Rendimiento diagnóstico de la biopsia selectiva del ganglio centinela en el carcinoma ductal in situ de mama

UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA TRABALLO DE FIN DE GRAO DE MEDICINA Título do TFG: Rendimiento diagnóstico de la biopsia selectiva del ganglio centinela en el carcinoma ductal in situ de mama. AUTORA: María González Santamaría TITOR: Miguel Ángel Caínzos Fernández COTITOR: Francisco Fernando Santos Benito Departamento: Cirurxía e Especialidades Médico-Cirúrxicas Curso académico: 2019-2020 Convocatoria: Xuño-2020 2 Índice Tabla de abreviaturas _____________________________________________________ 3 Índice de figuras ________________________________________________________ 4 Índice de tablas _________________________________________________________ 4 Resumen/Abstract _______________________________________________________ 5 1. Introducción y Objetivos _____________________________________________ 6 2. Material y métodos _________________________________________________ 19 3. Resultados ________________________________________________________ 27 4. Discusión ________________________________________________________ 38 5. Conclusiones ______________________________________________________ 43 6. Bibliografía _______________________________________________________ 44 3 Tabla de abreviaturas ABREVIATURA NOMBRE ABREVIATURA NOMBRE APBI Accelerated Partial Breast Irradiation EE.UU. Estados Unidos BSGC Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela BAG Biopsia con aguja gruesa CC Cirugía conservadora BAV Biopsia asistida por vacío CCEE Consultas Externas IPVN Índice Pronóstico de Van Nuys CDI Carcinoma Ductal Infiltrante AJCC American Joint Comittee on Cancer CDIS Carcinoma Ductal in situ UICC International Union Against Cancer CHUS Complexo Hospitalario Universitario de Santiago BRCA Breast Cancer Gene CLIS Carcinoma Lobulillar in situ TNM T: tumor, N: ganglios, M: metástasis CID Carcinoma intraductal AMG Adenosis microglandular CK Citokeratin HDA Hiperplasia ductal atípica LITs Linfocitos Infiltrantes de Tumores BIRADS Breast Imaging Reporting and Data System EGFR Epidermal Growth Factor Receptor RMN Resonancia Magnética Nuclear RE Receptor de estrógenos FISH Fluorescence in situ hybridization HER Human Epidermal Receptor DCISM Carcinoma microinvasivo RH (-) Receptor de hormonas negativo RT Radioterapia NCCN National Comprehensive Cancer Network G Gauge OSNA One Step Nuclear Acid Amplification mL Mililitro PGDPCM Programa Galego de Detección Precoz do Cancro de Mama cm Centímetro RP Receptor de progesterona CSE Cuadrante superior externo RNA Ribonucleic acid LAD Linfadenectomía axilar VR Vía Rápida WBRT Whole Breast Radiotherapy 4 Índice de figuras Figura 1: Mortalidad por cáncer de mama en Galicia ______________________________________ 7 Figura 2: Vía Rápida del cáncer de mama en el Complexo Hospitalario Universitario de Santiago ___ 9 Figura 3: Imagen de CDIs de tipo sólido con comedonecrosis (necrosis en el centro del ducto). Hematoxilina-eosina 10x ___________________________________________________________ 10 Figura 4: CDIS tipo sólido. Obsérvese la necrosis en el interior de los ductos. Hematoxilina-eosina 10x ____________________________________________________________________________ 10 Figura 5: CDIS micropapilar. Obsérvese la intensa comedonecrosis. Hematoxilina-eosina 4x _____ 11 Figura 6: CDIS micropapilar. Con inmunohistoquímica para p63 se pone de manifiesto la presencia de células mioepiteliales. Inmunohistoquímica 10x _________________________________________ 12 Figura 7: Con inmunohistoquímica se ponen de manifiesto las células mioepiteliales con p63 (son las células que rodean los ductos y presentan tinción nuclear). Inmunohistoquímica 10x ____________ 13 Figura 8: tratamiento del CDIS (NCCN) (31) ___________________________________________ 16 Figura 9: Tumorectomía en un CDIS. Imagen postoperatoria tras cirugía conservadora __________ 16 Figura 10: imagen postoperatoria tras mastectomía derecha e implantación de un expansor Motiva® Becker™. Obsérvese la asimetría entre ambas mamas, que puede precisar una simetrización contralateral futura ________________________________________________________________ 17 Figura 11: tratamiento y vigilancia postoperatorios del CDIS (NCCN) (31) ___________________ 18 Figura 12: linfogammagrafía en un caso de CDIS ________________________________________ 20 Figura 13: infiltración subareolar preoperatoria de Azul Patenté V ___________________________ 21 Figura 14: localización pre-incisión del ganglio centinela axilar con la sonda __________________ 21 Figura 15: obsérvese la tinción azul de un ganglio centinela ________________________________ 22 Figura 16: ganglio centinela fijado con un Babcock para evitar su lesión ______________________ 22 Figura 17: medición del contaje ”ex-vivo” una vez extirpado ______________________________ 22 Figura 18: incisión residual. Obsérvese su pequeño tamaño ________________________________ 23 Figura 19: metástasis con técnica de inmunohistoquímica para citoqueratina 19 (izquierda) y preservación del parénquima ganglionar sin teñir (derecha) ________________________________ 23 Figura 20: Microcalcificaciones ______________________________________________________ 28 Figura 21: RMN de CDIS __________________________________________________________ 28 Figura 22: Mamografía intraoperatoria de pieza de CDIS, marcada con arpón y referenciada con clips _______________________________________________________________________________ 29 Figura 23: Radiografía de BAG de un CDIS. Obsérvense las microcalcificaciones presentes en la biopsia _________________________________________________________________________ 29 Figura 24: Ganglio centinela con metástasis por carcinoma ductal infiltrante. En la imagen se observa alteración de la arquitectura ganglionar con infiltración por carcinoma (izquierda) y preservación del parénquima ganglionar en la derecha. Hematoxilina-eosina 10x _____________________________ 40 Índice de tablas Tabla 1: Índice Pronóstico de Van Nuys (IPVN) _________________________________________ 15 Tabla 2: Puntuación en el IPVN ______________________________________________________ 15 Tabla 3: Manejo terapéutico en función de la puntuación del IPVN __________________________ 15 Tabla 4: BSGC en el CDIS en el CHUS _______________________________________________ 37 5 Resumen/Abstract La cirugía del cáncer de mama ha ido evolucionando desde un tratamiento localmente muy agresivo a tratamientos locales muy conservadores, con los mismos resultados oncológicos y con menor morbilidad y afectación estética, lo que favorece la recuperación psicológica de la paciente. En esta línea se conceptúa la biopsia selectiva del ganglio centinela, que ha disminuido en gran manera el número de linfadenectomías axilares realizadas. Esta técnica, aunque menos agresiva que la linfadenectomía axilar, no está exenta de complicaciones y morbilidades. El carcinoma ductal in situ de mama es una lesión de células epiteliales malignas que respetan la membrana basal de los ductos de la mama. Al no sobrepasar la membrana basal, no debería haber afectación linfática axilar, que sí se podría producir en los carcinomas infiltrantes. Sin embargo, un porcentaje de pacientes sí la tiene, condicionando el pronóstico y el tratamiento. Es por ello, que la biopsia selectiva del ganglio centinela se convierte en un arma diagnóstica de estadiaje local, permitiendo localizar pacientes con cánceres invasivos en el seno del carcinoma in situ que, de otro modo, no serían detectados. La determinación de los grupos de pacientes que se beneficiarán del procedimiento y, por tanto, la determinación de los subgrupos en que puede ser evitada, es un paso clave en la evolución de la cirugía del cáncer de mama. A partir de un caso real, se hará una revisión bibliográfica para analizar la opinión de los distintos grupos de investigación; se analizará la utilidad de la biopsia, las características de tumores y enfermos que tienen un mayor riesgo de diseminación linfática, así como la incidencia sobre el pronóstico y el tratamiento de la afectación ganglionar. Breast cancer surgery has been gradually evolving from locally very aggressive therapies of the axillary nodes to highly conservative treatments, with similar oncological results, but lower morbidity rate and aesthetic damage, which favours the psychological recovery of the patient. It is along these lines that the sentinel lymph node biopsy, which has significantly reduced the amount of axillary lymphadenectomies performed, was conceptualised. This technique, although less aggressive that axillary lymphadenectomy, is not totally free from possible complications and morbidity. Breast ductal carcinoma in situ is an injury caused by malignant epithelial cells which respect the breast ducts basal membrane. With the basal membrane not being involved, there should be no axillary lymphatic affectation, which, on the contrary, could occur when dealing with infiltrating carcinomas. Nevertheless, axillary lymph affectation does happen to a certain percentage of the patients, thus conditioning diagnosis and treatment. It is precisely for that reason that sentinel lymph node biopsy has become such a powerful diagnostic and local staging tool, allowing us to identify patients with invasive cancer inside the in situ carcinoma, that otherwise would not be detected. Determining the groups of patients that would benefit from this procedure and, therefore, determining the subgroups in which it might be avoided is paramount to the evolution of breast cancer surgery. Taking a real case as a starting point, a bibliographical research will be carried out, in order to analyse the opinion of the various research teams. We will be looking at the degree of usefulness of the biopsy, the features of the tumors and patients whose risk of lymphatic spreading is higher, as well as the impact on diagnosis and treatment of the lymph node damage. 