, que proviene de la dieta y, fundamentalmente, de la síntesis endógena en la piel, alcanza el hígado. Allí, merced a la acción de la 25-hidroxilasa se convierte en 25-OH-vitamina D o calcidiol. Posteriormente, es captada por el riñón, donde, por la acción de la 1-alfa-hidroxilasa, experimenta una nueva hidroxilación, transformándose en 1-25-OH-vitamina D o calcitriol.Los cambios en la concentración sérica de calcio y fósforo son los principales reguladores de la secreción de calcitriol. Cuando disminuye la calcemia, aumenta la secreción de PTH que estimula la formación de 1-25-OH-vitamina D; ésta a su vez inhibe la formación de PTH, con lo que se cierra el mecanismo de autorregulación. El descenso del fósforo sérico aumenta la producción de 1-25-OH-vitamina D de forma directa, sin la intervención de la PTH. En el riñón, la 1-25-OH-vitamina D aumenta la reabsorción tubular de calcio. En el intestino promueve el transporte activo de calcio y de fósforo a través de la mucosa, con lo que se facilita su absorción. En el hueso, el calcitriol posibilita la mineralización. Está en discusión su SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 70 papel en la formación ósea, si bien se ha demostrado la presencia de receptores para la vitamina D en los osteoblastos.  Insulina. Estimula la síntesis de matriz ósea (125) y es necesaria para que la mineralización se lleve a cabo de forma correcta.  Hormona del crecimiento. Es un polipéptido pituitario que favorece la formación ósea a partir de la estimulación de IGF-I (126). Su presencia es necesaria para el mantenimiento de una masa ósea normal.  Glucocorticoides. A concentraciones fisiológicas, los glucocorticoides actúan como moduladores de la remodelación ósea. A dosis suprafisiológicas (127) inducen una pérdida ósea. Son capaces de inhibir directamente a los osteoblastos; se ha demostrado la existencia de receptores especificos para los glucocorticoides en estas células. Aumentan de forma transitoria la relación RANKL/OPG con lo que ejercen actividad osteoclástica. Gran parte del efecto resortivo de los glucocorticoides está mediado por la PTH y por la 1-25-OH-vitamina D.  Hormonas tiroideas. Son necesarias para un desarrollo normal del esqueleto. Su papel fundamental lo realizan sobre la formación del cartílago. Estimulan la actividad osteoclástica y aceleran el recambio óseo (128).  Hormonas sexuales. Los estrógenos y los andrógenos desempeñan un papel crucial en la maduración del esqueleto y en la prevención de la pérdida ósea (129131). Se han estudiado con mucha mayor profundidad los efectos de los estrógenos sobre el hueso, y está perfectamente establecido que la deficiencia estrogénica comporta un predominio de la resorción ósea sobre la formación. Se ha demostrado la existencia de receptores específicos para los estrógenos en los osteoblastos y en los osteoclastos. Los estrógenos promueven la apoptosis de los osteoclastos, con lo que la vida de estas células se acortaría; por otro lado, son capaces de disminuir la síntesis de citocinas, como la IL-1, la IL-6 o el TNF-, y de INTRODUCCION 71 prostaglandinas lo que inhibiría la resorción ósea. En los osteoblastos existen receptores para los andrógenos. La interacción hormona-receptor comporta una estimulación de la proliferación osteoblástica y un aumento de la síntesis de proteínas de la matriz. La testosterona, una vez sintetizada por las célulaslas de Leydig puede transformarse en dihidrotestosterona, por la acción de la 5-- reductasa, o en estradiol, por la acción de la aromatasa. Tanto la testosterona como la dihidrotestosterona tienen capacidad para interaccionar con los receptores androgénicos de los osteoblastos; asimismo, el estradiol, puede interaccionar con los receptores estrogénicos presentes en los osteoblastos, potenciando la acción anabólica de los andrógenos. Cada vez hay más evidencias de de la importancia de la acción estrogénica en el mantenimiento de la masa ósea del varón; el déficit estrogénico conformaría así un modelo unitario de osteoporosis involutiva. De hecho, se estima que los estrógenos tendrían más importancia que los andrógenos en el mantenimiento de la homeostasis esquelética masculina. 3.2. Concepto Clásicamente, la osteoporosis se ha definido (132) como una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea baja y por un deterioro microarquitectónico del tejido óseo, con un aumento en la fragilidad del hueso que determina una susceptibilidad a presentar una fractura. En la actualidad, se considera a la osteoporosis (133) como un trastorno esquelético caracterizado por un compromiso de la resistencia ósea, que predispone a un mayor riesgo de fractura; la resistencia refleja la integración de la masa ósea y de la calidad del hueso. Ambas acepciones resaltan que en la osteoporosis existe un hueso frágil que propende a la fractura. Es la fractura la responsable de las manifestaciones clínicas y del impacto SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 72 social que se deriva de la osteoporosis. Las fracturas osteoporóticas por excelencia son la fractura vertebral la fractura de cadera y la fractura distal de antebrazo. 3.3. Etiopatogenia de la fractura osteoporótica Con la visión actual se explicita que la masa ósea no constituye el único factor determinante de la complicación fractuaria; la calidad del hueso juega también un papel relevante. Además de estos dos factores, otros elementos, como la geometría ósea, el riesgo de caída, la fuerza del impacto y el grosor de las partes blandas, y la sarcopenia, también tienen un protagonismo en la génesis de la fractura (figura 24). Figura 24. Factores relacionados con la fractura osteoporótica 3.3.1 Densidad mineral ósea. La masa ósea (densidad mineral ósea) explica el 70% de la resistencia del hueso. Es un factor que se puede evaluar de forma objetiva. Está perfectamente establecido que a INTRODUCCION 73 medida que disminuye la masa ósea aumenta el riesgo de fractura. Ello ha determinado que de forma operativa se defina la osteoporosis con criterios densitométricos, en virtud del denominado umbral de fractura, que es un punto de corte para la densidad mineral ósea, que captura a la mayoría de pacientes con fracturas osteoporóticas. En las mujeres postmenopàusicas este punto de corte se sitúa en - 2.5 DE del promedio de la densidad mineral ósea de las mujeres sanas con edades comprendidas entre los 20 y los 40 años (134). Conceptualmente, la densidad mineral ósea que posee una persona en un momento determinado depende por una parte de la que consiguió al completar su desarrollo y por otro de las pérdidas que sufrió posteriormente como consecuencia del efecto de la edad, de la deprivación hormonal y de determinados factores circunstanciales (figura 25) Figura 25. Factores relacionados con la densidad mineral ósea En la figura 26 se expone la fórmula conceptual que permite establecer una aproximación al estado de la densidad mineral ósea de un paciente en un momento determinado de su vida. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 80 “secundaria” cuando existen otros agentes inductores como la presencia de malnutrición o de otras enfermedades. En la actualidad se aboga más por considerar a la sarcopenia como un proceso de naturaleza múltiple (150) en cuya génesis interviene una predisposición genética, factores hormonales (disminución de los valores de HGH, de IGF-I, de vitamina D, de testosterona y de estrógenos, aumento de miostatina, resistencia a la insulina), nutricionales (disminución de aporte proteico) y del sistema musculo-nervioso (disminución del número de fibras musculares, de unidades motoras y de neuronas motoras alfa), así como elementos relacionados con el estilo de vida (sedentarismo, hábito tabáquico). En práctica clínica la evaluación de la sarcopenia (147,151) comporta el análisis de las tres dimensiones que constituyen la base del diagnóstico de la enfermedad. En la evaluación de la masa muscular puede utilizarse: a) densitometría fotónica dual (DXA), b) tomografía axial computadorizada, c) resonancia magnética, d) Bioimpedanciometría y e) medidas antropométricas. La DXA es la técnica que se considera de elección. En la evaluación de la fuerza muscular puede emplearse: a) dinamómetro de mano (handgrip strengh), b) la prueba de la flexo-extensión de rodillas y c) el flujo expiratorio máximo (peak expiratory flow). La valoración mediante dinamómetro de mano es la técnica más utilizada. En la evaluación de la función (capacidad) física se utilizan toda una serie de pruebas encaminadas a analizar la deambulación del paciente. Entre ellas cabe destacar: a) prueba de la “velocidad de paso” (usual gait speed), b) prueba del “levántate y anda” (timed getup and go test) y c) prueba de “subir la escalera” (stair climb power test). La prueba de la “velocidad de paso” es la más empleada. INTRODUCCION 81 Los puntos de corte que marcan la presencia de patología no están universalmente aceptados, si bien suelen utilizarse los siguientes: a) velocidad de paso: < 0,8 metros por segundo, b) fuerza (dinamómetro de mano): < 30 kg en varones y < 20 kg en mujeres, c) DXA (masa muscular apendicular/altura2): < 7,26 kg/m2 en varones y < 5,45 kg/m2 en mujeres. Está perfectamente demostrado que la presencia de sarcopenia además de aumentar de forma relevante la morbilidad disminuye la expectativa de vida de los pacientes. La sarcopenia se relaciona con múltiples enfermedades entre las que cabe destacar la cirrosis, el cáncer, la insuficiencia renal, la insuficiencia cardiaca, la diabetes, el síndrome metabólico, la artrosis y la osteoporosis. La sarcopenia, al disminuir la masa y la fuerza muscular y al generar incapacidad física, causa disminución de la DMO y aumento del número de caídas, circunstancias que propenden a la aparición de fracturas, a la pérdida de autonomía y a la inmovilidad, con lo que se cierra un círculo mórbido que genera dependencia y aumento de mortalidad. La relación entre la sarcopenia y la osteoporosis es muy estrecha. La etiopatogenia es muy similar y ambas enfermedades coexisten en pacientes con fracturas Todo ello ha llevado a que se plantee (152) si en realidad se trata de una misma enfermedad que afecta a sistemas diferentes y a que se proponga la aceptación de un nuevo síndrome, el denominado “síndrome de dismotilidad”, en el que ambos procesos se incluirían. Se ha evidenciado que existe una correlación significativa entre la fuerza muscular y la masa muscular analizada y la DMO en columna lumbar y en cuello femoral (153) Asimismo se ha demostrado, de forma prospectiva, que los pacientes que presentan sarcopenia sufren un mayor número de caídas que aquellos que presentan una masa muscular normal y que la prevalencia de sarcopenia es significativamente mayor en los pacientes que han sufrido una fractura femoral (154). SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 82 3.4 Manifestaciones clínicas La osteoporosis es una enfermedad clínicamente silente hasta que aparece la fractura. Las manifestaciones clínicas se derivan de esta complicación. Las fracturas de naturaleza osteoporótica con mayor trascendencia clínica, son la fractura vertebral, la fractura femoral y la fractura distal de antebrazo. 3.4.1 Fractura vertebral. Es la fractura osteoporótica más frecuente (155). Los datos referentes a la prevalencia de la fractura vertebral en España se han obtenido a partir de la participación de diversos centros en el estudio EVOS (European Vertebral Osteoporosis Study) (156), un estudio radiológico de base poblacional. Los resultados variaron según el género de la población, el ámbito geográfico analizado y, fundamentalmente, según se utilizara como metodo de medida el algoritmo de Eastell y cols (157) o el de McCloskey y cols. (158) En varones oscilan entre el 9,8% y el 25,1%; en mujeres entre el 7,7% y el 26,6% (159) La prevalencia de las fracturas vertebrales aumenta con la edad y que es superior en las mujeres que en los hombres. Cabe recordar que en el estudio EVOS no se incluye información acerca de la etiología de las fracturas. No puede, pues, asumirse que las fracturas detectadas en las radiografías sean en su totalidad de naturaleza osteoporótica; esta circunstancia debe tenerse en cuenta a la hora de hacer consideraciones acerca de la prevalencia de las fracturas vertebrales en los varones, ya que está demostrado que presentan una alta incidencia de traumatismos de alta energía durante la vida laboral, claramente superior a la que presentan las mujeres. La edad media de los pacientes que presentan por primera vez un episodio sintomático de fractura vertebral parece situarse alrededor de los 65 años. La fractura vertebral (160) determina un dolor agudo, extraordinariamente intenso, que aparece tras un esfuerzo leve (carga de un peso moderado) o un traumatismo mínimo (acceso tusígeno, apoyo directo sobre una superficie dura) e incluso espontáneamente. El paciente presenta una INTRODUCCION 83 contractura refleja de la musculatura paravertebral y una acentuada impotencia funcional; con relativa frecuencia se constata una escoliosis antiálgica. La presencia de manifestaciones neurológicas (radiculopatía, compresión medular) constituye una circunstancia muy poco habitual. Excepcionalmente pueden observarse manifestaciones viscerales como íleo paralítico o retención utinaria. La crisis álgica suele durar de dos a tres semanas. La intensidad del dolor va disminuyendo de forma progresiva en el transcurso de los tres meses siguientes; la remisión puede ser total o parcial. Las fracturas vertebrales pueden ser únicas o múltiples; se estima que la frecuencia de las fracturas múltiples es aproximadamente la mitad que la de las fracturas únicas. Las zonas de máxima incidencia son D7-D9 y D12–L2. La presencia de una fractura vertebral constituye un factor de riesgo de la instauración de una nueva fractura. Una fractura vertebral puede aparecer sin que el paciente perciba ningún síntoma o bien puede causar una molestia que no sea lo suficientemente intensa como para demandar asistencia. Esta circunstancia se produce hasta en dos tercios de los casos. La disminución de la talla y la limitación de la movilidad raquídea son, junto con la deformidad de la columna (cifosis dorsal, rectificación de columna lumbar) y la alteración de la estática, las secuelas más habituales de las fracturas vertebrales. Con relativa frecuencia se observan también manifestaciones abdominales (distensión, sensación de plenitud o constipación). Las fracturas vertebrales ocasionan una distorsión de la calidad de vida relacionada con la salud (161). Asimimismo, se asocian con un aumento de mortalidad (162). El diagnóstico se establece mediante la valoración de dos radiografías laterales, una de la columna dorsal, que abarque de D4 a D11 (y otra de la columna lumbar que comprenda SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 84 desde D11 hasta la primera vértebra sacra. Las radiografías de columna dorsal deben centrarse en D7 y las de la columna lumbar en L2. Aunque no se dispone de unos criterios morfológicos de fractura vertebral universalmente aceptados, existe bastante consenso acerca de que en práctica clínica se asuma su existencia cuando se constate, por inspección visual directa de una radiografía lateral de columna dorsal o de columna lumbar, una reducción de altura en un cuerpo vertebral aproximadamente superior al 20%. La reducción porcentual de la altura vertebral se obtiene de la comparación con la altura posterior en el caso de una fractura cuneiforme o bicóncova, o con la vértebra adyacente en el caso de un aplastamiento. Diversas enfermedades pueden manifestarse clínicamente en forma de fractura vertebral. La evidencia de una fractura vertebral obliga a practicar sistemáticamente un ejercicio de diagnóstico diferencial (figura 29), fundamentalmente con la finalidad de excluir una etiología neoplásica del proceso. En la figura 30 se exponen los factores que aumentan la sospecha de neoplasia. Figura 29. Enfermedades que pueden causar fractura vertebral. INTRODUCCION 85 Figura 30. Factores que aumentan la sospecha de fractura vertebral de naturaleza neoplásica 3.4.2. Fractura femoral La trascendencia clínica y social de la fractura de cadera (fractura femoral) de naturaleza osteoporótica es enorme (163). Conlleva una mortalidad elevada y determina, en un porcentaje importante de pacientes, incapacidad y dependencia. Se estima que un 45% de los enfermos sufren una pérdida de capacidad funcional y que un 30% requieren cuidados y asistencia especializada. Además, el consumo de recursos, tanto en la fase inmediatamente posterior al episodio fracturario como en los meses y años siguientes, es ingente. Se consideran fracturas de cadera (fracturas de la extremidad proximal del fémur), todas aquellas que se producen desde la cabeza del fémur hasta aproximadamente 5 cm distalmente al trocanter menor y se consideran de naturaleza osteoporótica áquellas que se producen tras un traumatismo de baja energía (caída desde la posición de bipedestación). SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 86 En pacientes mayores de 50 años la incidencia en España oscila entre 127,8 y 264,7 casos/100.000 habitantes/año, similar a la de otros países mediterráneos (164) e inferior a la que se observa en los países nórdicos. La edad media de los pacientes oscila entre los 75 y los 80 años y la proporción mujer/varón se sitúa entre 3 y 3,5 (159). Está bien establecido que los pacientes afectos de una fractura de cadera presentan un riesgo elevado de sufrir un segundo episodio fractuario en esta localización. En este sentido, en los últimos años se están implementando en práctica asistencial las denominadas Unidades de Fractura (Fracture Liasion Services) (165-167) en las que se realiza un abordaje integral de los pacientes afectos de fractura de cadera, y de otras fracturas de naturaleza osteoporótica, con la finalidad de llevar a cabo una prevención secundaria. En virtud de su localización se distinguen dos tipos de fracturas de cadera, las intracapsulares y las extracapsulares (intertrocantéreas). Las manifestaciones clínicas (168) dependen en gran medida del tipo de fractura. En las fracturas intracapsulares no desplazadas el paciente