Análisis del valor pronóstico anátomo-funcional de la presencia de capas foveales internas ectópicas en la cirugía de membranas epirretinianas idiopáticas

TESIS DOCTORAL ANÁLISIS DEL VALOR PRONÓSTICO ANÁTOMOFUNCIONAL DE LA PRESENCIA DE CAPAS FOVEALES INTERNAS ECTÓPICAS EN LA CIRUGÍA DE MEMBRANAS EPIRRETINIANAS IDIOPÁTICAS Autor Raquel Mansilla Cuñarro Directores: María José Blanco Teijeiro y Manuel Francisco Bande Rodríguez Tutora: María José Blanco Teijeiro PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS DE LA VISIÓN SANTIAGO DE COMPOSTELA “Nada en la vida es para ser temido, es solo para ser comprendido. Ahora es el momento de entender más, de modo que podamos temer menos” Marie Curie AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mi profundo agradecimiento a María José Blanco por su confianza en mi trabajo durante este largo proceso. Su perseverancia y buen hacer han sido, desde que la conozco, un ejemplo no solo para la elaboración de esta tesis doctoral, sino en todos los ámbitos de mi vida profesional. Muchas gracias a Manuel Bande por su apoyo y dedicación. Sin su orientación no me hubiese sentido capacitada para culminar este proyecto. Manu, tu generosidad no tiene límites. Gracias. Quiero dar las gracias a todos los compañeros que han participado de algún modo en este trabajo. Mi agradecimiento también a los pacientes que han colaborado en este estudio. Nuestra labor es para ellos. Gracias a mis padres y a mi hermana que creen más en mí que yo misma. Su apoyo incondicional me ha impulsado para alcanzar todas mis metas. RESUMEN INTRODUCCIÓN: La membrana epirretiniana (MER) es una patología relativamente frecuente que, en ocasiones, se acompaña de síntomas que merman de manera importante la calidad de visión y, por consiguiente, la calidad de vida del paciente. La vitrectomía pars plana (VPP) con pelado de la MER es el tratamiento estándar. Aunque se trata de una técnica segura, no está exenta de riesgos. A veces, aun con mejoras anatómicas, después de la intervención no se logran resultados funcionales satisfactorios. Por ello, la identificación de biomarcadores fiables es crucial para, en función de su valor pronóstico, mejorar los criterios de indicación quirúrgica y optimizar los resultados. La tomografía de coherencia óptica (OCT) es la técnica de imagen de referencia para la evaluación pre y posoperatoria de los ojos con esta patología. En los últimos años se han intentado identificar en estas imágenes los cambios anatómicos que podrían correlacionarse con el pronóstico visual después de la cirugía, con conclusiones variables. Recientemente se ha observado que la presencia de capas internas ectópicas a nivel de la fóvea (EIFL) podría ser un factor pronóstico significativo para las MER. Este hallazgo ha llevado a la propuesta de un nuevo sistema de clasificación que tendría implicaciones clínicas como herramienta para mejorar las indicaciones terapéuticas y, por consiguiente, los resultados funcionales posquirúrgicos. OBJETIVOS: 1. Reclasificar, según el nuevo esquema de clasificación basado en la presencia de EIFL, a todos los pacientes incluidos en el estudio, mediante las imágenes de OCT previamente adquiridas. 2. Evaluar el valor pronóstico de la nueva clasificación de MER idiopática. 3. Determinar la correlación entre la mejor agudeza visual corregida (MAVC) basal con los cambios en la microestructura macular inducidos por la MER, identificados en las imágenes de OCT previas a la cirugía. 4. Determinar la correlación entre la MAVC después de la cirugía con los cambios anatómicos posoperatorios reconocidos en las imágenes de OCT. 5. Determinar la influencia que los distintos biomarcadores reconocidos mediante OCT antes de la cirugía tienen sobre el resultado anatómico posquirúrgico. 6. Determinar la influencia que los distintos biomarcadores reconocidos mediante OCT antes de la cirugía tienen sobre la MAVC final. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo en el que se incluyeron 342 ojos diagnosticados de MER idiopática a los que se les realizó VPP con pelado de MER y membrana limitante interna con un seguimiento mínimo de 12 meses. Se recogieron los datos de MAVC y se examinaron las imágenes de OCT antes y después de la cirugía. Se analizó la asociación entre diferentes parámetros anatómicos identificados en la OCT con la MAVC pre y posquirúrgica. 1.8.2 Clasificación de Klein (5) ........................................................................................ 27 1.8.3 Clasificación de Takashi (244) ................................................................................ 27 1.8.4 Clasificación de Watanabe (108) ............................................................................. 27 1.8.5 Clasificación de Hwang (245) ................................................................................. 28 1.8.6 Clasificación de Govetto (212) ................................................................................ 28 1.9 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD ........................................................................ 28 1.10 TRATAMIENTO ............................................................................................................... 31 1.10.1 Observación ........................................................................................................... 31 1.10.2 Cirugía ................................................................................................................... 31 1.10.2.1 Técnica ............................................................................................................ 31 1.10.2.2 Complicaciones ............................................................................................... 35 1.10.2.3 Resultados ....................................................................................................... 37 2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS ................................ 43 2.1 JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................. 43 2.2 HIPÓTESIS DE TRABAJO .................................................................................................... 43 2.3 OBJETIVOS ....................................................................................................................... 43 3. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS ..................................................................... 45 3.1 PACIENTES ....................................................................................................................... 45 3.2 MATERIAL Y MÉTODOS .................................................................................................... 45 3.2.1 Exploración oftalmológica ....................................................................................... 45 3.2.1.1 Determinación de la MAVC ............................................................................. 45 3.2.1.2 Biomicroscopia del segmento anterior .............................................................. 45 3.2.1.3 Funduscopia indirecta ....................................................................................... 46 3.2.1.4 OCT ................................................................................................................... 46 3.2.2 Técnica quirúrgica ................................................................................................... 49 3.2.3 Recogida de datos .................................................................................................... 50 3.2.4 Análisis estadístico .................................................................................................. 51 3.2.5 Consideraciones éticas ............................................................................................. 51 4. RESULTADOS................................................................................................................... 53 4.1 ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA ........................................................................... 53 4.1.1 Sexo y edad .............................................................................................................. 53 4.1.2 MAVC en situación inicial ...................................................................................... 54 4.1.3 Características anatómicas pretratamiento .............................................................. 54 4.1.4 Tipo de intervención realizada ................................................................................. 57 4.2 ESTUDIO ANALÍTICO ......................................................................................................... 58 4.2.1 MAVC y características anatómicas en situación basal en función del estadio ....... 58 4.2.1.1 MAVC basal ...................................................................................................... 58 4.2.1.2 Grosores maculares basales ............................................................................... 58 4.2.1.3 Presencia de signos anatómicos específicos antes de la cirugía ........................ 60 4.2.2 Efecto de las características anatómicas en la MAVC en situación basal ............... 61 4.2.2.1 Grosores medidos en la fóvea ............................................................................ 61 4.2.2.2 Otras características anatómicas ........................................................................ 63 4.2.3 Evolución de la MAVC durante el seguimiento ...................................................... 64 4.2.3.1 Evolución de la MAVC media .......................................................................... 64 4.2.3.2 Evolución de la MAVC en función de su estadio ............................................. 65 4.2.4 Evolución de los parámetros anatómicos durante el seguimiento ............................ 67 4.2.4.1 Estadio ............................................................................................................... 67 4.2.4.2 Grosores medios a nivel de la fóvea .................................................................. 68 4.2.4.3 Evolución del GFC en función del estadio ........................................................ 70 4.2.4.4 Otras variables anatómicas ................................................................................ 72 4.2.5 Efecto de las características anatómicas en el estado inicial sobre las modificaciones observadas en la MAVC después de la cirugía ................................................................. 74 4.2.6 Efecto de las características iniciales sobre la MAVC registrada 12 meses después de la cirugía ....................................................................................................................... 75 4.2.7 Influencia de las variables anatómicas registradas a los 12 meses en la MAVC final ........................................................................................................................................... 78 5. DISCUSIÓN ........................................................................................................................ 81 5.1 ASPECTOS DESCRIPTIVOS DE LA MUESTRA ....................................................................... 83 5.2 RELACIÓN ENTRE EL ESTADIO Y LA PRESENCIA DE EIFL CON LA MAVC INICIAL ................ 85 5.3 RELACIÓN ENTRE LOS GROSORES REGISTRADOS A NIVEL MACULAR CON LA MAVC INICIAL .............................................................................................................................................. 87 5.4 PRESENCIA DE DETERMINADAS VARIABLES ANATÓMICAS COMO MARCADORES DE SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD ANTES DE LA CIRUGÍA ......................................................... 89 5.5 EVOLUCIÓN DE LOS PARÁMETROS ANATÓMICOS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA ....................... 94 5.6 EVOLUCIÓN DE LA MAVC DESPUÉS DE LA CIRUGÍA ........................................................... 98 5.7 INFLUENCIA DE FACTORES FUNCIONALES Y ANATÓMICOS EN LA MAVC FINAL ................. 98 5.8 LIMITACIONES DE NUESTRO ESTUDIO ............................................................................. 103 5.9 APLICACIONES PRÁCTICAS ............................................................................................. 103 6. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 105 7. BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................. 107 ANEXOS 145 ANEXO 1: APROBACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA .................................................................... 146 ANEXO 2: CONFLICTO DE INTERÉS ...................................................................................... 148 ANEXO 3: AUTORIZACIONES PARA USO DE IMÁGENES ......................................................... 149 LISTA DE ABREVIATURAS AGF Angiografía fluoresceínica AML Agujero macular lamelar AV Agudeza visual CCG Capa de células ganglionares CCGIPL Complejo de capa de células ganglionares-capa plexiforme interna DR Desprendimiento de retina DRIL Desorganización de capas internas de la retina DV Densidad vascular DVP Desprendimiento de vítreo posterior EIFL Capas internas ectópicas a nivel de la fóvea EM Edema macular EPR Epitelio pigmentario de la retina ERG Electrorretinograma ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study EZ Zona elipsoide GFC Grosor foveal central GMC Grosor macular central INL Capa nuclear interna IPL Capa plexiforme interna IZ Zona de interdigitación MAVC Mejor agudeza visual corregida MER Membrana epirretiniana MLE Membrana limitante externa MLI Membrana limitante interna MZ Zona mioide 2 NEI VFQ-25 National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire NFL Capa de fibras nerviosas de la retina OCT Tomografía de coherencia óptica OCT-A Tomografía de coherencia óptica-angiografía ONL Capa nuclear externa y de fibras de Henle OPL Capa plexiforme externa PCP Plexo capilar profundo PCS Plexo capilar superficial PROS Segmentos externos de los fotorreceptores SAC Sine Amsler Charts SD-OCT Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral STVM Síndrome de tracción vítreomacular TD-OCT Tomografía de coherencia óptica de dominio temporal TGF-β Factor de crecimiento transformador beta VM Volumen macular VMC Volumen macular central VPP Vitrectomía pars plana ZAF Zona avascular foveal 1. INTRODUCCIÓN 1.1 CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA MEMBRANA EPIRRETINIANA Las membranas epirretinianas (MER) son proliferaciones fibrocelulares que se forman en la interfase vítreo-retiniana, sobre la membrana limitante interna de la retina (MLI) (1). En 1865, Iwanoff describe por primera vez la proliferación anormal de tejido celular sobre la superficie interna de la retina (2). Al inicio se puede manifestar como una capa traslúcida de tejido avascular, que se detecta como un aumento del reflejo luminoso de las capas internas de la mácula a la exploración del fondo de ojo, progresando a una membrana más gruesa con capacidad contráctil, que se asocia a alteración de la arquitectura macular. Se han usado variedad de nombres para referirse a esta patología dependiendo de la fase en la que se encuentre: maculopatía en celofán, para los estadios más tempranos, y fibrosis prerretiniana, fibrosis o gliosis epirretiniana o pliegue macular, entre otros, para los casos más avanzados. Existen numerosos estudios que han mostrado un rango amplio en lo que a prevalencia de MER se refiere, variando entre 1% al 69,9% (1,3). Esta variabilidad puede estar en relación con la variedad en el diseño de estos, en la población estudiada o en los métodos de detección de MER, lo que dificulta la comparación entre ellos. Tradicionalmente se han utilizado retinografías en color para su diagnóstico. Sin embargo, se ha estimado que la evaluación a través de fotografía de fondo de ojo puede infraestimar la prevalencia de MER en un 15% con respecto al estudio por tomografía de coherencia óptica (OCT) (4). Dos de los primeros grandes estudios poblacionales de MER, el Beaver Dam Eye Study (5) y el Blue Mountains Eye Study (6) demostraron a través de retinografías una prevalencia de 11,8% y 7% respectivamente, siendo bilaterales entre el 19,5% y el 31% de los casos (5,6). La población del Beaver Dam Study, tras un seguimiento de 20 años, fue examinada de nuevo utilizando la OCT para diagnóstico de MER, hallándose una prevalencia de 34,1% (7). La prevalencia de MER varía considerablemente en diferentes poblaciones. Un estudio realizado en una población multiétnica de Estados Unidos con edades entre los 48 y los 84 años, reveló una mayor prevalencia de MER en asiáticos, con un 39% en la población de origen chino, mientras que en hispanos fue del 29,3%, en blancos del 27,5% y en negros del 26,2% (8). Sin embargo, en otros estudios realizados en población china, se encontraron prevalencias mucho más bajas, como el Beijing Eye Study con un 2,2% (9) y el Handan Eye Study con un 3,4% (4). El Melbourne Collaborative Cohort Study, que incluyó a 21.241 ojos de pacientes entre 48 y 86 años, encontró una prevalencia de MER del 8,86%. En este estudio, se observó que la detección de MER fue dos veces mayor en individuos originarios del sur de Europa en comparación con los del norte de Europa (10). El Singapore Malay Eye Study investigó la población malasia en Singapur y comparó los resultados con los del Blue Mountain Study, encontrando una prevalencia del 7,9% en la primera, mayor que en los caucásicos (11). Por otro lado, el Los Angeles Latino Eye Study detectó MER en un 18,5% de personas mayores de 40 años de origen latino (12). En población japonesa, la prevalencia fue del 4% en el Hisayama Study (13) y del 5,44% en el Funagata Study (14). En España, un estudio realizado por Contreras y colaboradores en 2008 evaluó por OCT ojos derivados para cirugía de catarata, encontrando la presencia de MER en un 15,6% de los casos (15). RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 4 Es importante destacar que la discrepancia de prevalencias entre poblaciones de diferentes orígenes no se puede atribuir únicamente a diferencias raciales. La variabilidad en el diseño de los estudios, en las características de la muestra incluida, así como en los diferentes métodos de recogida de imágenes y en la definición de casos, son factores que podrían influir en los resultados. Además, se ha especulado con que la diferente pigmentación del fondo de ojo puede condicionar la capacidad de detección de MER en retinografías (16). Un metaanálisis realizado por Xiao y colaboradores, que incluyó 49.697 individuos de 13 estudios procedentes de diferentes países, calculó una prevalencia general para MER del 9,1% (17). En la tabla 1 se recogen los resultados de los grandes estudios poblacionales citados. Introducción 5 Estudio Año(s) País (tipo de población) Método diagnóstico Población en riesgo (número de individuos) Rango de edad (años) Prevalencia (%) Prevalencia estandarizada por edad (%) BDES (5) 1988-1990 USA Retinografía (30 ⁰, estereoscópica, analógica) 4802 43-84 11,8 6,4 (5,8-7,1) BMES (6) 1992-1993 Australia Retinografía (30º, estereoscópica, analógica) 3490 ≥49 7 5,5 (4,8-6,2) BDES - 2 (7) 2008 - 2010 USA SD - OCT 1540 63 - 102 34,1 No disponible MESA (8) 2002-2004 USA (población multiétnica) Retinografía (45 ⁰, no estereoscópica, digital) 5960 45-84 28,1 24,5 (23,4-25,6) BES (9) 2001 China Retinografía (45 ⁰, no estereoscópica, digital) 4378 ≥40 2,2 No disponible HES (4) 2006-2007 China Retinografía (45º, no estereoscópica, digital) +TD - OCT 6565 ≥40 3,4 3,5 (2,9-4) MCCS (10) 2003-2007 Australia Retinografía (45 ⁰, no estereoscópica, digital) 21241 48-86 8,86 No disponible SMES (11) 2004-2006 Singapur (población malaya) Retinografía (45 ⁰, no estereoscópica, digital 3265 40-80 11,8 9,3(8,3-10,2) LALES (12) 2000-2003 USA (población latina) Retinografía (30 ⁰, estereoscópica, analógica) 5982 ≥40 18,5 19 (18-20) Hisayama (13) 1998 Japón Retinografía (45 ⁰, no estereoscópica, analógica) 1765 ≥40 4 2,8 (2,1-3,5) Funagata (14) 2000-2002 Japón Retinografía (45 ⁰, no estereoscópica, analógica) 1543 ≥35 5,4 3,7 (2,8-4,6) Contreras (15) 2005 España TD - OCT 45 29 - 88 15,6 No disponible Tabla 1. Resumen de los resultados de los estudios poblacionales para la prevalencia de MER.TD-OCT: tomografía de coherencia óptica de dominio temporal. SD-OCT: tomografía de coherencia óptica de dominio espectral. Elaboración propia. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 6 En cuanto a la incidencia de la MER, el Blue Mountain Eye Study detectó su aparición de después de 5 años en un 5,3% de los participantes, así como una progresión de la enfermedad en un 9,3% (18). Además, se observó que el 13,5% de los pacientes que ya tenían MER al inicio del estudio desarrollaron la enfermedad en el segundo ojo después de 5 años. Por otro lado, el estudio de Bae y colaboradores reveló que después de 5 años, la incidencia de MER idiopática fue del 3,8% en una población coreana mayor de 50 años, con una bilateralidad del 7,3% (19). En el Beijing Eye Study, se observó una incidencia de MER a los 10 años del 8,4%, afectando a ambos ojos en el 24% de los casos (20). 1.2 FACTORES DE RIESGO La prevalencia de MER aumenta con la edad, que es el factor de riesgo que ha mostrado mayor consistencia (11,16,17,21). Aunque se han descrito casos de MER en pacientes menores de 40 años (22,23), la mayoría la presentan con edad superior a los 50 años, con un pico de prevalencia en la séptima década de la vida (5,6). En el Blue Mountain Study, se observó que la incidencia fue del 3,7% en participantes menores de 60 años de edad, del 6,6% en aquellos con edades entre 60 y 69 años, del 6,1% en personas de 70 a 79 años, y del 1,1% en aquellos de 80 años o más (18). El desprendimiento de vítreo posterior (DVP) también parece ser un factor importante para el desarrollo de MER, ya que se encuentra presente en un rango del 62-95% de todos los casos (24–29). Una de las teorías de la patogénesis de la membrana implica la formación de microrroturas que se formarían en la MLI tras el DVP, lo cual permitiría el acceso de células gliales a la superficie retiniana, donde proliferarían (1). La asociación de cirugía de catarata con una mayor prevalencia de MER está ampliamente reconocida (3,6,8,12,16,18,21,30). Se ha hipotetizado acerca de las causas de esta relación. Por una parte, se dice que la calidad de la imagen en ojos con catarata podría limitar la detección de MER. Por otra parte, el DVP secundario a la propia cirugía podría aumentar la incidencia de MER en ojos pseudofáquicos. Fong y colaboradores realizaron un estudio en población australiana para detectar la incidencia de MER tras facoemulsificación, detectándose a los 3 años en un 11,2% de los ojos que al mes de la cirugía no presentaban la enfermedad (31). Además, al comparar sus resultados con los de la muestra de Blue Mountain Eye Study (18), encontraron una incidencia significativamente mayor en los operados de catarata para todos los grupos de edad. No parece existir una relación clara con el sexo. Hay trabajos en los que no se han detectado diferencias de prevalencia entre hombres y mujeres (4,12,18,20). Sin embargo, en algunos estudios se ha demostrado una mayor tendencia a MER en el sexo femenino (6,11,32), destacando el metaanálisis publicado por Xiao y colaboradores, que incluye 49.697 individuos procedentes de 13 estudios, en el que se observó un aumento de riesgo en mujeres (17). En el Visual Impairment Project (30) se halló relación significativa entre miopía y MER, observación que otros estudios han corroborado (4,32,33). Sin embargo, esta asociación no está clara ya que otros trabajos han encontrado mayor riesgo de MER entre los hipermétropes (6,9,11). La posible relación entre MER y miopía se ha atribuido a la mayor frecuencia y más temprana aparición de DVP en ojos miopes (34,35). Otros factores de riesgo cuya relación no está claramente demostrada por la heterogeneidad en los resultados entre diferentes trabajos son hipertensión, diabetes sin retinopatía, ingesta de alcohol, degeneración macular asociada a la edad temprana, índice de masa corporal o hiperlipidemia (17). Introducción 7 1.3 ETIOLOGÍA Aunque similares en su apariencia y presentación, las MER se han diferenciado clásicamente según su etiología en dos categorías: primarias o idiopáticas y secundarias. Se consideran secundarias cuando se asocian a otras afecciones oculares tales como traumatismos, cirugías, tumores o diferentes tipos de enfermedades inflamatorias o vasculares. Cuando se presentan en ojos sanos, sin ninguna otra situación desencadenante salvo la presencia de DVP, son clasificadas como idiopáticas (Tabla 2). La mayoría de las MER son primarias, representando más de 60% del total (12,30,36). Sin embargo, en el caso de la población pediátrica, la mayor parte son secundarias, relacionándose con antecedente de traumatismo en más de un tercio de los casos (37). En general, los pacientes con MER secundarias tienen mayor grosor macular central, menor agudeza visual (AV) y se acompañan con mayor frecuencia de edema macular (EM) (38). A. IDIOPÁTICAS B. SECUNDARIAS  Iatrogénicas Cirugía de catarata Vitrectomía Retinopexia (láser o crioterapia)  Enfermedad vascular retiniana Retinopatía diabética Oclusión vascular retiniana Enfermedad de Coats Telangiectasias Macroaneurismas Retinopatía de células falciformes Retinopatía por radiación  Uveítis  Roturas retinianas o desprendimientos  Miopía magna  Traumatismo  Tumores intraoculares Tumores vasoproliferativos Melanoma de coroides Hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentario retiniano Hamartoma astrocítico de la retina  Degeneración macular asociada a la edad  Distrofias retinianas  Neurofibromatosis tipo 2 Tabla 2. Tipos de MER según su etiología. Elaboración propia. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 14 lo que conllevaría una apreciación mayor de su tamaño (macropsia) mientras que la tracción ocasionaría el fenómeno contrario (micropsia) (111). Se ha observado la presencia de macropsia en el 68-100% de pacientes con MER (88,111– 119), secundaria al fenómeno de contracción y desplazamiento centrípeto que conlleva la evolución de la patología. El porcentaje de pacientes con micropsia en el ojo afectado es menor, entre el 2-21% (112,114,116). La alteración de la imagen deteriora los mecanismos de fusión y estereopsis y puede manifestarse como diplopía, astenopia o alteración en la percepción espacial (120), además puede aparecer un estrabismo de pequeño ángulo (111). La aniseiconia producida por alteraciones retinianas, a diferencia de lo que ocurre con la relacionada con alteraciones ópticas como la anisometropia, es heterogénea dentro del área retiniana afectada y su magnitud varía en función del ángulo de campo visual evaluado (112,121–123). Uno de los métodos más extendidos para su medición es el Awaya New Aniseikonia Test (Handaya Co. Tokio, Japón) (124) (Figura 3), que consiste en láminas con pares de semicírculos rojos y verdes de diferentes tamaños. Se muestran las láminas en una habitación iluminada y habitualmente a una distancia de 40 cm (ángulo de campo visual 6⁰). El paciente porta gafas con filtro rojo/verde, aplicando el filtro rojo al ojo afectado. El diámetro del semicírculo de la izquierda es fijo, de 4 cm, mientras que el semicírculo de la derecha varía un 1% su tamaño con respecto al diámetro inicial de 4 cm, hasta una variación máxima del 24%. La lámina en la que el paciente percibe los semicírculos del mismo tamaño representa el porcentaje de aniseiconia que presenta en el meridiano vertical. Se pueden medir meridianos oblicuos y horizontal rotando las láminas. Figura 3. Representación del Awaya New Aniseikonia Test (Handaya Co. Tokio, Japón). Elaboración propia. La MER también puede manifestarse con diplopia. En 1973, Crone describió la diplopía en relación con la metamorfopsia que podían presentar los pacientes con MER (125). En este tipo de patología el desplazamiento de una o las dos fóveas del paciente produciría una pérdida de correspondencia entre ambas, afectando a la fusión central y periférica y pudiendo ocasionar Introducción 15 diplopía binocular central. Este tipo de visión doble se conoce como diplopia por “arrastre de fóvea” (126), diplopía macular (127) o diplopía por rivalidad centro-periferia (128). Este mecanismo está frecuentemente implicado en la diplopía que muestran los paciente con MER (128). En el estudio que Veverka y colaboradores que llevaron a cabo con 56 pacientes con MER, se detectó diplopía en 12 (21%) (129). Los pacientes que manifestaron diplopía por rivalidad centro-periferia tenían mayor MAVC y presentaron un mayor grado de metamorfopsia con respecto a los que no padecían este tipo de diplopía, lo que sugiere que para su desarrollo se precisa cierto grado de distorsión macular, pero conservar una MAVC suficiente para que la diplopía sea percibida. Esto es consistente con los datos de De Pool y colaboradores, en el que el 88% de los ojos afectados por esta clase de diplopía conservaban MAVC iguales o superiores a 20/40 (escala Snellen) (126). Algunos de los pacientes con MER pueden mejorar la calidad de visión al ocluir uno de los dos ojos, aun en ausencia de estrabismo o diplopía manifiesta. Este fenómeno se conoce como interferencia binocular. En un estudio en el que estudiaron a 274 pacientes con MER, 124 habían manifestado en las consultas su necesidad de cerrar uno de los ojos para mejorar su calidad de visión. De estos, el 29% lo padecían en ausencia de otros fenómenos que lo justificasen, como diplopía o estrabismo, es decir, se correspondía a un efecto de interferencia binocular. Estos pacientes no mostraron diferencias de MAVC o en la disparidad de MAVC entre los dos ojos, respecto al grupo control (pacientes con MER que no manifestaron necesidad de cerrar uno de los dos ojos para mejorar su visión). Sí se demostraron diferencias en cuanto a calidad de vida para función general y función lectora medida con la escala de medición AS20. Estos hallazgos resaltan la importancia que el fenómeno de interferencia binocular tendría en la valoración de un paciente con MER incluso en aquellos casos en los que no se demuestre una afectación sustancial de la AV (89). 1.6 DIAGNÓSTICO 1.6.1 Exploración Al examen de fondo de ojo en lámpara de hendidura de los pacientes con MER observaremos una alteración del reflejo macular, estriación fina o pliegues de la retina interna con o sin engrosamiento asociado. Su apariencia cambiará a medida que evolucione: desde fina y semitransparente en estadios más tempranos hasta traslúcidas o incluso opacas a medida que aumenta su grosor, pudiendo ocultar los detalles de la retina subyacente. En ocasiones, al incrementar su espesor y capacidad contráctil, los pliegues retinianos se harán más evidentes y se acompañarán de distorsión de la microvasculatura perifoveal que puede asociar múltiples hemorragias puntiformes en la retina interna. En las MER más avanzadas, la interrupción del flujo axoplásmico puede producir manchas algodonosas cerca del borde o bajo la MER. Pueden acompañarse, además, exudación, EM o agujeros maculares lamelares (AML) o de espesor completo (130). 1.6.2 Pruebas complementarias 1.6.2.1 OCT La OCT es la herramienta complementaria más útil para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con MER, siendo más sensible que la funduscopia sola. En un estudio prospectivo, Do y colaboradores pidieron a seis especialistas en retina que examinasen el fondo de ojo de pacientes mediante biomicroscopia para determinar la presencia de MER o de tracción vítreomacular. Los pacientes, a su vez, también fueron examinados mediante OCT. La OCT fue RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 16 superior al examen de fondo de ojo para detectar dichas patologías, además de detectar con mayor consistencia EM (131). Es una prueba no invasiva de la que obtenemos imágenes detalladas de la estructura retiniana y de su relación con el vítreo adyacente. Se basa en el principio óptico de interferometría de baja coherencia (132,133). Se proyecta un haz de luz de baja coherencia (banda ancha) que se divide en dos: uno explorador, que se proyecta sobre el tejido diana y otro de referencia, que se refleja en un espejo. La combinación de la luz retrodispersada del haz explorador y el haz de referencia da lugar a un patrón de interferencia que se emplean para reconstruir un perfil de reflectividad (A-scan) del tejido. Al mover el haz de luz en una línea se obtendrán un conjunto de A-scans, cada uno con un punto de incidencia, a partir de los que se puede reconstruir un corte transversal en dos dimensiones del tejido objetivo, llamado B-scan. Si estos B-scan se repiten en múltiples puntos adyacentes se puede confeccionar una imagen tridimensional de la estructura. El número de A-scan obtenidos por segundo es el parámetro que determinará la cantidad de datos conseguidos. Los primeros instrumentos de OCT, de dominio temporal (TD-OCT), contaban con un único detector (132). Creaban los A-scan moviendo un espejo para variar la trayectoria del haz de referencia y ajustarse a diferentes profundidades axiales en el tejido a explorar. La velocidad de escáner está limitada con este sistema, sobre 500 A-scans por segundo. Los actuales aparatos, de dominio espectral (SD-OCT), cuentan con un conjunto de receptores que permiten velocidades de 27000 y 100000 A-scans por segundo. Los SD-OCT usan una fuente de luz infrarroja de 840 nm de longitud de onda, con una resolución de unas 5 µm (132). En el año 2010 surge la Swept Source OCT, que emplea como fuente de luz láseres de barrido que alcanzan una velocidad de hasta 100000 A-scans por segundo y con una longitud de onda larga de 1050 nm que permite penetrar a las capas más profundas del ojo, incluso a través de opacidades como cataratas, y proporcionar imágenes con alta definición en un tiempo de captura muy corto (134). Los equipos actuales de OCT proporcionan imágenes con una precisión comparable a la de cortes histológicos y permiten el estudio en detalle de la microestructura de la retina y evaluar cualitativa y cuantitativamente sus cambios de una manera sencilla y no invasiva. En 2014, un panel internacional de expertos propuso una nomenclatura para las diferentes capas de la retina que nos encontramos en la imagen de OCT(135) (Figura 4): Introducción 17 Figura 4. Imagen de la nomenclatura internacional consensuada para las capas maculares en la OCT. 1 Córtex vítreo posterior. 2 Espacio prerretiniano. 3 Capa de fibras nerviosas de la retina. 4 Capa de células gangilonares. 5 Capa plexiforme interna. 6 Capa nuclear interna. 7 Capa plexiforme externa. 8 Capa nuclear externa. 9 Membrana limitante externa. 10 Zona mioide. 11 Zona elipsoide. 12 Segmentos externos de los fotorreceptores. 13 Zona de interdigitación. 14 Complejo EPR/membrana de Bruch. 15 Coriocapilar. 16 Capa de Sattler. 17 Capa de Haller. 18 Unión coroido-escleral. Elaboración propia. 1. Córtex vítreo posterior: hiperreflectivo, anterior a la retina. 2. Espacio prerretiniano: espacio hiporreflectivo visible cuando existe separación entre vítreo posterior y retina. 3. Capa de fibras nerviosas de la retina (NFL): hiperreflectiva, contiene los axones de las células ganglionares. 4. Capa de células ganglionares (CCG): hiporreflectiva, contiene los cuerpos de las células ganglionares. 5. Capa plexiforme interna (IPL): hiperreflectiva, compuesta por las conexiones sinápticas de las células ganglionares con las células bipolares. 6. Capa nuclear interna (INL): hiporreflectiva, contiene los núcleos de las células bipolares, horizontales y amacrinas. 7. Capa plexiforme externa (OPL): hiperreflectiva, es la región de conexión sináptica entre células bipolares y fotorreceptores. 8. Capa nuclear externa y de fibras de Henle (ONL): zona hiporreflectiva que contiene los núcleos celulares de las células fotorreceptoras. Se cree que en su parte interna las fibras de Henle, compuestas por axones de los fotorreceptores, se pueden hacer visibles y contribuir a su grosor. 9. Membrana limitante externa (MLE): línea hiperreflectiva. 10. Zona mioide (MZ): hiporreflectiva entre MLE y la siguiente línea hiperreflectiva, se correspondería con la porción mioide de los segmentos internos de los fotorreceptores. La baja densidad de mitocondrias en esta zona sería el motivo de la reflectividad baja. 11. Zona elipsoide (EZ): zona hiperreflectiva que se correspondería con la porción elipsoide de los segmentos internos de los fotorreceptores, con alta densidad mitocondrial, lo que produciría su hiperreflectividad. Anteriormente se atribuía a la interfase entre los segmentos externos e internos de los fotorreceptores (IS/OS por sus siglas en inglés). 12. Segmentos externos de los fotorreceptores (PROS): espacio hiporreflectivo entre la EZ y la IZ. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 18 13. Zona de interdigitación (IZ): hiperreflectiva, se correspondería con los segmentos externos de los fotorreceptores. Sin embargo, es más gruesa de lo que cabría esperar si solo estuviese compuesta por esa parte de las células fotorreceptoras, por lo que podría representar la interdigitación de los procesos apicales de epitelio pigmentario de la retina con los segmentos externos de los conos. 14. Complejo EPR/membrana de Bruch: 2 líneas hiperreflectivas que en condiciones normales no suelen estar separadas, pero en ocasiones, especialmente cuando existe patología, un pequeño espacio hiporreflectivo puede separarlas. 15. Coriocapilar: capa fina de reflectividad moderada en la coroides interna. 16. Capa de Sattler: capa gruesa de siluetas ovales hiperreflectivas que contienen espacios hiporreflectivos en la coroides interna, corresponde con los vasos coroideos de pequeño diámetro. 17. Capa de Haller: capa gruesa de siluetas ovales hiperreflectivas que contienen espacios hiporreflectivos en la coroides externa, corresponde con los vasos coroideos de gran calibre. 18. Unión coroideo-escleral: zona de transición entre la capa de vasos coroideos y una región más homogénea, de reflectividad variable, que corresponde con la esclera. En la OCT, la MER se identifica como una línea hiperreflectiva sobre la superficie de la retina. Puede acompañarse de pliegues en la cara interna de la retina, rectificación de la depresión foveal, incremento del grosor macular y de quistes intrarretinianos (95,136). La mayor resolución de la SD-OCT puede, en la mayor parte de los casos, diferenciar entre la hialoides posterior, caracterizada por una señal mínimamente reflectiva, de la MER, más gruesa y con una señal más intensa (137). Asimismo, permite visualizar el tipo de unión entre la MER y la retina. Wilkins y colaboradores describieron dos patrones de adherencia de las MER. Estudiaron 174 ojos, observando en un 26% uniones focales, con partes de la MER separadas de la retina, mientras que en el 67% de los casos la MER estaba globalmente adherida. Además, mediante OCT se pudo medir el grosor del 91% de las MER, dividiéndolas en finas (40-60 µm), intermedias (70-100 µm) y gruesas (120-260 µm) (95). La OCT también resulta valiosa en la confirmación de la presencia de DVP. Por ejemplo, en una serie retrospectiva de 43 casos de ojos evaluados inicialmente mediante biomicroscopia sin detectar DVP completo, Johnson y su equipo lograron identificar DVP parcial (87%) o completo (13%) al emplear OCT para su estudio (138). La OCT facilita además de la descripción cualitativa de la MER, determinar su extensión y realizar un análisis cuantitativo de diferentes parámetros y correlacionarlos con la función visual (95,136,139). El grosor foveal central (GFC) es la distancia entre la superficie vitreorretiniana y el EPR medido en el centro de la fóvea por OCT. El grosor macular central (GMC) se refiere a la media del grosor macular en el milímetro central de la mácula correspondiente a la rejilla del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (140). El volumen macular (VM) es el volumen en los 6 mm centrales de la rejilla del ETDRS y el volumen macular central (VMC) corresponde al volumen en el milímetro central. Estos parámetros son los que se utilizan para evaluar el engrosamiento retiniano en las maculopatías. Múltiples trabajos han demostrado la relación que tendría el engrosamiento macular medido con OCT con la disminución de MAVC en pacientes con MER (141–148). Las fuerzas de tracción inducen una deformación que primero rectifica la normal depresión foveal y que evoluciona produciendo un aumento en el espesor macular, por lo que sería lógico pensar que el grosor macular mantuviese una relación inversa con la MAVC. Introducción 19 Sin embargo, otros autores no encontraron correlación significativa entre GMC y MAVC de pacientes con MER (146,149,150). Parece que otros factores estarían asociados en mayor medida a la función visual o que su deterioro en estos pacientes no se podría atribuir únicamente al aumento del GMC. La evolución en la resolución de los aparatos de OCT ha posibilitado la mejor identificación y análisis de las diferentes capas de la retina, así como la asociación entre sus cambios secundarios a MER y los parámetros de función visual. Los primeros estudios demostraron la importancia de las capas externas de la retina tanto en la severidad de los síntomas como en el grado de recuperación visual tras la cirugía (143,146,148,149,151,152). La integridad de la banda EZ es fundamental para el mantenimiento de la función de los fotorreceptores, puesto que la pérdida de mitocondrias conduciría a daño celular y muerte de los mismos (153). Varios estudios han relacionado la indemnidad de la EZ en la fóvea con buena AV en pacientes con MER mientras que su discontinuidad o ausencia indican desorganización y anormal funcionamiento de los fotorreceptores, repercutiendo negativamente en la visión (142,154). A su vez, la irregularidad de la banda IZ se ha detectado en pacientes con maculopatías y podría corresponder con un signo temprano de daño de los fotorreceptores (155–159). El tamaño del defecto en esta línea se ha correlacionado con el detrimento de la MAVC en pacientes con MER y se ha sugerido su papel como marcador de función foveal (160). Sin embargo, en ocasiones los defectos en las bandas EZ o IZ son difíciles de delimitar, cuando existen artefactos ocasionados por opacidad de medios o quistes intrarretinianos (146). Por ello se han propuesto otros parámetros para la evaluación de los fotorreceptores, como es el caso de la longitud de PROS. Se ha observado que la longitud de PROS es mayor en el centro de la fóvea y podría ser determinante para la función visual (161). En algunos estudios prospectivos se ha demostrado correlación de esta medida con la MAVC en ojos con MER tanto antes como después de la cirugía (146,162). . En las OCT de ojos con patologías que producen tracción sobre la retina, como es el caso del síndrome de tracción vítreo macular (STVM) o de la MER, se ha identificado otro hallazgo en capas externas que reflejaría la existencia de esa tensión sobre la fóvea (163). Se trata de un área redondeada hiperreflectiva entre la EZ y la IZ en el centro de la fóvea que Tsunoda y colaboradores nombraron signo de cotton ball (163). En este estudio, observaron que el GFC de los pacientes con MER con signo de cotton ball fue significativamente mayor. Sin embargo, el 30% de los ojos con MER y el 57% de los ojos con STMV que lo presentaban, tenían una MAVC igual o mayor a 0,8 en escala decimal, por lo que no implica necesariamente un daño estructural que afecte directamente a la visión. Es más, en alguna publicación han demostrado una asociación con mayor MAVC (164). Se ha observado que tras la liberación quirúrgica de la tracción ejercida por la MER mediante cirugía, este signo tiende a desaparecer (165,166). Se han planteado dos posibles causas del aumento de la reflectividad que se identifica como signo de cotton ball (163): por una parte, los segmentos externos de los fotorreceptores contienen acúmulos de discos membranosos ricos en pigmentos y estos segmentos externos se mantienen alineados paralelamente a la dirección de la luz; la tracción produciría un cambio en su posición, lo que podría aumentar su reflectividad. Otra posible explicación es que la fuerza sobre los fotorreceptores produjese daño microestructural que llevase a la degeneración celular de los fotorreceptores. Esto es menos plausible dada la reversibilidad del signo en algunos de los casos. Es llamativo que, aunque toda la mácula central esté engrosada debido a la MER, el signo de cotton ball solo se ve en el centro de la fóvea. Tsunoda y colaboradores proponen también RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 20 Longitud capa IPL(x) Longitud capa EPR (y) para esto dos posibles explicaciones (163): primero, en los casos en los que la MLI se aplana debido a la tracción tangencial, esa tensión podría ser mayor en los fotorreceptores del centro por la existencia de la depresión foveal. Segundo, los conos en la fóvea tienen forma alargada, con diámetro menor con respecto a los del área parafoveal, lo que los hace más susceptibles a los cambios estructurales que conllevaría un aumento en la reflectividad. Aunque el signo de cotton ball puede no repercutir negativamente en la visión, podría reflejar tracción de larga evolución sobre la fóvea, lo que a su vez, se ha asociado con daño microestructural a nivel de los fotorreceptores (143,154,167), por lo que su detección precoz podría ayudar a preservar la función visual. La fisiopatología de la MER involucra cambios secundarios a tracción tangencial sobre la retina interna, por lo que los estudios centrados exclusivamente sobre la retina externa pueden ser insuficientes para explicar la repercusión de las MER sobre la función visual del paciente. Se han publicado varios trabajos que intentan dilucidar la importancia que tendrían los cambios en retina externa e interna en el déficit visual de los ojos con MER. Por una parte, al intentar aclarar el papel que tendrían las diferentes partes de la retina en el incremento de grosor macular en pacientes con MER idiopática, se ha observado que todas las capas retinianas experimentan cambios de volumen pero que el mayor engrosamiento se produciría a nivel de la retina interna (147,168). Además, el incremento de grosor en INL se ha relacionado con peor MAVC en pacientes con MER (147,169), así como con otros síntomas de MER, como la metamorfopsia (147,170) o la aniseiconia (114). Se cree que la tracción sobre la INL o el edema secundario a la contracción de la MER producen cambios sobre las estructuras de las células horizontales, bipolares, amacrinas y células de Müller. Esto comprometería la función normal de las uniones sinápticas y produciría una disminución de la sensibilidad de los fotorreceptores. Asimismo, el engrosamiento de capas internas podría inducir aberración en la retina, deteriorando la calidad de la visión (170). Por otra parte, se han descrito varios parámetros para intentar cuantificar la distorsión en la retina interna de los pacientes con MER, encontrando relación entre ellos y la función visual en estos ojos. Uno de ellos en el índice de irregularidad de retina interna, descrito por Cho y colaboradores (171). Para obtenerlo se divide la longitud del borde inferior de la IPL por la longitud de la línea EPR en los 3 mm centrados en la fóvea (Figura 5). Las mediciones se hacen en vertical y horizontal y el índice es la media de ambas. Figura 5. Representación de las mediciones para el cálculo del índice de irregularidad de la retina interna. Elaboración propia. El índice mostró correlación significativa con la MAVC y la metamorfopsia. Ya que la medición de los grosores de capas maculares puede ser difícil en ojos con MER, dada su irregularidad, los autores proponen el índice como una forma más intuitiva de evaluar los cambios anatómicos asociados a la patogenia de la MER y su influencia sobre los síntomas. Sin x y Índice de irregularidad de la retina interna = Introducción 21 embargo, para extraerlo emplean un software de análisis de imagen externo al del propio aparato de OCT, lo que podría complicar su aplicación en la práctica diaria. Se ha observado que este índice sería un parámetro a tener en cuenta para valorar el grado de distorsión retiniana y que además se relacionaría con la función visual del paciente (172). En este trabajo, Lee y colaboradores demostraron que, en pacientes con MER, que además sufren un defecto refractivo pequeño, la AV sin corrección se correlaciona con el índice de irregularidad de retina interna. Además, los ojos cuya diferencia entre AV con y sin corrección es superior a 0,1 unidades log MAR, mostraron mayor índice de irregularidad de retina interna. Los autores discuten sobre la importancia que tendría la distorsión macular en el proceso de formación de la imagen. Hipotetizan sobre el hecho de que, en ojos con retinas en buen estado, las imágenes ligeramente borrosas por defectos de refracción pequeños se podrían compensar a través de procesos de integración visual. Sin embargo, el sistema visual de los ojos con una distorsión macular severa no serían capaces de compensar una imagen imprecisa asociada a errores refractivos, produciendo una disminución en la AV sin corrección y apuntando la importancia de corregir defectos refractivos pequeños en ojos con maculopatías. Otro parámetro que trata de reflejar los cambios estructurales en la retina interna es el grado de desorganización de capas internas de la retina (DRIL). Se trata