6 1. Introducción y Objetivos El término carcinoma ductal in situ es definido por la World Health Organization (WHO) como “una proliferación neoplásica de células epiteliales confinadas al sistema túbulo-lobulillar mamario y caracterizada por una sutil o marcada atipia citológica y la inherente, pero no necesariamente obligada, tendencia a la progresión hacia cáncer de mama invasivo” (1). Las células neoplásicas están confinadas en el interior de los túbulos mamarios, sin disrupción de la membrana basal de estos. Es uno de los subgrupos de tumores mamarios que crece más rápidamente. La incidencia de CDIS se ha incrementado a lo largo del tiempo, sobre todo tras la introducción del screening (cribado) mamográfico generalizado (2) (3) (4). Es un estadio en el continuo neoplásico en el cual la mayoría de los cambios que caracterizan el carcinoma invasivo ya están presentes (5). Lo que condiciona la progresión a invasión tumoral son cambios cuantitativos en la expresión de genes ya alterados, relacionados con la invasión, con la angiogénesis, adhesión, motilidad celular y composición de la matriz extracelular. Es un precursor no obligado de la mayoría de los cánceres invasivos de mama, ya que no todos los CDIS tienen el tiempo o las alteraciones genéticas necesarios para progresar a cáncer invasivo. Tampoco todos los cánceres invasivos tienen un componente de CDIS (6). Cuando el CDI tiene un componente de CDIS, su pronóstico mejora. La tasa de progresión varía en función de la biología intrínseca del tumor (5). El sistema de clasificación TNM, creado y actualizado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer (UICC), consideran que el CDIS es un tumor Tis, es decir, un cáncer no invasivo que, de no ser extirpado, puede desarrollar un carcinoma invasivo. CDIS significa que las células cancerosas se hallan en los ductos mamarios, pero no se han extendido más allá de la capa tisular en la que se originaron. Se considera un cáncer de mama estadio 0, también llamado cáncer no invasivo (Tis, N0, M0). Su última actualización corresponde al 13/03/2018 (7). El estado de los ganglios linfáticos es el factor pronóstico y predictor de supervivencia más importante en el cáncer de mama, por lo que tiene importantes implicaciones en el manejo terapéutico (8). Los factores que tradicionalmente se han relacionado con un aumento del riesgo de progresión del CDIS hacia carcinoma invasivo son el grado nuclear, el tamaño y el efecto masa (clínico o radiológico); sin embargo, este es un tema controvertido (9). Tradicionalmente, el tratamiento del cáncer de mama implicaba una gran actuación local, con grandes cirugías radicales, mutilantes y desfigurantes para la mujer. Con el tiempo, se vio que era posible una actuación local más limitada, surgiendo la cirugía conservadora de la mama. Del mismo modo, la cirugía sobre la axila ha ido haciéndose menos agresiva, sobre todo tras el desarrollo y globalización de la biopsia selectiva del ganglio centinela auspiciada por Veronesi et al. en el Instituto Europeo de Oncología de Milán (10). No deja de sorprender que una enfermedad a priori no invasiva (carcinoma ductal in situ o carcinoma intraductal) pueda tener una cirugía local más extensa y precisar de márgenes más amplios que su homólogo invasivo (carcinoma ductal infiltrante). Del mismo modo, también sorprende que tengamos que actuar sobre la axila para valorar su posible extensión local, consecuencia de la presencia de un componente (micro) invasivo en el seno del tumor in situ. Al no sobrepasar la membrana basal, no debería haber componente invasivo y, por tanto, no debería haber afectación linfática axilar, 7 que sí se podría producir en los tumores infiltrantes. Sin embargo, algunas pacientes sí la tienen, condicionando el estadio, el pronóstico y el tratamiento. Por ello, la BSGC se convierte en un arma diagnóstica no exenta de complicaciones (11). A partir de un caso real, se hará una revisión de la bibliografía para analizar: 1. La utilidad de biopsia selectiva del ganglio centinela. 2. Las características que suponen un mayor riesgo de diseminación linfática. 3. La incidencia sobre el pronóstico y tratamiento de la afectación ganglionar. 4. El componente genético u otros factores tumorales que predispongan a una mayor probabilidad de afectación axilar. 5. Si existe algún subtipo de carcinoma intraductal en el que podamos asegurar que no es posible la (micro)invasión y extensión linfática. 6. En qué consiste el procedimiento y cuáles son los usos y complicaciones de la biopsia selectiva del ganglio centinela, así como su papel en el manejo de las distintas opciones de terapéuticas (cirugía conservadora, mastectomía y cirugía oncoplástica), dilucidando la actuación del cirujano en todo este proceso. A continuación, se introducen una seria de conceptos generales del CDIS, que serán posteriormente desarrollados en el epígrafe “Resultados”. 1.1. EPIDEMIOLOGÍA Datos del National Cancer Registry de Holanda demuestran que la incidencia global del cáncer de mama se incrementó entre 1990 y 2014, pasando de 103.4 a 153.2 casos por 100.000 mujeres. Este incremento se debe al aumento de casos de carcinoma intraductal y de cáncer de mama precoz; la incidencia de cáncer de mama localmente avanzado y metastático se mantuvo estable. La supervivencia entre 1990 y 2014 también se incrementó, pasando del 87 al 93 % para el cáncer de mama precoz, del 41 al 62 % para el localmente avanzado y de 6 al 9 % para el metastático. El número de pacientes afectos de carcinoma intraductal pasó de 2682 a 8869, esto es, un incremento del 231 %. Figura 1: Mortalidad por cáncer de mama en Galicia 8 La proporción de mujeres diagnosticadas de cáncer de mama precoz (incluyendo carcinoma intraductal) se incrementó del 33 % en 1990 al 54 % en 2014 (12). El cáncer de mama es una enfermedad prevalente en nuestra sociedad. En España, en 2016, suponía la segunda causa de muerte en mujeres, tras las enfermedades cerebrovasculares y por encima el cáncer de colon (13). En Galicia, el Programa de cribado poblacional se denomina Programa Galego de Detección Precoz do Cancro de Mama (PGDPCM), en el que participan el 81.7 % de las mujeres entre 50 y 69 años. La tasa bruta de incidencia en Galicia fue de 126.5 casos/100.000 habitantes y la tasa ajustada de 107.3 casos/100.00 habitantes en 2016 (último año disponible en la página web del Servizo Galego de Saúde). La tasa bruta de mortalidad en Galicia en 2016 fue de 31.0 fallecimientos/100.000 habitantes y la tasa ajustada fue de 23.2 fallecimientos/100.000 habitantes en el mismo año (14). 1.2. DIAGNÓSTICO En la mayor parte de las pacientes (más del 90 %), el CDIS se presenta como una lesión no palpable. Por ello, la mayoría se detectan en mamografías de screening, aunque algunos aparecen como hallazgos en una biopsia de tejido mamario realizada por otra patología o alteración (5). La forma más frecuente de presentación mamográfica son las calcificaciones agrupadas (15). Para llegar al diagnóstico definitivo es necesaria la realización de una biopsia con aguja gruesa (BAG o corebiopsia) (15), que suele ser el método de elección para biopsiar la mama. Consiste en la extracción de una muestra del tejido sospechoso, por palpación o técnicas de imagen, mediante una aguja gruesa, que después será estudiada al microscopio por un patólogo (16) (17). La aguja es un tubo hueco de mayor grosor que la usada en la aspiración con aguja fina (diámetros 14G y 18G, respectivamente). Se puede conectar a un instrumento con resorte automático que mueve rápidamente la aguja hacia adentro y hacia afuera del tejido o a un dispositivo de succión para extraer un cilindro de tejido mamario. A menudo se extraen varios cilindros. Se realiza con anestesia local de forma ambulatoria, guiada por estereotaxia o por ecografía. La paciente debe permanecer inmóvil, en decúbito lateral, en sedestación o en decúbito prono sobre una camilla especial con aberturas para las mamas. Se infiltra anestesia local con una aguja fina en el lugar de la punción. Se hace una incisión milimétrica a través de la cual se introduce la aguja. Una vez extraída la muestra, se retira la aguja. No necesita sutura. El área se cubre con un apósito estéril, aplicando presión y frío sobre la misma para limitar el sangrado. Entre sus principales complicaciones se encuentran el sangrado, la tumefacción y los hematomas (17). Es preciso mencionar un tipo especial de BAG, la biopsia asistida por vacío (BAV), en la que se hace una pequeña incisión a través de la cual se introduce una sonda, guiada por técnicas de imagen, hasta la zona a biopsiar. Esta sonda posee en su interior un bisturí giratorio que secciona el tejido, tras lo cual se succiona, obteniendo un cilindro del mismo. Se suelen tomar varias muestras. Por lo general, este método extrae más tejido que la biopsia con aguja gruesa convencional (17). En ocasiones, en pequeñas lesiones de carcinoma intraductal, tras una BAV puede desaparecer totalmente la lesión. El proceso diagnóstico de los tumores de mama y sus sucesivos pasos son los explicados en la “Figura 2”, correspondiente a la dinámica de la VR de mama en el CHUS. 9 1.2.1. Vía rápida del cáncer de mama (Complexo Hospitalario Universitario de Santiago) Figura 2: Vía Rápida del cáncer de mama en el Complexo Hospitalario Universitario de Santiago 16 Las guías de la NCCN, consideran la RT como parte del tratamiento primario, excepto en casos en que se realice mastectomía y en casos de bajo riesgo. La WBRT (Whole Breast Radiotherapy) tras la tumorectomía reduce las tasas de recurrencia un 50 %. La mitad de las recurrencias son invasivas y, la otra mitad, de nuevo CDIS. Determinados factores determinan el riesgo de recurrencia local: masa palpable, tamaño grande, alto grado, márgenes cercanos o afectos y edad menor de 50 años. Si la paciente y el cirujano ven el riesgo bajo, la paciente podría ser tratada con excisión simple. Del mismo modo, algunas pacientes seleccionadas pueden ser apropiadas para APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation) si cumplen los criterios definidos en el ensayo RTOG 9804, que incluye CDIS detectado en programas de screening, grado nuclear intermedio o bajo, tamaño tumoral ≤ 2.5 cm y resección quirúrgica con márgenes > 3 mm (31). 1.5.1.3. Potencial daño causado por la radioterapia La RT tiene inconvenientes y efectos adversos. Es una técnica costosa y consume tiempo. Algunas pacientes presentan efectos colaterales, siendo frecuente la neumonitis secundaria, y otros más graves, como patología cardiovascular o cáncer de pulmón, que pueden aumentar la mortalidad. También puede producir fibrosis tisular, provocando cambios en la piel y en la mama, lo que dificulta el seguimiento mamográfico de las pacientes y la detección de recurrencias locales, retrasando el diagnóstico de las mismas, y dificultando la realización futura de una mastectomía con reconstrucción, si fuese necesaria. Además, si se realiza radioterapia en un CDIS, no se podrá usar en una futura recurrencia invasiva. El seguimiento de las guías y la adecuada selección de las pacientes es clave para una indicación segura, buscando incrementar la relación beneficio/riesgo (5). 