Incidencia y factores de riesgo del ojo seco en el área sanitaria de O Salnés

TESIS DOCTORAL INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO DEL OJO SECO EN EL ÁREA SANITARIA DE O SALNÉS Alejandro Millán Rodríguez ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS DE LA VISIÓN SANTIAGO DE COMPOSTELA 2018 DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS Incidencia y factores de riesgo del ojo seco en el área sanitaria de O Salnés D. Alejandro Millán Rodríguez Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) En su caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos. En Santiago de Compostela, 25 de Noviembre de 2018 Fdo. Alejandro Millán Rodríguez AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE LA TESIS Incidencia y factores de riesgo del ojo seco en el área sanitaria de O Salnés Dña. María Teresa Rodríguez Ares D. Eloy Viso Outeiriño D. Francisco Gude Sampedro INFORMAN: Que la presente tesis, corresponde con el trabajo realizado por D Alejandro Millán Rodríguez, bajo nuestra dirección, y a utorizamos su presentación, considerando que reúne l os r equisitos exigidos en el R eglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como directores de ésta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, 25 de Noviembre de 2018 Fdo. MT Rodríguez Ares Fdo. Eloy Viso Outeiriño Fdo. Francisco Gude Sampedro El doctorando declara no tener ningún conflicto de interés en relación con la tesis doctoral. Las reproducciones realizadas han sido debidamente autorizadas. A Piti, ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 16 1.3.7 Consumo de tabaco y alcohol ...............................................................................49 1.3.8 Dieta ....................................................................................................................50 1.3.9 Uso de pantallas de visualización .........................................................................50 1.4 Fisiopatología .............................................................................................................50 1.4.1 Anatomía y fisiología de la superficie ocular ........................................................51 1.4.2 Homeostasis de la lágrima ....................................................................................52 1.4.3 El círculo vicioso .................................................................................................52 1.5 Clasificación del ojo seco ............................................................................................54 1.5.1 Clasificación etiopatogénica .................................................................................55 1.5.2 Clasificación del ojo seco en el DEWS II .............................................................56 1.6 Diagnóstico ................................................................................................................59 1.6.1 Anamnesis: cuestionarios de ojo seco ...................................................................60 1.6.2 Exploración y pruebas complementarias ...............................................................61 1.7 Tratamiento del ojo seco .............................................................................................67 1.7.1 Tratamiento de la insuficiencia lagrimal ...............................................................68 1.7.2 Tratamiento de la patología palpebral asociada .....................................................70 1.7.3 Tratamiento antiinflamatorio ................................................................................71 2 JUSTIFICACIÓN .......................................................................................................73 3 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ......................................................................................75 4 POBLACIÓN Y MÉTODOS ......................................................................................77 4.1 Tipo de Estudio ...........................................................................................................77 4.2. Población de referencia ..............................................................................................77 4.2.1 Marco geográfico .................................................................................................77 Índice 17 4.2.2 Análisis demográfico............................................................................................ 80 4.3 Selección y tamaño de la muestra ................................................................................ 83 4.4 Variables analizadas.................................................................................................... 85 4.4.1 Datos demográficos .............................................................................................. 85 4.4.2 Uso de lentes de contacto ..................................................................................... 86 4.4.3 Uso de ordenadores .............................................................................................. 86 4.4.4 Hábitos higiénico-dietéticos ................................................................................. 86 4.4.5 Menopausia .......................................................................................................... 87 4.4.6 Antecedentes patológicos personales .................................................................... 87 4.4.7 Cuestionarios de ojo seco ..................................................................................... 88 4.4.8 Otros cuestionarios ............................................................................................... 89 4.4.9 Pruebas diagnósticas ............................................................................................ 91 4.4.10 Examen biomicroscópico ................................................................................... 93 4.4.11 Fotografía facial ................................................................................................. 94 4.5 Criterios diagnósticos .................................................................................................. 94 4.6 Recogida de datos ....................................................................................................... 95 4.6.1 Primera sesión ...................................................................................................... 95 4.6.2 Segunda sesión ..................................................................................................... 95 4.7 Consideraciones éticas ................................................................................................ 96 4.8 Análisis estadístico ..................................................................................................... 96 5 RESULTADOS ........................................................................................................... 99 5.1 Características basales de los grupos ........................................................................... 99 5.2 Prevalencia ............................................................................................................... 100 5.3 Incidencia ................................................................................................................. 100 5.4 Factores de Riesgo .................................................................................................... 103 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 18 5.4.1 Sociodemográficos ............................................................................................. 103 5.4.2 Oculares ............................................................................................................. 104 5.4.3 Enfermedades sistémicas .................................................................................... 105 5.4.4 Fármacos ............................................................................................................ 106 5.4.5 Análisis multivariado de los factores de riesgo ................................................... 106 5.5 Asociación del ojo seco con factores psicológicos ..................................................... 108 5.5.1 Correlación con el perfil psicosomático y la resiliencia....................................... 108 5.5.2 Asociación con la depresión, ansiedad y enfermedad psicosomática ................... 109 6 DISCUSIÓN .............................................................................................................. 111 6.1 Discusión del método ................................................................................................ 111 6.2 Características de los grupos ..................................................................................... 113 6.3 Prevalencia ............................................................................................................... 114 6.4 Incidencia ................................................................................................................. 115 6.5 Factores de Riesgo .................................................................................................... 118 6.6 Asociación del ojo seco con factores psicológicos ..................................................... 120 6.7 Limitaciones y perspectivas futuras ........................................................................... 122 7 CONCLUSIONES .................................................................................................... 125 8 BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 127 ACTIVIDAD CIENTÍFICA ............................................................................................. 153 Publicación derivada de la tesis ......................................................................................... 155 ANEXO 1 .......................................................................................................................... 165 Cuaderno de recogida de datos .......................................................................................... 167 Índice 19 ANEXO 2 .......................................................................................................................... 179 Autorización comité de ética …......................................................................................... 181 ANEXO 3 .......................................................................................................................... 183 Carta informativa ………………....................................................................................... 185 ANEXO 4 .......................................................................................................................... 191 Hoja de información y consentimiento informado............................................................ 193 ANEXO 5 .......................................................................................................................... 211 Permisos de las reproducciones ......................................................................................... 213 ABREVIATURAS ARA-II Antagonistas de los Receptores de Angiotensina-II BDES Beaver Dam Eye Study BMES Blue Mountains Eye Study CD-10 Cuestionario Connor-Davidson 10 CLD Malestar por lente de contacto (del inglés, Contact Lens Discomfort) CVSS 17 Escala de síntomas visuales en relación con el ordenador (del inglés, Computer Vision Symptom Scale) DEQ-5 Cuestionario de ojo seco-5 (del inglés, Dry Eye Questionnaire-5) DEWS Taller de ojo seco (del inglés, Dry Eye Workshop) DGM Disfunción Glándulas de Meibomio DREAM Estudio de evaluación y tratamiento del ojo seco (del inglés, Dry Eye Assessment and Management) EFG Factor de crecimiento epidérmico (del inglés, Epidermal Growth Factor) EGB Educación General Básica EICH Enfermedad Injerto Contra Huésped EMA Agencia europea del medicamento (del inglés, European Medical Agency) EPOC Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica EPS Epiteliopatía Punctata Superficial ESO Educación Secundaria Obligatoria F Tinción con fluoresceína FDA Administración de alimentos y medicamentos (del inglés, Food and Drug Administration) FGF Factor de crecimiento de fibroblastos (del inglés, Fibroblast Growth Factor) FNT-α Factor de Necrosis Tumoral-α FP Formación Profesional HDL Lipoproteína de alta densidad (del inglés, High Density Lipoprotein) HGF Factor de crecimiento de hepatocitos (del inglés, Hepatocyte Growth Factor) IC 95% Intervalo de Confianza al 95% ICAM-1 Molécula de adhesión intercelular-1 (del inglés, Intercellular Adhesion Molecule-1) IDEEL Cuestionario sobre el impacto del ojo seco en la vida diaria (del inglés, Impact of Dry Eye on Everyday Life) I-ECAs Inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina IGE Instituto gallego de estadística (del gallego, Instituto Galego de Estatística) ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 22 Il-1 Interleuquina-1 LASIK Laser In Situ Keratomileusis LC Lentes de Contaco LFA-1 Antígeno asociado a la función de los linfocitos-1 (del inglés, Lymphocyte Function-Associated-Antigen-1) LIPCOF Pliegues conjuntivales paralelos al párpado (del inglés, Lid Parallel Conjunctival Folds) MMP Metaloproteinasas de la Matriz MUC Mucinas Glicoproteínas Transmembrana NEI/VFQ-25 Cuestionario de función visual 25 del Instituto Nacional Ocular (del inglés, National Eye Institute/ Visual Function Questionnaire-25) NiBUT Tiempo de rotura de la película lagrimal no invasivo (del inglés, Noninvasive Tear Breakup Time) OCT Tomografía de Coherencia Óptica (del inglés, Optic Coherence Tomography) OR Odds Ratio OSDI Índice de enfermedad de superficie ocular (del inglés, Ocular Surface Disease Index) PHQ-15 Cuestionario sobre salud del paciente-15 (del inglés, Patient Health Questionnaire-15) PIO Presión Intraocular PRGF Plasma Rico en Factores de Crecimiento (del inglés, Plasma Rich in Growth Factors) PSX Pseudoexfoliación RB Tinción con Rosa de Bengala RR Riesgo Relativo SAOS Síndrome de Apneas Obstructivas del Sueño SES Salnés Eye Study SiMES Singapore Malay Eye Study TBUT Tiempo de rotura de la película lagrimal (del inglés, Tear Breakup Time) TFOS Sociedad de superficie ocular y película lagrimal (del inglés, Tear Film & Ocular Surface Society) TGF-β Factor transformador del crecimiento β (del inglés, Transforming Growth Factorβ) THS Terapia Hormonal Sustitutiva UFL Unidad de Función Lagrimal ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Estudios de prevalencia ........................................................................................... 39 Tabla 2. Factores de Riesgo .................................................................................................. 43 Tabla 3. Clasificación etiopatogénica .................................................................................... 55 Tabla 4. Clasificación del DEWS II ...................................................................................... 56 Tabla 5. Triaje ...................................................................................................................... 57 Tabla 6. Tasas de crecimiento poblacional ............................................................................ 81 Tabla 7. Criterios de selección SES 1 ................................................................................... 84 Tabla 8. Cuestionario OSDI .................................................................................................. 88 Tabla 9. Cuestionario de Schein ............................................................................................ 89 Tabla 10. Cuestionario PHQ 15 ............................................................................................ 90 Tabla 11. Cuestionario de resiliencia CD-10 ......................................................................... 90 Tabla 12. Clasificación de la tinción corneal con fluoresceína............................................... 92 Tabla 13. Características basales ........................................................................................... 99 Tabla 14. Prevalencia del ojo seco ...................................................................................... 100 Tabla 15. Incidencia acumulada y anual del ojo seco, síntomas y signos por edad y sexo .... 101 Tabla 16. Factores de riesgo sociodemográficos ................................................................. 103 Tabla 17. Factores de riesgo oculares .................................................................................. 104 Tabla 18. Factores de riesgo sistémicos .............................................................................. 105 Tabla 19. Factores de riesgo farmacológicos ....................................................................... 106 Tabla 20. Análisis multivariado de los factores de riesgo .................................................... 107 Tabla 21. Prevalencia según criterio diagnóstico en SES 1 y SES 2 .................................... 114 Tabla 22. Estudios de incidencia ......................................................................................... 116 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. El círculo vicioso del ojo seco. ............................................................................... 53 Figura 2. Clasificación del ojo seco según el DEWS II. ........................................................ 58 Figura 3. Protocolo diagnóstico en el ojo seco ...................................................................... 59 Figura 4. Áreas sanitarias de Galicia ..................................................................................... 77 Figura 5. Área sanitaria de O Salnés ..................................................................................... 78 Figura 6. Climograma 2016 .................................................................................................. 79 Figura 7. Distribución de la población por edad y sexo en 2005 ............................................ 80 Figura 8. Distribución de la población por edad y sexo en 2017 ............................................ 80 Figura 9. Distribución geográfica de la población en el área sanitaria de O Salnés en 2017. .. 81 Figura 10. Porcentajes de la población mayor de 16 años por niveles de estudios .................. 82 Figura 11. Distribución de la población ocupada por sectores en 2001 .................................. 83 Figura 12. Distribución de la población ocupada por sectores en 2011 .................................. 83 Figura 13. Perfil del estudio .................................................................................................. 84 Figura 14. Pacientes no elegibles en SES 2. .......................................................................... 85 Figura 15. Incidencia según sexo y criterios diagnósticos ................................................... 102 Figura 16. Correlación entre cuestionario OSDI y PHQ15 .................................................. 108 Figura 17. Correlación entre cuestionario OSDI y CD-10 ................................................... 108 Figura 18. Correlación entre cuestionario CD-10 y PHQ15 ................................................. 108 Figura 19. OSDI en pacientes con depresión ....................................................................... 109 Figura 20. OSDI en pacientes con carácter melancólico ...................................................... 109 Figura 21. OSDI en pacientes con enfermedad psicosomática ............................................. 109 Figura 22. OSDI en pacientes con ansiedad ........................................................................ 109 1 INTRODUCCIÓN 1.1 EL OJO SECO A LO LARGO DE LA HISTORIA El concepto de ojo seco ha ido cambiando a lo largo de la historia y con él han evolucionado su diagnóstico y tratamiento. Para entender esta trayectoria se aborda a continuación un pequeño recorrido histórico centrado principalmente en la oftalmología y concretamente en el ojo seco. La vista tiene una trascendencia vital, pues conecta a la persona con su mundo, le permite la relación con su medio. Testimonios de esta trascendencia para la vida del ser humano se encuentran desde tiempos antiguos. Hace miles de años, en el primer código escrito de la historia, el código de Hammurabi, quedaron recogidas leyes referidas a los ojos, siendo la más famosa la vulgarmente conocida como “ojo por ojo”. Además, esta ley se puede utilizar para estimar la importancia relativa que se le daba a un ojo, puesto que si el ojo destruido era el de un esclavo, el causante debía pagar la mitad del precio del esclavo. 