Bis-enolatos supernucleófilos de carbono y aplicaciones sintéticas de ciclohexadienonas

TESE DE DOUTORAMENTO Bis-enolatos supernucleófilos de carbono y aplicaciones sintéticas de ciclohexadienonas Mariña Castroagudín Campos ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOUTORAMENTO EN CIENCIA E TECNOLOXÍA QUÍMICA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2019 DECLARACIÓN DO AUTOR DA TESE Bis-enolatos supernucleófilos de carbono y aplicaciones sintéticas de ciclohexadienonas D.a Mariña Castroagudín Campos Presento a miña tese, seguindo o procedemento axeitado ao Regulamento, e declaro que: 1) A tese abarca os resultados da elaboración do meu traballo. 2) No seu caso, na tese faise referencia as colaboracións que tivo este traballo. 3) A tese é a versión definitiva presentada para a súa defensa e coincide coa versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que a tese non incorre en ningún tipo de plaxio doutros autores nin de traballos presentados por min para a obtención doutros títulos. En Santiago de Compostela, 11 de outubro de 2019 Asdo. Mariña Castroagudín Campos AUTORIZACIÓN DOS DIRECTORES DA TESE Bis-enolatos supernucleófilos de carbono y aplicaciones sintéticas de ciclohexadienonas D. Francisco Javier Sardina López Dna Mª Rita Paleo Pillado INFORMAN: Que a presente tese, correspóndese co traballo realizado por Dna. Mariña Castroagudín Campos, baixo a nosa dirección, e a utorizamos a súa presentación , considerando que reúne os r equisitos esixidos no R egulamento de Estudos de Doutoramento da USC, e que como directores desta, non incorre nas causas de abstención establecidas na Lei 40/2015. En Santiago de Compostela, de 11 de Outubro 2019 Asdo. F. Javier Sardina López Asdo. Mª Rita Paleo Pillado Agradecimientos Quero dar as gracias aos meus directores de tesis, Javier Sardina e Rita Paleo por acollerme no grupo e pola súa guía durante todos estes anos. Naturalmente, agradecer tamén a axuda económica sen a que este traballo non sería posible. Aos meus compañeiros, porque durante estes anos son moitas as persoas coas que compartín laboratorio, quero darlles as gracias por todos os momentos vividos dentro e fóra do laboratorio. Aos que xa non están, tanto de química física coma de orgánica, Álvaro, Borja, Fernando, Gus, Jaime, Marcia, María, Miguel, Pepi, Rubén e Silvia, agradecerlles a axuda e a compañía durante estes anos. E aos que aínda están por aquí, Juan, gracias por facer máis divertido o traballo cada día; e Lucas e Karen, gracias pola vosa compañía nesta etapa. Sobre todo, quero darlles as gracias aos amigos que tiven a sorte de coñecer no laboratorio. Alba, a máis peque do grupo, gracias por ese bo humor continuo e por ofrecerte a revisar esta tese. Ángel, moitísimas gracias pola axuda cos “aspectos técnicos” deste traballo, e, sobre todo, polos ánimos que sempre me deches, incluso nos momentos máis difíciles. Bea, miles de gracias por ser una gran amiga durante todo este tempo, por estar sempre disposta a axudarme no que fose, así como a escoitarme en calquera momento que o necesitase. Rober, o meu compañeiro dende o máster, gracias por estar disposto a botar una man, ou as dúas, en todo momento (aínda que fose en sábado), o teu gran sentido do humor alegroume máis dun mal día. Foi un auténtico privilexio poder traballar ó voso lado. Tamén agradecer ó resto dos compañeiros do CIQUS, sobre todo ás compañeiras e compañeiros do P1D11, que fixeron máis amenas as horas de escritura. A Carmen, gracias polos ánimos durante todos estes anos. E ó meu amigo Ramón e a Mencha, gracias pola vosa profesionalidade e paciencia con todos os experimentos realizados, así como polo voso interese no meu traballo, de verdade, foi una gran axuda. Á miña familia, a miñas tías e meus avós, pero sobre todo a meus pais, a Sara, a Antón e á señora Carmen, gracias por apoiarme en todo momento e animarme a seguir a adiante, por entender que as fin de semana tamén son horario laboral dentro dun laboratorio, e estar dispostos a escoitarme falar de RMNs e de reaccións de que non salen. GRACIAS. A Carmen, sen olvidarme de Luis e Joaquín, por facerme sentir case parte da familia. Pasar cada tarde con vós alegroume o día en moitas ocasións. Gracias pola compañía e polas risas durante estes anos. A Ronald, a persoa que levou a peor parte estes últimos meses e sen a que, sen dúbida, non sería capaz de chegar ata aquí. Gracias por absolutamente todo. Sen o teu apoio constante, incluso a miles de quilómetros de distancia, os teus consellos e ideas, este traballo non sería posible. Sobre todo, gracias por crer en min, e non dubidar nin por un momento que podía chegar ó final. MOITÍSIMAS GRACIAS (con maiúsculas). “And whatever will be, will be; we'll just keep on trying till the end of time” Queen – Innuendo 16 eq equivalente ESI ionización por electrospray Et etilo hept heptaplete Hex hexano HMBC heteronuclear multiple bond correlation HMQC heteronuclear multiple quantum correlation HRMS espectrometría de masas de alta resolución iPr isopropilo IR infrarrojo J constante de acoplamiento L ligando LDA diisopropilamiduro de litio m multiplete M+ catión metálico Me metilo MHz megahercios mmHg milímetros de mercurio Ms mesilo MS tamices moleculares NaHMDS hexametildisilazanuro de sodio nOe efecto nuclear Overhauser Nunucleófilo o-xil orto-xileno P.f. punto de fusión PDC dicromato de piridinio Pf fenilfluorenilo Ph fenilo PIDA diacetato de yodobenceno ppm partes por millón p-TsOH ácido p-toluensulfónico q quintuplete ref reflujo RMN resonancia magnética nuclear s singulete 17 sa singulete ancho t triplete t.a. temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutilaminio TBS terc-butildimetilsililo tBu terc-butilo td triplete de dobletes Tf trifluorometanosulfonil TFA ácido trifluoroacético TFE trifluoroetanol THF tetrahidrofurano TMEDA tetrametiletilendiamina TMS trimetilsilano tol tolueno UV ultravioleta δ desplazamiento químico expresado en ppm 1. Introducción Introducción 21 1. Introducción La búsqueda de transformaciones sintéticas que permitan la obtención de moléculas orgánicas complejas de manera eficiente y selectiva ha alcanzado un gran desarrollo en las últimas décadas debido a la creciente demanda de compuestos por parte de las diferentes ramas de la ciencia. En este sentido, la síntesis orgánica se presenta como una herramienta fundamental para la potenciación de esta creciente demanda de materiales.1 Una gran variedad de productos naturales y/o de interés farmacológico poseen en su estructura química núcleos carboo heterocíclicos parcialmente saturados, lo que ha resultado en un creciente impulso al desarrollo de nuevas metodologías que permitan la obtención de estos núcleos moleculares de forma rápida y eficiente, para el posterior estudio de sus propiedades y aplicaciones.2 En este sentido, los compuestos aromáticos simples constituyen un excelente punto de partida para abordar la síntesis de compuestos de mayor complejidad estructural, dado que normalmente son materias primas de bajo coste, alta estabilidad y ofrecen la posibilidad de ser funcionalizados de forma versátil. Entre la gran variedad de transformaciones químicas que pueden experimentar este tipo de compuestos, las reacciones de desaromatización de arenos constituyen una interesante metodología que permite la obtención de sistemas cíclicos y policíclicos alifáticos o alquénicos altamente funcionalizados. Las reacciones de desaromatización son una herramienta poderosa, utilizada incluso en la naturaleza por microorganismos en procesos de oxidación (oxidasas) o reducción (reductasas).3 En bibliografía es posible encontrar diversos métodos de desaromatización de arenos, principalmente basados en adiciones nucleófilas a sistemas aromáticos,4 1 [a] C. A. Kuttruff, M. D. Eastgate, P. S. Baran, Nat. Prod. Rep. 2014, 31, 419. [b] J. W.-H. Li, J. C. Vederas, Science 2009, 325, 161–165. 2 J. J. Li, E. J. Corey, Total Synthesis of Natural Products: At the Frontiers of Organic Chemistry, Springer: Heidelberg, 2012. 3 [a] B. Thiele, O. Rieder, B. T. Golding, M. Müller, M. Boll, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14050– 14051. [b] J. W. Kung, S. Baumann, M. Von Bergen, M. Müller, P. L. Hagedoorn, W. R. Hagen, M. Boll, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9850–9856. 4 F. López-Ortiz, M. J. Iglesias, I. Fernández, C. M. A. Sánchez, G. R. Gómez, Chem. Rev. 2007, 107, 1580–1691. Introducción 22 reacciones de oxidación,5 reacciones de reducción6 y procesos mediados por metales de transición.7 Adicionalmente, dentro de las reacciones de desaromatización destacan los procesos tándem desaromatización-alquilación, los cuales permiten la captura de intermedios desaromatizados nucleófilos con electrófilos y la funcionalización de hasta dos posiciones del areno original en una única etapa sintética. Sin embargo, a pesar de la sencillez conceptual de este proceso, las reacciones de desaromatización-alquilación han sido relativamente poco investigadas hasta la fecha. Debido a la temática de investigación planteada en esta tesis doctoral, a continuación se describirán con mayor detalle los diferentes procesos de desaromatización-alquilación encontrados en la bibliografía junto con algunas aplicaciones sintéticas, así como las diferentes aportaciones previas de nuestro grupo de investigación en este campo. 1.1. Reacciones de desaromatización-alquilación Como se ha mencionado anteriormente, las transformaciones tándem de desaromatización-alquilación constituyen una estrategia sintética de gran valor para la obtención de compuestos estructuralmente complejos a partir de sustancias de partida muy simples ya que permite la formación de varios enlaces C-C en una única etapa sintética. Algunos ejemplos del potencial de estos procesos se representan en la Figura 1, en donde se muestran sólo unos ejemplos de algunos productos naturales sintetizados utilizando esta metodología.8,9 5 [a] S. Quideau, L. Pouységu, Org. Prep. Proced. Int. 1999, 31, 617-680. [b] S. Quideau, L. Pouységu, D. Deffïeux, Synlett 2008, 467–495. [c] S. Dong, J. Zhu, J. A. Porco, Jr., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2738–2739. 6 [a] P. W. Rabideau, Z. Marcinow, Org. React. 1992, 42, 1–334. [b] A. G. Schultz, Chem. Commun. 1999, 1263–1271. [c] G. S. R. Subba Rao, Pure Appl. Chem. 2003, 75, 1443–1451. 7 [a] A. R. Pape, K. P. Kaliappan, E. P. Kündig, Chem. Rev. 2000, 100, 2917–2940. [b] P. L. Smith, M. D. Chordia, W. D. Harman, Tetrahedron 2001, 57, 8203–8225. [c] J. M. Keane, W. D. Harman, Organometallics 2005, 24, 1786–1798. 8 S. P. Roche, J. A. Porco, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4068–4093. 9 C. X. Zhuo, W. Zhang, S. L. You, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12662–12686. Introducción 23 Figura 1. Ejemplos de productos naturales sintetizados mediante procesos de desaromatización. 1.1.1. Desaromatización basada en adiciones nucleófilas. Esta metodología constituye una excelente herramienta para la formación de enlaces C-C y C-heteroátomo de forma quimio-, regioy estereoselectiva, dado que permite la transformación de sustancias aromáticas sencillas en compuestos estructuralmente más complejos. La mayoría de los ejemplos descritos en la bibliografía utilizan compuestos organolíticos como agentes nucleófilos. Estos reactivos organometálicos polares son muy buenos nucleófilos, pero generalmente reaccionan preferentemente con compuestos aromáticos mediante procesos de metalación del anillo aromático y no de desaromatización. Pese a esto, Dixon y colaboradores demostraron que el proceso de alquilación desaromatizante era posible por calentamiento a 60 °C de un organolítico en presencia de benceno, naftaleno o antraceno.10 A pesar de que los productos de adición desaromatizados sólo representaban un 17% de rendimiento, es importante destacar que bajo las condiciones de reacción utilizadas se favorece la rearomatización del sistema (por eliminación de hidruro de Li), y la fracción aromática en este caso representa un 83% del producto total (Esquema 1). 10 J. A. Dixon, D. H. Fishman, R. S. Dudinyak, Tetrahedron Lett. 1964, 5, 613–616. Introducción 24 Esquema 1. Adición de organolíticos a arenos no sustituidos. Posteriores investigaciones lograron hacer de esta metodología un proceso eficiente y selectivo, estableciendo que la adición de nucleófilos a arenos se favorece mediante una activación del anillo aromático. Dicha activación puede lograrse principalmente de dos formas: por la presencia de grupos electroatractores en el anillo o por complejación del sistema π del anillo aromático con ciertos metales de transición. Respecto a la activación por la presencia de grupos atractores de electrones en el anillo, destaca el uso de diversos grupos carbonílicos (aldehídos y cetonas) y carboxílicos (ésteres, ácidos carboxílicos e incluso halogenuros de ácido), grupos nitrogenados (como iminas, carboxamidas, nitrilos, oxazolinas y oxazolidinas), grupos azufrados (como sulfonas y sulfonamidas) y grupos fosforados (como fosfamidas y fosfinamidas). En aquellos casos en donde se utiliza como grupo activante un compuesto carbonílico, es habitual la utilización de tácticas que inhiban el ataque del organolítico sobre el carbonilo. Para esto fundamentalmente se emplean dos vías: la introducción de grupos voluminosos en el entorno del grupo carbonilo o bien el uso de ácidos de Lewis voluminosos. Un ejemplo pionero de esta estrategia fue descrito por Fuson y colaboradores con la adición de organomagnesianos sobre tritil-11 o mesitilcetonas12 aromáticas, aislándose los correspondientes productos de adición desaromatizados con rendimientos que oscilan entre el 25 y el 93%, como una mezcla de diastereoisómeros. En estos ejemplos, el elevado impedimento estérico de los grupos tritilo y mesitilo impide el ataque nucleófilo sobre la cetona, favoreciendo así la adición conjugada sobre la posición 2 del anillo aromático. 11 R. C. Fuson, K. D. Berlin, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2130–2132. 12 R. C. Fuson, M. T. Mon, J. Org. Chem. 1961, 26, 756–758. Introducción 25 Esquema 2. Desaromatización de cetonas aromáticas. Respecto a la táctica de emplear ácidos de Lewis voluminosos para la protección del sistema carbonílico, Yamamoto y colaboradores desarrollaron la adición conjugada de organolíticos sobre cetonas y aldehídos aromáticos utilizando tris-2,6-difenilfenóxido de aluminio (ATPH) como ácido de Lewis. En este caso, los compuestos del tipo fenóxido de aluminio, como el ATPH, se coordinan al grupo carbonilo impidiendo el proceso competitivo de adición 1,2 del organolítico sobre el grupo carbonilo y, al mismo tiempo, aumentan la electrofilia del anillo aromático. Adicionalmente, el enolato intermedio resultado de la adición conjugada, puede ser atrapado por la adición de un electrófilo como el MeOTf, aumentando significativamente el potencial sintético de esta metodología (Esquema 3).13 Es interesante destacar que la desaromatización-alquilación de la acetofenona 11 condujo a una mezcla cis/trans del aducto 12 en una proporción 1:1, mientras que el derivado naftalénico 14 sólo proporcionó un isómero en donde el metilo proveniente del MeLi y el metilo proveniente del electrófilo (MeOTf) se encontraban orientados en una disposición trans. 