1.5.1.4. Recurrencias En un estudio en que se evaluaban las tasas de recurrencia en pacientes sometidas o no a radioterapia, se vio que, en el primer grupo, presentaron recurrencias el 34 %, mientras en el segundo, un 53 % (p=0.01). El tiempo medio de recurrencia tras la excisión fue de 23 meses en las no sometidas a radioterapia y de 58 (p=0.01) en las sí tratadas con RT. La mitad de las recurrencias se presentan como CDIS y la otra mitad como CDI (5). Warren et al. (32), al realizar un estudio retrospectivo sobre los resultados a largo plazo de pacientes tratadas con Figura 9: Tumorectomía en un CDIS. Imagen postoperatoria tras cirugía conservadora Figura 8: tratamiento del CDIS (NCCN) (31) 17 cirugía conservadora y radioterapia adyuvante, concluyeron que la incidencia acumulada de recurrencias locales fue muy baja, del 1.5 % a los 10 años, siendo más frecuente la aparición en forma de cáncer de mama contralateral (7.9 %) y como segundo tumor extramamario (4.5 %). 1.5.2. MASTECTOMÍA Existen datos que indican la necesidad de mastectomía en pacientes tratadas de forma conservadora en las que, incluso con radioterapia adyuvante, el riesgo de recurrencia sea muy alto. La mastectomía es la opción terapéutica más eficaz para la prevención de recurrencias locales, apareciendo estas tan solo en el 1 % de los casos. La tasa de mortalidad es cercana al 0 %. Sin embargo, en términos de supervivencia, el beneficio que aporta es solamente teórico. Está indicada en dos situaciones, CDIS multicéntrico y casos en los que la lesión es monocéntrica pero demasiado grande para una excisión con márgenes libres y resultado estético aceptable (relación mama/tumor desfavorable). En pacientes con positividad para genes relacionados con el cáncer de mama (BRCA1, BRCA2) y con CDIS, se suele considerar la realización de una mastectomía bilateral y ooforectomía, aunque esta situación no supone una contraindicación para cirugía conservadora. BRCA1 y BRCA2 son genes que producen proteínas supresoras de tumores, que reparan el ADN celular dañado. Si alguno de estos genes está mutado, no se podrá realizar una correcta reparación del DNA, por lo que las células tendrán una mayor probabilidad de presentar alteraciones genéticas que puedan resultar en cáncer. Las mutaciones heredadas de estos genes aumentan el riesgo de presentar cáncer de mama y de ovario, entre otros (33). Es necesario tener en cuenta que la mastectomía no deja de ser una opción terapéutica agresiva, por lo que, en la actualidad, existe una tendencia a la conservación mamaria incluso en carcinomas invasivos, sobre todo al tratar a mujeres previamente sanas en las que el carcinoma ductal in situ es un hallazgo mamográfico (5). De hecho, para tratar determinados tumores extensos en los cuales el resultado estético de la cirugía tradicional podría ser cuestionable, se ha desarrollado conceptualmente la cirugía oncoplástica, que permite la extirpación amplia del tumor con remodelación mamaria en el mismo acto, con resultados estéticos y oncológicos muy aceptables, facilitando incluso la administración de RT postoperatoria. Las mismas técnicas permiten la simetrización simultánea o diferida de la mama contralateral para evitar la desigualdad estética entre ambas mamas. La mastectomía por CDIS debe asociar BSGC (31), debido a la disrupción del drenaje linfático que provoca, lo que conlleva que la realización futura de la BSGC en estas condiciones sea imprecisa y técnicamente desafiante (4). 1.5.3. CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA Combina principios oncológicos con técnicas de cirugía plástica. Comenzó a ser utilizada en los 80 por dos cirujanos europeos, el Dr. Audretsch, en Düsseldorf y el Dr. K B. Clough, en Figura 10: imagen postoperatoria tras mastectomía derecha e implantación de un expansor Motiva® Becker™. Obsérvese la asimetría entre ambas mamas, que puede precisar una simetrización contralateral futura 18 París (34). Pretende resecar la lesión de forma completa con márgenes adecuados, con un buen resultado estético y en un solo tiempo quirúrgico. Es de especial utilidad en el carcinoma intraductal, aunque también se puede utilizar en pacientes con carcinomas invasivos. Necesita la coordinación de un equipo multidisciplinar que cuente con un cirujano general, un radiólogo, un patólogo y, en ocasiones, un cirujano plástico (5). En el CHUS, las técnicas oncoplásticas son realizadas por el cirujano general, si bien en el Comité de Tumores de Mama también participan los cirujanos plásticos, que colaboran, sobre todo, con el Servicio de Ginecología. Para realizar este tipo de intervenciones se han de seguir una serie de pasos. La planificación preoperatoria debe incluir mamografía, ecografía (de ambas mamas y axilas), biopsia de ganglios sospechosos, RMN mamaria, relación tamaño del tumor/mama, historia familiar y consejo genético, si procede. Durante la cirugía debe realizarse la excisión del tumor, llevando a cabo la reconstrucción mamaria ipsilateral y adecuando la simetría de la mama contralateral (5). Existen numerosas técnicas, entre las que podemos destacar, en el polo superior: semiluna, batwing, hemibatwing; en el polo inferior: triángulo, trapezoide, reducción. En cualquier segmento: radial (elipse), etc. Determinadas técnicas y patrones tienen nombre propio, como el patrón reductor de Wise, mamoplastia vertical, mamoplastia horizontal, Grisotti, mamoplastia circular (“round-block”), etc. (5). 1.5.4. POST-TRATAMIENTO Figura 11: tratamiento y vigilancia postoperatorios del CDIS (NCCN) (31) Tras la cirugía y RT (en su caso), el seguimiento debe ser el referido en la figura 11. Se debe considerar la reducción del riesgo con terapia hormonal (tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa) en pacientes con RE positivos o tratadas con tumorectomía simple. 19 2. Material y métodos 2.1. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA La búsqueda bibliográfica se ha realizado a través de: 1. PUBMED (disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ (a) Fechas: búsqueda al inicio del proyecto y revisión el 17.4.2020. (b) Estrategias de búsqueda: (i) Descriptores: ductal carcinoma in situ AND sentinel node biopsy. (ii) La búsqueda bibliográfica se limitó temporalmente a los últimos 5 años. (iii)Idioma, se seleccionaron publicaciones en inglés y español. (iv) Filtros: 1. Humanos. 2. Adultos: + 19 años. 3. Categoría de revistas: todas. 4. Tipo de artículos: todos. (2) SCOPUS (disponible en https://www.scopus.com/home.uri. (a) Fechas: búsqueda al inicio del proyecto y revisión el 17.04.2020. (b) Estrategias de búsqueda: (i) Descriptores: 1. Ductal carcinoma in situ AND sentinel node biopsy. 2. Filtros: medicine. (3) WEB OF SCIENCE (disponible en https://login.webofknowledge.com/error/ Error?PathInfo=%2F&Error=IPError&_ga=2.256518671.562331674.1495718863592061186.1495718422. (4) Fechas: búsqueda al inicio del proyecto y revisión el 17.04.2020. (5) Estrategias de búsqueda: (a) Descriptores: Ductal carcinoma in situ AND sentinel node biopsy. Tras la lectura de los resúmenes (abstracts) de los artículos resultantes de las búsquedas, se procedió a la selección de los estudios a incluir y, posteriormente, a la revisión manual selectiva de la bibliografía referida en los mismos. Se incluyen también alguna de las referencias bibliográficas citadas que se consideran de especial importancia. Las fotografías correspondientes a la técnica de BSGC, a las cirugías y a las exploraciones radiológicas y de las técnicas de Anatomía Patológica han sido obtenidas con permiso de las pacientes. Se ha mantenido la confidencialidad y el anonimato en todo momento. 2.2. TÉCNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA (BSGC) 2.2.1. Consideraciones previas La linfadenectomía axilar es un procedimiento importante en el tratamiento del cáncer de mama y en su estadificación pronóstica. Sin embargo, el aumento del número de casos de cáncer de mama diagnosticados precozmente condujo a un importante número de disecciones axilares en las que los ganglios axilares estaban libres de enfermedad. Veronesi et al., del European Institute of Oncology, de Milán, publicaron en The Lancet, en junio de 1997 (10), su ya clásico 20 artículo “Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes”, en el que demostraron que a partir del ganglio centinela se podía predecir de forma precisa el estatus nodal axilar en el 97.5% de los casos y en el 100% de los casos en tumores menores de 1.5 cm de diámetro. Encontraron que en el 38% de los casos en los que había afectación metastásica axilar, el único ganglio positivo era el centinela. Para realizar la técnica, realizaron el día previo una inyección subcutánea sobre el área del tumor de albúmina sérica marcada con tecnecio 99. Se obtuvieron imágenes escintigráficas de la axila y de la mama a los 10 minutos, 30 minutos y a las tres horas. Se marcó en la piel axilar la zona donde se localizaba el ganglio centinela, lo que permitía la extirpación del ganglio a través de una pequeña incisión. Posteriormente, para realizar la comparación, realizaron una disección axilar completa. Actualmente, la técnica para la detección del ganglio centinela es similar. En algunos casos, para facilitar la localización axilar del ganglio/los ganglios, se añade, antes de la intervención, la infiltración subdérmica o periareolar de un colorante, normalmente azul de metileno o similar. El método estándar actual para el estadiaje de los ganglios axilares en pacientes con cáncer de mama es todavía la BSGC con un radioisótopo (linfoescintigrafía con un coloide marcado con tecnecio), colorante azul o ambos (técnica dual). Sin embargo, tanto el colorante azul como el radioisótopo, presentan algunos problemas. El colorante azul puede provocar reacciones alérgicas, necrosis cutánea o efecto “tattoo”. El tecnecio 99m tiene una vida media corta, implicando la necesidad de programar la cirugía y limitando su disponibilidad en centros distantes; además, los radioisótopos pueden provocar problemas de manejo, como necesidad de entrenamiento del staff, requisitos legislativos y ansiedad en algunas pacientes relacionada con la radiación. Estas desventajas han llevado al desarrollo de métodos alternativos como fluorescencia con verde de indocianina, nanopartículas de óxido de hierro superparamagnético, colorante azul índigo carmín, ecografía intraoperatoria, ecografía usando microburbujas y tatuaje con una suspensión de carbón negro estéril (35). Sin embargo, describiremos la técnica de BSGC tal como se realiza en el Complexo Hospitalario Universitario de Santiago, infiltrando el día previo un radioisótopo marcado con tecnecio 99m, acompañada o no de infiltración preoperatoria de azul patente V (Bleu Patenté V). 