Bevezetés az immunológiába

3 DEBRECENI EGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR IMMUNOLÓGIAI INTÉZET DR. GOGOLÁK PÉTER–DR. KONCZ GÁBOR Bevezetés az Immunológiába Avagy hogyan működik az immunrendszer Debreceni Egyetemi Kiadó Debrecen University Press 2015 4 5 Tartalom ELŐSZÓ ............................................................................................................. 7 BEVEZETÉS: ...................................................................................................... 8 Mit ismer fel az immunrendszer? ................................................................. 8 A veszély jelei .............................................................................................. 8 Az antigén .................................................................................................... 9 A kórokozók és a tumorsejtek elpusztítása ................................................ 10 AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE .................................................................... 10 Elsődleges (primer) nyirokszervek ............................................................. 10 Másodlagos (szekunder) nyirokszervek: .................................................... 12 A VELESZÜLETETT ÉS AZ ADAPTÍV IMMUNITÁS JELLEMZŐI ÉS SEJTJEI ............. 15 Falósejtek és a veleszületett immunrendszer más sejtjei ........................... 17 Az adaptív (szerzett) immunitás sejtjei ...................................................... 20 Kommunikáció az immunsejtek között: citokinek és sejtfelszíni molekulák ................................................................................................... 21 A TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER .................................................................. 24 Veszélyt felismerő receptorok, mintázat felismerés, opszoninok .............. 24 A kórokozók elpusztítása a természetes immunrendszer által ................... 27 Az immunrendszer további összetevőinek riasztása és a gyulladás folyamata .................................................................................................... 29 Komplement rendszer ................................................................................ 31 MHC MOLEKULÁK, ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ .................................................... 32 Az MHC molekulák ................................................................................... 33 MHC I és MHC II ...................................................................................... 33 Az antigén prezentáció ............................................................................... 34 A BÉS T-SEJT RECEPTOROK ........................................................................... 39 A limfociták sokféleségének kialakulása ................................................... 43 A T és B limfociták klónszelekciója, és a tolerancia kialakulása .............. 44 A B SEJTEK FUNKCIÓI, ÉS AZ ELLENANYAG MOLEKULÁK SEGÍTSÉGÉVEL VÉGBEVITT EFFEKTOR FUNKCIÓK .................................................................... 48 Az ellenanyagok effektor funkciói ............................................................. 49 Neutralizáció .............................................................................................. 50 Az ellenanyagok Fc része segítségével megvalósuló effektor mechanizmusok .......................................................................................... 52 T SEJTEK .......................................................................................................... 55 A T sejtek főbb típusai és funkcióik ........................................................... 57 AZ IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA, PASSZÍV ÉS AKTÍV IMMUNIZÁLÁS ..................... 60 A memória válasz sajátságai ...................................................................... 60 Immunizáció ............................................................................................... 62 6 Passzív immunizálás .................................................................................. 