13 [a] K. Maruoka, M. Ito, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9091–9092. [b] H. Yamamoto, S. Saito, Pure Appl. Chem. 1999, 71, 239–245. Introducción 32 fluoro-4-yodobenceno, anhídrido trifluoroacético y urea-H2O2) condujo a la formación del intermedio carbocatiónico 35, que pudo ser atrapado selectivamente por un anillo aromático rico en electrones para dar compuestos del tipo espirociclohexadienona (Esquema 10).23 Esquema 10. Desaromatización oxidante/C-arilación mediada por yodo (III) hipervalente. A pesar de que la mayoría de ejemplos discutidos usan como agentes oxidantes reactivos de yodo hipervalente, Mulzer y Heckrodt han descrito una elegante desaromatización oxidante /Diels-Alder intramolecular mediada por Fe(III) en la síntesis total de (+)-elisabetina A (Esquema 11).24 De este modo, el compuesto 37 se oxida a la pquinona 38 (previa desprotección de los sililéteres con TBAF), que seguidamente actúa como dienófilo en una cicloadición de Diels-Alder intramolecular con una elevada estereoselectividad y con un excelente rendimiento. La posterior hidrogenación quimioselectiva de la olefina 39, seguida de una epimerización del CH cabeza de puente y posterior desprotección del éter metílico permitieron completar la síntesis de la (+)- elisabetina A (40). 23 T. Dohi, Y. Minamitsuji, A. Maruyama, S. Hirose, Y. Kita, Org. Lett. 2008, 10, 3559–3562. 24 T. J. Heckrodt, J. Mulzer, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4680–4681. Introducción 33 Esquema 11. Desaromatización mediada por FeCl3 en la síntesis total de (+)-elisabetina A. 1.1.2.2. Desaromatización oxidante con formación de enlaces carbono-oxígeno De forma similar a la estrategia recién descrita, la desaromatización de fenoles con formación de enlaces C-O da lugar a compuestos ortoo para-desaromatizados en la mayoría de los casos. Un ejemplo de esta robusta metodología fue descrito por Sorensen y colaboradores en la obtención del núcleo pentacíclico de las cortistatinas empleando reactivos de yodo hipervalente (Esquema 12).25 Los autores describieron una interesante secuencia de desaromatización oxidante/cicloadicición dipolar intramolecular en cascada mediada por PIDA. La activación del fenol altamente funcionalizado 41 con PIDA permitió un ataque nucleófilo intramolecular de un alcohol terciario dando lugar a la formación del puente oxigenado característico de esta familia de compuestos. La posterior oxidación de la oxima a un óxido de nitrilo desencadenó una ciclación dipolar intramolecular [3 + 2] dando lugar al pentaciclo 44 como un único diastereoisómero con un 80% de rendimiento. 25 J. L. Frie, C. S. Jeffrey, E. J. Sorensen, Org. Lett. 2009, 11, 5394–5397. Introducción 34 Esquema 12. Desaromatización oxidante/cicloadición [3 + 2]. Otra aplicación en síntesis total de desaromatizaciones oxidantes con fomación de enlaces C-O fue descrita por Pettus y colaboradores, quienes desarrollaron la desaromatización diastereoselectiva de un derivado del resorcinol 45, dando lugar a la formación de una ciclohexadienona altamente funcionalizada que permitió la primera síntesis asimétrica de (+)-rishirilida B en un total de 15 etapas y 12.5% de rendimiento global ( Esquema 13).26 Esquema 13. Síntesis de (+)-rishirilida B. Gaunt y colaboradores describieron una secuencia de desaromatización oxidante de un fenol seguida de una adición de Michael catalizada por un prolinol del tipo Hayashi-Jørgensen para formar biciclos enantioméricamente enriquecidos. En primer lugar se llevó a cabo la desaromatización oxidante por reacción con PIDA, dando lugar a 26 L. H. Mejorado, T. R. R. Pettus, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15625–15631. Introducción 35 la formación de la ciclohexadienona intermedia (49) que, mediante un adición conjugada intramolecular catalizada por el organocatalizador 51, da lugar al biciclo 52 con buen rendimiento y excelente enantioselectividad (Esquema 14).27 Es importante destacar que en esta metodología se logran realizar dos funcionalizaciones sobre el anillo fenólico, dando lugar a la formación de un enlace C-O y otro C-C. Esquema 14. Desimetrización del p-quinol 48 por desaromatización oxidante. También se han descrito procesos catalíticos para la desaromatización oxidante con formación de enlace C-O. Los grupos de Kita28 e Ishinara29 han desarrollado catalizadores quirales basados en yodoarenos, generando in situ un compuesto de yodo hipervalente quiral, empleando como oxidante estequiométrico un peroxiácido. Este concepto ha sido utilizado en la lactonización enantioselectiva de naftoles y fenoles. Por ejemplo, el tratamiento del fenol 52 con 10 mol% del precatalizador 53 en presencia de AMCPB condujo a la formación de la espirolactona 54 con buen rendimiento y un elevado exceso enantiomérico (95% ee) (Esquema 15). Esquema 15. Desaromatización oxidante asimétrica catalizada por yodo hipervalente. 27 N. T. Vo, R. D. M. Pace, F. O’Hara, M. J. Gaunt, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 404–405. 28 T. Dohi, N. Takenaga, T. Nakae, Y. Toyoda, M. Yamasaki, M. Shiro, H. Fujioka, A. Maruyama, Y. Kita, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4558–4566. 29 M. Uyanik, T. Yasui, K. Ishihara, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9215–9218. Introducción 36 En esta variante de procesos de desaromatización podemos encontrar la utilización de Oxone® como fuente de oxígeno. Este es el caso de la estrategia desarrollada por Carreño y Urbano, en donde el peróxido Oxone® genera oxígeno singulete el cual experimenta una cicloadición [4 + 2] con la especie fenólica (55) dando lugar al intermedio endoperóxido bicíclico 56.30 Este intermedio evoluciona a la ciclohexadienona 57 mediante la apertura de anillo. Posteriores transformaciones permitieron sintetizar la (±)-cleroindicina D, así como revisar la estereoquímica previamente asignada para este compuesto.31 Esquema 16. Desaromatización oxidante de fenoles con Oxone®. 1.1.3. Desaromatización basada en reacciones de reducción. La reducción de arenos y compuestos aromáticos constituye una herramienta de gran utilidad en química orgánica ya que permite obtener anillos parcialmente insaturados, los cuales se encuentran presentes con gran frecuencia como parte del esqueleto de moléculas complejas, como productos naturales o fármacos.32 El método más utilizado para la desaromatización de arenos y compuestos aromáticos es la reducción de Birch. Las condiciones típicas para generar los derivados hidroaromáticos consisten en el tratamiento del sustrato aromático con metales alcalinos como reductores (litio o sodio o, en menor medida, potasio), usando como disolvente 30 M. C. Carreño, M. González-López, A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2737–2741. 31 S. Barradas, M. C. Carreño, M. González-López, A. Latorre, A. Urbano, Org. Lett. 2007, 9, 5019– 5022. 32 [a] F. Foubelo, M. Yus, Reduction/Hydrogenation of aromatic rings. En: Arene Chemistry: Reaction Mechanisms and Methods for Aromatic Compounds; J. Mortier (Ed.); John Wiley & Sons: New Jersey, 2015, 337-334. [b] F. C. Pigge, Dearomatization Reactions: An Overview. En: Arene Chemistry: Reaction Mechanisms and Methods for Aromatic Compounds; J. Mortier (Ed.); John Wiley & Sons: New Jersey, 2015, 399-423. Introducción 37 mezclas de amoníaco y diferentes éteres, y empleando alcoholes como fuente de protones (Esquema 17).6a Esquema 17. Reducción de Birch del benceno. El mecanismo propuesto para esta transformación comienza con la formación de un anión radical (61) resultado de la cesión de un electrón al anillo aromático por parte del metal alcalino. Este anión radical, con dos estructuras resonantes extremas, 61a y 61b, abstrae un protón del alcohol presente en el medio de reacción, generando el radical correspondiente (62) que, tras capturar un segundo electrón, da lugar a un carbanión (63) que sufre posteriormente una protonación, dando lugar a un ciclohexadieno no conjugado (Esquema 18). Esquema 18. Mecanismo propuesto de la reducción de Birch. La regioquímica de la protonación de los productos finales depende de la naturaleza electrónica de los sustituyentes presentes en el anillo. Así, en bencenos sustituidos con grupos dadores de electrones, como el metoxilo en el anisol (Esquema 19, ruta azul), la transferencia electrónica conduce a un anión radical (62a, 62b) que se protona selectivamente en el carbono orto al sustituyente. Tras esta protonación, se genera el radical 63, que acepta sucesivamente un electrón y un protón para dar el 2,5dihidroderivado 65. 6a P.W. Rabideau, Z. Marcinow, Org. React. 1992, 42, 1–334. Introducción 38 Esquema 19. Reducción de anisol y ácido benzoico. Cuando el anillo presenta un sustituyente atractor de electrones, tal como un ácido carboxílico (Esquema 19, ruta roja), la forma resonante más estable del radical anión es 62a, debido a la estabilización de la carga negativa por parte del grupo atractor de electrones. La protonación de esta especie genera el radical 66, que tras la adición de un segundo electrón da lugar al anión 67 que finalmente se protona formando el correspondiente 1,4-dihidroderivado 68. Si bien se ha descrito el uso de esta metodología con un gran número de sustratos, donde más éxito ha tenido su aplicación es en la reducción de arenos con grupos funcionales atractores de electrones, tales como carboxilatos,33 ésteres,34 cetonas35 o amidas (Esquema 20).36 Además, se ha visto que algunos anillos heteroaromáticos como furano,37 pirrol,38 tiofeno o piridina39 pueden experimentar esta reacción con 33 T.-P. Loh, Q.-Y. Hu, Org. Lett. 2001, 3, 279–281. 34 P. W. Rabideau, L. M. Day, C. A. Husted, J. L. Mooney, D. M. Wetzel, J. Org. Chem. 1986, 51, 1681–1686. 35 M. Narisada, F. Watanabe, J. Org. Chem. 1973, 38, 3887–3892. 36 A. G. Schultz, P. J. McCloskey, J. J. Court, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6493–6502. 37 [a] T. Kinoshita, M. Hirano, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1025–1026. [b] T. Masamune, M. Ono, H. Matsue, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, 48, 491–496. 38 T. J. Donohoe, P. M. Guyo, J. Org. Chem. 1996, 61, 7664–7665. 39 S. Danishefsky, P. Cain, J. Org. Chem. 1975, 40, 3606–3608. Introducción 39 buenos rendimientos cuando presentan grupos funcionales funcionales atractores de electrones, tales como los previamente mencionados. Esquema 20. Reducción de Birch de arenos deficientes en electrones. Desde un punto de vista sintético, resulta especialmente interesante el atrapado del carbanión intermedio final con un electrófilo apropiado (por ejemplo, un haluro de alquilo) para formar un enlace carbono-carbono in situ,40 especialmente por el desarrollo de versiones asimétricas de este proceso que han sido aplicadas con éxito en la síntesis de diferentes productos de interés biológico.6a La estrategia general se basa en el uso de un auxiliar quiral unido a un grupo carboxílico para generar un enolato quiral que permita una alquilación diastereoselectiva. De este modo, mediante el empleo de amidas quirales, se ha conseguido la reducción-alquilación estereoselectiva de derivados del ácido benzoico,41 furano42 y pirrol, este último sustituido por grupos éster (Esquema 21).43 40 M. D. Bachi, J. W. Epstein, Y. Herzberg-Minzly, H. J. E. Loewenthal, J. Org. Chem. 1969, 34, 126– 135. 6a A. G. Schultz, Chem. Commun. 1999, 1263–1271. 41 [a]A. G. Schultz, L. Pettus, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5433–5436. [b] A. G. Schultz, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 207–213. 42 T. J. Donohoe, M. Helliwell, C. A. Stevenson, T. Ladduwahetty, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3071– 3074. 43 T. J. Donohoe, P. M. Guyo, M. Helliwell, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 435–438. Introducción 40 Esquema 21. Reducción estereoselectiva con amidas y ésteres quirales. A pesar de la extensa aplicación que ha tenido, esta metodología presenta varias limitaciones debido principalmente al uso de NH3 líquido como disolvente, el escaso rango de electrófilos tolerados y las bajas regioselectividades que se obtienen en la mayoría de los casos. Además, es muy frecuente la aparición de reacciones competitivas como sobrerreduciones, dimerizaciones o reducciones de los sustituyentes presentes en el anillo. En este contexto, el grupo de Donohoe ha desarrollado uno de los avances más significativos en el campo, puesto que han llevado a cabo la reducción y posterior alquilación de diferentes sustratos heteroaromáticos sustituidos con grupos éster (pirroles,44 furanos45 y sales de piridinio46) en ausencia de amoníaco. La estrategia 44 T. J. Donohoe, R. R. Harji, R. P. C. Cousins, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1327–1330. Introducción 41 seguida consiste en el empleo de THF como disolvente, Li-naftaleno o Li-DBB (litio ditert-butilbifenilo) como fuente de electrones y el uso de una amina secundaria como agente protonante. De acuerdo con el mecanismo propuesto, se genera una especie dianiónica, que es capaz de desprotonar la amina presente en el medio de reacción, de forma que se genera un monoanión (enolato) que puede ser alquilado con diferentes electrófilos para dar compuestos monoalquilados. Como se ha mencionado anteriormente, la formación de enlaces C-C in situ durante una reducción de Birch resulta muy interesante desde un punto de vista sintético. Basándose en este concepto, Linker y colaboradores desarrollaron un método para la funcionalización de arenos a partir de ácidos carboxílicos aromáticos mediante un proceso de reducción de Birch-alquilación y posterior oxidación dando lugar a los correspondientes arenos ipso sustituidos (Esquema 22). Esta metodología se basa en una reducción de Birch/alquilación de ácidos carboxílicos aromáticos (1) y una subsecuente decarbonilación promovida por ácido clorosulfónico. De esta forma se obtuvieron diferentes arenos ipso sustituidos con buenos rendimientos con una amplia tolerancia a grupos funcionales.47 45 T. J. Donohoe, R. R. Harji, R. P. C. Cousins, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1331–1334. 46 T. J. Donohoe, D. J. Johnson, L. H. Mace, R. E. Thomas, J. Y. K. Chiu, J. S. Rodrigues, R. G. Compton, C. E. Banks, P. Tomcik, M. J. Bamford, O. Ichihara, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1071– 1084. 47 [a] K. Vorndran, T. Linker, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2489–2491. [b] T. Krüger, K. Vorndran, T. Linker, Chem. Eur. J. 2009, 15, 12082–12091. Introducción 48 Esquema 29. Adición secuencial electrófilo/nucleófilo en complejos [(η2-areno)Os(NH3)5]2+. En las reacciones de complejos [(η2-areno)Os(NH3)5]2+ se ha observado un elevado control de la regioselectividad en la formación de ciclohexadienos utilizando fenoles, anilinas y naftalenos como sustratos de partida.7b También se ha demostrado la posibilidad de formar complejos pentaaminosmio(II) con sustratos heteroaromáticos como el furano. Del mismo modo que con complejos [(η2-areno)Os(NH3)5]2+, estos compuestos pueden ser desaromatizados mediante la adición de un electrófilo y una posterior adición de un nucleófilo en ambos casos por la cara opuesta al metal, dando lugar a compuestos herocíclicos desaromatizados de gran interés en síntesis orgánica (Esquema 30).54 Esquema 30. Adición secuencial electrófilo/nucleófilo en complejos pentaaminosmio(II) de furano. A pesar de la gran utilidad del complejo [(η2-areno)Os(NH3)5]2+ y de su elevado potencial sintético, este sistema presenta una serie de limitaciones. Dado que el complejo metálico es aquiral, los productos obtenidos son racémicos, a no ser que se empleen auxilares quirales en el areno, dado que el cambio de ligandos en la esfera de coordinación del metal provoca que éste no pueda complejarse al areno.55 Por otra parte, 7b P. L. Smith, M. D. Chordia, W. D. Harman, Tetrahedron 2001, 57, 8203–8225. 54 [a] H. Chen, R. Liu, W. H. Myers, W. D. Harman, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 509–520. Para revisiones y aplicaciones de otros complejos pentaaminosmio(II) con pirrol y tiofeno, ver: [b] W. D. Harman, Chem. Rev. 1997, 97, 1953–1978. [c] B. K. Liebov, W. D. Harman, Chem. Rev. 2017, 117, 13721–13755. 