2.2.2. Técnica Debe evitarse la anestesia local, dado que puede distorsionar la migración del marcador. Si la inyección se hace antes de la anestesia, el paciente debe asumir la posición supina para evitar las consecuencias de un desvanecimiento indeseado. Normalmente la inyección se realiza una vez anestesiado el paciente, antes de que los cirujanos se laven para la cirugía. La inyección del marcador se realiza en el Servicio de Medicina Nuclear el día previo a la cirugía. La inyección puede ser peritumoral, a 1 cm del tumor, intratumoral, intradérmica, subdérmica, subareolar o combinaciones de las anteriores. El radiotrazador es la única manera de localizar el ganglio centinela antes de la incisión y puede identificar ganglios centinela fuera de la axila (mamarios internos, supraclaviculares, tiroideos…). La exposición a la radiación es mínima incluso para el cirujano que lleva a cabo la cirugía. El colorante azul se infiltra del mismo modo que el radiotrazador, cinco minutos antes de la cirugía para las lesiones de los cuadrantes externos, y 10-15 minutos antes en las de los Figura 12: linfogammagrafía en un caso de CDIS 21 cuadrantes internos. Si han pasado más de 20 minutos desde la inyección, habría que considerar inyectar una nueva dosis. Debe informarse al anestesista de que se está realizando la inyección, ya que puede provocar un descenso en la saturación de oxígeno del paciente. Del mismo modo, el personal de despertar y los familiares deben ser advertidos, dado que la saturación puede continuar siendo baja y el paciente puede parecer cianótico. Se han descrito reacciones alérgicas graves, algunas varias horas después. El anestesista debe estar alerta por si se produjese una elevación de las presiones de la vía aérea y el cirujano debe estar atento ante la aparición de un rash azul. La mayoría de las reacciones alérgicas pueden evitarse no usando colorante azul en pacientes con alergias conocidas a cosméticos que contienen tintes azules. En el CHUS, la sonda gamma la maneja el especialista en Medicina Nuclear. En otros centros, es el cirujano el que maneja la sonda, en algunos casos dotada de un emisor Bluetooth. Si la zona de difusión del trazador alrededor de la inyección contacta con las zonas portadoras de nódulos en la axila, la localización del ganglio centinela verdadero puede verse dificultada. De hecho, en algunos ensayos clínicos multicéntricos, los nódulos centinela falsamente negativos se deben a inyecciones peritumorales en el cuadrante súperoexterno, presumiblemente debido a que la zona de difusión se solapó con el verdadero ganglio centinela (36). Preoperatoriamente se chequea la migración del trazador y se localiza el ganglio centinela mediante linfoescintigrafía. La sonda gamma manual es muy sensible para la localización intraoperatoria del ganglio. Algunos estudios indican que el 8% de los ganglios se localizan fuera de la axila verdadera (nivel II, nivel III, ganglios mamarios internos, supraclaviculares, tiroides, pectoral, intramamario y abdomen superior). Deben marcarse todos los puntos calientes y, si el centinela no se localiza antes de la incisión, se pueden inyectar 40 mL de suero salino del mismo modo que el radioisótopo. Se masajea durante cinco minutos y se prueba de nuevo. Si todavía no hay localización, habrá que intentar localizarlo una vez realizada la incisión axilar. Una vez que un ganglio centinela es localizado, se hace un contaje de fondo a 1-2 cm de distancia del “hot spot”. Una ratio hot spot: radiación de fondo de 10:1 establece la localización del ganglio centinela. Figura 13: infiltración subareolar preoperatoria de Azul Patenté V Figura 14: localización preincisión del ganglio centinela axilar con la sonda 22 Se realiza una incisión cutánea de unos 2 cm sobre la zona de máxima radiación, justo debajo de la línea portadora de vello en la línea axilar anterior, posterior y perpendicular al tendón del pectoral mayor. Se inciden piel y tejido celular subcutáneo hasta la fascia axilar, utilizando separadores de Farabeuf para proporcionar exposición. Deben incidirse las dos capas de la fascia axilar y descartar cualquier coloración azul por encima de la fascia, dado que los ganglios axilares están localizados debajo de la misma. El centinela puede ser “caliente” (radiactivo), “azul”, ambos, o solo palpable. Todas estas circunstancias son indicativas de “estatus centinela”, por lo que todos deben ser extirpados. La sonda gamma se introduce dentro de la herida y se mueve en todas las direcciones para encontrar el ganglio “más caliente” (aquel que presenta un mayor contaje). Debemos procurar no dejar el ganglio en una posición superior al nivel en el que tenemos la cabeza de la sonda y no lesionar los linfáticos azules, que deben seguirse hasta su destino, ya que nos llevarán, muy probablemente, a un ganglio centinela. Debemos evitar esqueletizarlo en exceso, ya que pueden encontrarse metástasis en los vasos que conducen a la grasa perinodal. El ganglio puede fijarse con un Allis o un Babcock, para no lesionarlo (36). Los linfáticos aferentes deben ligarse, cliparse o cauterizarse. Los no ligados pueden dar lugar a un linfocele (colección de linfa) en el lecho axilar. Todos los ganglios extirpados deben ser valorados con la gamma-cámara “ex-vivo“ (36) y el lecho axilar debe palparse para localizar nódulos, que también deben analizarse. Debe hacerse un contaje final del lecho axilar una vez extirpados todos los ganglios centinela. Si el contaje es mayor que el 10% del contaje del fondo, debe hacerse una exploración cuidadosa para buscar ganglios adicionales. El ganglio puede valorarse intraoperatoriamente mediante citología de imprimación, sección en congelación o, como se realiza en el CHUS, mediante el método Osna (one step nuclear acid amplification). El ganglio puede seccionarse en fragmentos Figura 15: obsérvese la tinción azul de un ganglio centinela Figura 17: medición del contaje ”ex-vivo” una vez extirpado Figura 16: ganglio centinela fijado con un Babcock para evitar su lesión 23 de 3-5 mm y se realiza una imprimación (“stamping”) en un cristal y, posteriormente, se tiñe con hematoxilina-eosina. Debe usarse la sección por congelación de forma juiciosa en uno o más trozos del ganglio. El estampado es más rápido e igual o más preciso que la congelación, y no conlleva riesgo de pasar por alto un diagnóstico de micrometástasis. El Colegio Americano de Patólogos no recomienda el uso de tinciones especiales de citoqueratinas, excepto si hay sospecha, pero no confirmación, tras la tinción de hematoxilina y eosina. Debe realizarse hemostasia adecuada y preservar los nervios torácico largo y toracodorsal. Se cierra la fascia axilar por capas con suturas absorbibles de 000 (Vicryl o Monocryl). Si la fascia no se cierra, se favorece la formación de un linfocele. No suele haber necesidad de drenaje. En caso de utilizarlo, se puede usar uno aspirativo Blake 10FR o uno redondo de silicona del mismo diámetro. Se cierra la piel con una sutura intradérmica de Monosyn 0000. Los extremos se anudan a ambos lados de la herida, a modo de lazo, por fuera de la misma. No se utiliza de forma sistemática SteriStrip®. Posteriormente se cubre con un apósito estándar tipo Mepore®. 2.3. EL MÉTODO OSNA (ONE-STEP NUCLEIC ACID AMPLIFICATION) La detección de metástasis en el ganglio centinela en las pacientes con cáncer de mama se ha determinado de forma convencional por examen histopatológico intraoperatorio de secciones congeladas seguido por el examen postoperatorio definitivo de las secciones permanentes. El método OSNA se desarrolló para la valoración intraoperatoria de las metástasis linfáticas en el cáncer de mama. Mide las copias del RNA mensajero de la citoqueratina-19. Tiene una alta especificidad (94.8%), alta tasa de concordancia con el examen histopatológico (93.8%) y un valor predictivo negativo del 97.6%. Estos resultados demuestran que el OSNA puede servir como método alternativo para la valoración patológica de las metástasis en los ganglios linfáticos (37). Formas alternativas de detección son la tinción con hematoxilina-eosina y la inmunohistoquímica de la citoqueratina 19. La detección de metástasis en el ganglio centinela se puede realizar por medio de un examen histopatológico basado en la tinción de hematoxilina y eosina de secciones congeladas o de la Figura 18: incisión residual. Obsérvese su pequeño tamaño Metástasis Ganglio normal Figura 19: metástasis con técnica de inmunohistoquímica para citoqueratina 19 (izquierda) y preservación del parénquima ganglionar sin teñir (derecha) 24 observación citológica de impresiones, seguido del examen histopatológico posoperatorio definitivo. Sin embargo, la sensibilidad de estos métodos no es alta. Se han reportado tasas de falsos negativos entre 5-52 %. Estos métodos proporcionan resultados subjetivos, habiendo diferencias entre patólogos. Además, el examen histopatológico definitivo requiere 5 -10 días. La importancia de los métodos intraoperatorios estriba en que permiten, en su caso, completar la linfadenectomía axilar durante la misma cirugía, evitando un segundo procedimiento quirúrgico en aquellas pacientes en las que el ganglio centinela es positivo y la linfadenectomía esté indicada (38). Los niveles de corte se definen del siguiente modo: -macrometástasis (más de 5000 copias/μL de mRNA de CK-19). -micrometástasis (250-5000 copias/μL). -negativo (menos de 250 copias/μL). -las células tumorales aisladas están por debajo del umbral de positividad. Para que el método OSNA sea aplicable, el tumor debe expresar la CK-19. El mRNA de la citoqueratina 19 se utiliza como marcador en el cáncer de mama debido a su alta expresión habitual en las células tumorales y su baja expresión en las células normales del ganglio linfático. La incidencia reportada de tumores que no la expresan está entre el 1-20 %. Del mismo modo, la presencia de grasa o silicona en la muestra puede dar lugar a una infraestimación del número de copias o a un resultado falsamente negativo. El test puede ser falsamente positivo si hay un volumen significativo de tejido glandular mamario benigno ectópico en el ganglio linfático o adyacente a él. El análisis de medio ganglio tiene la ventaja de que mantiene especímenes para el análisis histológico, lo que permite su valoración posterior en caso de que sea necesaria. Sin embargo, este método de análisis está sujeto a sesgo de muestra, con una minoría de ganglios que muestran discordancia entre OSNA e histología (39). 