62 Aktív immunizálás és a vakcinák ............................................................... 63 IMMUNOLÓGIAI TOLERANCIA .......................................................................... 65 KOMMUNIKÁCIÓ A TERMÉSZETES ÉS AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER KÖZÖTT . 66 AZ IMMUNVÁLASZ FOLYAMATA ...................................................................... 67 Baktériumok, vírusok és paraziták ............................................................. 69 AZ IMMUNRENDSZER RENDELLENESSÉGEI ....................................................... 73 Allergiás megbetegedések .......................................................................... 73 Autoimmun betegségek .............................................................................. 74 Immunkomplex betegségek ........................................................................ 75 IMMUNHIÁNYOS BETEGSÉGEK ......................................................................... 78 SZÓJEGYZÉK.................................................................................................... 79 7 Előszó A jegyzet elsősorban a Biológus BSc képzés számára készült, de abból a célból is született, hogy olyan alapszintű előismereteket adjon, amelyek segítségével könnyebbé válik az eligazodás a különféle immunológia tankönyvek anyagában, vagy a vizsgaidőszak közeledtével értelmezhetőbbé válnak az előadások során elkészített saját jegyzetek. A jegyzet terjedelme korlátozott, egy részét szómagyarázatok teszik ki. A szójegyzékben olyan szavakat és fogalmakat gyűjtöttünk össze, melyek ismerete elengedhetetlen egy biológiai tudományokban elmélyedni kívánó hallgató számára. A szövegben ezeket a szavakat az első előfordulásaik során dőlt betűtípussal jeleztük. 8 Bevezetés: Az immunrendszer legfőbb feladata a szervezet védelme, a szervezetbe kerülő kórokozók, vagy biológiai méreganyagok, illetve a szervezetben megjelenő önveszélyes, abnormális saját sejtek vagy molekulák ellen. Az immunrendszer résztvevőinek első lépésként fel kell ismerniük a kórokozókat, vagy veszélyt jelentő struktúrákat, majd el kell pusztítaniuk, vagy legalábbis közömbösíteniük kell azokat. Így az immunrendszer két legfőbb, jól elkülönülő funkciója a felismerés és a felismert struktúrák elpusztítása, közömbösítése. Mit ismer fel az immunrendszer? A veszély jelei A szervezetbe kerülő mikrobák felépítésük alapján jelentősen eltérnek a szervezet saját sejtjeitől. Ez az őket felépítő anyagok egy részére is vonatkozik, amelyek a saját szervezetben nincsenek jelen, de a mikrobák nagy rendszertani csoportjaiban (a vírusokban, a baktériumokban, a gombákban, az egysejtű vagy a többsejtű parazitákban) általánosan előfordulnak. Jellegzetes képviselőik pl. a Gram-negatív baktériumok sejtfalában, nagy mennyiségben jelen lévő lipopoliszacharid (LPS) molekulák, vagy egyes vírusok duplaszálú RNS molekulái. Ezeket az anyagokat – gyűjtőnéven - patogénekre jellemző molekuláris mintázatoknak (pathogen-associated molecular pattern, PAMP) nevezzük. Az immunrendszer ezek jelenlétét viszonylag kisszámú receptorral képes érzékelni, és igen intenzíven képes reagálni rájuk, ha a felismerésük megtörténik. A receptorokat, amelyek ilyen anyagok érzékelésére képesek, ennek megfelelően mintázat felismerő receptoroknak nevezzük (patternrecognition receptors, PRR). Az immunrendszer ezen kívül veszély jelként érzékeli a szervezetet ért sérüléseket, és a szervezetben zajló abnormális folyamatokat is. Ezek közül legjobban ismert egyes, sejten belül szokványosnak számító molekulák rendellenes megjelenése nem szokványos környezetben, pl. a sejten kívül. Ez a mechanizmus kórokozók hiányában is aktiválhatja az immunrendszert. A veszély szignálok (danger associated molecular pattern, DAMP) felismeréséért nagyrészt szintén a mintázat felismerő receptorok egyes típusai felelősek. 