experimenta un dolor moderado en la región inguinal o en la cara anteromedial del tercio medio del muslo, acompañado de una claudicación a la marcha más o menos acentuada. No se observan deformidades a la exploración física; el movimiento de la articulación de la cadera está algo limitado y acentúa el cuadro álgico. La percusión sobre el trocánter mayor es especialmente dolorosa. En las fases iniciales puede no observarse el trazo de la fractura, en cuyo caso debe practicarse una gammagrafía a las 48 horas del inicio de la clínica o nuevas radiografías transcurridos 15 días; en ocasiones es necesario recurrir a la tomografía computadorizada. Las fracturas desplazadas se manifiestan en forma de dolor intenso e impotencia funcional muy acentuada. La exploración pone de manifiesto un actitud del miembro inferior en rotación externa y abducción; se produce un acortamiento del miembro por la tracción muscular sobre el trocánter mayor, que está ascendido en relación a la línea de Rose-Nelaton, que es la línea de unión de la espina INTRODUCCION 87 iliaca anterosuperior y el isquion. El diagnóstico se confirma con la práctica de un estudio radiológico simple. Las fracturas intertrocantéreas se manifiestan por dolor muy intenso en la región de la cadera e impotencia funcional absoluta en el miembro inferior, que se encuentra acortado en abducción y sobre todo en rotación externa. Cualquier intento de movilización de la cadera desencadena un gran dolor; puede observarse una equimosis sobre el trocánter mayor. El diagnóstico se confirma mediante radiografía simple. Las fracturas femorales pueden comportar complicaciones locales, dependientes en gran medida del tipo de fractura (esencialmente osteonecrosis) y complicaciones generales o sistémicas (figura 31), que en buena parte se deben a las comorbilidades previas que presentan los pacientes. Figura 31. Complicaciones sistémicas asociadas a la fractura de cadera SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 88 3.4.3. Fractura distal de antebrazo La morbilidad generada por la fractura distal de antebrazo, también denominada fractura de la extremidad distal del radio, es inferior a la causada por la fractura vertebral y por la fractura de cadera. Determina, eso sí, una alteración de la calidad de vida relacionada con la salud (169) y actúa como predictora de otras fracturas osteporóticas. Las fracturas de la extremidad distal del radio son aquellas cuyo trazo se localiza a menos de 3 cm de la articulación radiocarpiana. Se distinguen tres tipos (170): a) Fractura de Colles: es la fractura más habitual; existe un desplazamiento dorsal y radial del fragmento distal. b) Fractura de Smith: es una fractura menos frecuente; el desplazamiento del fragmento distal es volar o palmar (fractura de Colles invertida). c) Fracturas parcelares: son fracturas cuyo trazo no afecta a toda la sección transversal del radio, como ocurre en la fractura de Hutchinson, la fractura de la apófisis estiloides radial. En un estudio realizado en población asturiana, Naves et al (171) estimaron una incidencia total de fractura de Colles de 477/100.000 personas/año; la fractura fue mucho más frecuente en mujeres que en varones. Estos valores son similares a los obtenidos en otros estudios europeos (172). En las mujeres la tasa de incidencia de la fractura distal de antebrazo aumenta rápidamente desde los 50 a los 65 años, permaneciendo estable posteriormente. En varones, la incidencia se mantiene prácticamente inalterable a lo largo de la vida. La fractura de la extremidad distal del radio se produce por la conjunción de dos mecanismos: a) la existencia de una densidad mineral ósea baja y b) la presencia de un traumatismo de baja intensidad, en concreto caída sobre la mano desde la posición de INTRODUCCION 89 bipedestación; en la fractura de Colles la mano está en flexión dorsal y en la de Smith en flexión palmar La fractura distal de antebrazo (173) debe sospecharse en toda persona que tras una caída sobre la mano refiera dolor en la región de la muñeca con impotencia funcional. La exploración física pone de manifiesto tumefacción, dolor selectivo a la presión, y una deformidad más o menos acusada, que adopta una disposición en “dorso de tenedor” o “bayoneta” en las fracturas de Colles y en “pala de jardinero” o “guadaña” en las de Smith; la movilidad de la muñeca está claramente limitada. El diagnóstico se confirma con la realización de una radiografía anteroposterior y una radiografía lateral de la muñeca. Se estima que entre un 30% y un 35% de los pacientes presentan algún tipo de complicación o de secuela. La más frecuente es la compresión del nervio mediano, que puede aparecer precozmente o en fases tardías, seguida de la distrofia simpaticorrefleja y de la patología tendinosa, fundamentalmente la ruptura del extensor largo propio del pulgar. 3.5. Exploraciones complementarias Se engloban en este epígrafe los estudios analíticos y las técnicas de imagen 3.5.1. Estudios analíticos En la osteoporosis no se observan anomalías en los parámetros que evalúan el metabolismo fosfo-cálcio. Especialmente en los pacientes de edad avanzada pueden observarse valores bajos de calcidiol y de 1-25 (0H)2-D con discreto aumento reactivo de la PTH. Estos parámetros resultan útiles especialmente en el diagnóstico diferencial con otras osteopatías metabólicas (osteomalacia, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo). SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 96 Figura 35. Valoración de la densidad mineral ósea en varones y en mujeres premenopáusicas (ISCD) Los valores absolutos de la densidad mineral ósea en una región determinada son diferentes con cada marca comercial de densitómetro. Se han elaborado tablas de conversión con la finalidad de lograr una estandarización. En nuestro país se realizó un estudio poblacional (180) que ha permitido disponer de los valores de normalidad para equipos Hologic, tanto para mujeres como para varones. 3.5.3.3. Indicaciones La realización de un estudio densitométrico a toda la población parece inviable y el sentido común dicta la necesidad de poner en marcha una estrategia de selección. En los últimos años se han publicado diversas guías, avaladas por sociedades científicas y autoridades sanitarias, que intentan racionalizar la demanda de la densitometría. Los criterios de selección se basan en la presencia de factores de riesgo y muchas indicaciones se repiten en las diversas guías. Hoy por hoy, no puede considerarse que una guía sea superior a las demás, dado que no hay estudios que evalúen el coste-efectividad INTRODUCCION 97 del procedimiento. En las figura 36 y 37 se exponen las indicaciones propuestas las de la International Society of Clinical Densitometry (ISCD) (181) Figura 36. Indicaciones de densitometría propuestas por la International Society of Clinical Densitometry (ISCD) Figura 37. Indicaciones de densitometría propuestas por la International Society of Clinical Densitometry (ISCD) SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 98 La DXA resulta útil en la monitorización de la eficacia de un tratamiento instaurado con la finalidad de aumentar la densidad mineral ósea y de disminuir el riesgo de fractura. Se asume que el intervalo mínimo que debe transcurrir entre dos exploraciones es de un año. Dado el coeficiente de variabilidad de las exploraciones DXA, parece razonable realizar las mediciones cada 24 años. Es obvio que los densitómetros no permiten establecer distinciones entre las enfermedades que pueden cursar con una densidad mineral ósea baja. Deberá tenerse especial cuidado en no considerar como osteoporóticos a pacientes afectos de osteomalacia o hiperparatiroidismo. 3.5.3.4. Equipos DXA periféricos Los mayores inconvenientes de la DXA central radican en su coste y en que precisan de un dimensionado físico amplio para su ubicación. En los últimos años se han desarrollado equipos que permiten evaluar la densidad mineral ósea en zonas esqueléticas periféricas, esencialmente en la falange de la mano y en el calcáneo. Su coste es mucho menor, y son trasportables, circunstancia especialmente interesante ya que posibilitan la evaluación del paciente en la propia consulta médica. Se considera que los DXA periféricos (182, 183) pueden ser útiles en la predicción del riesgo de fractura, pero que se precisa de mayor información para recomendar su utilización como única técnica de medida en la práctica asistencial. Lo que si está bien establecido (184) es que el umbral de diagnóstico no es intercambiable entre los DXA centrales y los periféricos. 3.5.4. Tomografía axial computadorizada La medición se lleva a cabo fundamentalmente en columna y los resultados se expresan volumétricamente (g/cm3). Permite evaluar (185) de forma selectiva el hueso trabecular de los cuerpos vertebrales, con independencia del hueso cortical circundante y obviar las INTRODUCCION 99 interferencias que afectan a la DXA. La precisión de la técnica disminuye a medida que aumenta la edad de los pacientes evaluados, como consecuencia de la presencia de grasa intramedular. La radiación que recibe el paciente es más alta que con la DXA. Puede, no obstante, analizarse cualquier región anatómica y de hecho están disponibles equipos que permiten explorar el antebrazo distal o la tibia (pQCT) (186). 