2.4. CASO CLÍNICO La información recogida se obtuvo con el consentimiento expreso de la paciente, quedando este reflejado en su historia clínica. Se mantiene en todo momento su confidencialidad y anonimato. 2.4.1. Historia clínica dirigida Paciente de 60 años de edad, sin alergias conocidas. Como antecedentes patológicos destacaba la extirpación de miomas y de un pólipo uterinos y síndrome ansioso a tratamiento con bromazepam. No presentaba antecedentes familiares de cáncer de mama. Fue remitida a la Vía Rápida (VR) de Cáncer de Mama desde el programa de Detección Precoz de Cáncer de Mama (PGDPCM) de la Xunta de Galicia, tras hallazgo mamográfico de microcalcificaciones sospechosas calificadas de “baja probabilidad”. En la exploración física dirigida presentaba mamas grandes con ptosis grado 2. En la mama derecha se apreciaba un hematoma en CSE en la zona de la BAG, sin poder delimitar en ese momento la lesión. Se palpaba, además, alguna adenopatía axilar derecha. No se apreciaron hallazgos en mama ni axila izquierdas. 2.4.2. Exploraciones complementarias 2.4.2.1. Mamografía/ecografía Se realizan proyecciones magnificadas observando un acúmulo de microcalcificaciones en CSE de mama derecha que ocupan un área de 1.8x0.8cm; son microcalcificaciones monomorfas 25 y de baja sospecha de malignidad. Se cita a la paciente para BAV. Fibroadenoma en CSE de MI ya conocido (BI-RADS 2). No se evidencian otras lesiones focales ni quísticas ni sólidas. No agrandamientos ganglionares. 2.4.2.2. Resonancia Magnética Se realiza RMN de mama en secuencias habituales, estudio dinámico con posterior análisis de curvas y estudio de difusión con posterior análisis cuantitativo: tejido glandular con áreas dispersas de densidad fibroglandular; patrón (B-C). Captación glandular de fondo mínima. Se identifica en CSE de MD una lesión ovalada de 2.4x1.8cm, isointensa en T1 e hipointensa en T2; adyacente a la misma se identifica un marcador metálico; hallazgos en relación con hematoma post-BAV. En la MD se evidencia un discreto realce asimétrico no masa, a nivel de UCCSS-CSE y región intercuadrantérea retroareolar (presenta comportamiento dinámico con curva tipo I y ADC elevado de 1,7-1,8). Se asocia a engrosamiento y realce cutáneo de predominio periareolar, hallazgos que impresionan de cambios inflamatorios post-BAV. No se evidencian adenopatías axilares ni en cadena mamaria interna. En la mama contralateral no se evidencian focos de relace sospechosos ni datos que sugieran malignidad. 2.4.3. Anatomía patológica (BAG) 2.4.3.1. Muestra nº 1 Diagnóstico: CARCINOMA DUCTAL IN SITU, grado intermedio-alto, de patrón cribiforme, con comedonecrosis focal y microcalcificaciones asociadas. Tipo de muestra: BAV (con micros). Localización: CSE de mama derecha. Categoría patológica: B5a, maligna. Grado nuclear: intermedio y alto. Patrón arquitectural: cribiforme. Comedonecrosis: sí. Microcalcificaciones: sí. Microinvasión: no. Nota: queda pendiente la realización de estudio inmunohistoquímico para receptores hormonales y CK19, de cuyo resultado se emitirá informe complementario. 2.4.3.2. Muestra nº 2 Mismo resultado. 2.4.3.3. Imunohistoquímica Diagnóstico: receptores de estrógenos (clon EP1, Dako): positivos (8/8 Allred). Porcentaje: 5/5; Intensidad Alta (3/3). Receptores de progesterona (clon 636, Dako): positivos (8/8 Allred). Porcentaje: 5/5; Intensidad: Alta (3/3). Citoqueratina 19: positiva (Umbral: >/= 30%). La paciente es valorada en el Comité de Tumores de Mama y se decide cirugía conservadora guiada por arpón y biopsia selectiva del ganglio centinela, procediéndose al estudio de los ganglios axilares por el método OSNA. 2.4.3.4. Osna intraoperatorio Biopsia selectiva de ganglio centinela de axila derecha (análisis molecular intraoperatorio OSNA-CK19): 2.4.3.4.1. Centinela nº 1: micrometástasis (300 copias/µL). 2.4.3.4.2. Palpable no centinela nº 1: sin evidencia de infiltración neoplásica. 2.4.3.4.3. Palpable no centinela nº 2: micrometástasis (1.400 copias/µL). 2.4.3.4.4. Palpable no centinela nº 3: sin evidencia de infiltración neoplásica. 32 Los de alto grado son RE-positivos en el 30-90% de los casos, con positividad variable para PR y una alta tasa de proliferación (Ki-67 en el 30-60% de las células). Estos CDIS REpositivos, tratados con excisión quirúrgica y radioterapia se benefician de la terapia con tamoxifeno (48). Expresan Her-2 en un 70% de los casos, siendo este dato sugestivo de tumores biológicamente agresivos (15). En aproximadamente la mitad de los casos de alto grado (e intermedio) se aprecian mutaciones del gen p53 y expresión de la proteína nuclear p53 (49). Los de grado intermedio poseen una presentación heterogénea de los marcadores antes citados (15). Además, todos los tipos de carcinoma intraductal in situ presentan positividad lineal en su membrana para la molécula E-cadherina (15). Existe un subtipo de CDIS, denominado basal, que supone entre el 6 y el 8% de la totalidad, aunque no es una entidad diagnóstica específica. Entre sus características destaca una morfología de grado intermedio-alto, un perfil inmunohistoquímico RP-, REy Her2-negativo, CK5/6 positivo y/o EGFR positivo, poseyendo un mayor riesgo de recurrencia local, invasiva y sistémica que el carcinoma intraductal no basal (50). En relación a la constante expresión de E-cadherina en estos tumores, es necesario destacar que en un estudio realizado por Voglstaetter et al. (51) se intuyó su relación con la existencia de metástasis. Partiendo de la información ya conocida de TSPAN 8 en otros tumores, se estudió su implicación en el cáncer de mama. TSPAN 8 es una molécula sobre-expresada en la mayoría de las células cancerosas mamarias, tanto de tumores primarios como en metástasis. Se trata de una proteína transmembrana reguladora de la motilidad celular. Tiene un papel en la progresión de la enfermedad. Se ha visto que en el cáncer de mama actúa induciendo la expresión de E-cadherina e inhibiendo los genes diana de b-catenina, p-120 catenina y Twist. Actúa de forma conjunta con la E-cadherina regulando la proliferación y adhesión celular (51). Además, el papel de la E-cadherina como supresor tumoral ha sido reconsiderado recientemente, al observar que aumenta el potencial metastásico y la proliferación celular a través de la vía del NF-kB (52). Estos datos podrían suponer un punto de partida para que estudios futuros exploren este papel de la E-cadherina, presente de forma constante en los carcinomas intraductales, en el aumento de la probabilidad de afectación metastásica ganglionar y positividad de la BSGC en estas pacientes (51). 3.3.8. Perfil molecular El CDIS se puede clasificar desde el punto de vista de su perfil molecular en función de si expresa o no receptores de estrógenos. La expresión de este marcador es necesaria para la aparición de un carcinoma invasivo tipo luminal – receptor de estrógenos positivo (15). En líneas generales, podemos diferenciar dos grupos de CDIS en función de su morfología, perfil molecular e inmunofenotipo. En primer lugar, los de bajo grado expresan genes relacionados con RE y RP, en ausencia de sobreexpresión de Her-2 y genes basales. Se corresponden con lesiones luminal A (15). Presentan células de cariotipo diploide y una serie de alteraciones cromosómicas; la más frecuente, presentándose en más del 80% de los casos, es la deleción de 16q. En un 75% existe ganancia de 1q y de 16p, en más de la mitad (21). Por otro lado, los de alto grado, grupo que presenta una mayor diversidad. Incluyen los CDIS que se corresponden con lesiones luminales B, con sobreexpresión de Her-2. Son carcinomas de tipo apocrino y basal (53) (54). La mayoría son RE negativos, algunos incluso RE, RP y Her-2 negativos, pero con presencia de marcadores basales (15). En estas lesiones, las células presentan aneuploidía, cariotipos complejos y gran variedad de alteraciones genéticas, destacando pérdida de 8q, 9p, 11q, 13q, 17q, y 22q y ganancia de 8q en un 80% de los casos, 1q (en un 60%) y 17q (21). Se encuentran también descritas ganancias de 5p, 17q, 20q y pérdida de 11q, 13q y 14q (15). 33 En algunos estudios se encontraron recurrencias más altas de pérdidas de 5q31.1-5q35.3, 6q25.3-6q26 and 13q32.3-13q33.1 y ganancias de 11p12 en CDIS en comparación con su carcinoma invasivo sincrónico (55) y mayor frecuencia de ganancias de 1q, 8q y 11q en el CDIS sincrónico en comparación con el CDIS puro (56). Esto parece sugerir que la presencia de estas mutaciones en los carcinomas intraductales podría favorecer la aparición de un carcinoma invasivo concomitante. Chieh-Yu Lin et al. (56) identificaron las mutaciones en los genes PIK3CA (34.4%), TP53 (18.4%) y GATA3 como algunas de las más frecuentemente encontradas en el CDIS, así como ganancias en el número de copias de los cromosomas 1q y 8q. Se concluyó que variaciones en el número de copias de 1q32 y 8q24 se asociaban con una mayor probabilidad de progresión de CDIS a carcinoma invasivo, mientras que mutaciones activadoras en los dominios kinasa de PIK3CA y la sobreexpresión de Her-2 se correlacionaron con una menor tendencia a progresar. Estos hallazgos podrían ser útiles para identificar tumores en los que existiría indicación de realizar la biopsia del ganglio centinela, al tener una mayor probabilidad de metástasis ganglionares o, por el contrario, descartar aquellos en los que la posibilidad de afectación axilar es baja y, por lo tanto, la biopsia no sería necesaria. Además, mientras que Lin et al. (56) afirman que estas se encuentran con mayor frecuencia en el CDIS puro que en el sincrónico, Pareja et al. (57), sostienen que en el CDIS puro no hay mutaciones de PIK3CA. Son necesarios más estudios en relación con este tema. 3.3.9. Evaluación de márgenes Tras la resección de un CDIS, es necesario el procesamiento y evaluación de los márgenes para que el cirujano se asegure de haber llevado a cabo una correcta excisión y de no haber dejado enfermedad residual en la mama. Esta valoración es esencial dado que los CDIS son lesiones discontinuas (4). No existe un método estandarizado de evaluación de márgenes de muestras de CDIS y no existe unanimidad sobre qué se considera un margen óptimo; recientemente se ha consensuado que un margen de 2mm es adecuado en CDIS tratados con irradiación mamaria completa, al asociarse con tasas más bajas de recurrencias locales ipsilaterales y mejores resultados estéticos (58). Este es, además, el criterio con el que se trabaja en el CHUS. El estado de los márgenes se puede evaluar utilizando diferentes métodos, pero hay dos que son los más usados (15): 3.3.9.1. Margen radial (perpendicular) La muestra se orienta con al menos dos márgenes (superior y lateral) marcados con clips de metal o suturas. Los 6 márgenes son marcados con tinta por el patólogo. La muestra es seccionada y se toman secciones perpendiculares de los bordes marcados con tinta para su examen microscópico. Esto permite medir la distancia microscópica exacta entre el tumor y el margen más próximo marcado con tinta en la misma sección tisular. 