Las bases genéticas del autismo

1 Grado en Biología Facultad de Biología Universidad de Santiago de Compostela LAS BASES GENÉTICAS DEL AUTISMO Mónica Silva Vicente Curso 2021-2022 2 ÍNDICE 1. Resumen 2. Introducción 3. Objetivos 4. Metodología del trabajo 5. Resultados y discusión 5.1. Genes implicados 5.2. Factores ambientales 6. Conclusión 7. Bibliografía 3 RESUMEN El autismo es un trastorno complejo, tanto a nivel fenotípico, como a nivel de etiología. Tras conocer la importancia de la base genética en la aparición del trastorno, en las últimas décadas se están llevando a cabo numerosos estudios para poder determinar el número de genes y su identificación, y las interacciones entre ellos y con el ambiente. La investigación presenta un gran reto debido al alto número de genes identificados que puedan tener alguna relación con el autismo. Además, diversos estudios muestran resultados muy diferentes con respectos a dichos genes y su influencia. A pesar de que se han encontrado numerosos genes posiblemente implicados en la etiología del autismo en todos los cromosomas humanos, destaca la importancia de regiones de los cromosomas 2, 7, 15, y X. Además de la interacción entre los genes, también tiene una gran importancia la influencia ambiental, ya que presenta diversos factores de riesgo a la hora de desarrollar autismo. Se ha estudiado también la relación que tiene la base genética del autismo con otros trastornos. INTRODUCCIÓN El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por: • Una deficiencia de la comunicación social y de las interacciones sociales que se puede manifestar como un comportamiento social anormal y fracaso de la comunicación pudiendo llegar a comprometer las interacciones socioemocionales. También se perciben importantes deficiencias en la comunicación no verbal pudiendo haber una interacción pobre con falta de compresión y uso de gestos o llegar a la ausencia de comunicación no verbal, así como ausencia de expresión facial, anomalías en el contacto visual y el lenguaje corporal. Esto estaría relacionado con una dificultad para ajustar el comportamiento con las diferentes situaciones sociales. • Patrones restrictivos y repetitivos del comportamiento, actividades e intereses que se pueden manifestar mediante movimientos o sonidos repetitivos y estereotipados, monotonía en las rutinas y patrones de comportamiento e hiper o hipo sensibilidad a estímulos sensoriales. Estos síntomas se manifiestan desde los primeros momentos de la infancia, aunque no se detecten hasta que las demandas sociales superen las capacidades limitadas de interacción socioemocional que presenta 4 el trastorno. Esto supone que las personas con autismo se enfrenten a numerosas dificultades a nivel social. La complejidad y la variabilidad en su manifestación en diferentes personas que presenta el autismo con respecto a la variedad de síntomas que puede presentar el individuo a cada uno de los niveles que mencionamos antes, hacen que se considere un espectro, por eso la denominación del trastorno como trastorno del espectro autista (TEA) (Cala Hernández, Licourt Otero, & Cabrera Rodríguez, 2015). Este trastorno pasó desapercibido y no se describió como caso clínico hasta 1943, cuando Leo Kanner estableció un cuadro clínico en niños que presentaban unas características comunes de soledad respecto al mundo exterior, un comportamiento obsesivo por evitar los cambios, control sobre los objetos que les resultan atractivos, movimientos repetitivos con su cuerpo y la ausencia de atención a las personas de su entorno. A esto le denominó autismo infantil precoz. Tan solo un año más tarde, en 1944, Hans Asperger realiza un estudio con niños psicopáticos. Existen unas diferencias claras en las características del trastorno que describieron ambos autores, ya que, el déficit del lenguaje, la habilidad motora y la inteligencia comprometida, que observaba Kanner se contraponía con un desarrollo normal del lenguaje, retraso neuromotor e inteligencia normal o por encima de la media en el caso de las observaciones de Asperger. (Silva, 2018). Ambos autores son considerados los padres del autismo y, atendiendo a los resultados de sus estudios, observamos la idea mencionada anteriormente acerca del carácter de espectro que caracteriza al autismo. A partir de estos estudios se empezó a investigar acerca de la etiología del autismo, así como de su diagnóstico y su intervención, permitiendo que en los últimos años se llevara a cabo una mejora considerable de la capacidad para diagnosticar de forma eficaz y temprana a las personas con TEA. Esto se vio reflejado en las tasas de diagnóstico que aumentaron de forma exponencial desde las primeras descripciones del autismo. En los años 70 la frecuencia de diagnóstico era de 1 de cada 5000 nacimientos aumentando hasta 1 de cada 100 nacimientos actualmente. También se llevaron