55 S. D. Orth, J. Barrera, S. M. Rowe, L. E. Helberg, W. D. Harman, Inorg. Chim. Acta 1998, 270, 337– 344. Introducción 49 es necesario utilizar cantidades estequiométricas del complejo, lo que dada la toxicidad asociada al osmio y su elevado precio, hace necesario el desarrollo de nuevos sistemas alternativos para llevar a cabo estas transformaciones. Como alternativa se han desarrollado complejos η2 con arenos que presentan una reactividad similar al [Os(NH3)5]+2. En este contexto, Harman y colaboradores desarrollaron una segunda generación de complejos metálicos de Re(I), Mo(0) y W(0),7c mediante la formación de complejos tipo TpM(ácido-π)(L)(η2-naftaleno).56 Estos complejos se coordinan al sistema aromático a través de dos carbonos, haciendo al areno más reactivo frente a adiciones electrófilas y cicloadiciones. El empleo de estos nuevos complejos ha permitido acceder a sistemas policíclicos con elevada regioselectividad e incluso enantioselectividad a partir de precursores aromáticos sencillos (Esquema 31).57 Esquema 31. Desaromatización mediada por complejos η2 de renio. Adicionalmente, mediante la coordinación de arenos con este tipo de complejos metálicos se ha conseguido el acceso a compuestos bicíclicos58 y policíclicos59 estructuralmente complejos mediante reacciones de cicloadición de Diels-Alder en condiciones suaves (Esquema 32). 7c J. M. Keane, W. D. Harman, Organometallics 2005, 24, 1786–1798. 56 Tp = hidrotris(pirazolil)borato, M = Re(I), Mo(0) o W(0), ácido-π = CO o NO+ y L = ligando variable. 57 F. Ding, M. T. Valahovic, J. M. Keane, M. R. Anstey, M. Sabat, C. O. Trindle, W. D. Harman, J. Org. Chem. 2004, 69, 2257–2267. 58 M. D. Chordia, P. L. Smith, S. H. Meiere, M. Sabat, W. D. Harman, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10756–10757. 59 L. Strausberg, M. Li, D. P. Harrison, W. H. Myers, M. Sabat, W. D. Harman, Organometallics 2013, 32, 915–925. Introducción 50 Esquema 32. Síntesis de biciclooctenos [2.2.2] funcionalizados. 1.1.4.1. Complejos η6 Como se ha comentado anteriormente, en este tipo de complejos el metal retira carga de la nube π del anillo aromático, por lo que éste se vuelve susceptible a ataques nucleófilos. Así, el complejo metal-areno reacciona con nucleófilos dando lugar a aniones ciclohexadiénicos estabilizados por resonancia, que a continuación pueden reaccionar con un electrófilo para dar ciclohexadienos trans-1,2-difuncionalizados, tras la descomplejación oxidante del metal (Esquema 33).60 Esquema 33. Desaromatización mediante complejos η6. Desde la década de 1980 los complejos η6 más estudiados han sido los Cr(CO)3 y Mn(CO)3+.61 Sin embargo, otros complejos análogos, como FeCp+ y RuCp+, se han usado con éxito en reacciones de sustitución aromática pero han tenido escasa aplicación en química de desaromatizaciones. Las adiciones nucleófilas sobre complejos (η6-areno)Cr(CO)3 presentan ventajas debido a las condiciones suaves de reacción y a la elevada regioselectividad que se obtiene con arenos sustituidos como se puede observar en el Esquema 34. Después del ataque nucleófilo sobre el complejo (η6-areno)Cr(CO)3 121 se puede producir la adición de un electrófilo al intermedio aniónico 122 dando lugar a un ciclohexadieno 60 W. C. Wertjes, E. H. Southgate, D. Sarlah, Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 7996–8017. 61 [a] M. F. Semmelhack, Transition Metal Arene Complexes: Nucleophilic Addition. En: Comprehensive Organometallic Chemistry II; E. W. Abel (Ed.), Pergamon Press: Oxford, 1995; Vol. 12, 979-1015. [b] S. G. Davies, T. D. McCarthy, Transition Metal Arene Complexes: Side-chain Activation and Control of Stereochemistry. En: Comprehensive Organometallic Chemistry II; E. W. Abel (Ed.), Pergamon Press: Oxford, 1995; Vol. 12, 1039-1070. Introducción 51 disustituido trans (123). En función del electrófilo y los sustituyentes presentes en el areno, la eliminación del metal puede estar precedida por una inserción de CO dando lugar a las cetonas 124 (Esquema 34).62 Esquema 34. Desaromatización de complejos (η6-areno) Cr(CO)3. En aquellos casos en los que se obtienen cetonas, la química de los enolatos formados permite la introducción de un tercer sustituyente. En este sentido, Kündig y colaboradores han conseguido la adición nucleófila diastereoselectiva de nucleófilos a complejos de (η6-areno)Cr(CO)3 empleando auxiliares quirales y formando un centro cuaternario mediante la alquilación en α al carbonilo, después de la descomplejación del metal. De esta forma, los autores consiguieron completar la síntesis asimétrica de acetoxitubipofurano (Esquema 35). 63 62 E. P. Kündig, A. Bellido, K. P. Kaliappan, A. R. Pape, S. Radix, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 342– 351. 63 E. P. Kündig, R. Cannas, M. Laxmisha, L. Ronggang, S. Tchertchian, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5642–5643. Introducción 52 Esquema 35. Síntesis de acetoxitubipofurano mediada por (η6-areno) Cr(CO)3. Los complejos de Mn(CO3)+ poseen un carácter más electrófilo que los complejos análogos de cromo, por lo que es mayor el rango de nucleófilos que puede utilizarse con ellos, sin embargo la adición de un nucleófilo seguida de la descomplejación del metal lleva a la rearomatización del sistema en la mayoría de los casos.64 La metodología empleada para obtener productos desaromatizados consiste en el tratamiento secuencial con dos nucleófilos. De forma general, la primera adición del nucleófilo (hidruros o carbaniones) ocurre por la cara opuesta al metal, formando un complejo neutro y estable (130) que puede reaccionar con otro nucleófilo (Esquema 36).7a La adición del segundo nucleófilo puede proceder por dos vías diferentes de acuerdo a la naturaleza del nucleófilo empleado. Si se emplea un nucleófilo fuerte,65 este reacciona directamente con el intermedio 130 en un segundo ataque por la cara cara opuesta al metal, dando lugar a la formación de ciclohexadienos cis disustituidos de tipo 132. 64 [a] Y. K. Chung, P. G. Williard, D. A. Sweigart, Organometallics 1982, 1, 1053–1056. [b] M. Brookhart, A. Lukács, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4161–4166. 7a A. R. Pape, K. P. Kaliappan, E. P. Kündig, Chem. Rev. 2000, 100, 2917–2940. 65 B. C. Roell, K. F. McDaniel, W. S. Vaughan, T. S. Macy, Organometallics 1993, 12, 224–228. Introducción 53 Esquema 36. Doble adición nucleófila sobre complejos (η6-areno)Mn(CO)3+. La segunda vía de reacción implica la activación del complejo metálico tras la primera adición nucleófila, mediante el reemplazo de un ligando CO por NO+ (por tratamiento con NOPF6), generando una especie catiónica más reactiva (131) (Esquema 36).66 Esta especie catiónica puede reaccionar por dos vías diferentes dependiendo de la naturaleza del nucleófilo empleado; así, cuando se utilizan nucleófilos más blandos, como reactivos de Grignard, el ataque se produce por la cara opuesta al metal dando lugar a ciclohexadienos cis del tipo 132, mientras que cuando se emplean nucleófilos más duros, como organolíticos, se produce el ataque sobre un ligando CO del metal seguido una eliminación reductora, dando lugar a ciclohexadienos trans que incorporan un grupo carbonilo (133). De forma general, la esteroquímica del producto desaromatizado dependerá del nucleófilo empleado, así se obtendrá un ciclohexadieno cis con nucleófilos blandos o trans con nucleófilos duros.67 Aunque los complejos más estudiados son aquellos basados en cromo y manganeso, más recientemente se han utilizado complejos de (η6-areno)RuCp+ en desaromatizaciones. En este contexto Pigge y colaboradores han sintetizado espirolactamas estereoselectivamente a partir de complejos de rutenio con buenos rendimientos (Esquema 37).68 66 R. D. Pike, D. A. Sweigart, Synlett 1990, 565–571. 67 S. Woodward, Tetrahedron 2002, 58, 1017–1050. 68 F. C. Pigge, R. Dhanya, D. C. Swenson, Organometallics 2009, 28, 3869–3875. Introducción 54 Esquema 37. Desaromatización mediada por compejos (η6-areno)RuCp+. 1.2. Desaromatizaciones desarrolladas en el grupo de investigación. 1.2.1. Reagrupamiento estanna-Brook En nuestro grupo de investigación se ha desarrollado un método de síntesis enantioespecífica de α-aminocetonas basado en la adición de reactivos organolíticos a oxazolidinonas (Esquema 38).69 Esquema 38. Síntesis enantioespecífica de α-aminocetonas desarrollada en el grupo. A continuación, con el propósito de hacer extensiva la metodología para sintetizar sustratos análogos como α-amino-acilestannanos, se estudió la adición de reactivos de trialquilestannil-litio a la oxazolidinona derivada de la L-alanina. En lugar de obtener el producto estannilado esperado, se observó la formación de un nuevo producto que se identificó como el dímero 140 (Esquema 39). Esquema 39. Dímero derivado de la oxazolidinona 139. El mecanismo propuesto para explicar este resultado se muestra en el Esquema 40. Tras la adición del nucleófilo de estaño al carbono carboxílico se produce un 69 M. R. Paleo, M. I. Calaza, F. J. Sardina, J. Org. Chem. 1997, 62, 6862–6869. Introducción 55 reagrupamiento estaño-litio, análogo al reagrupamiento de Brook70 entre el silicio y el litio, por lo que denominamos este proceso reagrupamiento estanna-Brook. Esquema 40. Mecanismo propuesto para la formación de dímeros de oxazolidinonas. Cuando se amplió este estudio usando como sustratos otras oxazolidinonas sustituidas y derivados de ácidos carboxílicos aromáticos (ésteres y amidas) se obtuvieron los correspondientes productos de dimerización intrae intermolecular (Esquema 41).71 Esquema 41. Reacción de derivados de ácidos carboxílicos con reactivos de estaño. 70 A. G. Brook, Acc. Chem. Res. 1974, 7, 77–84. 71 M. R. Paleo, M. I. Calaza, P. Graña, F. J. Sardina, Org. Lett. 2004, 6, 1061–1063. Introducción 56 Sin embargo, cuando esta metodología se aplicó a diésteres aromáticos de tipo ftalato y tereftalato se observó que la reacción de estos frente a Me3SnLi conducía a la formación de los derivados desaromatizados (Esquema 42).72 Esquema 42. Reacción de ftalato y tereftalato de diisoprilo con Me3SnLi. El mecanismo propuesto para esta transformación se muestra en el Esquema 43. La adición del organoestannano a uno de los grupos carbonílicos conduce a la formación de un alcóxido estannilado, que experimenta un reagrupamiento estanna-Brook para dar lugar al carbanión correspondiente, que se equilibra para formar el enolato (más estable). La adición de un segundo equivalente de Me3SnLi al intermedio 159, genera un bisenolato de litio en el medio de reacción que, en una etapa final de protonación (cinética o termodinámica) o de alquilación, da lugar a los productos ciclohexadiénicos observados (Esquema 43). 72 P. Monje, P. Graña, M. R. Paleo, F. J. Sardina, Org. Lett. 2006, 8, 951–954. Introducción 57 Esquema 43. Propuesta mecanística para la formación de bis-enolatos mediante reagrupamiento estanna-Brook. La existencia del bis-enolato 160 intermedio se demostró mediante experimentos de RMN de 1H, 13C y 119Sn. De este modo, cuando se analizó el espectro de una mezcla de MeLi (250 mol%) con Me6Sn2 (250 mol%) tratada con ftalato de diisopropilo en THF-d8 a –78 °C, se pudo observar la desaparición de las señales del fatalato de partida, así como la aparición de nuevas señales consistentes con la estructura propuesta para el bisenolato intermedio 160.73 Dado que era posible generar bis-enolatos con gran facilidad mediante reagrupamiento estanna-Brook, se profundizó en el estudio de generación y reactividad de estas especies, aplicando esta medología a diferentes diésteres aromáticos. De esta forma, los diésteres derivados de ftalatos y tereftalatos permitieron la obtención de sistemas bicíclicos con buenos rendimientos tras tratamiento de los bis-enolatos intermedios con diferentes bis-electrófilos (Esquema 44).72 73 P. Monje Fernández Estabilidad relativa de compuestos organolíticos polifuncionalizados y aplicaciones sintéticas del reagrupamiento estanna-Brook. Tesis Doctoral. Universidade de Santiago de Compostela, 2006. 72 P. Monje, P. Graña, M. R. Paleo, F. J. Sardina, Org. Lett. 2006, 8, 951–954. Introducción 64 pudieron ser atrapados con diferentes bis-electrófilos para formar los correspondientes biciclos fusionados (Figura 4).77,79 Figura 4. Biciclos sintetizados a partir ftalatos sustituídos con Na/Naft. Estas condiciones se aplicaron también a sistemas aromáticos con los diésteres en posiciones para. Curiosamente, se observó que para estos sistemas se obtenían mejores resultados cuando se empleaba como metal reductor litio en lugar de sodio. De este modo, cuando se trataron diferentes p-diésteres aromáticos con mezclas de litio (2000 mol%) y naftaleno (220 mol%) se logró la obtención de sistemas dialquilados a partir de tereftalatos y diésteres derivados de naftalenos (Figura 5).81 Figura 5. Síntesis de sistemas bicíclicos mediante uso de Li/C10H8. El proceso de desaromatización-alquilación sobre el 9,10-antraceno diéster 169b permitió la síntesis de sistemas bicíclicos [n.2.2] con anillos de tamaño medio y grande (n = 2-20) con rendimientos de moderados a excelentes sin tener que recurrir a condiciones 77 G. Prado Novo Alquilaciones diastereoselectivas de bis-enolatos: síntesis de sistemas bicíclicos y carbociclos de tamaño medio. Tesis Doctoral. Universidade de Santiago de Compostela, 2014. 79 G. Prado, A. X. Veiga, F. Fernández-Nieto, M. R. Paleo, F. J. Sardina, Org. Lett. 2015, 17, 2054– 2057 81 R. Lobato, A. X. Veiga, J. Pérez-Vázquez, F. Fernández-Nieto, M. R. Paleo, F. J. Sardina, Org. Lett. 2013, 15, 4090–4093. Introducción 65 de alta dilución. La importancia de factores entrópicos en la ciclación se pone de manifiesto al facilitarse la misma mediante la incorporación de restricciones en la rotación de los enlaces de la cadena de los electrófilos empleados (Esquema 52). Esquema 52. Formación de biciclos [n.2.2] a partir de 169b. Una vez estudiado en profundidad el proceso de desaromatización-ciclación de diésteres aromáticos se amplió el estudio a procesos de monoalquilación. Aplicando las condiciones optimizadas previamente para el proceso de desaromatización-ciclación, se logró la monoalquilación regioselectiva y eficiente de ftalatos en la posición α al enolato usando diferentes monoelectrófilos (Esquema 53). En todos los casos estudiados se observó la formación de un único diastereoisómero en los productos monoalquilados, que se identificó como el isómero con disposición trans de los grupos éster por difracción de rayos X. Introducción 66 Esquema 53. Síntesis regioselectiva de dienos monoalquilados a partir de ftalato de diisopropilo. Sintéticamente, la característica más interesante de este tipo de estructuras es que poseen un protón relativamente ácido, lo que en principio permitiría generar el enolato derivado mediante tratamiento con una base adecuada, e introducir a continuación otro electrófilo. De esta forma, empleando NaOiPr como base y usando diferentes biselectrófilos, se consiguieron sintetizar con buenos rendimientos espirociclos de diferentes tamaños a partir del dieno alquilado 200 (Esquema 54). Esquema 54. Síntesis de espirociclos 203a-e. Introducción 67 Buscando ampliar el rango de electrófilos estudiados, se estudió el proceso desaromatización-alquilación con un yoduro secundario, observando la formación del correspondiente producto de alquilación en la posición α al enolato (Esquema 55). Esquema 55. Reactividad de ftalato de diisopropilo frente a yoduro de isopropilo. A la vista de este resultado nos planteamos ampliar los estudios realizados, abarcando reacciones de alquilación de bis-enolatos con electrófilos que presenten mayores demandas estéricas que los estudiados hasta la fecha, trabajo que se ha abordado en la presente tesis doctoral. 