3.3.9.2. Resección sistemática de los márgenes Todos los márgenes de la cavidad de tumorectomía se presentan de forma separada por el cirujano: se reseca la lesión índice y los márgenes de las paredes (superior, inferior, medial, lateral, …) de la cavidad. El margen anterior puede resecarse o no. El cirujano delimita con un clip o sutura las superficies de las muestras de los márgenes que se corresponden con el margen quirúrgico final. La muestra se tiñe con tinta por el patólogo y se secciona en cortes perpendiculares. Se observa así la distancia entre el tumor y el margen más cercano. La muestra principal no necesita ser marcada con tinta u orientada. Esta técnica permite delimitar los márgenes, proporciona una medida adecuada de su anchura y evita la disrupción del tejido por compresiones durante las radiografías de las muestras. 34 3.3.10. Progresión de bajo a alto grado Aunque existen lesiones de bajo grado que pueden transformarse en alto, las vías de formación de ambas entidades son, la mayoría de las veces, distintas (53) (59). Tan solo un 30% de los carcinomas de alto grado presentan deleción de 16q, lo que parece sugerir que solo un pequeño porcentaje de estos proceden de CDIS de bajo grado (53). La mayoría de los CDIS de alto grado son lesiones originadas de “novo” o a partir de un precursor. Gran parte de estos últimos no han sido identificados, pero se conocen dos entidades en las que sí se encuentra demostrada esta asociación, que son la atipia apocrina, derivando en un CDIS apocrino (60) , y la adenosis microglandular (MGA), que puede progresar a un carcinoma de tipo basal-like (61). Heselmeyer-Haddad et al. (62) concluyeron que los CDIS presentaban menos inestabilidad cromosómica que los carcinomas ductales invasivos. Durante la progresión de CDIS a carcinoma invasivo ocurren habitualmente ganancia de COX-2 y MYC, y pérdidas de DBC2, CDH1, y TP53. En los carcinomas invasivos aparecían más ganancias de MYC y pérdidas de CDH1. Hernández et al. (63), en un estudio en el que comparaban genes relacionados con cáncer en CDIS y carcinomas invasivos concluyeron que mutaciones en PIK3CA tienen relevancia en la aparición del carcinoma intraductal, pero no en la progresión de este hacia cáncer invasivo. Años después, Chieh-Yu Lin et al. (56) apoyaron esta idea afirmando que las mutaciones en PIK3CA favorecían la no progresión de CDIS a invasivo, presentándose con mayor frecuencia en el CDIS puro que en el sincrónico. Sin embargo, el grupo de Pareja et al. (57) concluyen que no existen tales mutaciones en el CDIS puro. Se trata de un tema controvertido que precisa de mayor investigación en un futuro. Sugirieron también que se ven involucradas en esta progresión mutaciones genéticas y epigenéticas, a veces reguladas por factores ambientales. Por otro lado, Lee et al. (64) concluyeron la existencia de una serie de genes involucrados en la supresión de la progresión de cáncer in situ a carcinoma invasivo: Cystatin-A (CSTA), un inhibir de la proteasa, DST, FAT1 and TMEM45A, todos ellos relacionados con procesos de adhesión celular y señalización. Observaron, a su vez, una mayor expresión de genes relacionados con la síntesis y organización de la matriz extracelular en los carcinomas invasivos. Pareja et al. (57) , vieron que tanto el CDIS como el carcinoma invasivo son genéticamente heterogéneos y que la progresión de uno a otro podría llevarse a cabo siguiendo diferentes vías. En un 28% de las pacientes, los carcinomas invasivos derivaban de un subclon del CDIS sincrónico. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los análisis no mostraron evidencia de la existencia de selección clonal en la progresión, probablemente debido a que las mutaciones se producen en estadios precoces del proceso. En estos casos la invasión podría ser provocada por cambios en el microambiente o ser un fenómeno pasivo. En la minoría de pacientes en las que se evidenció selección clonal en la progresión, se observaron niveles más altos de heterogeneidad genética intralesional. Esto parece mostrar las diferencias entre las poblaciones de células cancerosas y la heterogeneidad del proceso de progresión. Toss et al. (65), apoyan este último concepto, sosteniendo que los CDIS de alto riesgo presentan un mayor grado de inestabilidad genómica, con ganancias y pérdidas cromosómicas, así como mutaciones de TP53. Algunos de los genes afectos por mutaciones somáticas que aparecieron en los carcinomas invasivos fueron: PTEN and GATA3, TP53 y KMT2D. Además, en estos, se encuentran amplificados CCND1 y MYC en comparación con el CDIS. Por otro lado, se relacionaron los genes CCND1, PIK3CA, IDH2, MYC, MYCL1, ERBB2 y HRAS con la progresión de CDIS a carcinoma invasivo (57). Se observó la existencia del fenómeno “whole genoma duplication” 35 (WGD) en aproximadamente un tercio de los casos. En 3 casos parecía haber aparecido en estadios precoces de la evolución tumoral, mientras que en otros 4 esta solo aparecía en los carcinomas invasivos. Los resultados del estudio refuerzan la idea de que el CDIS es una lesión neoplásica precursora no obligada del carcinoma invasivo, con un repertorio de alteraciones genéticas similar a este. Sin embargo, no dejan de ser dos lesiones heterogéneas, existiendo distintas vías de evolución entre ellas, recalcando la complejidad de los patrones de progresión, que varían de un caso a otro. En conclusión, hoy en día, ya se han identificado algunas alteraciones genéticas de relevancia en la progresión del CDIS al carcinoma ductal infiltrante; sin embargo, todavía no se pueden hacer afirmaciones absolutas sobre si la aparición de determinadas alteraciones específicas podría asegurar la presencia de invasión oculta en estos tumores. Son necesarios más estudios que permitan, en un futuro, identificar estos tumores con mutaciones de riesgo para la presencia de un carcinoma invasivo oculto y, por lo tanto, de posible afectación de los ganglios axilares, mediante una técnica semejante al Oncotype DX®, que permita establecer la indicación de la BSGC. 3.3.11. Significado pronóstico del microambiente inmune en el CDIS Toss et al. (65) reflejaron el papel del microambiente inmune en el CDIS, que permite estratificar el riesgo y guiar el manejo de estos tumores. Los CDIS que presentan carcinoma invasivo sincrónico presentaron niveles elevados de células CD8+, CD20+, FOXP3+, PD1+ y PDL1+. Los linfocitos infiltrantes de tumores fueron el mayor predictor independiente de recurrencias invasivas. El estudio de la infiltración estromal por distintos subtipos de LITs es un buen método para evaluar las recurrencias. Sin embargo, en los carcinomas invasivos, la presencia de estos linfocitos se relaciona con un mejor pronóstico. Además, se encontró una asociación significativa entre la presencia de marcadores inmunitarios estromales y un alto grado tumoral, positividad para HER2 y negatividad para receptores hormonales (66). Chen et al. (67) apoyan estos hallazgos sosteniendo que los CDIS de alto grado albergan más linfocitos invasores de tumores que los de bajo grado, asociándose esto a su vez con la presencia de alteraciones genéticas subyacentes. Asimismo, se observó que los casos con una elevada infiltración estromal de FOXP3 presentaban un significativo descenso de la supervivencia libre de recurrencias. Este factor también se relaciona en carcinomas invasivos como un marcador pronóstico independiente negativo (68). Por otra parte, se observó la asociación de PD1 y PDL1 en LITs con tumores de alto grado. Esta vía PD1/PDL1 es utilizada por algunos CDIS para evadir la inmunidad antitumoral y expandirse de forma agresiva. Se vio que aquellos tumores con una mayor capacidad de proliferación, como los triple-negativos, los basal-like y los HER2-positivos, presentaban una mayor expresión de PDL1 (65). La hipoxia también contribuye al microambiente inmunosupresor tumoral. Este estudio muestra la relación entre HIF1a y FOXP3, apoyando esta hipótesis. Otros estudios también correlacionaron la hipoxia con el proceso inflamatorio tumoral (69). Los carcinomas intraductales con un denso infiltrado inflamatorio presentan un mayor número de alteraciones de copias y un Oncotype DX® score más alto que aquellos tumores con menos LITs, reflejando la asociación entre la densidad de LITs y el comportamiento del carcinoma intraductal (65). Pruneri et al. (70) sugirieron que la evasión del sistema inmune podría ser un paso clave en la progresión de carcinoma intraductal a carcinoma invasivo (IBC). Toss et al. coinciden en que la inestabilidad genómica que conduce a carcinomas de alto riesgo favorece la activación de células T CD3 y CD4 y el reclutamiento de células T reguladoras (FOXP3) (65). El estudio de 36 los linfocitos invasores de tumores puede contribuir al manejo de los CDIS. La evaluación de estas células en muestras teñidas con H-E resultó ser el único parámetro inflamatorio que se asoció con las recurrencias (particularmente las invasivas) en el carcinoma intraductal, constituyendo un factor pronóstico (65). Probablemente, en un futuro, el estudio del microambiente inmune, en particular de estos LITs, junto con el análisis genético de los tumores, sean la base para establecer la indicación de BSGC en estos carcinomas, así como para guiar su manejo. 