196. Si un hombre destruye el ojo de otro hombre, se le debe destruir su ojo. En el caso de que sea un esclavo, se debe pagar la mitad del precio del esclavo. Una enfermedad frecuente como es el ojo seco, que presenta una sintomatología limitante,1 aparece reflejada en tratados médicos desde la antigüedad. Inicialmente para su estudio se atendía más a los signos que a los síntomas, pudiendo atribuirse los síntomas a otras patologías. El concepto de ojo seco presenta tres momentos claves a lo largo de la historia.2 El primero se corresponde con un concepto clásico, la xeroftalmía descrita por Hipócrates.3 Este “ojo seco” abarcaba diversas patologías que de forma macroscópica producían una sequedad grave de la superficie ocular y asociaban ceguera corneal. Solamente el ojo seco muy grave podría englobarse en este concepto. Una segunda etapa es la que se inicia a mediados del siglo XIX y llega hasta mediados del siglo XX. Esta etapa está marcada por el desarrollo de nuevos métodos diagnósticos que permiten diagnosticar mejor las diferentes patologías oculares. Así se logra el conocimiento del ojo seco moderado denominado inicialmente xerosis epitelial y más adelante keratoconjunctivitis sicca.3,4 El síndrome de Sjögren primario o secundario es el prototipo de este ojo seco. En el tercer momento, que llega hasta la actualidad, se amplía el concepto de ojo seco que ahora incluirá formas más leves que las anteriores. Esta nueva concepción se va asentando a lo largo de la segunda mitad del siglo XX. En 1995 el ojo seco se define como “…alteración de la película lagrimal… que ocasiona una lesión de la superficie ocular y que se asocia a síntomas oculares inespecíficos”5 Lágrima es el término conocido más antiguo en relación con el ojo seco. Se considera que su aparición se remonta a la Prehistoria. Lágrima se denomina dakru en las lenguas ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 34 indoeuropeas, término del que derivarían dacruma y lacrima en latín, dakry en griego y tahar en germánico. Según Murube3 este término indoeuropeo podría provenir de uda-r-oku o “agua que fluye del ojo”, similar a otros términos como yan-lei (ojo-agua) en mandarín o ranu-masu (agua-ojo) en malgache. Sin embargo, actualmente se piensa que es un término indoeuropeo muy antiguo, original y primitivo, y no un término compuesto.6 Se sabe por el papiro de Ebers, que podemos datar en el 1650 a.C., que en el Antiguo Egipto se trataban diferentes problemas oculares como el dolor, el lagrimeo o el pus en el ojo con tratamientos que iban desde la cebolla, pasando por el aceite de castor, hasta las sales de cobre o el opio.7 Pero es con Hipócrates donde se puede empezar a hablar del ojo seco, que él llamó xeroftalmía. Hipócrates, en el siglo de Pericles (siglo V a.C.), revoluciona la medicina, estableciéndola como una disciplina separada de otros campos con los cuales se había asociado tradicionalmente (principalmente la teúrgia y la filosofía) y convirtiendo el ejercicio de esta en una auténtica profesión. La medicina hipocrática se basaba en el poder curativo de la naturaleza, el cuerpo tenía el poder intrínseco de sanarse o physis y cuidarse. Para ello, el reposo y la inmovilidad eran de gran importancia, así como los tratamientos suaves y la limpieza. La escuela hipocrática sostenía que la enfermedad era el resultado de un desequilibrio en el cuerpo entre los cuatro humores, la sangre, la bilis negra, la bilis amarilla y la flema. En el conocimiento de este desequilibrio o dyscrasia era importante saber cómo estaba el paciente, es decir, llegar a un correcto diagnóstico, para realmente saber cómo va a evolucionar, es decir, el pronóstico. Este es el motivo por el que a su amparo se desarrolló de forma importante la inspección y observación clínicas y gracias a ello la descripción y tratamiento de un gran número de enfermedades.8 Hipócrates diferenciaba entre oftalmías húmedas y secas, siendo estas últimas de mayor gravedad porque determinaban a menudo ulceraciones corneales que abocaban a perforaciones oculares. La oftalmía seca o xeroftalmía, de xérós, seco, y ophthalmos, ojo, de Hipócrates incluiría cuadros de etiología diversa como el pénfigo ocular, tracoma o deficiencias nutricionales. Según este autor, esta oftalmía era debida a la constitución del paciente y al aire. La xeroftalmía se relacionaba con el biotipo biliar combinado con viento del sur en invierno, con tiempo suave y lluvioso, y viento del norte en primavera, con tiempo frío y seco. Además, podía evolucionar a perforación si el viento persistía en verano. Su diagnóstico se basaba en la observación macroscópica de un ojo severamente seco, por lo que probablemente las formas leves o moderadas de ojo seco serían denominadas con otros términos como myopia; de myo, contracción, y óps, cara, que en la Grecia de Hipócrates se debió usar para cualquier condición que obligara a contraer los párpados, como las ametropías u otras enfermedades; o trachoma; de trachys, áspero, que debió usarse para cualquier problema que produjese roce ocular o sensación de cuerpo extraño.3,8 Celso de Alejandría (siglo I) habla de lippitudo arida o sicca, es decir legañosidad u oftalmía seca, y la describe como enfermedad ocular en la que no existe lagrimeo ni tumefacción, caracterizada por el picor, sensación de pesadez, enrojecimiento, adherencia palpebral nocturna y moco. Es la escuela a la que pertenece Celso, la escuela de Alejandría, la que utiliza los primeros colirios para el tratamiento de las enfermedades de los ojos. Estos primeros colirios eran sólidos, una pasta disuelta en agua, aceite, leche, orina o saliva.3,9 Un siglo más tarde, Galeno, quien decía que la Naturaleza no había creado nada defectuoso ni nada en vano, describe el ojo como uno de los órganos más divinos donde se Introducción 35 puede admirar la belleza de la creación. Galeno define la xeroftalmía como la condición de prurito y sensación de aspereza del ojo, úlcera cantal, enrojecimiento palpebral y lágrima salada. Y la distingue de la escleroftalmía, en la que se observa endurecimiento en las estructuras oculares, enrojecimiento y dificultad para mover los párpados. La referencia a la lágrima salada se puede considerar como la primera alusión a la hiperosmolaridad lagrimal, constante en este síndrome.3,9 Tras la caída del Imperio Romano empezó, al menos en europa occidental, una época oscura. Solamente en los monasterios se mantenía algo de la luz del conocimiento, pero la Medicina, al igual que otras disciplinas, sufrió un gran retroceso. En el mundo árabe se mantuvieron gran parte de los conocimientos clásicos, que se filtrarían nuevamente a occidente en el Renacimiento, y donde se registraron avances en campos como la óptica. Un nuevo período se inicia con los tres grandes hitos de la Medicina del siglo XIX: los descubrimientos de Pasteur en el campo de la bacteriología, el inicio de la antisepsia preconizada por Lister (1869) y la anestesia, usada por primera vez en 1846. En el campo de la oftalmología los avances en métodos diagnósticos permiten progresar nuevamente en el estudio del ojo seco. El invento del oftalmoscopio por Hermann Von Helmholtz en 1850, el descubrimiento de las tinciones vitales, como el uso de la fluoresceína en córnea por Straub en 1888 y la cuantificación de la lágrima, llevaron a una nueva época en el conocimiento del ojo seco. Estos avances permitieron diferenciar una nueva categoría de ojo seco, el ojo seco moderado. Entre los pioneros de los cambios observados a partir de este período destacamos las aportaciones de Reymond, que habla de la xerosis epitelial, y de Leber, que describe en tres pacientes un cuadro, al que denominó keratitis filamentosa en 1882, asociado a sequedad, en el que se detectan filamentos adheridos a la córnea.2,3 Este cuadro, atribuido en su descripción inicial a la infección por herpes, pronto se comprobó que era común a muchas otras patologías. En 1930, Duke Elder describe con el nombre de keratitis sicca el cuadro clínico de un niño de 5 años, constituido por ausencia congénita de secreción lagrimal, fotofobia y lesiones del epitelio corneal.2 En 1933 Sjögren escribe una monografía sobre la keratoconjunctivitis sicca en la que define un cuadro clínico que asocia patología ocular con otras manifestaciones sistémicas.4 Es Sjögren quien describe la tríada característica del síndrome que llevará su nombre, aunque previamente Gougerot y Houwer habían descrito también, pero de forma parcial, esta enfermedad. A partir de ese momento el cuadro clínico compuesto por keracotonjunctivitis sicca, xerostomía y enfermedad del tejido conectivo, típicamente artritis reumatoide, será conocido como síndrome de Sjögren. Esta primera mitad del siglo XX se caracteriza por el avance en el conocimiento y estudio de la sequedad ocular, principalmente como se describe previamente, en relación con el síndrome de Sjögren. En esta época, el término que se usa de forma habitual para denominar al ojo seco es keratoconjunctivitis sicca. El término xeroftalmía queda relegado para designar al ojo seco producido exclusivamente por la avitaminosis A. Pero es desde mediados del pasado siglo cuando empieza a extenderse el uso de ojo seco, inicialmente utilizado por Roetth (1950) para denominar al ojo seco por insuficiencia moderada de secreción lagrimal, y más adelante por Wright en 1971, equiparándolo a la keratoconjunctivitis sicca.2,10 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 36 En 1954 se produce un nuevo avance en el conocimiento de la fisiología de la lágrima y el ojo seco con la descripción de la estructura trilaminar de la película lagrimal constituida, según Wolff, por tres capas perfectamente diferenciadas: mucinosa, acuosa y lipídica, cada una de las cuales con una función específica.11 Este avance permitirá a diferentes autores definir tipos y causas de ojo seco según el componente deficiente de la lágrima, así Lemp en 1971 habla de ojo seco mucodeficiente;12 Murube de acuodeficiente13 y otros autores de lipodeficiente, términos que exponen la variada patogenia del síndrome. Posteriormente se admite la posibilidad de la enfermedad con una producción lagrimal normal, pero en la que la causa del ojo seco es una deficiencia funcional, condicionada por una epiteliopatía hidrofóbica o incongruencia palpebroocular, denominado ojo tantálico por Murube,14 en el que siendo la lágrima normal cuantitativa y cualitativamente, el problema radica en un defecto de su captación. 1.1.1 El ojo seco en la actualidad: 1995-2018 En 1995 se convocó una reunión de expertos dirigidos por Lemp con 4 objetivos fundamentales: 1Acordar una definición internacional del ojo seco, 2Definir los tipos de ojo seco, 3Reconocer las diferentes causas de ojo seco y por último 4Determinar los test diagnósticos que se deben usar. El fin último de la reunión era acordar una clasificación y unos criterios comunes en relación con el ojo seco para poder usar en los estudios de investigación.5 La definición de la enfermedad consensuada en este taller de estudio fue la siguiente: “El ojo seco es un desorden motivado por una alteración de la película lagrimal debido a una deficiencia lagrimal o excesiva evaporación del fluido, que ocasiona una lesión de la superficie ocular y que se asocia a síntomas oculares inespecíficos”. Esta primera definición identifica las alteraciones de la calidad y la cantidad de la película lagrimal como causas de ojo seco. Sin embargo, se acepta el diagnóstico de ojo seco en determinados casos en los que se puede demostrar una alteración de la película lagrimal responsable de los síntomas, y en otros casos carentes de sintomatología a pesar de presentar lesiones objetivables. Es de destacar que en la definición aún se habla de ojo seco como “desorden” y no “enfermedad” En 1998, Stern et al.15 exponen cómo el tratamiento de la inflamación de la superficie ocular en el ojo seco puede normalizar el arco neural reflejo formado por las glándulas lagrimales, la superficie ocular y sus interconexiones nerviosas, dando relevancia a la unidad funcional lagrimal, no sólo para explicar la fisiopatología lagrimal sino también para entender la etiopatogenia del síndrome. En líneas similares en 2006, una reunión de expertos revisa diversos aspectos de la enfermedad del ojo seco con el método Delphi y proponen una nueva terminología, que destaca nuevamente la relevancia de la calidad y cantidad de la lágrima, siendo denominado como síndrome de disfunción lagrimal.16 A su vez, se realizó una nueva clasificación, que sirviese de guía para el tratamiento, basada en que la enfermedad presentase, o no presentase, una inflamación evidente. Introducción 37 Gracias a haber asentado unos pilares básicos comunes, a nivel internacional, para la investigación en el ojo seco, se produce una mejora y un incremento de la información sobre esta patología de forma rápida por lo que se convoca de nuevo en 2007 un comité de expertos, el Dry Eye Workshop (DEWS) patrocinado por la Tear Film & Ocular Surface Society (TFOS) para analizar los avances en esta patología. En esta reunión se acuña el concepto de sistema ocular superficial, terminología que alude al conjunto formado por la superficie ocular, las glándulas lagrimales, incluidas las de Meibomio, y el conducto nasolacrimal, de igual procedencia embriológica. La definición de ojo seco del DEWS tuvo un enfoque diagnóstico y terapéutico, por lo que resaltaba los efectos clínicos y los signos asociados. Según este primer DEWS el “ojo seco es una enfermedad multifactorial de la película lagrimal y de la superficie ocular caracterizada por presentar hiperosmolaridad de la lágrima e inflamación de la superficie ocular, que causa síntomas de malestar, trastornos visuales e inestabilidad de la película lagrimal, con posible lesión de la superficie ocular”.17 En esta nueva definición se concreta la estructura afectada, “la superficie ocular”, no es solamente una enfermedad de la película lagrimal, sino de la superficie ocular. Esta fue la primera vez que al ojo seco se le concede entidad propia, ya no es un trastorno asociado, pues aparece definido como una “enfermedad”. Además, su desarrollo es “multifactorial” y produce como resultado signos y síntomas, asociados con “hiperosmolaridad” e “inflamación de la superficie ocular”. Estas asociaciones fueron interpretadas por muchos como criterios diagnósticos primarios. Además, se reconoce por primera vez la capacidad del ojo seco para producir alteraciones visuales. En 2007 se realiza un nuevo avance en la comprensión del ojo seco con la descripción del círculo vicioso en la fisiopatología del ojo seco, esta terminología acuñada por Baudouin et al.18 explica como la inestabilidad y la hiperosmolaridad de la película lagrimal contribuyen a la apoptosis e inflamación celular conectadas de forma cíclica, no excluyentes, haciendo que el ojo seco sea una enfermedad que se autoperpetúa independientemente de las causas iniciales. En 2015 se inicia el DEWS II, patrocinada también por la TFOS, con los objetivos de: actualizar la definición, clasificación y diagnóstico del ojo seco; y determinar la etiología, patogenia, distribución, impacto y tratamiento de esta enfermedad.19 Se decide realizar este nuevo taller porque la evidencia publicada desde el primer DEWS se había duplicado en los últimos años. Durante más de dos años, un comité formado por 156 expertos de 23 países, revisaron la evidencia sobre el ojo seco y elaboraron diferentes revisiones, entre los que cabría destacar, por su relevancia, los relativos a la definición, epidemiología, clasificación, diagnóstico o tratamiento de la enfermedad. La nueva definición TFOS DEWS II, publicada en 2017, dice, que el ojo seco es una: “Enfermedad multifactorial de la superficie ocular caracterizada por la pérdida de la homeostasis de la película lagrima y acompañada de síntomas oculares, en la que juegan un papel etiológico la inestabilidad de la película lagrimal y la hiperosmolaridad, el daño e inflamación de la superficie ocular, y las anomalías neurosensoriales”. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 38 La inclusión de la frase “pérdida de la homeostasis” es novedosa y da relevancia a la presencia de un círculo vicioso en el ojo seco. Esta nueva definición aclara a su vez que la hiperosmolaridad y la inflamación de la superficie ocular tienen un papel etiológico, y añade la presencia de anomalías sensoriales, que podrían contribuir a la incongruencia entre síntomas y signos. El concepto de ojo seco ha sufrido variaciones importantes a lo largo de la historia hasta la actualidad, y como vemos sigue evolucionando día a día. Estas mejoras en el conocimiento del ojo seco permiten hoy en día una mejor caracterización de la enfermedad, y una unificación de protocolos, que nos ha otorgado la capacidad de comparar mejor, entre sí, los resultados de diferentes estudios y así avanzar en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. 1.2 EPIDEMIOLOGÍA En la práctica clínica diaria de la oftalmología observamos que el ojo seco es una causa frecuente de consulta. Además, es considerado el motivo de consulta más frecuente en este campo.20 Para conocer mejor una enfermedad, sus causas o su evolución, y poder planificar los recursos necesarios para su abordaje es necesario recurrir a los estudios de prevalencia y de incidencia. Determinar la prevalencia de una enfermedad sirve para conocer la frecuencia de esta en una población y los factores a los que se asocia. En cambio, los estudios de incidencia sirven para conocer los casos nuevos de enfermedad que aparecen en un período determinado y las causas que pueden estar relacionadas. 1.2.1 Prevalencia La prevalencia es la proporción de individuos de un grupo, o de una población, que presentan una característica o un evento determinado en un momento puntual. Existen abundantes trabajos que han estimado la prevalencia del ojo seco. En la Tabla 1 se pueden observar las características principales de algunos de estos trabajos, donde la prevalencia del ojo seco va desde el 2,0% al 79,6%. La amplia investigación realizada sobre la prevalencia del ojo seco debería permitir conocer la prevalencia real de la enfermedad, pero, como se puede ver en la tabla, estos datos no son directamente comparables porque se utilizaron diferentes cuestionarios para la evaluación de los síntomas, y diferentes valores de corte en la medición de los signos. Es decir, la variabilidad de los criterios diagnósticos, que produce que los resultados sean igualmente variables hace que, en muchos casos, sea complejo comparar los resultados de estos estudios. Esta falta de uniformidad en su estudio puede deberse a la dificultad de diagnosticar el ojo seco en base a un único test diagnóstico por la complejidad de la propia enfermedad. La reciente definición por parte del DEWS, que aúna síntomas y signos, permite avanzar en la unificación de unos criterios que sirvan para diagnosticar la enfermedad. En el Salnés Eye Study 1 (SES 1) observamos que en sujetos mayores de 40 años la prevalencia de ojo seco, definido como presencia de uno a más síntomas de forma frecuente o Introducción 39 permanente y al menos un signo, ya fuese test de Schirmer ≤ 5mm, tiempo de rotura de la película lagrimal (TBUT) ≤ 10 segundos, tinción con fluoresceína ≥ 1 o tinción con rosa de bengala ≥ 3, fue del 11,0% en el área sanitaria de O Salnés. La presencia de solo síntomas fue mayor.21,22 Tabla 1. Estudios de prevalencia En negrita los estudios que tuvieron en cuenta signos y síntomas TBUT: Tiempo de rotura de la película lagrimal. Entre los estudios de prevalencia que valoran síntomas y signos, el de Salisbury de base poblacional es de los más relevantes. En el Salisbury Eye Study se evaluó a 2520 residentes, de 65 años o mayores, en los que el 14,6% presentaban síntomas de ojo seco, que se Estudio Participantes (n) Criterios diagnósticos Prevalencia Salisbury Eye Study 199723 2420 ≥65 años Sequedad, arenas, quemazón, ojo rojo, costra en las pestañas y párpados pegados 14,6% Schirmer ≤ 5mm 2,2 % Rosa de bengala ≥ 5 2,0% Melbourne Visual Impairment Project 199824 926 ≥40 años Malestar, sensación de cuerpo extraño, picor, lagrimeo, sequedad y fotofobia. 5,5% Schirmer < 8 mm 16,3% Rosa de bengala > 3 10,8% TBUT < 8 8,6% Shimmura 199925 598 20-49 años Cuestionario 33,0% Women´s Health Study 200326 36995 ≥ 49 años Síntomas graves constante o frecuentemente de ojo seco 7,8% Uchino 200627 113 >60 años Fluoresceína ≥ 1 39,8% TBUT < 5 sg 79,6 % Schirmer < 5 mm 39,8% Physician´s Health Studies I y II 200928 25655 ≥ 50 años Síntomas graves constante o frecuentemente de ojo seco 4,34 % Salnes Eye Study 200921 654 ≥ 40 años Sequedad, Arenas, Quemazón, Ojo rojo, Costra en pestañas o párpados pegados y un signo 11,0 % Schirmer ≤ 5 mm 37% TBUT ≤ 10 sg 15,6 % Fluoresceína ≥ 1 7,0 % Rosa de bengala ≥ 3 13,0 % Beaver Dam Offspring Study 201429 3275 21-84 años Sequedad, Cuanto le preocupa, Estación peor, Pone lágrimas 14,5% ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 40 definieron como la presencia de uno o más síntomas de ojo seco de forma frecuente o permanente. La combinación de síntomas y test de Schirmer alterado (≤5 mm con anestesia) o tinción con rosa de bengala fue observada en 3,5% de los participantes.23 En otro trabajo de base poblacional, el Melbourne Visual Impairment Project, se describió un mayor porcentaje de pacientes con test de Schirmer alterado (16,3% ≤8 mm) o tinción con rosa de bengala (10,8% ≥ 4), mientras que el porcentaje de pacientes sintomáticos fue menor (5,5%).24 Como se puede observar en la Tabla 1, los trabajos que utilizaron síntomas y signos como criterios diagnósticos contaron con menos participantes que los que utilizaron meramente el criterio sintomático. El Women´s Health Study o el Physician´s Health Study contaron con 36995 y 25655 participantes, pero, en ambos estudios, la valoración de los síntomas se limitaba a una pregunta. Mientras que el trabajo que contó con una mayor participación en la que se evaluaban síntomas y signos fue el de Schein et al.,23 en el que participaron 2420 sujetos. 