3.5.5. Ultrasonidos Los ultrasonidos cuando se aplican sobre una estructura pueden reflejarse y transmitirse. Existen dos métodos de evaluación de masa ósea por ultrasonidos, diferenciados en virtud de que se mida la atenuación de la amplitud de la onda (BUA: Broadband Ultrasound Attenuation) o la velocidad de transmisión (SOS: Speed of Sound) a través del hueso. Los ultrasonidos deben aplicarse sobre regiones esqueléticas accesibles, con escaso tejido blando circundante. La zona de medición con la que se tiene mayor experiencia es el calcáneo; también existen equipos que permiten evaluar las falanges, la rótula y la tibia. La evaluación mediante ultrasonidos presenta incuestionables ventajas. No precisa de fuente radiológica, el equipo suele ser portátil, la exploración es rápida y el coste de la instalación es muy bajo. Además, posee la capacidad de predecir el riesgo de fractura de zonas anatómicas alejadas (187) y proporciona cierta información sobre aspectos cualitativos del hueso. Tradicionalmente se ha considerado que el coeficiente de variación de la técnica era elevado y que ello constituía un factor limitante de uso en estudios longitudinales; no obstante, trabajos recientes parecen poner de manifiesto que la precisión a largo plazo de los nuevos equipos es adecuada y que los ultrasonidos pueden utilizarse para monitorizar la eficacia de un determinado tratamiento. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 100 3.5.6. Trabecular bone score El denominado trabecular bone score (TBS) (188,189) es un índice que evalúa la microarquitectura ósea a partir de la medición habitual de la densitometría. De la imagen de la densiotmetría se analizan las variaciones de la intensidad de cada pixel, estimando así la microarquitectura de forma independiente de la BMD. El TBS se correlaciona de forma positiva con el número de trabéculas y con su conectividad y negativa con el espacio entre las trabéculas. Un valor alto de TBS significa que la microarquitectura ósea es densa, bien conectada con pequeños espacios entre trabéculas. Por el contrario, un valor bajo de TBS significa que la microarquitectura del hueso es anómala, mal conectada, con amplios espacios entre trabéculas. Unos valores de TBS > 1,350, se consideran que reflejan una microarquitectura normal; entre 1,200 y 1,350 una microarquitectura parcialmente degradada y unos valores inferiores a 1,200 una microarquitectura degradada. 3.5.7. Otras técnicas de imagen. La gammagrafía ósea, la tomografía computadorizada y la resonancia magnética son técnicas que poseen una gran utilidad práctica en el diagnóstico diferencial de la fractura vertebral, esencialmente en el despistaje de la metástasis. También sirven para poner de manifiesto fracturas de estrés no evidenciadas con la radiología convencional. 3.6. Herramientas de predicción de riesgo de osteoporosis y de fractura. Se han elaborado diversas escalas de puntuación para valorar el riesgo de padecer osteoporosis densitométrica y de fractura osteoporótica. Las herramientas más utilizadas en la predicción de osteoporosis densitométrica, son las siguientes: INTRODUCCION 101 a) Osteoporosis Risk Assessment Instrument (ORAI). Se conforma (190) a partir de la edad, el peso y la utilización de estrógenos. Se otorga la siguiente puntuación: 15 puntos si edad ≥ 75 años, 9 si entre 65 – 74 y 5 si entre 55 y 64 años; peso: 9 puntos si < 60 kg y 3 si entre 60 -69,9 kg; 2 puntos si no se recibe tratamiento estrogénico. Se considera que debe realizarse una densitometría si la puntuación global es superior a 9. b) Osteoporosis Self Assessment Tool (OST) Se calcula (191) a partir de la ecuación: 0,2 x (peso en kg – edad en años). Se considera que debe realizarse una densitometría si la puntuación global es inferior a 2. c) Body Weight Criterion (BWC) Se considera (192) que debe realizarse una densitometría si el peso es inferior a 70 kg d) Osteoporosis index of risk (OSIRIS) Se conforma (193) a partir del peso, el uso de estrógenos y la historia previa de fractura de bajo impacto. La capacidad para predecir una densidad mineral ósea baja es similar en todas ellas (194). Las herramientas más utilizadas en la predicción del riesgo de fractura son las siguientes: a) Fracture Risk Assesment Tool (FRAX) La herramienta FRAX (195) permite calcular la probabilidad de presentar, en los siguientes 10 años, una fractura osteoporótica mayor (cadera, vertebral clínica, húmero y antebrazo distal) y una fractura de cadera. La herramient facilita un valor numérico tanto si se dispone del valor de la densidad mineral ósea como si no. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 102 b) Garvan Medical Research Institute La herramienta (196) precisa de información acerca del género, la edad, la presencia de fracturas por fragilidad a partir de los 50 años y las caídas en los últimos 12 meses. Puede añadirse el valor de la densidad mineral ósea si se dispone de ella. En caso contrario, el cálculo también se efectúa, pero el programa solicita la inclusión del peso. Una vez introducidos los datos, se obtiene el riesgo de fractura para cualquier fractura por fragilidad y de forma específica para fractura de cadera, tanto a los 5 como a los 10 años c) QFracture Index Con la herramienta (197) se calcula, a partir de la información de 25 variables, la probabilidad de sufir, en los siguientes 10 años, una fractura osteoporótica mayor (cadera, vertebral, húmero o antebrazo distal) o una fractura de cadera. La herramienta no contempla el valor de la densidad mineral ósea. Las tres herramientas tienen una capacidad discriminatoria parecida y un redondimento moderado (198,199) 3.7 Tratamiento Deben considerarse (176, 200) tanto las medidas farmacológicas como las no farmacológicas 3.7.1. Medidas no farmacológicas Deben asegurarse unos aportes adecuados de calcio y de vitamina D, elementos básicos en el mantenimiento de la homeostasis esquelética, en un contexto dietético equilibrado (201,202). INTRODUCCION 103 La ingesta diaria de calcio debe ser de 1.000-1.200 mg/día. El calcio es un nutriente y como tal la mejor manera de ingerirlo es con la comida. Los mayores aportes se consiguen con la leche y con los derivados lácteos. Los niveles séricos de 25OHD deben situarse por encima de 20 ng/ml, y preferiblemente superar los 30 ng/ml. Los requerimientos diarios de vitamina D se han cifrado en 800 UI. El contenido en vitamina D de la mayoría de los alimentos, con excepción de algunos pescados grasos, es muy bajo; existen, no obstante, leches, margarinas, mantequillas y cereales suplementados con vitamina D. Fundamentalmente, el aporte de vitamina D al organismo se consigue a través de la piel, al trasformar los rayos ultravioletas solares el 7–dehidrocolesterol de la dermis y de la epidermis en provitamina D. Debe mantenerse una adecuada proporción en la ingesta de los nutrientes básicos. Asimismo deben incorporarse las cantidades de vitaminas (esencialmente, A, C y K) y de oligoelementos (magnesio y cinc entre otros) necesarios para el mantenimiento de la salud ósea. Es aconsejable evitar la inmovilidad, desarrollar pautas fisioterápicas que limiten la deformidad y el dolor y abstenerse de fumar y de ingerir cantidades excesivas de alcohol. El ejercicio físico (203) incrementa la masa ósea en la época del crecimiento en niños y adolescentes y puede disminuir la pérdida ósea que se produce en personas de edad avanzada. Además, aumenta la flexibilidad, la coordinación y la fuerza muscular, circunstancias importantes en la reducción del riesgo de caída. Es preciso aconsejar la práctica de un paseo diario, elemento muy importante en la preservación de los esquemas motores del enfermo. Recomendar la abstención del tabaco y evitar la ingesta excesiva de alcohol es importante como perspectiva de salud, incluso aunque el efecto sobre la reducción del riesgo de fractura sea modesto. Intervenir sobre el riesgo de caída resulta fundamental. Algunas de SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 104 las causas de caída en el anciano son consustanciales al proceso del envejecimiento y por lo tanto, dificilmente modificables. Por contra, otras son potencialmente corregibles (204). La utilización de protectores externos ha demostrado utilidad en la prevención de las fracturas de cadera en ancianos ingresados en alguna institución; se han observado reducciones de hasta el 60% en el riesgo de fractura. Sin embargo, la implementación, el cumplimiento y la aceptación de los protectores de cadera es aún muy bajo (205). 