de la incapacidad de identificar mediante SD-OCT en la mácula central los límites entre el complejo de capa de células ganglionares-capa plexiforme interna (CCGIPL) e INL y de esta con la OPL. Descrito inicialmente como un biomarcador en el pronóstico de pacientes con EM diabético (173,174), se ha extendido su uso para evaluar la asociación entre anatomía y función en diferentes maculopatías, incluida la MER (175–177). Representa la disfunción en el proceso de transmisión de información nerviosa entre fotorreceptoras y células ganglionares (178). Los primeros en estudiar la repercusión a nivel funcional que podría tener la presencia y la severidad de DRIL en ojos con MER idiopática fueron Zur y colaboradores (177). Para ello se analizó si los límites anteriormente comentados eran distinguibles y regulares y se asignó 1 punto por cada interfase irregular o por cada interfase no identificable. La severidad de DRIL se clasificó en tres grados en función de la puntuación de 0 a 4: no DRIL si 0 puntos; DRIL leve de 1 a 3 puntos y DRIL severo si 4 puntos. Se encontró una relación significativa del DRIL tanto con la MAVC, como con el GMC y el máximo grosor retiniano. En otro estudio se observó que en pacientes con MER, la diferencia de MAVC entre pacientes con DRIL severo y pacientes sin DRIL o DRIL leve podía ser de hasta 3 líneas (179). Existen varias hipótesis que tratan de explicar el mecanismo fisiopatológico del DRIL. Se cree que el edema o las fuerzas tangenciales que producen la distorsión de estas capas durante tiempo prolongado, ocasionaría la disrupción de los axones de células bipolares produciendo la alteración en la vía de neurotransmisión visual (180). También se ha propuesto que el DRIL es el resultado de la pérdida celular y axonal de células bipolares, amacrinas u horizontales dentro de la retina interna (173). Se han identificado en la OCT otros parámetros en retina interna que han evidenciado su relevancia en el análisis de pacientes con MER. En un estudio, Joe y colaboradores describieron que “el aumento de grosor anormal de retina interna” en la región foveal constituía un factor determinante en la MAVC de pacientes con MER (181). En las imágenes de su trabajo se puede identificar la presencia de capas internas que en ojos normales no se identifican en el área foveal y se demostró que la MAVC era significativamente peor en estos ojos debido al engrosamiento a este nivel y no al aumento de espesor de capas externas. Un concepto similar fue desarrollado por Govetto y colaboradores, que identificaron y describieron de una manera precisa la presencia de una banda continua hiper o hiporreflectiva que se extiende desde INL e IPL a través de la fóvea y que es visible en todos los cortes de RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 22 OCT centrados en la fóvea (182). La nombraron capas internas ectópicas a nivel de la fóvea (EIFL) y propusieron un método de clasificación donde uno de los factores determinantes es la presencia de este tejido. El EIFL se asoció con menor MAVC, lo que sugiere que la presencia de capas internas ectópicas podría ser un factor de riesgo independiente para la disminución de MAVC en pacientes con MER. La tracción anteroposterior y centrípeta ejercida de manera prolongada por la MER ocasionaría remodelación de las capas internas. Además, como se ha demostrado en animales, la agresión sobre la retina que supone la MER podría activar las células de Müller e impulsar distintas vías de señalización que podrían culminar en proliferación y migración celular y gliosis reactiva (183). Los autores proponen que uno de estos o la combinación de ambos mecanismos podría explicar la aparición de este tejido. Otros trabajos han corroborado la repercusión que tendría la presencia o el mayor grosor de EIFL sobre la MAVC en ojos con MER (165,184–186). No obstante, un trabajo en el que se analiza el impacto de EIFL sobre la MAVC, analizando solo los ojos en el que se identifican correctamente todas las capas retinianas, incluidas las de tejido ectópico, y se excluyen aquellos que muestran desorganización anatómica, encuentra que la MAVC es similar en los dos grupos, sugiriendo que la sola presencia de EIFL no justificaría la diferencia de AV (187). La imagen que muestra la OCT podría ser útil, además, a la hora de planificar la cirugía, aportando información que puede orientar al cirujano acerca de la dificultad de pelado que ofrecerá cada MER (188,189). Por ejemplo, se ha observado que la presencia de una adhesión completa en ojos con MER o la presencia de tejido fibroso entre la MER y la capa de fibras nerviosas de la retina, identificado como la alternancia de señales hiper e hiporreflectivas entre la MER y la superficie retiniana no paralela a la retina, se asocian a una dificultad de pelado mayor durante la cirugía (188). Otro trabajo observa esta correlación entre presencia de material fibroso y dificultad de pelado (189). Se piensa que este tejido sería de naturaleza glial y produciría fuertes adhesiones entre MER y retina, complicando su retirada (188). Asimismo, otro trabajo ha detectado que los ojos con DRIL tendrían más probabilidad de sufrir hemorragias durante el pelado de la membrana (190), lo que a su vez se ha asociado a peor resultado visual (191). La OCT también ofrece la posibilidad de evaluar los cambios posteriores a la cirugía, proporcionando información anatómica esencial para interpretar los resultados funcionales (95,136,150,185,192–194). Como desarrollaremos en secciones posteriores que aborden la cirugía de MER, algunos de los datos estructurales de la OCT antes de la intervención conformarán factores pronósticos que influirán en los resultados quirúrgicos del procedimiento de pelado de la membrana. 1.6.2.2 Angiografía fluoresceínica Desde que en la década de 1960 se publicasen las primeras guías de angiografía fluoresceínica (AGF) (195–197), su utilidad para el estudio de la anatomía, patología y fisiopatología de la retina y coroides ha sido ampliamente reconocida (198). La AGF es una prueba esencial para el diagnóstico y tratamiento de la patología macular y vascular retiniana. Se basa en el fenómeno de la fluorescencia, es decir, la propiedad que tienen algunas moléculas, como la fluoresceína sódica, de emitir energía luminosa de una longitud de onda más larga, de 530 nm, cuando son estimuladas por una luz de una longitud de onda más corta, como la luz azul, cuya longitud de onda es de 490 nm. Para controlar la longitud de onda de la luz que entra y sale del ojo se usan filtros, de excitación y de barrera. Al inicio de la prueba se inyecta una solución acuosa de fluoresceína sódica a través de una vía endovenosa periférica, que se une hasta en un 80% a proteínas séricas, especialmente la albúmina. Una vez inyectada la Introducción 23 fluoresceína, se toman fotografías del fondo de ojo a intervalos de 1 segundo durante los primeros 5-25 segundos tras la inyección, lo que permitirá la evaluación de las estructuras vasculares retinianas, así como la integridad de las barreras hematorretinianas interna y externa (199). En la AGF se puede valorar el grado y extensión de la tortuosidad vascular secundaria a MER (200,201). Además, la distorsión y desplazamiento de la red capilar perifoveal puede demostrar la existencia de ectopia foveal (200). En la actualidad, la OCT ha desplazado a la AGF como prueba complementaria principal en la valoración de MER. Sin embargo, sigue teniendo utilidad, especialmente en el diagnóstico etiológico y diferencial. El EM asociado a la MER conllevará una fuga de contraste, habitualmente irregular y asimétrica, que ocupa la extensión de la membrana (202). El patrón angiográfico permite distinguirlas de otras patologías que presentan EM. Además, nos permite el diagnóstico de la causa en el caso de MER secundarias a tumores vasculares, vasculitis retinianas o enfermedad vascular retiniana (199). Recientemente se ha observado que hasta la mitad de los pacientes con MER que precisan cirugía muestran fuga macular en la AGF. Esta fuga macular no estaría en relación con la presencia de quistes intrarretinianos, que en este trabajo se detectaron en un tercio de los casos, menor porcentaje que fuga macular. La fuga macular se asocia a peor AV, mayor GMC y mayor presencia de EIFL y se asociaría con la distorsión avanzada de la retina interna, lo que limitaría la recuperación visual tras la cirugía (201). 1.6.2.3 Tomografía de coherencia óptica-angiografía La tomografía de coherencia óptica-angiografía (OCT-A) permite el estudio de la vasculatura retiniana y coroidea. Se basa en el análisis de los cambios en las señales ópticas que emitirían los eritrocitos desde el interior de los vasos sanguíneos, detectadas al realizar escáneres repetidos sobre la misma zona. Un software específico identifica el movimiento dentro de los vasos sanguíneos y realiza un dibujo del árbol vascular que puede analizarse en su conjunto o por capas (203). Esta tecnología proporciona una imagen estática de los vasos por lo que no diferencia entre arterias y venas y no se lograrán identificar fugas o edema, pero al ser un método rápido y no invasivo se puede repetir en cada visita del paciente y su uso combinado con la OCT convencional está cada vez más extendido para el estudio de patología retiniana. Mediante OCT-A se ha estudiado la zona avascular foveal (ZAF) y la densidad vascular (DV) en los plexos capilares superficial y profundo. El plexo capilar superficial (PCS) se identifica a nivel de la CCG y el plexo capilar profundo (PCP) en la INL (203). La ZAF es el área libre de capilares localizada en el centro de la mácula, con una elevada densidad de fotorreceptores y actividad metabólica. Se ha encontrado que el tamaño de la ZAF varía en ojos sanos, y estudios han mostrado resultados contradictorios en relación con su tamaño y características en diferentes grupos de edad y entre hombres y mujeres (204–208). No obstante, el tamaño de la ZAF no parece correlacionarse con la MAVC en individuos sanos (204,208). Se ha establecido una base de datos para valores de DV en ojos sin patología (205). Estos valores se expresan como porcentaje de área ocupada por vasos después de la reconstrucción binaria de las imágenes. Asimismo, se ha observado una disminución en la DV conforme aumenta la edad. Esta relación inversa entre edad y DV también ha sido confirmada por otros estudios (209,210). Cabe destacar que la población normal exhibe un amplio rango de medidas, RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 30 La contracción tangencial y centrípeta de la MER puede ocasionar una verticalización de la depresión foveal con un engrosamiento del área perifoveal circundante. A la exploración de fondo se observa una imagen similar a la de un agujero macular, sin embargo, se mantienen todas las capas de la retina. Esto se conoce con pseudoagujero macular, término acuñado por Allen y Gass en 1975 (250). Se ha observado pseudoagujero macular en un 8-20% de los pacientes con MER (27,251,252). La tracción ejercida por la MER sobre la mácula puede llevar a la separación de las capas retinianas en la zona foveal, dando lugar a un AML. Este término fue utilizado por primera vez por Gass para describir una lesión de espesor parcial que resulta de la ruptura de quistes en el EM quístico (253). Con la llegada de la tecnología de OCT, se han identificado otros tipos de alteraciones que también se han incluido en la categoría de AML. Estas alteraciones, en general, se caracterizan por contornos foveales irregulares, ruptura de la fóvea interna y separación de capas de la retina, aunque se mantiene la integridad de las capas externas (254,255). En el caso de AML originados por tracción de la MER con separación lamelar, no se acompañan de pérdida tisular (256). Debido a la diversidad en la apariencia de las alteraciones agrupadas bajo el término AML, se ha propuesto dividirlas en dos categorías: degenerativos y traccionales (257). Los AML degenerativos presentan un defecto parcial de las capas internas a nivel de la fóvea, con cavitación foveal de límites imprecisos y presencia de tejido proliferativo epirretiniano. Por otro lado, los AML traccionales se caracterizan por la presencia de MER traccional, foveosquisis a nivel de capa de fibras de Henle, integridad de la capa de fotorreceptores y presencia de microquistes a nivel de la INL. Recientemente, Hubschman y colaboradores (258) publicaron un documento de consenso tras la revisión de la literatura, elaborado por un panel de expertos, para definir criterios diagnósticos específicos mediante OCT. Se propone denominar foveosquisis por MER en lugar de AML a las lesiones en las que se produce una ruptura de capas a nivel de la fóvea debido a la tracción ejercida por la MER. Se establecen como criterios diagnósticos mandatorios la presencia de MER contráctil y foveosquisis en la capa de fibras de Henle y como criterios opcionales presencia de espacios microquísticos en la INL, engrosamiento retiniano y arrugamiento de la retina. Se han reportado también casos de separación espontánea de la MER, con prevalencias superiores al 10% (18). En estos casos la distorsión retiniana puede resolverse, acompañándose de una recuperación de AV. Este fenómeno también fue observado por Yang y colaboradores (259), que estudiaron 1.248 ojos con MER idiopática mediante OCT durante un periodo medio de seguimiento de 32,6±11,7 meses (rango 8–52 meses). Se dividieron los casos entre aquellos que presentaban DVP antes de la liberación espontánea de la MER, con 1091 ojos, y los que no, con 157 ojos. Se detectó separación espontánea de MER en 16 ojos (1,5%) del primer grupo y en 21 (13,6%) del segundo grupo, mejorando la AV tras la liberación de la MER en ambos. La separación espontánea de la MER asoció reducción significativa en el VMC y en el GMC. Se observaron diferencias en los cambios en la OCT para aquellos ojos que presentaban DVP con anterioridad a la separación de la MER con respecto a los que ambos procesos ocurrieron simultáneamente, lo que sugiere distintos mecanismos. La ondulación de retina interna y los defectos en capa de fibras nerviosas de la retina tuvieron mayor presencia en el grupo que ya presentaba DVP antes del proceso de separación mientras que los defectos en la banda EZ, la separación incompleta de la MER o la recurrencia de esta fue más frecuente en el grupo el que ambas separaciones (DVP-MER) ocurren conjuntamente. Durante el DVP el vector principal de fuerza actúa perpendicularmente a la superficie de la retina, mientras que para que se produzca separación de MER una vez ya existe DVP, el vector principal sería tangencial en los Introducción 31 primeros tiempos, hasta que en fases más avanzadas se iría modificando hasta acercarse más a la dirección perpendicular. Estas diferencias pueden ser las responsables en los diferentes hallazgos en la OCT. La banda EZ sería más vulnerable frente a vectores de fuerza perpendiculares a la superficie retiniana y la retina interna a las fuerzas tangenciales. 1.10 TRATAMIENTO 1.10.1 Observación La mayoría de las MER permanecen relativamente estables o progresan muy lentamente (90,246). Además, pese a detectarse cambios graduales en su morfología durante el seguimiento, la MAVC tiende a mantenerse, especialmente en aquellos pacientes que presentan buena MAVC al diagnóstico (247–249). En algunos casos incluso se ha observado su liberación espontánea (18,259). Por ello, parece razonable adoptar una actitud conservadora en aquellos pacientes que mantengan una MAVC aceptable y no presenten síntomas que mermen su calidad de vida. 1.10.2 Cirugía El objetivo del tratamiento quirúrgico de la MER es liberar la tracción ejercida sobre la retina, intentando recobrar la morfología normal de la misma y mejorar con ello la función visual. Tradicionalmente, la principal indicación para la intervención era la reducción de la AV, estableciéndose un corte en aquellas MAVC iguales o inferiores a 0,3 en escala decimal (260). Con la mejoría de las técnicas quirúrgicas se han logrado buenos resultados, de manera segura, en ojos con MAVC iguales o superior a 0.4 (escala decimal) (261–263). Por este motivo, se debe individualizar cada caso, teniendo en cuenta además de la MAVC, el grado de síntomas, como metamorfopsia o diplopía, la edad, requerimientos visuales del paciente o el estado del ojo contralateral, así como la merma que pueda ocasionar todo esto en su calidad de vida (260,264). 1.10.2.1 Técnica La técnica quirúrgica consiste en una vitrectomía pars plana (VPP) con pelado de la MER, acompañado o no de pelado de la MLI. El primer trabajo en el que se publican una serie de casos a los que se les realiza esta intervención para el tratamiento de la MER es de Machemer y data de 1978 (265). Tras varias décadas, y con las modificaciones fruto de los avances tecnológicos que se han ido desarrollando, se ha mantenido como técnica de elección. En la actualidad, la técnica más extendida consiste en una VPP a través de 3 puertos de 23, 25 o 27G (266), con vitrectomía central y posterior, levantamiento de hialoides posterior, de no existir DVP previo, y disección de la MER. Actualmente está generalizado el uso de instrumentos para VPP de pequeño calibre. La VPP sin suturas ofrece ventajas sobre la 20G como la mayor rapidez en la cicatrización de la herida quirúrgica, inducción de menor astigmatismo y menor inflamación, lo que conlleva una mejor recuperación visual y menos molestias para el paciente en el posoperatorio inmediato (267–272). Uno de los estudios que avalan los buenos resultados de la VPP de pequeño calibre es el realizado por Sandali y colaboradores (272), en el que se compararon los resultados funcionales y la seguridad de VPP 20, 23 y 25G. Para ello revisaron 553 casos de cirugía en ojos con MER. El tiempo quirúrgico fue significativamente menor, con una media de 10 minutos menos en las intervenciones con 23 y 25G con respecto a 20G, atribuido a que la apertura conjuntival y el cierre de las esclerotomías son innecesarios al usar instrumental de menor calibre. La MAVC a RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 32 la semana de la cirugía fue mayor en el grupo de 25G con respecto a los otros dos. Esta diferencia no se mantiene a las 6 semanas de la cirugía, momento en el que la inflamación posquirúrgica se supone controlada y las suturas, de haber sido necesarias, extraídas. No se observaron casos de endoftalmitis ni diferencias en cuanto a hipotonía severa posoperatoria o roturas retinianas, esto último más en relación con la inducción de DVP en cualquiera de los 3 grupos. En 2013, Oshima y colaboradores (266) publicaron las primeras experiencias con VPP 27G. Los sistemas de menor calibre tienen una distancia más corta entre la boca y el final de la punta, lo que permite realizar segmentación muy próxima a la retina, siendo las cirugías maculares donde ofrecen mayores ventajas. Al comparar la VPP con instrumentos de 25 y 27G para cirugía de MER, Mitsui y colaboradores (273) encontraron que el tiempo quirúrgico fue significativamente mayor para la vitrectomía 27G, aunque no se hallaron diferencias en el tiempo de pelado MER-MLI. Los resultados fueron similares en cuanto MAVC y GFC posquirúrgicos en ambas técnicas, así como en el astigmatismo inducido y en el tiempo de cicatrización de las heridas. Además, en el primer día tras la intervención, no se observaron diferencias entre los dos grupos en cuanto a la presencia de hipotonía o el nivel de inflamación. De este trabajo se concluyó que ambos sistemas tienen un nivel comparable de utilidad y seguridad. No obstante, estudios publicados posteriormente encontraron que la VPP 27G supera a la 25G en cuanto a la rapidez en la recuperación visual y estabilidad de presión intraocular tras la cirugía (235,274). Con eficacia y seguridad ampliamente corroboradas para cualquiera de los 3 calibres de VPP sin suturas, la decisión de usar uno u otro dependerá fundamentalmente de su disponibilidad y de las preferencias del propio cirujano (267,268,272,275). En caso de la patología macular, la realización de una vitrectomía completa con disección de la base del vítreo puede no ser necesaria, obteniéndose buenos resultados funcionales con buen perfil de seguridad llevando a cabo vitrectomía parcial y minimizando el riesgo de traumatizar el cristalino (276,277). En 2020, Forlini y colaboradores (278) publicaron los resultados de un estudio multicéntrico europeo en el que se revisaban retrospectivamente los resultados de 139 cirugías de MER y se comparaban la eficacia y seguridad de la vitrectomía parcial frente a la completa. A 65 ojos (47%) se les realizó una vitrectomía parcial, se inducía DVP hasta el ecuador, sin tocar el córtex periférico o la base del vítreo. En 74 ojos (53%) se llevó a cabo una vitrectomía completa, con extensión del DVP hasta su base y se realizó vitrectomía lo más extensa posible. La MAVC y GMC a los 6 meses mejoraron significativamente en ambos grupos, sin que ninguno de ellos alcanzara superioridad estadística. No se hallaron diferencias significativas en cuanto a roturas retinianas iatrogénicas detectadas (5% en vitrectomía parcial versus 7% en vitrectomía completa). En cuanto al tiempo quirúrgico, el 91% de las vitrectomías parciales llevaron menos de una hora frente al 71% de las completas. Durante la vitrectomía se deberá comprobar el estado de la hialoides posterior. En los casos en los que no exista un DVP previo deberá inducirse, para lo cual el uso de triamcinolona intravítrea puede ayudar a visualizar los restos de vítreo posterior y las adherencias vitreorretinianas, facilitando su limpieza. Esta maniobra se ha relacionado con una mayor incidencia de roturas retinianas iatrogénicas (279) por lo que tras ella se debe hacer una minuciosa comprobación de la retina periférica. Existe controversia acerca de si es conveniente acompañar el pelado de la MER con el de la MLI. Se han presentado tasas de recurrencia de MER tras cirugía muy variables, 0-21% (280– Introducción 33 285). Se cree que la recurrencia puede estar en relación con la extracción incompleta de la membrana y la presencia de miofibroblastos residuales (251,286–288). Al estudiar anatomopatológicamente las muestras de MLI extraídas tras el pelado de MER, se ha demostrado que la extracción aislada de la MER no elimina todo el tejido fibrocelular, quedando colágeno y células que expresan proteínas con capacidad contráctil tanto por encima de la MLI como entre la MLI y la retina. Estos restos únicamente podrían ser eliminados con la extracción de la MLI (288). Por otro lado, al analizar con microscopía electrónica los especímenes obtenidos del pelado de MER en primeras intervenciones y en cirugías de recurrencias se ha observado que no eran completamente idénticos; las membranas de los casos reintervenciones mostraban una mayor cantidad de miofibroblastos frente a las “primarias” (287). Se ha observado además, que la MLI tiene una limitada capacidad de regeneración cuando se extrae durante la cirugía de MER (289). Con la eliminación de la MLI se eliminaría el andamiaje para la proliferación celular así como los miofibroblastos y otras células que podrían ocasionar recurrencias y perpetuar la contracción de la mácula (287–289). En cambio, en otros trabajos no se demostraron beneficios en cuanto a tasa de recurrencias asociados al pelado de MLI (290,291). Además, se ha propuesto que la extracción de la MLI podría causar daño mecánico sobre las células de Müller. Estas células actúan como conexión entre fotorreceptores en la foveola y constituyen el soporte estructural de la fóvea (292), además de mantener los haces de fibras nerviosas unidos (293). La agresión a nivel histológico podría traducirse en microescotomas, con las subsecuentes molestias visuales (227). Se ha sugerido que no solo el hecho de eliminar la MLI afectaría a la función retiniana, sino el hecho de hacerlo “activamente”, puesto que en aquellos ojos en los que al pelar la MER se arrastra espontáneamente la MLI el número y la profundidad de los microescotomas parece ser menor que en aquellos en los que se procede al pelado activo de la MLI. La localización de los microescotomas frecuentemente coincide con las áreas de inicio de pelado de la MER-MLI, lo que podría estar en relación con trauma mecánico inducido por las pinzas (228). Se han descrito otros hallazgos en relación con el pelado de la MLI, como la presencia de estrías arcuatas hipoautofluorescentes en autofluorescencia de fondo de ojo o imagen de infrarrojo. Descritas por primera vez por Clark y colaboradores (294), estas estrías se encuentran hasta en el 31% de los ojos sometidos al pelado de la MLI. Su origen se cree asociado al daño subclínico ocasionado en los pies de las células de Müller, unidos a la MLI, aunque desaparecerían tras 3 