1.2.2 Incidencia La incidencia acumulada de una enfermedad se define como la proporción de individuos sanos que desarrollan la enfermedad a lo largo de un período determinado. Este resultado permite una estimación de la probabilidad o el riesgo de que un individuo libre de enfermedad la desarrolle durante un período especificado de tiempo. La incidencia de una enfermedad se puede calcular realizando un seguimiento a largo plazo de grupos de individuos representativos de la población, donde en diferentes momentos de ese período los individuos son evaluados para esa enfermedad, u otras, y se estudian los factores de riesgo de interés. En oftalmología se han llevado a cabo importantes estudios longitudinales de base poblacional como son el BMES,30 Los Angeles Latino Eye Study31 o el Chennai Eye Study,32 pero en ellos la incidencia de ojo seco no fue determinada. Existen otros trabajos que estudian la incidencia del ojo seco, pero no son de base poblacional, sino seguimiento de casos para determinar la evolución a síndrome de Sjögren del ojo seco. La realización de una revisión de la literatura reveló que tan sólo se han realizado, hasta la fecha, dos estudios sobre incidencia de ojo seco de base poblacional que son el Beaver Dam Eye Study (BDES)33,34 y el Singapore Malay Eye Study (SiMES).35 Estos trabajos aportan datos sobre la incidencia del ojo seco, pero en ellos solo se recogieron los síntomas de la enfermedad y no se valoraron los signos. Además, apenas se estudiaron los factores de riesgo oculares, aunque sí proporcionan resultados en relación con la edad o el sexo, la toma de medicamentos y las enfermedades generales. Las investigaciones basadas en los registros de sistemas de salud, como el Medicare o el sistema de salud de Taiwan sobre incidencia del ojo seco,36,37 estiman la incidencia del síndrome de Sjögren en pacientes con ojo seco. Se basan en el registro nacional de salud, donde obtienen el porcentaje de pacientes de ojo seco que han evolucionado a síndrome de Sjögren sobre la población general. El BDES33,34,38 es un estudio epidemiológico sobre las enfermedades oculares, que no se dedica en exclusiva al estudio del ojo seco, y que abarca entre sus objetivos conocer la prevalencia e incidencia de la catarata, la degeneración macular y la retinopatía diabética. Se Introducción 41 inicia en 1987 con la realización de un censo privado en Beaver Dam, Wisconsin, que identificó 5924 residentes entre 43 y 84 años. Estos individuos fueron examinados una primera vez en 1988, donde no se recogieron datos de ojo seco. Cinco años después, en 1993, se realizó un nuevo examen a los 3684 individuos que participaron en ese momento y se recogieron datos de ojo seco. La presencia de ojo seco se determinó si había una respuesta positiva a la pregunta: “¿En los últimos tres meses o más, ha tenido los ojos secos?”, aclarando, si era preciso, que los síntomas de ojo seco son la sensación de cuerpo extraño o arenilla, picor o quemazón, no relacionados con alergia. En este estudio transversal la media de edad fue de 65 (DE: 10 años) años y las mujeres representaban el 57%. La prevalencia del ojo seco fue de 14,4% y se encontró relacionada con la edad, el sexo femenino, la artritis, la diabetes, la enfermedad tiroidea, la gota, la osteoporosis, el tabaquismo y la toma de complejos vitamínicos. La cafeína, y la ratio colesterol Total/ HDL fueron protectores. A los cinco años del estudio transversal para el ojo seco se realiza una segunda fase en la que se obtienen datos de incidencia. Se realiza un nuevo examen a 2783 sujetos entre los años 1998 y 2000, de los cuales 2414 no referían ojo seco en la fase anterior. En este último grupo de sujetos, o cohorte incidente de ojo seco, se estudiaron los factores presentes en la exploración anterior que pudieron influir en el desarrollo posterior de ojo seco. En esta cohorte la media de edad fue 63 (10) años y un 56% eran mujeres. A los 5 años, un 13,3% de sujetos desarrolló ojo seco y se encontró relación con la edad, la percepción de la propia salud, la alergia y la toma de diuréticos. Los inhibidores de la Enzima Conversora de Angitensina (I-ECAs) resultaron protectores para el desarrollo de ojo seco. En una tercera fase, a los 10 años, se realiza un nuevo examen de este grupo de sujetos. En esta ocasión 1679 individuos conforman la cohorte incidente. La incidencia de ojo seco fue del 21,6% y se encontró relacionada con la edad, el sexo, la percepción de la propia salud, la enfermedad tiroidea, el estilo de vida sedentario y la toma de corticoides orales, antidepresivos y diuréticos. El uso de I-ECAs también fue protector. El SiMES35,39 es un estudio realizado en una población de malayos adultos, de entre 40 y 80 años, en Singapur. El estudio de incidencia de ojo seco se realizó en dos fases. Una primera fase en la que se realizó un estudio transversal entre 2004 y 2006, en el que participaron 3280 individuos, de un total de 4168 elegibles, por lo que la tasa de participación fue del 78,7%. Los individuos fueron seleccionados, por medio de un muestreo aleatorizado estratificado por edad, de una lista de adultos malayos proporcionada por el Ministerio de Interior. El diagnóstico de ojo seco se realizó, siguiendo el cuestionario de Schein et al,23 como en nuestro estudio, si el individuo presentaba alguno de los siguientes síntomas de ojo seco de forma “frecuente” o “todo el tiempo”. Los síntomas que consideraron como indicativos de ojo seco fueron la sensación de arenas, la sensación de sequedad, la presencia de ardor o quemazón, de costras en los párpados, de ojos pegajosos o la sensación de enrojecimiento ocular. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 48 también de esta enfermedad. La DGM asociada a la rosácea es una variante de la DGM a tener en cuenta, ya que habitualmente es una forma más severa con importante inflamación y en ocasiones pocos signos cutáneos.84 Otras alteraciones de la superficie ocular como la pinguécula o la estenosis del punto lagrimal se han asociado con ojo seco en estudios clínicos85,86 pero no en estudios base poblacional como el de Viso et al.43 en España o el de Chia et al.87 en Australia. Esto puede reflejar la capacidad homeostática de la unidad de función lagrimal para responder y adaptarse a los cambios en la superficie ocular.88 En el caso del pterigion sí se encontró una relación en el SES 1 con los signos de ojo seco, aunque no con los síntomas,43 pero comparando diferentes estudios de prevalencia encontramos que los resultados con respecto a la asociación del pterigion con el ojo seco no son concluyentes.51,85,87 Algunas enfermedades de la superficie ocular que presentan síntomas similares a los de ojo seco, como la conjuntivitis alérgica, en la mayoría de los estudios no se consideran factores de riesgo de ojo seco, sino enfermedades diferentes.24,38 Se ha descrito que la interacción de la lente de contacto con la superficie ocular produce alteración de la conjuntiva, disfunción de las glándulas de Meibomio, disminución de la producción lagrimal e inestabilidad de la película lagrimal.89 Se ha observado que los usuarios de lentes de contacto presentan 4 veces más prevalencia de ojo seco que los no usuarios en los estudios de base poblacional,21,29,47,90 y que multiplican por 6 el riesgo de ojo seco en mujeres usuarias a los 6 años.35 También se ha descrito que el ojo seco presenta una prevalencia de entre el 30% y el 80% entre los usuarios de LC en estudios realizados en ópticas.91,92 El creciente interés de la relación entre ojo seco y uso de lentes de contacto (LC) fue evaluado en el “International Workshop on Contact Lens Discomfort”. El disconfort asociado al uso de lentes de contacto (CLD) fue definido como “Condición caracterizada por sensaciones oculares adversas, episódicas o persistentes, relacionadas con el uso de las LC, con presencia o ausencia de afectación visual, siendo el resultado de una reducida compatibilidad entre la LC y la superficie ocular, que puede provocar una disminución o la suspensión del uso de LC”. Este taller resaltó la importancia de la interacción entre ojo seco y CLD y que podía haber solapamiento entre síntomas y signos de ambos. De todas formas el usuario de LC puede tener, o desarrollar, un ojo seco concomitante.89,93 Dentro de la cirugía ocular las más investigadas como posibles factores de riesgo de ojo seco son la cirugía de catarata y la cirugía refractiva LASIK. En ambos casos la denervación corneal y el tratamiento tópico postoperatorio parecen ser los factores de riesgo más frecuentes de ojo seco,94 aunque también la presencia de una “Predisposición a ojo seco”, nueva categoría establecida en el DEWS II, aumenta el riesgo de ojo seco.95 En el SES 1 se observó asociación entre la cirugía de catarata y un TBUT alterado, aunque no se encontró asociación con los síntomas de ojo seco.43 Además, se ha descrito que la cirugía de catarata produce un aumento de la incidencia de ojo seco en mujeres.35 La aparición del ojo seco en el LASIK se ha propuesto como resultado de un ojo seco neuropático,96 por el daño en las terminaciones nerviosas que se produce en la cirugía, con la consecuente reducción de la producción lagrimal y, además, se ha descrito una posible inflamación neurogénica, que podría explicar parte de los síntomas.97,98 Por último, se ha Introducción 49 observado que correcciones elevadas o ablaciones profundas empeoran la alteración de la sensibilidad y producen más síntomas de ojo seco.99 1.3.6 Factores ambientales Se han propuesto diversos factores ambientales que pueden influir en el ojo seco como son la contaminación del aire, el viento, la baja humedad o una elevada altitud. Galor et al.100 en un estudio con veteranos de guerra americanos, estudio de base poblacional con 606.708 sujetos, observó que los habitantes de las áreas metropolitanas presentaban mayor riesgo de ojo seco y que la mayor humedad o la menor velocidad del viento (en presencia de contaminación ambiental) estaban inversamente relacionadas con el ojo seco. Hwang et al.101 en Korea también observaron que un mayor nivel de ozono y una menor humedad estaban significativamente asociados con el ojo seco. El bajo grado de humedad es el factor ambiental sobre el que probablemente tenemos mayor evidencia. McCulley et al.102 demuestran que la evaporación lagrimal aumenta al disminuir la humedad relativa del aire. Este mismo factor es al que se atribuye la mayor prevalencia de ojo seco en Wisconsin, en el estudio Beaver, en los meses fríos, cuando los sistemas de calefacción están a pleno rendimiento.38 En los últimos años se ha dado progresiva importancia a la baja humedad en el lugar de trabajo. De particular importancia pueden ser los nuevos sistemas de climatización por aire en los lugares de trabajo. En un estudio con 352 trabajadores de la limpieza, que trabajaban con una humedad menor al 1%, se observó que a los 3 años presentaban un aumento en la prevalencia de ojo seco del 32,8%.42,103 1.3.7 Consumo de tabaco y alcohol Los datos disponibles sobre hábitos tóxicos como son el consumo de tabaco o el consumo de alcohol con controvertidos. Moss et al.38 relacionaron el ojo seco con el consumo excesivo de alcohol en el pasado, pero no con el consumo reciente, pero sí encontraron relación con el hábito tabáquico. Chia et al.87 en cambio, observaron que el consumo moderado de alcohol podía ser un factor protector frente al ojo seco y no encontraron relación entre el ojo seco y el hábito tabáquico. En España, Viso et al.21 no observaron asociación entre el consumo de tabaco o alcohol y el ojo seco. En los estudios de incidencia de ojo seco se observó en el BDES una ausencia de relación entre el ojo seco y el hábito tabáquico, aunque parece que un consumo moderado de alcohol podía disminuir la incidencia de ojo seco. En el SiMES no se encontró relación con el consumo de tabaco ni con el consumo de alcohol.33-35 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 50 1.3.8 Dieta Se debe señalar que diversos factores como son las dietas ricas en ácidos grasos omega 3 o la ingesta de cafeína se comportan como factores protectores en algunos estudios.38,104 De todas formas, recientemente en el estudio Dry Eye Assessment and Management (DREAM), que contaba con 500 participantes, no hubo mejoría del ojo seco en pacientes tratados con 3000 mg de omega 3 durante 12 meses.105 El déficit de vitamina A es un problema de salud mayor en algunas partes del mundo y una causa demostrada de ojo seco. En nuestro entorno alteraciones nutricionales como desórdenes alimentarios (anorexia o bulimia), cirugía bariátrica, dieta vegetariana o síndromes de malabsorción pueden llevar a la presencia de un ojo seco secundario a déficit de vitamina A, además de a otras alteraciones oculares.106-108 1.3.9 Uso de pantallas de visualización El uso de pantallas ha aumentado exponencialmente en los últimos años, no sólo en el trabajo, sino también en la población general por el uso de ordenadores, tablets y móviles. Recientemente se ha descrito como en determinadas poblaciones se produce una exposición constante de niños de entre 0 y 4 años a pantallas de dispositivos móviles, pero tanto la influencia de esta exposición como de otras poblaciones jóvenes en el desarrollo de ojo seco requieren mayor investigación.109 Lo que sí se ha podido constatar en grandes estudios transversales es una alta prevalencia de síntomas de ojo seco en profesionales que trabajan con pantallas, principalmente adultos jóvenes.110,111 Cuando se fija la vista en un punto se produce una disminución del parpadeo, de forma inconsciente. De forma normal se parpadea unas 12-18 veces por minuto, mientras que cuando se fija la vista este parpadeo pasa a ser de unas 4-6 veces por minuto. Pero, además, con las pantallas se puede producir un aumento de la apertura palpebral si la pantalla se encuentra a la altura de nuestra visión o por encima. La lectura o los videojuegos requieren mucha atención por lo que esta disminución del parpadeo o un parpadeo incompleto pueden producir un aumento en la evaporación de la lágrima lo que provoca inestabilidad lagrimal, daño en el epitelio y síntomas de sequedad.109,112 En España Viso et al.21 encontraron asociación entre el uso de ordenadores y signos de ojo seco, en concreto la tinción con fluoresceína, pero no observaron asociación con los síntomas de ojo seco. 1.4 FISIOPATOLOGÍA La película lagrimal y la córnea son el primer elemento refractivo del ojo. Para mantener la calidad óptica, la película lagrimal debe ser continuamente renovada mediante el parpadeo y la secreción lagrimal. La interacción continua entre la superficie ocular y el aparato lagrimal es la que permite mantener la homeostasis de la película lagrimal. Introducción 51 1.4.1 Anatomía y fisiología de la superficie ocular La superficie ocular es una estructura sin solución de continuidad constituida por los epitelios conjuntival, limbar y corneal y la película lagrimal que los tapiza.113 Esta capa continua de epitelio abarca la superficie del ojo, córnea y conjuntiva, el tarso y se extiende hasta la unión cutáneo-mucosa en el borde palpebral. Este epitelio, que tiene sus particularidades según en qué parte de la superficie nos encontremos, comparte unas características y unas funciones comunes fundamentales para mantenerse correctamente hidratado. La película lagrimal, que también se considera parte de esta superficie ocular, baña el epitelio y se secreta principalmente en las glándulas lagrimales, con contribución de las células mucínicas (goblet cells) de la conjuntiva y las glándulas de Meibomio del párpado.114 El epitelio de la superficie ocular presenta dos características diferenciales en su ápex, los microvilli y microplicae que se proyectan en la lágrima e incrementan la superficie de interacción entre la lágrima y la superficie celular, y el glicocálix formado por mucinas transmembrana. Esta capa celular está unida por enlaces fuertes que restringen la entrada de solutos hidrosolubles en el epitelio.115 La fuerte glicosilación de las mucinas del glicocálix, que también actúa como barrera, hace que las membranas plasmáticas, que son hidrofóbicas, se vuelvan hidrofílicas, otorgándoles capacidad de humedecerse. El glicocálix también actúa como lubricante reduciendo la fricción en la superficie ocular y tiene propiedades antiadhesivas que permiten combatir la colonización bacteriana.116,117 La conjuntiva es una membrana mucosa con una lámina propia (estroma) de tejido conectivo, cubierta de epitelio y permanentemente húmeda. La conjuntiva actúa como una barrera frente al ambiente, secreta componentes de la lágrima e identifica antígenos. Podemos diferenciar la conjuntiva bulbar, palpebral y la del fórnix. La película lagrimal se reparte en la superficie ocular entre el fórnix, la película corneal y la película bulbar. El parpadeo es el encargado de distribuir la lágrima por la superficie. La película lagrimal corneal consta de una capa superficial lipídica y una capa mucoacuosa. La capa lipídica retrasa la evaporación de la capa acuosa, estabiliza la película lagrimal y actúa como lubricante entre párpados y córnea. La capa mucoacuosa ocupa la mayor parte del espesor e interactúa directamente con el glicocálix del epitelio. La parte acuosa se compone de un 98% de agua y se encuentra entrelazada con la capa mucínica que es hidrofílica gracias al glicocálix. Sus funciones son la lubricación, la limpieza de partículas, la prevención de infecciones y el aporte de oxígeno y nutrientes a la córnea. La película lagrimal es una estructura estable que se desplaza con los movimientos oculares.118 La glándula lagrimal principal es una glándula serosa, compuesta por acinos en un 80%, conductos y células mioepiteliales. Consta de un lóbulo orbitario, más grande, y un lóbulo palpebral que drenan al fornix superior, a través de 6 a 12 orificios.119 Las glándulas accesorias de Wolfring y de Krause, que se encuentran mayoritariamente en el fórnix superior, constituyen el 10% de la masa glandular lagrimal y están inervadas de forma similar a la glándula lagrimal principal.120,121 La estimulación de la glándula lagrimal y su consiguiente secreción se produce mediante un arco reflejo que implica la córnea, el nervio trigémino, el tronco encefálico, el nervio facial y la propia glándula.118 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 52 Las glándulas de Meibomio, glándulas sebáceas modificadas, son glándulas holocrinas cuyos acinos descargan íntegramente su contenido durante el proceso de secreción. Su secreción, es la grasa meibomiana y es la fuente principal de lípidos de la lágrima, se libera en el borde libre del párpado, anterior a la unión mucocutánea, y se extiende en la película lagrimal en cada parpadeo, estabilizando la lágrima y previniendo su evaporación.122 Su estructura es alargada y tienen orificios de apertura en el borde palpebral. Están muy inervadas y su función está regulada por diversos factores, incluyendo hormonas sexuales y factores de crecimiento.122 1.4.2 Homeostasis de la lágrima La superficie ocular consigue mantener unas condiciones de humedad gracias a un mecanismo homeostático que regula la secreción de la lágrima y su distribución en respuesta a señales de la superficie ocular. En el ojo seco, se produce un fallo de estos mecanismos que llevan a un déficit cuantitativo o cualitativo de la lágrima que induce inestabilidad de la película lagrimal, sequedad y estrés hiperosmolar, aumento de la fricción e irritación mecánica crónica en la superficie ocular. Esto inicia una reacción en cadena con inflamación y daño en la superficie ocular, que caracterizan la enfermedad.123 La Unidad de Función Lagrimal (UFL) comprende la glándula lagrimal, la superficie ocular, los párpados, y el sistema nervioso sensitivo y motor que los conecta.15 El estímulo sensitivo, que se recibe en la córnea y la conjuntiva o en la mucosa nasal, viaja por el nervio trigémino hasta el núcleo salivador superior del puente que es el encargado de activar la respuesta parasimpática que, al llegar a la glándula lagrimal, células caliciformes de la conjuntiva y glándulas de Meibomio, va a desencadenar la producción de lágrimas. Ésta misma vía sensitiva será la que producirá la activación del nervio facial en el parpadeo. La UFL es una estructura altamente integrada sometida a influencias externas y del medio interno que responde, según diversos estudios, a múltiples estímulos de tipo endocrino, paracrino y neurológico.15 1.4.3 El círculo vicioso Los dos mecanismos principales en la patología del ojo seco son la hiperosmolaridad de la lágrima y la inestabilidad de la película lagrimal. Otros mecanismos implicados son la inflamación de la superficie ocular y la apoptosis celular.18 La osmolaridad es el nivel de concentración de solutos en una solución. Se ha descrito que una osmolaridad mayor de 308mOsm/L en la lágrima indica la presencia de ojo seco,124 aunque se ha observado una alta variabilidad. Esta hiperosmolaridad puede ser secundaria a un exceso de evaporación, a una disminución de la producción lagrimal, o a una combinación de ambos.114 La rotura precoz de la película lagrimal, que podemos observar con el estudio del TBUT, es lo característico de la inestabilidad de la película lagrimal que se puede producir con el uso de lentes de contacto, colirios con conservantes, en la DGM, el déficit de vitamina A o la alergia ocular. Aunque habitualmente la hiperosmolaridad suele ser el mecanismo de entrada Introducción 53 Figura 1. El círculo vicioso del ojo seco. De TFOS DEWS II Pathophysiology Report. Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, et al. Ocul Surf. 2017 (Reproducción Autorizada) en el círculo vicioso del ojo seco, en estas circunstancias la inestabilidad de la película lagrimal puede ser el mecanismo inicial.114,125 La hiperosmolaridad lagrimal es el mecanismo central del círculo vicioso del ojo seco. Esta hiperosmolaridad daña la superficie ocular de forma directa y además de forma indirecta al inducir inflamación. Los mediadores de la inflamación liberados causan pérdida de células epiteliales y de células mucínicas, así como daño en el glicocálix. El resultado es la epiteliopatía punteada y la inestabilidad de la película lagrimal que producen una rotura temprana de la película lagrimal. Esto producirá una mayor hiperosmolaridad perpetuando el círculo vicioso.114 En el síndrome de Sjögren, causa frecuente de ojo seco acuodeficiente, se produce una infiltración inflamatoria de la glándula lagrimal.42 La inflamación destruye células epiteliales, acinares y ductales de la glándula lagrimal, y provoca un bloqueo neurosecretor reversible. Esta inflamación es favorecida por bajos niveles de andrógenos. La hiperosmolaridad secundaria estimula una cascada de eventos en las células epiteliales de la superficie ocular generando citoquinas inflamatorias como la Interleuquina 1 (IL-1); el Factor de Necrosis Tumoral-α (FNT-α) y proteasas como la Metaloproteinasa de la Matriz 9 (MMP9). Los mediadores inflamatorios unidos a la hiperosmolaridad reducen la expresión de mucinas del ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 54 glicocálix y producen apoptosis de células epiteliales y mucínicas (Células de goblet). El daño epitelial y un glicocálix alterado producen síntomas por fricción. Además, la hiperosmolaridad y el daño epitelial estimulan las terminaciones nerviosas y producen síntomas de disconfort, aumento de la frecuencia de parpadeo, alteraciones visuales y, en ocasiones, un lagrimeo reflejo.114 Las terminaciones nerviosas sensibilizadas pueden liberar neuropéptidos que contribuyan a aumentar la inflamación, esto se conoce como inflamación neurogénica.126 Mediadores locales de la inflamación, como las prostaglandinas, también pueden provocar esta sensibilización de la inervación.126 Además, se ha descrito que la inflamación o el daño de los nervios corneales, secundarios a un traumatismo o a una infección, pueden producir dolor neuropático debido a una activación aberrante de la sensibilidad.127 La pérdida mucínica conduce a la disminución del tiempo de rotura lagrimal, tinción con colorantes vitales y pérdida de capacidad humectante de la superficie ocular. Esto va a producir mayor inestabilidad de la película lagrimal con el consiguiente aumento de la hiperosmolaridad lo que completa el círculo vicioso.114 Habitualmente las enfermedades sintomáticas pasan un período subclínico en el cual la enfermedad se encuentra presente pero no muestra síntomas.128 En el caso del ojo seco la aparición de los síntomas se ha relacionado con la hiperosmolaridad de la lágrima, puesto que se ha observado que la instilación de gotas hiperosmolares produce dolor con una intensidad que se relaciona con el nivel de hiperosmolaridad de las gotas.129 La aparición de estos síntomas también se ha relacionado con los mediadores inflamatorios y la hipersensibilidad de las terminaciones nerviosas. Independientemente de la causa del ojo seco, se producen diversas alteraciones en la superficie ocular secundarias a la enfermedad, como pueden ser la epiteliopatía punteada, la queratitis filamentosa, la queratitis límbica superior, la pérdida de células mucínicas (goblet cells), la alteración del glicocálix, los Lid-Parallel Conjunctival Folds (LIPCOF), los cambios en la línea de Marx y en las glándulas de Meibomio.114 1.5 CLASIFICACIÓN DEL OJO SECO La clasificación del ojo seco ha ido cambiando en los últimos años. Se ha producido una evolución desde la clasificación etiopatogénica clásica hasta la actual clasificación del ojo seco consensuada en el DEWS II. Esta clasificación pretende ser inclusiva, y aunque se debe seguir clasificando el ojo seco en función de su causa, su fisiopatología o su severidad, en esta nueva clasificación se incorpora un algoritmo que facilita el diagnóstico y el tratamiento. En este algoritmo se contemplan las diferentes causas que se deben tener en cuenta y su tratamiento concreto.128 Murube J. et al.130 contribuyeron de forma relevante con el desarrollo de la Triple Clasificación de Madrid. Esta clasificación tenía presente la etiología, la histopatología y la gravedad de la enfermedad. Introducción 55 1.5.1 Clasificación etiopatogénica Partiendo de los dos grupos principales de ojo seco, el acuodeficiente y el evaporativo, el ojo seco se clasifica según la causa principal en subtipos (Tabla 3).114 Tabla 3. Clasificación etiopatogénica Ojo seco acuo-deficiente o hiposecretor Síndrome de Sjögren: primario o asociado a enfermedades sistémicas Ojo seco no Sjögren Deficiencia lacrimal intrínseca: ablación lagrimal o alacrimia congénita Ojo seco hiposecretor asociado a la edad Infiltración de la glándula lagrimal: sarcoidosis, linfoma, infección vírica o radiación Obstrucción de la glándula lagrimal en la conjuntivitis cicatricial: Stevens-Johnson, penfigoide, EICH, tracoma Estado hiposecretor (Por fallo de la unidad de función lagrimal) - Bloqueo del reflejo aferente Anestesia tópica Daño en el nervio trigémino: cirugía refractiva o queratitis neurotrófica. - Bloqueo secretor: daño parasimpático o inhibición farmacológica - Bloqueo combinado: disautonomía familiar Otros: síndrome de Meige, diabetes, pseudoexfoliación Ojo seco evaporativo Enfermedades de las glándulas de Meibomio Palpebrales - Disfunción de glándula de Meibomio Primaria: seborrea meibomiana, DGM obstructiva Secundaria a enfermedad local: blefaritis, inflamación, uso de lentes de contacto Secundaria a enfermedad sistémica: rosácea, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, ictiosis, psoriasis Secundaria a exposición química: retinoides, bifenoles y antiandrógenos. - Enfermedad de glándula de Meibomio genética Agénesis meibomiana y distiquiasis Displasia anhidrótica ectodérmica Epidermiolisis bullosa Ictiosis folicular Síndrome de Turner Alteraciones de la apertura palpebral, congruencia y dinámica - Relacionadas con el parpadeo: enfermedad de Parkinson Relacionados con la superficie ocular Enfermedad ocular alérgica Déficit de vitamina A Acortamiento del tiempo de rotura lagrimal Yatrogénico EICH: Enfermedad Injerto Contra Huésped; DGM: Disfunción de Glándulas de Meibomio Estos diferentes subtipos de ojo seco no son excluyentes, sino que habitualmente se observan de forma conjunta. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 56 1.5.2 Clasificación del ojo seco en el DEWS II En el DEWS II la nueva clasificación tiene como objetivo realizar un diagnóstico diferencial de los subtipos de ojo seco y, además, con otras enfermedades de la superficie ocular, con el propósito de orientar el tratamiento. Para ello establece diferentes categorías que parten, en primer lugar, de los síntomas del paciente. Se establece si la enfermedad es sintomática o no y después se valora si presenta signos asociados. El ojo seco es, en esta clasificación, aquel que aúna síntomas y signos y que tras la realización de las preguntas triaje no se sospecha otra enfermedad de la superficie ocular. En el caso de que el paciente sea asintomático, pero con signos de enfermedad de superficie ocular, estos signos serían debidos a una “predisposición a ojo seco” o una “disminución de la sensibilidad corneal”. En cambio, si el paciente es sintomático, pero sin signos de enfermedad de la superficie ocular, estos síntomas pueden ser secundarios a un “dolor neuropático” o a un “ojo seco pre-clínico”. De forma esquemática, y como se puede observar en la Tabla 4 y en la Figura 2, las categorías clave son las siguientes. Tabla 4. Clasificación del DEWS II Paciente con síntomas y con signos: - Triaje negativo: enfermedad del ojo seco - Triaje positivo: otras enfermedades de la superficie ocular Paciente con síntomas y sin signos: - Dolor neuropático - Ojo seco pre-clínico Paciente sin síntomas y con signos: - Disminución de la sensibilidad corneal - Predisposición a ojo seco - 1.5.2.1 Enfermedad del ojo seco En concordancia con la definición del ojo seco por el DEWS II, la clasificación de enfermedad de ojo seco reconoce la necesidad de la presencia concomitante de síntomas y signos para hacer el diagnóstico de ojo seco. Introducción 57 1.5.2.2 Otras enfermedades de la superficie ocular Diferentes enfermedades de la superficie ocular pueden simular o parecer un ojo seco y, de hecho, en ocasiones se presentan de forma concomitante.95 Esta superposición de enfermedades se distingue por medio de las preguntas de triaje, que podemos ver en la Tabla 5, y los hallazgos clínicos, que nos sirven para determinar si es un ojo seco o si estos síntomas y signos son secundarios a otra enfermedad de la superficie ocular. Tabla 5. Triaje Las preguntas triaje utilizadas para diferenciar ojo seco de otra enfermedad de la superficie ocular son: - ¿Qué importancia tienen las molestias oculares? - ¿Presenta sequedad bucal o hinchazón de glándulas salivares? - ¿Cuánto duran los síntomas? ¿Hubo algún evento que los iniciase? - ¿Nota afectada la visión? ¿Nota si mejora con el parpadeo? - ¿Son los síntomas o el enrojecimiento mucho peores en un ojo que en otro? - ¿Le pican los ojos, los nota hinchados o legañosos? - ¿Usa lentes de contacto? - ¿Ha sido diagnosticado de alguna enfermedad general (incluyendo enfermedades respiratorias recientes) o toma alguna medicación? Como sabemos, muchas enfermedades de la superficie ocular pueden ser comórbidas con el ojo seco, por lo que un diagnóstico escalonado y un tratamiento específico son necesarios.131 1.5.2.3 Síntomas sin signos: dolor neuropático Encuadrar a un paciente en la categoría de dolor neuropático correspondería al caso en el que el paciente se presenta con un dolor desproporcionado con respecto a los signos clínicos que se observan. Esto sería secundario a una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial.78 1.5.2.4 Síntomas sin signos: ojo seco pre-clínico La presencia de síntomas sin signos también se puede encuadrar en la categoría de ojo seco pre-clínico. Esta categoría se correspondería con un ojo seco en el que el paciente presenta síntomas, que pueden ser episódicos, pero en el que no se objetivan signos de la enfermedad. De todas formas, el correcto conocimiento de este grupo de pacientes aún depende de la realización de estudios a largo plazo donde se observe la historia natural de la enfermedad.42 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 64 1.6.2.3 Composición y osmolaridad lagrimal Proteínas como la lisozima, la lactoferrina o la inmunoglobulinaE; o lípidos como las lipocalinas, la fosfolipasa A o los ácidos grasos insaturados; así como los mediadores de la inflamación, están siendo estudiados por su posible relación con el ojo seco.169,170 Se ha observado que la osmolaridad lagrimal es el estudio de ojo seco que presenta la mejor correlación con la gravedad del mismo,171 y que de forma aislada es la mejor prueba que se puede hacer para diagnosticar y clasificar el ojo seco.124 La osmolaridad normal se encuentra entre 302,2±8,3 mOsm/L y habitualmente se incrementa con la gravedad de la enfermedad, pero existe una importante variabilidad individual.42,124 Según la osmolaridad se puede clasificar el ojo seco como leve o moderado (315,0±11,4 mOsm/L) y grave (336,4±22,3 mOsm/L). De todas formas, se han propuesto diferentes puntos de corte para el diagnóstico de ojo seco, desde 305 mOsm/L hasta 316 mOsm/L,172 y se ha observado que cuanto más grave es el ojo seco, mayor es la variabilidad de los resultados.173 Con los diferentes puntos de corte se han descrito sensibilidades entre 64% y 91%, especificidades entre 78% y 96% y valores predictivos positivos entre 85% y 98,4%.172 Está ampliamente aceptado un valor de corte de 316 mOsm/L para diferenciar ojo seco moderado de grave y de 308 mOsm/L para ayudar en el diagnóstico, en la práctica clínica diaria, de un ojo seco leve o moderado.124 La medición de la osmolaridad se puede realizar por medio del TearLab®, este sistema es un instrumento portátil que requiere una muestra de lágrima de 50 nl para hacer la medición. Las muestras de lágrima son obtenidas directamente del ojo por una acción capilar pasiva, reduciendo los efectos de la evaporación. El lector del TearLab convierte la información obtenida en un valor cuantitativo, mostrando en una pantalla LCD la medición de la osmolaridad. 1.6.2.4 Exploración del daño de la superficie ocular A pesar de ser un marcador tardío del ojo seco, el uso de las tinciones vitales se considera la técnia más apropiada para estudiar el daño de la superficie ocular.95 1.6.2.4.1 Tinción de la superficie ocular Los colorantes habituales son la fluoresceína, el rosa de bengala y el verde lisamina. La fluoresceína tiñe las células que tienen alteradas las uniones de membrana o el glicocálix y sirve para observar defectos epiteliales.174 La tinción, que presenta un color fluorescente amarillo-verdoso, se observa bajo luz azul cobalto. El rosa de bengala tiñe las células que no tienen la protección de la mucina o el glicocálix, están muertas o están degeneradas.175 El verde lisamina, que es menos tóxico, tiñe de forma parecida al rosa de bengala las células muertas.176 El uso de una mezcla de fluoresceína con verde lisamina o el uso de ambas de forma secuencial aumenta las posibilidades de observar daño en la superficie ocular.177 Introducción 65 La forma en que se tiñe la superficie ocular puede ayudar al diagnóstico de la causa que está produciendo este daño.178 La intensidad de la tinción sirve como marcador en el ojo seco grave, pero tiene mala correlación con la gravedad de la enfermedad en el ojo seco leve o moderado.171 Para poder medir y comparar la gravedad de la tinción se han desarrollado múltiples sistemas de gradación, los más conocidos y utilizados son el de Van Bijsterveld,159 el del National Eye Institute/Industry Workshop,5 el esquema de Oxford179 y el utilizado en el SES 1.22 La ventaja de estos sistemas es que permiten medir la tinción y comparar su evolución en el tiempo. 1.6.2.4.2 Citología de impresión Esta técnica se realiza mediante la aplicación de un papel de celulosa sobre la superficie ocular, para obtener células de las capas superficiales del epitelio. El análisis de estas células permite evaluar y clasificar la metaplasia escamosa del epitelio.180 Además, se puede obtener ARN mensajero de estas muestras, técnica mediante la cual se ha observado que la expresión de las mucinas (glicoproteínas transmembranosas (MUC)) MUC1, MUC2, MUC4, y MUC5AC, se encontraba disminuida en el epitelio conjuntival de pacientes con ojo seco. Los niveles de expresión de MUC1 presentaron una buena sensibilidad y especificidad como prueba diagnóstica para el ojo seco.181 1.6.2.4.3 Lid Parallel Conjunctival Folds (LIPCOF) Los LIPCOF son pliegues que se forman en los sectores laterales de la conjuntiva bulbar inferior, paralelos al margen palpebral inferior. Con un origen similar a la conjuntivochalasis, pueden representar una primera etapa de ésta. Se ha observado que los pacientes con un grado elevado de LIPCOF, es decir, más de un pliegue conjuntival fijo, tienen más posibilidades de padecer ojo seco.182 Los LIPCOF se observan de forma perpendicular a limbo nasal o temporal en la lámpara de hendidura o con OCT.183 1.6.2.4.4 Estesiometría La sensibilidad de la superficie ocular se puede valorar con un hilo de gasa sobre la córnea o conjuntiva. Así se puede descartar una afectación de la sensibilidad de la superficie, de forma grosera, y también puede estudiarse cuadrante por cuadrante. El estesiómetro de contacto clásico de Cochet-Bonnet es probablemente el más utilizado. La medición con este sistema se realiza al acercar un fino hilo de nylon a la córnea hasta que se observa cómo se dobla. La modificación del grosor o la longitud del hilo sirve para graduar esta sensibilidad.184 Belmonte et al.185 han desarrollado un estesiómetro de no contacto que mide la sensibilidad mecánica, química y térmica de la córnea. Esta tecnología permite explorar los diferentes tipos de fibras sensoriales de la córnea, como las fibras sensibles a los cambios mecánicos; las fibras polimodales que responden a estímulos mecánicos, irritantes, temperaturas extremas, y mediadores endógenos de la inflamación; y las fibras sensibles al frio.186,187 La ventaja de ser un instrumento de no contacto es que evita el riesgo de producir un daño mecánico en córneas frágiles e insensibles. Además, este estesiómetro ha sido ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 66 estudiado en el ojo seco y recientemente se han establecido los niveles de sensibilidad mecánica, química y termal en la córnea central en varones y mujeres sanos de diferentes grupos de edad, que pueden servir como valores de referencia normal para futuros estudios.188 De todas formas, aunque el estudio de la sensibilidad nos aporta datos importantes en patologías como la queratopatía neurotrófica o las queratitis por herpes, encontramos que tiene una mala correlación con otros estudios para evaluar el ojo seco.189 1.6.2.4.5 Inflamación de la superficie ocular Para evaluar la inflamación de la superficie ocular existen diferentes métodos. El más claro y directo es la evaluación de la hiperemia conjuntival, que aunque no es específico de ojo seco, es el signo inflamatorio ocular más frecuente y puede ser evaluado de forma objetiva, además de subjetiva.190 La medición de MMP, citoquinas y marcadores de inmunidad, como los antígenos mayores de histocompatibilidad, es un campo en desarrollo.118,191,192 Su coste y el tiempo que requieren para su utilización hacen que aún no se utilicen en la práctica clínica para medir la inflamación, aunque se ha observado que su medición puede ser útil para predecir el desarrollo de la EICH en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea.193 De todas formas, el uso de nuevos tratamientos inmunosupresores131 en el ojo seco hace más necesario una mejor medición de la inflamación. 1.6.2.5 Exploración del párpado: las glándulas de Meibomio La observación detallada del párpado y borde palpebral es determinante para poder diferenciar el ojo seco de patología como la blefaritis anterior, el ectropión, el entropión, la triquiasis y otros. Estas enfermedades pueden ser la causa de los síntomas o encontrarse de forma asociada al ojo seco. En la evaluación de los párpados se debe tener en cuenta su conformación, la dinámica del parpadeo, la sensibilidad y el borde libre. La observación de hiperemia del borde libre nos orienta hacia la presencia de inflamación. La tinción de la conjuntiva del borde libre palpebral con fluoresceína o verde lisamina es característica de la epiteliopatía palpebral en limpiaparabrisas o lid wiper epiteliopathy.194 En esta patología se produce un aumento de la fricción del párpado con la superficie corneal y es más frecuente en el párpado superior y en sujetos con ojo seco.195 La meibografía permite la observación de la morfología de las glándulas de Meibomio. Esta morfología se puede observar en lámpara de hendidura de forma básica, pero para un análisis más fino se han desarrollado diferentes sistemas. Arita et al.196 desarrollaron un sistema de video infrarrojo montado en lámpara de hendidura que proporciona imágenes de calidad de la morfología de las glándulas. Se han propuesto diversas escalas para la evaluación de la meibografía, una de las más empleadas es el meiboscore.95 Introducción 67 Las glándulas de Meibomio secretan el sebo meibomiano que conforma parte de la capa lipídica de la lágrima. La cantidad, calidad y expresibilidad del sebo meibomiano son un reflejo de la función de la glándula de Meibomio.197 Esto puede ser evaluado de forma sencilla mediante presión sobre las glándulas de Meibomio a lo largo del párpado.198 En el párpado sano la secreción de las glándulas de Meibomio es transparente y se expresa con facilidad mientras que en la DGM esta secreción se vuelve viscosa, turbia o de consistencia semisólida (pasta de dientes), o, por el contrario, no es posible su expresión debido a la obstrucción o atrofia de las glándulas.197 Se ha descrito la medición de la capa lipídica de la lágrima mediante interferometría. La medición con el interferómetro LipiView de esta capa, con un punto de corte de 75 nm, tiene una sensibilidad del 65,8% y especificidad del 63,4% para la detección de la DGM.153 En un segundo paso se evalúa la la estabilidad de la película lagrimal por medio de la exploración del tiempo de rotura de la película lagrimal, preferiblemente de forma no invasiva (si se tiene que hacer con fluoresceína se recomienda realizar previamente el estudio de osmolaridad). Tras la evaluación de la película lagrimal, se realiza la medición de la osmolaridad, considerando positivo una medición mayor o igual a 308 mOsm/L. Por último, se debe explorar la tinción de la superficie ocular por medio de la tinción con verde lisamina, en la que se considera positiva la presencia de más de 9 puntos conjuntivales, y la tinción con fluoresceína, en la que se considera positiva la presencia de más de 5 puntos corneales. El estudio de las glándulas de Meibomio y del volumen lagrimal nos permitirá clasificar el ojo seco según su tipo y gravedad. 1.7 TRATAMIENTO DEL OJO SECO El objetivo del tratamiento es recuperar la homeostasis de la superficie ocular, rompiendo el círculo vicioso.18 El tratamiento del ojo seco debe comenzar con un abordaje de los factores de riesgo modificables, como pueden ser las lentes de contacto o algunas medicaciones tópicas o generales, y una explicación de las medidas preventivas,199 como evitar corrientes de aire, usar gafas o beber agua a lo largo del día. La disminución del parpadeo, que se puede observar en los usuarios de pantallas de visualización, es un problema en aumento en los últimos años,200 y produce sequedad por exposición y aumento de la evaporación.201 Puede ser tratada con dispositivos que inducen el parpadeo,202 realizando descansos o recurriendo al parpadeo forzado, además de adecuando la altura de la pantalla.203 Dentro de los factores de riesgo modificables se debe tener en cuenta la dieta. En este aspecto resulta relevante presentar una adecuada hidratación corporal, así como, una dieta variada, que cumpla con las necesidades vitamínicas y nutricionales, en la que se ha dado importancia últimamente a la ingesta de ácidos grasos esenciales. Se ha observado, en adultos sanos, que una leve deshidratación con el ejercicio aumenta la osmolaridad lagrimal,204 así como, que individuos con una hidratación deficiente presentan con más frecuencia ojo seco.205 Desde hace años se ha estudiado la influencia de los ácidos grasos esenciales en el ojo seco y concretamente en la DGM. Las observaciones iniciales en las que los suplementos de ácidos grasos omega 3 parecían mejorar la secreción meibomiana, y disminuir la incidencia de ojo seco, abrieron una vía que ha sido ampliamente investigada en los últimos años.131 De todas formas, un ensayo clínico reciente, multicéntrico y aleatorizado, en el que participaron ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 68 pacientes con ojo seco moderado o grave, de los cuales 349 tomaron 3000 mg de ácidos grasos omega 3 de pescado durante 12 meses y 186 sujetos conformaron el grupo control, no se observaron diferencias en los resultados medios del OSDI, la tinción con fluoresceína, el TBUT y el test de Schirmer.105 El tratamiento del ojo seco, después de haber abordado los factores de riesgo modificables, se puede dividir en tres grupos, interrelacionados, que son el tratamiento de la insuficiencia lagrimal, el tratamiento de los párpados y el tratamiento antiinflamatorio. 