3.7.2. Medidas farmacológicas Con los fármacos disponibles actualmente se pueden llevar a cabo estrategias de intervención frente a la osteoporosis que garantizan una adecuada respuesta a los distintos escenarios que se establecen en la práctica clínica. No obstante, deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones: a) la eficacia de los diversas opciones terapéuticas se ha testado en un contexto de ensayo clínico, en el que se minimizan considerablemente los efectos del incumplimiento terapéutico, b) no existen estudios comparativos de eficacia entre las distintas opciones farmacológicas, por lo tanto no pueden establecerse jerarquías en virtud de la magnitud del efecto. Los fármacos que se utilizan el tratamiento de la osteoporosis se dividen en dos grupos en función de su mecanismo de acción (176): a) agentes inhibidores de la resorción ósea (antirresortivos) (figura 38), y b) agentes promotores de la formación ósea (osteoformadores) (figura 39). INTRODUCCION 105 Figura 38. Fármacos antirresortivos disponibles Figura 39. Fármacos osteoformadores disponibles SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 112 Figura 41. Prevalencia de osteoporosis en pacientes con artritis reumatoide de larga evolución controlados en el Hospital Universitario de Edimburgo Figura 42 Comparación de la prevalencia de osteoporosis en pacientes con artritis reumatoide (mujeres posmenopáusicas) de larga evolución controlados en el Hospital Universitario de Bellvitge y en el Hospital Universitario de Edimburgo. INTRODUCCION 113 Figura 43 Comparación de la prevalencia de osteoporosis en pacientes con artritis reumatoide (varones) de larga evolución controlados en el Hospital Universitario de Bellvitge y en el Hospital Universitario de Edimburgo. En cuanto a las fracturas, en un estudio multicéntrico clásico del grupo de Amsterdam (237), la prevalencia de las deformidades vertebrales en pacientes (72% mujeres posmenopáusicas) tratadas con glucocorticoides a dosis bajas se situó alrededor del 25% (figura 44) y en los no tratados en un 13%, unos valores superiores a los observados en la serie contemporánea (236) del Hospital Universitario de Edimburgo (figura 45), en la que la algo más de la mitad de los enfermos habían recibido tratamiento con glucocorticoides. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 114 Figura 44. Prevalencia de deformidad vertebral y de fractura clínica en pacientes holandeses (estudio multicéntrico) con artritis reumatoide Figura 45. Prevalencia de deformidad vertebral en pacientes con artritis reumatoide controlados en el Hospital Universitario de Edimburgo INTRODUCCION 115 En ocasiones, la fragilidad ósea se traduce en forma de fracturas de ramas isquiopubianas y de tibia o peroné (238, 239); en estos casos, el diagnóstico diferencial con un brote álgico de la enfermedad de base puede resultar difícil. 4.3. Manejo clínico 4.3.1. Evaluación densitométrica La International Society of Clinical Densitometry (ISCD) y la National Osteoporosis Foundation (NF) recomiendan la realización de una densitometría a toda mujer de edad superior a 65 años y a todos los varones de edad superior a los 70 años. En mujeres posmenopaúsicas de edad superior a 50 años y en varones de entre 50 y 69 años, recomiendan la realización de una densitometría en aquellos con factores de riesgo de presentar osteoporosis, definidos como bajo índice de masa corporal, presencia de fractura previa, presencia de enfermedades asociadas con pérdida ósea y uso de fármacos con capacidad de disminuir la densidad mineral ósea (240, 241). Dado que la artritis reumatoide es una enfermedad que determina pérdida ósea y que buena parte de los pacientes reciben tratamiento con glucocorticoides, en práctica asistencial debe realizarse una densitometría a las mujeres posmenopáusicas y a los varones de más de 50 años afectos de esta enfermedad (242). Dado que con los estudios longitudinales (figura 46) se ha puesto de manifiesto que la pérdida ósea es especialmente intensa en las fases inciales de la enfermedad (243,244), parece que tiene sentido disponer de una densitometría en los primeros años de evolución del proceso con la finalidad de monitorizar la pérdida ósea y decidir si procede instaurar un tatamiento encaminado a limitar la aparición futura de fracturas. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 116 Figura 46. Evolución de la densidad mineral ósea en los primeros tres años de enfermedad. La alta prevalencia de la artritis reumatoide determina que la realización de un estudio densitométrico en todos los pacientes sea una tarea árdua y especialmente difícil en los centros que no disponen de densitómetro propio, en los que esta técnica está externalizada. En un intento de limitar el problema, se han desarrollado herramientas de predicción de riesgo de osteoporosis en los pacientes con artritis reumatoide (236,245,246). Su utilidad en práctica asistencial apenas se ha testado y los escasos estudios disponibles en este sentido se han llevado a cabo en pacientes con enfermedad evolucionada (234,236,247) 4.3.2 Tratamiento La actividad inflamatoria constituye el principal factor inductor de pérdida ósea en los pacientes con artritis reumatoide. Los conocimientos actuales avalan que la abolición de la actividad inflamatoria resulta capital a la hora de abordar el problema de la osteoporosis en los pacientes afectos de AR. En este sentido, en estudios preliminares se INTRODUCCION 117 ha puesto de manifiesto el efecto beneficioso en el hueso que se deriva de la utilización de las terapias biológicas (224,230). Por otro lado, por las evidencias disponibles parece demostrado que los tratamientos disponibles frente a la osteoporosis en la población general resultan también útiles en los pacientes con artritis reumatoide (248,249) 119 HIPÓTESIS 1. Principal En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, las herramientas clínicas de predicción de osteoporosis presentan una correcta sensibilidad y especificidad, así como un adecuado valor predictivo, tanto positivo como negativo. 2. Secundarias En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, las herramientas clínicas específicas, es decir las diseñadas para ser utilizadas en esta enfermedad presentan una superior capacidad discriminativa que las herramientas clínicas inespecíficas, es decir las diseñadas para ser utilizadas en la población general. En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, la capacidad de predicción de las herramientas clínicas es similar en varones y en mujeres. En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, la capacidad de predicción de las herramientas clínicas es superior en pacientes sometidos a tratamiento glucocorticoideo 121 OBJETIVOS 1. Principal Analizar la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de diversas herramientas de predicción de osteoporosis en pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial. 2. Secundarios En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, contrastar la capacidad predictiva de las herramientas clínicas específicas, es decir las diseñadas para ser utilizadas en esta enfermedad, con la que presentan las herramientas clínicas inespecíficas, es decir las diseñadas para ser utilizadas en la población general. En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, confrontar la capacidad predictiva de las herramientas clínicas (específicas e inespecíficas) en varones y mujeres. En pacientes con artritis reumatoide de inicio evaluados en práctica asistencial, analizar la capacidad predictiva de las herramientas clínicas en pacientes sometidos a tratamiento glucocorticoideo. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 128 a) Estudio descriptivo. Las variables continuas se presentan en forma de media ± desviación estándar. Las variables discontínuas en forma de número y procentaje. b) Estudio analítico. Para evaluar las diferencias entre grupos se utilizó la prueba de jicuadrado para las variables continuas y el análisis de la varianza para las variables discontínuas. c) Estudio mediante tabla de 2 x 2. Se utilizó una tabla de estas características para evaluar la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de las cinco herramientas para el diagnóstico de osteoporosis (T-score < 2,5 DE). Adicionalmente se calcularon los valores para un T-score < –1 para un T-score < – 1,5, para un T-score < –2 para un Z-score < -1 y para un Z-score < - 2. El cálculo se realizó para cada una de las tres regiones anatómicas. Adicionalmente, se practicó para los denominados valores “intervariables” que se corresponden con los valores más bajos obtenidos en cualquiera de las tres regiones anatómicas exploradas. En la figura 47 se ejemplifica una tabla de 2 x 2 que permite clasificar a los sujetos en cuatro grupos. En ella, se enfrenta el resultado de la prueba diagnóstica (en filas) con el estado real de los pacientes (en columnas). El resultado de la prueba puede ser correcto (verdadero positivo y verdadero negativo) o incorrecto (falso positivo y falso negativo). Resultado de la prueba Verdadero diagnóstico Enfermo Sano Positivo Verdaderos Positivos (VP) Falsos Positivos (FP) Negativo Falsos Negativos (FN) Verdaderos Negativos (VN) Figura 47 . Relación entre el resultado de una prueba diagnóstica y la presencia o ausencia de una enfermedad. A partir de la tabla se evalúa la sensibilidad como la proporción de pacientes enfermos que obtuvieron un resultado positivo en la prueba diagnóstica. Es decir: PACIENTES Y MÉTODO 129 La sensibilidad evalúa, pues, la fracción de verdaderos positivos (FVP). A partir de la tabla se evalúa la especificidad como la proporción de pacientes enfermos que obtuvieron un resultado negativo en la prueba diagnóstica. Es decir: La especifidad evalúa, pues, la fracción de verdaderos negativos (FVN). Los valores predictivos se estiman como: Es decir, el valor predictivo positivo se establece, por tanto, a partir de la proporción de pacientes con un resultado positivo en la prueba que finalmente resultaron estar enfermos y el valor predictivo positivo se estima dividiendo el número de verdaderos negativos entre el total de pacientes con un resultado negativo en la prueba. 