meses y no afectarían a la MAVC. Además, se ha detectado que, en más de la mitad de los ojos sometidos a la extracción de la MLI, se hacen visibles en la retinografía con filtro azul numerosas estrías en el polo posterior Estas estrías siguen el trayecto de las fibras del nervio óptico y son más oscuras que la retina circundante. En las imágenes de OCT se corresponden con pequeñas protuberancias en las capas internas de la retina (295). A este fenómeno se ha denominado “disociación de la capa de fibras nerviosas del nervio óptico” y se han propuesto dos posibles mecanismos etiopatogénicos: la separación de los haces de fibras del nervio óptico debido al daño sobre las células de Müller o la exposición de la superficie rugosa de las fibras del nervio óptico rodeadas de los procesos de las células de Müller tras la extracción de la MLI. La presencia de disociación de capa de fibras nerviosas no se ha relacionado con disminución de MAVC o cambios en la microperimetría (296). Se han publicado varios metaanálisis que han intentado clarificar la cuestión de la conveniencia del pelado de la MLI (297–299). En estos tres trabajos la tasa de recurrencia fue RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 34 significativamente menor en aquellos ojos a los que se le extrajo la MLI, sin que el pelado combinado repercuta negativamente en los resultados visuales a largo plazo. La literatura parece avalar la seguridad y buenos resultados del pelado conjunto de MERMLI y esta técnica está ampliamente extendida en la práctica habitual (262,283,285,300–303). En el caso de MER finas, el uso de colorantes vitales puede ayudar a concretar la superficie total de la misma, facilitando la maniobra de extracción (304,305). La MLI es muy fina y transparente, por lo que su pelado puede entrañar riesgos que se podrían minimizar mediante su tinción para su correcta visualización (285,306,307). Los colorantes vitales usados usualmente son el verde de indocianina, azul tripán y azul brillante. El verde de indocianina es un colorante hidrofílico que tiene mayor afinidad por la MLI que por la MER. De esta manera, mediante la llamada tinción en negativo, delimita bien los bordes de la MER, que contrasta con el área de MLI teñida que le rodea (308,309). Su uso es controvertido puesto que se han observado posibles efectos tóxicos sobre la retina (310,311). Además, se han publicado peores resultados funcionales en el grupo en el que se asiste el pelado de MER con verde de indocianina frente al que no (312). Los efectos deletéreos del verde de indocianina podrían estar en relación con sus propiedades fotosensibilizantes, lo que incrementaría la fototoxicidad de la endoiluminación sobre la retina (313,314). La hipoosmolaridad del preparado de verde de indocianina para su uso intraocular también podría jugar un papel en la toxicidad observada en algunos estudios (315). Algunos trabajos han demostrado que los efectos tóxicos sobre el EPR y las células ganglionares de la retina aumentan con el tiempo de exposición (316,317). Sin embargo, hay publicaciones que validan su eficacia y seguridad en la cirugía de MER (318–320). En cualquier caso, si se usa durante la vitrectomía se recomienda hacerlo con soluciones isoosmolares, a concentraciones y tiempo de exposición lo más bajos posibles y disminuyendo la intensidad de la endoiluminación y dirigiendo el haz de luz alejado de la mácula mientras el colorante esté en contacto con la retina (260). El azul tripán resalta la MER debido a su afinidad por las células gliales. De esta manera se puede reconocer fácilmente la extensión de esta. Se ha comprobado su seguridad para uso en segmento posterior (321,322). No obstante, se debe ser cauto durante su utilización puesto que se han observado casos de toxicidad del EPR que podrían estar en relación con el alcance del colorante al espacio subretiniano (246,247). Con todo, su uso para facilitar la identificación de la MER, y con ello su extracción completa, está ampliamente avalado con resultados funcionales comparables a las cirugías sin tinción y con buen perfil de seguridad (304,305,323,324). El azul brillante tiñe selectivamente la MLI facilitando su identificación y pelado (307). Se ha demostrado su utilidad para localizar los remanentes de MLI durante la cirugía de MER y así poder extraerlos sin que se hayan detectado efectos nocivos sobre la retina en relación con su uso (285,325–327). Sin embargo, in vitro se ha observado toxicidad sobre las células ganglionares de la retina y el EPR en tiempos de exposición largos (317,328), por lo que, al igual que con el resto de colorantes, es recomendable retirarlo por completo y lo antes posible cuando se usa sobre la mácula. Con los avances en rapidez y resolución en la OCT, se han desarrollado equipos que permiten incorporarlo al microscopio quirúrgico, visualizando la estructura retiniana en tiempo real durante la cirugía (329,330), lo cual permite la mejor evaluación de las maniobras realizadas (331–333). El estudio PIONEER (334) evaluó la utilidad de la OCT intraoperatoria en la cirugía de MER, demostrándose buenos resultados anatómicos y funcionales, así como una baja tasa de recurrencias a los 12 meses de la cirugía. La implantación generalizada de esta Introducción 35 tecnología en los quirófanos de retina podría sustituir a los colorantes vitales para facilitar la identificación de las estructuras durante la cirugía macular. Una vez se consigue visualizar correctamente la MER, se procede a su pelado, ayudándose de pinzas de vitrectomía diseñadas para tal fin. En ocasiones, cuando el borde no es muy visible se debe levantar un pequeño flap con una pica o la punta ligeramente doblada de un esclerotomo o directamente con las pinzas. Una vez que se completa el pelado con una amplitud suficiente se debe realizar el intercambio líquido-aire o gas y comprobar la retina periférica para asegurarse de que no existen roturas (130). 1.10.2.2 Complicaciones En diferentes momentos de acto quirúrgico pueden producirse complicaciones. Durante el proceso de pelado se pueden producir petequias y pequeñas hemorragias en el lecho capilar perifoveal hasta en el 19% de las cirugías pero generalmente son autolimitadas y no afectan al resultado visual final (282). Las roturas iatrogénicas retinianas es una de las complicaciones a tener en cuenta durante la VPP (335). Con las técnicas actuales su incidencia se sitúa en torno al 1% (336,337), aunque dependiendo de las series puede variar entre 0-15,8% (267,268,338–342). Esta variabilidad puede estar en relación con los diferentes métodos de detección usados. Se ha observado que el calibre de la VPP podría influir en la tasa de roturas iatrogénicas en la cirugía macular (343). Las roturas retinianas suelen producirse en la proximidad de las escleretomías y en relación con la tracción ejercida para provocar el desprendimiento de la hialoides posterior hacia la base del vítreo en aquellos ojos en los que no hay DVP o es incompleto (342). Se debe examinar la retina al término de la cirugía y de identificarse se deberán sellar con crioterapia o láser y realizar intercambio fluido-gas y posicionamiento posoperatorio (130,344). Durante la intervención se podría contactar accidentalmente con el cristalino. La incidencia en caso de VPP por MER es de 0,9%, y en la mayoría de los casos no impediría la correcta visualización de la mácula para continuar con la cirugía (345). En el posoperatorio también pueden producirse eventos no deseados, consecuencia de la vitrectomía. La formación de catarata es la complicación más frecuente en la cirugía de la MER. Se produce entre el 30-68% de los casos (280,281,346–349). Suelen ser cataratas nucleares que miopizan al paciente. Este tipo de catarata se produce por la acumulación gradual de proteínas insolubles y pigmento que ocasionan la pérdida de transparencia y cambio de coloración desde amarillo a marrón. Su desarrollo parece estar en relación con la alteración del metabolismo del cristalino inducido por la extracción del vítreo, puesto que opacidades similares se detectan en altos miopes y en otras situaciones en las que se observan grandes cavitaciones de licuefacción vítrea (348). Esta progresión de la opacidad cristaliniana parece ser más probable en pacientes mayores de 50 años (348,350). Además, en muchos casos los pacientes precisan cirugía de catarata antes de que se cumpla un año de la cirugía de retina (262,263,301). El calibre de los instrumentos empleados en la VPP no parecen influir en la incidencia de catarata posquirúrgica (351). Intentando minimizar el riesgo de desarrollo de catarata en pacientes sometidos a VPP se han descrito técnicas de “cirugía de vítreo no vitrectomizante” para la retirada de MER (352– 354). Se usan 2 puertos: uno para instrumental y otro para iluminación. Además, existen sistemas que acoplan una vía de infusión 25G de alto flujo, que generalmente permanece cerrada, a una fuente de iluminación de 27G (355). Si bien este tipo de técnicas parecen disminuir el riesgo de desarrollo o progresión de catarata tras la intervención, el índice de recurrencia de MER es más elevado (353). RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 36 Entre el 0,9% y el 8% de las cirugías de MER presentan DR durante el posoperatorio, generalmente asociados a roturas retinianas periféricas que no son detectadas durante la intervención (272,281,342,344,356). Los DR tardíos, varias semanas después de la cirugía, estarían más en relación con la contracción del vítreo incarcerado en las esclerotomías (357). No parecen existir diferencias significativas en incidencia de DR posoperatorio en función del calibre de VPP empleado (272,358,359). La incidencia de endoftalmitis tras VPP es de 0%-0,07% (360–363). Aunque Scott (364) al comparar el índice de endoftalmitis con VPP 20G frente a 25G sin suturas encontrase diferencias significativas, con un 0.84% de endoftalmitis tras VPP 25G y 0,03% con 20G, trabajos más recientes no encuentran diferencias entre distintos calibres de instrumentos para VPP en cuanto a casos de endoftalmitis posquirúrgicas (235,272,274,365). La exposición de la mácula a luz de alta intensidad durante la cirugía de polo posterior puede producir fototoxicidad retiniana (366,367). El daño se produce por medio de tres mecanismos: fotomecánico, cuando la radiación produce vaporización, fragmentación o disrupción del tejido retiniano; fototérmico, cuando la temperatura del tejido se incrementa 10ºC por encima de su temperatura habitual, produciendo desnaturalización de proteínas, fluidificación de membranas y cambios en las estructuras moleculares; fotoquímico, cuando la energía lumínica produce la liberación de radicales libres y se incremente el nivel de estrés oxidativo (368). La fototoxicidad está en relación con la intensidad de la fuente de luz así como de la duración y la proximidad de la exposición a la misma (369). Casos de daño iatrogénico son excepcionales, pero podrían producir un daño visual permanente. Michels y colaboradores (370) describieron tres casos de daño retiniano atribuido a la fuente de endoiluminación usada durante vitrectomía. Dos de los tres casos se produjeron durante cirugía de MER. Las lesiones maculares se detectaron en la primera semana de posoperatorio. Consistían en blanqueamiento de la retina externa con una extensión de 2 a 5 diámetros papilares que en dos casos afectaban a la fóvea, ocasionando deterioro en la visión que en uno de los casos se hizo persistente. Además, se ha observado que la luz podría interactuar con los colorantes usados para la tinción de membranas, lo que podría potenciar los niveles de estrés oxidativo, radicales libres y daño en el EPR (371). Por lo tanto, es fundamental considerar siempre la fototoxicidad como un factor relevante. Se ha destacado la importancia de emplear filtros acoplados a las fuentes de iluminación durante la cirugía (368). Por otra parte, se han detectado defectos en el campo visual en pacientes sometidos a vitrectomía. Es el caso de los pacientes sometidos a cirugía de MER, estudiados por Bouwens y colaboradores (338). En este trabajo se observaron escotomas en 6 de los 107 ojos analizados. Los autores no observaron cambios a nivel del EPR, por lo que descartaron que se tratase de un caso de fototoxicidad. Además, no se habían usado colorantes vitales y no había sido necesario el intercambio fluido-aire, maniobra que se ha relacionado con este tipo de defectos (372). Piensan que podrían estar causados por el daño sobre los capilares superficiales o la capa de fibras nerviosas producidos durante el pelado de la MER. Estos escotomas pueden aparecer inmediatamente tras la cirugía o entre 3 y 6 meses después, y mantenerse a lo largo del tiempo (373). El EM microquístico a nivel de la INL puede preceder a la cirugía, pero se ha observado con una mayor frecuencia tras el pelado de MER-MLI (374). Se ha observado una incidencia que varía en función de la serie, entre 1-61% (375–377). Se visualizaría en la OCT, pero no en AGF, lo que descartaría su relación con fuga vascular o inflamación. La INL aparece engrosada mientras que la CCG presenta adelgazamiento. Esta alteración se localiza más frecuentemente en el cuadrante nasal (377). En algunos casos, especialmente si se presenta en sectores centrales Introducción 37 y temporales, se ha asociado con peor resultado visual (377). Una de las hipótesis sobre su posible causa es que se trata de una maculopatía no vascular retrógrada inducida por el daño sobre las células ganglionares durante la cirugía que afectaría a la función de bombeo de líquido de las células de Müller (374). Asimismo, cabe destacar la posibilidad de que aparezca EM quístico o síndrome de IrvineGass como resultado de la alteración de la barrera hemato-acuosa debido a la inflamación y liberación de citoquinas durante la cirugía. En este tipo de edema, se observa fuga de contraste en la AGF (378,379). En el caso de VPP por MER idiopática se ha informado de una prevalencia de 12,8% (380). En general, el EM quístico tiende a manifestarse más tardíamente después de la VPP en comparación con la cirugía de catarata, con un tiempo promedio de aparición de hasta 15 meses (381,382). Se ha sostenido que la resolución espontánea de este tipo de edema es menos probable después de una vitrectomía y que tiende a ser más resistente al tratamiento, presentando también mayor probabilidad de recurrencia (381). Otras complicaciones poco frecuentes son la neovascularización coroidea, que se ha descrito de manera anecdótica en un caso de VPP no complicada de MER (383) o la aparición de agujero macular (349). 1.10.2.3 Resultados • Agudeza visual: ya en la década de 1980, los primeros resultados de la VPP para retirada de MER, reflejaban que la mayoría de los pacientes mejoran significativamente su MAVC, pudiendo llegar hasta el 90% de los pacientes operados en algunas series (91,251,344,384). De media, la ganancia de MAVC tras la cirugía es de 2 líneas o más (91,102,280,338,385), aunque los resultados son variables. Entre el 44% y el 55% de los pacientes alcanzarán una MAVC posquirúrgica igual o superior a 20/50 (escala Snellen) (102,136,280,386). Durante las primeras semanas tras la cirugía pueden no experimentar ninguna mejoría, pero en la mayoría de los casos se incrementará gradualmente, estabilizándose a los 6-12 meses después de la intervención (280). Hay autores que apuntan a que la MAVC sigue mejorando tras el primer año (387), pero la mayoría de los trabajos tienen periodos de seguimiento que no lo superan. Una MAVC más baja antes de la cirugía se asocia con un mayor incremento tras la operación. Sin embargo, a mayor MAVC en situación basal, mayor MAVC después de la intervención (102). Aunque el porcentaje de mejoría puede ser menor, el análisis de regresión múltiple ha demostrado esta relación directa entre la MAVC pre y posoperatoria (146,152). • Morfología macular: al liberar la tracción sobre la retina ejercida por la MER, se observan cambios en la mácula de la mayoría de los pacientes operados, que se hacen evidentes ya en las primeras semanas tras la cirugía. El GFC se reduce significativamente (136,150,185,193,194,388) y aunque esta disminución pude continuar durante meses, la mayor reducción se observa durante el primer mes de posoperatorio (150,165,185,389). Además, se observa una recuperación gradual y continua de la fóvea y una reducción de la distorsión de capas internas (162), aunque puede persistir cierto arrugamiento a los 6 meses de la intervención (150). Por tanto, se produce una respuesta en la estructura macular al aliviar la fuerza de tracción ejercida previamente por la MER. Se ha constatado una mejoría en la distorsión de las capas retinianas mediante el análisis de parámetros destinados a su cuantificación. Varios estudios han observado una mejora en el DRIL después de la cirugía (178,179). También se ha observado esta mejoría en aquellos estudios donde parte de los pacientes en estadio 4 según la clasificación de Govetto (212), caracterizado, además de por la presencia de EIFL, por la distorsión de las capas retinianas, RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 38 mejoran su estadio tras la cirugía, recuperando la correcta definición de las capas en la mácula (185,390). Aunque el grosor de EIFL tiende a disminuir tras la cirugía (165,185,186,390), en la mayor parte de los pacientes se mantiene su presencia (166,185,186,390). Esto parece indicar que la recuperación estructural completa puede no producirse y sugiere que durante la evolución de la enfermedad se producen cambios en la morfología macular no dependientes únicamente de la tracción ejercida por la MER, sino de mecanismos moleculares, difícilmente reversibles una vez establecidos. • Metamorfopsia: el pelado de la MER resulta en un alivio significativo de los síntomas de metamorfopsia en la mayoría de los pacientes sometidos a cirugía. Tras la intervención, se observa una reducción considerable de entre el 60% y el 83% (101,338,391,392). Esta mejoría es particularmente evidente en los primeros 3 meses posteriores a la cirugía tanto en términos de metamorfopsia vertical como horizontal (393). No obstante, se han identificado disparidades en la trayectoria posquirúrgica a largo plazo entre estas dos formas de metamorfopsia. Se ha demostrado que la metamorfopsia vertical alcanza un estado de meseta a partir del tercer mes después de la cirugía. Por contraste, en el caso de la metamorfopsia horizontal, existe una tendencia a la mejoría continua durante los primeros dos años, lo cual se refleja en diferencias estadísticamente significativas en las mediciones de metamorfopsia horizontal entre los 12 y 24 meses (162). Se sugiere que, a pesar de que la metamorfopsia horizontal presenta niveles más altos en la situación basal, tiende a experimentar una mejora más pronunciada que la metamorfopsia vertical después de la intervención (145). Además, se ha establecido una correlación entre los cambios en la metamorfopsia y el desplazamiento macular calculado mediante la medición de las distancias entre las intersecciones vasculares en las regiones nasal, temporal, superior e inferior de la mácula, utilizando imágenes de autofluorescencia durante el período posoperatorio. Tanto las distancias verticales como horizontales pueden seguir aumentando en el primer año después de la cirugía, y estos cambios están asociados con mejoras en los niveles de metamorfopsia tanto vertical como horizontal. Esta relación muestra una mayor solidez en el caso de la metamorfopsia horizontal. Se postula que la presencia del nervio óptico podría limitar la expansión horizontal de la mácula después de la liberación de la MER, y esto a su vez podría coartar la mejora de la metamorfopsia vertical (393). • Microperimetría: la sensibilidad retiniana también mejora tras la cirugía (394,395) y esta recuperación podría continuar incluso cuando la AV estuviese ya estabilizada (224). Es controvertido si el pelado de MLI podría influir en la recuperación de parámetros microperimétricos. Se ha observado que la sensibilidad macular mejora significativamente con respecto a la situación prequirúrgica al pelar MER-MLI (224,394,395). Sin embargo, el pelado de MLI se podría asociar a una recuperación más lenta de la sensibilidad retiniana y a un mayor número de microescotomas (227). • Estereopsis: se han registrado mejorías significativas en la estereopsis medida con TNO y Titmus Stereo Test en los primeros 6 meses tras la cirugía, aunque no se alcanzan niveles normales (396,397). • Calidad de vida: el National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) es un cuestionario para evaluar la percepción de la función visual y la calidad de vida Introducción 39 del paciente. Tras la cirugía, se ha observado una mejoría significativa en la calidad de visión general, actividades de cerca, actividades de lejos, visión periférica, dificultades de rol, actividad social y salud mental, además de una correlación entre los parámetros de calidad de vida y la AV posquirúrgicas (392). En un trabajo posterior se halló también un incremento significativo en la puntuación del NEI VFQ-25 de los pacientes operados de MER y en este caso se observó una correlación entre las puntuaciones del cuestionario de calidad de vida tanto con la AV como con el grado de metamorfopsia después de la cirugía. (105). • Recurrencia: usando le técnica convencional, la tasa de recurrencia se sitúa alrededor del 10% (280–282). Sin embargo, no suele afectar de manera importante a la visión y solo se precisa reintervención en hasta un 5% de los casos (284,344,398). La recurrencia ocurre aproximadamente a los 20 meses tras la cirugía (3-96 meses) (284). Numerosas publicaciones asocian un menor índice de recurrencia al pelado de la MLI (267,283,312,399,400). • Factores pronósticos: el género del paciente (167) no se han relacionado con el resultado visual tras la cirugía. En cuanto a la edad, hay trabajos que relacionan la mayor edad preoperatoria con peores resultados visuales (221,401,402). Se postula que la razón detrás de una recuperación más lenta en individuos mayores podría estar vinculada a la vulnerabilidad de las neuronas retinianas. De manera fisiológica, tanto los fotorreceptores como las células ganglionares tienden a disminuir con el transcurso de los años (396,403). La tracción ejercida sobre la mácula por la propia membrana y durante la cirugía, podría generar un mayor riesgo de daño en las células retinianas de mayor edad, que cuentan con una capacidad de reparación más limitada. No obstante, hay estudios que contradicen esta noción, ya que han demostrado que la edad del paciente no necesariamente influye en la AV final (146,151,167,404). En un estudio particular, cuya muestra tenía una edad promedio de 79,6 años, superior a la mayoría de los trabajos similares, el 65,5% de todos los pacientes y el 80% de aquellos con 80 años o más lograron mejorar su visión en al menos 2 líneas después de la cirugía, con un 48,3% de la muestra alcanzando una MAVC final de 20/40 o superior (escala Snellen) (404). En consecuencia, la edad no debería considerarse como un factor limitante al momento de recomendar la cirugía de MER. En la época previa a la tecnología OCT, la duración de los síntomas destacaba como uno de los factores pronósticos de mayor relevancia (280,398). Estudios más recientes han respaldado una correlación negativa entre la duración de los síntomas y tanto la MAVC final como el incremento de MAVC después de la cirugía (232,396,402). La MAVC inicial también destaca como uno de los factores pronósticos mejor conocidos, ya descrito por Rice en 1986 (398) y ampliamente corroborado por investigaciones posteriores: una mayor MAVC al inicio se relaciona positivamente con una MAVC más favorable después de la cirugía (144–146,148,152,167,388,396,402). Los pacientes que presentan una MAVC más baja antes de la operación alcanzan peores niveles de MAVC después de la cirugía pero tienden a experimentar un porcentaje de ganancia mayor (144,152,221,405). La metamorfopsia ha demostrado su utilidad como un factor pronóstico relevante en el contexto de la cirugía de MER. Se ha observado asociación entre el grado de metamorfopsia antes de la intervención y su evolución en los meses posteriores a la operación (145,162,406). Asimismo, se ha identificado una relación inversa y significativa entre el grado de metamorfopsia vertical en situación basal y la MAVC a los 12 meses (145), lo cual sugiere la posibilidad de lograr resultados superiores en términos de calidad visual si se opta por la cirugía antes de que una metamorfopsia severa se establezca. Además, la disminución de la RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 46 3.2.1.3 Funduscopia indirecta Tras dilatación pupilar con colirios midriáticos de Tropicamida (Colircusí tropicamida 1%. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España) y Fenilefrina (Colircusí fenilefrina 10%. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España) se procedió a la exploración del segmento posterior mediante oftalmoscopia de imagen invertida, mediante lámpara de hendidura del modelo citado anteriormente y lente de no contacto doble asférica de la marca Volk (Volk Optical, Ohio, USA), modelos Superfield y 78D. 3.2.1.4 OCT Para el análisis de la microestructura macular se llevó a cabo SD-OCT en todas las visitas. Se emplearon los dos aparatos disponibles en el Servicio de Oftalmología del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela en el periodo comprendido entre enero de 2017 y diciembre de 2021:  Cirrus™ HD-OCT model 4000 (Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA): Este modelo de aparato de OCT cuenta con una fuente óptica de 840 nm y una velocidad de escaneo de 27000 A-scans por segundo. Su resolución axial alcanza las 5 µm y la transversal las 15 µm. Los protocolos de adquisición de imágenes fueron: - Macular Cube 512x128, que escanea un área de 6x6 mm, adquiriendo una serie de 128 barridos lineales horizontales (B-scans) compuestos de 512 A-scans cada uno. - HD 5-Line Raster, que escanea 5 líneas paralelas de igual longitud. Cada línea se compone de 4096 A-scans en la misma localización, lo que disminuye el ruido de fondo y aumenta la resolución. Aunque se puede ajustar manualmente, de forma predeterminada las líneas son horizontales, tienen 6 mm de largo y están separadas 250 µm entre ellas, cubriendo las 5 juntas un ancho de 1 mm. El indicador de intensidad de señal oscila entre 0 y 10, siendo 10 la intensidad de señal máxima. Solo se aceptaron para análisis aquellas imágenes con una intensidad igual o superior a 6 (aceptable). Los protocolos de análisis de imágenes usados fueron: - Macular Thickness: cuenta con una imagen de oftalmoscopia de láser barrido para localización de las zonas analizadas mediante los ejes x e y, a la que se puede superponer un mapa de grosor EPR-MLI en escala de colores. Aporta un informe del grosor macular en un subcampo circular central dividido en 3 círculos concéntricos con diámetros de 1, 3 y 6 mm, segmentados a su vez en 4 sectores cada uno (superior, inferior, nasal y temporal) según definición del ETDRS. El software del sistema aporta automáticamente los valores de grosor medio en cada uno de los 9 sectores, así como el volumen del cubo y el grosor medio del cubo. Los grosores se representan en una escala de colores en referencia a la base normativa de sujetos sanos de la misma edad. - High Definition Images: cuenta también con una imagen de fondo de ojo para localización de las 5 líneas. Se acompaña de las imágenes de los 5 cortes, siendo, por defecto, la imagen correspondiente al corte central la de mayor dimensión. En ambas modalidades de análisis de imágenes se puede emplear la herramienta disponible caliper para mediciones dentro de la propia imagen.  Spectralis OCT (Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany): Con una longitud de onda de 880 nm y una velocidad de barrido de 40000 A-scans por segundo, alcanza una resolución axial de 7 µm (4 µm tras el tratamiento digital de las Pacientes, material y métodos 47 imágenes) y una resolución transversal de 14 µm. Combina la adquisición de imagen de fondo de ojo mediante un oftalmoscopio confocal de barrido láser con la de imágenes de sección transversal o barridos de volumen de la retina. Cuenta con el sistema eye tracking activo, que compensa los movimientos oculares y AutoRescan, para escanear de forma precisa las mismas áreas a lo largo de diferentes exploraciones. Los protocolos de adquisición de imágenes empleados fueron: - Fast volume: escanea un área de 20 x 20 grados, con 25 B-scans con una separación entre ellos de 240 µm. - Posterior pole volumen: escanea un área de 30 x 25 grados, con 61 B-scans con una separación entre ellos de 120 µm. - Single line: una única sección que cubre 30 grados, que para nuestro trabajo se orientó horizontalmente y centrada en la fóvea. El indicador de intensidad de señal varía de 0 a 40, considerando como aceptables aquellas con un valor superior a 15. Para análisis solo se utilizaron imágenes que cumplieron con ese mínimo. El protocolo de análisis de las imágenes que se empleó fue el Retinal thickness map, que presenta los valores de espesor y volumen medios en los 9 subcampos definidos por el ETDRS. Además, se dan los valores de grosores máximo y mínimo en el subcampo central, así como el grosor en su punto central. El software de análisis de imágenes también cuenta con una herramienta caliper que permite hacer mediciones manualmente sobre las imágenes. En las imágenes de OCT se recogieron los siguientes datos:  Estadio: según clasificación de Govetto y colaboradores (212): - Estadio 1: depresión foveal conservada y capas retinianas bien definidas (Figura 6). Figura 6. Ejemplo de MER estadio 1. Imagen propia. - Estadio 2: ausencia de depresión foveal y capas retinianas bien definidas (Figura 7). Figura 7. Ejemplo de MER estadio 2. Imagen propia. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 48 - Estadio 3: ausencia de depresión foveal, capas retinianas bien definidas y presencia de EIFL (Figura 8). Figura 8. Ejemplo de MER estadio 3. Imagen propia. - Estadio 4: ausencia de depresión foveal, disrupción de capas retinianas y presencia de EIFL (Figura 9). Figura 9. Ejemplo de MER estadio 4. Imagen propia.  Grosor de EIFL: se midió sobre la fóvea manualmente con la función caliper.  Grosor de ONL: se midió sobre la fóvea manualmente mediante la función caliper.  DRIL: se midió según el sistema de Zur y colaboradores (177). Se examinan las interfases entre CCGIPL e INL y de esta con la OPL y se analiza si los límites son distinguibles y regulares. Se asigna 1 punto por cada interfase irregular o por cada interfase no identificable. La severidad de DRIL se clasificó en tres grados en función de la puntuación de 0 a 4: no DRIL si 0 puntos; DRIL leve de 1 a 3 puntos y DRIL severo si 4 puntos.  GFC: es la distancia entre MLI y el EPR medido en el centro de la fóvea. En las imágenes de Spectralis OCT, se obtuvo automáticamente en protocolo de análisis retinal thickness map. En las imágenes de Cirrus HD-OCT se midió manualmente con la herramienta caliper.  Grosor de sectores ETDRS: el grosor medio en los 9 subcampos de la rejilla ETDRS. Es decir, un sector central, delimitado por un círculo de 1 mm de diámetro centrado en la fóvea, y los correspondientes a las zonas superior, inferior, nasal y temporal de círculos concéntricos de 3 y 6 mm de diámetro. Se obtiene automáticamente en los protocolos de análisis de imágenes Macular Thickness del Cirrus™ HD-OCT y Retinal thickness map del Spectralis OCT. Pacientes, material y métodos 49  Presencia de EM: identificación de espacios quísticos hiporreflectivos intrarretinianos que, en presencia de MER como única patología, se considera de origen traccional, como lo definió Johnson (419) (Figura 10). Figura 10. Ejemplo de EM asociado a MER. Imagen propia.  Disrupción de MLE: se definió como su discontinuidad a nivel de la fóvea.  Disrupción de la EZ: se definió como su discontinuidad a nivel de la fóvea.  Disrupción de la IZ: se definió como su discontinuidad a nivel de la fóvea.  Presencia de signo de cotton ball: identificación de un área hiperreflectiva redondeada entre la EZ y la línea de los segmentos externos de los conos en el centro de la fóvea, como fue descrito por Tsunoda y colaboradores (163) (Figura 11). No se considera una disrupción de la EZ. Figura 11. Ejemplo de presencia de signo de cotton ball. Imagen propia. 3.2.2 Técnica quirúrgica Los pacientes fueron sometidos a VPP con pelado de MER-MLI de la siguiente manera: El paciente, previamente dilatado con Tropicamida (Colircusí tropicamida 1%. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España) y Fenilefrina (Colircusí fenilefrina 10%. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España), accede al quirófano donde bajo sedación, se inyecta 5 ml de anestesia peribulbar con mezcla al 50% de Bupivacaína al 0,5% (Bupivacaína 5mg/ml B Braun Medical S.A. Barcelona, España) y Mepivacaína al 2% (Mepivacaína 20mg/ml B. Braun Medical S.A. Barcelona, España). Se efectúa antisepsia del fondo de saco conjuntival con solución de povidona yodada al 5% y asepsia de piel periocular con povidona yodada al 10% y se procede a la colocación del paño quirúrgico estéril sobre el área ocular con aislamiento de pestañas. Se realiza VPP con 3 puertos de calibres 23G o 25G, con el equipo de facovitrectomía Constellation® de la casa Alcon o Stellaris ELITE® de la casa Bausch&Lomb, según la RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 50 preferencia del cirujano. Se utiliza el microscopio Leica modelo F40 con el sistema de visualización por oftalmoscopia indirecta binocular integrada al microscopio Oculus Biom®. Se lleva a cabo vitrectomía central y periférica y se comprueba el estado de la hialoides posterior, procediendo a su levantamiento de ser preciso. Se ejecuta el pelado MER-MLI asistido con MembraneBlue® Dual de la casa DORC®, que se mantiene en la cavidad vítrea por un tiempo aproximado de 1 minuto. Una vez correctamente visualizadas, se procede a su extracción, con la ayuda de una pinza de membrana Revolution DSP® de Alcon o pinza endgripping SUI07-12 (23G) o SUI08-12 (25G) de Bausch&Lomb. Se lleva a cabo intercambio líquido-aire y se revisa la totalidad de la retina para comprobar que no existen roturas que sellar. Aquellos pacientes a los que se realiza cirugía combinada de facovitrectomía, la facoemulsificación e implante de lente intraocular se realizan antes de la vitrectomía mediante técnica habitual, utilizando el mismo equipo Constellation® o Stellaris ELITE®. Al término de la cirugía se ocluye el ojo del paciente, que mantendrá tapado hasta su revisión del día siguiente, y se le indica reposo con la cabeza inclinada hacia abajo. A partir del día siguiente seguirá el protocolo de pauta de tratamiento con colirio de tropicamida (Colircusí tropicamida 1%. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España) 1 gota cada 12 horas durante 1 semana, colirio de ciprofloxacino (Oftacilox 3mg/ml. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España) 1 gota cada 4 horas durante 1 semana y colirio de dexametasona (Maxidex 1mg/ml. Alcon-Cusí S.A. El Masnou, Barcelona, España) cada 4 horas durante 1 semana y en pauta descendente durante 4 semanas. 3.2.3 Recogida de datos Se han reunido retrospectivamente los datos de anamnesis, exploración oftalmológica, pruebas complementarias y de la intervención quirúrgica realizada. Se ha recogido y ordenado la información de la siguiente manera:  Edad: recogida en valor numérico correspondiente a los años en el momento de la visita basal.  Sexo: el sexo del paciente se expresó mediante el número 0 para la mujer y 1 para el varón.  MAVC: se expresó en valor numérico con dos decimales.  Estado de cristalino: se asignó el número 0 para ojos pseudofáquicos, 1 para ojos con cristalino transparente (N<2, C=0, SCP=0 de la escala Barraquer (420)) y 2 para ojos con catarata.  Estadio: se usaron los números del 1 al 4 de acuerdo a la clasificación de Govetto y colaboradores (212).  Presencia de EIFL: se asignó el número 1 para aquellos casos en los que se identificaron y 0 en los que no.  Grosor de EIFL: valor numérico correspondiente a µm.  Grado de DRIL: se asignaron puntuaciones de 0 a 4 de acuerdo con el sistema descrito por Zur y colaboradores (177). La severidad de DRIL se clasificó en tres grados en función de la puntuación: no DRIL si 0 puntos; DRIL leve de 1 a 3 puntos y DRIL severo si 4 puntos.  GFC: valor numérico correspondiente a µm.  Grosor sectores: valor numérico correspondiente a µm.  Grosor ONL: valor numérico correspondiente a las µm.  Presencia de EM: se codificó con 1 si estaba presente y 0 si no lo estaba. Pacientes, material y métodos 51  Disrupción de MLE: se asignó 1 si existía disrupción y 0 si no.  Disrupción de la EZ: se asignó 1 si existía disrupción y 0 si no.  Disrupción de la IZ: se asignó 1 si existía disrupción y 0 si no.  Presencia de signo de cotton ball: se codificó con 1 si estaba presente y 0 si no lo estaba. 3.2.4 Análisis estadístico El análisis estadístico se realizó usando el software estadístico SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). En primer lugar, se efectuó un análisis descriptivo de las diferentes variables cualitativas y cuantitativas objeto del estudio. Las variables cualitativas se dividieron en nominales u ordinales y se procedió a su análisis de frecuencia o porcentajes. Las variables cuantitativas se dividieron en discretas o continuas y se determinaron media y desviación estándar, mediana y rango. La comparación de grupos independientes, respecto a las variables cuantitativas, se realizó mediante la aplicación del test t de Student (comparación de dos grupos), o Anova (comparación de más de dos grupos) cuando la variable sigue una distribución normal. En aquellos casos en que la variable no siguió una distribución normal, se aplicó el test no paramétrico Wicoxon-Mann-Whitney (para la comparación de dos grupos) o el test no paramétrico Kruskall-Wallis (comparación de más de dos grupos). Las comparaciones de las variables categóricas se analizaron utilizando la prueba de Chicuadrado o la prueba exacta de Fisher en función del tamaño de la muestra de subgrupos. Para evaluar la asociación entre MAVC y las variables anatómicas se usó análisis de regresión logística uni o multivariante. Las diferencias se expresaron con intervalos de confianza de 95%. Un valor de p<0,05 fue considerado estadísticamente significativo. 3.2.5 Consideraciones éticas El estudio se realizó conforme con las normas de Buena Práctica Clínica y según los postulados éticos fundamentados en la Declaración de Helsinki en su última actualización (Fortaleza 2013). Los datos se trataron de forma pseudonimizada, de acuerdo con los términos exigidos en la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Organica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales). 4. RESULTADOS 4.1 ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA 4.1.1 Sexo y edad Durante el estudio se examinaron un total de 342 ojos con MER pertenecientes a 323 pacientes. El grupo estaba compuesto por un 61,4% de hombres y un 38,6% de mujeres. La edad promedio de la muestra fue de 76 años con una desviación estándar de 7 años. El rango de edad de los participantes varió desde un mínimo de 38 años hasta un máximo de 90 años. La distribución de la muestra se organizó según las edades de la siguiente manera (Figura 12): el 1,8% de los participantes presentó una edad inferior a los 60 años; el intervalo de edades entre 60 y 69 años comprendió al 22,2% de los pacientes de nuestro estudio; en la franja de edad entre los 70 y los 79 años se situó el 48% de nuestros pacientes, constituyendo el grupo de mayor representación en la muestra; por último, el 28,1% de los individuos tenían una edad igual a superior a los 80 años. Figura 12. Representación mediante histograma de la distribución por edades de los pacientes de nuestra muestra. Al analizar las categorías por edad, se encontró que, en el grupo de edad de menores de 70 años, tanto hombres como mujeres representan el 12,0% del total. Sin embargo, en el grupo de edad de entre 70 y 79 años, las mujeres constituyen el 16,4% del total, mientras que los hombres representan el 31,6%. En los pacientes con edad igual o superior a 80 años, las mujeres representan el 10,2% y los hombres el 17,8% del total. Se observa una diferencia significativa EDAD 100806040 50 40 30 20 10 0 RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 54 entre hombres y mujeres tanto en el total de participantes como en las categorías de edad mayores de 70 años, con una mayor prevalencia en favor de los hombres. (Figura 13). Figura 13. Representación mediante histograma de la distribución de nuestra muestra por edades y por sexo. En relación con la distribución de los ojos, el 48,8% de los casos corresponden al ojo derecho, mientras que el 51,2% de los casos corresponden al ojo izquierdo. Además, en el 5,8% de los casos fueron incluidos ambos ojos. Antes de la cirugía de MER, 50 ojos (14,6%) eran pseudofáquicos, 102 casos (29,8%) eran fáquicos pero no habían desarrollado en ese momento catarata significativa (N<2, C=0 y SCP=0 de la escala Barraquer (420)) y 190 ojos (55,6%) ya mostraban catarata en la valoración inicial. 4.1.2 MAVC en situación inicial Los resultados del análisis de la MAVC en la muestra de estudio revelaron los siguientes datos. En promedio, se obtuvo una MAVC de 0,30 en escala decimal. La variabilidad de los datos, medida mediante desviación estándar, fue de 0,11. El valor mínimo registrado fue de 0,05 y el valor máximo de 0,63. 4.1.3 Características anatómicas pretratamiento Dentro del estadio según la clasificación de Govetto (212), ningún ojo de los estudiados presentó estadio 1. En el estadio 2 se registraron 129 casos (37,7%), al estadio 3 pertenecían 184 casos (53,8%) y en el estadio 4 se registraron 29 casos (8,5%). La presencia de EIFL se observa en 213 casos, lo que equivale al 62,3% de los ojos estudiados. (Figura 14). 100 80 60 40 30 20 10 0 100 80 60 40 3020100 SEXO MUJERVARON Resultados 55 Figura 14. Representación mediante histograma de distribución de la muestra según los estadios de la clasificación de Govetto (212). En cuanto al DRIL, al inicio del seguimiento se registraron 45 casos sin DRIL (13,2%), se encontraron 276 casos con DRIL leve (80,7%) y en la categoría de DRIL severo se encontraron 21 casos (6,1%). (Figura 15). Figura 15. Representación mediante histograma de la distribución de la muestra según las categorías de DRIL. Al analizar la presencia de otras variables anatómicas en las OCT realizadas antes de la intervención, se observó que el 12,6% de los ojos presentaban EM. DRIL categorizado SeveroLeveNo Porcentaje 100 80 60 40 20 0 RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 62 Figura 18. Representación mediante diagramas de dispersión para la relación entre MAVC y Grosor EIFL (A), MAVC y GFC (B) y MAVC y Grosor ONL (C) en situación basal. Grosor EIFL (micras) 5004003002001000 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Grosor Foveal Central (micras) 800600400200 0,6 0,4 0,2 0,0 Grosor ONL (micras) 5004003002001000 0,6 0,4 0,2 0,0 A B C Resultados 63 4.2.2.2 Otras características anatómicas En el análisis univariante se han observado otras características que se relacionan significativamente con la MAVC inicial. Estas características incluyen el grado de DRIL (p=0,002), la presencia de EM (p=0,040), la presencia de EIFL (p<0,001), el estadio inicial (p<0,001) y la presencia de catarata (p=0,039) (Tabla 10). Características iniciales MAVC inicial Media Desviación estándar DRIL No 0,335 0,097 0,002 Leve 0,303 0,112 Severo 0,230 0,134 Presencia EIFL No 0,330 0,105 0,001 Si 0,287 0,115 EM No 0,308 0,111 0,040 Si 0,270 0,120 Disrupción MLE No 0,303 0,113 0,956 Si 0,300 0,141 Disrupción EZ No 0,303 0,113 0,758 Si 0,293 0,133 Disrupción IZ No 0,303 0,113 0,863 Si 0,297 0,132 Signo de cotton ball No 0,301 0,115 0,465 Si 0,312 0,105 Catarata No 0,317 0,111 0,039 Si 0,292 0,114 Estadio 2 0,330 0,105 0,001 3 0,301 0,110 4 0,198 0,106 Tabla 10. Relación entre la MAVC y las características anatómicas en situación basal. Se considera que no hay catarata si cristalino N<2, C=0 y SCP=0 de la clasificación de Barraquer (420). En el análisis multivariante se han identificado varias variables que se relacionan de manera significativa con la MAVC inicial, como podemos ver en la Tabla 11. Estas variables incluyen el estadio, el grosor de EIFL y la presencia de cataratas. Sin embargo, se encontró que el GFC y la presencia de EM ya no se consideran significativos en esta etapa del análisis. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 64 Coeficientes no estandarizados Coeficientes estandarizados t Sig. B Desv. Err Beta (Constante) 0,560 0,124 4,516 0,000 DRIL 0,026 0,023 0,098 1,148 0,253 GFC 0,000 0,000 -0,116 -1,383 0,168 Grosor_EIFL 0,000 0,000 -0,190 -2,244 0,026 Presencia EIFL 0,046 0,111 0,029 0,416 0,678 EM -0,041 0,022 -0,130 -1,892 0,060 Estadio (pre) -0,064 0,028 -0,207 -2,274 0,024 Catarata -0,034 0,016 -0,151 -2,094 0,038 a. Variable dependiente: MAVC inicial Tabla 11. Resultados del análisis multivariante para factores anatómicos y MAVC iniciales. 4.2.3 Evolución de la MAVC durante el seguimiento 4.2.3.1 Evolución de la MAVC media La MAVC inicial media fue de 0,30±0,11, en escala decimal. Después de 1 mes, se observó un aumento en la MAVC promedio a 0,45±0,19, con una diferencia significativa con respecto a la situación inicial (p<0,001). A los 3 meses, el incremento en la MAVC fue aún más notable, con una media de MAVC de 0,53±0,21 (p<0,001). Al llegar a los 6 meses, la MAVC promedio fue de 0,57±0,23 (p<0,001), demostrando una continua mejora en la visión. Finalmente, después de 12 meses, se observó una MAVC media de 0,61±0,22 (p<0,001), lo que indica un incremento significativo al final del seguimiento en comparación con la situación prequirúrgica. Estos datos se representan gráficamente en la Figura 19. Resultados 65 Figura 19. Representación mediante diagrama de cajas y bigotes de la MAVC media en situación inicial y al mes, los 3 meses, los 6 meses y los 12 meses tras la cirugía. 4.2.3.2 Evolución de la MAVC en función de su estadio Se registraron los valores medios de MAVC inicial y a los 12 meses para cada uno de los estadios de MER (Figura 20). En el estadio 2, los pacientes presentaron una MAVC inicial de 0,33±0,10, la cual mostró una mejora significativa a los 12 meses, alcanzando un valor de 0,69±0,19 (p<0,001). Por su parte, la MAVC inicial para los pacientes en el estadio 3 fue de 0,30±0,11, la cual también experimentó mejoras a los 12 meses, llegando a un valor de 0,58±0,21. Aunque el incremento no fue tan notable como en el estadio 2, se evidencia una respuesta positiva al tratamiento (p<0,001). Finalmente, los pacientes en el estadio 4 exhibieron una MAVC inicial de 0,20±0,11. A los 12 meses, se observó un aumento en la MAVC, alcanzando un valor de 0,50±0,27. Si bien la mejora no fue tan marcada como en los estadios anteriores, demuestra que los pacientes en estadios avanzados también pueden beneficiarse de la intervención (p<0,001). Durante todo el seguimiento se mantienen diferencias significativas en la MAVC media entre los diferentes estadios (Tabla 12). Estadio MAVC inicial (pretratamiento) MAVC 1 mes MAVC 3 meses MAVC 6 meses MAVC 12 meses 2 0,33±0,10 0,49±0,20 0,58±0,18 0,60±0,21 0,69±0,19 3 0,30±0,11 0,44±0,18 0,53±0,21 0,57±0,23 0,58±0,21 4 0,20±0,11 0,28±0,16 0,36±0,19 0,43±0,24 0,50±0,27 P <0,001 <0,001 <0,001 0,015 0,001 Tabla 12. Diferencias en la MAVC entre los estadios a lo largo del seguimiento. Seguimiento 12 meses6 meses3 meses 1 mesInicial (pre tratamiento) 01,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 66 Figura 20. Representación mediante diagrama de cajas y bigotes de los cambios de MAVC media entre la situación basal y a los 12 meses de la cirugía para cada grupo de pacientes según su estadio inicial. Los mayores cambios en la MAVC se observaron durante los primeros 6 meses del seguimiento, en todos los estadios. A partir de este punto, aunque se mantuvo una respuesta positiva, se evidenció una tendencia a la estabilización (Figura 21). Figura 21. Representación de la evolución de la MAVC para los diferentes estadios mediante diagrama de líneas. MAVC (decimal) MAVC media Resultados 67 Para los pacientes que a los 12 meses permanecieron en el mismo estadio de enfermedad, se observó una media de cambio de MAVC de 0,29±0,20. En el caso de los pacientes que experimentaron una mejora en su estadio de enfermedad al final del seguimiento, se encontró una media de cambio de MAVC de 0,35±0,21. Por otro lado, para los pacientes que empeoraron su estadio de enfermedad, se registró una media de cambio de MAVC de -0,06±0,39. Los resultados estadísticos revelaron una significancia altamente relevante, con un valor de p=0.003. Estos hallazgos respaldan la conclusión de que a medida que mejora el estadio de la enfermedad, se observa una mayor recuperación de la MAVC (Figura 22). Figura 22. Representación mediante diagrama de cajas y bigotes de los cambios que experimenta la MAVC media durante el seguimiento junto los resultados relacionados con los cambios en el estadio de la enfermedad. 