9 Az antigén Az antigén fogalma viszonylag egyszerűen megérthető, mégis az egyik legnehezebben definiálható fogalma az immunológiának. Általános definíció, hogy antigén az, amit az immunrendszer bizonyos sejtjei (a Bvagy a Tlimfociták) specifikus módon felismernek. Itt a specificitásra helyeződik a hangsúly, ami olyan receptorok jelenlétét feltételezi, amelyek bizonyos anyagokhoz képesek hozzákötődni, azaz felismerik őket, más anyagokhoz viszont nem. A specificitás olyan mértékű is lehet, hogy ha kis módosítást végzünk az antigénen, megtörténhet, hogy az a receptor, ami korábban felismerte ezt az anyagot, már nem fogja azt a későbbiekben felismerni. De az is megtörténhet, hogy egy másik receptor, ami korábban nem volt képes felismerni ezt az anyagot, a módosítás után már képes lesz rá. De nem feltétlenül történik ennyire drasztikus változás az antigén felismerésével kapcsolatban. Megeshet, hogy a módosítás után a receptor csak gyengébben, vagy éppen erősebben fog kötődni az antigénhez. Az immunrendszer az ilyen receptorok – az antigén receptorok – elképesztő sokféleségét képes létrehozni (milliárdos nagyságrendre kell gondolni), ami mögött igen kifinomult molekuláris biológiai mechanizmus áll. Az antigént felismerni képes sejtek jellemzően csak egy típusú antigén receptorral rendelkeznek, tehát emiatt maguk a sejtek csak egy-egy adott antigénre specifikusak. Ezek alapján megfogalmazhatunk egy egyszerű, de körbeforgónak tűnő definíciót is az antigénre: antigén az, amit az antigén receptorok felismernek. Fontos megjegyezni, hogy az ilyen specifikus felismerésre képes immunrendszeri struktúrák vagy sejtek, nem kizárólag a kórokozókat ismerhetik fel, mint antigéneket. A felismerés kiterjedhet a saját szervezet struktúráira is, ezek azonban normál esetben nem váltanak ki ellenük irányuló immunválaszt. Helyette az immunrendszer megtűri, tolerálja őket. A felismerést követő válaszreakció alapján tehát megkülönböztetünk immunogén és tolerogén antigéneket és ennek megfelelően immunogén és tolerogén immunválaszt. (Ennek részletei később kerülnek tárgyalásra.) Milyen fogalmakat használjunk, ha az immunrendszer felismerő funkciójáról beszélünk? Ha egy bakteriális lipopoliszaharid molekula, vagy egy virális duplaszálú RNS molekula felismeréséről beszélünk, akkor ezeket tekinthetjük PAMP molekuláknak, hogyha azokat a PRR-ok általi felismerés szempontjából említjük, de beszélhetünk róluk antigénként is, hogyha olyan limfocitákkal kapcsolatban teszünk róluk említést, amelyek képesek antigén receptorukkal felismerni ezeket az anyagokat, sőt akár „különbséget is tenni” ezek bizonyos variánsai között. Összességében, ahogy a későbbiekben látni fogjuk a kórokozók, illetve a veszély jelek észleléséért a mintázat felismerő 10 receptorok, a saját és az idegen struktúrák megkülönböztetéséért a limfociták antigén-felismerő receptorai (a B sejt receptorok és a T sejt receptorok) felelősek. A kórokozók és a tumorsejtek elpusztítása A kórokozók, a fertőzötté vált saját sejtek és a daganat sejtek elpusztítását alapvetően néhány mechanizmus biztosítja az immunválasz során. Érdemes elkülöníteni a sejten kívüli (extracelluláris) és sejten belüli (intracelluláris) kórokozókkal szembeni védekezést, ugyanis alapvetően más mechanizmusokkal védekezünk ellenük. Extracelluláris kórokozók esetében az immunrendszer közvetlenül a szervezetbe került patogént támadja meg, míg intracelluláris kórokozók ellen a fertőzött saját sejtek elpusztítása nyújtja a legfőbb védelmet. A tumorsejteket hasonló módon pusztítja el az immunrendszer, mint az intracelluláris kórokozóval fertőzött sejteket. Az immunrendszer felépítése Az immunrendszer sejtjei szinte mindenütt jelen vannak a szervezetben. Vannak olyan immunsejtek, amelyek más szövetekbe (pl. hámszövet) beépülve végzik a feladatukat, vannak olyanok, amelyek más immunsejtekkel együtt immunszövetekbe csoportosulnak (sok ilyen immunszövet „szigetet” találni a nyálkahártyákban és a bőrben). Bizonyos helyeken az immunszövetek szervekbe rendeződnek, ezeket limfoid szerveknek nevezzük. Míg az elsődleges nyirokszervek (elsődleges limfoid szervek) a fehérvérsejtek képződésért felelősek, a másodlagos nyirokszervek (másodlagos limfoid szervek) az antigén specifikus, avagy adaptív immunválasz sejtjeinek, a Billetve T-limfocitáknak az antigénnel való első találkozásának helyszínei. A másodlagos