2. Objetivos Objetivos 71 2. Objetivos Nuestro grupo de investigación ha venido estudiando desde hace varios años los procesos de desaromatización de arenos que conducen a la formación de bis-enolatos y su posterior monoy dialquilación para dar sistemas de mayor complejidad estructural. El objetivo general de esta tesis doctoral consiste en la investigación de la reactividad de bis-enolatos derivados de diésteres aromáticos frente a electrófilos que presenten mayor impedimento estérico que los electrófilos anteriormente estudiados en el grupo. El primer punto de estudio de este trabajo consiste en evaluar las condiciones de reacción que permitan preparar de forma eficiente productos de monoalquilación del bisenolato derivado de ftalato de diisopropilo 187 con electrófilos estéricamente muy impedidos. Además, se plantea estudiar la regioselectividad del proceso de alquilación (α o γ) y analizar los factores que influyan o determinen la regioselectividad del proceso (Esquema 56). Esquema 56. Estudio de la regioselectividad de la alquilación del bis-enolato 187. Una vez optimizada una metodología que nos permita alquilar el bis-enolato 93 con electrófilos altamente impedidos, con el fin de aumentar el valor sintético de la metodología desarrollada, se investigará la posibilidad de sintetizar moléculas estructuralmente más complejas mediante alquilaciones sucesivas, a través de la formación de múltiples enlaces carbono-carbono en una única operación sintética, tal y como se propone en el Esquema 57. Esquema 57. Aproximación a la síntesis de sistemas bicíclicos. Objetivos 72 Un segundo objetivo de esta tesis se centra en el estudio de síntesis y reactividad de ciclohexadienonas iniciado previamente en el grupo de investigación. Para ello se generarán enolatos del tipo 209 y se someterán a una posterior etapa de oxidación empleando oxígeno molecular como electrófilo (Esquema 58). Esquema 58. Estudio de oxidación de enolatos tipo 209. Una vez optimizada la metodología que nos permita acceder a sistemas de tipo ciclohexadienona (210), se investigarán las diferentes posibilidades sintéticas que ofrecen esta familia de compuestos para acceder a estructuras de mayor valor sintético y complejidad estructural, de una forma eficiente y en pocas etapas sintéticas (Esquema 59). Esquema 59. Estudio de reactividad de cetonas tipo 210. . 3. Discusión de resultados Discusión de resultados 80 Esquema 62. Estudio de la alquilación del bis-enolato 151a con electrófilos secundarios. En la Tabla 2 se recogen los resultados obtenidos en la alquilación del bis-enolato 160 con yoduros cicloalquílicos. El tratamiento del ftalato 151a bajo las condiciones estándar de formación del bis-enolato y alquilación utilizando yodociclopentano condujo a 205c con un 67% de rendimiento (entrada 1). Curiosamente, la obtención de 205c resultó ser regioy diastereoselectiva, observándose únicamente la formación de un único regioy diastereómero. Al aumentar el tamaño del anillo a 6 átomos de carbono se observó una disminución de la regioselectividad del proceso. En concreto, al tratar el bisenolato 160 con yodociclohexano se lograron aislar e identificar dos regioisómeros, correspondientes a las alquilaciones en las posiciones α y γ del enolato, con rendimientos del 74% y 7% respectivamente (entrada 2).85 De forma análoga, al usar como electrófilo yodocicloheptano se observó la formación de los dos correspondientes regiosiómeros derivados de las alquilaciones en las posiciones α y γ, con rendimientos del 51% y 25%, respectivamente (entrada 3). Del mismo modo, cuando se usó yodociclooctano se aislaron los regioisómeros correspondientes a las alquilaciones en las posiciones α y γ con un 34% y 21% de rendimiento, respectivamente (entrada 4). Como se puede observar, al aumentar el tamaño del anillo (de 6 a 8 átomos), la relación de los productos de alquilación α:γ disminuye en la serie ciclohexano (10:1) > cicloheptano (~5:2) > ciclooctano (~3:2). Creemos que la pérdida de la regioselectividad observada se debe al mayor volumen estérico de los electrófilos de mayor tamaño de anillo, y a que en el proceso de alquilación en α se genera un carbono tetrasustituido, mientras que en el proceso de alquilación en γ se genera un carbono trisustituido, que presenta una menor demanda estérica con respecto al sustituyente introducido. Así, cuanto más voluminoso es el grupo cicloalquílico, más se ve favorecida la alquilación del bis-enolato a través de la posición γ. 85 El producto de alquilación en posición γ no pudo ser aislado en su forma desaromatizada debido a la facilidad con la que estos sistemas evolucionan para recuperar la aromaticidad. Los rendimientos descritos corresponden a los productos alquilados rearomatizados. Discusión de resultados 81 Tabla 2. Resultados del estudio de alquilación con yoduros cicloalquílicos.[a] Entrada n 205 (%) 217 (%) 1 3 205c, 67 - 2 4 205d, 74 217d, 7 3 5 205e, 51 217e, 25 4 6 205f, 34 217f, 21 [a] Condiciones: i) Na/C10H8 durante 6 horas a –78 °C. ii) yodocicloalcano (110 mol%) en DMF durante 16 horas a –30 °C. iii) HOAc. [b] Los yoduros de ciclopropilo y ciclobutilo no están disponibles comercialmente. 3.3. Influencia del grupo saliente. Como se ha comentado anteriormente, el uso de bromuro como grupo saliente también es viable en la reacción de alquilación de bis-enolatos, de hecho, en el caso concreto de los 2-halopropanos se obtuvo un mejor rendimiento con el bromuro que con el yoduro correspondiente (Br = 80%, I = 72%). La posibilidad de usar bromuros nos abre, además, la puerta para ampliar el estudio a los cicloalcanos de anillos más pequeños, puesto que la serie bromocicloalcanos con anillos de 3 a 8 átomos de carbono se encuentra comercialmente disponible. En este sentido, empleando las condiciones experimentales descritas con anterioridad, se ensayó la reacción de alquilación usando bomociclopropano como electrófilo, observando en el espectro de RMN-1H del producto bruto de reacción una mezcla de productos desaromatizados en la que no se apreció la presencia de productos de alquilación (Esquema 63). Esquema 63. Estudio de alquilación con bromociclopropano. Discusión de resultados 82 Ante la falta de reactividad observada, se decidió forzar las condiciones de reacción aumentando la temperatura durante la etapa de alquilación, dejando subir la mezcla de reacción a temperatura ambiente y manteniendo el tiempo de reacción (16 h). En estas condiciones se recuperó únicamente el ftalato aromático de partida (151a), sin detectarse la presencia de productos desaromatizados en el espectro de RMN-1H del producto bruto de reacción. Posiblemente este comportamiento se debe a la inestabilidad del bis-enolato a altas temperaturas, las cuales favorecen la recuperación de la aromaticidad del sistema. Sin embargo, la reacción de alquilación usando como electrófilos bromuros de ciclobutano y ciclopentano sí condujo regioselectivamente a los correspondientes productos alquilados en posición α, 205b y 205c, con buenos rendimientos del 86 y 84%, respectivamente (Esquema 64). Esquema 64. Reactividad de la reacción del bis-enolato con electrófilos secundarios. Discusión de resultados 83 Al continuar el estudio de las alquilaciones con los bromuros de anillos más grandes se observó que para los anillos de 6 y 7 átomos de carbono la reacción es regioselectiva, aislándose exclusivamente los productos de alquilación en la posición α 205d y 205e, con rendimientos del 79 y del 83% respectivamente, aunque en los espectros de RMN-1H de los productos brutos de reacción se aprecian trazas de producto alquilado en posición γ (analizados tras rearomatización). De forma similar, al usar bromociclooctano como electrófilo se aisló el regioisómero de alquilación en posición α 205f con un 80% de rendimento, acompañado de un 3% del regioisómero 217f, producto de la alquilación en posición γ (tras rearomatización). Al observar las diferencias en la regioselectividad de la alquilación al pasar de yoduro a bromuro como grupo saliente, decidimos evaluar la reactividad de cicloalquiltosilatos de tamaño de anillo de 6, 7 y 8 átomos de carbono (Esquema 65). En todos los casos estudiados se observó que únicamente se formaba el regioisómero alquilado en posición α, aunque el rendimiento era notablemente inferior (205d: 22%, 205e: 56%, 205f: 47%) al obtenido con los haluros análogos. Esquema 65. Reactividad de ftalato de diisopropilo con tosilatos secundarios. Creemos que la mayor regioselectividad que muestran las reacciones de los bromuros y tosilatos frente a los yoduros en la alquilación del bis-enolato 160 se debe a la tendencia de los electrófilos duros (bromuros y tosilatos) a reaccionar por la posición más dura (α) del bis-enolato, mientras que los correspondientes yoduros presentan una cierta tendencia a reaccionar por la posición nucleófila más blanda del bis-enolato. Como se ha comentado anteriormente, la reacción de alquilación del bis-enolato derivado del ftalato de diisopropilo con los electrófilos estudiados condujo a la Discusión de resultados 84 formación de un único diastereoisómero en todos los casos. Con el fin de conocer la estereoquímica relativa de los dos estereocentros formados en la alquilación (seguida de protonación del monoenolato intermedio) se realizaron experimentos nOe que, desafortunadamente, no fueron concluyentes. Por ello, decidimos reducir el diéster alquilado 205d para obtener un producto que fuese cristalizable. Así, se trató 205d con LiAlH4 a temperatura ambiente durante 24 horas en THF, obteniéndose el correspondiente diol 218 con un rendimiento del 96%. Al no poder obtener un cristal apropiado del diol, decidimos transformarlo en un diéster del ácido 4-bromobenzoico que tuviese mayores probabilidades de ser cristalino. De este modo, al tratar el diol 218 con DMAP, trietilamina y cloruro de 4-bromobenzoílo en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 24 horas se aisló el diéster 219 con un 82% de rendimiento (Esquema 66). Esquema 66. Síntesis del diéster 219. El sólido blanco obtenido se pudo cristalizar de una mezcla de dioxano: iPrOH, lo que nos permitió obtener cristales adecuados para su estudio por difracción de rayos X. Como se puede observar en la Figura 8, la disposición de los grupos éster es trans. Esta disposición de los ésteres es similar a la que se observa en los productos alquilados con electrófilos primarios. Discusión de resultados 85 Figura 8. Estructura de rayos X de 219. Los ciclohexadienos 205 tienden a equilibrarse lentamente hacia el isómero totalmente conjugado (termodinámico), dado que éste es más estable. Valiéndonos de esta tendencia, decidimos parar la reacción de alquilación por adición de iPrOH en lugar de HOAc, y agitar la mezcla de reacción durante 3 horas a –30 °C para equilibrar el isómero cinético hacia el isómero totalmente conjugado (Esquema 67). En estas condiciones, fue posible preparar los isómeros posicionales termodinámicos 220a-f con rendimientos comparables a los obtenidos para los isómeros cinéticos. Discusión de resultados 86 Esquema 67. Alquilación de 151a con bromuros secundarios. 3.4. Influencia del impedimento estérico en el electrófilo en la regioselectividad de la alquilación. Ante los resultados obtenidos con la serie de haloalcanos cíclicos como electrófilos, decidimos estudiar el efecto que tendría sobre la regioselectividad del proceso de alquilación el empleo de electrófilos secundarios de mayor impedimento estérico. Para ello se seleccionaron los electrófilos que se muestran en la Figura 9, que presentan grupos voluminosos en posiciones adyacentes al carbono que porta el grupo saliente, así como un haluro que presenta un centro electrófilo quiral, puesto que de este modo se podría estudiar el grado de estereoespecificidad de la reacción de alquilación. Discusión de resultados 87 Figura 9. Electrófilos secundarios voluminosos estudiados en la alquilación de 151a. Los yoduros seleccionados se sintetizaron a partir de los correspondientes alcoholes siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía.86,87,88 De este modo, el tratamiento de los alcoholes con PPh3, imidazol y yodo en CH2Cl2 durante 24 horas a temperatura ambiente condujo a la formación de los derivados yodados con rendimientos del 25% (221), 45% (222), 65% (223) y del 73% (224) respectivamente. Una vez sintetizados los electrófilos seleccionados, se ensayaron las reacciones de alquilación del bis-enolato utilizando las condiciones optimizadas previamente. Al tratar el ftalato 151a con sodio y naftaleno en las condiciones habituales, seguido de la adición de 223 en DMF durante 16 horas, se observó la formación de una mezcla de estereoisómeros cis/trans alquilados regioselectivamente en la posición γ del enolato (Esquema 68), acompañados del diéster aromático 226a, producto debido a la rearomatización parcial del anillo de 6 miembros. Dado que la presencia de 226a dificulta en gran medida la purificación, se decidió incluir una etapa de oxidación final antes de la elaboración para transformar la mezcla de productos alquilados en el compuesto rearomatizado 226a y obtener así un único producto de reacción. Esquema 68. Reactividad del bis-enolato frente 3-yodo-2,5-dimetilpentano. En la Tabla 3 se muestran los resultados obtenidos del estudio de la alquilación/oxidación, evaluando diferentes agentes oxidantes y condiciones de tiempo y 86 A. P. Cinderella, B. Vulovic, D. A. Watson, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7741–7744. 87 R. Shen, T. Iwasaki, J. Terao, N. Kambe, Chem. Commun. 2012, 48, 9313–9315. 88 J. Yi, X. Lu, Y. Y. Sun, B. Xiao, L. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12409–12413. Discusión de resultados 88 temperatura. Iniciamos el estudio tratando el enolato monoalquilado 227 con aire seco a −30 °C durante 1 hora (entrada 1), lo que condujo a la formación de un único producto, el ftalato 226a, que se aisló con un rendimiento de tan sólo el 23%. Creemos que este bajo rendimiento se debe a la hidrólisis parcial de los ésteres debido a la generación de peróxido en el medio de reacción durante la etapa de aromatización. Para tratar de minimizar esta reacción competitiva, decidimos disminuir el tiempo de reacción manteniendo la temperatura constante. Se observó una mejora del rendimiento (39%) al disminuir el tiempo a 30 minutos (entrada 2), que se incrementó discretamente (44%) al burbujear aire durante sólo 15 minutos (entrada 3). Al bajar la temperatura de reacción a −50 °C y burbujear aire seco durante 15 minutos el rendimiento se mantuvo prácticamente invariado (49%), pero se observó que la rearomatización del sistema no era completa (entrada 4). Al disminuir la temperatura hasta los −78 °C se consiguió mejorar notablemente el rendimiento hasta un 57% (entrada 5), aunque fue necesario alargar el tiempo de reacción a 1 hora para que la aromatización fuese completa (64% de rendimiento, entrada 6). Afortunadamente, el rendimiento aumentó hasta un 75% (entrada 7) al usar oxígeno puro como oxidante en las mismas condiciones de tiempo y temperatura (−78 °C durante 1 hora), destacando que el empleo de oxígeno puro hace que la reacción sea notablemente más limpia. También se evaluó la posibilidad de llevar a cabo la aromatización en dos etapas. Para ello, se protonó el enolato intermedio con HOAc y el producto bruto de reacción se trató con DDQ en tolueno (entradas 8 y 9), consiguiéndose aislar en ftalato 226a con un 71% de rendimiento tras 10 horas a reflujo.89 Si bien el rendimiento es comparable entre el uso de O2 y DDQ como agentes rearomatizantes, decidimos usar el primero como oxidante en los siguientes experimentos puesto que el tiempo de reacción es menor, conlleva sólo una etapa de reacción y se generan menos residuos y de menor toxicidad. 89 A. V. Vorogushin, A. V. Predeus, W. D. Wulff, H. J. Hansen, J. Org. Chem. 2003, 68, 5826–5831. Discusión de resultados 89 Tabla 3. Estudio de aromatización con diferentes oxidantes.