3.4. TRATAMIENTO 3.4.1. Parámetros para pacientes con CDIS El resultado del tratamiento de una paciente con cáncer de mama se evalúa mediante la recurrencia local, regional y a distancia, además de la supervivencia específica, la supervivencia global y la calidad de vida (5). En lo que respecta a los carcinomas invasivos, la supervivencia global específica del cáncer y la recurrencia a distancia son los dos parámetros de mayor importancia a la hora de evaluar los resultados del tratamiento. En este caso, existen una serie de tratamientos sistémicos, terapia hormonal y quimioterapia; y también de carácter local, que disminuyen la tasa de recurrencia local y aumentan la supervivencia (71) (72). En el CDIS el parámetro más relevante es la supervivencia específica del cáncer, la cual no se ve modificada a pesar de la realización de terapias a nivel local o sistémico. Por ello, para evaluar el tratamiento en este tipo de pacientes, la recurrencia local es el criterio más frecuentemente usado (5). De no realizarse la BSGC en este momento, la disrupción de las vías linfáticas disminuirá la sensibilidad de una posible biopsia en un futuro. Tras el tratamiento de pacientes con carcinoma intraductal es de gran importancia evitar la aparición de recurrencias locales, ya que estas pueden ser invasivas, aumentando el estadio del cáncer y pudiendo comprometer la vida de la paciente y/o llevar a la realización de una mastectomía (5). El 40-50% de las recurrencias son invasivas, y entre 10-20% desarrollan metástasis a distancia, pudiendo llegar a provocar el fallecimiento de la paciente (73). En relación con lo anteriormente expuesto, se puede hablar de tasas de mortalidad del 2-3% en el caso de pacientes tratadas mediante tumorectomía aislada, 1-2% al realizar cirugía conservadora junto a radioterapia y del 0-0.5% en el supuesto de practicar una mastectomía (5). 3.4.2. Influencia de la BSGC sobre el manejo terapéutico del CDIS La BSGC y su resultado no afectan a la actuación quirúrgica sobre la propia mama, pero sí al estadiaje del tumor y a la necesidad de tratamiento adyuvante postoperatorio. Los CDIS se clasifican como Tis, lo que supone un estadio 0 en la clasificación TNM del cáncer de mama. La afectación micrometastática del cáncer de mama lo convierte en T0N1miM0, esto es, un estadio IB. Si la afectación es una macrometástasis, el tumor será un T0N1M0, esto es, un estadio IIB. Esto implicaría la posibilidad de practicar una linfadenectomía axilar y de quimiterapia neoadyuvante. La supervivencia a 5 años de la paciente pasaría de un 99% a un 80.7%, con todas las consideraciones que ello conlleva (7). 3.4.3. Predicción de recurrencias locales en pacientes con CDIS tratadas de forma conservadora A su vez, algunos estudios no permiten distinguir las pacientes que se beneficiarían del uso de radioterapia tras la excisión de las que no, al no aportar datos suficientes. Existen una serie de parámetros que, combinados, pueden ayudar a predecir la probabilidad de aparición de 37 recurrencia local en las pacientes con carcinoma ductal in situ en las que se practica tratamiento conservador: el grado nuclear, la presencia de comedonecrosis, el tamaño tumoral, la anchura de los márgenes y la edad de la paciente. Estos datos son avalados por la investigación llevada a cabo por Speer et al. y otros (5). 3.4.4. Enfermedad a distancia y muerte La secuencia de progresión sería hiperplasia, hiperplasia ductal atípica, CDIS y CDI (4). La recurrencia invasiva es el origen de la enfermedad a distancia, aunque, en algunos casos, pacientes con CDIS desarrollan metástasis a distancia sin una invasión local previa. En estos supuestos, la enfermedad invasiva está presente ya desde un primer momento, pero no es diagnosticada, ocurriendo esto mismo con la enfermedad a distancia. Para evitar pasar por alto la existencia de una lesión invasiva, la mejor forma es llevar a cabo un procesamiento completo y secuencial del tejido de esta en el momento en que la lesión inicial es tratada. Sin embargo, no es infrecuente la omisión de un pequeño foco de invasión, incluso realizando un análisis exhaustivo de la muestra. En el caso de encontrarse estos focos de invasión en el estudio histopatológico, ya no se podrá clasificar la lesión como carcinoma ductal in situ, sino como carcinoma invasivo, con posibilidad de muerte. Así, la enfermedad deberá ser tratada como tal, realizando biopsia selectiva del ganglio centinela, radioterapia en el supuesto de tratamiento conservador y controles y seguimiento oncólogico pertinente (5). 3.5. LA BSGC EN EL CDIS EN EL SERVICIO DE CIRUGÍA GENERAL DEL CHUS En la Unidad de Mama del Servicio de Cirugía General del CHUS se realizaron entre el 4.12.2012 y el 27.11.2019, 66 BSGC en pacientes con CDIS. En dos casos no se hizo por ausencia de migración y en 7 por ausencia de indicación (tumores milimétricos de bajo grado, casi todos completamente extirpados por BAV). Las 66 pacientes sometidas a BSGC tenían una edad media de 56.4 años. La BSGC fue positiva en el 12% de los casos (8/66). De ellas, 7/8 fueron micrometástasis que no influyeron en el tratamiento postoperatorio y 1/8 fue una macrometástasis, que implicó un sobre-estadiaje y necesidad de QT postoperatoria. Tabla 4: BSGC en el CDIS en el CHUS Micro Macro Pacientes 66 Media edad (años) 56,4 BSGC positiva 8 7 1 Porcentaje (%) 12 88 13 38 4. Discusión Hemos explicado hasta ahora qué es la entidad nosológica conocida como CDIS. El sistema de clasificación TNM, creado y actualizado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer (UICC), consideran el CDIS un tumor Tis (cáncer no invasivo que si no es extirpado puede desarrollar un carcinoma invasivo). CDIS significa que las células cancerosas se hallan en los ductos mamarios pero no se han extendido más allá de la capa tisular en la que se originaron. Se considera un cáncer de mama estadio 0, también llamado cáncer no invasivo (Tis, N0, M0). Su última actualización corresponde al 13/03/2018 (7). Este tumor se halla confinado por la membrana basal de los ductos mamarios; si ello es así, no deberíamos temer que se pudiese extender a los ganglios linfáticos axilares y, por tanto, no deberíamos tener que realizar ninguna actuación sobre los mismos. Sin embargo, en determinadas circunstancias, existen factores de riesgo que pueden hacer que, en el seno de un carcinoma ductal in situ (carcinoma intraductal) existan zonas donde las células tumorales, avaladas por factores genéticos que determinan agresividad y ausencia de adhesividad, puedan extenderse, no a través de los ductos mamarios, sino a través de la membrana basal de estos. Estaremos, entonces, ante un carcinoma microinvasivo oculto bajo una apariencia de carcinoma ductal in situ. Si esto sucede, el tumor ya no sería un CDIS, sino un carcinoma infiltrante microinvasivo (T1mi), pudiendo cambiar su estadio, del estadio 0 a los estadios IA (T1N0M0), IB (T1N1miN0), IIA (T1N1M0, T1N2M0), IIIA (T1N2M0) o IIIC (cualquier T, N3M0), con el consiguiente cambio de pronóstico, aunque estas últimas circunstancias no son habituales (7). El CDIS microinvasivo es una entidad patológica infrecuente. Por ello, el manejo axilar y el pronóstico global son controvertidos. De 257 mujeres intervenidas en el Instituto Europeo de Oncología de Milán entre 1998 y 2010, 257 (87.9%) tuvieron una BSGC negativa y 31 (12%) tuvieron ganglios centinela metastásicos. De estos ganglios metastásicos, 12/31 tenían células tumorales aisladas, 14/31 micrometástasis y solo 5/31 tenían macrometástasis. Tras 11 años de seguimiento, encontraron que solo una de las 15 pacientes a las que no se realizó linfadenectomía axilar tuvo un evento regional primario. Este estudio está en línea con otros que muestran que la BSGC en pacientes con CDIS microinvasivo puede no ser útil y apoya la evidencia de que menos cirugía pueden proporcionar el mismo nivel de supervivencia global con mejor calidad de vida (74). Esta idea de “menos cirugía, misma supervivencia” es uno de los dogmas actuales en el tratamiento del cáncer de mama, auspiciados por Veronesi en el European Institute of Oncology. Por otra parte, Bertozzi et al., sugieren que, a pesar de su rareza, las metástasis en el GC pueden ocurrir en el carcinoma intraductal, aunque en la mayoría de los casos son micrometástasis. Estos datos son concordantes con los de la Unidad de Mama del Servicio de Cirugía General del CHUS. La presencia de afectación axilar N1, N2 o N3 es infrecuente. Incluso en ausencia de un evidente componente invasivo, la microinvasión debe siempre ser sospechada en determinados casos y su manejo debería ser el mismo que para el CDI (3). En cuanto a la indicación de biopsia, en un análisis intermedio, Karakatsanis et al. (9) afirman que, si bien la BSGC no se debe hacer de forma rutinaria en el CDIS (58), su empleo en la práctica clínica asistencial varía de unos sistemas de salud a otros. Sostienen que la recomendación de realizar BSGC en los tumores de alto riesgo es uniforme, sin embargo, la 39 definición de CDIS de alto riesgo, no lo es. La incertidumbre sobre qué pacientes presentan enfermedad invasiva se ve reflejada en las diferentes tasas de estudio axilar en los distintos países: 9.4% en UK, 22.6% en EEUU y hasta un 55% en Dinamarca y Japón. La actualización más reciente de las guías de la American Society for Clinical Oncology (75) no ha cambiado desde las recomendaciones del año 2005 y la definición de carcinoma ductal in situ con alto riesgo de invasión no se ha aclarado. Las guías actuales del National Institute for Health and Care Excellence de Gran Bretaña (76) apoyan este punto de vista y sostienen que “el riesgo de enfermedad invasiva se puede estimar mediante herramientas estandarizadas y pericia clínica”. Se exponen a continuación los distintos factores tumorales que han sido asociados a una mayor probabilidad de afectación ganglionar en la BSGC por diversos autores: por una parte, El Hage Chehade et al. (44) realizaron una revisión sistemática sobre un total de 48 estudios que implicaban a 9803 pacientes con CDIS en las que se realizó BSGC. La afectación axilar fue más frecuente en el grupo diagnosticado preoperatoriamente (5.95%) que en el diagnosticado tras análisis del espécimen (3.02%). La asociación fue clara con el tamaño tumoral y con el grado, pero no con la edad ni con la tasa de sobreestadiaje. Concluyen que la BSGC debe realizarse de forma rutinaria en pacientes con tumores grandes (>2 cm), de alto grado y tras discusión multidisciplinar cuidadosa. Plantean que, en el contexto de cirugía conservadora, no estaría indicada en los CDIS de grado bajo o intermedio, ni en los de alto grado menores de 2 cm, ni en los CDIS “puros” diagnosticados por excisión quirúrgica. Preat et al. encontraron que el 20% de las pacientes con diagnóstico preoperatorio