nyirokszervek biztosítják a limfociták aktiválódásához, osztódásához, differenciálódásához szükséges szöveti környezetet is. Elsődleges (primer) nyirokszervek A különféle csontok szivacsos állományában található vörös csontvelőben képződik az összes vérsejt, így az immunrendszer szinte valamennyi fehérvérsejtje (a leukociták), beleértve a limfocitákat is. Ezek a sejtek a csontvelői őssejtekből (hematopoetikus őssejt) fejlődnek ki. A csontvelői őssejtek különféle citokinek, és más kémiai, illetve környezeti ingerek hatására differenciálódnak valamelyik specializált immun sejttípussá. Két nagy fejlődési irányt lehet megkülönböztetni: 11 A mieloid fejlődési útvonalon keletkeznek pl. a makrofágok, a dendritikus sejtek, a hízósejtek és a granulociták, míg a másik fő útvonalon, a limfoid fejlődési úton differenciálódnak a limfociták elő alakjai, melyekből végül B sejtek, T sejtek, vagy NK sejtek keletkeznek. (1. ábra) 1. ábra Az immunrendszer sejtjeinek képződése a csontvelőben A csontvelői hematopoetikus őssejtekből képződő mieloid és limfoid elő alakokból fejlődnek ki az immunrendszer sejtjei. Elsődleges nyirokszervnek nevezzük a vörös csontvelőt és a csecsemőmirigyet (tímusz), mert itt keletkeznek és fejlődnek a limfociták. A T-limfociták elő alakjai a csontvelőből való kilépés után a tímuszban fejezik be érési folyamataikat. Alapelvként elmondható, hogy az immunrendszer sejtjeinek keletkezési helyén, a védett, külvilágtól elzárt elsődleges nyirokszervekben nem történik aktív (immunogén) immunválasz. Az elsődleges immunszervekbe nem tudnak bekerülni különféle mikrobák, patogének, és az ezekből származó idegen antigének, ezért itt jellemzően a saját szervezet anyagai (saját antigének) vannak jelen. Az immunrendszer adaptív ága itt tudja „megtanulni” melyek azok az anyagok, antigének, amiket sajátnak, ártalmatlannak tekinthet, tehát tolerálnia kell. Ennek köszönhetően a későbbiekben a saját antigének a periférián sem fognak immunválaszt kiváltani. Ennek részleteiről az „Immunológiai tolerancia” rész alatt olvasható további információ. 18 A makrofágok talán az immunrendszer legkomplettebb, legősibb sejtjei, számos funkcióval rendelkeznek.  Bakteriális fertőzések esetén az első sejttípusok egyike, amely felismeri a kórokozót.  A felismerést követően képesek lehetnek önállóan elpusztítani azokat.  Működésük során olyan hírvivő anyagokat (citokineket) termelnek, amelyek nélkülözhetetlenek a megfelelő immunválaszhoz. Helyi gyulladást képesek kiváltani, amely során más immunsejteket toboroznak működésük helyszínére.  Hivatásos (professzionális) antigén prezentáló sejtként (APC) részt vesznek az adaptív immunválasz beindításában.  Azon kívül, hogy bekebelezik, eltakarítják a különféle idegen antigéneket, az elhalt sejteket, és a kisebb-nagyobb szöveti törmelékeket, különféle növekedési faktorok termelésével fontos szerepük van a sérült szövetek regenerációjában is. A makrofág elnevezés, amint az a felsoroltakból látható, nem feltétlenül egy konkrét sejttípusra utal, hanem inkább hasonló funkciójú sejtek gyűjtőneve. Az imént felsorolt funkciók gyakran a makrofágok különféle altípusai között osztódnak meg. A granulociták a baktériumok és egyes eukariota paraziták elleni immunválasz jellegzetes mikroszkópos morfológiájú sejtjei. Egyes paraziták, vagy mikrobák hatékony elpusztítására alkalmas (antimikrobiális) anyagokat tartalmazó, előre elkészített granulumokkal vannak tele. A granulociták csoportjának legnépesebb tagjai és a vérben legnagyobb számban jelenlévő fehérvérsejtek a neutrofil granulociták. Ezek a fagocita sejtek, igazi kamikázék, egyetlen feladatuk a baktériumok elpusztítása. Egészséges emberben a szövetekben nem jellemző az előfordulásuk, csak a vérkeringésben. Ők a gyulladt szövetek legjellemzőbb sejtjei. Sérülések esetén vagy patogének behatolásakor a veszélyt érzékelő sejtek (pl. makrofágok) által termelt citokinek és kemokinek hatására, a neutrofil granulociták igen gyorsan, és nagy számban vándorolnak ki a kapillárisokból az érintett területre. A fertőzés helyén bekebelezik a baktériumokat, vagy a granulumaikban tárolt anyagokat kiürítve igyekszenek elpusztítani