[a] Entrada Oxidante T (°C) t (h) 226a (%) 1 Aire seco[ab] −30 1 23 2 Aire seco[b] −30 0.5 39 3 Aire seco[b] −30 0.25 44 4 Aire seco[b] −50 0.25 53[c] 5 Aire seco[b] −78 0.5 46[c] 6 Aire seco[b] −78 1 66 7 O2[d] −78 1 75 8 DDQ[e] 110 5 56[c] 9 DDQ[e] 110 10 71 [a] Condiciones: i) Na/C10H8 durante 6 horas a –78 °C. ii) yoduro X (110 mol%) en DMF durante 16 horas a – 30 °C. iii) Oxidante, temperatura y tiempo indicados [b] Aire seco obtenido a partir de aire comprimido pasado por sucesivas columnas de KOH y CaCl2. [c] Aromatización incompleta. [d] Oxígeno puro. [e] El producto bruto de la reacción se trató con DDQ (220 mol%), en tolueno a reflujo. Una vez establecidas las condiciones optimizadas para el proceso de oxidación, se estudiaron otros electrófilos que presentasen diferentes sustituciones con el fin de conocer la regioselectividad del sistema (ver Figura 9). Así, cuando se generó el bisenolato derivado de 151a en las condiciones habituales, y a continuación, se trató el intermedio obtenido con 3-yodo-2,2-dimetilbutano en DMF durante 16 horas a −30 °C, con burbujeo posterior de O2 durante 1 hora a −78 °C, se aisló un único producto aromático de reacción, procedente de la alquilación en la posición γ, en un 64% de rendimiento (Esquema 69). Discusión de resultados 96 reacciones de sustitución nucleófila, debido a factores estéricos y/o electrónicos. La baja reactividad en procesos SN1 se atribuye al hecho de que una configuración planar en el carbono cabeza de puente está fuertemente desfavorecida debido a la estructura de estos sustratos.93 Por otra parte, se puede descartar una reacción vía SN2, puesto que la aproximación del nucleófilo al carbono cabeza de puente por el lado opuesto al grupo saliente no es posible por razones estéricas. Posiblemente esta alquilación se produce mediante una reacción SRN1, dado que el éxito de la misma depende del metal utilizado en el proceso de desaromatización (aunque no se puede descartar que el proceso sea SN1). Así, nuestros intentos de alquilación con litio/naftaleno sólo condujeron a mezclas de productos desaromatizados no alquilados. Con el fin de intentar mejorar el rendimiento del proceso, se estudiaron modificaciones de las condiciones originales de reacción, cuyos resultados se presentan en la Tabla 4. En primer lugar, decidimos subir la temperatura de la etapa de alquilación, manteniendo las demás variables sin modificar. Así, al tratar el bis-enolato 160 con 1-yodoadamantano durante 16 horas a 0 °C, se aisló 226f con un 55% de rendimiento, acompañado de una importante proporción del ftalato de partida 151a (27%) (entrada 1). El rendimiento disminuye hasta un 49% cuando la alquilación se realiza a temperatura ambiente (entrada 2), con un ligero aumento en la proporción del ftalato 151a de partida (31%). Creemos que el descenso del rendimiento al subir la temperatura se debe a que en estas condiciones el bis-enolato generado en la etapa anterior es menos estable que a temperaturas más bajas, lo que conduce a la rearomatización del sistema antes de que se produzca la alquilación. Cuando se aumentó el exceso de electrófilo empleado a 250 mol% manteniendo la temperatura a –30 °C (entrada 3), el rendimiento fue similar al obtenido con 110 mol%. También evaluamos el uso de un bromuro como grupo saliente; de este modo, cuando el bis-enolato se trató con 1-bromoadamantano como electrófilo no se observó la formación del producto alquilado en el espectro de RMN-1H del producto bruto de reacción sino únicamente la presencia de 151a (entrada 4). Finalmente, con las condiciones optimizadas fue posible escalar la reacción hasta 1 g de ftalato de partida sin apenas pérdida de rendimiento (53%, entrada 5). 93 [a] E. W. Della, P. M. W. Gill, C. H. Schiesser, J. Org. Chem. 1988, 53, 4354–4357. [b] P. Müller, J. Mareda, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1017–1024. Discusión de resultados 97 Tabla 4. Optimización de las condiciones de la reacción de alquilación con 1yodoadamantano.[a] Entrada X T (°C) Ad-X (mol%) 226f (%) 151a (%) 1 I 0 110 55 27 2 I t.a. 110 49 31 3 I –30 250 60 9 4 Br –30 110 - > 80 5 I –30 110 53b 11 [a] Condiciones: i) Na (1000 mol%)/C10H8 (110 mol%) durante 6 h a –78 °C. ii) Ad-X (x mol%) en DMF durante 16 horas a la temperatura indicada. iii) O2 a -78 °C. [b] Reacción a escala de 1 g de ftalato 1. En vista de que no fue posible mejorar los resultados iniciales de la reacción anterior modificando las condiciones estándar, decidimos estudiar el alcance de la reacción con diferentes haluros terciarios en las condiciones experimentales optimizadas previamente para electrófilos secundarios. De este modo, cuando se usó como electrófilo yoduro de t-butilo se aisló el correspondiente ftalato 226g con un 53% de rendimiento. Curiosamente, cuando se ensayó la reacción con el bromuro análogo, sí fue posible obtener el producto de alquilación 226g que se aisló con un 47% de rendimiento. Este resultado pone de manifiesto que es posible llevar a cabo la reacción de alquilación usando bromuro como grupo saliente, aunque cuando se había usado como electrófilo 1bromoadamantano no se observó la formación del producto alquilado correspondiente, lo que parece indicar un cambio en el mecanismo al cambiar el electrófilo. Adicionalmente, cuando la desaromatización se llevó a cabo con litio/naftaleno y se usó como electrófilo yoduro de t-butilo, se aisló el producto de alquilación con un rendimiento del 46%, ligeramente inferior al obtenido usando sodio como metal reductor. Para comprobar que era posible extender el proceso de alquilación a otros bromuros, decidimos usar 2-bromo-2-metilbutano como electrófilo, aislándose el ftalato 226h con un 59% de rendimiento. Cuando se utilizaron los yoduros sintetizados 1-yodo- Discusión de resultados 98 1-metilciclohexano y 6-yodo-2,6-dimetiloctano94 en las condiciones habituales de reacción fue posible aislar los correspondientes productos alquilados aromáticos 226i y 226j con rendimientos del 42% y 49%, respectivamente. Finalmente evaluamos la viabilidad de la reacción en presencia de electrófilos que presentasen alguna funcionalización en su estructura. Lamentablemente, con ninguno de los sustratos estudiados (heptafluoro-2-yodopropano y 2-yodo-2-metilpropanonitrilo) fue posible aislar el correspondiente producto alquilado, ya que en ambos casos en el espectro de RMN-1H del producto bruto de reacción se observó la formación de productos de descomposición, posiblemente debido a la baja estabilidad de los yoduros de partida empleados en el medio de reacción (Esquema 79). Esquema 79. Alcance de la reacción de alquilación con haluros terciarios. 3.6. Estudio de la influencia de la naturaleza del diéster. Con el fin de comprobar si la reactividad observada estaba influenciada por los grupos alquilo de los ésteres, decidimos evaluar otros ftalatos en la reacción de formación del bis-enolato y su posterior alquilación con 1-yodoadamantano como electrófilo modelo, por ser este el que mejores rendimientos proporciona. Se eligieron para este estudio la serie de ftalatos que se muestran en la Figura 11; los ésteres de metilo 94 A. S. Dudnik, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10693–10697. Discusión de resultados 99 (151b), hexilo (151c) y fenilo (151e) son comerciales, mientras que el ftalato de di-t-butilo se preparó a partir de 151b siguiendo el procedimiento descrito en biliografía.95 Figura 11. Ftalatos estudiados en la reacción de alquilación-oxidación con 1-yodoadamantano. El tratamiento de los ftalatos derivados de ésteres alquílicos 151b-d con 1000 mol% de sodio y 110 mol% de naftaleno en THF a −78 °C durante 6 horas, seguido de la adición de 1-yodoadamantano y una etapa final de oxidación por tratamiento con O2 condujo a la formación de los correspondientes ftalatos alquilados en posición γ, con rendimientos que oscilan entre 48 y 56%. Como se puede observar en el Esquema 80, el uso de un éster primario condujo a la formación del producto de alquilación 237a con un rendimiento del 48%, ligeramente inferior a los obtenidos con el éster ciclohexílico (237b, 56%) y el éster t-butílico (237c, 55%). El menor rendimiento obtenido con el derivado metílico no es inesperado, puesto que anteriormente se había observado un descenso similar del rendimiento en reacciones de dialquilación.77 Creemos que esta disminución del rendimiento puede deberse a la hidrólisis parcial de los ésteres metílicos en el medio de reacción o durante la elaboración. Cuando se aumenta el impedimento estérico del éster secundario, el rendimiento disminuye ligeramente (237b, 56%) en comparación con el éster de diisopropilo (226f, 62%). Por otra parte, cuando se ensayó la reacción con un éster aromático (151e) se recuperó únicamente el ftalato de partida. Cuando se repitió la reacción omitiendo la etapa de oxidación, se observó en el espectro de RMN-1H del producto bruto de reacción la presencia de compuestos desaromatizados sin alquilar; de modo que a pesar de que en las condiciones utilizadas sí se genera el bis-enolato, no es posible alquilar este dianión en las condiciones estudiadas. 95 V. A. Vasin, V. V. Razin, Synlett 2001, 5, 658–660. 77 G. Prado Novo Alquilaciones diastereoselectivas de bis-enolatos: síntesis de sistemas bicíclicos y carbociclos de tamaño medio. Tesis Doctoral. Universidade de Santiago de Compostela, 2014. Discusión de resultados 100 Esquema 80. Formación de diferentes ftalatos sustituidos. 3.7. Aplicaciones de la reacción de alquilación a otros sustratos. La facilidad con la que el bis-enolato 160 es alquilado por haluros terciarios resultó sorprendente y nos suscitó preguntas acerca del origen de la elevada nucleofilia de esta especie. En un primer momento nos planteamos si la naturaleza dianiónica del bis-enolato sería la responsable del aumento de la nucleofilia respecto a un monoenolato típico, a causa de la elevada carga negativa del intermedio dianiónico. El dianión derivado de acetoacetato de metilo, uno de los más estudiados en la bibliografía, se ha alquilado exitosamente con haluros de alquilo primarios y con yoduro de isopropilo. Sin embargo, cuando se intentó acceder al producto alquilado análogo con un electrófilo terciario, bromuro de t-butilo, sólo se obtuvo acetoacetato de metilo de partida (Esquema 81).96 96 S. N. Huckin, L. Weiler, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1082–1087. Discusión de resultados 101 Esquema 81. Estudio de alquilación del dianión 229. En nuestras manos, siguiendo las condiciones descritas por Weiler y colaboradores,96 el tratamiento del dianión 239 con yoduro de t-butilo o con 1yodoadamantano no dio lugar a ningún producto de alquilación, recuperándose el acetoacetato de metilo de partida sin alquilar. Dado que aparentemente la elevada nucleofilia del bis-enolato no parece deberse a su naturaleza dianiónica, en este punto de la investigación decidimos evaluar si la conjugación π extendida que presenta esta especie desempeña un papel importante en su reactividad. Por ello, nos planteamos examinar la reactividad de otros bis-enolatos π extendidos derivados de diésteres antracénicos y naftalénicos frente a haloalcanos terciarios. En primer lugar, estudiamos la reactividad del 9,10-antracenodicarboxilato de dimetilo (169b). El bis-enolato derivado 241 sólo puede ser alquilado en las posiciones 910, de modo que su reacción con un haluro terciario daría dar lugar a la formación de dos centros cuaternarios contiguos. Cuando se trató 169b con litio/naftaleno durante 3 horas a –78 °C para formar el bis-enolato 241, y a continuación éste se trató con yoduro de t-butilo (110 mol%) durante 16 horas a temperatura ambiente, se aisló el dihidroantraceno 242 con un rendimiento del 22% (Esquema 82). La configuración 96 S. N. Huckin, L. Weiler, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1082–1087. Discusión de resultados 102 relativa trans de los grupos éster de 242 se estableció mediante difracción de rayos X (Figura 12). Esquema 82. Síntesis del dihidroantraceno t-butilado 242. Figura 12. Estructura de rayos X del diéster 242. A pesar del bajo rendimiento, la obtención de 242 fue un resultado muy significativo para nosotros puesto que parece demostrar que una configuración π extendida en el bis-enolato sí favorece la elevada nucleofilia que presentan estos sistemas. A continuación, estudiamos la reactividad de los bis-enolatos derivados de los diésteres naftalénicos 164a y 164b, ligeramente menos impedidos estéricamente que el antraceno diéster 169b. De este modo, al tratar el bis-enolato derivado de 164b con yoduro de t-butilo se aisló el producto de alquilación en la posición α con un 53% de rendimiento (Esquema 83).97 Comparativamente, el rendimiento es significativamente 97 La reacción se paró por adición de MeOH y, a continuación, se agitó durante 3 horas a –30 °C, para equilibrar el producto de alquilación hacia el éster conjugado. Discusión de resultados 103 superior al obtenido con el diéster antrácenico análogo, probablemente debido a la diferencia en el impedimento estérico de ambos nucleófilos. Esquema 83. Alquilación de 164b con yoduro de t-butilo. Al usar el éster diisopropílico análogo (164a), se observó un incremento importante en el rendimiento global de la alquilación, aunque a costa de la pérdida de la regioselectividad. Sorprendentemente, se aisló como producto mayoritario en un 52% de rendimiento como producto mayoritario el dihidronaftaleno 245 que posee dos centros cuaternarios contiguos, mientras que el regioisómero 246 se aisló como una mezcla de isómeros cis-trans con un rendimiento del 29% (Esquema 84). La estereoquímica relativa de 245 se asignó tentativamente por analogía con el dihidroantraceno 242. Esquema 84. Alquilación de 164a con yoduro de t-butilo. En vista de que el comportamiento supernucleófilo observado no se limita sólo al bis-enolato monocíclico 160, sino que otros bis-enolatos con conjugación π extendida se comportan de modo similar, nos planteamos explorar la reactividad de un dianión conjugado análogo, que no derivase directamente de la reducción de un diéster aromático. Con este propósito, estudiamos la reactividad del bis-enolato 247, un intermedio en la reacción de apertura de anillo mediada por litio/naftaleno del biciclo fusionado 183a, sintetizado con anterioridad en nuestro grupo.98 El tratamiento del bis98 Previamente, el bis-enolato 247 había sido estereoselectivamente protonado y monoy dialquilado con yodometano dando lugar a carbociclos de 9 miembros. Ver: 79 G. Prado, A. X. Veiga, F. Fernández-Nieto, M. R. Paleo, F. J. Sardina, Org. Lett. 2015, 17, 2054–2057. Discusión de resultados 104 enolato 247 con yoduro de t-butilo durante 16 horas a temperatura ambiente condujo a una mezcla de dos productos bicíclicos, 249a y 251, que incorporan un grupo t-butilo en su estructura (Esquema 85). Esquema 85. Formación de 249a-b y 251. La cetona 249a se aisló con un rendimiento del 21% y su formación deriva de la alquilación de uno de los enolatos en su posición α seguida de una condensación de Dieckmann del monoenolato intermedio resultante 248. Por otra parte, la alquilación en la posición γ de 247 conduce a un monoenolato que evoluciona a través de adición conjugada al éster insaturado 250 para dar el hidrindano 251 como una mezcla de estereoisómeros, con un rendimiento del 37%. Gratamente, cuando el bis-enolato 247 se trató con 2-bromopropano, la alquilación tuvo lugar exclusivamente en la posición α, y se aisló el producto de condensación Dieckmann 249b con un rendimiento del 74% (Esquema 85). Estos resultados nos llevan a pensar que la conjugación π extendida de los bisenolatos estudiados es la corresponsable de la elevada nucleofilia de estos dianiones. Por una parte, esta conjugación moderaría la basicidad de estas especies, y por lo tanto disminuiría su tendencia a dar reacciones de eliminación con electrófilos altamente impedidos estéricamente y, además, elevaría el nivel de energía del HOMO del bis- Discusión de resultados 105 enolato, incrementando su nucleofilia.99 Adicionalmente, la conformación planar de este tipo de intermedios reduciría las interacciones repulsivas en el estado de transición en la formación de enlace C-C, contribuyendo positivamente al éxito de la alquilación. 