131 RESULTADOS 1. Características demográficas Se incluyeron 298 pacientes, 70 (23,5%) varones y 228 mujeres, de ellas 160 (53,7%) posmenopáusicas y 68 (22,8%) premenopáusicas. De ellos, 211 (70,8%) seguían controles en el Hospital Universitario de Bellvitge y 87 (29,2%) en el Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra. En la tabla 1 se exponen sus características demográficas. Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas Nº 298 70 160 68 Edad (años) 56,6 ± 14,3 (19 – 89) 59,8 ± 14,3 (28 – 89) 62,4 ± 10,0 (33 - 84) 39,5 ± 8,3 (19 – 53) Peso (kg) 70,4 ± 13,6 (44 – 114) 79,9 ± 10,3 (49 – 101) 68,6 ± 13,1 (44 – 114) 64,8 ± 13,0 (48 – 103) Talla (cm) 160,8 ± 8,7 (145 – 191) 170,6 ± 7,9 (150 – 191) 157,0 ± 6,7 (145 – 180) 159,8 ± 5,7 (150 – 176) IMC 27,1 ± 4,6 (16,9 – 43,4 ) 27,4 ± 3,0 (20,1 – 37,3) 27,8 ± 4,9 (16,9 – 41,4) 25,4 ± 4,8 (18,7 – 43,4 ) Tabla 1. Características demográficas de los pacientes incluidos en el estudio 2. Duración de la enfermedad La duración media de la enfermedad en el momento de realizar la densitometría fue de 12 ± 8,0 meses (IC95: 11,08 – 12,91). En la tabla 2 se exponen la duración media observada en los varones, en las mujeres posmenopáusicas y en las mujeres premenopáusicas. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 132 El tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad hasta la realización de la densitometría fue significativamente (p < 0,05) superior en los varones. Duración de la enfermedad (meses) Varones 14,17 ± 9,24 (IC95%: 11,97 -16,38) Mujeres posmenopáusicas 11,31 ± 7,52 (IC95%: 10,14 -12,49) Mujeres premenopáusicas 11,37 ± 7,43 (IC95%: 9,57 -13,17) Tabla 2. Valores medios de la duración de la enfermedad (meses) en el momento de la realización de la densitometría 3. Datos analíticos Se obtuvieron datos acerca de los valores del factor reumatoide en 297 (99,7%) pacientes. El factor reumatoide fue positivo en 220 (73,8%) pacientes Se obtuvieron datos acerca de los valores de los anticuerpos antipéptidos citrulinados en 297 (99,7%) pacientes. Los anticuerpos antipéptidos citrulinados fueron positivos en 208 (69,8%) pacientes. En 230 (77,4%) pacientes se constató positividad del factor reumatoide y/o de los anticuerpos antipéptidos citrulinados. Se obtuvieron datos acerca de la VSG en la totalidad de los pacientes. El valor medio fue 22,83 ± 19,5 mm/h (IC95: 20,6 - 25,0). En 128 (43%) pacientes la VSG fue superior a 20 mm/h. En la tabla 3 se expone el valor medio de la VSG observado en los varones, en las mujeres posmenopáusicas y en las mujeres premenopáusicas. No se evidenciaron diferencias significativas en cuanto a los valores de la VSG entre los tres grupos. RESULTADOS 133 VSG Varones 20,63 ± 19,70 (IC95%: 15,93 -25,33) (2 – 105) Mujeres posmenopáusicas 23,43 ± 19,88 (IC95%: 20,33 -26,54) (2 – 116) Mujeres premenopáusicas 23,69 ± 18,47 (IC95%: 19,22 -28,16) (2 – 75) Tabla 3. Valores medios de la VSG en los pacientes incluidos en el estudio 4. Actividad de la enfermedad Se obtuvieron los valores del DAS28 en 280 pacientes (94%). El valor medio fue de 4,11 ± 1,78 (IC95%: 3,90 – 4,32). En la tabla 4 se expone el valor medio del DAS28 en los varones, en las mujeres posmenopáusicas y en las mujeres premenopáusicas. No se observaron diferencias significativas entre los tres grupos. DAS28 Varones 3,85 ± 1,92 (IC95%: 3,38 -4,33) Mujeres posmenopáusicas 4,13 ± 1,78 (IC95%: 3,84 -4,42) Mujeres premenopáusicas 4,33 ± 1,62 (IC95%: 3,92 -4,74) Tabla 4. Valores medios del DAS28 en los pacientes incluidos en el estudio Según el valor del DAS28, 67 (22,4%) se encontraban en remisión, 43 (14,4%) en situación de baja actividad, 97 (32,6%) en actividad media y 91 (30,6%) en actividad alta en la consulta previa a la realización de la densitometría 5. Capacidad funcional. Se obtuvieron datos acerca de la capacidad funcional en 184 (61,7%) pacientes. Se obtuvieron datos acerca del HAQ en 175 (58,7%) pacientes. En cada uno de los 298 pacientes se dispuso de información acerca de al menos una de las dos variables. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 134 En la tabla 5 se expone el número de pacientes en cada una de las tres clases funcionales observadas. No se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de pacientes. Total serie (n: 184) Varones (n: 47) Mujeres posmenopáusicas (n: 93) Mujeres premenopáusicas (n: 44) Clase I 42 (22,8%) 14 (29,8%) 17 (18,3%) 11 (25%) Clase II 117 (63,6%) 27 (57,4%) 59 (63,4%) 31 (70,5%) Clase III 25 (13,6%) 6 (12,8%) 17 (18,3%) 2 (4,5%) Tabla 5. Distribución de los pacientes según la clase funcional El valor medio del HAQ fue 0,96 ± 0,65 (IC95%: 0,86 – 1,06). En la tabla 6 se exponen los valores medios en los varones, las mujeres posmenopáusicas y las mujeres premenopáusicas. No se observaron diferencias significativas entre los tres grupos HAQ Varones 0,98 ± 0,70 (IC95%: 0,75 -1,21) Mujeres posmenopáusicas 0,88 ± 0,62 (IC95%: 0,76 -1) Mujeres premenopáusicas 1,18 ± 0,66 (IC95%: 0,94 -1,41) Tabla 6. Valores medios del HAQ en los pacientes incluidos en el estudio 6. Tratamiento Un total de 249 (83,5%) pacientes recibían tratamiento con FAME sintético, de ellos 201 (80,7%) metotrexato, y 20 (6,7%) enfermos recibían tratamiento con FAME biológico. Un total de 166 pacientes (55,7%) recibían tratamiento glucocorticoideo en el momento de indicarse la realización de la densitometría. De ellos, 115 (69,2%) tomaban una dosis igual o inferior a 5 mg/dia de prednisona o equivalentes, 9 (5,5%) una dosis de 7,5 mg/dia, 35 (21,1%) una dosis de 10 mg/día y 7 (4,2%) una dosis superior a 10 mg/dia. RESULTADOS 135 7. Valores de densidad mineral ósea Se exponen a continuación los valores de DMO (gr/cm2) obtenidos en cada una de las tres zonas anatómicas evaluadas. 7.1 Columna lumbar Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas DMO 0,966 ± 0,159 (0,629– 1,628) 1,032 ± 0,186 (0,754-1,628) 0,921 ± 0,155 (0,629 – 1,585) 1,004 ± 0,097 (0,742-1,277) T-score -0,9 ± 1,4 -0,4 ± 1,6 -1,2 ± 1,3 -0,4 ± 0,9 Z-score 0,06 ± 1,3 -0,005 ± 1,6 0,2 ± 1,3 -0,2 ± 0,93 Tabla 7. Valores de DMO (gr/cm2) y puntuaciones T y Z en columna lumbar 7.2 Cuello femoral Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas DMO 0,782 ± 0,145 (0,455 – 1,275) 0,840 ± 0,146 (0,455-1,264) 0,731 ± 0,131 (0,491-1,275) 0,842 ± 0,129 (0,606-1,111) T-score -0,6 ± 1,2 -0,4 ± 1,1 -1,0 ± 1,1 0,1 ± 1,1 Z-score 0,2 ± 1,1 0,3 ± 1,0 0,1 ± 1,1 0,3 ± 1,1 Tabla 8. Valores de DMO (gr/cm2) y puntuaciones T y Z en cuello femoral 7.3 Cadera total Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas DMO 0,927 ± 0,147 1,011 ± 0,138 0,876 ± 0,142 0,958 ± 0,116 T-score -0,29 ± 1,2 -0,11 ± 1,02 -0,5 ± 1,2 -0,1 ± 1,1 Z-score 0,4 ± 1,1 0,4± 0,9 0,4 ± 1,2 0,2 ± 1,0 Tabla 9. Valores de DMO (gr/cm2) y puntuaciones T y Z en cadera total SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 136 8. Distribuciòn según categorías diagnósticas de la OMS Se exponen a continuación la distribución de los pacientes incluidos en el estudio atendiendo a las categorías diagnósticas de la OMS en cada una de las tres zonas anatómicas evaluadas (Tablas 10 -12). Asimismo se exponen los resultados de la evaluación intervariable (Tabla 13); en esta evaluación se tiene en cuenta cuenta el menor de los valores obtenidos en el análisis de las tres zonas anatómicas. 8.1 Columna lumbar Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas Nº 298 70 160 68 NORMAL 149 (50%) 44 (62,9%) 55 (34,4%) 50 (73,5%) OSTEOPENIA 108 (36,2%) 16 (22,9%) 75 (46,9%) 17 (17,25%) OSTEOPOROSIS 41 (13,8%) 10 (14,2%) 30 (18,7%) 1 (1,5%) Tabla 10. Frecuencia de las categorías diagnósticas de las OMS en columna lumbar 8.2 Cuello femoral Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas Nº 298 70 160 68 NORMAL 165 (55,3%) 45 (64,3%) 67 (41,9%) 53 (78%) OSTEOPENIA 120 (44,3%) 24 (34,2%) 81 (50,6%) 15 (22%) OSTEOPOROSIS 13 (4,4%) 1 (1,5%) 12 (7,5%) 0 Tabla 11. Frecuencia de las categorías de las OMS en cuello femoral 8.3 Cadera total Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas Nº 298 70 160 68 NORMAL 211 (70,8%) 57 (81,4%) 98 (61,2%) 56 (82,5%) OSTEOPENIA 81 (27,1%) 13 (18,6%) 56 (35%) 12 (17,7%) OSTEOPOROSIS 6 (2,1%) 0 6 (3,8%) 0 Tabla 12. Frecuencia de las categorías de las OMS en cuello femoral RESULTADOS 137 8.4 Evaluación intervariable Total serie Varones Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopáusicas Nº 298 70 160 68 NORMAL 110 (36,9%) 36 (51,4%) 32 (20%) 42 (61,8%) OSTEOPENIA 139 (46,6%) 24 (34,3%) 90 (56%) 51 (36,7%) OSTEOPOROSIS 49 (16,5) 10 (14,3%) 38 (24%) 1 (1,5%) Tabla 13. Frecuencia de las categorías de las OMS teniendo en cuenta el menor valor obtenido en la exploración de las tres zonas anatómicas (evaluación intervariable) 9. Distribución según puntuación Z (Z-score) Se exponen a continuación la distribución de los pacientes incluidos en el estudio atendiendo a dos puntos de corte de la puntuación Z (Z-score < -1 DE y Z-score <-2 DE) en cada una de las tres zonas anatómicas evaluadas (Tablas 14 -16); siguiendo las directrices de la International Society of Clinical Densitometry, en los varones la información se aporta de forma diferenciada según presenten una edad inferior o superior a los 50 años. Asimismo se exponen los resultados de la evaluación intervariable (Tabla 17). 