de carcinoma intraductal tenían un carcinoma invasivo tras el examen patológico de los especímenes de mastectomía. Por tanto, el uso de la biopsia selectiva del ganglio centinela en asociación con la cirugía mamaria evitó una segunda operación en estas pacientes. Indicadores estadísticamente significativos de presencia de carcinoma infiltrante fueron la presencia de una lesión palpable y un tamaño tumoral mayor de 25 mm. En esta serie no se observó correlación significativa entre el grado tumoral y la presencia de carcinoma invasivo (43). Las guías clínicas actuales recomiendan la BSGC en pacientes con CDIS que van a ser mastectomizadas o en casos con alto riesgo de carcinoma invasivo. Price et al. examinaron los factores asociados con la posibilidad de afectación de este ganglio. Los factores asociados positivamente con el sobrediagnóstico (“upgrade”) de carcinoma infiltrante incluyeron la edad, la palpabilidad, la extensión de la enfermedad y/o la presencia de masa en las pruebas de imagen preoperatorias, la multifocalidad y la multicentricidad (77). En esta línea, las ESMO Clinical Practice Guidelines (58) sugieren que la BSGC no es necesaria, en un principio, en estos tumores in situ. Sin embargo, podría considerarse realizarla ante tumores grandes y/o de alto grado, sobre todo si se va a realizar mastectomía. Se puede extrapolar, así, que la indicación de biopsia debe basarse en el riesgo de invasión subyacente que presente el tumor. Además, sostienen que la tasa de infraestimación del carcinoma ductal infiltrante aumenta ante la presencia de una serie de factores como: la presentación como masa palpable, la presencia de áreas densas en la mamografía, CDIS pobremente diferenciados en la biopsia, las microcalcificaciones extensas y la menor edad de la paciente. Dicho de otra forma, estos podrían ser factores predictores de invasión del CDIS, facilitando la toma de decisiones a la hora de indicar la BSGC. Las guías actuales del National Institute for Health and Care Excellence de Gran Bretaña (76) afirman que los factores que tradicionalmente se han relacionado con un aumento del riesgo de progresión hacia carcinoma invasivo son el grado nuclear, el tamaño y el efecto masa (clínico o radiológico). Otros factores que afectan a la decisión de realizar biopsia son el alto grado tumoral y la multifocalidad. En relación a esto último, las guías de la Association of 40 Breast Surgeons at British Association for Surgical Oncology sostienen que en los CDIS extensos (mayores de 40 mm) o multifocales, estaría indicada la BSGC, ya que deben ser tratados mediante mastectomía y esta imposibilitaría la realización de una biopsia posterior (78). La American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines recomiendan la BSGC en los CDIS que van a ser tratados con mastectomía, de gran tamaño (>5 cm), enfermedad multicéntrica o lesión nodular sospechosa de malignidad (75). En el análisis realizado por Karakatsanis et al (9), el tamaño medio de las lesiones fue de 39.6 mm, más del 75% presentaban lesiones de grado nuclear 3 y aquellos CDIS de grado 2 más pequeños eran mayoritariamente lesiones nodulares, por lo que, probablemente se realizaría BSGC independientemente del país. Ninguno de estos factores, sin embargo, demostraron ser predictores de la presencia de un carcinoma invasivo oculto. Algunos autores estudiaron la relación que poseen determinadas características histológicas y aspectos genéticos del carcinoma intraductal con la presencia de un carcinoma invasivo oculto. Para Al Nemer (45) los parámetros asociados con la sobreestadificación fueron el alto grado nuclear, un patrón arquitectural único, la infiltración linfocítica periductal marcada, la pérdida parcial de la membrana mioepitelial y la presencia de focos sospechosos de microinvasión estromal. El grado nuclear es el parámetro histológico más estudiado. Es examinado de forma rutinaria en las core-biopsias por la mayoría de los patólogos por su correlación con la presencia de enfermedad microinvasiva y por ser un factor pronóstico de los CDIS puros (7). En cuanto a la relación de los distintos subtipos histológicos con la capacidad de invasión, la tendencia actual parece ser la creencia de que ningún patrón constituye un riesgo por sí mismo y que la presencia de un subtipo arquitectural único puede ser un factor pronóstico. El subtipo micropapilar parece tener una tendencia contraria a la progresión, aunque los datos no son estadísticamente significativos. Se identificó como un factor predictor de sobreestadificación el infiltrado linfocítico de carácter marcado, pudiendo ser un signo de ruptura de la membrana basal y posterior invasión tumoral. Es importante recalcar que debe ser de carácter marcado, ya que el infiltrado linfocítico de por sí se puede presentar en otros procesos como la mastitis linfocítica, la ectasia ductal y los cambios fibroquísticos. Por otro lado, se encontró en algunos casos una pérdida de marcadores mioepiteliales (P63 y calponina) en los ductos mamarios afectados por el carcinoma intraductal. Este hecho hay que ponerlo en relación con que la ruptura parcial de la membrana mioepitelial facilita la migración celular, ante la falta de protección de la membrana basal y, por tanto, la invasión tumoral. Sin embargo, hubo una serie de parámetros histológicos en los que no se pudo demostrar que fuesen predictores de invasión oculta, mientras que otros autores afirman que sí lo son. Es necesaria, por tanto, la realización de futuras investigaciones para resolver estas cuestiones, hasta ahora ambiguas. Estas son la comedonecrosis y necrosis focal, las microcalcificaciones, la fibrosis periductal, la “atenuación tumoral” y los resultados de los Metástasis Ganglio normal Figura 24: Ganglio centinela con metástasis por carcinoma ductal infiltrante. En la imagen se observa alteración de la arquitectura ganglionar con infiltración por carcinoma (izquierda) y preservación del parénquima ganglionar en la derecha. Hematoxilina-eosina 10x 41 biomarcadores. La fibrosis periductal se ha relacionado con los carcinomas de alto grado. Sin embargo, en este estudio no se observaron diferencias entre los CDIS puros y los infraestadiados. El 54.3% de las biopsias mostraron algún tipo de fibrosis y fibrosis marcada en el 44% de los casos. El biomarcador más frecuentemente encontrado fue el receptor de progesterona. Este fue, además, el marcador más común en el grupo de CDIS puro, mientras que en los sobreestadiados fue el receptor de estrógenos. Como ya se mencionó, hay estudios que coinciden con estos hallazgos y hay estudios discrepantes. Es necesario destacar el hallazgo de áreas sospechosas de microinvasión en la core-biopsia en el 38% de los casos. Se vio, además, que existía una infraestimación de la invasión en el 54.5% de los casos. Este último dato es de especial relevancia, pues deja entrever que en un porcentaje no desdeñable de casos se podría estar omitiendo la presencia de un tumor invasivo en estas pacientes. Es deseable reducir la infraestimación de la tasa de invasión en biopsias definidas como CDIS para poder determinar qué pacientes son candidatas a la biopsia. Por otra parte, en lo referente a la genética tumoral y la progresión de bajo a alto grado: Pareja et al. (57), partiendo del concepto de que el CDIS es un precursor no obligado del cáncer invasivo, estudiaron el nivel de heterogeneidad intralesional de este tipo de tumores y los patrones de cambios arquitecturales clonales en la progresión de carcinoma intraductal a invasivo. Concluyeron que los carcinomas intraductales poseían alteraciones genéticas similares a los carcinomas invasivos diagnosticados de forma sincrónica y a otros carcinomas invasivos sin subtipo específico no relacionados (CCND1, PIK3CA, IDH2, MYC, MYCL1, ERBB2 y HRAS). Se observó la ausencia de mutaciones de PIK3CA en los CDIS puros. La descomposición clonal y los análisis filogenéticos basados en mutaciones somáticas y alteraciones en el número de copias revelan que los mecanismos de progresión del CDIS a carcinoma invasivo son diversos y que en un 28% de los casos la selección clonal podría haber constituido el mecanismo de progresión (el carcinoma invasivo deriva de un subclon celular del CDIS sincrónico). Los tumores que mostraron un patrón de selección clonal en la progresión hacia cáncer invasivo presentaron una mayor heterogeneidad genética que los CDIS en los que no se observó selección clonal. Recalcan la idea de que el CDIS es un precursor no obligado de un carcinoma invasivo sin tipo específico, dato que es necesario tener presente ante la necesidad de realizar BSGC cuando esté indicado, ante la sospecha de posible afectación axilar y que, en aquellos CDIS diagnosticados de forma sincrónica con un carcinoma invasivo sin tipo específico, es frecuente la heterogeneidad genética intralesional. Por otro lado, Toss et al. (65), investigaron mediante un estudio de cohortes el significado pronóstico del microambiente inmune en el CDIS, concluyendo que los linfocitos infiltrantes de tumores fueron el mayor predictor independiente de recurrencias invasivas, afirmando que el estudio de la infiltración estromal por distintos subtipos de LITs es un buen método para evaluar las mismas y su uso en la práctica clínica puede contribuir al manejo de los CDIS. La evaluación de estas células en muestras teñidas con hematoxilina-eosina resultó ser el único parámetro inflamatorio que de forma independiente se asoció con las recurrencias (y, particularmente, las invasivas) en el carcinoma intraductal, constituyendo un factor pronóstico. Estos hallazgos abren una línea de investigación que deja entrever que en un futuro estas características inmunológicas podrían predecir qué pacientes poseen un alto riesgo de presentar un carcinoma invasivo y que, por tanto, tendrían indicación de realizar BSGC. Otros autores debaten sobre la implicación de la estrategia terapéutica en la indicación de la biopsia selectiva del ganglio centinela: Van Roozendaal et al. encontraron que las metástasis en el ganglio centinela fueron del 7% en casos de mastectomía frente a 3.5% en la cirugía conservadora. Plantean que la BSGC no debería realizarse cuando se realiza cirugía 48 58. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio I, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019; 30(8). 59. Sgroi D. Preinvasive breast cancer. Annu Rev Pathol. 2010; 5. 60. Celis J, Moreira J, Gromova I, et al. 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