4.2.4 Evolución de los parámetros anatómicos durante el seguimiento 4.2.4.1 Estadio En relación con la evolución del estadio de la enfermedad desde la situación inicial previa a la cirugía, se observaron cambios significativos en la distribución de los pacientes a lo largo de los 12 meses. Estos cambios reflejan tanto mejorías como progresiones en los diferentes estadios de la enfermedad (Tabla 13, Figura 23). En el grupo de pacientes que se encontraban en el estadio inicial 2, se observó que el 16% de ellos mejoró a estadio 1. Por otro lado, el 79,8% de los pacientes se mantuvo en el estadio 2 y solo un pequeño porcentaje, el 3,9%, experimentó una progresión hacia el estadio 3. En el grupo de pacientes que al inicio pertenecían al estadio 3, se encontró que el 0,5% logró una mejoría notable al regresar al estadio 1. Por otro lado, el 9,8% de los pacientes pasó al estadio 2 y la gran mayoría de los pacientes, el 89,7%, se mantuvo en el estadio 3 al finalizar el seguimiento. Por último, en el grupo de pacientes que al principio pertenecían al estadio avanzado 4, se observó un cambio notable en su distribución. El 96,6% de estos pacientes experimentó una Mejora 1 estadioIgualEmpeora 1 estadio 0,8 0,5 0,3 0,0 0-,3 RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 68 mejora significativa al retroceder al estadio 3, lo cual indica una respuesta positiva al tratamiento. Solo un pequeño porcentaje, el 3,4%, se mantuvo en el estadio 4. Tabla 13. Evolución en el número y porcentaje de pacientes en cada estadio al final del seguimiento. Figura 23. Representación mediante mapa de relaciones de los cambios de estadio que se produjeron durante el tiempo de seguimiento. 4.2.4.2 Grosores medios a nivel de la fóvea A lo largo del periodo de seguimiento, se observó una reducción progresiva del GFC, el grosor de EIFL y el grosor de ONL (Tabla 14, Figura 24). En relación con el GFC promedio, se identifican cambios a lo largo del tiempo. Al inicio, el grosor medio era de 455±98 µm. Después de 1 mes, se produce una disminución en el grosor, llegando a 411±80 µm. A los 3 meses, se mantiene relativamente estable, con un grosor de Estadio 12 meses 1 2 3 4 N % N % N % N % Estadio (pre) 2 21 16,3% 103 79,8% 5 3,9% 0 0,0% 3 1 0,5% 18 9,8% 165 89,7% 0 0,0% 4 0 0,0% 0 0,0% 28 96,6% 1 3,4% Resultados 69 406±86 µm. A los 6 meses, se registra una nueva reducción, alcanzando un grosor de 390±89 µm. Después de 12 meses, el GFC disminuye aún más, llegando a 375±62 µm (p<0,001). El grosor promedio de la EIFL varió a lo largo del seguimiento. Al inicio, se observa un grosor medio de 116±90 µm. Después de transcurrir 1 mes desde la cirugía, este grosor se reduce significativamente a 57±61 µm. A los 3 meses, se registra una ligera disminución adicional, alcanzando un grosor de 54±55 µm. Al llegar a los 6 meses, el grosor de EIFL se reduce aún más a 49±64 µm. Finalmente, a los 12 meses, se observa un grosor de 46±45 µm en esta capa (p<0,001). En cuanto al grosor promedio de la capa ONL de la retina, también se observan cambios en diferentes períodos de tiempo. Al inicio, se identifica un grosor medio de 201±64 µm. Después de 1 mes, se registra una disminución en el grosor, alcanzando 192±59 µm. A los 3 meses, se observa una ligera reducción adicional, llegando a 189±61 µm. A los 6 meses, el grosor disminuye a 181±58 µm. Finalmente, a los 12 meses, se registra un grosor de 170±52 µm en esta capa (p<0,001). GROSOR EIFL GFC GROSOR ONL Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Inicial 116 90 455 98 201 64 1 mes 57 61 411 80 192 59 3 meses 54 55 406 86 189 61 6 meses 49 64 390 89 181 58 12 meses 46 45 375 62 170 52 p <0,001 <0,001 <0,001 Tabla 14. Evolución de la media del grosor de EIFL, GFC y grosor de ONL medidas en las imágenes de OCT a lo largo del seguimiento. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 70 Figura 24. Representación mediante diagrama de barras de la evolución de las medias de GFC, grosor de ONL y grosor de EIFL medidas en las imágenes de OCT a lo largo del seguimiento. 4.2.4.3 Evolución del GFC en función del estadio En respuesta a la cirugía, los valores de GFC para cada estadio variaron entre la situación prequirúrgica hasta el final del seguimiento de la siguiente manera (Figura 25). Para el estadio 2, se registró un GFC inicial de 390±64 µm, el cual experimentó una disminución significativa después del tratamiento, hasta alcanzar un valor de 343±49 a los 12 meses de la cirugía (p<0,001). Los pacientes en estadio 3, que en situación basal presentaron un GFC de 478±85 µm, también mejoraron tras la intervención, alcanzando un GFC a los 12 meses de 388±61 µm (p=0,002). Por otra parte, los pacientes en el estadio 4 mostraron un GFC inicial de 595±88 µm. A los 12 meses, el GFC disminuyó, alcanzando 399±67 µm. (p<0,001). Medias GROSOR C_INGROSOR_ONLGR_FOV_CENT Grosor (micras) 500 400 300 200 100 0 12m 6m 3m 1m Inicial Seguimiento GFC Grosor ONL Grosor EIFL Resultados 71 Figura 25. Representación mediante diagramas de cajas y bigotes de los cambios en la MAVC entre la situación inicial y el final del seguimiento por estadios. La mayor disminución en el GFC se registró durante los 6 primeros meses después de la intervención, para todos los estadios. Alcanzado este punto, aunque continuó su reducción, los valores tiende a estabilizarse (Figura 26). Figura 26. Representación de la evolución del GFC para los diferentes estadios mediante diagrama de líneas. . Estadio 432 1000 800 600 400 200 0 12 meses Inicial GFC RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 78 4.2.7 Influencia de las variables anatómicas registradas a los 12 meses en la MAVC final Al analizar las características de la OCT de los pacientes a los 12 meses y su relación significativa con la MAVC final, se observaron varias características destacadas. Cabe mencionar que todos los pacientes incluidos en el estudio eran pseudofáquicos a los 12 meses. Estas características incluyeron el GFC (p=0,003), el grado de DRIL (p<0,001), la presencia de EIFL (p<0,001), la presencia de EM (p<0.001), la disrupción de la MLE (p<0,001), la disrupción de la EZ (p<0,001), la disrupción de la IZ (p<0,001), la presencia de signo de cotton ball (p<0,032) y el estadio de la enfermedad (p<0,001) (Tabla 20). Características 12 meses MAVC 12 meses Media Desviación estándar DRIL No 0,705 0,179 0,001 Leve 0,544 0,206 Severo 0,253 0,176 Presencia EIFL No 0,69 0,186 0,001 Si 0,55 0,216 EM No 0,634 0,21 0,001 Si 0,356 0,172 Disrupción MLE No 0,62 0,216 0,001 Si 0,368 0,212 Disrupción EZ No 0,633 0,214 0,001 Si 0,424 0,196 Disrupción IZ No 0,634 0,214 0,001 Si 0,427 0,193 Signo de cotton ball No 0,615 0,221 0,032 Si 0,4 0,1 Estadio 1 0,720 0,193 0,001 2 0,683 0,187 3 0,552 0,215 4 0,300 Tabla 20. Relación entre diferentes variables categóricas con la MAVC al final del seguimiento. Sin embargo, al realizar un análisis multivariante, de todas las variables consideradas, solo dos mostraron una significación estadística: la categoría de DRIL (p < 0,001) y la presencia de EM a los 12 meses (p = 0,003). Estas dos características muestran, al final del seguimiento, una relación independiente con la MAVC final (Tabla 21). Resultados 79 Coeficientes no estandarizados Coeficientes estandarizados t Sig. B Desv. Err Beta (Constante) 0,948 0,122 7,772 0,000 GFC 12meses 0,000 0,000 -0,041 -0,629 0,530 DRIL12meses -0,085 0,015 -0,394 -5,768 <0,001 Presencia EIFL 12meses 0,009 0,069 0,020 0,132 0,895 EM 12meses -0,149 0,049 -0,201 -3,042 0,003 Disrupción MLE 12meses 0,008 0,077 0,008 0,098 0,922 Disrupción EZ 12meses -0,266 0,195 -0,402 -1,362 0,175 Disrupción IZ12meses 0,114 0,189 0,175 0,602 0,548 Signo de cotton ball 12m eses -0,131 0,087 -0,100 -1,513 0,132 Estadio 12meses -0,070 0,055 -0,196 -1,267 0,207 a Variable dependiente: MAVC a los 12 meses Tabla 21. Resultados del análisis multivariante de la relación entre las variables anatómicas y la MAVC al final del seguimiento. 5. DISCUSIÓN Las MER es una patología frecuentemente diagnosticada en las consultas de oftalmología de nuestros hospitales. En España, se ha observado su presencia en el 15,6% de los pacientes referidos para cirugía de cataratas (15). Su prevalencia se incrementa con la edad (11,16,17,21) y, dado el envejecimiento de la población en las últimas décadas (421), es razonable anticipar que se convertirá en un motivo de consulta cada vez más común en nuestros servicios. Aunque al diagnóstico el 85% de los ojos con MER alcanzan una MAVC de 20/70 (escala Snellen) (90) y la mayoría presentan un carácter estacionario o lentamente progresivo (90,246), en ocasiones se acompañan de otros síntomas que pueden afectar a la calidad visual y de vida de los pacientes (105,392,418). Los avances en las técnicas quirúrgicas han ampliado las indicaciones tradicionales para la cirugía de la MER que solían limitarse principalmente a ojos con MAVC igual o inferior a 0,3 en escala decimal (260). Actualmente, se han obtenido buenos resultados con un perfil de seguridad satisfactorio en ojos con una mayor MAVC inicial (261–263). Los progresos en la resolución y velocidad de adquisición de la OCT han posicionado esta técnica como una herramienta fundamental en la evaluación de la patología macular. Esto ha permitido un incremento en los estudios que se enfocan en identificar biomarcadores de fácil evaluación en la práctica clínica diaria. Estos biomarcadores tienen como objetivo ayudar al cirujano a evaluar el equilibrio entre riesgo y beneficio de la intervención, con el fin de lograr los mejores resultados funcionales. Muchos de los estudios previos se han centrado en los cambios que ocurren a nivel de la retina externa, como la disrupción de MLE, IZ o EZ, así como la longitud de PROS, con el objetivo de establecer una correlación con los resultados funcionales (146,148,152,160,387,415). Sin embargo, dado que el mecanismo patogénico principal involucra la tracción en las capas internas de la retina, es razonable considerar que el análisis de la retina externa resulta insuficiente para establecer un pronóstico fiable. Recientemente, se ha descrito la presencia de una banda continua hiper o hiporreflectiva que se extiende desde la INL y la IPL a través de la fóvea, visible en todos los cortes centrados en esta, en algunas OCT de ojos con MER. Esta banda has sido denominada Capas Internas Ectópicas a nivel de la Fóvea (EIFL por sus siglas en inglés). Se ha señalado su relevancia como un posible factor de progresión de la enfermedad, lo que ha llevado a proponer un esquema de clasificación por estadios basado en su presencia (212). Aunque se ha observado una relación entre las EIFL y una peor MAVC en ojos con MER, son pocos los estudios que han intentado dilucidar su valor como factor pronóstico para la evolución funcional tras la cirugía, y hasta ahora, los resultados no han sido consistentes de manera uniforme (165,166,185,187,390). En esta tesis doctoral se ha evaluado el esquema de clasificación basado en la presencia de EIFL y se ha analizado la relación entre las características anatómicas en cada uno de los estadios con los resultados anatómicos y funcionales en ojos sometidos a cirugía de MER. Se han examinado, además, otros biomarcadores que han demostrado un peso variable en la literatura para intentar establecer su importancia y relación con la recuperación visual. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 82 En nuestra muestra de 342 ojos perteneciente a 323 pacientes que se sometieron a vitrectomía con pelado MER-MLI, se observó que el 62,3% presentaba EIFL al inicio del estudio. Se evidenció una disminución de la MAVC a medida que avanzaba la enfermedad, con diferencias estadísticamente significativas entre los distintos estadios (p<0,001). Además, se observó un aumento progresivo del GFC, siendo significativamente mayor en estadios 3 y 4 en comparación con el estadio 2 (p<0,001). Se demostró una correlación lineal negativa significativa entre el grosor EIFL y el GFC con la MAVC en la situación basal. Además, mediante el análisis univariante, se encontró asociación entre otros parámetros iniciales y la MAVC antes de la cirugía, como el estadio al que pertenecían las MER (p<0,001), el grado de DRIL (p=0,002), presencia de EIFL (p<0,001), presencia de EM (p=0,40). Tras tener en cuenta todas las variables simultáneamente en el análisis multivariante, solo el estadio y el grosor de EIFL de se mantienen como factores significativamente relacionados con la agudeza visual al inicio del estudio. Después de la cirugía, todos los estadios experimentaron una mejora significativa en su MAVC, lo que indicó capacidad de recuperación. A pesar de que esta mejora se mantuvo durante el periodo de seguimiento, a partir del sexto mes tras la intervención, se observó una tendencia hacia la estabilización. Durante el seguimiento, tanto el GFC como el grosor EIFL experimentan una disminución progresiva, alcanzando valores mínimos a los 12 meses con diferencias significativas con respecto a la situación inicial (p<0,001). Si bien el caso del GFC y del grosor EIFL, el mayor cambio se detecta al mes de la cirugía. Esto parece indicar que los efectos anatómicos de la liberación de la tracción sobre la retina ejercida por la MER se podrían empezar a apreciar en un periodo corto de tiempo tras la intervención y prolongarse, aunque más lentos, durante el primer año. Al final del seguimiento, el 16% de los ojos que estaban en estadio 2 regresaron a estadio 1, recuperando la depresión foveal. En el grupo de pacientes que iniciaron el estudio en estadio 3, solo el 0,5% alcanzaron el estadio 1 y el 9,8% pasó a estadio 2. De los pacientes de estadio inicial 4, el 96,6% regresaron a estadio 3 mientras que el resto permaneció en el estadio 4. Esto demuestra la dificultad de regresión de la EIFL una vez establecida. Aquellos pacientes cuyos ojos mostraron una mejora en su estadio al final del seguimiento, experimentaron una mayor recuperación de la MAVC, en comparación con aquellos cuyo estadio se mantuvo igual o empeoró (p=0,003). Estos datos sugieren que el grupo de pacientes diagnosticados en el estadio 4, de los cuales más del 90% termina el seguimiento en estadio 3, podrían beneficiarse del tratamiento quirúrgico, con un potencial de mejora considerable. A los 12 meses, cuando todos los ojos de la muestra se encontraban en estado pseudofáquico, se identificaron dos características que mostraron una correlación significativa con la MAVC en el análisis multivariante: el DRIL y la existencia de EM. En otras palabras, aquellos pacientes que, después de 12 meses de la intervención, presentaran un grado más severo de DRIL o EM, tenían una menor probabilidad de alcanzar una mejor visión en comparación con aquellos pacientes en los que no se observaron estas características. Al analizar la influencia de los factores iniciales sobre la recuperación visual mediante análisis multivariante, tanto en el caso de la MAVC final como en la diferencia de MAVC durante el seguimiento, se identifica asociación significativa con dos factores: la presencia de EM y la disrupción de la EZ. Estas dos variables al estar presentes al inicio disminuirían la probabilidad de experimentar una mejoría significativa tras la cirugía, en comparación con aquellos ojos que no muestran estas características. Además, la MAVC inicial influye Discusión 83 significativamente sobre la MAVC final, es decir, los ojos con mayores MAVC antes de la cirugía son los que alcanzaron los mejores valores de visión al final del seguimiento. 5.1 ASPECTOS DESCRIPTIVOS DE LA MUESTRA Nuestra muestra estuvo compuesta por un 61,4% de hombres y un 38,6% de mujeres, hallándose una diferencia significativa entre ambos. Aunque los estudios poblacionales publicados no muestran una clara diferencia en la prevalencia de MER en cuanto al sexo (4,12,18,20), algunos trabajos sugieren una ligera predominancia del sexo femenino (6,11,32). Por ejemplo, en el Blue Mountain Eye Study, la prevalencia general de MER fue de 7,7% en mujeres y 6% en hombres, mostrando un discreto aumento del riesgo de presentar MER en el sexo femenino tras ajustar por edad (Odds ratio 1,4, IC 1-1,8). Asimismo, el metaanálisis realizado por Xiao y colaboradores también detectó un leve aumento del riesgo en mujeres (Odds ratio 1,34, IC 1,17-1,53). Es importante señalar que nuestro estudio no tuvo como objetivo analizar la prevalencia ni los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, y su diseño no fue adecuado para ello. Se incluyeron únicamente aquellos pacientes referidos para cirugía, por lo que no podemos afirmar que el predominio masculino sea general en nuestra población. La edad promedio de nuestros pacientes fue de 76 años, con un pico de frecuencia entre los 70 y los 80 años y solo un 1,8 % de menores de 60 años. Esto está en consonancia con el hecho de que la edad constituye el factor de riesgo para el desarrollo de MER más consistentemente probado (11,16,17,21). La literatura científica muestra un aumento en la prevalencia de la MER relacionado con el envejecimiento, según los grandes estudios poblacionales. Por ejemplo, en el Beaver Dam Study, al excluir los ojos con condiciones relacionadas con la formación de MER secundaria, se observó que la MER era casi 5 veces más frecuente en pacientes de 75 años o más en comparación con aquellos entre 43 y 54 años (5). De manera similar, en el Blue Mountain Study, la prevalencia de MER idiopática aumenta con la edad, alcanzando un pico en la década entre los 70 y los 79 años. La tasa de MER idiopática en la población de este estudio a partir de los 60 años es de 24,4% mientras que en los menores de esa edad es de 1,5% (6). Estos hallazgos también fueron corroborados por el Handan Eye Study que utilizó tanto retinografías como OCT para el diagnóstico de MER. La tasa de MER idiopática aumentó progresivamente en cada década, desde 0,6% en pacientes entre 30-39 años hasta un 18,8% en pacientes a partir de los 80 años, mostrando diferencias significativas entre los distintos grupos de edad (p<0,001) (4). Asimismo, en el Melbourne Collaborative Cohort Study, que incluyó pacientes con una edad media de 65,2 años y un rango de 47 a 85, se observó una Odds ratio de 1,07 (IC 1,061,08) por cada año para la aparición de MER (10). El desarrollo de MER se ha asociado con el DVP, presente en hasta el 95% de los pacientes cuando son diagnosticados de esta patología (24–29). Se cree que el proceso de DVP puede desempeñar un papel desencadenante en la patogénesis de la MER, ya que podría producir microrroturas en la MLI, permitiendo el acceso de células gliales a la superficie retiniana donde podrían proliferar (1). Dado que el DVP también se vincula con el envejecimiento (422), es lógico pensar que la tasa de MER aumente con la edad debido a esta asociación. Se han descrito otros factores asociados a la edad que han relacionado con la formación de MER. En un trabajo que estudió la incidencia de MER idiopática durante 5 años en una población con edad superior a los 49 años, se detectó tras un análisis de regresión multivariante, que tanto la edad como la hiperlipidemia eran factores de riesgo para el desarrollo de MER (19). La hiperlipidemia, a su vez, también está asociada a la edad (423). Se ha sugerido que los lípidos a nivel sanguíneo y de las células del endotelio actuarían como factores quimiotácticos RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 84 que podrían inducir la migración y proliferación de células gliales que conducirían a la fibrogénesis y aceleración de la formación de la MER (47,424). Sin embargo, otros estudios de prevalencia no han podido demostrar la asociación entre dislipemia y MER (8,13,17), por lo que esta relación no está del todo clara. Por otra parte, con el envejecimiento aumentan los problemas osteoarticulares y alteraciones metabólicas que requieren tratamiento con calcio (425,426). Se ha observado que un aumento en la ingesta de calcio puede favorecer la migración y proliferación de componentes celulares implicados en la formación de MER (427). Además, en un estudio de prevalencia realizado en Corea, se encontró que el incremento en la toma de calcio era un factor de riesgo independiente para desarrollo de MER, siendo esta asociación más fuerte en mujeres que en hombres (21). No obstante, se requieren más estudios para establecer de manera definitiva esta relación. En nuestro estudio, el 5,8% de los pacientes fueron intervenidos de ambos ojos. Se ha observado en estudios previos una tasa de bilateralidad de MER mayor, que oscila entre 19% y 31% (4–6,10,12). Estas diferencias pueden atribuirse al tipo de pacientes que conforman nuestra muestra, ya que la mayor parte de las MER son asintomáticas o paucisintomáticas, no precisando intervención quirúrgica. De hecho, aproximadamente dos tercios de los pacientes con MER idiopáticas presentan una MAVC ≥20/30 y el 85% conservan una MAVC ≥20/70 (escala Snellen) (29,428). También se ha observado que aquellos pacientes con MER que tienen buenas agudezas visuales en el momento del diagnóstico tienden a mantenerlas durante largos periodos de seguimiento (247–249). Por ejemplo, un estudio realizado por Al-Khersan y colaboradores (249) encontró que de los 413 pacientes con MER idiopática y una media de MAVC de 20/35 (escala Snellen), solo un 10,7% progresó y requirió cirugía, con un tiempo medio desde el diagnóstico hasta la intervención de 18,1 meses (rango 7-50 meses). Esto sugiere que un alto porcentaje de las MER no precisarán cirugía. En nuestro trabajo, analizamos únicamente los ojos sometidos a intervención quirúrgica, lo que podría justificar las diferencias en la tasa de bilateralidad en comparación con estudios poblacionales de prevalencia. Otros estudios que también consideran ojos sometidos a VPP por MER, con diseños similares al nuestro, reportan tasas de bilateralidad más próximas a la observada por nosotros, como el estudio de Govetto y colaboradores (185) con un 3,6%, y el estudio de Ortoli y colaboradores (166) con un 6,4%. Al inicio del seguimiento, solo el 14,6% de los ojos de nuestra muestra eran pseudofáquicos. Esto coincide con los datos de otros estudios que evalúan resultados de VPP con pelado de MER. Por ejemplo, el trabajo de Kim y colaboradores, reportó un 16,7% (429), el de Yang y colaboradores un 14,03% (430) y el de Coppola y colaboradores un 9% (187). Sin embargo, contrasta con el hecho bien establecido de que la cirugía de catarata se considera un factor de riesgo para el desarrollo de MER (6,7,12,16,21,33,431). Por tanto, cabría esperar que un mayor porcentaje de ojos ya hubieran sido sometidos a cirugía de catarata al momento del diagnóstico. Se ha hipotetizado que el factor relacionado con la patogénesis de la MER tras la cirugía de catarata podría ser el DVP favorecido por la cirugía. Jahn y colaboradores (432) estudiaron 332 ojos que iban a ser operados de catarata mediante técnica extracapsular. Al inicio del estudio el 5,7% de los pacientes presentaban MER. A los 6 meses de la cirugía, se observó un aumento significativo de los casos de MER, alcanzando el 25,3%, sin diferencias entre los distintos grupos de edad. Los autores atribuyen la mayor incidencia de MER a la tracción mecánica y los cambios subsiguientes en la interfase vítreorretiniana, secundarios al DVP que Discusión 85 induce la propia cirugía. No obstante, es importante destacar que en este trabajo el diagnóstico de MER se realizó exclusivamente a través del examen de fondo de ojo. Además, en 18 ojos, la mácula no pudo ser evaluada correctamente antes de la cirugía debido a la opacidad de medios, por lo que se clasificaron dentro del grupo de no MER. En relación con tipo de examen empleado para su detección, se ha examinado la fiabilidad del diagnóstico de MER mediante funduscopia en comparación con OCT en ojos que iban a someterse a cirugía de catarata. Milani y colaboradores estudiaron las diferencias en los casos de MER detectados mediante biomicroscopia y OCT en 146 ojos referidos para facoemulsificación. Observaron que la biomicroscopia no detectó el 9,6% de los casos de MER. Se calculó un porcentaje de falsos negativos del 36,8% (IC 21,5-52,2%) y de falsos positivos del 1,9% (IC 0-4%) (433). Por tanto, podríamos concluir que los estudios que dependen exclusivamente de la funduscopia para el diagnóstico de MER podrían estar omitiendo casos que se vuelven evidentes tras la extracción de la catarata, lo que podría explicar, en parte, el aumento de la incidencia de MER una vez resuelta la opacidad de medios. La tecnología SD-OCT ha permitido evaluar detalladamente el papel que podrían tener los cambios del vítreo después de la cirugía de catarata en el desarrollo o progresión de la MER. En el estudio de Kwon y colaboradores se halló un riesgo 3 veces mayor de desarrollo o progresión de MER en aquellos pacientes con DVP parcial. Creen que el movimiento anteroposterior del vítreo durante la intervención en ojos con una adherencia focal fuerte podría inducir la formación o aumento de MER (434). De todos modos, es importante destacar que nuestro estudio no tenía como objetivo evaluar la cirugía de catarata como factor de riesgo para la formación de MER; por tanto, no examinamos el estado del vítreo antes y después de la cirugía. Para obtener conclusiones al respecto y comparar nuestra población con la de otras publicaciones, se requieren investigaciones adicionales con un diseño apropiado para tal fin. La distribución de nuestra muestra, según la presencia de EIFL y estadio (212), fue la siguiente: ninguno de los pacientes presentó estadio 1, lo cual es razonable, ya que en este estadio se conserva la morfología foveal y estos ojos generalmente no tienen muchos síntomas relacionados con la presencia de MER y por tanto no suelen necesitar tratamiento (90,212). El porcentaje de ojos aumentó en estadio 2, representando un 37,7% de la muestra, y en estadio 3, con un 53,8% del total. Es lógico que, con la progresión de la enfermedad, aumenten los síntomas y, con ello, los pacientes sean referidos para valoración. Sin embargo, el estadio más grave, el 4, solo se encontró en el 8,5% de los pacientes. Este estadio se caracteriza por una desestructuración de las capas maculares, lo que asocia limitaciones funcionales significativas (90,212). Parece acertado suponer que la mayoría de los pacientes en nuestro medio buscarán asistencia oftalmológica y serán tratados antes de llegar a este punto, por lo que nos encontraremos un porcentaje más pequeño de pacientes en este estadio de la enfermedad, lo cual está en consonancia con la distribución de nuestra muestra. 