a cabo mejoras en la intervención temprana de niños con autismo gracias a un mayor conocimiento de las características del 5 trastorno y el desarrollo de protocolos de intervención, tanto en el hogar como en los centros educativos, para favorecer el desarrollo social y cognitivo de las personas con TEA. (Silva, 2019) En las últimas décadas hubo un aumento también de las investigaciones y los datos sobre la etiología del autismo. El aumento del diagnóstico y la mejora de la intervención permitió a los expertos comprobar que muchos de los afectados de TEA tenían antecedentes familiares que presentaban cuadros similares al trastorno a pesar de que en muchos casos faltaba un diagnóstico. Esto llevó a pesar en unas posibles causas genéticas y heredables del trastorno, siendo la base de las investigaciones que se llevan a cabo hoy en día. (Silva, 2019) (Álvarez & Camacho-Arroyo, 2010). Una vez conocidos los principales rasgos fenotípicos que caracterizan el trastorno del espectro autista, nos cuestionamos sobre las causas a nivel fisiológico responsables del mismo. El autismo se trata de un trastorno neurobiológico cuyas bases residen en la conectividad neuronal y la maduración sináptica. Las variaciones en estas funciones están determinadas tanto por factores de riesgo ambientales como por un gran número de genes dispersos a lo largo de todo el genoma que llevan siendo objeto de estudio en las últimas décadas sin haber obtenido unos resultados concluyentes sobre una única etiología del trastorno. Asumimos entonces el origen multifactorial del autismo y realizamos una revisión de los resultados más aceptados acerca, no solo de las causas genéticas del autismo, sino también de los diferentes factores de susceptibilidad. A pesar de que hoy en día todavía no existe una respuesta clara sobre los genes causales del autismo, si hay una amplia variedad de estudios que concluyen muchas relaciones entre nuestro genoma y el trastorno. Debemos puntualizar que muchas de las conclusiones a las que se llegaron en algunos de estos estudios sobre relaciones entre el autismo y afectaciones en regiones concretas, tenían resultados distintos en otros estudios. Todo esto se debe a la heterogeneidad que alberga el autismo, así como el carácter multifactorial que caracteriza su etiología, basada en la interacción de numerosos genes y el ambiente. 6 OBJETIVOS En este trabajo bibliográfico se ha llevado a cabo una revisión de diferentes artículos para poder esclarecer la información que existe hoy en día acerca de la genética y la etiología del autismo. Se hace una recopilación de aquellos genes que hoy en día se tiene claro que tienen, al menos, cierta influencia en la aparición del trastorno, y se estudian sus funciones, variaciones y relaciones con las diferentes características del autismo, así como con otros trastornos relacionados. METODOLOGÍA DE TRABAJO Para abordar la revisión bibliográfica sobre la genética del autismo el primer paso fue hacer una consulta general sobre el autismo, su historia y la información que existe hoy en día mediante conferencias y charlas que también introducían la idea de la base genética del trastorno. Profundizando un poco más, se utilizaron libros especializados en la sintomatología y manifestaciones del autismo. Para la consulta bibliográfica, la primera búsqueda se realizó en la base de datos SciELo. (https://scielo.org/es/). Se utilizaron como criterios de búsqueda las palabras “genética” AND “autismo”. Para que las publicaciones fueran actuales se seleccionó la fecha de publicación desde 2010 en adelante, ya que los textos más antiguos tienen información más inconcreta e incluso contradictoria, por lo que se buscaron textos un poco más actuales en los que la información sea más clara. Con estos requisitos resultaron 21 textos de los cuales finalmente se seleccionaron cinco, aquellos que trataban información que podía encuadran en los apartados que se quiere tratar en esta revisión. A continuación, se buscó en la base de datos Dialnet (https://dialnet.unirioja.es/) utilizando las mismas palabras clave. En este caso la cantidad de publicaciones era mucho mayor, por lo que se seleccionaron como criterios el tipo de documento artículo de revista, y las materias ciencias de la salud y ciencias biológicas. El resultado fueron 75 documentos sobre los cuales se aplicó el mismo criterio que en los textos anteriores, en función de la información concreta que tratan, seleccionando finalmente dieciséis textos. La siguiente base de datos consultada fue PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) de nuevo con las palabras “genética” AND “autismo”. Se utilizaron como criterios de búsqueda artículos desde 2008 7 sobre la especie humana. Con estos requisitos había 58 publicaciones, de las cuales se seleccionaron dos. Para esta selección se buscaron aquellos textos que trataban al menos alguno de los apartados que quería desarrollar en el trabajo. Finalmente, para llevar a cabo la descripción de los genes más relevantes en relación con la etiología del autismo se utilizaron páginas web como HGNC (HUGO Gen Nomenclature Coommitte) (https://www.genenames.org/) para tratar dichos genes por su simbología y nombre oficial, la web Uniprot (Universal Protein Resource) (https://www.uniprot.org/) para obtener más información sobre las proteínas codificadas por dichos genes, así como sus funciones moleculares y, en último lugar, se utilizó GeneCards (Human Integrated Protein Expression Database) (https://www.genecards.org/) para complementar dicha información. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La heterogeneidad que existe en el autismo tanto a nivel genético (a nivel del número genes, las variaciones en los mismos y sus localizaciones en diferentes loci y cromosomas) como fenotípico (el trastorno es considerado como un espectro por la amplia variedad de síntomas y características, así como de niveles en los que se dividen los diferentes pacientes con diagnóstico de autismo) es la principal dificultad que presentan los estudios de la etiología del mismo. Esto lleva a que diferentes estudios lleguen a conclusiones, no solo diferentes, si no que contradictorias en muchas ocasiones. El análisis de la causa genética del trastorno del espectro autista se llevó a cabo básicamente utilizando dos estrategias diferentes: 1. Estudio de gemelos: Se estudió la concordancia en parejas de gemelos monocigóticos (mismo genoma) y gemelos dicigóticos (diferente genoma). En el caso de los monocigóticos se encontró una concordancia mucho mayor, siendo en los primeros estudios un 36% frente a una no concordancia en dicigóticos, que aumentó hasta llegar a un 60-96% en los últimos años, frente a 023% en dicigóticos. (Muñoz-Yunta et al., 2008) (Frazier et al, 2014) 8 2. El estudio en familias fue clave para comprobar las causas genéticas del trastorno, ya que se encontró una frecuencia mucho más alta de personas con autismo dentro de una misma familia que en el resto de la población. En el caso de recurrencia en hermanos las estadísticas indicaban un 26%, mientras con cualquier familiar ascendía a un 7-15%. Además de la recurrencia familiar de personas diagnosticadas también se observaron en muchos casos que los progenitores de los niños con autismo tienen una tendencia a desarrollar rasgos de personalidad y comportamiento relacionados con el autismo, por lo que de nuevo estaríamos ante factores genéticos implicados. (Muñoz-Yunta et al., 2008) (Sandin et al., 2014) Estos estudios en familias y gemelos nos aportan mucha información sobre la base genética del autismo, ya que además de indicar un cierto grado de capacidad de transmisión de una generación a otra, lo que indicaría una base genética, nos informa acerca del carácter poligénico del trastorno, ya que la transmisión no sigue un patrón mendeliano simple. Esto indica que debe haber varios genes con diferente importancia en el desarrollo del síndrome, implicados interactuando entre sí junto con la influencia ambiental. Una vez conocido el carácter poligénico del autismo los estudios comienzan a centrarse en la búsqueda y caracterización de los genes implicados: En primer lugar, se llevaron a cabo estudios de ligamiento, en los cuales se pretendía comprobar si la transmisión de un fragmento cromosómico concreto tenía relación con la aparición de características propias del autismo. (Holt et al., 2010) También se realizaron estudios citogenéticos para encontrar anormalidades en los cromosomas, así como estudios de los genes candidatos de un número muy elevado de genes. (Muñoz-Yunta & al., 2008) (Vorsanova et al., 2010) En las últimas décadas los trabajos de investigación de las bases genéticas del autismo se están basando en la utilización de organismos modelo, principalmente el pez cebra y roedores. En este caso se utilizarían principalmente tres herramientas de edición génica: nucleasas con dedos de zinc (ZFN), nucleasas de actividad parecida a activadores de la transcripción (TALENs) y CRISPR/Cas, esta última es la técnica más reciente y la que ha permitido mayores avances en cuanto a la edición del genoma. 