azokat. Ezt követően rövid időn belül programozott sejthalállal elpusztulnak, magukba zárva a baktériumokat. Az 19 elpusztult sejteket és egyéb törmelékeket a később odavándorló makrofágok takarítják el. Az eozinofil és bazofil granulociták fő feladata hasonló a később említésre kerülő hízósejtekéhez: A nem fagocitálható egysejtű és többsejtű eukariota paraziták elleni védekezés a granulumaikban felhalmozott speciális toxikus anyagaikkal. Jelentős szerepet játszanak az allergiás reakciók kialakulásában is (lásd később). A dendritikus sejtek gyakran igen gazdagon elágazó, faágszerű nyúlványaikról kapták nevüket. A makrofágokhoz hasonlóan sokféle szöveti és szervi típusuk van. Fertőzés esetén a makrofágok mellett ez is olyan sejt típus, amely receptoraival a kórokozók azonnali felismerésére képes. Szerepük azonban nem a kórokozó közvetlen elpusztítása, hanem a kórokozókból származó antigének nyirokcsomóba szállítása, ahol bemutatják azt a különféle T sejtek számára, azaz hivatásos antigén bemutató, avagy hivatásos antigén prezentáló sejtek. Éretlen állapotban, a szervezetben szétszórtan a szövetekben találhatóak, főként a patogének legvalószínűbb bejutási helyein (bőr, bél, tüdő). Itt szerepük a patogén mielőbbi felismerése és bekebelezése. A veszélyes mikrobák felismerése során aktiválódnak, ami nagy változásokat indukál bennük. A DC sejtek felszínén megnövekszik több más sejtek aktiválásához fontos molekula mennyisége, és képesek lesznek a nyirokereken keresztül a környező nyirokcsomókba vándorolni. A nyirokcsomóban az antigént MHC molekulák segítségével bemutatják az odavándorolt T sejteknek, aktiválva azokat. Külön kiemelendő, hogy a dendritikus sejtek hivatásos antigén prezentáló sejtként képesek a nyirokcsomókban a tímuszból frissen kikerült, „naiv” T sejtek aktiválására is. Az antigén prezentációval a későbbiekben részletesebben is foglalkozunk. Az NK (natural killer) sejtek, vagy természetes ölősejtek a limfociták egy külön csoportját alkotják. A később említésre kerülő adaptív immunitás citotoxikus T sejtjeihez hasonlóan a szervezet saját, fertőzött vagy tumoros sejtjeinek elpusztítása a feladatuk. Előre megszintetizált toxikus anyagokat tárolnak felhasználásukig az előkészített vezikulumokban. Ezek kiürítésével, illetve direkt sejt-sejt kontaktus révén pusztítják el a célsejteket. A patogén mintázatok és az opszoninok (lásd később) felismerése mellett az NK sejtek a fertőzött vagy tumoros sejtek jellegzetességeit is képesek felismerni. A szervezet egészséges saját sejtjei ugyanakkor az NK sejtek gátló receptorain keresztül blokkolják azok 20 működését. Azt a sejtet, amely megfelelő „normál” jelzést hordoz, az NK sejtek nem támadják meg. A „normál” jelzés hiányára azonban érzékenyen reagálnak. (Erről részletesebben az MHC I molekuláknál írunk.) Az NK sejtek reakcióját összességében a gátló és aktiváló jelek egyensúlya szabályozza. A hízósejtek parazita ellenes funkciót végeznek a szervezetben. Ezeket a hasonló funkciójú bazofil granulocitáktól eltérően nem a vérben, hanem a különféle szövetekben, pl. a bőrben, a légutak és az emésztőrendszer falában letelepedve találjuk meg. Ezek azok a sejtek, melyeknek granulumaiból kiürülő anyagok (pl. hisztamin) hatására létrejönnek az allergia jellegzetes tünetei, melyek eredeti célja a nagyméretű nem fagocitálható paraziták eltávolítása lenne a szervezetből. A vérlemezkék (trombociták) nagy csontvelői elő sejtjeik, a megakariociták széttöredezett, vérben keringő fragmentumai. Szintén granulumokat tartalmaznak. A véralvadás során a vérrögképződésben kapnak szerepet. A sebzés helyén aktiválódva egymáshoz tapadnak (aggregálódnak), és kiürülő anyagaik között véralvadási faktorokat, különféle sejttípusokra ható növekedési faktorokat és a mikrobák elleni védekezésben is fontos anyagokat találunk Fagocitózisra képes sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek  Makrofágok  Dendritikus sejtek  Neutrofil granulociták  Makrofágok  Dendritikus sejtek  B-limfociták Az adaptív (szerzett) immunitás sejtjei A szerzett immunitás sejtjei a Bés T-limfociták (avagy B és T sejtek). Ezen sejtek egyedi, csak egyféle típusú antigén