1.7.1 Tratamiento de la insuficiencia lagrimal El tratamiento de la insuficiencia lagrimal se puede realizar de tres formas, aportando lágrimas, mejorando la conservación de las lágrimas o estimulando la producción de lágrimas. 1.7.1.1 Sustitutos de la lágrima Los sustitutos de la lágrima siguen siendo el tratamiento más empleado en el ojo seco, siendo los más utilizados las lágrimas artificiales. También se emplean sustitutos biológicos, como son los hemoderivados de suero autólogo o los preparados plaquetarios, y el suero de cordón umbilical. 1.7.1.1.1 Lágrimas artificiales Las lágrimas artificiales presentan una enorme variedad de preparaciones disponibles en el mercado, pero a día de hoy no puede demostrarse la ventaja de ninguna de ellas.206 Esto probablemente esté en relación con el hecho de que no se haya encontrado hasta el momento un auténtico sustituto lagrimal, puesto que ni su composición química ni sus efectos fisiológicos se asemejan a los de la lágrima natural. El conocimiento de la estructura de la lágrima natural, y del ojo seco, ha permitido desarrollar lágrimas artificiales que mejoran específicamente algún aspecto concreto de la enfermedad. Es el caso del desarrollo de los suplementos lipídicos, de los agentes osmoprotectores y de los antioxidantes. La importancia de los suplementos lipídicos radica en la prevención de la evaporación de la lágrima, función principal de los lípidos naturales de la lágrima.207 Aceites minerales y fosfolípidos, se han ido incorporando a las lágrimas artificiales para ayudar a restaurar la capa lipídica.208,209 Los agentes osmoprotectores son un grupo de solutos que protegen las células que se encuentran bajo estrés osmótico, disminuyendo la presión osmótica, sin alterar el metabolismo.210 Se ha observado que osmoprotectores como la L-carnitina y el eritritol tienen un efecto beneficioso en el ojo seco debido a que protegen las células del epitelio corneal de la cascada de la apoptosis por hiperosmolaridad.211,212 En cuanto a los antioxidantes, la observación de la presencia de radicales libres de oxígeno en pacientes con ojo seco213 llevó al estudio de las posibles aplicaciones en su tratamiento. Se encontró que tanto la acetilcisteína tópica como la vitamina A tenían propiedades beneficiosas para el tratamiento del ojo seco. En concreto, se observó Introducción 69 que la vitamina A mejoraba la visión borrosa, el TBUT, el test de Schirmer y la inflamación.214 Pero siguen siendo los potenciadores de la viscosidad los componentes principales de las lágrimas artificiales. Entre ellos encontramos fórmulas que incluyen: carbómero, carboximetilcelulosa, dextrano, ácido hialurónico, HP-guar, hidroxipropil metilcelulosa, alcohol polivilínico y polietilenglicol; de forma aislada, en diferentes concentraciones o mezclados. Los potenciadores de la viscosidad actúan a través de múltiples mecanismos: aumentan el grosor de la lágrima, protegen de la desecación, retienen más tiempo la lágrima, mejoran la densidad de las células mucínicas y alivian los síntomas de ojo seco.215,216 No se han observado diferencias entre los diferentes potenciadores, pero en cambio sí se han encontrado diferencias en cuanto a la viscosidad. Las lágrimas con mayor viscosidad permanecen más tiempo en la superficie ocular, pero en cambio producen mayor borrosidad en la visión. Por esto se recomiendan lágrimas más viscosas por la noche y menos viscosas durante el día. 1.7.1.1.2 Hemoderivados Desde que por primera vez Fox et al.217 describieron el uso de suero autólogo en pacientes con queratoconjuntivitis sicca, su utilización ha ido en aumento. De forma que se ha utilizado también en patologías que provocan lesiones en el epitelio corneal.218 El suero autólogo se obtiene de la sangre del propio paciente y se puede utilizar a diferentes concentraciones, es además el hemoderivado que se utiliza con mayor frecuencia como sustituto lagrimal. Su mecanismo de acción se basa en su acción lubricante, pero lo que lo hace especialmente interesante para el tratamiento de alteraciones de la superficie ocular es su mayor concentración en vitaminas A y E, factores de crecimiento (Epidermal Growth Factor [EGF], Transforming Growth Factor [TGF-β], Fibroblast Growth Factor [FGF], Hepatocyte Growth Factor [HGF]), albúmina y fibronectina, nutrientes que promueven el trofismo celular del epitelio corneal interviniendo en su regeneración, favoreciendo, por lo tanto, su crecimiento y viabilidad.219,220 Se ha observado que el suero autólogo mejora los síntomas de ojo seco en el 60% de los pacientes de un estudio, en tan sólo 10 días, y como este efecto era mantenido en el tiempo.221 Se ha descrito que el plasma rico en factores de crecimiento (PRGF), un preparado que se obtiene a partir de la sangre del paciente y del que se depuran los leucocitos para evitar su actividad proinflamatoria, posee la capacidad de estimular y acelerar la regeneración tisular al estimular la proliferación y migración de queratocitos y fibroblastos conjuntivales, además reduce e inhibe la diferenciación a miofibroblastos inducida por TGF-β1. Como aplicación clínica se ha descrito que puede ser una alternativa eficaz y segura en el tratamiento de los síntomas y los signos de ojo seco, ojo seco evaporativo y en el ojo seco pos-LASIK.222-224 1.7.1.2 Conservación de la lágrima Una mayor conservación de la lágrima se puede obtener con la oclusión del punto lagrimal. Esta oclusión puede ser temporal o definitiva y la indicación principal es cualquier ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 70 condición que se beneficie de una mayor disponibilidad de la lágrima, como pueden ser el ojo seco acuodeficiente,225 el ojo seco relacionado con la cirugía refractiva226 o la epiteliopatía tóxica.227 El uso de la oclusión del punto en presencia de inflamación es controvertido.228 1.7.1.3 Estimulación de la lágrima Para la estimulación de la producción lagrimal existen en el arsenal terapéutico frente al ojo seco los secretagogos tópicos, los orales y la estimulación nasal. Desgraciadamente en España no existe ningún preparado comercial que funcione como secretagogo tópico, como es el Diquafosol tetrasodium (Diquas®; Santen, Osaka, Japón). El Diquafosol es un agonista del receptor P2Y2 purinérgico que estimula la producción de agua y mucina en las células mucínicas y las células epiteliales de la conjuntiva, mejorando la estabilidad de la película lagrimal.229 En cambio, sí está disponible un preparado comercial de Pilocarpina oral (Salagen®) para el tratamiento del ojo seco en el síndrome de Sjögren. Actúa por medio de la activación de los receptores muscarínicos de las glándulas exocrinas, aumentando la secreción de la lágrima. El reflejo nasolagrimal aumenta la secreción lagrimal tras una estimulación de la mucosa nasal,230 también se ha observado que la anestesia de la mucosa nasal reduce la producción basal de lágrima en un 34%.231 Utilizando este fenómeno se ha desarrollado, recientemente, un neuroestimulador nasal que por medio de impulsos eléctricos activa el nervio etmoidal anterior estimulando de forma inmediata la producción natural de lágrima.230 1.7.2 Tratamiento de la patología palpebral asociada El párpado, como parte integrante de la superficie ocular, y principalmente el borde libre del párpado, es con frecuencia el causante subyacente del ojo seco, siendo clave en el ojo seco evaporativo. Anomalías palpebrales como el ectropión, la laxitud o el lagoftalmos producen un ojo seco cuyo mecanismo principal es la evaporación de la lágrima secundaria a la excesiva exposición. El único tratamiento en estos casos será quirúrgico.232,233 La inflamación del borde del párpado puede ser anterior si afecta a la base de las pestañas, o posterior si afecta a las glándulas de Meibomio. En el tratamiento de la blefaritis ocupa un lugar principal la correcta higiene palpebral. Una limpieza correcta del borde palpebral anterior por medio de gasas con champú infantil o toallitas limpiadoras, ampliamente comercializadas, es lo más utilizado.131,234 En ocasiones, la blefaritis anterior está causado por una sobrecolonización bacteriana o por infestación por Demodex folliculorum. en estos casos puede ser necesario el uso de antibióticos tópicos235 o aceite del árbol de té,236 respectivamente. En la DGM se ha observado una clara mejoría con la utilización de lágrimas artificiales con lípidos,208,209 pero el tratamiento principal sigue siendo la higiene mediante el calor local con compresas y la expresión de la grasa meibomiana. El problema de este tratamiento es el bajo cumplimiento.237 Esto ha favorecido el desarrollo en los últimos años de dispositivos que Introducción 71 buscan facilitar este tratamiento. Existen diferentes dispositivos disponibles en el mercado, que se utilizan para generar calor en el párpado, como son el Blephasteam (Thea Pharmaceuticals, Newcastle under Lyme, UK),238 un dispositivo en forma de gafas que se carga de forma eléctrica y genera calor; MGDRx Eyebag (The EyeBag Company, West Yorkshire, UK),239 una bolsa reutilizable que contiene semillas de lino y que se calienta 30s en el microondas; o el EyeGiene (Eyedetec Medical, Danville, CA, USA) que son bolsas desechables que producen calor tras activarse por medio de la presión y sus resultados son similares a los dos anteriores.240,241 También se han desarrollado dispositivos que realizan el tratamiento físico de expresión de la grasa meibomiana, como puede ser el Lipiflow (TearScience, Morrisville, NC, USA), el tratamiento con luz pulsada y el sondaje intraductal. La eficacia de estos dispositivos es controvertida.242-244 1.7.3 Tratamiento antiinflamatorio La inflamación se puede controlar con tratamientos inmunomoduladores tópicos como los corticoides, la ciclosporina o el tacrolimus, y los antagonistas del antígeno asociado a la función de los linfocitos-1(LFA-1) como el lifitegrast XiidraTM (lifitegrast 5% ophthalmic solution Shire, Lexington, MA, USA); o mediante una modulación inflamatoria con antibióticos tópicos y sistémicos. El tratamiento con antibióticos orales, como las tetraciclinas, se ha descrito desde hace tiempo para el control de la DGM y la rosácea, actualmente también la Azitromicina ha demostrado potencial para tratar esta patología. Las tetraciclinas, dentro de este grupo las más usadas son la Minociclina y la Doxiciclina, son antibióticos de amplio espectro que inhiben la síntesis de proteínas. Se ha descrito que disminuyen la actividad inflamatoria al disminuir la actividad de la colagenasa y la fosfolipasa A2, y la producción de IL-1 y TNF-α.245,246 Se ha observado que las tetraciclinas disminuyen los síntomas y la hiperemia asociada con la rosácea ocular,247 de hecho, la Doxiciclina a una dosis de 40 mg está aprobada para el tratamiento de rosácea durante 16 semanas. La Azitromicina puede ser una buena alternativa a las tetraciclinas para el tratamiento de la DGM por rosácea,248 se considera que sus propiedades antiinflamatorias pueden ayudar en el control de la flora bacteriana y la inflamación palpebral.249 La dosis adecuada para el tratamiento con azitromicina aún no está clara, pero se ha propuesto un tratamiento en 3 ciclos de 500 mg al día durante tres días con 7 días de intervalo.250 Este mismo tratamiento en ciclos se ha propuesto con la azitromicina tópica al 1%.251 En dos estudios comparativos con azitromicina y doxiciclina, se observó mejoría de los síntomas en ambos, pero la azitromicina pareció más eficaz en el tratamiento de los signos.248 De todas formas, una revisión reciente en la que se evaluaba la función de los antibióticos orales en el tratamiento del ojo seco relacionado con la DGM concluyó que la evidencia para recomendar el uso de antibióticos orales en la DGM es escasa.252 Los corticoides suprimen la inflamación actuando en la cascada del ácido araquidónico, en el principio de la cascada, por lo que su efecto antiinflamatorio es máximo y de amplio espectro. En el ojo seco se ha observado que disminuyen la actividad enzimática de la MMP9 y de distintas colagenasas,253 además preservan las uniones estrechas del epitelio y disminuyen la descamación celular.254 Estas propiedades los convierten en fármacos con ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 72 aplicabilidad clínica en el ojo seco, como ponen de manifiesto diversos estudios en los que se demuestra la mayor capacidad de estos compuestos, frente a tratamientos convencionales, para reducir tanto los síntomas como los signos de la enfermedad.255 Su uso clínico, sin embargo, se ve limitado como consecuencia de sus potenciales efectos secundarios cuando se administran de forma prolongada, con la catarata y el glaucoma como máximos exponentes. La acción de la ciclosporina A y el tacrolimus en el ojo seco es similar. Ambos presentan un efecto inmunomodulador a través de la inhibición de la activación de los linfocitos T y la producción de citoquinas inflamatorias. Este efecto lo consiguen mediante la inhibición de la calcineurina que es la responsable de la activación de la transcripción de la interleuquina 2. Estos fármacos no presentan los efectos secundarios propios de los corticoides, de ahí su gran ventaja. El tratamiento con ciclosporina ha mostrado una reducción de los marcadores inflamatorios256 y de la osmolaridad.150 Además, está aprobado el tratamiento tópico del ojo seco con ciclosporina por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medical Agency (EMA). El tratamiento tópico con tacrolimus al 0,03% dos veces al día mejoró la tinción con fluoresceína o rosa de bengala, el test de Schirmer y el TBUT.257 Otros tratamientos inmunomoduladores con fármacos biológicos están siendo investigados, pero aunque han sido estudiados en modelos animales faltan ensayos clínicos bien diseñados para definir su rol terapéutico. El lifitegrast o antagonista del LFA-1 actúa también inhibiendo la activación de los linfocitos T, pero en este caso al unirse al LFA-1, receptor de membrana necesario para la activación del linfocito, al simular el ligando de la Molécula de Adhesión Intercelular 1 (ICAM-1) con el LFA-1. Evita así a su vez la migración del linfocito. Se ha observado con este tratamiento una disminución de la tinción corneal y de los síntomas de ojo seco.258,259 2 JUSTIFICACIÓN El ojo seco es una enfermedad compleja y multifactorial. Se caracteriza por unos síntomas inespecíficos, como son la sensación de cuerpo extraño y el lagrimeo, y se asocia a unos signos sobre la superficie ocular, como el daño epitelial o la inestabilidad de la lágrima entre otros. Esta enfermedad afecta considerablemente a la calidad de vida y,46,260,261 además, presenta una creciente importancia debido a que su prevalencia aumenta a consecuencia del progresivo envejecimiento de la población y a los cambios de hábitos relacionados con las nuevas tecnologías, aspectos que provocan un incremento continuado de su impacto económico.42 En un estudio de coste-utilidad, los pacientes situaron el impacto sobre la calidad de vida del ojo seco en grado moderado, por encima de patologías como la psoriasis o la ceguera monocular, y el grave, en el mismo plano que el de la angina de pecho inestable o la insuficiencia renal tratada con diálisis.262 Entre los años 2005 y 2006 se desarrolló el SES 1.21 En ese trabajo se investigó la prevalencia y factores asociados del ojo seco y otras enfermedades oculares en la población adulta del área sanitaria de O Salnés. La selección aleatoria y estratificada por edad de los sujetos del estudio confirió a la muestra valor representativo con respecto a la población general. Este estudio generó más de media docena de artículos publicados en revistas especializadas del primer y segundo cuartil. Destacamos su alusión en protocolos como el del ojo seco de la Academia Americana de Oftalmología (Dry Eye Syndrome. Preferred Practice Pattern. American Academy of Ophthalmology. 2013) y su citación, según la base de datos SCOPUS, en más de 200 publicaciones indexadas. La repercusión de estas investigaciones llevó, asimismo, a la participación de nuestro grupo en el último taller internacional sobre el ojo seco (Tear film and ocular Surface Society Dry Eye Workshop II-TFOS-DEWS II). El SES 1 aportó información epidemiológica que ayuda a entender el impacto del ojo seco en esta área sanitaria. Estos datos y los proporcionados por otros estudios de prevalencia también ayudaron a comprender la enfermedad con mayor profundidad. Sin embargo, aún no sabemos cómo evoluciona el ojo seco a lo largo del tiempo ni cómo influyen en su desarrollo los distintos factores que parecen estar asociados. La información aportada por otras investigaciones en este sentido es escasa, puesto que son muy pocos los estudios longitudinales realizados sobre esta patología. La necesidad de dar respuesta a estos interrogantes fue determinante a la hora de decidir continuar investigando la población estudiada en el SES 1. A esta segunda fase del estudio, realizada con idéntica metodología, la hemos denominado Salnés Eye Study 2 (SES 2). Solamente conocemos dos estudios de incidencia de base poblacional: el Beaver Dam Eye Study (BDES) y el Singapore Malay Eye Study (SiMES).33-35 Ambos proporcionan datos sobre incidencia y factores de riesgo del ojo seco sintomático.33,34 Sin embargo, la valoración de los síntomas, sin tener en cuenta los signos, limita la interpretación de los resultados ya que, los síntomas y los signos se comportan a menudo de manera diferente en esta enfermedad.21 Existen otros estudios sobre incidencia del ojo seco basados en los registros de ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 80 Figura 7. Distribución de la población por edad y sexo en 2005 De Prevalencia del ojo seco en el área sanitaria de O Salnés. Tesis doctoral de Viso Outeiriño E. Figura 8. Distribución de la población por edad y sexo en 2017 (Elaboración propia a partir de datos de IGE 2017) 4.2.2 Análisis demográfico La población del área de O Salnés, según el padrón municipal de habitantes, era el 1 de enero de 2005 de 72.735 habitantes, el 51% de los cuales estaba representado por las mujeres. En la actualidad la población del área se ha incrementado a 1 de enero de 2017 hasta los 75.126. La densidad demográfica, calculada a partir de estos datos padronales, ascendía desde los 430 habitantes por km2 en 2005, hasta los 443 habitantes por km2 en la actualidad, siendo superior a las demás áreas sanitarias de Galicia. En la pirámide por edades y sexo (Figuras 7 y 8), referida a esas mismas fechas, se observa un progresivo envejecimiento de la población, según datos del Instituto Galego de Estatística (IGE). El rango de edad donde se encontraba mayor población en 2005 se situaba de los 20 a los 24 años, en la actualidad se encuentra, 12 años después, entre los 35 y los 44 años. Se observa un marcado envejecimiento de la población, que sin entrar a discutir la importancia de que no se produzca recambio generacional o las implicaciones relativas a la sostenibilidad de la sociedad, tal y como es hoy en día, necesita de una mejor planificación de los recursos para el tratamiento y prevención de las enfermedades y limitaciones propias de la edad. En cuanto al área del Salnés en relación con el resto de Galicia, esta población es relativamente más joven. Población y métodos 81 010000 20000 30000 40000 Catoira Cambados Illa de Arousa, A Ribadumia Vilagarcía de Arousa Vilanova de Arousa 2005 2017 La distribución geográfica de la población sigue siendo desigual, con Vilagarcía como cabecera de la comarca. Entre los dos momentos se observa que la población se ha incrementado levemente en la mayoría de los concellos, excepto en Catoira y Vilanova, donde presenta un ligero retroceso (Figura 9). Desde el punto de vista evolutivo, se mantiene la tendencia demográfica, presente ya en 2005, de lento crecimiento poblacional, en clara contraposición con la tendencia general en Galicia de pérdida de población con tasas de crecimiento poblacional negativas. Por lo tanto, mientras que Galicia en los últimos 12 años ha presentado una pérdida de población de casi un 2% y la población de la provincia de Pontevedra se ha mantenido, el área sanitaria de O Salnés ha incrementado su población en un 3,3% (Tabla 6). Tabla 6. Tasas de crecimiento poblacional 2005 2017 Tasa de crecimiento Galicia 2762198 2708339 -1,95 % Pontevedra 938311 942731 0,47 % Área do Salnés 72735 75126 3,28 % Figura 9. Distribución geográfica de la población en el área sanitaria de O Salnés en 2017. (Elaboración propia a partir de los datos del IGE 2017) ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 82 29% 58% 13% Estudios elementales Segundo grao Terceiro grao Figura 10. Porcentajes de la población mayor de 16 años por niveles de estudios (IGE 2011) En cuanto al nivel de formación y de estudios en el área de O Salnés el grupo mayoritario es el de estudios secundarios (Figura 10). Estos datos, extraídos del IGE han sido analizados según su propia clasificación, excepto que se han agrupado las categorías de analfabetismo y Primeiro Grao en Estudios elementales. Las características de estas categorías según el IGE son las siguientes: - Estudios elementales: se considera una persona analfabeta cuando no sabe leer y escribir en ningún idioma. Se considera una persona que tiene estudios primarios a personas que fueron a la escuela 5 años o más sin completar Educación General Básica (EGB), Educación Secundaria Obligatoria (ESO) o bachillerato elemental. - Segundo Grao*: Estudios