9 Figura 1: Las 3 principales técnicas utilizadas para la edición génica. (Pensado-López et al., 2020) a. Nucleasas con dedeos de Zinc (ZFN): Consiste en utilizar una proteína que tiene una zona de unión específica al DNA (dedos de zinc) y otra de corte de DNA (nucleasa o Fokl). b. Nucleasas de actividad parecida a activadores de la transcripción (TALENs): Son nucleasas artificiales que contienen una zona activadora de la transcripción que se une a la secuencia de DNA deseada sobre la que actuará la nucleasa. c. CRISPR/Cas: Es una técnica de edición génica que utiliza como guía una molécula de RNA que indica la región de DNA que debe cortar la proteína Cas las dos hebras donde quedará en hueco que posteriormente puede ser colocado un nuevo fragmento diferente. Esta técnica ha permitido muchos avances en la edición génica por ser muy específica y fácilmente dirigida. Por ejemplo, con la técnica TALEs se ha podido modificar el gen implicado en la etiología del autismo NBEA en Danio rerio (Pez cebra), generando un fenotipo con alteraciones neuronales y una baja respuesta a estímulos de sobresalto. Estas técnicas permitieron crear líneas transgénicas de organismos modelo en cada una de las cuales se estudiaba el efecto de un gen a nivel molecular, de patrón de expresión, morfológico y de comportamiento del individuo. Estos estudios facilitaron el conocimiento sobre los genes implicados en el autismo. (Pensado-López et al., 2020). También en los últimos años tuvo gran importancia el uso de GWAS (estudios de asociación del genoma completo), que sería estudios que comparan marcadores de DNA en todo el genoma de personas con una enfermedad o trastorno con el de personas sanas. (Cala et al., 2015). Estos estudios permitieron comprobar la asociación de numerosos genes a lo largo del genoma con el autismo, como en el ejemplo 16 et al., 2019) Además, otro factor de riesgo ambiental serían diversas sustancias como la falta de vitamina D, la excesiva exposición a los rayos solares, la radicación ionizante, la alimentación, la exposición a metales pesados, a determinadas hormonas, a químicos como los pesticidas, drogas como el alcohol o la cocaína o el consumo de tabaco, e incluso algunos fármacos como las antiepilépticos o antidepresivos. (Arberas & Ruggieri, 2019) El número tan amplio de genes implicados, las complejas interacciones entre ellos, así como la importancia de la influencia ambiental en la etiología del autismo dificultan la posibilidad de diagnóstico del trastorno mediante test genéticos, ya que tendrían que comprobar un espectro muy amplio de variantes génicas y los resultados no serían demasiado concluyentes en muchos casos. A pesar de esto, numerosas páginas web de internet ofrecen al consumidor test genéticos para la detección de autismo de dudosa fiabilidad, ya que la capacidad de diagnóstico de los mismos oscila entre un 10%-20%. En cuanto a la posibilidad de terapias génicas nos enfrentamos al mismo problema, ya que el número de genes implicados y las diferentes combinaciones en los diferentes pacientes explica que todavía no se hayan desarrollado este tipo de técnicas. CONCLUSIÓN Tras la revisión bibliográfica de los diferentes artículos se ha comprobado que la mayor parte de genes de los cuales se sabe que existe algún tipo de relación con el autismo, están implicados en el desarrollo o correcto mantenimiento y funcionamiento de diferentes estructuras del sistema nervioso, lo cual se corresponde con las causas fisiológicas que se conocen del autismo. A pesar de conocerse genes implicados en prácticamente todos los cromosomas, destaca la importancia de los cromosomas 2, 7, 15 y X. Este trastorno destaca por su carácter poligénico, ya que en un mismo individuo pueden estar implicados las mutaciones entre 2 y 10 loci, llevando a cabo interacciones complejas entre sí, además de la gran importancia que tiene también la influencia ambiental. Las diferencias entre los resultados de los estudios de la base genética del autismo pueden estar estrechamente relacionadas con la procedencia del grupo de estudio. Así, estudios realizados en diferentes países diferirán en la importancia que tendrán los distintos genes en la etiología del autismo. 17 Esto complica la tarea de poder realizar diagnósticos clínicos a través de test genéticos, ya que hasta el momento la única forma de llevar a cabo un diagnóstico de autismo es la realización de test del ámbito psicopedagógico. De esta forma, todas estas diferencias entre estudios invitan a pensar en el autismo como un conjunto de síndromes, más que una condición única, con la característica de que estos síndromes compartirían gran parte de su sintomatología. BIBLIOGRAFÍA Alison Mcinnes, L. (2002). Una revisión de la genética del autismo. Revista de la Asociación Española de Neuropsiquiatría, 22(84), 13-24. https://doi.org/10.4321/s0211-57352002000400002 Alonso-Gonzalez, A., Rodriguez-Fontenla, C., & Carracedo, A. (2018). De novo mutations (DNMs) in autism Spectrum Disorder (ASD): Pathway and network analysis. Frontiers in Genetics, 9, 406. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00406 Álvarez, I., & Camacho-Arroyo, I. (2010). Bases genéticas del autismo. Acta pediátrica de México, 31(1), 22-28. Recuperado en 22 de septiembre de 2022 de, https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=423640321006 Arberas, C., & Ruggieri, V. (2019). Autismo: Aspectos genéticos y biológicos. Medicina, 79(1), 16-21. 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