9.1 Columna lumbar Total serie Varones ≤ 50 años Varones >50 años Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopaúsicas Nº 298 16 54 160 68 Z < -1 69 (23,1%) 2 (12,5%) 19 (35,1%) 34 (21,2%) 14 (20,6%) Z < -2 16 (5,3%) 0 8 (14,8%) 7 (4,3%) 1 (1,5%) Tabla 14. Porcentaje de pacientes con puntuaciones Z inferiores a -1 y -2 DE en columna lumbar. 9.2 Cuello femoral Total serie Varones ≤ 50 años Varones >50 años Mujeres posmenopáusicas Mujeres premenopaúsicas Nº 298 16 54 160 68 Z < -1 42 (14,1%) 0 6 (11,1%) 28 (17,5%) 8 (11,8%) Z < -2 6 (2%) 0 1 (1,8%) 4 (2,5%) 1 (1,5%) Tabla 15. Porcentaje de pacientes con puntuaciones Z inferiores a -1 y -2 DE en cuello femoral. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 144 SEN ESP VPP VPN AMS 47,4% 61,9% 15,4% 89,0% OSL 57,9% 69,2% 21,6% 91,8% EDM 94,7% 33,1% 17,1% 97,7% OST 84,2% 64,2% 25,6% 96,5% BWC 73,7% 54,2% 19,0% 93,4% Tabla 31. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2 SEN ESP VPP VPN AMS 63,6% 61,% 6% 97,8% OSL 72,7% 67,4% 7,9% 98,5% EDM 91,7% 31,0% 5,3% 98,9% OST 90,9% 60,4% 8,1% 99,4% BWC 72,7% 51,6% 5,5% 98,0% Tabla 32. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2,5 10.3.1.3. Cadera total En las tablas 33 a 36 se expone la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados según diferentes puntos de corte de la puntuación T en cadera total. SEN ESP VPP VPN AMS 46,0% 63,5% 34,2% 74,0% OSL 49,4% 72,0% 42,2% 77,6% EDM 83,9% 35,1% 34,8% 84,1% OST 65,5% 67,8% 45,6% 82,7% BWC 67,8% 58,3% 40,1% 81,5% Tabla 33. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -1 SEN ESP VPP VPN AMS 46,2% 62,2% 20,5% 84,5% OSL 53,8% 69,9% 27,5% 87,8% EDM 92,3% 34,1% 22,9% 95,5% OST 80,8% 66,3% 33,6% 94,2% BWC 67,3% 54,5% 23,8% 88,7% Tabla 34. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -1,5 RESULTADOS 145 SEN ESP VPP VPN AMS 37,5% 60,6% 7,7% 91,7% OSL 50,0% 67,2% 11,8% 93,9% EDM 95,8% 31,8% 11,0% 98,9% OST 83,3% 61,7% 16,0% 97,7% BWC 70,8% 52,6% 11,6% 95,4% Tabla 35. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2 SEN ESP VPP VPN AMS 50,0% 61,0% 2,6% 98,3% OSL 83,3% 66,8% 4,9% 99,5% EDM 85,7% 30,2% 2,9% 98,9% OST 85,7% 59,5% 4,8% 99,4% BWC 85,7% 51,9% 4,1% 99,3% Tabla 36. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2,5 10.3.1.4. Evaluación intervariable En las tablas 37 a 40 se expone la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados según diferentes puntos de corte de la puntuación T, atendiendo la evaluación intervariable; en esta evaluación se tiene en cuenta cuenta el menor valor obtenido en la exploración de las tres zonas anatómicas. Asimismo, se realiza el análisis para dos puntos de corte de la puntuación Z (Tablas 41 y 42). SEN ESP VPP VPN AMS 44,1% 69,1% 70,9% 42,0% OSL 42,0% 79,1% 77,5% 44,4% EDM 79,8% 45,5% 71,4% 56,3% OST 54,3% 79,1% 81,6% 50,3% BWC 63,9% 61,8% 77,8% 45,0% Tabla 37. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -1 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 146 SEN ESP VPP VPN AMS 45,9% 66,1% 52,1% 60,2% OSL 45,9% 75,2% 59,8% 63,3% EDM 83,5% 40,0% 52,9% 75,0% OST 59,4% 72,1% 63,2% 68,8% BWC 57,9% 57,6% 52,4% 62,9% Tabla 38. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -1,5 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) SEN ESP VPP VPN AMS 46,0% 63,5% 34,2% 74,0% OSL 50,6% 72,5% 43,1% 78,1% EDM 88,5% 37,0% 36,7% 88,6% OST 65,5% 67,8% 45,6% 82,7% BWC 57,1% 33,3% 21,0% 71,6% Tabla 39. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) SEN ESP VPP VPN AMS 53,1% 63,5% 22,2% 87,3% OSL 61,2% 71,1% 29,4% 90,3% EDM 89,8% 33,3% 21,0% 94,3% OST 73,5% 64,3% 38,8% 92,5% BWC 63,3% 53,4% 21,1% 88,1% Tabla 40. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2,5 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) SEN ESP VPP VPN AMS 42,4% 62,3% 35,9% 68,5% OSL 41,4% 69,3% 40,2% 70,4% EDM 70,7% 29,6% 33,3% 67,0% OST 47,5% 60,8% 37,6% 69,9% BWC 58,6% 55,3% 39,5% 72,8% Tabla 41. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte Z-score < -1 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) RESULTADOS 147 SEN ESP VPP VPN AMS 54,5% 62,0% 10,3% 94,5% OSL 63,6% 68,1% 13,7% 95,9% EDM 86,4% 30,8% 9,0% 96,6% OST 63,6% 59,8% 11,2% 95,4% BWC 45,6% 50,4% 6,8% 92,1% Tabla 42. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte Z-score < -2 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) 10.3.2. Distribución por género 10.3.2.1. Varones Se presentan a continuación los resultados obtenidos al analizar la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de los cinco criterios en varones (n: 70) para la categoría osteoporosis (T-score < -2,5) en evaluación intervariable. SEN ESP VPP VPN AMS 70,0% 66,7% 25,9% 93,0% OSL 60,0% 81,7% 35,3% 92,5% EDM 90,0% 35,0% 18,0% 95,5% OST 60,0% 68,3% 24,0% 91,1% BWC 10,0% 86,7% 11,1% 85,2% Tabla 43. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2,5 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas en varones (evaluación intervariable) 10.3.2.1. Mujeres postmenopáusicas Se presentan a continuación los resultados obtenidos al analizar la sensibilidad, la especificidad, el valor predicitivo positivo y el valor predictivo negativo de cada uno de los criterios en mujeres posmenopáusicas (n: 160) para la categoría osteoporosis (T-score < - 2,5) en evaluación intervariable. SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 148 SEN ESP VPP VPN AMS 50,0% 52,5% 24,7% 77,1% OSL 63,2% 57,4% 31,6% 83,3% EDM 92,1% 19,7% 26,3% 88,9% OST 78,9% 49,2% 32,6% 88,2% BWC 76,3% 54,1% 34,1% 88,0% Tabla 44. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2,5 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) en mujeres posmenopáusicas El análisis no se llevó a cabo en mujeres premenopáúsicas dada la baja frecuencia de osteporosis observada (1,5%). 10.3.3. Pacientes en tratamiento glucocorticoideo Se presentan a continuación los resultados obtenidos al analizar la sensibilidad, la especificidad, el valor predicitivo positivo y el valor predictivo negativo de cada uno de los criterios en los pacientes en tratamiento glucocorticoideo (n: 166) para la categoría osteoporosis (T-score < -2,5) en evaluación intervariable. SEN ESP VPP VPN AMS 58,3% 65,4% 31,8% 85,0% OSL 75,0% 58,5% 33,3% 89,4% EDM 97,2% 23,8% 26,1% 96,9% OST 72,2% 59,2% 32,9% 88,5% BWC 61,1% 56,9% 28,2% 84,1% Tabla 45. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los cinco criterios evaluados para el punto de corte T-score < -2,5 en cualquiera de las zonas anatómicas analizadas (evaluación intervariable) en pacientes en tratamiento glucocorticoideo. 149 DISCUSIÓN En la presente tesis doctoral se ha evaluado la validez y la seguridad de cinco herramientas de predicción de osteoporosis en pacientes con artritis reumatoide. De ellas, tres de carácter específico (Criterios de Amsterdam, Oslo y Edimburgo) y dos de naturaleza general (Criterios OST y BWC). En términos generales, se considera que una buena prueba diagnóstica es aquella que ofrece resultados positivos en enfermos y negativos en sanos. Las condiciones (251) que deben ser exigidas a una prueba son en esencia dos, validez y seguridad. La validez se define como el grado en que una prueba mide aquello que se supone que debe medir; la sensibilidad y la especificiad de una prueba expresan su validez. La seguridad de una prueba se establece a partir de los valores predictivos de un resultado positivo o negativo; con ellos se analiza con qué grado de certeza un test predecirá la presencia o la ausencia de la enfermedad. En cada uno de los cinco criterios testados en este trabajo se ha evaluado su sensibilidad y especificidad, como expresión de su validez y el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo como expresión de su seguridad. La sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos son los parámetros tradicionalmente utilizados para valorar la capacidad de predicción de una prueba (252,253). Los estudios de evaluación de pruebas diagnósticas, como el realizado en el estudio que se presenta, son el instrumento adecuado para obtener esta información. La sensibilidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo se obtenga en la prueba un SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 150 resultado positivo. La sensibilidad es, por lo tanto, la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad. La especificidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que para un sujeto sano se obtenga un resultado negativo. La especificidad, es por lo tanto, la capacidad de la prueba para detectar a las personas sanas. El valor predictivo positivo es la probabilidad de padecer la enfermedad si se obtiene un resultado positivo en la prueba. El valor predictivo positivo puede estimarse, por tanto, a partir de la proporción de pacientes con un resultado positivo en la prueba que finalmente presentaron la enfermedad. El valor predictivo negativo es la probabilidad de que un sujeto con un resultado negativo en la prueba no presente realmente la enfermedad. El valor predictivo negativo puede estimarse, por tanto, a partir de la proporción de pacientes con un resultado negativo en la prueba que finalmente no presentaron la enfermedad. Más allá de que una prueba sea válida y segura, resulta conveniente (251) que la prueba, sea sencilla de aplicar, que no tenga efectos adversos o que estos sean mínimos y que sea sostenible en términos económicos, circunstancias que se cumplen en las cinco herramientas evaluadas en el trabajo que se presenta. Para los fines de este estudio, se han considerado objeto de análisis los enfermos que cumplían los criterios ACR de 2010 para la clasificación de artritis reumatoide, que son los que se utilizan mayoritariamente en la actualidad para establecer el diagnóstico de la enfermedad en la práctica asistencial. En los estudios de referencia previos (234, 236, 246,247) en los que se ha analizado el valor de los criterios específicos de predicción de osteoporosis en artritis reumatoide se han utilizado los criterios ACR de 1987 (254) para establecer el diagnóstico de la enfermedad. No obstante, se estima que esta circunstancia tiene escasa relevancia en cuanto a la fiabilidad de los resultados obtenidos, dado que la sensibilidad de ambos criterios es similar (255). DISCUSIÓN 151 Se han considerado únicamente pacientes afectos de una enfermedad en fase inicial, definida como aquella con una duración inferior a los veinticuatro meses. Este punto de corte, arbritario, se ha establecido atendiendo a dos factores, por un lado la voluntad de analizar el comportamiento de los criterios al comienzo de la enfermedad, un momento crucial para establecer las medidas encaminadas a evitar el daño estructural, y por otro, la necesidad de evaluar el efecto de factores como la duración del proceso, la intensidad del fenómeno inflamatorio y la acción de los fármacos administrados, factores todos ellos que requieren obligatoriamente del paso del tiempo y que dificilmente podrían ser tenidos en cuenta si se hubiera sido más restrictivo en cuanto al tiempo transcurrido hasta la realización de la densitometría. Cabe tener presente que los criterios específicos de predicción de osteoporosis en la artritis reumatoide se han testado hasta la actualidad en series de pacientes con enfermedad evolucionada (234, 236, 246, 247), con medias de duración del proceso superiores a los diez años. Esta es, sin duda, una diferencia sustancial respecto al presente estudio y buena parte de su valor radica en esta circunstancia. El análisis se ha llevado a cabo en pacientes controlados en las consultas externas del servicio de reumatología de dos hospitales universitarios, el Hospital Universitario de Bellvitge y el Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra. En ambos servicios, los pacientes con artritis reumatoide de inicio se controlan atendiendo a dos estrategias fundamentales, tratamiento por objetivos (“treat to target”) y control estricto de la enfermedad (“tight control”). Además, en ambos hospitales los enfermos se evalúan en el contexto de consultas monográficas atendiendo a los directrices que emanan de las guías de práctica clínica desarrolladas por las sociedades científicas (96). Ambas circunstancias favorecen que exista una cierta homogeneización del manejo del paciente, pero en modo alguno lo uniformizan. Aunque no se ha evaluado específicamente, es muy probable que exista variabilidad entre ambos centros en cuanto al control clínico del paciente, especialmente en lo que hace referencia a la estrategia terapéutica. Con los estudios EMAR-II (256, 257) realizados con la participación de múltiples centros españoles, se ha puesto de manifiesto la existencia de variabilidad en el manejo de la artritis reumatoide en España SUSANA MARÍA ROMERO YUSTE 152 En las guías de práctica clínica no se hace referencia explícita a cuándo se debe realizar una densitometría ósea a los pacientes con artritis reumatoide. Se indica la importancia clínica de la comorbilidad osteoporótica pero no se hacen recomendaciones específicas sobre en qué momento de la enfermedad resulta adecuado practicar dicha exploración complementaria. En este sentido, en ambos hospitales existe sensibilidad acerca de la osteoporosis secundaria a la artritis reumatoide y una cierta coincidencia acerca de que cuanto antes se disminuya la incertidumbre acerca del estado de la densidad mineral ósea, antes será posible instaurar medidas encamindas a disminuir la incidencia de las fracturas. Por ello, se ha conseguido reunir un número muy importante de pacientes en los que se ha practicado un estudio densitométrico en los dos primeros años de enfermedad. Las diferencias en cuanto al número de pacientes incluidos en ambos centros probablemente sea consecuencia de que, por una parte, en el Hospital Universitario de Bellvitge se dispone de una Unidad de Densitometría dependiente del propio servicio de reumatología, circunstancia que facilita la realización de la exploración, mientras que en el Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra la prueba está externalizada y, por otra, de que en el Hospital Universitario de Bellvitge existe una tradición investigadora acerca de los determinantes de la pérdida ósea en los pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas, hecho que comporta un cierto grado de protocolización de la realización de densitometría en pacientes con artritis reumatoide. Las densitometrías, en ambos centros, se han indicado sin tener presente niguna de las herramientas de predicción de osteoporosis disponibles, ni de tipo específico ni de carácter general. Por tanto, el estudio que se presenta, supone una aproximación fehaciente a la realidad asistencial. Los equipos de densitometría disponibles en ambos centros no eran los mismos. En el Hospital Universtario de Bellvitge el equipo era Hologic® y en el Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra era Lunar®. Se trata de los dos equipos más utilizados en práctica asistencial y se conoce que los equipos Hologic® proporcionan unos resultados de densidad mineral ósea que son inferiores (alrededor de un 10%) a los que DISCUSIÓN 153 proporcionan los equipos Lunar® (258). Por ello, en el estudio que se presenta se han estandarizado los resultados a los proporcionados por el equipo Hologic utilizando fórmulas de conversión de los resultados obtenidos con el equipo Lunar. Las características demográficas de los pacientes incluidos en la serie son, en cuanto a la relación mujer/varón, las habituales en las cohortes de enfermos con artritis reumatoide, con un valor cercano a 3/1 y con un predominio de las mujeres posmenopáusicas. En todo caso, no puede descartarse que existiera un sesgo de selección que determinara que se realizara con mayor frecuencia un estudio densitométrico en mujeres posmenopáusicas que en varones y en mujeres premenopáusicas. Esta circunstancia podría quizás también explicar porqué el tiempo transcurrido hasta la realización de una densitometría sea ligeramente superior en los varones. La información existente acerca de cuál es la realidad de la artritis de inicio en nuestro medio es relativamente escasa. En la mayoría de ocasiones se trata de análisis practicados en el contexto de estudios unicéntricos y expuestos como comunicaciones a congresos. Probabablemente, la mejor aproximación es la que se ha realizado en el contexto del proyecto PROAR (259), el estudio de los factores pronósticos de enfermedad grave en la artritis reumatoide de reciente comienzo promovido por la Sociedad Española de Reumatología (SER). El proyecto PROAR es un estudio longitudinal multicéntrico de 5 años de una cohorte de pacientes con artritis reumatoide de corta evolución, cuyo objetivo es determinar el efecto de variables independientes en la actividad de la enfermedad, la capacidad funcional y el deterioro radiológico. Todos los centros con atención especializada en reumatología de nuestro país fueron invitados a participar por medio de una carta personalizada al jefe de la unidad, de los que 34 aceptaron. En cada uno de los centros participantes, se seleccionó a un reumatólogo responsable. Se incluyó a pacientes con oligoartritis o poliartritis de menos de 1 año de evolución, cumpliesen o no los criterios del American College of Rheumatology (ACR) de 1987 de artritis reumatoide (254) de entrada, que no hubieran sido tratados previamente con FAME y que no estuvieran en tratamiento glucorticoideo en el momento de su inclusión. Los centros participantes