secundarios. Se considera que una persona tiene estudios de segundo grado cuando terminó ESO, EGB, bachillerato elemental, bachillerato superior, Formación Profesional (FP) de grado medio, oficialía industrial o equivalente, FP de grado superior, maestría industrial o equivalente. - Terceiro Grao*: Estudios superiores. Se considera que una persona tiene estudios de tercer grado cuando terminó una diplomatura, arquitectura o ingeniería técnica, tres cursos de una licenciatura, ingeniería o arquitectura, una licenciatura, una ingeniería o un doctorado. La distribución por sectores de la población ocupada del área (Figuras 11 y 12), refleja el progresivo aumento de importancia del sector servicios, del que actualmente depende en gran medida la economía del área. Podemos constatar, a su vez, un descenso de la construcción, acorde con la dura crisis que se inició en los años 2007-2008 que afectó de forma muy importante a este sector. También se observa un descenso de la industria, la pesca y la agricultura. De todas formas, los datos más actuales son también de 2011, de los peores años de la crisis, por lo que si se ha producido en la actualidad una recuperación de algún sector estos datos no lo reflejarían. Como conclusión de este análisis comparativo, entre dos momentos de la población de esta área sanitaria, se puede establecer que el área de O Salnés presenta actualmente una población de aproximadamente 75.000 habitantes distribuida en una superficie de 170 km2. Constituye el área sanitaria de mayor densidad demográfica de Galicia, con un comportamiento demográfico positivo en contraposición con la media de Galicia. Esto no evita el progresivo envejecimiento, común a toda la comunidad, pero menos agudo en esta área. Los estudios secundarios son los más frecuentes en esta población. El sector servicios es el más importante, con un crecimiento relevante, en los últimos años, secundario al aumento del turismo. De continuar así, el resto de los sectores representarán en un futuro un papel menos importante en la economía, con los riesgos que conlleva la pérdida de diversidad económica. Población y métodos 83 12% 9% 16% 63% Agricultura e pesca Construción Industria Servizos Figura 12. Distribución de la población ocupada por sectores en 2011 Figura 11. Distribución de la población ocupada por sectores en 2001 4.3 SELECCIÓN Y TAMAÑO DE LA MUESTRA La metodología del SES 1 ha sido publicada previamente.21 El SES 1 fue un estudio transversal de base poblacional llevado a cabo entre 2005 y 2006 con el objetivo de medir la prevalencia del ojo seco y otras enfermedades oculares comunes en el área del Salnés. En la Figura 13 se pueden observar los exámenes sucesivos y el seguimiento de la cohorte desde la primera fase en 2005-2006 hasta la fase actual, a lo largo de los años 2016-2017. En la primera fase se realizó un muestreo aleatorio estratificado por grupos de edad desde los 40 años a partir de las listas de tarjeta sanitaria que son actualizadas constantemente, comprenden a más del 95% de la población e incluyen nombre, fecha de nacimiento, dirección y teléfono. Para cada grupo de edad, constituido por décadas, se seleccionó el mismo número de sujetos: 225, a excepción del grupo correspondiente a los mayores de 80 años para el cual se seleccionaron 255 debido a que se trataba de un grupo de mayor amplitud de edad y porque se presuponía una menor tasa de respuesta. A todos los sujetos seleccionados se les envió una carta en la que se explicaba brevemente en qué consistía el estudio y se les invitaba a participar en él. A fin de confirmar dicha participación y concertar una cita para efectuar las pruebas y exploraciones pertinentes, se intentó contactar telefónicamente con todos ellos, insistiendo un mínimo de cuatro veces y a distintas horas del día en los casos en los que comunicaban o no contestaban. 17% 14% 21% 48% Agricultura e pesca Construción Industria Servizos ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 84 Del total de la muestra, constituida por 1155 sujetos, se excluyeron, al aplicar los criterios de selección (Tabla 7), 76 individuos con deficiencias psíquicas o enfermedades crónicas graves con importantes dificultades para el desplazamiento; 85 sujetos ilocalizables; 36 personas que habían fallecido y 21 que residían fuera del área en el momento del estudio. De los 937 restantes, un total de 654 sujetos, todos españoles caucásicos, aceptaron participar en el estudio, por lo que la tasa de participación fue de 69,8%. Tabla 7. Criterios de selección SES 1 Criterios de inclusión: Sujetos mayores de 40 años elegidos aleatoriamente Residencia en el área geográfica de O Salnés Criterios de exclusión: Residencia fuera del área en el momento del estudio Incapacidad física o psíquica para participar en el estudio Patología ocular aguda Figura 13. Perfil del estudio Población y métodos 85 66% 15% 19% Fallecido Enfermedad Ilocalizables Once años después se realiza el SES 2. En esta segunda fase 654 individuos serían los potenciales participantes, pues habían completado el estudio basal. En esta ocasión 253 (38,7%) sujetos resultaron excluidos, como se puede observar en la Figura 14, debido a que no pudieron ser localizados o habían emigrado (n= 49), habían desarrollado una enfermedad limitante severa (n= 38) o habían fallecido (n= 166). De los 401 sujetos elegibles en esta segunda fase, aceptaron participar 264 sujetos, siendo la tasa de participación del 65,8%. Los individuos con los que se contactó y fueron citados, pero no acudieron a la cita, fueron citados al menos cuatro veces. En la cuarta ocasión que no acudieron a la cita, fueron considerados no participantes. 4.4 VARIABLES ANALIZADAS 4.4.1 Datos demográficos - Edad (en años) - Sexo (varón, mujer). - Nivel de estudios Se registró el nivel de estudios máximo completado por el sujeto, para lo cual se establecieron cuatro categorías: Figura 15. Pacientes no elegibles en SES 2. Figura 14. Pacientes no elegibles en SES 2. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 86 Sin estudios Estudios primarios (enseñanza general básica) Estudios secundarios (bachillerato, formación profesional o similar) Estudios universitarios Con el objeto de simplificar y aumentar el tamaño de muestra de los grupos para el análisis, los participantes sin estudios o con estudios primarios fueron agrupados en la categoría “estudios elementales”. 4.4.2 Uso de lentes de contacto Se registró el tipo de lentes de contacto, el número de horas diarias de porte y la antigüedad de uso, en años. 4.4.3 Uso de ordenadores Con respecto a la fase anterior del estudio, hace 11 años, los hábitos de trabajo frente a pantallas han cambiado por lo que se ha tenido en cuenta en el estudio actual esta circunstancia cuando la permanencia ante la pantalla del ordenador, o la pantalla de una tablet, superaba las 10 horas semanales. 4.4.4 Hábitos higiénico-dietéticos Los datos sobre consumo de tabaco e ingesta de bebidas alcohólicas fueron recogidos siguiendo la misma sistemática que el SES 1,21 pero se simplificaron las categorías para su clasificación como siguen: - Consumo de tabaco Se contemplaron dos categorías: Fumador No fumador Para ser considerado fumador el individuo tenía que haber consumido una o más unidades tabáquicas (cigarrillos, pipa o puros) al día, de forma habitual, durante el último mes. - Ingesta de bebidas alcohólicas El consumo etílico se midió en gramos de etanol consumidos al día, teniendo en cuenta que un vaso de vino, una copita de licor y una jarra mediana de cerveza, unidades similares, equivalen a 10 g de etanol cada una. Clasificamos a los participantes en: No bebedor o bebedor ocasional Bebedor habitual Población y métodos 87 Se consideró bebedor habitual cuando el consumo era de 4 unidades o más a la semana. 4.4.5 Menopausia Se registró la edad a la que se había producido y si estaba o había estado a tratamiento con THS. 4.4.6 Antecedentes patológicos personales Se recogieron diferentes enfermedades oculares y generales, así como los tratamientos habituales. - Enfermedades oculares Se realizó una anamnesis completa sobre cualquier enfermedad ocular que pudiesen padecer los sujetos de estudio y, en todos los casos, se verificaron los diagnósticos previos y la afectación unilateral o bilateral de las patologías e intervenciones que a continuación se detallan. Glaucoma, causticación, penfigoide ocular, herpes ocular, cirugía refractiva, cirugía de la catarata, cirugía del glaucoma, cirugía menor de la conjuntiva o los párpados. - Enfermedades generales Se preguntó a los sujetos si habían sido diagnosticados de alguna patología general, especialmente las indicadas en el siguiente listado: Alergias Enfermedad dermatológica: dermatitis seborreica, rosácea, atopia, síndrome de Steven Johnson Diabetes (con antigüedad del diagnóstico) Hipertensión Cardiopatía Enfermedad Pulmonar: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS) Enfermedades Neurológicas: enfermedad de Parkinson y parálisis del VII par Enfermedades autoinmunes: Enfermedades del tejido conectivo: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo. Enfermedad tiroidea: tiroiditis de Hashimoto o enfermedad de Graves Basedow Vasculitis: poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener o Churg Strauss ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 88 Otras: cirrosis biliar primaria, neumonitis intersticial linfocítica, púrpura trombótica trombocitopénica, hipergammaglobulinemia o Raynaud - Consumo de fármacos Se recogieron los tratamientos farmacológicos, oculares y de otra índole, de uso habitual y prolongado. Con particular interés en los siguiente grupos de fármacos: ansiolíticos o antidepresivos, antihistamínicos y antihipertensivos, clasificando estos en los diferentes grupos como son: diuréticos, beta-bloqueantes, I-ECAs y antagonistas de los receptores de angiontensina-II (ARA-II). 4.4.7 Cuestionarios de ojo seco Para evaluar la sintomatología de la enfermedad se realizaron los siguientes cuestionarios. 4.4.7.1 OSDI El OSDI (Tabla 8), desarrollado por el “Outcomes Research Group” en Allergan Inc. (Irvine, CA), es un cuestionario de 12 preguntas diseñado para evaluar los síntomas y su influencia sobre las actividades relacionadas con la visión durante la última semana.137 Tabla 8. Cuestionario OSDI La presencia de síntomas durante la semana anterior se puntúa en una escala del 0 al 4, donde 0 indica en ningún momento; 1, en algún momento; 2, la mitad del tiempo; 3, la mayor parte del tiempo; y 4, todo el tiempo. La puntuación total del OSDI se calcula mediante la siguiente fórmula: OSDI= sumadelaspuntuaciones x 100 / totaldepreguntasrespondidas x 4 ¿Ha experimentado alguna de las siguientes alteraciones durante la última semana? 1. Sensibilidad a la luz 2. Sensación de arenilla en los ojos 3. Dolor de ojos 4. Visión borrosa 5. Mala visión ¿Ha tenido problemas en los ojos que le han limitado o impedido realizar alguna de las siguientes acciones durante la última semana? 6. Leer 7. Conducir de noche 8. Trabajar con un ordenador o utilizar un cajero automático 9. Ver la televisión ¿Ha sentido incomodidad en los ojos en alguna de las siguientes situaciones durante la u"ltima semana? 10. Viento 11. Lugares con baja humedad (Muy secos) 12. Zonas con aire acondicionado Población y métodos 89 4.4.7.2 Cuestionario de Schein et al.23 Este cuestionario incluye 6 preguntas, referidas a la última semana, con 5 posibles respuestas (Tabla 9). Tabla 9. Cuestionario de Schein 1. ¿Tiene sensación de arenas en los ojos? 2. ¿Tiene sensación de sequedad en los ojos? 3. ¿Tiene sensación de ardor en los ojos? 4. ¿Se le enrojecen los ojos? 5. ¿Se le forman costras en las pestañas? 6. ¿Se le pegan los párpados? Para cada pregunta los sujetos de estudio debían elegir una de las siguientes respuestas: 1) Nunca 2) Raramente (al menos una vez cada 3-4 meses) 3) Algunas veces (al menos una vez cada 2-4 semanas) 4) Con frecuencia (al menos una vez a la semana) 5) Todo el tiempo Se consideró sintomático al sujeto que presentara al menos uno de los seis síntomas de forma frecuente o todo el tiempo. Para verificar la idoneidad de este cuestionario la comprensión de las preguntas fue sometida a valoración en una población aleatorizada, con resultados positivos. 4.4.8 Otros cuestionarios 4.4.8.1 Patient Health Questionnaire (PHQ 15)266 Este cuestionario incluye 15 síntomas por aparatos y mide su gravedad. Es un cuestionario validado, tanto en su versión original en inglés como en la traducida al castellano, sencillo y rápido de cumplimentar. No es necesario ningún entrenamiento específico para su correcta implementación. Este cuestionario consta de 15 apartados y abarca un intervalo de tiempo que incluye las cuatro semanas previas al momento de la entrevista. Cada síntoma tiene tres posibles respuestas a las que se asigna un valor numérico: no preocupado (0), un poco preocupado (1) y muy preocupado (2). El cuestionario completo se puede ver en la siguiente tabla (Tabla 10). De esta manera, con la suma total de la puntuación se obtiene la siguiente correlación con el nivel de psicosomatización: mínimo de 0-4, bajo de 5-9, medio de 10-14 y alto de 15-30. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 96 A continuación, se llevaba a cabo el examen biomicroscópico con la realización de las pruebas en orden de menor a mayor invasibilidad, este examen era realizado en todos los casos por el investigador responsable del estudio, empezando por la medida del menisco lagrimal y la exploración de los párpados y del segmento anterior del globo. A continuación, se realizaban las tinciones con fluoresceína primero, para medir el tiempo de rotura de la película lagrimal, y después con rosa de bengala para evaluar, junto con el primer colorante, el grado de lesión epitelial. Finalmente, como parte integrante de toda exploración oftalmológica, se realizaba una medición de la PIO y se revisaba el fondo de ojo. En último lugar, se realizaba un retrato fotográfico. Esta segunda sesión se realizaba de forma ciega, es decir, sin información alguna acerca de los resultados obtenidos en las pruebas practicadas en la primera visita: cuestionario y test de Schirmer. 4.7 CONSIDERACIONES ÉTICAS El estudio se desarrolló de acuerdo a los principios éticos en investigación en seres humanos de la Declaración de Helsinki y fue previamente autorizado por el Comité de Ética de Investigación de Pontevedra-Vigo-Ourense con fecha 25 de Enero de 2016, teniendo en cuenta los requisitos legales aplicables de la ley 14/2007 sobre investigación biomédica. El consentimiento, en castellano y en gallego, fue recabado tras explicar al sujeto el objetivo del estudio, las pruebas a las que iba a ser sometido y el carácter voluntario de su participación. Para la realización del retrato fotográfico se solicitó un consentimiento específico. Al finalizar la exploración se comunicaban los resultados del examen y se entregaba un pequeño informe con los datos más relevantes. Finalmente, el traslado de datos a la base estadística se realizaba de forma codificada para mantener la confidencialidad de los datos de los pacientes. 4.8 ANÁLISIS ESTADÍSTICO La prevalencia fue calculada como el número de individuos enfermos dividido por la población, y se expresa en porcentajes con sus intervalos de confianza al 95% (IC95%). La incidencia acumulada fue calculada como el número de personas que desarrollaron ojo seco durante el período de seguimiento dividido entre el número de sujetos en riesgo al inicio del período, es decir, entre el número de sujetos que no habían sido diagnosticados de ojo seco en el SES 1 y se expresa en porcentajes (IC95%). La tasa de incidencia anual se obtuvo dividiendo la incidencia acumulada por el número de años del período de seguimiento. Las tasas de incidencia ajustadas por edad fueron estimadas por el método directo.268 Población y métodos 97 Para evaluar si existían diferencias entre grupos, se utilizó la prueba de Chi Cuadrado en caso de variables cualitativas, y la t de Student o el análisis de la varianza para la comparación de variables cuantitativas entre grupos. Los Riesgos Relativos (RR) y sus IC95% de los factores de riesgo se estimaron a partir de coeficientes obtenidos en los modelos de regresión de Poisson y logísticos, tanto en el plano univariado como multivariado. Se utilizó el coeficiente de correlación lineal de Pearson para estimar la relación entre los cuestionarios OSDI, PHQ15 y CD-10. Valores de P menores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. El análisis estadístico fue realizado con el programa STATA 14.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA). 5 RESULTADOS 5.1 CARACTERÍSTICAS BASALES DE LOS GRUPOS Se analizaron variables sociodemográficas (edad, sexo, nivel educativo y hábitos tóxicos), presencia de enfermedades sistémicas relevantes y diagnóstico del ojo seco entre los participantes (N=264), los no participantes (N=137) y los no elegibles (N= 253) para estudiar la homogeneidad de los diferentes grupos (Tabla 13). Tabla 13. Características basales Características basales Participantes (N= 264) No Participantes (N=137) No elegibles (N= 253) Edad, años 56,8 (55,6-58,1) 58,8 (56,8-60,8) 73,0 (71,2-74,7) <0,001 Mujeres 177 (67,3) 84 (61,3) 150 (59,1) 0,140 Nivel Educativo <0,001 Elemental 63 (24,0) 34 (25,8) 137 (54,2) Secundario 158 (60,3) 73 (55,3) 87 (34,4) Universitario 41 (15,6) 25 (18,9) 29 (11,5) Hábitos tóxicos Bebedor habitual 144 (55,0) 64 (48,5) 138 (54,5) 0,434 Fumador 45 (17,2) 23 (17,4) 22 (8,7) 0,037 Enfermedad Sistémica Hipertensión 81 (30,9) 40 (30,3) 137 (54,2) <0,001 Diabetes 34 (13,0) 12 (9,1) 49 (19,4) 0,015 Cardiopatía 31 (11,8) 14 (10,6) 72 (28,5) <0,001 Ojo seco 29 (11,0) 9 (6,7) 37 (14,8) 0,055 Las cifras representan el número de sujetos con los porcentajes entre paréntesis, excepto para la edad que es la media con el intervalo de confianza al 95% entre paréntesis. Los resultados estadísticamente significativos se presentan en negrita. No se observaron diferencias entre los participantes y los no participantes. Aunque sí con los no elegibles, que eran de mayor edad, tenían menor nivel educativo y padecían más enfermedades. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 100 5.2 PREVALENCIA La prevalencia de ojo seco, definido como la presencia de síntomas y al menos un signo, en el SES 2 fue de 28,1% (IC 95% 22,2-33,8). En la Tabla 14 se muestran los resultados de la prevalencia según el criterio diagnóstico empleado. Destaca la alta prevalencia de síntomas (37,3%, IC95% 31,5-43,1) y de TBUT ≤ 10 (47,9%, IC95% 41,6-54,3) en esta muestra. De los 264 sujetos que participaron en el SES 2, 28 sólo realizaron el cuestionario, algunos sujetos debido a que no pudieron acudir a la exploración (N= 15) y se les realizó de forma telefónica y otros no acudieron a la segunda visita (N= 13). Tabla 14. Prevalencia del ojo seco Prevalencia Casos/Población Ojo seco 28,1 % (22,3-33,8) 66/235 Síntomas 37,3 % (31,5-43,1) 98/263 Schirmer ≤ 5 27,8 % (22,2-33,4) 69/248 TBUT ≤ 10 47,9 % (41,6-54,3)) 113/236 Fluoresceína ≥ 1 23,4 % (18,0-28,8) 56/239 Rosa de bengala ≥ 3 8,9 % (5,3-12,5) 21/237 Las cifras representan porcentajes, con el intervalo de confianza al 95% entre paréntesis, y número de casos dividido por el total de población (Casos/Población) 5.3 INCIDENCIA La cohorte incidente para estudio de la aparición del ojo seco estaba compuesta de 209 sujetos “en riesgo”. Esta cohorte se obtiene, partiendo de los 264 participantes en el SES 2, de los sujetos que no habían sido diagnosticados de ojo seco en el estudio basal y que, además, presentan una exploración completa de síntomas y signos. De los 264 participantes, 29 sujetos habían sido diagnosticados de ojo seco en el SES 1. La edad media de los 209 sujetos fue de 67,6 años (10,1) (rango, 51-92). Un total de 145 eran mujeres (69,4%) y 64 eran varones (30,6%). En la Tabla 15 se pueden observar los diferentes resultados de incidencia según síntomas o signos y se puede comprobar como las cohortes de sujetos “en riesgo” son diferentes para cada criterio empleado, pues están formadas por los sujetos que no presentaban síntomas o signos en el estudio basal. Resultados 101 Tabla 15. Incidencia acumulada y anual del ojo seco, síntomas y signos por edad y sexo Ojo seco Síntomas Schirmer ≤ 5 TBUT ≤ 10 Fluo RB Incidencia 25,4% (19,5-31,3) 2,3% 53/209 31,6% (25,4-37,8) 2,9% 68/215 20,1% (13,9-26,4) 1,8% 32/159 47,9% (39,6-54,3) 4,3% 84/179 21,0% (15,6-26,4) 1,9% 46/219 8,1% (4,4-11,8) 0,7% 17/209 Mujeres 28,2% (20,8-35,6) 2,6% 40/142 36,0% (28,0-43,8) 3,3% 51/142 22,6% (14,7-30,6) 2,0% 24/106 51,3% (42,3-60,2) 4,6% 61/119 19,2% (12,8-25,6) 1,7% 28/146 9,0% (4,4-13,7) 0,8% 13/144 Varones 19,7% (10,1-29,3) 1,8% 13/66 23,6% (13,8-33,4) 2,1% 17/72 15,4% (5,6-25,2) 1,4% 8/52 38,3% (26,0-50,6) 3,5% 23/60 24,7% (14,8-34,5) 2,2% 18/73 6,1% (0,3-12,0) 0,5% 4/65 Grupos de Edad* 40-49 18,9% (8,3-29,4) 1,7% 10/53 29,0% (17,7-40,3) 2,6% 18/62 8,3% (-0,7-17,4) 0,7% 3/36 43,9% (28,7-59,1) 4,0% 18/41 9,3% (1,5-17,0) 0,8% 5/54 4,0% (-1,43-9,43) 0,4% 2/50 50-59 19,1% (9,8-28,5) 1,7% 13/68 26,1% (15,5-36,8) 2,4% 17/65 24,1% (12,7-35,5) 2,2% 13/54 51,0% (37,3-64,7) 4,6% 26/51 15,6% (6,7-24,5) 1,4% 10/64 6,3% (0,3-12,4) 0,6% 4/63 60-69 36,4% (23,6-49,1) 3,3% 20/55 40,3% (27,6-53,1) 3,7% 23/57 23,7% (10,2-37,2) 2,1% 9/38 46,3% (33,0-59,6) 4,2% 25/54 26,2% (15,2-37,3) 2,4% 16/61 6,8% (0,4-13,2) 0,6% 4/59 ≥ 70 30,3% (14,6-46,0) 2,7% 10/33 33,3% (16,5-50,2) 3,0% 10/30 23,3% (8,2-38,5) 2,1% 7/30 45,4% (28,5-62,4) 4,1% 15/33 37,5% (22,5-52,5) 3,4% 15/40 18,9% (6,3-31,5) 1,7% 7/37 Las cifras representan la tasa de incidencia acumulada en 11 años expresada en porcentajes, con el intervalo de confianza al 95% entre paréntesis, las tasas anuales y el número de casos dividido por el total de individuos en riesgo (casos/sujetos en riesgo). * Grupos de edad en el Salnés Eye Study 1 Fluo: tinción con fluoresceína ≥ 1; RB: tinción con rosa de bengala ≥ 3 El ojo seco fue diagnosticado en 53 sujetos en riesgo, lo que equivale a una incidencia acumulada a 11 años del 25,4% (IC95% 19,5-31,3). Asumiendo una relación lineal incidencia-tiempo de ojo seco, la incidencia anual fue de 2,3% (IC95% 1,8-2,8). La incidencia de los síntomas fue de 31,6% (IC95% 25,4-37,8), con una incidencia anual de 2,9% (IC95% 2,3-3,4). No se encuentran diferencias entre la incidencia de ojo seco y la incidencia de síntomas, test de Schirmer alterado y tinción con fluoresceína. En cambio, la incidencia de TBUT ≤ 10 s es elevada (47,9%, IC95% 39,6-54,3) y la tinción con rosa de bengala es la más baja (8,1%, IC95% 4,4-11,8). Pero, en general, la incidencia del ojo seco y de síntomas del ojo seco es mayor que la de los signos, excepto para el TBUT. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 102 Encontramos que la edad aumentaba la incidencia de ojo seco y la tinción con fluoresceína (P=0,041 y 0,004, respectivamente), pero no encontramos asociación entre el sexo y la incidencia de ojo seco. Únicamente el sexo femenino mostró una tendencia a aumentar el riesgo de síntomas (RR 1,92, IC95% 0,99-3,73, P = 0,051). En la Tabla 15 se observan los diferentes resultados de la incidencia según edad y sexo. La incidencia de ojo seco y de tinción con fluoresceína se incrementó de forma significativa con la edad. La incidencia de ojo seco, a los 11 años, se incrementó desde un 18,9% (IC95% 8,3-29,4), en el grupo de entre 40 y 49 años, hasta un 30,3% (IC95% 14,6-46,0) en el grupo mayor de 70 años, y la de la tinción con fluoresceína se incrementó del 9,3% (IC95% 1,517,0), en sujetos entre 40 y 49 años, al 37,5% (IC95% 22,5-52,5), en sujetos mayores de 70 años. En cuanto al resto de estudios diagnósticos evaluados, aunque no se observó asociación, encontramos un pico de incremento de síntomas de ojo seco en el grupo de entre 60 y 69 años (40,3%, IC95% 27,6-53,1). Además, también se observó un incremento en la incidencia de test de Schirmer alterado y tinción con rosa de bengala con la edad. En cambio, la incidencia de TBUT ≤ 10s permanece estable. Las diferencias de incidencia de ojo seco entre varones y mujeres no fueron estadísticamente significativas. La incidencia de ojo seco en mujeres fue de 28,2% (IC95% Figura 15. Incidencia según sexo y criterios diagnósticos TBUT: Tiempo de rotura de la película lagrimal RB: Rosa de bengala 0 15 30 45 60 Ojo Seco Síntomas Schirmer TBUT Fluoresceína RB Varones Mujeres Resultados 103 20,8-35,6), y 19,7% (IC95% 10,1-29,3) en varones. Con respecto a los síntomas, las mujeres presentaron un 36,0% (IC95% 28,0-43,8) frente al 23,6% (IC95% 13,8-33,4) de los varones. Como se puede observar en la Figura 15, en la mayor parte de los estudios diagnósticos realizados la incidencia en mujeres era mayor que en los varones, excepto para la tinción con fluoresceína que fue de 24,7% (IC95% 14,8-34,5) en varones y de 19,2% (IC95% 12,8-25,6) en mujeres. 5.4 FACTORES DE RIESGO Los diferentes factores de riesgo evaluados se han agrupado bajo las siguientes categorías: sociodemográficos, oculares, sistémicos y uso de fármacos. 5.4.1 Sociodemográficos La edad incrementó el riesgo de ojo seco y de tinción con fluoresceína (RR 1,03, IC95% 1,00-1,05, P= 0,041 y 1,04, IC95% 1,01-1,07, P= 0,004) como se puede observar en la Tabla 16. El sexo no aumentó el riesgo de ojo seco, pero se observó una tendencia estadística de mayor riesgo de síntomas de ojo seco en mujeres (RR 1,92, IC95% 0,99-3,73, P= 0,051). Tabla 16. Factores de riesgo sociodemográficos Ojo seco Síntomas Schirmer ≤ 5 TBUT ≤ 10 Fluo RB Edad 1,03 (1,00-1,05) 1,01 (0,99-1,04) 1,02 (0,98-1,05) 0,99 (0,98-1,02) 1,04 (1,01-1,07) 1,04 (0,99-1,09) Sexo femenino 1,85 (0,89-3,87) 1,92 (0,99-3,73) 1,87 (0,74-4,72) 1,80 (0,95-3,41) 0,84 (0,42-1,70) 1,61 (0,50-5,21) Nivel Educativo Secundario 0,42 (0,24-0,74) 0,46 (0,27-0,76) 0,68 (0,33-1,43) 0,74 (0,45-1,21) 0,61 (0,33-1,13) 1,62 (0,46-5,67) Universitario 0,40 (0,16-0,97) 0,48 (0,22-1,01) 0,50 (0,14-1,77) 0,99 (0,53-1,86) 0,25 (0,07-0,85) 0,43 (0,04-4,18) Uso de ordenadores 0,86 (0,37-2,00) 0,93 (0,46-1,87) 0,75 (0,23-2,46) 0,89 (0,43-1,84) No válido 0,46 (0,06-3,47) Bebedor habitual 0,93 (0,54-1,60) 1,06 (0,85-1,71) 0,98 (0,49-1,97) 0,96 (0,62-1,47) 1,55 (0,84-2,84) 0,70 (0,27-1,81) Fumador 0,99 (0,49-2,00) 0,83 (0,42-1,65) 1,07 (0,43-2,68) 0,92 (0,52-1,62) 0,80 (0,35-1,82) 0,96 (0,27-3,39) Las cifras representan riesgos relativos, con el IC95% entre paréntesis. Los resultados estadísticamente significativos se presentan en negrita. TBUT: Tiempo de rotura de la película lagrimal; Fluo: tinción con fluoresceína ≥ 1; RB: tinción con rosa de bengala ≥ 3. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 104 Se evaluó, además, el nivel de estudios, el uso de ordenadores y lentes de contacto, y hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y alcohol. Los individuos con niveles de estudios secundario o universitario presentaron un riesgo menor de desarrollar ojo seco (RR 0,42, IC95% 0,24-0,74, P = 0,003 y 0,40, IC95% 0,16-0,97, P=0,043). Observamos que la incidencia de los síntomas era menor en los individuos con estudios secundarios y la tinción con fluoresceína con los estudios universitarios (P =0,003 y 0,026). El uso de ordenadores o el uso de lentes de contacto no se relacionaron con el desarrollo de ojo seco. Con respecto al consumo de tabaco o alcohol tampoco se encontró asociación con el ojo seco, síntomas o signos. 5.4.2 Oculares Tabla 17. Factores de riesgo oculares Ojo seco Síntomas Schirmer ≤ 5 TBUT ≤ 10 Fluo RB DGM 1,11 (0,74-1,67) 1,45 (0,99-2,10) 0,6 (0,35-1,04) 0,94 (0,64-1,39) 1,45 (0,97-2,17) 1,01 (0,53-1,91) Blefaritis anterior 2,09 (0,92-4,75) 2,54 (1,11-5,40) 1,34 (0,47-3,79) 0,89 (0,39-2,03) 3,09 (1,35-7,09) 0,74 (0,16-3,51) Estenosis de punto 1,01 (0,28-3,54) 0,50 (0,15-2,34) 0,52 (0,11-2,49) 0,62 (0,17-2,28) 2,39 (0,73-7,79) 0,66 (0,08-5,60) Borramiento pliegues lacunares 1,33 (0,65-2,73) 1,13 (0,55-2,30) 1,64 (0,69-3,88) 0,73 (0,36-1,45) 2,24 (1,08-4,65) 0,77 (0,26-2,31) Pinguécula 1,56 (0,81-3,01) 1,16 (0,64-2,09) 0,99 (0,45-2,19) 1,37 (0,75-2,48) 1,24 (0,63-2,42) 1,24 (0,45-3,45) Pterigium 1,23 (0,30-5,01) 0,87 (0,22-3,50) 1,46 (0,27-7,97) 4,71 (0,52-43,06) 3,41 (0,85-13,78) 2,79 (0,53-14,60) Glaucoma 0,53 (0,05-5,05) 1,78 (0,34-9,35) 2,40 (0,38-15,26) 0,75 (0,12-4,69) 1,30 (0,22-7,68) 1,69 (0,18-15,95) PSX 1,89 (0,24-4,74) 2,64 (0,40-17,23) 0,35 (0,04-3,20) 1,64 (0,33-8,05) 0,59 (0,11-3,23) No válido Cirugía de catarata 2,70 (0,40-18,12) 1,51 (0,19-11,88) 1,37 (0,21-8,99) 0,75 (0,11-5,07) 1.70 (0,30-9,59) 3,67 (0,53-25,53) Las cifras representan riesgos relativos, con el IC95% entre paréntesis. Los resultados estadísticamente significativos se presentan en negrita. TBUT: Tiempo de rotura de la película lagrimal; Fluo: tinción con fluoresceína ≥ 1; RB: tinción con rosa de bengala ≥ 3; DGM: disfunción de glándulas de Meibomio; PSX: pseudoexfoliación. Resultados 105 La mayor parte de las enfermedades oculares no produjeron un aumento de la incidencia de ojo seco, síntomas o signos (Tabla 17). Se observó un aumento significativo de la incidencia de la fluoresceína en sujetos que presentaban borramiento de pliegues lacunares (RR 2,24, IC95% 1,08-4,65, P= 0,029). Además, se encontró una tendencia estadística, con un riesgo relativo elevado, para el desarrollo de tinción con fluoresceína en sujetos con pterigion diagnosticado en el SES 1 (RR 3,41, IC95% 0,85-13,78, P= 0,084). Con respecto a la patología palpebral la DGM no aumentó el riesgo de ojo seco de forma estadísticamente significativa. En cambio, se observó una mayor incidencia de síntomas y tinción con fluoresceína en los sujetos que presentaban blefaritis anterior (RR 2,54, IC95% 1,11-5,40, P= 0,026 y RR 3,09, IC95% 1,35-7,09, P= 0,008). 5.4.3 Enfermedades sistémicas La incidencia de la tinción con rosa de bengala fue mayor en sujetos con hipertensión y con antecedentes de enfermedad autoinmune (RR 2,84, IC95% 1,08-7,45, P = 0,034 y 5,44, IC95% 1,24-23,80, P = 0,024, respectivamente), y la incidencia de tinción con fluoresceína fue mayor en individuos con EPOC (RR 2,35, IC95% 1,10-5,04, P = 0,028). La rosácea, diabetes, cardiopatía y la enfermedad tiroidea no estaban asociadas al desarrollo de ojo seco (Tabla 18). Tabla 18. Factores de riesgo sistémicos Ojo seco Síntomas Schirmer ≤ 5 TBUT ≤ 10 Fluo RB Hipertensión 1,63 (0,95-2,82) 1,24 (0,75-2,06) 1,83 (0,92-3,67) 0,77 (0,47-1,26) 1,57 (0,88-2,81) 2,84 (1,08-7,45) Diabetes 1,17 (0,53-2,58) 1,38 (0,72-2,64) 1,22 (0,50-2,96) 0,83 (0,43-1,61) 1,13 (0,51-2,53) 0,42 (0,05-3,17) Cardiopatía 1,64 (0,80-3,37) 1,39 (0,69-2,81) 1,10 (0,38-3,14) 1,19 (0,64-2,19) 1,97 (0,98-3,98) 1,73 (0,50-6,03) EPOC 1,17 (0,49-2,94) 1,05 (0,42-2,60) 1,15 (0,35-3,76) 0,88 (0,36-2,17) 2,35 (1,10-5,04) No válido Enfermedad autoinmune 1,32 (0,32-5,42) 1,58 (0,38-6,46) 1,43 (0,34-5,98) 1,23 (0,45-3,35) 1,20 (0,29-4,94) 5,44 (1,24-23,80) Enfermedad tiroidea 1,57 (0,62-3,94) 1,48 (0,59-3,69) 1,71 (0,52-5,62) 0,88 (0,36-2,17) 1,94 (0,47-8,02) No válido Rosácea 0,84 (0,42-1,68) 1,16 (0,65-2,07) 1,05 (0,45-2,44) 1,30 (0,81-2,10) 1,49 (0,80-2,77) 1,27 (0,45-3,60) Las cifras representan riesgos relativos, con el IC95% entre paréntesis. Los resultados estadísticamente significativos se presentan en negrita. TBUT: Tiempo de rotura de la película lagrimal; Fluo: tinción con fluoresceína ≥ 1; RB: tinción con rosa de bengala ≥ 3 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 112 Es un estudio de base poblacional, pues la selección de la muestra inicial se había realizado mediante un muestreo aleatorio estratificado por décadas de la vida. Este es el método utilizado habitualmente cuando se pretende que una muestra sea representativa de la población de referencia. La fijación no proporcional en cada estrato mejora las estimaciones de cada etapa de la vida. Para estudiar los datos realizamos un análisis con una aproximación que tiene en cuenta el diseño empleado, teniendo en consideración la estratificación y la desigual probabilidad de selección de los sujetos. Esta selección inicial presenta el inconveniente de que limita la participación en el SES 2, pues, en esta segunda parte sólo pueden participar los sujetos que ya habían participado en la primera. Sabemos que una mayor participación implica mayor peso de los resultados. En nuestro estudio esto no se puede mejorar porque está limitado a la participación en el SES 1. En todo caso, procuramos aumentar la participación citando a los sujetos, que referían disposición a acudir a la exploración, hasta en cuatro ocasiones, o realizando los cuestionarios de forma telefónica cuando no estaban dispuestos a acudir, pero consentían participar. Nuestro trabajo ha seguido a una muestra representativa de sujetos mayores de 40 años del área sanitaria de O Salnés. Esto lo diferencia de gran número de estudios realizados que han trabajado con muestras seleccionadas.269,270 Se realiza un seguimiento a los 11 años, que consideramos es un período de seguimiento suficiente para la evaluación de la aparición de la enfermedad, puesto que como se había observado en el SES 1, el ojo seco es una enfermedad frecuente. Este largo período de seguimiento tiene sus inconvenientes debido a que se produce pérdida de sujetos a lo largo del tiempo y esta pérdida puede conllevar una disminución de representatividad de la muestra. La participación en el SES 1 fue del 69,8% y en el SES 2 fue del 65,8%, pero la pérdida de sujetos a lo largo de los 11 años fue del 38,7%. La causa más importante de incapacidad para participar nuevamente en el estudio fue la muerte del individuo o el desarrollo de una enfermedad limitante, sin relación aparente con la enfermedad a estudio. Sin embargo, estos sujetos con mayor comorbilidad presentan en diversos estudios mayor asociación con el ojo seco.271 El resto de los sujetos, que incluye al grupo de participantes y los no participantes, no presentaron diferencias relevantes en cuanto a las características basales (Tabla 13). Esto disminuye la probabilidad de un tipo de sesgo de selección, como es el sesgo de seguimiento, pues es importante que el abandono se produzca de forma aleatoria, ya que, si se relaciona con la variable a estudio, podría diminuir la validez de los resultados. Para la detección del ojo seco, además de una valoración de los síntomas a través de cuestionarios utilizados en otros estudios,23 realizamos varias pruebas clínicas como son el test de Schirmer, el TBUT y las tinciones vitales con fluoresceína y rosa de bengala, tal y como se había realizado en el SES 1. La valoración de la sintomatología, a través de cuestionarios, presenta mayor reproducibilidad que las pruebas utilizadas para valorar signos,272 aunque su aplicación puede estar sometida a diversos sesgos como puede ser el sesgo potencial de la no coincidencia de campos semánticos entre la versión original, en inglés, y sus diversas traducciones. En nuestro trabajo utilizamos el cuestionario de Schein et al.23 porque era el que nos permitía mayores posibilidades de comparación con otros estudios, a pesar de contar en castellano con el cuestionario validado por Donate et al.273 Los estudios de prevalencia del ojo seco han empleado diferentes criterios diagnósticos con sus diferentes puntos de corte, lo que implica mayor dificultad a la hora de comparar los Discusión 113 resultados.23,26,29,42 También se debe recordar que estos resultados además de estar influidos por los diferentes puntos de corte, se ven afectados por las diferencias en la recogida de datos, pues la determinación de los signos puede estar influida por el observador, circunstancia que no debe alterar la evaluación, por medio de cuestionario, de los síntomas.272 De todas formas, en la recogida de los síntomas resulta relevante la colaboración del sujeto, ya que si este no colabora correctamente, los resultados pueden quedar invalidados, en mayor medida si el cuestionario es autoadministrado, y puede ser necesario que realice el cuestionario ayudado por una persona.272 El test de Schirmer fue realizado con anestesia con los ojos abiertos y parpadeando libremente. Se utilizó un nivel de corte igual o menor que 5 mm. Aunque el test de Schirmer sin anestesia tópica es un test estandarizado y nos da una estimación del volumen lagrimal reflejo, algunos autores han descrito que test de Schirmer con anestesia es más objetivo y repetible en la detección del ojo seco.157 Ajustándonos al protocolo original seguimos utilizando la tinción con rosa de bengala, a pesar de su peor tolerancia. Del mismo modo, el nivel de corte del TBUT y el procedimiento de lectura de la tinción con fluoresceína se establecieron según los métodos más frecuentemente utilizados. Las exploraciones fueron efectuadas en dos sesiones, siguiendo el protocolo, para evitar interferencias entre ellas. Como en el SES 1, en esta ocasión, el observador también llevó a cabo la segunda exploración sin conocer los datos de la primera. 6.2 CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS En este estudio longitudinal se tuvieron en cuenta los 654 participantes en el SES 1, agrupados en participantes (N= 264), no participantes (N= 137) e incapaces de participar o no elegibles (N= 253). El lapso entre los dos momentos del estudio fue de 11 años. La causa más importante de incapacidad para participar nuevamente en el estudio fue la muerte del individuo o el desarrollo de una enfermedad limitante (N= 166 y N= 38, respectivamente). Este grupo, donde se incluyen los individuos ilocalizables, resultó ser de mayor edad, con peor nivel educativo y con mayor presencia de enfermedades sistémicas como la diabetes, la hipertensión o cardiopatía. En este grupo, con mayor mortalidad que los otros, el índice de fumadores era menor, pero esto lo atribuimos al hecho de que era un grupo de mayor edad, que habitualmente tienden a fumar menos que los jóvenes. Los otros dos grupos, el de los participantes y los no participantes en la segunda fase del estudio, eran relativamente homogéneos (Tabla 13). Las diferencias entre las características basales de los dos grupos no fueron estadísticamente significativas, aunque observamos, con una diferencia de alrededor de 5 puntos porcentuales, que en el grupo de los participantes la proporción de mujeres era mayor, así como la de sujetos bebedores o diagnosticados de ojo seco en el SES 1. Nuestra cohorte presentaba una edad media (56,8 años) similar a la del SiMES (56,9 años) y algo menor que la del BDES (63,6 años). La proporción de mujeres era mayor en nuestro estudio que en los citados (67,3% frente al 57,7% del BDES o el 55,4% del SiMES).33,35 El origen de este predominio del sexo femenino debe asociarse a la fijación no ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 114 proporcional por estratos y al alto porcentaje de mujeres en esta población (según datos del IGE). 6.3 PREVALENCIA En comparación con el SES 121 observamos que la prevalencia en el SES 2 de ojo seco es mayor para todos los criterios, excepto para el test de Schirmer, que es menor, y la tinción con rosa de bengala, que no cambia (Tabla 21). Tabla 21. Prevalencia según criterio diagnóstico en SES 1 y SES 2 Prevalencia SES 121 Prevalencia SES 2 Ojo seco 11,0% (8,6-13,3) 28,1 % (22,3-33,8) Síntomas 18,4% (15,4-21,3) 37,3 % (31,5-43,1) Schirmer ≤ 5 37,0% (33,2-40,7) 27,8 % (22,2-33,4) TBUT ≤ 10 15,6% (12,7-18,5) 47,9 % (41,6-54,3)) Tinción con fluoresceína ≥ 1 7,0% (4,9-8,9) 23,4 % (18,0-28,8) Tinción con rosa de bengala ≥ 3 13,0% (10,3-15,6) 8,9 % (5,3-12,5) Las cifras representan porcentajes, con el intervalo de confianza al 95% entre paréntesis. TBUT: Tiempo de rotura de la película lagrimal La mayor edad de los sujetos de estudio y la mayor proporción de mujeres probablemente se encuentren entre los factores más importantes responsables de las diferencias observadas en la mayoría de las pruebas. El cambio de hábitos asociado a las nuevas tecnologías también podría contribuir a los resultados observados en este estudio. La menor prevalencia del test de Schirmer ≤ 5 en el SES 2 puede estar relacionado con la disminución del drenaje lagrimal asociado al envejecimiento.274 En otros estudios que han empleado el cuestionario de Schein et al.23 para evaluar la prevalencia de ojo seco los resultados han presentado una alta variabilidad. Tong et al.39 en el SiMES 1 observaron una prevalencia de 6,5% en individuos malayos de entre 40-80 años en Singapur, una prevalencia de síntomas de las más bajas publicadas. Los estudios de Jie et al.50 o Tian et al.42 en 2009 en China observaron una prevalencia del 21,0% y del 32,8%, respectivamente. Estas prevalencias son similares a la observada en el SES 1, la obtenida por Schein et al.23 en el estudio de Maryland (14,6%) o por Chia et al.87 en el BMES (16,6%). Se han descrito prevalencias mucho más altas como la observada por Guo et al.56 en 2010 que era del 50,1%. ¿Cómo se puede explicar tanta variabilidad en las estimaciones de la prevalencia, si además en estos estudios se está empleando el mismo cuestionario? En algunos casos una mayor edad o una mayor prevalencia de sexo femenino puede explicar parte de la diferencia, Discusión 115 ya que una mayoría de trabajos coinciden en que tanto la edad como el sexo femenino se asocian con una mayor presencia de síntomas de ojo seco.42 Pero es posible que otros factores como la contaminación, las diferencias raciales o la altitud también influyan. En los estudios realizados en el sureste asiático, a excepción del estudio en Singapur de Tong et al.39 (SiMES 1), es donde se ha observado una prevalencia de síntomas de ojo seco más elevada. Tanto en el Beijing Eye Study como en un estudio en Shangai se ha relacionado con la contaminación en zonas urbanas.42,50 Pero es en el Henan Eye Study de Guo et al.56 en el que se observa una prevalencia más elevada, lo que se atribuyó a la altitud, el clima seco y la radiación solar.56 De todas formas, debemos tener en cuenta que las diferencias en la realización del cuestionario es posible que influyan en el resultado, debido a que es diferente que el cuestionario sea auto-completado o que una persona ayude al sujeto en la realización del mismo. En nuestro estudio, se explicaba de forma detallada como se debía cumplimentar el cuestionario y, si era necesario, una persona guiaba al participante en el momento de su realización. Con esto buscábamos evitar una mejor definición del ojo seco y un menor sesgo de información. Los distintos estudios arrojan resultados variables para los signos.42 La prevalencia del ojo seco determinada por la presencia de un test de Schirmer ≤ 5s se encuentra entre el 19,9% y el 37,0%, el TBUT ≤ 10s se ha observado entre el 15,6% y el 85,6% y la tinción con fluoresceína entre un 5,8% y un 77,0%. Como se puede observar en la Tabla 21, los resultados que hemos obtenido sobre la prevalencia de los signos en el SES 2 se encuentran dentro de estos límites, lo que refuerza la coherencia externa de los mismos. De forma similar al estudio de la prevalencia de síntomas, en los signos también se produce una importante variabilidad de resultados entre los diferentes estudios. En este caso la variabilidad se ha atribuido al uso de diferentes puntos de corte, diferencias en la recogida de datos o cambios de observador.42,95,150 6.4 INCIDENCIA No disponemos de trabajos publicados con los que comparar nuestros resultados de incidencia según otros criterios diagnósticos que no sean los meramente sintomáticos. En nuestro trabajo, la incidencia de ojo seco, definido como la presencia de síntomas y al menos un signo, fue de 2,3% personas-año en sujetos mayores de 40 años. La incidencia de síntomas del ojo seco fue mayor. Casi 3 personas (2,9%) desarrollaron ojo seco sintomático cada año, que como vemos en la Tabla 22 es una incidencia similar a la observada en el BDES.33,34 Las tasas de incidencia según el test de Schirmer ≤ 5 mm y la tinción con fluoresceína fueron de alrededor de 2% personas-año, similares a las del ojo seco, mientras