3.8. Estudio de reactividad de monoenolatos procedentes de la monoalquilación de bis-enolatos: alquilaciones múltiples. Dado que la reacción de monoalquilación de bis-enolatos con haloalcanos terciarios transcurre para dar un monoenolato intermedio, que sufre una protonación posterior, nos planteamos la viabilidad de llevar a cabo una segunda reacción de alquilación sucesiva, valiéndonos de la nucleofilia de dicho monoenolato, y lograr maximizar, así, el aprovechamiento sintético de la naturaleza dianiónica del intermedio inicial. Tras la primera reacción de alquilación, el monoenolato resultante debería poder dar una segunda alquilación, de un modo análogo a lo observado previamente en nuestro grupo de investigación con bis-electrófilos, como por ejemplo en la transformación de ftalatos en biciclos fusionados de tipo 252 (Esquema 86).77 Esquema 86. Estudio de alquilaciones sucesivas. Con la finalidad de demostrar la viabilidad de la dialquilación planteada (con dos electrófilos diferentes) planteada, se hizo reaccionar ftalato de diisopropilo 151a con una suspensión de sodio y naftaleno en THF a −78 °C para generar el bis-enolato, a continuación se añadió 1-yodoadamantano en DMF y la disolución resultante se agitó durante 16 horas a −30 °C. Finalmente, el monoenolato resultante se trató con 1yodometano (110 mol%) a temperatura ambiente durante 8 horas. Bajo estas estas condiciones se obtuvo una mezcla compleja de productos inseparables, en cuyo espectro de RMN-1H se pudo distinguir la formación de productos mono-, diy, curiosamente, trialquilados (Esquema 87). 99 M. Hiersemann, C. Lauterbach, A. Pollex, Eur. J. Org. Chem. 1999, 2713–2724. 77 G. Prado Novo Alquilaciones diastereoselectivas de bis-enolatos: síntesis de sistemas bicíclicos y carbociclos de tamaño medio. Tesis Doctoral. Universidade de Santiago de Compostela, 2014. Discusión de resultados 112 Esquema 97. Síntesis y configuración relativa de 262. Figura 13. Estructura de rayos X del diol 262. Una vez establecidas las condiciones que nos permitían obtener biciclos fusionados a partir de ftalato de diisopropilo, decidimos ampliar el estudio para sintetizar otros sistemas bicíclicos e incluso tricíclicos de forma análoga. Cuando se emplearon dibromuros de 4 y 5 átomos de carbono, se obtuvieron los correspondientes biciclos con rendimientos aceptables. Así, el uso de 1,4-dibromobutano condujo a la formación de 256b con un rendimiento del 51% y 1,5-dibromopentano condujo a 256c con un 43% de rendimiento, aunque hay que indicar que para formar el biciclo [6,7] fue necesario subir la temperatura a 35 °C para conseguir que la ciclación fuese completa (Esquema 98).100 100 La estereoquímica de la fusión de los anillos se ha dibujado cis por similitud con los resultados obtenidos para el biciclo 256a obtenido con 1,3-dibromopropano, cuya estereoquímica relativa se ha confirmado por análisis de difracción de Rayos X. Discusión de resultados 113 Esquema 98. Síntesis de los biciclos 256b y 256c. Con la intención de sintetizar un sistema bicíclico en el que estuviese presente un heteroátomo, se utilizó bis(2-bromoetil) éter como electrófilo. De este modo, cuando se trató el ftalato 151a en las condiciones optimizadas previamente se logró obtener el biciclo 256d, un sistema de tipo hexahidrobenzooxepina con un 42% de rendimiento (Esquema 99).100 Esquema 99. Síntesis del biciclo 256d. Seguidamente nos planteamos extender este estudio a la formación de sistemas tricíclicos, para lo cual seleccionamos como electrófilo el o-dicloroxileno. De este modo, en las condiciones habituales se pudo aislar el tetrahidroantraceno correspondiente con un rendimiento del 57% (Esquema 100).100 Esquema 100. Síntesis del tetrahidroantraceno 256e. A lo largo de este trabajo de investigación hemos conseguido transformar el ftalato de diisopropilo, un sustrato comercial asequible, en sistemas estructuralmente más complejos utilizando química de enolatos en una única operación sintética. Además, se ha demostrado que el bis-enolato derivado de ftalato de diisopropilo constituye un 100 La estereoquímica de la fusión de los anillos se ha dibujado cis por similitud con los resultados obtenidos para el biciclo 256a obtenido con 1,3-dibromopropano, cuya estereoquímica relativa se ha confirmado por análisis de difracción de Rayos X. Discusión de resultados 114 intermedio sintético muy interesante por su capacidad para dar reacciones de sustitución con electrófilos altamente impedidos. 3.9. Formación de enlaces carbono-oxígeno. Como previamente se ha comentado, en nuestro grupo de investigación se han desarrollado métodos sintéticos para la formación de enlaces carbono-carbono basados en la desaromatización de ftalatos para generar un bis-enolato y el posterior atrapado del mismo con un electrófilo adecuado. Esta metodología ha demostrado ser muy versátil, pues nos ha permitido acceder a diversas estructuras a partir de un mismo tipo de bisenolato intermedio (Esquema 101) 77,82 Esquema 101. Reactividad de 160 con diferentes electrófilos. Los esfuerzos del grupo se han centrado principalmente en el desarrollo de metodologías de formación de enlaces carbono-carbono. Sin embargo, como se ha 82 R. Lobato Mosquera Síntesis de sistemas policíclicos a partir de bis-enolatos. Tesis Doctoral. Universidade de Santiago de Compostela, 2016. 77 G. Prado Novo Alquilaciones diastereoselectivas de bis-enolatos: síntesis de sistemas bicíclicos y carbociclos de tamaño medio. Tesis Doctoral. Universidade de Santiago de Compostela, 2014. Discusión de resultados 115 comentado previamente, cuando se trató el bis-enolato 160 con un electrófilo primario con gran impedimento estérico (2,2-dimetil-1-yodopropano) y posteriormente con oxígeno, para producir la rearomatización del intermedio alquilado en la posición gamma, se observó la formación del ftalato esperado 226e y la presencia minoritaria de un compuesto cetónico posteriormente identificado como la cetona 231 (Esquema 102). Esquema 102. Reactividad de 151a frente a 2,2-dimetil-1-yodopropano. Una posible explicación mecanística para la formación de la cetona 231 se muestra en el Esquema 103. Al tratar el monoenolato 233, resultado de la alquilación en la posición α del bis-enolato 160, con oxígeno se produce la adición del oxidante en la posición gamma dando lugar al endoperóxido 264, de forma similar al proceso observado en reacciones de α-hidroxilación de compuestos carbonílicos.101 Posteriormente, y debido a la acidez del hidrógeno gamma y la naturaleza básica del medio de reacción, se produciría la desprotonación de esta posición favoreciendo la ruptura del enlace peroxídico dando lugar a la cetona 231 (Esquema 103). Esquema 103. Formación de 231 en presencia de O2. La utilización de oxígeno molecular como electrófilo en la reacción de enolatos para dar ciclohexadienonas ha sido estudiada previamente en nuestro grupo de investigación,102 habiéndose obtenido diferentes ciclohexadienonas como las que se 101 Para α-hidroxilaciones con oxígeno, ver: [a] J. Trenner, E. V. Prusov, Beilstein J. Org. Chem. 2015, 11, 323–327. [b] W. Hartwig, L. Born, J. Org. Chem. 1987, 52, 4352–4358. [c] J. Rath, S. Kinast, M. E. Maier, Org. Lett. 2005, 7, 3089–3092. Para α-hidroxilaciones con oxaziridinas, ver: [d] A. G. Schultz, R. E. Harrington, M. A. Holoboski, J. Org. Chem. 1992, 57, 2973–2976. 102 Este comportamiento ya ha sido estudiado en nuestro grupo de investigación por el Dr. Rubén Lobato. Discusión de resultados 116 muestran en el Esquema 104. Como se puede apreciar, la reacción tolera el empleo tanto de bromuros como de yoduros como grupos salientes, dado que en todos los casos el compuesto cetónico fue obtenido con buenos rendimientos (55 a 78%) Además, también se observó que el proceso tolera grupos arílicos, alquinos, dienos y éteres de silicio en el sustituyente introducido. Estos resultados demuestran que este procedimiento tiene una amplia tolerancia de diferentes sustituyentes, estableciendo que el principal requerimiento es la selectividad en la α-alquilación del bis-enolato. Esquema 104. Reactividad de 151a frente a haluros de alquilo en procesos tándem desaromatización-alquilación-oxidación. En este punto nos planteamos profundizar en el estudio de la reactividad de las ciclohexadienonas obtenidas y en su utilización en la obtención de otros sistemas de interés sintético y farmacológico. En primer lugar, decidimos estudiar la reactividad de las cetonas frente a reactivos organolíticos para obtener los alcoholes terciarios derivados mediante adición 1,2 al carbonilo. Esta transformación permitiría incorporar un sustituyente arilo en la posición 3 del anillo, lo que resulta muy interesante desde el punto de vista sintético, pues el tratamiento de estos alcoholes intermedios con un ácido permitiría acceder a un esqueleto bifenílico mediante una descarboxilación y posterior rearomatización del sistema (Esquema 105). Discusión de resultados 117 Esquema 105. Síntesis de bifenilos a partir de la cetona 265a. 3.9.1. Síntesis de bifenilos. Los sistemas bifenílicos se consideran “estructuras privilegiadas”103 dado que este esqueleto está presente en una gran variedad de formas en nuestra sociedad, desde productos farmacéuticos (un 4.3% de medicamentos presenta estructura bifenílica),104 productos naturales (esporandol) o incluso ligandos usados en catálisis (Figura 14). Por ello, resulta muy interesante y relevante desarrollar metodologías sintéticas que permitan acceder a núcleos bifenílicos de forma fácil, sencilla y eficiente. Figura 14. Presencia de sistemas bifenílicos en diferentes productos de interés. Con este objetivo en mente, comenzamos tratando la cetona 265a con fenillitio (110 mol%) en THF a –78 °C durante dos horas, observando la formación del alcohol 266a en un 84% de rendimiento. El posterior tratamiento con TFA durante 16 horas, 103 D. A. Horton, G. T. Bourne, M. L. Smythe, Chem. Rev. 2003, 103, 893–930. 104 P. J. Hajduk, M. Bures, J. Praestgaard, S. W. Fesik, J. Med. Chem. 2000, 43, 3443–3447. Discusión de resultados 118 condujo al bifenilo 267a con un 67% de rendimiento (57% desde la cetona), demostrando así la viabilidad de la metodología para la obtención de sistemas bifenilícos (Esquema 106). Esquema 106. Síntesis del bifenilo 267a a partir de 265a. Una vez demostrada la viabilidad de la síntesis de bifenilos mediante la estrategia planteada, decidimos explorar la posibilidad de sintetizar estos bifenilos desde la cetona 265a, pero en un único paso de reacción, sin necesidad de aislar el alcohol terciario intermedio. En estas condiciones se aisló el producto deseado con un 74% de rendimiento a partir de la ciclohexadienona 265a (Esquema 107). Esquema 107. Síntesis de 267a en one pot. A la luz de este buen resultado, decidimos continuar examinando el alcance de la reacción usando nucleófilos organolíticos con diferentes sustituciones (Esquema 108). Discusión de resultados 119 Esquema 108. Síntesis de bifenilos con diferentes sustituciones. Como se puede observar en el Esquema 108, el uso de 2-naftillitio105 como nucleófilo organometálico condujo a la formación del bifenilo 267b con un 64% de rendimiento tras 16 horas a temperatura ambiente durante la etapa de rearomatización. Cuando empleamos mesitillitio como organolítico,106 que presenta un gran impedimento estérico debido a la presencia de dos grupos metilo en orto al carbono litiado, la reacción transcurrió eficientemente pudiéndose aislar el correspondiente producto 267c con un 69% de rendimiento. A continuación, evaluamos el uso de un sustituyente aún más voluminoso como el grupo metoxi,107 observando que también es tolerado, formándose el producto 267d con un 70% de rendimiento. Finalmente, la presencia de dos grupos metoxi en las posiciones orto al carbono litiado108 permitió acceder al correspondiente 105 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: H. Jung, H. Hwang, K. M. Park, J. Kim, D. H. Kim, Y. Kang, Organometallics 2010, 29, 2715–2723. 106 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: C. K. Frederickson, L. N. Zakharov, M. M. Haley, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16827–16838. 107 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: D. M. Peacock, Q. Jiang, P. S. Hanley, T. R. Cundari, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4893–4904. 108 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: D. Heijnen, J. B. Gualtierotti, V. Hornillos, B. L. Feringa, Chem. Eur. J. 2016, 22, 3991–3995. Discusión de resultados 120 bifenilo 267e con un 58%, ligeramente inferior al caso anterior, posiblemente debido al mayor impedimento estérico en este último caso. Con estos resultados en mano, nos planteamos extender el estudio para incluir anillos heterocíclicos, valiéndonos de la conocida facilidad de obtención de los correspondientes reactivos litiados. De este modo, empleando la metodología descrita anteriormente ampliamos el alcance de la reacción empleando sustratos heteroaromáticos litiados para obtener los correspondientes sistemas heterobiarílicos. Figura 15. Síntesis de heterobiarilos. Así, cuando tratamos la cetona 265a con 2-tienillitio o con 2-benzotienillitio109 fue posible formar los biarilos azufrados 267f y 267g con rendimientos del 81 y 57%, respectivamente (Figura 15). Del mismo modo, el uso de 2-litiopiridina110 permitió obtener el heterobiarilo 267h con un 65% de rendimiento. No obstante, cuando se trató la cetona 265a con 2-furillitio111 en las condiciones descritas se obtuvo una mezcla compleja de productos, en la que se observó la desaparición de la cetona de partida pero no fue posible identificar los productos. .En contraste con este resultado negativo, 109 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: S. Fernandez, M. A. Ganiek, M. Karpacheva, F. C. Hanusch, S. Reuter, T. Bein, F. Auras, P. Knochel, Org. Lett. 2016, 18, 3158–3161. 110 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: W. Zawodny, S. L. Montgomery, J. R. Marshall, J. D. Finnigan, N. J. Turner, J. Clayden, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17872–17877. 111 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: S. Chakrabarty, J. M. Takacs, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6066–6069. Discusión de resultados 121 el uso del correspondiente benzofurano litiado112 permitió aislar el biarilo correspondiente en un 58% de rendimiento. Creemos que esta diferencia de reactividad entre ambos heterociclos oxigenados se debe a la baja estabilidad del anillo furano en presencia de TFA. Para el caso concreto del 2-furillitio y bajo la hipótesis de su inestabilidad en TFA, decidimos sustituir este ácido por un ácido de Lewis como el Mg(ClO4)2, dado que se ha demostrado que este ácido de Lewis se coordina selectivamente a grupos hidroxilos y permite la posterior eliminación de una molécula de agua para dar lugar al catión necesario para la descarboxilación.113 Gratamente, en estas condiciones modificadas fue posible aislar el biciclo deseado 267i con un 66% de rendimiento (Esquema 109). Esquema 109. Síntesis de 267i. Continuando con el estudio del alcance de esta reacción, decidimos utilizar como electrófilo la ciclohexadienona 268, la cual incorpora un grupo isopropílico (más voluminoso) en la posición ipso del anillo. Como se puede ver en el Esquema 110, cuando se evaluó la reactividad de la cetona 268 bajo las condiciones previamente descritas no se observó la formación del producto esperado, derivado de una descarboxilación, si no que en su lugar se formó exclusivamente el ftalato bifenílico 269 con un 72% de rendimiento, el cual deriva de una ruptura de enlace C-C del grupo isopropílico.114 112 Obtenido según procedimiento descrito en la bibliografía: [1] C. Vila, V. Hornillos, M. Giannerini, M. Fañanás-Mastral, B. L. Feringa, Chem. Eur. J. 2014, 20, 13078–13083. 