5.2 RELACIÓN ENTRE EL ESTADIO Y LA PRESENCIA DE EIFL CON LA MAVC INICIAL Se observó una disminución de la MAVC media conforme avanza el estadio de la MER, con diferencias significativas entre ellos. Además, se estableció una relación inversa y significativa entre el estadio de la MER y la presencia de EIFL con la MAVC inicial. También se identificó una correlación lineal negativa moderada entre el grosor EIFL y la MAVC inicial (p<0,001). El análisis multivariante corroboró que tanto el estadio inicial de la MER como el espesor de EIFL mantenían una relación significativa con la MAVC inicial, sugiriendo que ambos podrían considerarse factores de riesgo independientes para una menor MAVC en ojos con MER. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 86 Nuestros hallazgos concuerdan con las conclusiones de Govetto y colaboradores en el estudio que sentó las bases de esta nueva clasificación (212). En dicho trabajo, analizaron las características anatómicas y funcionales de 194 ojos con MER. Observaron que la MAVC se correlacionaba significativamente con el estadio de la enfermedad. Asimismo, la presencia de EIFL se asociaba con una reducción de la MAVC tanto en el análisis univariante como en el modelo multivariante de regresión lineal. Esto indica que la mera existencia de EIFL podría ejercer un impacto negativo en la MAVC de los pacientes con MER (p<0,001). En un trabajo posterior en el que se incluyeron 111 ojos sometidos a VPP con pelado de MER, se observó una relación similar entre la presencia de EIFL y la MAVC antes de la cirugía (185). En el análisis de regresión múltiple, el grosor de EIFL se asoció con una peor visión en la situación basal (p<0,001). Además, en el análisis de mediación para esclarecer el efecto directo que tendría el grosor de capas internas ectópicas sobre la MAVC, se descubrió que un aumento de 100 µm en el espesor de estas capas se traducía en un detrimento en la MAVC previa a la intervención de 0,086 unidades logMAR (p<0,001). Otros estudios han respaldado la asociación entre EIFL y MAVC en pacientes con MER (164–166,184,186). Doguizi y colaboradores evaluaron las OCT de 242 ojos con la enfermedad, clasificándolos de acuerdo con la estatificación basada en la presencia de EIFL (184). Observaron que la MAVC fue significativamente mayor en ojos en estadio 1 o 2, sin EIFL, respecto a aquellos en estadio 3 y 4, con EIFL (p<0,001). Igualmente, en el análisis de regresión lineal multivariante, la presencia de EIFL fue un factor predictivo independiente de una menor MAVC en ojos con MER (p<0,001). Del mismo modo, Ortoli y colaboradores al estudiar las características preoperatorias de 125 ojos con MER, identificaron una relación inversa significativa entre la MAVC y el estadio de la enfermedad según la clasificación EIFL (166). Esta asociación también fue evidente en el estudio de Yildiz y colaboradores (164), en el cual los ojos en estadios sin EIFL, es decir, estadios 1 y 2 presentaban una MAVC significativamente mayor en comparación con los ojos en estadios 3 y 4. Aunque tanto el grosor de EIFL como el GFC se correlacionaron con la MAVC previa a la cirugía, esta relación solo persistió después del análisis multivariante para el grosor de EIFL. Esto sugiere que el grosor de determinadas capas podría ejercer una influencia más fuerte en la función visual que el GFC en su conjunto. Además, en el estudio realizado por Park y colaboradores, que evaluó los factores pronósticos en ojos en estadio 3 sometidos a cirugía, el grosor de EIFL fue el único factor que el análisis de regresión lineal múltiple asoció significativamente a una MAVC más baja antes de la intervención (165). La observación de los pacientes con MER ha constatado que, con el tiempo, pueden pasar de un estadio a otro de la enfermedad, y es posible que desarrollen estas capas de tejido ectópico sobre la fóvea (212). Se ha sugerido que la tracción anteroposterior y centrípeta ejercida por la MER durante un periodo de tiempo prolongado podría dar lugar a una remodelación de las capas retinianas internas. Además, como se ha demostrado en estudios en animales, la agresión sobre la retina que supone la MER podría activar las células de Müller e impulsar distintas vías de señalización que podrían culminar tanto en proliferación y migración celular como en gliosis reactiva (183). Uno de estos mecanismos, o una combinación de ambos, podría explicar la aparición de este tejido. Según los resultados obtenidos en nuestro estudio, la existencia de este tejido ectópico tiene repercusiones en la MAVC en los ojos afectados por la MER, y esto no se debe únicamente a su contribución al engrosamiento total de la mácula, sino que actúa como factor independiente. A nivel celular, el mecanismo que interfiere en la adecuada transmisión del estímulo luminoso todavía no está completamente esclarecido. Se plantea la posibilidad de que la presencia de Discusión 87 EIFL en la fóvea desempeñe un papel como barrera física, obstaculizando la llegada de la luz a los conos. No obstante, es importante señalar que la presencia de tejido sobre las capas internas de la fóvea no afecta la MAVC en todos los casos. Por ejemplo, los pacientes con fóvea plana, una alteración congénita caracterizada por la presencia de capas internas sobre la fóvea central, suelen mantener buena MAVC (435). Resulta plausible considerar que las mismas fuerzas de tracción que provocan la formación de nuevo tejido también ocasionen cambios a nivel celular, perturbando la transmisión neural normal y dando lugar a otros síntomas, como metamorfopsia. Esta suposición encuentra respaldo en los resultados presentados por Alkabes y colaboradores, quienes no solo identificaron una correlación significativa entre el grosor de EIFL y la MAVC, sino también con el grado de metamorfopsia vertical y horizontal medido con M-CHARTS (436). Asimismo, Kim y colaboradores encontraron una relación significativa entre el grosor de EIFL y el grado de metamorfopsia y de aniseiconia en pacientes con MER, y también entre el estadio de clasificación EIFL con la magnitud de la metamorfopsia (429). Igualmente, Yildiz y colaboradores identificaron una relación inversa entre la sensibilidad retiniana medida mediante microperimetría en pacientes con MER en estado basal y el grosor de EIFL (164). Por tanto, la presencia de capas de tejido ectópico podría proporcionar un indicio de los cambios celulares que ocurren en la retina interna, y que afectarían negativamente la función normal de la unión sináptica. Estos cambios, a su vez, influirían en la sensibilidad de los fotorreceptores y se han vinculado con la aparición de síntomas de MER (108,109). 5.3 RELACIÓN ENTRE LOS GROSORES REGISTRADOS A NIVEL MACULAR CON LA MAVC INICIAL A medida que la enfermedad progresa, hemos constatado un incremento en el GFC en la mácula de nuestros pacientes, con diferencias estadísticamente significativas entre los distintos estadios. También se observaron diferencias significativas en las regiones parafoveales inferior, temporal y nasal entre los estadios, indicando un aumento de volumen macular. Además, el GFC mostró una correlación con la MAVC en situación basal, evidenciando una relación inversa de magnitud moderada; es decir, a medida que aumenta el GFC, la MAVC tiende a disminuir. Sin embargo, el análisis multivariante no reveló una relación directa entre el GFC y la MAVC al inicio del estudio. Esto indicaría que la influencia del GFC en la función visual al inicio podría estar condicionada por otras variables. Otros estudios también han destacado una correlación significativa entre el GFC y el estadio de la MER (164,166,185–187,390,429,436). Es lógico suponer que conforme aumenta la tracción ejercida sobre la mácula, se produce un incremento el grosor macular, resultando en un aumento del GFC en estadios más avanzados de la enfermedad. Sin embargo, el impacto de este aumento de espesor en la función visual no está unánimemente demostrado. Desde la incorporación de la OCT en la práctica clínica habitual, se han publicado numerosos estudios que han intentado esclarecer la influencia que tendría el espesor macular en la MAVC de los pacientes con MER. Un ejemplo de ello es el trabajo de Mitamura y colaboradores (142), en el que se identificó una correlación significativa entre la MAVC de 70 ojos que iban a ser sometidos a cirugía de MER y el GFC antes de la intervención. Asimismo, Suh y colaboradores (143) llevaron a cabo un análisis prospectivo de una serie de 101 ojos con MER idiopática, y estudiaron la relación entre la MAVC y diversos parámetros de la OCT, como el GFC y el GMC. Su análisis de regresión lineal reveló una correlación negativa y significativa entre los parámetros de grosor macular y la MAVC de los pacientes con MER idiopática. La influencia del grosor macular no solo se limita a la MAVC, sino que también se ha comprobado su vínculo con otros síntomas indicativos de la función visual en pacientes con RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 94 Los cambios sobre las capas externas no solo se manifiestan como disrupción o irregularidad. Es interesante diferenciar, entre las alteraciones de las capas externas, el signo de cotton ball descrito por Tsunoda (163). Se trata de un área redondeada o difusa entre las bandas EZ e IZ en el centro de la fóvea y que se asocia a tracción anteroposterior prolongada sobre la mácula (163). En nuestro estudio, observamos este signo en un 19,8% de la muestra. Su distribución varió según los estadios de la enfermedad, siendo más frecuente en los ojos en estadio 2 (24%) en comparación con los estadios 3 (19%) y 4 (6,9%), aunque no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas. Estos resultados son consistentes con los obtenidos por González-Saldívar y colaboradores, quienes también detectaron una tendencia similar sin demostrar discrepancias significativas (390). Por otro lado, existen estudios en los que se han encontrado diferencias significativas en la presencia del signo cotton ball entre los distintos estadios de la enfermedad (164,184,185,212). Algunos investigadores, como Govetto y colaboradores, han sugerido que la aparición del tejido ectópico sobre la fóvea, el EIFL, podría tener un efecto relajante en el desplazamiento y la tracción ejercida por la MER sobre las capas foveales externas, lo que a su vez podría disminuir la prevalencia del signo de cotton ball (455). Esta idea se apoya en observaciones que indican que el grosor de ONL es menor en ojos con EIFL (187), lo que podría reflejar un desplazamiento centrípeto progresivo de la retina interna al tiempo que se produce un desplazamiento centrífugo de las capas externas hacia el área perifoveal (456). Esta hipótesis podría explicar la disminución en el porcentaje de ojos en los que se identifica el signo de cotton ball a medida que la enfermedad progresa en estadios más avanzados. La presencia de signo de cotton ball no se relacionó con la MAVC de nuestros pacientes antes de la cirugía, al igual que en otros estudios (166,184). Esto parece indicar que se trata únicamente de un marcador de los cambios anatómicos sin una repercusión funcional relevante. 5.5 EVOLUCIÓN DE LOS PARÁMETROS ANATÓMICOS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA Después de la cirugía, se observa un adelgazamiento progresivo y significativo en varios parámetros, incluyendo el GFC, el grosor ONL y el grosor de EIFL. En el caso del GFC y grosor EIFL, el cambio más notable se observa al mes de la cirugía, aunque se mantiene una progresión descendente en sus valores hasta el final del periodo de seguimiento. Esta observación está en línea con los resultados de otros autores que también han notado una rápida reducción en parámetros de grosor macular después de la liberación de la tracción mediante la cirugía. En el caso del GFC, Donati y colaboradores detectaron una mejoría durante los primeros 6 meses después de la intervención, con el mayor cambio observado en la visita de seguimiento correspondiente al primer mes (150). En estudios con periodos de seguimiento más prolongados, como el trabajo de Kauffmann y colaboradores (389), se observa que la mayor reducción con respecto a la situación basal se produce al mes después de la cirugía. A partir de ese punto, la curva de adelgazamiento continúa disminuyendo durante el primer año, aunque no se observan diferencias significativas entre los valores a los 6 meses y los 12 meses. Y, además, no varía prácticamente a los 2 años. Estos hallazgos sugieren que un periodo de seguimiento de 12 meses sería suficiente para detectar los cambios posquirúrgicos relevantes en el grosor macular en pacientes con MER. Cabe destacar que 12 meses después de la cirugía, se registró un GFC significativamente menor con respecto a la situación prequirúrgica para todos los estadios. Estos hallazgos son consistentes con los de estudios previos (185,186,390,429) y respaldan la posibilidad de una mejora anatómica independientemente de su estadio inicial. Discusión 95 El grosor de EIFL experimenta una evolución similar, con una reducción más pronunciada durante el primer mes después de la cirugía, aunque se mantiene una tendencia descendente durante los 12 meses de seguimiento. Estos resultados coinciden con los hallazgos publicados por otros autores (165,185,429). Pese a una reducción en su grosor, las EIFL se mantuvieron presentes al final del estudio en el 92% de los ojos que las mostraron al inicialmente. Esta persistencia del EIFL tras la cirugía es un hallazgo comúnmente observado en estudios clínicos (166,185,390). En un estudio realizado por Govetto y colaboradores se mantuvo en un porcentaje similar al nuestro, con un 91% de los casos en los que el EIFL no se resolvió completamente después de la cirugía (185). Asimismo, Ortoli y colaboradores, después de un período de seguimiento promedio de 17 meses, observaron que el EIFL se mantenía en un 70,15% de los ojos en estadio 3 y en un 82,61% de los ojos en estadio 4. Estos resultados respaldan la idea de que en la formación del EIFL podría estar implicada la activación de células de Müller y la restructuración de las capas internas de la retina, de modo que una vez desarrollado, se mantendría aunque se liberase la tracción (185,212). Sin embargo, después de la eliminación de la membrana, se observó una notable mejoría en la condición de los ojos que originalmente se encontraban en el estadio 4, con un 96,6% de ellos mejorando al estadio 3. Esto indicaría que la supresión de la fuerza ejercida por la MER sobre las capas maculares podría tener un efecto beneficioso en su disposición, permitiendo su correcta identificación después de un período de tiempo. Es importante destacar que, a pesar de esta mejoría, el cambio a estadio 3 implica que se mantiene la presencia de EIFL. Esto apoyaría la observación de que, aun disminuyendo su grosor, una vez el tejido ectópico se ha formado, es poco probable que experimente una regresión completa. Parece que lo que tendría una probabilidad mayor de mejorar sería la disrupción de las capas retinianas. La evolución de los ojos que pertenecían al estadio 3, que representan una etapa más temprana y que, por definición muestra una correcta definición de las capas retinianas, respaldan esta idea, ya que un 89,7% permaneció en el mismo estadio al final del período de seguimiento. Respecto al EM, se observa una disminución en su presencia a partir del tercer mes después de la intervención, alcanzando una reducción significativa al final del seguimiento. Sin embargo, solo el 34,88% de los casos de EM se resolvieron, un porcentaje que parece bajo si consideramos que el edema se produce exclusivamente debido a la tracción. Esto podría estar relacionado con los diferentes tipos de espacios quísticos que se observan en las imágenes de OCT de los ojos con MER. En nuestro trabajo, al igual que en otros previos (184,185,187,390), definimos EM como la presencia de espacios quísticos hiporreflectivos intrarretinianos, sin tener en cuenta su localización u otras características. En cambio, estudios recientes han revelado que en las MER pueden existir diversos tipos de cambios quísticos, que serían secundarios a diferentes mecanismos etiopatogénicos. En un estudio realizado por Shiode y colaboradores (457), se analizaron las imágenes de OCT de ojos con MER idiopática que mostraban cambios quísticos para examinar su comportamiento después de la cirugía. Se formaron tres grupos en función del tipo de quistes. El primer grupo presentaba espacios quísticos en la retina interna, especialmente a nivel de la INL. El segundo grupo tenía quistes en retina externa, especialmente en la capa de Henle u OPL. El tercer grupo mostraba cambios quísticos tanto en la retina interna como en la externa. Se observó que, a los 6 meses después de la cirugía se habían resuelto los quistes en el 11,1% de los casos del grupo de retina interna, en el 83,3% de los casos del grupo de retina externa y en el 33,3% de los casos del grupo mixto, con diferencias significativas entre los grupos retina interna y retina externa. Además, de los 6 ojos del grupo mixto que mantuvieron cambios RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 96 quísticos al final del seguimiento, en todos ellos los quistes permanecieron a nivel de retina interna mientras los quistes en retina externa se resolvieron en 3 ojos. Estas diferencias sugieren que, además de su ubicación, los mecanismos involucrados en la formación de los espacios quísticos son distintos. Los autores piensan, que pese a no poder confirmarlo mediante AGF, la ubicación de los quistes en las capas de Henle y plexiforme externa, que tienen una disposición más laxa de los haces de fibras nerviosas, podría permitir el acúmulo de fluido que se fuga de los capilares foveales debido a las fuerzas de tracción que ejerce sobre ellos la MER y, por lo tanto, serían más propensos a resolverse con la cirugía. En cambio, los espacios quísticos en la retina interna podrían corresponderse con los espacios observados en la INL en varias enfermedades oculares, incluida la MER (458,459) y que se producirían secundariamente a la disfunción de las células de Müller situadas a este nivel, asociada al daño en las células ganglionares. La resolución de estos cambios sería, en consecuencia, menos probable a pesar de liberar la tracción con la cirugía. Esta idea de que existe un tipo de edema no vascular que podrían mostrar los ojos con MER recibió sostén en el estudio de Lee y colaboradores (439). En su investigación dividieron los casos de EM en ojos con MER en función de su patrón angiográfico y su apariencia en las imágenes de OCT y analizaron sus cambios tras la cirugía. De los ojos con quistes intrarretinianos antes de la cirugía, el 33,3% mostraba fuga en la AGF, el 50% presentaban cambios microquísticos sin fuga de contraste y el 16,7% exhibía un patrón mixto. Aunque el porcentaje general de edema disminuyó significativamente después de la cirugía, no todos los grupos experimentan la misma reducción. La disminución del porcentaje de quistes intrarretinianos se produjo predominantemente debido a la resolución de casos de edema asociado a fuga angiográfica (p<0,001). El número de ojos con edema microquístico sin fuga de contraste no varió después de la cirugía. Los autores concluyeron que existen dos tipos de edema. El edema microquístico sin fuga angiográfica, aunque no es completamente irreversible, reflejaría disfunción celular que no sería tan susceptible de mejorar tras la cirugía. En nuestro estudio, no diferenciamos los tipos de edema, por lo que no conocemos el porcentaje que representa cada tipo. Esto podría explicar por qué, a pesar de experimentar una mejoría tras la liberación de la tracción, la mayoría de los casos de edema persisten a los 12 meses después de la cirugía. A lo largo del seguimiento, no se observaron cambios significativos en cuanto a la tasa de ojos que presentaron disrupción de MLE. Sin embargo, se identificó un incremento en los casos de disrupción en las capas EZ e IZ al cumplirse los 12 meses. Estos hallazgos sugieren que, una vez que el daño en estas capas está establecido, la intervención quirúrgica podría no lograr su total restitución. Además, es plausible que surjan nuevos casos de disrupción en las capas durante el período posoperatorio. Estos resultados coinciden con los del trabajo publicado por Inoue y colaboradores, en el que dividieron los ojos con MER en dos grupos: el primero con EZ intacta antes de la cirugía y el segundo con la zona elipsoide irregular o interrumpida de alguna manera en el área foveal. La mitad de los ojos del primer grupo mostraron alteración en la EZ al tercer mes tras la cirugía, aunque esta disrupción fue transitoria y se resolvió completamente a los 12 meses. Sin embargo, ninguno de los ojos del segundo grupo tuvo una línea EZ normal en ningún momento del seguimiento de 12 meses. Los autores piensan que las alteraciones temporales en el primer grupo podrían deberse a cambios reversibles en la alineación de los fotorreceptores inducidos por el daño en la barrera hematorretiniana causado por la inflamación posquirúrgica. Mientras que la disrupción de la banda EZ del segundo grupo respondería a daño mecánico sobre estas células provocado por las fuerzas de tracción ejercidas por la MER (460). Discusión 97 En contraposición a esta idea, existen estudios en los que se ha detectado una mejoría significativa en el estado de la EZ o la IZ después de la VPP con pelado de MER, como el de Kim y colaboradores, en el que, a los 6 meses de la cirugía, observaron una disminución significativa en la longitud del defecto de la EZ (415). En una publicación más reciente se reporta una reducción significativa del tamaño de la IZ a los 6 meses de la cirugía (408). Estos datos secundan la suposición de que la reparación de estas capas es posible. No obstante, existe cierta variabilidad en los resultados entre diferentes publicaciones y hay estudios en los que después de la intervención quirúrgica no se aprecia mejoría en la EZ (406) o en la IZ (178,389). Estas diferencias entre publicaciones y también con nuestros propios resultados podrían deberse, como ya hemos comentado, a la variabilidad en la medición y registro de las alteraciones en las capas externas. En algunos trabajos dividen en grados según la apariencia y el tamaño del defecto (148,389,406), mientras que en otros realizan el análisis estadístico sobre la media del defecto medido en µm de la capa en cuestión (160,408,415,461). En algunas publicaciones más recientes que analizan los cambios anatómicos y funciones en ojos sometidos a cirugía de MER, registran los defectos en estas estructuras como en nuestro estudio, en porcentaje de ojos que presentan cualquier interrupción en la línea hiperreflectiva visualizada en la OCT (185–187,390). Sin embargo, no se comenta la evolución del estado de estas capas después de la cirugía, solo buscan si existe relación de estos parámetros anatómicos con la función visual de los pacientes, por lo que, en lo que respecta a estas capas, no podemos comparar nuestros resultados anatómicos posquirúrgicos con ellos. En cuanto al significado que tendrían estos cambios en las líneas hiperreflectivas de retina externa detectados por OCT en la microestructura anatómica de la mácula de pacientes con MER, es interesante la aportación del trabajo de Brito y colaboradores (148). En él se estudian los ojos con MER antes y después de la cirugía mediante OCT y autofluorescencia. Hallan que los ojos con línea EZ intacta en la OCT también muestran una imagen de autofluorescencia foveal intacta. En cambio, los ojos con disrupciones en la EZ antes de la cirugía pueden bien mostrar un aumento de la hipoautofluorescencia foveal o un patrón de autofluorescencia foveal preservado. El patrón preservado de autofluorescencia precedería o acompañaría la mejora posquirúrgica de los ojos con la EZ alterada. No observan la correspondencia de un patrón alterado de autofluorescencia con una línea EZ conservada en la OCT. Por tanto, concluyen que la correcta interpretación y correlación funcional de las imágenes de OCT puede no ser tan sencilla y precisar de otras pruebas en las que apoyarse. Además, piensan que la variabilidad en la relación del estado de estas estructuras y su repercusión funcional puede deberse a que no está completamente claro a qué estructura histológica de la retina corresponden. Tras la intervención, se produce una disminución significativa en los casos que muestran signo de cotton ball, con la mayor reducción al primer mes de la cirugía y que mantiene una progresión descendente hasta el sexto mes, momento en el que se estabiliza. Esta respuesta es esperable ya que el desarrollo de este signo se relaciona con cambios en la alineación de los fotorreceptores asociados a tracción (163,455) y es compartida por otros estudios donde también se detecta una disminución en su presencia (165,166,185). Incluso se ha reportado la resolución del signo de cotton ball en algún caso de liberación espontánea de la MER (455). Sin embargo, en algunos casos permanece después de la cirugía. Govetto y colaboradores han propuesto que este signo podría ser la etapa más temprana de los cambios que se producen entre la EZ y la IZ en casos de tracción sobre la fóvea y que podría evolucionar a formas más graves como el depósito viteliforme, con el acúmulo de restos de fotorreceptores dañados por el estrés crónico (455). Se podría pensar que en aquellos ojos donde tras la solución del estrés mecánico no se resuelve este signo, se esté produciendo la transición a un estado más grave que implicaría un daño estructural con cambios irreversibles, como el mencionado sobre los fotorreceptores. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 98 5.6 EVOLUCIÓN DE LA MAVC DESPUÉS DE LA CIRUGÍA En nuestra muestra, se observa una mejora constante de la MAVC a lo largo del periodo de seguimiento. El cambio más importante se produce durante los 3 primeros meses posteriores a la cirugía, pero se continúa evidenciando mejoría, aunque menos pronunciada, durante los 12 meses. La información recabada en estudios con períodos de seguimiento más extensos sugiere que, en términos generales, después de los 12 meses posteriores a la cirugía, no se producen cambios sustanciales en la MAVC. Un ejemplo de ello es el estudio de Kauffmann y su equipo (389), donde se registra una mejora significativa en la MAVC media en pacientes que han sido sometidos a facovitrectomía con pelado de MER. A los 6 meses, se observa un punto de estabilidad en el cual la mejora se estanca. En los meses subsiguientes, a lo largo del seguimiento de 2 años posterior a la intervención, no se evidencian mejoras importantes en la MAVC. Otro estudio detecta una mejoría significativa tras la cirugía combinada de catarata y MER tanto al año como a los 4 años con respecto a la situación inicial, documentando la mayor MAVC en el posoperatorio a los 4 años. Sin embargo, no se detectan diferencias significativas en la MAVC entre la visita al año y a los 4 años, lo que indica una estabilidad una vez alcanzados los 12 meses posteriores a la cirugía (224). En contraposición a esta idea, un estudio con un seguimiento medio de 8,6±2,6 años observó que la mejoría puede continuar produciéndose de manera significativa durante los primeros 3 años después de la cirugía (387). Esta investigación incluyó tanto ojos pseudofáquicos como pacientes fáquicos a los que se les hace cirugía sola de MER o combinada con la del cristalino, lo que podría suponer una limitación. Sin embargo, al analizar los ojos pseudofáquicos se reportaron los siguientes resultados: partiendo de una MAVC media de 0,55±0,26 logMAR al inicio, mejoran a 0,34±0,30 logMAR al año (p=0,016). A los 2 años, la MAVC media fue de 0,31±0,29 logMAR, sin detectar diferencias significativas con respecto a la de la visita previa (p=0,217). En el tercer año, la MAVC mejoró a 0,27±0,30 logMAR, volviéndose a producir cambios relevantes (p=0,007). Basándonos en estos resultados, podríamos afirmar que es posible seguir detectando incrementos funcionales durante los primeros 3 años posteriores a la cirugía, aunque el progreso más evidente se produce durante el primer año de posoperatorio. 5.7 INFLUENCIA DE FACTORES FUNCIONALES Y ANATÓMICOS EN LA MAVC FINAL Al examinar las variaciones en función del estadio en el que se encontraban los casos al inicio del estudio, se observa que el grupo de pacientes en estadio 2 alcanza la MAVC más alta a los 12 meses, seguido del grupo en estadio 3 y finalmente el grupo en estadio 4. Es importante destacar que en todos se observa una mejoría significativa en la MAVC a los 12 meses con respecto a la situación previa a la cirugía, lo que evidencia el potencial de mejora incluso en estadios avanzados de la enfermedad. Estos resultados coinciden con hallazgos de otros estudios (164,185,186,390), lo que sugiere que el tratamiento puede ser beneficioso en cualquier punto evolutivo de la patología. Sin embargo, los resultados más favorables se obtienen en las fases más tempranas, manteniéndose diferencias significativas entre estadios durante todo el seguimiento. Esto parece razonable, puesto que antes de la cirugía, los ojos con MAVC más altas son aquellos que exhiben un estadio anatómico más leve y, a su vez, la MAVC inicial influye de manera significativa en la MAVC final, es más, en nuestro análisis multivariante es uno de los factores independientes que muestran relación con la MAVC final (p<0,001). Múltiples estudios han identificado la MAVC inicial como factor pronóstico en la Discusión 99 cirugía de MER (144–146,152,167,185,187,396), siendo nuestros resultados consistentes con ellos. La noción de que los estadios iniciales logran mejores resultados funcionales también está respaldada por el estudio de Yildiz y colaboradores, que además evaluó la sensibilidad macular mediante microperimetría. A los 12 meses después de la cirugía, pese a que la mejoría de la MAVC fue significativa para todos los estadios de la enfermedad, el incremento fue menor a medida que el estadio de la enfermedad avanzaba (p<0,05). Además, la sensibilidad retiniana solo mostró mejoría significativa en los ojos que inicialmente se encontraban es el estadio 1 o 2 (164). Por tanto, el progreso de la enfermedad podría constituir una limitación para la recuperación funcional después de la cirugía. La característica central de esta clasificación es la presencia de EIFL. Se ha planteado que su presencia o su grosor pueden ser factores pronósticos para la cirugía de MER. En el estudio realizado por Govetto y colaboradores, que analizó los resultados quirúrgicos de 111 ojos a los 12 meses, se encontró una relación significativa entre la presencia de EIFL al inicio y la MAVC posoperatoria (p<0,001). Además, a los 12 meses, se observó una correlación significativa entre el grosor de las capas ectópicas y la MAVC. Un modelo de mediación estadística calculó que un aumento de 100 µm en el grosor de las EIFL se traducía en una disminución de 0,124 unidades logMAR en la MAVC al final del seguimiento. Sin embargo, no se demostró un efecto directo del adelgazamiento de las capas ectópicas en los cambios de la MAVC, aunque sí se observó esta relación entre la disminución del GFC y la mejora de la MAVC. Los autores piensan que la presencia de estas capas ectópicas podría reflejar alteraciones en la microestructura macular que podrían no ser reversibles completamente después de la cirugía. Por lo tanto, una vez que este tejido se establece, sus cambios pueden no tener un efecto directo en los resultados visuales (185). Resultados similares se encontraron en el estudio de Karasu y colaboradores después de analizar los resultados de cirugía en 138 pacientes con MER (186): el grosor de las EIFL en situación basal se correlacionó con la MAVC a los 12 meses de la cirugía. Sin embargo, la reducción observada en el grosor del tejido ectópico después de la cirugía no tuvo un impacto directo en los cambios de la MAVC. Los resultados de Park y colaboradores (165) muestran matices diferentes. Aunque tanto el GFC como grosor de EIFL son propuestos como factores pronósticos para la cirugía de MER, dado que su valor al inicio del estudio mostró correlación significativa con la MAVC al final del seguimiento, la relación entre los cambios en el GFC y la MAVC tras la cirugía no resultó significativa mientras que sí se halló relación entre el incremento de MAVC y la reducción en el grosor de las EIFL después de la cirugía (p=0,007). Es importante destacar que, en este estudio, a diferencia de los dos anteriormente citados en relación con este punto, solo se incluyen ojos en estadio 3. Esta circunstancia permite medir el efecto de EIFL de manera aislada y deja de incluir ojos con cambios estructurales que acompañan al crecimiento de las EIFL en la progresión de la enfermedad y que, una vez establecidos, podrían tener un efecto independiente de la mera presencia de tejido ectópico sobre la visión del paciente. Sin embargo, a pesar de que en nuestro trabajo existe una relación significativa entre la presencia de EIFL y la MAVC después de la intervención, el análisis multivariante no respalda esta asociación. Al final del seguimiento sí se observa una influencia significativa del DRIL sobre la MAVC, un parámetro que mide la desorganización de las capas internas de la retina. Por lo tanto, se podría argumentar que otros estudios que demuestran la relación de EIFL con la recuperación visual en pacientes con MER y que no incluyen la medición de DRIL en su análisis (164,165,185,186), podrían pasar por alto el efecto que la desorganización estructural tendría en los resultados visuales. Además, los parámetros de la OCT en relación con EIFL RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 100 podrían tener más peso en la función visual debido a que reflejan cambios subyacentes en la estructura macular de los ojos que muestran tejido ectópico más que por el impacto directo que su presencio o grosor tendrían en la vía de transmisión del estímulo visual. En relación con este punto, los resultados del trabajo de Coppola y colaboradores (187) son interesantes. Estudiaron retrospectivamente ojos con MER, excluyendo aquellos en estadio 4 y agrupando los estadios 1 y 2 como estadios sin EIFL para su comparación con estadio 3, con EIFL. De esta manera, buscaron analizar los efectos del tejido ectópico sin la desorganización tisular típica del estadio 4. Observaron mejoría en la MAVC en ambos grupos (p<0,001), y aunque los ojos con EIFL mostraron una peor visión en el tercer mes de posoperatorio, esta diferencia se diluyó en los meses 6 y 12. El análisis de regresión lineal multivariante no reveló influencia de la presencia de EIFL en la MAVC final ni en la mejora de MAVC después de la cirugía (p=0,2 para ambos resultados). Los autores concluyen que, en ausencia de desorganización de capas retinianas internas, la presencia de EIFL puede no ser un factor limitante para la recuperación visual, si bien podría ser más lenta. Por tanto, parece evidente que la distorsión tisular que acompaña la progresión de las MER desempeña un papel importante en la enfermedad. El estudio multicéntrico retrospectivo DREAM reveló que la desorganización severa de las capas internas, medida mediante la puntuación DRIL, se asoció a una peor recuperación visual y un mayor GFC a los 12 meses tras la cirugía comparado con pacientes sin DRIL o que presentan DRIL leve (177). Estos hallazgos fueron corroborados en la investigación de Dimopoulos y colaboradores (179), donde se encontró una correlación entre la presencia de DRIL severo y una peor MAVC a los 6 meses después de la cirugía. En consecuencia, se concluye que el DRIL puede servir como un predictor de los resultados visuales a largo plazo para la cirugía de MER. Estos resultados contrastan con el estudio de Fernandes y colaboradores (178). En él, el DRIL no mostró influencia sobre la MAVC. En este trabajo, el porcentaje de pacientes con DRIL ausente mejora del 30,9% antes de la cirugía al 66,1% a los 12 meses de la intervención. Esto sugiere el potencial de reorganización tisular en respuesta a la liberación de la tracción ejercida por la MER. La discrepancia en los resultados podría deberse a la metodología empleada para medir el DRIL. En nuestro estudio, adoptamos la misma clasificación utilizada en el estudio DREAM (177) o en el estudio de Dimopoulos y colaboradores (179), mientras que el trabajo de Fernandes define DRIL en términos de extensión en µm para las que cualquier límite entre el complejo célula ganglionar-IPL con INL y entre INL con OPL no está definido (178). En nuestro estudio, la presencia de EM al término del periodo de seguimiento se correlaciona de manera significativa con la MAVC final. Además, el análisis multivariante lo identificó como uno de los elementos cuya presencia al inicio limita de manera significativa la recuperación funcional después de someterse a la cirugía. La detección de edema microquístico, como ya hemos señalado previamente, podría sugerir la presencia de daño celular. Por consiguiente, no resultaría sorprendente que la presencia de este edema actúe como un factor restrictivo en la mejora funcional posterior a la intervención quirúrgica. Estos hallazgos se alinean con otras investigaciones que, al igual que la nuestra, también identifican la presencia de EM como un marcador negativo en el pronóstico de la cirugía de MER (377,439). En consecuencia, la presencia de EM no solo se revela como un marcador de deterioro visual, sino que también sugiere la posibilidad de que esté asociada con daño celular que, a su vez, podría influir en la recuperación funcional posterior a la cirugía. Estos resultados, respaldados por investigaciones previas (377,439), subrayan la importancia de evaluar y Discusión 101 considerar el EM en la planificación y el pronóstico de las intervenciones quirúrgicas para abordar las MER. En nuestro estudio, hemos identificado que la disrupción de EZ antes de la cirugía representa igualmente un factor limitante para la recuperación visual. Este hallazgo concuerda con la abundante evidencia en la literatura científica que establece una relación sólida entre la disrupción de la banda EZ y una MAVC más baja después de la cirugía de MER (142,143,151,152,162,167,171,178,413,415,417). En algunos, aunque se observa una tendencia, no se alcanzan resultados estadísticamente significativos (185,390). Además, se han llevado a cabo investigaciones que avalan la importancia de la banda EZ para la recuperación funcional después de la cirugía, apoyándose en una variedad de pruebas. Es el caso del trabajo de Mayer y colaboradores, donde se evaluó el impacto de las alteraciones de la EZ en la MAVC y en la sensibilidad retiniana medida con microperimetría. Se descubrió que la MAVC y la recuperación de defectos microperimétricos en el área parafoveal fueron notablemente mejores en el grupo de pacientes que, antes de la intervención, no presentaba alteraciones en la banda EZ (p<0,01 y p<0,05 respectivamente). Los autores destacan la contribución que la regeneración de la EZ en la región parafoveal tendría sobre la mejoría funcional en los pacientes operados de MER. Asimismo, enfatizan la importancia de no limitar la observación de la banda EZ exclusivamente a la fóvea (414). Adicionalmente, la utilidad de la observación de la banda EZ como predictor de metamorfopsia tras la cirugía ha sido demostrada en estudios como en el de Bae y colaboradores (406), en el que se encontró que la presencia de defectos en la EZ superiores a 200 µm en el estado basal se asociaba con un grado más severo de metamorfopsia a los 6 meses después de la cirugía (p=0,001). Además, tres cuartas partes de los ojos que lograron una resolución completa de la metamorfopsia al final del estudio mostraron una banda EZ intacta en todas las visitas de seguimiento. En consecuencia, se podría esperar una mejoría significativa de la metamorfopsia o incluso su resolución completa en aquellos pacientes que no presenten disrupción en la banda EZ o que, si la presentan, sea de tamaño reducido. En resumen, la presencia de alteraciones en la banda EZ antes de la cirugía se correlaciona con una peor MAVC posoperatoria. Además, esta disrupción puede tener un impacto significativo en la metamorfopsia experimentada por los pacientes después de la cirugía. El estado de la banda EZ conforma uno de los elementos a evaluar antes de la cirugía de MER con el fin de poder plantear un pronóstico funcional lo más acertado posible. A pesar de los avances en nuestra comprensión de las MER y sus tratamientos, la identificación de factores pronósticos para su cirugía sigue siendo un desafío. Sin embargo, investigaciones como la nuestra contribuyen a la identificación de aquellas variables que podrían determinar qué ojos pueden obtener un mayor beneficio de la intervención. En la Tabla 22 se recogen los datos más relevantes de los principales estudios comentados en la discusión. RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 102 Estudio Número ojos Diseño Grupos Duración seguimiento tras intervención Variables OCT analizadas Resultados Factores pronósticos identificados Govetto (185) 111 Retrospectivo Estadio 2/3/4 12 meses Estadio EIFL, grosor EIFL GFC, EM (%), disrupción EZ (%), CBS (%) Mejoría significativa de la MAVC en todos los grupos, pero diferencias entre estadios se mantienen Presencia de EIFL GonzálezSaldivar (390) 88 Retrospectivo Estadio 2/3/4 12 meses Estadio EIFL, grosor EIFL, GMC, grosor ONL, EMC (%), disrupción EZ (%), CBS (%) Mejoría de la MAVC en todos los grupos, pero diferencias entre estadios se mantienen Estadio EIFL Park (165) 69 Retrospectivo Todos los ojos pertenecen al estadio 3 12 meses GFC, grosor EIFL, grosor ONL, Longitud defecto EZ, CBS (%) Mejoría significativa de la MAVC Grosor EIFL y GFC. Incremento de la MAVC solo asociada a disminución grosor EIFL Coppola (187) 58 Retrospectivo Presencia de EIFL (Si/No) Se excluyen estadio 4 12 meses GMC, presencia EIFL, grosor EIFL, grosor ONL, EM (%), CBS (%), disrupción EZ (%) Mejoría significativa de la MAVC en los dos grupos, sin diferencias entre ellos a los 6 y 12 meses Ninguna variable de las estudiadas Karasu (186) 138 Retrospectivo Estadio 1/2/3/4 12 meses Estadio EIFL, grosor EIFL, GMC, EM (%), disrupción EZ (%), PAM (%) La MAVC se incrementa de manera significativa en todos los estadios Grosor EIFL Estadio y grosor EIFL también se correlacionan positivamente con riesgo de recurrencia Yildiz (164) 112 Retrospectivo Estadios 1/2/3/4 12 meses Estadio EIFL, grosor EIFL, GFC, grosor ONL, EM (%), tamaño disrupción EZ, CBS (%) La MAVC se incrementa significativamente en todos los grupos, pero se mantienen diferencias entre estadios (p<0,05) Presencia y grosor EIFL Presencia signo de cotton ball es factor protector Nuestro 342 Retrospectivo Estadio 2/3/4 12 meses Estadio EIFL, grosor EIFL, GFC, grosor ONL, EMC (%), disrupción EZ/IZ/MLE, CBS (%), DRIL (grado) La MAVC mejora en todos los grupos. Se mantienen diferencias significativas entre estadios Disrupción EZ, presencia de EM, MAVC inicial Tabla 22. Resumen de los resultados de los principales estudios comentados en la discusión. CBS: Cotton ball sign. PAM: pseudoagujero macular. Elaboración propia. Discusión 103 5.8 LIMITACIONES DE NUESTRO ESTUDIO Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un trabajo retrospectivo. Sin embargo, contamos con una muestra de un tamaño significativo y un protocolo de seguimiento uniforme, que incluye la recogida de datos relevantes para nuestra investigación. Además, es importante mencionar que parte de la muestra fue sometida a cirugía combinada de catarata y MER, lo que podría influir en nuestros resultados. No obstante, hemos utilizado análisis multivariante para minimizar los posibles efectos de la falta de uniformidad en la técnica quirúrgica sobre nuestro análisis. Por otro lado, debemos subrayar que, aunque nos hemos centrado en la MAVC en nuestra evaluación funcional, sabemos que existen otros síntomas, como la metamorfopsia o la aniseiconia, que pueden estar presentes y cuya gravedad no se correlaciona directamente con la disminución de MAVC (88). Por ejemplo, la metamorfopsia puede manifestarse en pacientes con buena MAVC y progresar a pesar de la estabilidad en la MAVC medida (103). Esto puede tener un impacto significativo en la calidad de vida del paciente con MER (105). Aunque sí recojamos en la anamnesis la sintomatología referida por el paciente, la cuantificación necesaria para su análisis, salvo de la MAVC, no es algo que realicemos de manera rutinaria en nuestras consultas. Dado el diseño retrospectivo de nuestro estudio, no ha sido posible incluirlo en el presente trabajo. Por lo tanto, pensamos que sería positivo añadir la medición de otros síntomas relacionados para una evaluación funcional más completa en futuras investigaciones. Nuestros resultados han identificado la presencia de EM como un factor limitante para la recuperación visual en nuestros pacientes. Pero la MER puede acompañarse de diferentes tipos de edema, con comportamientos angiográficos diferentes y que pueden tener distinto significado a nivel estructural y funcional (439). En este sentido podría haber sido interesante distinguir los tipos de edema en nuestros pacientes mediante la realización de AGF. Sin embargo, dado que se trata de una prueba invasiva que no es necesaria en la mayoría de los casos para el diagnóstico y seguimiento de los EM asociados a MER, no se realiza de manera generalizada en nuestras consultas. En futuras investigaciones, se debería valorar el riesgo y el beneficio que podría aportar la realización de AGF para obtener una compresión más completa de los diferentes tipos de edema en pacientes con MER. Por último, aunque la mayoría de la evidencia sugiere que un periodo de seguimiento de 12 meses es suficiente para que se alcance estabilidad después de la cirugía, hay algunos estudios en los que se observan algunos cambios hasta varios años tras la cirugía y que estos pueden, el algún caso, ser significativos (387). Una mayor duración del seguimiento habría permitido confirmar la estabilidad anatómica y funcional alcanzada por nuestros pacientes a largo plazo. Este aspecto debería considerarse en futuras investigaciones para comprender mejor la evolución de la MER después de la cirugía. 5.9 APLICACIONES PRÁCTICAS Sabemos que hay hallazgos en la OCT que podrían reflejar que se han producido daños estructurales que limitarían la recuperación funcional de nuestros pacientes, como es el caso del deterioro significativo en la banda EZ o la presencia de EM. Ambos factores van a correlacionarse tanto con peor MAVC posquirúrgica como con una probabilidad menor de incrementar la MAVC después de la intervención. Por tanto, sería aconsejable intentar abordar el tratamiento de la MER antes de llegar a este punto en la evolución de la enfermedad. Por otra parte, nuestro estudio, como otros en la literatura, nos está alejando del criterio tradicional de indicación quirúrgica basado únicamente en una merma sustancial en la MAVC. Ahora sabemos que incluso ojos con una buena MAVC pueden obtener resultados quirúrgicos satisfactorios con un buen perfil de seguridad (262,263,347). Además, ojos en fases tempranas RAQUEL MANSILLA CUÑARRO 110 38. Yazici AT, Alagöz N, Celik HU, Bozkurt E, Alagöz C, Cakir M, et al. Idiopathic and secondary epiretinal membranes: do they differ in terms of morphology? An optical coherence tomography-based study. Retina Phila Pa. 2011 Apr;31(4):779–84. 39. Foos RY. Vitreoretinal juncture--simple epiretinal membranes. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1974 Jan 28;189(4):231–50. 40. Jerdan JA, Pepose JS, Michels RG, Hayashi H, de Bustros S, Sebag M, et al. Proliferative vitreoretinopathy membranes. An immunohistochemical study. Ophthalmology. 1989 Jun;96(6):801–10. 41. Kritzenberger M, Junglas B, Framme C, Helbig H, Gabel VP, Fuchshofer R, et al. Different collagen types define two types of idiopathic epiretinal membranes. 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