que, la tasa de incidencia más baja la obtuvimos en la tinción con rosa de bengala que fue de un 0,7% personas-año. La incidencia más elevada fue la alteración del TBUT. La alta prevalencia de DGM descrita en esta población podría explicar esta elevada incidencia,43,133 pero es posible que también esté relacionado con la baja reproducibilidad de las pruebas diagnósticas.95 ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 116 Tabla 22. Estudios de incidencia Autor Tipo de estudio País N Edad (años) Sexo (M:F) Prevalencia/Incidencia Factores Asociados o de Riesgo Moss 2000 BDES38 Transvers al USA 3722 48-91 (65±10) 43:57 14,4% síntomas en cuestionario autoadministrado Edad, Sexo Femenino, Artritis, Diabetes, Enfermedad Tiroidea, Gota, Osteoporosis, Tabaco, Vitaminas. Protector: Cafeína, Ratio Colesterol total/HDL Moss 2004 BDES33 Cohortes (5 años) 2827 (2414 en riesgo) 44:56 Incidencia de síntomas a 5 años de 13,3% 2,7 por 100 personas-año Edad, Percepción de enfermedad, Alergia y Diuréticos. Protector: I-ECA Moss 2008 BDES34 Cohortes (10 años) 1679 en riesgo Incidencia de síntomas a 10 años de 21,6% 2,2 por 100 personas-año Edad, Sexo femenino, Percepción de enfermedad, Enfermedad tiroidea, Corticoides orales, Antidepresivos, Diuréticos y vida sedentaria. Protector: I-ECA. Tong 2009 SiMES139 Transvers al Sing 3280 40-80 48:52 (1576:17 04) 6,5 % uno o más síntomas frecuentes o todo el tiempo Tabaco, Enfermedad tiroidea, Altos ingresos y reducción de la calidad de vida relacionada con la función visual Man 2017 SiMES235 Cohortes (6 años) 1901 (1682 en riesgo) (56,9 ±9,9) 44,6:55,4 (750:932) Incidencia de síntomas a 6 años de 5,1% 0,8 por 100 personas-año Varones: Glaucoma, Percepción de enfermedad Mujeres: Uso de lentes de contacto, cirugía de catarata y enfermedad tiroidea Viso 2009 SES 121 Transvers al Esp 654 40-96 (63,6 ±14,4) 37,2:62,8 (243:411) 11,0% Síntomas y un signo 18,4% Síntomas 37,0% Schirmer ≤ 5 15,6% TBUT ≤ 10 7,0% F ≥ 1 13,0% RB ≥ 3 Edad, sexo femenino y rosácea Enfermedad tiroidea, rosácea y uso de ordenadores asociados con signos Millán 2018 SES 2275 Cohortes (11 años) 264 (209 en riesgo) 51-92 (67,6 ±10,1) 31,8:67,8 (84:179) Incidencia a los 11 años 25,4% Síntomas y signos 2,3 por 100 personas-año 31,6% Síntomas 2,9 por 100 personas-año 20,1% Schirmer ≤ 5 47,9% TBUT ≤ 10 21,0% F ≥ 1 8,1% RB ≥ 3 Ojo seco: Edad Síntomas: Ansiolíticos o antidepresivos e I-ECA F: Edad y EPOC RB: Hipertensión y enfermedad autoinmune Protector: Estudios secundarios y universitarios BDES: Beaver Dam Eye Study; SiMES: Singapore Malay Eye Study; SES: Salnés Eye Study; Sing: Singapur; Esp: España En estos trabajos de incidencia de base poblacional se observan diferencias en la participación y el tamaño muestral de los estudios (Tabla 22). Se debe tener en consideración Discusión 117 que la complejidad de realizar una exploración oftalmológica completa dista mucho, en cuanto a tiempo y necesidad de infraestructura, de la mera realización de una pregunta en el contexto de una investigación en otro campo. Si analizamos los resultados de incidencia del ojo seco por grupos de edad, en estos estudios de incidencia y nuestro trabajo, podemos observar que la evolución fue similar entre el BDES y el SES 2.33,34 En el BDES la incidencia se incrementó de forma progresiva con la edad (de forma parecida en el BDES a los 5 y a los 10 años). En este estudio, el grupo de 5059 años presentaba una tasa de incidencia anual cercana a 2,0% personas-año, que subía a cerca del 3,0% personas-año en los mayores de 70. En nuestro trabajo encontramos una tasa de incidencia de ojo seco, síntomas y signos, de 2,4% personas-año que aumentó hasta el 3,0% en los mismos grupos de edad. Este incremento de la incidencia con la edad también fue significativo para la tinción con fluoresceína en el SES 2. En cambio, en el SiMES la incidencia, que fue de 0,8% personas-año, no varió con la edad.35 La incidencia de ojo seco aumentaba en el sexo femenino según el BDES,33 no siendo así en el SiMES35 o en el SES 2. La tasa de incidencia anual de síntomas de ojo seco en varones en el SiMES era de 0,8% personas-año y de 0,9% en mujeres. En cambio, en el BDES a 10 años la tasa de incidencia en varones fue de 1,7% personas-año y en las mujeres de 2,5%. En el SES 2 esta diferencia en la incidencia de síntomas de ojo seco entre varones y mujeres fue mayor. La tasa de incidencia en varones fue de 2,1% personas-año, mientras que en mujeres fue de 3,3%, pero esta diferencia, aunque presentó una tendencia estadística (P= 0,051), no fue significativa, por lo que no podemos establecer si la incidencia difiere según el sexo. En cuanto a los signos, aunque tan sólo la incidencia de tinción con fluoresceína se relacionó de forma significativa con la edad, todos los signos, a excepción de TBUT ≤ 10s, aumentan de incidencia con la edad en el SES 2. Esto es coherente con lo descrito en otros trabajos donde se observa que la presencia de los signos de ojo seco aumenta con la edad.21,26,28,47-51 En el análisis de estos signos, en nuestro trabajo, encontramos que el 24,1% de los sujetos que en el SES 1 tenían entre 50-59 años presentan, once años después, un Schirmer alterado. Esto concuerda con lo observado en el SES 1 donde la mayor prevalencia de test de Schirmer ≤ 5mm lo encontrábamos también en la década de los 60-69 años.21 Este cambio observado en los dos estudios, en el mismo rango de edad, puede relacionarse con el hecho de que nuestra muestra presenta una mayor proporción de mujeres y puede estar en relación con los cambios hormonales propios de las mujeres en este grupo de edad. Con respecto a la incidencia de TBUT que hemos obtenido, se observa en la Tabla 15 como se mantiene estable a lo largo de los años. Esto es algo que también habíamos descrito en el SES 1,22 pero en este caso con respecto a la prevalencia del signo. Aún así esta observación no es coherente con los resultados del metanálisis realizado en el DEWS II en el que el TBUT también presentaba un incremento con la edad.42 De todas formas, coincidiendo con el metanálisis realizado en el DEWS II,42 observamos en nuestro trabajo que la influencia de la edad es mayor en los signos que en los síntomas. En este metanálisis se observó un incremento de los síntomas por década de edad con un ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 118 coeficiente de correlación de 2,0, mientras que el incremento de los signos por década de edad llegó a cuadriplicar el de los síntomas. El test de Schirmer presentó un coeficiente de correlación de 10,5, el TBUT de 9,7 y la tinción corneal de 7,6. 6.5 FACTORES DE RIESGO Se considera la edad uno de los factores de riesgo más consistentes para el ojo seco,21,26,28,42,47-51 aunque en los estudios de incidencia llevados a cabo hasta el momento la asociación entre la edad y la incidencia de ojo seco sintomático es controvertida.33-35 Nosotros no encontramos esta asociación. De todas formas, aunque la edad no era un factor de riesgo para los síntomas, sí incrementaba la incidencia de la presencia simultánea de síntomas y signos, y de la tinción con fluoresceína. La asociación entre la edad y el ojo seco ha sido descrita en múltiples trabajos en diferentes áreas geográficas.26,28,47-51 El envejecimiento, reduce la producción de lágrima53 y disminuye la sensibilidad corneal en los pacientes con ojo seco.276,277 Esta reducción del volumen lagrimal, por otra parte, puede ser parcialmente compensada con cambios asociados al envejecimiento tales como la eversión, inversión o estenosis punctal, que pueden ayudar a restituir la homeostasis de la película lagrimal debido a la disminución del drenaje lagrimal a través del punto.128,274 La disminución del volumen lagrimal y la disminución de la sensibilidad corneal pueden explicar la mayor asociación de la edad con una mayor incidencia de signos, aunque no de síntomas, observada en nuestro estudio. El sexo femenino se ha asociado con el ojo seco en grandes estudios epidemiológicos.26,28,42,50,54,55 Esta asociación también fue descrita por nuestro grupo en el SES 1,21 donde encontramos que el sexo femenino incrementaba el riesgo de síntomas de ojo seco en un 70%. En el estudio de incidencia BDES se describió el sexo femenino como un factor de riesgo que aumentaba en un 30% la probabilidad de desarrollar ojo seco a los 10 años.34 A nivel biológico, la mayor prevalencia de síntomas de ojo seco en mujeres podría explicarse por la disminución de la secreción lagrimal en la menopausia, que produce síntomas de ojo seco,59 pero puede resultar insuficiente para producir signos, y el aumento de la sensibilidad al dolor en las mujeres descrito por algunos autores.60,278 De todas formas la asociación entre la incidencia de ojo seco y el sexo femenino no está clara.33-35 Nuestro estudio no aporta nueva evidencia en este sentido, pues no observamos asociación entre el ojo seco y el sexo. Se ha demostrado una alta prevalencia de síntomas de ojo seco en trabajadores con pantallas de visualización,90,110 pero no hay evidencia en estudios de incidencia.33-35 En el SES 1 se había descrito una asociación entre los signos de ojo seco y el uso de ordenadores,21 pero esta asociación no fue encontrada en el estudio actual. Durante el uso de pantallas se produce una disminución de la frecuencia del parpadeo y un parpadeo incompleto que contribuye al daño epitelial y los síntomas de ojo seco.279 Una posible explicación de la falta de asociación entre el uso de ordenadores y el ojo seco en nuestra cohorte puede ser debido a que el uso de pantallas se ha relacionado predominantemente con el ojo seco en poblaciones jóvenes,110 y la Discusión 119 nuestra es mayor. El incremento global del uso de pantallas convierte este hecho en un factor importante a considerar para futuros estudios de incidencia. Encontramos un efecto protector entre el nivel de estudios y el ojo seco, los síntomas de ojo seco y la tinción con fluoresceína. Además, tras el análisis multivariado siguieron presentando un efecto estadísticamente significativo. Puede haber diferentes factores que contribuyan a explicar este efecto. Tener un mejor conocimiento de la enfermedad puede permitir una mejor prevención de manera natural y eficaz al utilizar gafas, beber más agua o poner lágrimas artificiales cuando los ojos están irritados. Es probable que una mejor educación influya en la importancia que el sujeto le dé al cuidado de la propia salud, haciendo que los hábitos de vida con respecto a la dieta y al ejercicio sean más saludables.280 Se ha descrito que algunos suplementos nutricionales pueden mejorar el ojo seco y que algunas deficiencias vitamínicas pueden causar ojo seco.281-283 En el análisis de los factores de riesgo oculares encontramos que las enfermedades propiamente oculares no influyeron en la incidencia del desarrollo de ojo seco. La presencia de pinguécula, pterigion, glaucoma, PSX o cirugía de catarata no aumentó la incidencia de ojo seco, síntomas o signos, en el análisis ajustado por edad. Sólo el antecedente de cirugía de la catarata, en el examen basal, aumentaba de forma significativa (RR= 8.54, P= 0.010) la incidencia de tinción con rosa de bengala en el análisis multivariado. El borramiento de los pliegues lacunares presentó una asociación con una mayor incidencia de tinción con fluoresceína, con un RR de 2,24 (P= 0,029). Esta asociación no está descrita en ningún estudio de incidencia pero sí había sido observada en el SES 1,284 donde se relacionó con la prevalencia de síntomas y signos de ojo seco, excepto con el test de Schirmer que era normal. También Murube et al.285 habían descrito el borramiento precoz de los pliegues lacunares en pacientes con síndrome de Sjögren y penfigoide cicatricial, considerando que el borramiento precoz de los pliegues lacunares es un signo de retracción conjuntival bastante preciso. La patología palpebral presentó asociación con la incidencia del ojo seco. Aunque la relación de la DGM, en el examen basal, con la incidencia de síntomas y signos de ojo seco no fue concluyente, la presencia de blefaritis anterior sí produjo un incremento de la incidencia de síntomas y de tinción con fluoresceína (RR 2,54, P= 0,026 y RR 3,06, P= 0,008). A pesar de que en la clínica diaria observamos como la blefaritis anterior produce con frecuencia síntomas de ojo seco, es habitual la sensación de cuerpo extraño o arenilla en esta patología, la relación entre la blefaritis anterior y el ojo seco ha sido poco estudiada.286 Se ha descrito que el 50% de los pacientes con blefaritis estafilocócica presentan ojo seco.287 En este tipo de blefaritis es posible que la disminución de lisozimas y de los niveles de immunoglobulinas que se producen de forma habitual en el ojo seco puedan predisponer a su desarrollo.288 Además, se ha observado que entre el 25% y el 40% de los pacientes con blefaritis seborreica y DGM también presentan ojo seco.287 En estos casos es más bien la evaporación de la lágrima la causante del ojo seco, como hemos visto previamente. En nuestro trabajo hemos definido la presencia de blefaritis anterior como la observación de escamas seborreicas, collaretes en la base de pestañas, eczema palpebral o aglutinación de pestañas. Esta definición creemos es correcta para abarcar la presencia de blefaritis seborreica, estafilocócica y atópica. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 120 La hipertensión, EPOC o enfermedad autoinmune presentaron una asociación estadísticamente significativa con los signos de ojo seco. En cambio, la asociación de la rosácea con los signos y la enfermedad tiroidea con los síntomas no fue significativa, aunque la rosácea había presentado asociación con el ojo seco en el SES 1,21 y la enfermedad tiroidea ha sido relacionada, tanto en el BDES como en el SiMES, con la incidencia de síntomas de ojo seco.34,35 Esta falta de asociación puede deberse a una baja potencia estadística, como podemos observar en el hecho de tener unos intervalos de confianza anchos. Tampoco la diabetes, que había sido asociada con signos de ojo seco,289 la encontramos relacionada con la incidencia de ojo seco en esta fase del estudio. La incidencia de tinción corneal se asoció con EPOC e hipertensión. Es difícil determinar una relación causal plausible en estas asociaciones. Es importante resaltar el incremento de riesgo que se produce de tinción con rosa de bengala en presencia de historia de enfermedad autoinmune (RR 5,44). Esto puede deberse al desarrollo de síndrome de Sjögren secundario en enfermedades autoinmunes como la Artritis Reumatoide, que representa el 50% de las enfermedades autoinmunes de nuestra cohorte. Cabe destacar que en los trabajos de incidencia de ojo seco se encontró que la propia percepción de una mala salud incrementaba el riesgo de ojo seco con una OR de 1,48 en el BDES,33 e incrementaba el riesgo de ojo seco en varones con un RR de 1,63 en el SiMES.35 Es probable que esta asociación se deba a la patología concomitante que puede acompañar a esta percepción de enfermedad o mala salud, que además puede producir ojo seco o aumentar la incidencia a largo plazo del ojo seco, como observamos en el aumento de incidencia de signos de ojo seco con diferentes enfermedades. Determinados fármacos, como los antihistamínicos, antidepresivos, ansiolíticos o la isotretinoína se han asociado con el ojo seco.42 Los corticoides orales, los diuréticos y los antidepresivos incrementaban el riesgo de síntomas de ojo seco en el BDES,34 mientras que los I-ECAs fueron protectores. En nuestro trabajo, observamos que el tratamiento con ansiolíticos o antidepresivos aumentaba el riesgo de desarrollar síntomas de ojo seco, aunque no el de los signos. Estudios recientes han mostrado una relación entre el ojo seco y los trastornos afectivos, siendo la ansiedad y la depresión los más frecuentemente relacionados.72,290 En este trabajo, el aumento de síntomas de ojo seco probablemente no se deba a la disminución lagrimal propia del efecto anticolinérgico de estos fármacos,291 sino que pueda estar más en relación con la personalidad del sujeto. En cuanto a los I-ECAs encontramos que aumentaban el riesgo de síntomas de ojo seco, al contrario de lo observado en el BDES,34 por lo que se hace necesaria más investigación que nos permita ampliar la información al respecto. 6.6 ASOCIACIÓN DEL OJO SECO CON FACTORES PSICOLÓGICOS En los últimos años han surgido diferentes estudios que abordan la relación del ojo seco con enfermedades de la esfera afectiva, como la ansiedad y la depresión, y con enfermedades psicosomáticas. En nuestro trabajo encontramos una correlación positiva entre la puntuación del cuestionario OSDI y la puntuación del cuestionario PHQ 15 y una correlación negativa entre la puntuación del cuestionario OSDI y la obtenida en el cuestionario Connor-Davidson Discusión 121 sobre resiliencia. También, los sujetos con depresión o ansiedad, carácter melancólico o enfermedad psicosomática presentaban más puntuación en el OSDI. Vehof et al.47 observaron que los síndromes de dolor crónico como el dolor pélvico, el síndrome de intestino irritable y el síndrome de dolor generalizado, o fibromialgia, presentaban una fuerte asociación con el ojo seco. Estas enfermedades pueden presentar somatización o síntomas psicosomáticos y se han relacionado con la depresión.75,292 La presencia en nuestro estudio de una correlación positiva entre los síntomas de ojo seco y los síntomas psicosomáticos aporta mayor evidencia en la línea de considerar que, en ocasiones, los síntomas de ojo seco tienen un origen psicosomático. Esta asociación también nos hace pensar que, en ocasiones, los síntomas del ojo seco y los trastornos psicosomáticos posiblemente comparten mecanismos fisiopatológicos, por lo que el enfoque terapéutico del ojo seco debería ser diferente al convencional cuando se sospecha que esto es así. Si entendemos la resiliencia como la capacidad de sobreponerse a los problemas, parece lógico que una persona con baja resiliencia no sea capaz de enfrentarse a una enfermedad. Se ha descrito que la resiliencia influye en el tratamiento y evolución de enfermedades crónicas como la psoriasis o la enfermedad inflamatoria intestinal, en las que habiendo una base física el componente psicosomático es relevante.293,294 En nuestro estudio, observamos como los sujetos con más síntomas de ojo seco son los que menos resiliencia tienen. Por otra parte, observamos que los individuos con mayor resiliencia presentan menos síntomas psicosomáticos. Estos hallazgos nos hacen pensar en posibles formas de mejorar el tratamiento de nuestros pacientes mediante estrategias para fortalecer la resiliencia. Esto se puede conseguir si les ayudamos a asumir su patología a través de la mejora del conocimiento de su enfermedad, explicándoles la naturaleza de la misma en cuanto a sus síntomas, su tratamiento y evolución.295 La depresión se ha asociado con síntomas de ojo seco en diferentes estudios, pero no se ha relacionado con los signos.72,296 El hecho de que la incidencia de síntomas, pero no de los signos, aumentase en pacientes con tratamiento ansiolítico o antidepresivo apoya esta observación. La asociación de la ansiedad, la depresión o el carácter melancólico con los síntomas de ojo seco, observada en este estudio, se puede explicar por un incremento en la percepción de los síntomas de ojo seco en los individuos con estas patologías, o, a la inversa, por un incremento de la ansiedad o la depresión debido al propio ojo seco. Además, la depresión y el ojo seco comparten la influencia de las hormonas sexuales como factor de riesgo.297,298 Otro factor contribuyente puede ser el incremento de citoquinas inflamatorias que se produce en la depresión crónica que puede empeorar el ojo seco al favorecer el proceso inflamatorio de la superficie ocular asociado a esta enfermedad.296 Probablemente, como ya hemos apuntado anteriormente, estos hallazgos en relación con los síntomas de ojo seco ayudan a ampliar la visión del ojo seco como una enfermedad multifactorial y puede que ayuden en el tratamiento de este. Esto puede servir para entender por qué en algunos de nuestros pacientes los síntomas de ojo seco no mejoran con el tratamiento habitual, y que, en cambio, si enfocamos el tratamiento hacia la mejora de su resiliencia o de otros problemas como pueden ser la ansiedad, la depresión o su enfermedad psicosomática sea cuando el ojo seco mejore. ALEJANDRO MILLÁN RODRÍGUEZ 128 14. Murube J, Benítez del Castillo JM, Chenzhuo L, Berta A, Rolando M. The Madrid triple classification of dry eye. Arch Soc Esp Oftalmol. 2003;78(11):587-593; 595601. 15. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea. 1998;17(6):584-589. 16. Behrens A, Doyle JJ, Stern L, et al. Dysfunctional tear syndrome: a Delphi approach to treatment recommendations. Cornea. 2006;25(8):900-907. 17. The definition and classification of dry eye disease: report of the definition and classification subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007;5(2):75-92. 18. Baudouin C. [A new approach for better comprehension of diseases of the ocular surface]. J Fr Ophtalmol. 2007;30(3):239-246. 19. Nelson JD, Craig JP, Akpek EK, et al. TFOS DEWS II introduction. Ocul Surf. 2017;15(3):269-275. 20. Stapleton F, Garrett Q, Chan C, Craig J. Dry Eye: A Practical Approach. 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Santiago de Compostela, 12-13 Junio 2018. Autor: Alejandro Millán Rodríguez, Eloy Viso Outeiriño, Francisco Gude Sampedro, María Teresa Rodriguez Ares. Título: Incidence and risk factors of dry eye Congreso: VI International Congress of Research in Retina and Vision. Madrid, 29-30 Junio 2018. PUBLICACIONES Autor: Alejandro Millán Rodríguez, Eloy Viso Outeiriño, Francisco Gude Sampedro, Alberto Parafita Fernández, Noelia Moraña Borrageiros, María Teresa Rodriguez Ares. Título: Incidence and risk factors of dry eye in a Spanish adult population: 11-year follow-up from the Salnés Eye Study Revista: Cornea 2018;37(12):1527-1534