113 Y. Liu, Z. Sun, S. Li, K. Xiang, Y. Zhang, Y. Li, RSC Adv. 2016, 6, 26954–26958. 114 Una ruptura C-C similar fue descrita por el grupo de Linker en el estudio de reactividad del ácido tereftálico, ver 48a: A. Bramborg, T. Linker, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2195–2199. Discusión de resultados 128 Esquema 119. Alcance de la reacción de formación de diarilaminas. Cuando se estudiaron anilinas ricas en electrones, como la o-toluidina o la 2,4xilidina se aislaron las diarilaminas correspondientes 276b y 276c con rendimientos del 65% y 59%, respectivamente. A continuación, se estudió la tolerancia de esta metodología con anilinas o-halogenadas, observando la formación de la diarilamina correspondiente en todos los casos estudiados con rendimientos de moderados a buenos (276d-f). No obstante, cuando el halógeno se encuentra en la posición para, fue posible aislar 276g con un rendimiento del 72%. El uso de la o-anisidina condujo a la formación de 276h con un 62% de rendimiento. La formación de 276i también fue posible con un rendimiento del 75% cuando se trató 265a con 2-naftilamina. La introducción de grupos electroatractores en la posición orto de la anilina dio lugar a un descenso muy significativo en el rendimiento, así, el uso de 2-aminobenzoato de metilo condujo a la formación de la diarilamina 276j con un rendimiento del 24% mientras que al emplear ácido antranílico sólo se recuperó la cetona de partida (52%) y no se observó la Discusión de resultados 129 formación de ningún producto de reacción, ni siquiera al alargar el tiempo de reacción a 72 horas, presumiblemente debido a la baja solubilidad del ácido antranílico en o-xileno, incluso a las temperaturas empleadas. Finalmente, aprovechando los buenos resultados obtenidos con anilinas ortohalogenadas, concretamente la diarilamina orto-yodada 276f, decidimos explorar la posibilidad de obtener carbazoles mediante un proceso de activación C-H intramolecular (Esquema 120). Los carbazoles constituyen una familia de compuestos muy interesante que ha atraído considerable atención, puesto que se encuentran en multitud de alcaloides naturales y productos sintéticos que poseen una enorme variedad de efectos farmacológicos (antiinfeccioso, antitumoral, antiplaquetario y anticonvulsivo, entre otros).118 Esquema 120. Propuesta para la síntesis de carbazoles a partir de diarilaminas. Basados en nuestro plan sintético, decidimos comenzar evaluando algunos métodos descritos de activación C-H de sistemas similares. Cuando evaluamos la metodología descrita por Das y colaboradores119 utilizando Pd(OAc)2 (10 mol%) y K2CO3 como base observamos la formación de una mezcla de dos productos cíclicos con un bajo rendimiento (37%) combinado entre ambos compuestos (Esquema 121). Estos productos no pudieron aislarse por separado, pero mediante la información espectroscópica obtenida por espectroscopía de RMN se logró identificar que se trataba de una mezcla de carbazoles regioisómeros, 278a y 278b, en una proporción 3:1. 118 [a] W. Maneerat, T. Ritthiwigrom, S. Cheenpracha, T. Promgool, K. Yossathera, S. Deachathai, W. Phakhodee, S. Laphookhieo, J. Nat. Prod. 2012, 75, 741–746. [b] L. X. Liu, X. Q. Wang, B. Zhou, L. J. Yang, Y. Li, H. Bin Zhang, X. D. Yang, Sci. Rep. 2015, 5, 1–20. [c] W. Tian-Shung, H. ShiowChyn, L. Jeng-Shiow, T. Che-Ming, K. Feng-Nien, K. Chang-Sheng, Phytochemistry 1993, 32, 449– 451. [d] J. Bouchard, S. Wakim, M. Leclerc, J. Org. Chem. 2004, 69, 5705–5711. 119 S. Rasheed, D. N. Rao, K. R. Reddy, S. Aravinda, R. A. Vishwakarma, P. Das, RSC Adv. 2014, 4, 4960–4969. Discusión de resultados 130 Esquema 121. Aproximación a la síntesis de carbazoles a partir de 276f. Con el objetivo de mejorar la selectividad y el rendimiento del proceso de formación de los núcleos carbazólicos, evaluamos otros métodos de activación C-H. En este sentido, empleando la metodología descrita por Alam y colaboradores, se hizo reaccionar la diarilamina 276f sintetizada previamente con un 5% de Pd(OAc)2 en tolueno usando DBU como base a 100 °C (Esquema 122).120 Tras 12 horas fue posible aislar el carbazol 278a con un rendimiento del 62% como un único regioisómero. De este modo, se ha demostrado que es posible sintetizar carbazoles a partir de un sustrato comercial abundante y asequible como el ftalato de diisopropilo, aumentando considerablemente la complejidad estructural en sólo tres pasos de reacción, a través de un intermedio clave tipo ciclohexadienona. Esquema 122. Síntesis del carbazol 278a. 120 A. Khan, R. Karim, H. Dhimane, S. Alam, Chemistry Select 2019, 4, 6598–6605. 4. Parte experimental Parte experimental 133 4. Parte experimental 4.1 Procedimiento general Las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de argón seco y desoxigenado, salvo que se indique lo contrario. El material de vidrio utilizado en las reacciones que exigieron condiciones anhidras se secó por calentamiento a 120 °C durante 14 h, flameado y posterior enfriamiento en corriente de argón seco. Para las reacciones a alta temperatura se utilizaron placas calefactoras de aluminio o baños de silicona provistos de termómetro de contacto en el baño. Todas las temperaturas se refieren al baño externo. Para reacciones a bajas temperaturas se emplearon baños de hielo (0 °C), hielo seco/acetona (–78 °C) o sondas de refrigeración Thermo Fisher Scientific HAAKE EK 90. Las adiciones de disoluciones y disolventes se llevaron a cabo vía jeringa o cánula. Los disolventes utilizados en las reacciones se secaron por destilación en atmósfera de argón sobre un agente desecante adecuado, inmediatamente antes de su uso.121 Como agentes desecantes se emplearon: Na/benzofenona para THF; CaH2 para CH2Cl2, tolueno y DMF; CaO y Mg/I2 para MeOH e iPrOH. El 1-yodoadamantano se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, 100% hexano) antes de su uso. Los haluros comerciales usados como electrófilos se destilaron a vacío en un horno de bolas (0.5 mm Hg) y se guardaron en presencia de Cu metal sobre tamices moleculares 3Å previamente activados por calentamiento a 450 °C. Los siguientes yoduros fueron preparados siguiendo procedimientos descritos en la bibliografía: yodocicloheptano,84a yodociclooctano,84b 2-yodo-3-metilbutano y 3-yodo-2,2-dimetilbutano,86 3-yodo-2,5dimetilpentano,87 3β-yodo-colest-5-eno,88 1-yodo-1-metilciclohexano,122 6-yodo-2,6dimetiloctano,123 3-yodo-2,2-dimetilbutano.124 121 [a] D. P. Perrin, W. L. F. Armarego Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann: Oxford, 1998; 4ª ed. [b] W. L. F. Armarego, C. Chai, Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann: Oxford, 2003: 5ª ed. 84a P. M. Holstein, M. Vogler, P. Larini, G. Pilet, E. Clot, O. Baudoin, ACS Catal. 2015, 5, 4300–4308. 84b P. Ren, O. Vechorkin, K. Von Allmen, R. Scopelliti, X. Hu, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7084– 7095. 86 A. P. Cinderella, B. Vulovic, D. A. Watson, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7741–7744. 87 R. Shen, T. Iwasaki, J. Terao, N. Kambe, Chem. Commun. 2012, 48, 9313–9315. 88 J. Yi, X. Lu, Y. Y. Sun, B. Xiao, L. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12409–12413. 122 S. Rezazadeh, V. Devannah, D. A. Watson, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 8110–8113. 123 J. A. Miller, M. J. Nunn, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 416–420. 124 A. P. Cinderella, B. Vulovic, D. A. Watson, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7741–7744. Parte experimental 134 Las disoluciones comerciales de n-BuLi (1.6 M en hexano) se valoraron con ácido difenilacético inmediatamente antes de su uso.125 El secado de las disoluciones obtenidas tras elaboración de cada reacción se llevó a cabo con Na2SO4 anhidro o MgSO4 anhidro. Para la cromatografía en capa fina analítica se emplearon placas de aluminio con gel de sílice GF-254 Merck. Los cromatogramas se visualizaron bajo luz UV (254 mm) para los compuestos que absorben a dicha longitud de onda y también por revelado al calor de la placa cromatográfica, previamente tratada con una disolución reveladora de ácido fosfomolíbdico (5%) o p-anisaldehído. Para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice de Merck 60 de grano de 0.04-0.063 mm (230-400 mesh) a menos que se indique otra cosa, o un equipo de cromatografía CombiFlash® Rf-200 de Teledyne Isco con cartuchos de gel de sílice RediSep® Rf (4, 12, 40 o 80 g). Los espectros de RMN se registraron en espectrómetros VARIAN Mercury-300 (300.13 MHz para 1H y 75.47 MHz para 13C), VARIAN Inova 500 o BRUKER DRX-500 (500.13 MHz para 1H y 125.76 MHz para 13C) y Varian Inova 750 (749.78 MHz para 1H). Los desplazamientos químicos están expresados en unidades δ (ppm) y las constantes de acoplamientos en Hz. El procesado de los espectros de RMN se llevó a cabo utilizando el programa MNova de la empresa Mestrelab Research, S. L. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi B-540. Los espectros IR se registraron en un espectrofotómetro Agilent Technologies Cary 630 FTIR. Las difracciones de rayos X se llevaron a cabo en un difractómetro Bruker ApexII, usando radiación de Mo, en un difractómetro BRUKER D8 Venture Photon-III 14, con radiación de Cu, o un difractómetro -geometry con radiación de Mo. Los espectros de masas de alta resolución se realizaron en un espectrómetro Bruker Microtof o Q-TRAP para electrospray. 125 W. G. Kofron, L. M. Baclawski, J. Org. Chem. 1976, 41, 1879–1880. Parte experimental 135 4.2 Alquilaciones de bis-enolatos derivados de ftalatos. 4.2.1 Procedimiento General A. Alquilación de ftalatos (isómero cinético). Sobre una suspensión de sodio (245 mg, 10.65 mmol, 1000 mol%) finamente cortado y naftaleno (150 mg, 1.17 mmol, 110 mol%) en THF (4 mL) a −78 °C, se añadió una disolución del ftalato 151a (250 µL, 1.06 mmol, 100 mol%) en THF (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a −78 °C durante 6 horas. Luego, el bis-enolato generado se transfirió vía cánula a otro matraz enfriado a –78 °C, se añadió el correspondiente electrófilo (1.17 mmol, 110 mol%) disuelto en DMF (1 mL) y se agitó durante 16 h a −30 °C. A continuación se añadió ácido acético desoxigenado (150 µL, 2.65 mmol, 250 mol%) y la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (10 mL) y disolución tampón de pH = 7 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con disolución de Na2S2O3 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). Preparación de 1-isopropilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (204) Siguiendo el procedimiento general A y utilizando 2-bromopropano (110 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 204 como un aceite incoloro (250.5 mg, 80%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  6.00 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 2.37 (dhept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  173.63, 170.90, 124.72, 124.38, 123.58, 68.44, 68.03, 52.25, 45.98, 32.00, 21.97, 21.80, 21.76, 21.74, 18.82, 17.92; IR (neto): Parte experimental 136 1722 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C17H27O4 295.1904, experimental 295.1902. Preparación de 1-ciclobutilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (205b). Siguiendo el procedimiento general A y utilizando bromociclobutano (110 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 205b como un aceite incoloro (278.8 mg, 86%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, C6D6)  5.99 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (dhept, J = 25.1, 6.3 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.09 (tt, J = 10.4, 7.7 Hz, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.73 (qt, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.07 (m, 9H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H); RMN-13C (126 MHz, C6D6)  173.97, 170.87, 126.38, 124.99, 124.70, 123.61, 68.19, 68.12, 50.63, 46.98, 39.18, 25.48, 25.26, 21.90, 21.79, 21.70, 21.68, 19.24; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C18H27O4 307.1904, experimental 307.1905. Preparación de 1-ciclopentilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (205c) Siguiendo el procedimiento general A y utilizando bromociclopentano (125 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 205c como un aceite incoloro (287.1 mg, 84%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  6.02 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.92 (ddd, J = 9.7, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.02 (dhept, J = 16.3, 6.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 2.36 (tt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 6H), 1.23 (dt, J = 8.4, 6.2 Hz, 12H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  174.29, 171.26, 127.58, 124.43, 123.93, 68.55, 68.24, 51.28, 47.34, 43.72, 28.51, 27.18, 25.29, 25.00, 22.01, Parte experimental 137 21.86, 21.83, 21.79; IR (neto): 1715 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C19H29O4 321.2060, experimental 321.2060. Preparación de 1-ciclohexilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (205d) Siguiendo el procedimiento general A y utilizando bromociclohexano (144 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 205d como un aceite incoloro (279 mg, 79%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). 205d: RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  5.98 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.90 (ddd, J = 9.7, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.01 (dhept, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 15H), 1.13-0.98 (m, 2H); RMN-13C (126 MHz, 60 °C, CDCl3)  173.77, 170.91, 128.42, 124.65, 124.63, 123.28, 68.39, 68.01, 52.65, 46.10, 43.01, 29.20, 27.97, 27.18, 26.98, 26.69, 21.95, 21.79, 21.77; IR (neto): 1722 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C20H31O4 335.2217, experimental 335.2219. Preparación de 1-ciclohexilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (205d) y 4ciclohexilftalato de diisopropilo (205d). Siguiendo el procedimiento general A y utilizando yodociclohexano (155 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo una mezcla de 205d (262 mg, 74%) y 217d (25 mg, 7%) como aceites incoloros tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). 217d: RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (dhept, J = 12.6, 6,3 Hz, 2H), 2.49 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.40-1.25 (m, 16 H), 1.18 (m, 1H); RMN- Parte experimental 144 29.04, 27.26, 27.07, 26.75, 21.92, 21.77, 21.61; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C20H31O4 335.2217, experimental 335.2217. Preparación de 1-isopropilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (220e) Siguiendo el procedimiento general B y utilizando bromocicloheptano (161 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 220 como un aceite incoloro (306 mg, 83%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.00 (ddd, J = 4.2, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 5.88 (dtd, J = 10.2, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 5.68 (dt, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.98 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.89 (dtd, J = 24.3, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (dtd, J = 24.2, 3.1, 2.2 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 6H), 1.29-1.14 (m, 14H), 1.03 (m, 1H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  173.35, 166.22, 137.12, 131.92, 126.28, 124.31, 68.02, 67.95, 53.58, 43.42, 30.78, 29.77, 29.36, 28.43, 27.32, 27.30, 27.04, 21.95, 21.78, 21.64; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C21H33O4 349.2373, experimental 349.2375. Preparación de 1-isopropilciclohexa-3,5-dieno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (220f) Siguiendo el procedimiento general B y utilizando bromociclooctano (183 μL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 220f como un aceite incoloro (292 mg, 76%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  6.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.97 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.88 (dtd, J = 24.2, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.79-1.13 (m, 24H), 1.06 (m, Parte experimental 145 1H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  173.36, 166.30, 137.28, 132.05, 125.95, 124.69, 68.01, 67.97, 54.26, 40.86, 31.07, 29.28, 29.03, 27.36, 27.27, 27.16, 25.69, 23.94, 21.95, 21.81, 21.68; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C22H35O4 363.2530, experimental 363.2530. 4.3 Alquilación-rearomatización de bis-enolatos derivados de ftalatos. 4.3.1 Procedimiento General C. Sobre una suspensión de sodio (245 mg, 10.65 mmol, 1000 mol%), finamente cortado, y naftaleno (150 mg, 1.17 mmol, 110 mol%) en THF (4 mL) a −78 °C, una disolución del ftalato 151a (250 µL, 1.06 mmol, 100 mol%) en THF (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a −78 °C durante 6 horas. El bis-enolato generado se transfirió vía cánula a otro matraz previamaeante enfriado a −78 °C, se añadió el correspondiente electrófilo (1.17 mmol, 110 mol%) disuelto en DMF (1 mL) y se agitó durante 16 h a −30 °C. A continuación, se burbujeó oxígeno durante 1 hora a −78 °C. El bruto de reacción se repartió entre EtOAc (10 mL) y disolución tampón de pH = 7 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con disolución de Na2S2O3 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). Preparación de 4-(2,4-dimetilpentan-3-il)ftalato de diisopropilo (226a) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 3-yodo-2,5-dimetilpentano (264 mg, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226a como un aceite incoloro (279 mg, 75%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.23 (hept, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 12H), 0.86 (d, J = Parte experimental 146 6.4 Hz, 6H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  167.82, 167.23, 145.80, 132.50, 131.88, 130.09, 130.04, 128.31, 69.21, 69.05, 59.41, 28.82, 21.95, 21.89, 21.74, 19.28; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C21H33O4 349.2373, experimental 349.2377. Preparación de 4-(3,4-dimetilbutan-3-il)ftalato de diisopropilo (3b) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 3-yodo-2,2,-dimetilbutano (253 mg, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226b como un aceite incoloro (228 mg, 64%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 5.23 (dhept, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 12H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  167.70, 166.91, 148.87, 132.48, 131.02, 129.80, 129.19, 128.26, 69.07, 68.90, 49.85, 33.76, 27.70, 21.82, 21.81, 21.77, 15.65; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C20H31O4 335.2217, experimental 335.2219. Preparación de 226d Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 3-yodocolest-5-eno (580 mg, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226d como una mezcla 3:2 de isómeros de un aceite amarillo pálido (349 mg, 53%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). Parte experimental 147 RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  (minoritario + mayoritario) 7.69 y 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 y 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 y 7.35 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.46 y 5.36 (m, 1H), 5.23 (m, 2H), 3.13 y 2.58 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.80 y 2.17 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 3H), 1.891.69 (m, 3H), 1.62-0.84 (m, 35H), 0.93 y 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (m, 6H), 0.70 y 0.68 (s, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  (mayoritario + minoritario) 167.87, 167.71, 167.15, 166.81, 150.67, 150.23, 142.31, 140.92, 133.55, 132.60, 130.59, 129.79, 129.45, 129.29, 128.92, 128.78, 128.64, 127.11, 122.31, 120.80, 69.27, 69.02, 69.00, 68.94, 56.95, 56.93, 56.31, 56.28, 50.57, 49.94, 45.77, 42.45, 40.31, 39.94, 39.85, 39.76, 39.65, 39.64, 38.53, 37.37, 36.99, 36.33, 35.96, 35.93, 35.37, 32.92, 32.14, 32.04, 32.00, 31.90, 29.84, 28.41, 28.38, 28.14, 28.14, 24.42, 24.37, 24.01, 23.97, 22.96, 22.70, 21.97, 21.91, 21.89, 21.07, 20.78, 19.82, 19.73, 18.87, 18.81, 12.02, 12.00; IR (neto): 1722 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + Na]+ calculado para C41H62O4Na 641.4540, experimental 641.4544. Preparación de 4-neopentilftalato de diisopropilo (226e) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 1-yodo-2,2-dimetilpropano (139 µL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226e como un aceite incoloro (217 mg, 64%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.34 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 12H), 0.89 (s, 9H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  167.66, 167.00, 143.37, 132.72, 132.53, 130.44, 129.81, 128.45, 69.13, 68.99, 49.89, 31.96, 29.34, 21.86, 21.81; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C19H29O4 321.2060, experimental 321.2061. Preparación de 4-(adaman-1-il)ftalato de diisopropilo (226f) Parte experimental 148 Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 1-yodoadamantano (306 mg, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226f como un sólido blanco (253 mg, 62%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). P. f. 130-132 °C (EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.91 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.78 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  168.1, 166.9, 154.9, 133.3, 129.3, 129.0, 127.3, 125.4, 69.3, 69.0, 43.0, 36.7, 36.7, 28.9, 21.9, 21.9; IR (neto): 1715 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C24H33O4 385.2373, experimental 385.2374. Preparación de 4-(t-butil)ftalato de diisopropilo (226g) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando yoduro de t-butilo (139 µL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226g como un aceite amarillo pálido (172 mg, 53%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.23 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.33 (s, 9H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  168.0, 166.9, 154.8, 133.2, 129.4, 129.0, 127.6, 125.6, 69.3, 69.0, 35.1, 31.1, 21.9, 21.9; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C18H27O4 307.1904, experimental 307.1905. Preparación de 4-(t-pentil)ftalato de diisopropilo (226h) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 2-bromo-2-metilbutano (149 µL, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226h como un aceite incoloro (200 mg, 59%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). Parte experimental 149 RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.23 (dhept, J = 10.9, 6.3 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  168.0, 167.0, 153.3, 133.1, 129.3, 128.9, 128.3, 126.3, 69.3, 69.0, 38.4, 36.7, 28.3, 21.9, 21.9, 9.2; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C19H29O4 321.2060, experimental 321.2063. Preparación de 4-(1-metilciclohexil)ftalato de diisopropilo (226i) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 1-yodo-1-metilciclohexano (262 mg, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226i como un aceite (155 mg, 42%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (dhept, J = 10.0, 6.3 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 16H), 1.18 (s, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  168.0, 166.9, 153.8, 133.3, 129.3, 129.1, 128.3, 126.4, 69.2, 69.0, 38.4, 37.8, 30.3, 26.3, 22.6, 21.9, 21.9; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C21H31O4 347.2217, experimental 347.2217. Preparación de 4-(3,7-dimetiloctan-3-il)ftalato de diisopropilo (226j) Siguiendo el procedimiento general C y utilizando 6-yodo-2,6-dimetiloctano (313 mg, 1.17 mmol) como electrófilo, se obtuvo 226j como un aceite amarillo pálido (204 mg, 49%) tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (dhept, J = 8.8, 6.3 Hz, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.56 (dq, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26 (s, Parte experimental 150 3H), 1.18-1.03 (m, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.78 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 6H), 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  168.0, 167.0, 152.0, 133.0, 129.3, 128.8, 128.7, 126.8, 69.2, 68.9, 42.8, 41.6, 39.7, 35.6, 27.8, 23.4, 22.8, 22.6, 21.9, 21.9, 21.8, 8.7; IR (neto): 1722 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C24H39O4 391.2843, experimental 391.2845. Preparación de 4-(adaman-1-il)ftalato de dimetilo (237a) Siguiendo el procedimiento general C, partiendo de 151b (200 μL, 1.2 mmol) y utilizando 1-yodoadamantano (353 mg, 1.35 mmol) como electrófilo, se obtuvo 237a (194 mg, 48%) como un aceite incoloro tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (sa, 3H), 1.90 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.83 – 1.69 (m, 6H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  169.04, 167.96, 155.31, 132.49, 129.16, 128.53, 127.66, 125.56, 52.71, 52.58, 42.89, 36.73, 36.65, 28.83; IR (neto): 1718 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C₂₀H₂₅O₄ 329.1747, experimental 329.1749. Preparación de 4-(adaman-1-il)ftalato de diciclohexilo (237b) Siguiendo el procedimiento general C, partiendo de 151b (330 mg, 1.0 mmol) y utilizando 1-yodoadamantano (288 mg, 1.1 mmol) como electrófilo, se obtuvo 237b (261 mg, 56%) como un sólido blanco tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 25% EtOAc/hexano). P.f. 167-170 °C (EtOAc/hexano); RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.99 (dddd, J = 14.5, 9.2, 7.6, 3.9 Parte experimental 151 Hz, 2H), 2.11 (sa, 3H), 2.05 – 1.92 (m, 4H), 1.90 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.82 – 1.71 (m, 10H), 1.62 – 1.48 (m, 6H), 1.47 – 1.35 (m, 4H), 1.34 – 1.22 (m, 2H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  168.08, 166.82, 154.82, 133.38, 129.36, 129.04, 127.26, 125.35, 74.20, 73.83, 42.93, 36.69, 36.65, 31.65, 28.86, 25.56, 23.99, 23.87; IR (neto): 1715 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C₃₀H₄₁O₄, 465.2999, experimental 465.3000. Preparación de 4-(adaman-1-il)ftalato de t-butilo (237c) Siguiendo el procedimiento general C, partiendo de 151c (300 mg, 1.1 mmol) y utilizando 1-yodoadamantano (317 mg, 1.12 mmol) como electrófilo, se obtuvo 237c (246 mg, 55%) como un aceite incoloro tras purificación por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 2.15 – 2.06 (m, 3H), 1.90 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 1.84 – 1.71 (m, 6H), 1.59 (s, 9H), 1.58 (s, 9H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  167.92, 166.73, 154.38, 134.32, 130.66, 128.98, 126.92, 125.43, 81.86, 81.54, 42.98, 36.75, 36.61, 28.92, 28.26, 28.21; IR (neto): 1715 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C₂₆H₃₇O₄, 413.2686, experimental 413.2687. 4.4. Alquilaciones de otros bis-enolatos. 4.4.1. Procedimiento general D para la alquilación de antracenos. Se añadió naftaleno (192 mg, 1.5 mmol) sobre una suspensión de litio (47 mg, 6.8 mmol), finamente cortado, en THF (5 mL) y se sonicó a t.a. durante 45 min. El naftalenuro de litio generado se transfirió vía cánula a otro matraz y los restos de litio se lavaron con THF (3 mL), la disolución se enfrió a −78 °C, se añadió el diéster (200 mg, Parte experimental 152 0.68 mmol) disuelto en THF (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a −78 °C durante 3 horas. A continuación, se adicionó 2-yodo-2-metilpropano (89 μL, 0.75 mmol) y se agitó durante 16 h dejando subir la temperatura lentamente a t.a.. La reacción se paró por adición de ácido acético desoxigenado (100 µL, 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (10 mL) y disolución tampón de pH = 7 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con disolución de Na2S2O3 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 2-5% EtOAc/hexano). P.f. 166-169 °C (EtOAc-Hex); RMN-1H (500 MHz, CD2Cl2)  7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  175.01, 172.07, 136.27, 132.40, 131.57, 130.10, 126.64, 126.11, 62.93, 52.66, 51.88, 50.60, 39.91, 27.37; IR (neto): 1726 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C22H25O4 353.1747, experimental 353.1745. 4.4.1. Procedimiento general E. para la alquilación de naftalenos. Se añadió naftaleno (289 mg, 2.25 mmol) sobre una suspensión de sodio (235 mg, 10.20 mmol), finamente cortado, en THF (5 mL) y se sonicó a t.a. durante 45 min. El naftalenuro de sodio generado se transfirió vía cánula a otro matraz, se lavó con THF (3 mL) y se enfrió a −50 °C, se añadió el diéster 1 (250 mg, 1.02 mmol) disuelto en THF (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a −50 °C durante 6 horas. A continuación, se adicionó yoduro de t-butilo (135 μL, 1.13 mmol) y se agitó durante 16 h a −30 °C. Finalmente, se protonó en las condiciones especificadas para cada caso. El bruto de reacción se repartió entre EtOAc (10 mL) y disolución tampón de pH = 7 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con disolución de Na2S2O3 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna columna (SiO2 15-42 µm, 50-70% CH2Cl2/hexano). Parte experimental 153 Preparación de 1-(t-butil)-1,4-dihidronaftaleno-1,4-dicarboxilato de diisopropilo (245) y 2-(tbutil)-1,2-dihidronaftaleno-1,4-dicarboxilato de diisopropilo (246) Siguiendo el procedimiento general E, partiendo de 164a (250 mg, 0.832 mmol) y usando de ácido acético desoxigenado (120 μL, 2.1 mmol) a –50 °C durante 1 minuto como agente protonante, se obtuvieron 245 (155 mg, 52%) y 246 (86 mg, 29%) como aceites incoloros tras purificación por cromatografía en columna (SiO2 15-42 µm, 50-70% CH2Cl2/hexano). 245: RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  7.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (m, 2H), 5.02 (dhept, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.22 (m, 9H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  172.99, 171.27, 134.01, 132.46, 130.45, 129.95, 129.93, 126.53, 125.79, 122.76, 68.81, 68.28, 57.17, 46.43, 39.52, 27.59, 21.85, 21.84, 21.80, 21.50; IR (neto): 1722 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C22H31O4 359.2217, experimental 359.2211. 246: Mezcla cis-trans de isómeros (1.0: 1.4), RMN-1H (500 MHz, CDCl3)  (minoritario + mayoritario) 7.83 y 7.81 (2d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 3.2, 1.3 Hz, 0.6H) y 6.99 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 0.4H), 5.22 (hept, J = 6.2 Hz, 0.6H) y 5.19 (hept, J = 6.2 Hz, 0.4H) , 4.88 (hept, J = 6.2 Hz, 0.4H) y 4.81 (hept, J = 6.2 Hz, 0.6H), 3.81 (s, 0.4H) y 3.77 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 0.6H), 2.77 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 0.4H) and 2.61 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 0.6H), 1.35 (m, 6H), 1.07 (m, 12H), 0.85 (s, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCl3)  (mayoritario + minoritario) 172.92, 171.71, 166.16, 166.02, 139.64, 138.97, 135.35, 133.15, 131.66, 131.30, 130.94, 130.30, 129.42, 127.92, 127.69, 127.65, 127.54, 127.17, 126.07, 68.49, 68.17, 68.12, 67.98, 49.01, 46.91, 46.27, 45.72, 36.21, 32.74, 28.37, 27.69, 22.11, 22.07, 22.03, 21.76, 21.65, 21.63, 21.55; IR (neto): 1715 cm-1 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+ calculado para C22H31O4 359.2217, experimental 359.2214. Espectros 256 Espectros 257 Espectros 258 Espectros 259 Espectros 260 Espectros 261 Espectros 262 Espectros 263 Espectros 264 Espectros 265