felismerésére képes receptort hordoznak. Így bár az egyes sejtek csak egy-egy antigént képesek felismerni, a több milliárdnyi B, illetve több milliárdnyi T sejt összességében több milliárd különböző struktúrát képes felismerni. A B sejtek, a felszínükön megjelenő antigén receptorokkal ismerik fel az antigéneket. A B sejt antigén receptora egy sejtfelszíni ellenanyag molekula. Ezekből a B sejt felszínébe ágyazva több is megtalálható, így az antigénhez több is hozzákötődhet. A felismerést követően, a B sejtek aktiválódnak és plazmasejtekké differenciálódnak. A plazmasejtek nem hordoznak a sejtfelszínen ellenanyagokat, hanem oldott formában termelik ezeket a fehérjéket, amelyek belekerülnek a környező 21 szövetnedvekbe, és a vérkeringésbe. A termelődött ellenanyagok, antitestek, avagy immunoglobulinok felismerik az antigéneket és hozzájuk kötődve megjelölik (opszonizálják), vagy inaktiválják (neutralizálják) azokat. A T sejteknek két fő altípusát különböztetjük meg, a fertőzött, vagy a tumor sejtek elpusztítására szakosodott citotoxikus T sejteket és az immunválasz elősegítésében és szabályozásában szerepet játszó segítő vagy helper T sejteket. Ez utóbbiak közreműködésével válik kellően erőssé a citotoxikus T sejt válasz, segítik a makrofágokat a bekebelezett mikrobák hatékonyan elpusztításában, és a Blimfocitákat az ellenanyag termelésben. A két sejttípus a sejtek felszínén található molekulák alapján könnyen megkülönböztethető egymástól. A citotoxikus T sejtek CD8 molekulákat, amíg a segítő T sejtek CD4 molekulákat expresszálnak, röviden CD8+ (pozitív) és CD4+ T sejtekről beszélhetünk. Emlékezzünk rá, hogy a frissen képződött, az elsődleges nyirokszerveket elhagyó ún. „naiv” T és B limfociták, még nem teljesen funkcióképesek! További érési/aktivációs folyamatokon kell átesniük a szekunder nyirokszervekben/szövetekben, hogy funkcióképes effektor sejtekké váljanak. Kommunikáció az immunsejtek között: citokinek és sejtfelszíni molekulák Az immunrendszer sejtjei több módon is kommunikálnak egymással. (3. ábra)  A kommunikációt egyrészt a sejtek felszínén található különféle molekulák, receptorok biztosítják közvetlen sejt-sejt kontaktus útján. (A legfontosabb sejtfelszíni molekulákat a megfelelő fejezetekben tárgyaljuk.)  Másrészt az immunrendszer sejtjeinek kommunikációjában igen fontos szerepet játszanak az oldott állapotú anyagok. Ezek lehetnek különféle peptid, fehérje, glikoprotein vagy akár lipid jellegű kémiai hírvivő anyagok is, melyeket összefoglaló néven citokineknek nevezünk. 22 3. ábra Kommunikáció az immunrendszerben. Az immunrendszer egyes sejtjei közvetlen sejt-sejt kontaktuson keresztül szolgáltatnak információt egymás számára, vagy oldott faktorok, elsősorban citokinek termelésével, melyeket a célsejten jelenlevő citokin receptorok érzékelhetnek.(Egy-egy sejten számos különféle receptor megjelenhet. Az egyes receptorok mennyisége az adott sejt felszínén igen eltérő, de akár milliós nagyságrendű is lehet. A jegyzet ábráin sem a receptorok számát sem méretét nem vettük figyelembe.) A citokinek hormonszerű anyagok, amelyek igen kis koncentrációban is ki tudják fejteni hatásukat. Hathatnak magukra a termelő sejtekre autokrin módon, befolyásolhatják a szomszédos sejteket parakrin módon, de némelyikük létrehozhat akár egészen távoli sejtekre, szervekre kiterjedő endokrin hatást is. Azt, hogy milyen sejtekre fejtenek ki hatást, az határozza meg, hogy milyen sejteken találjuk meg az adott citokint érzékelő receptort. Egy sejt többféle citokin receptorral is rendelkezhet, így egy időben több féle citokin is hathat rá, melyek erősíthetik, gátolhatják, módosíthatják egymás hatását. Természetesen egy adott citokin többféle sejt működését is befolyásolhatja, és eltérő sejttípusokon akár eltérő hatást is kiválthat. Az egyes sejtek működését az őt ért jelek (citokinek, receptorok, sejt-sejt kapcsolatok) együttes hatása fogja meghatározni A citokineket többféle szempontból, gyakran egymással is átfedő csoportokba sorolják be. Például időnként limfokineknek nevezik a limfociták által termelt citokineket, és monokineknek a monociták citokinjeit. 23 A fehérvérsejtek (leukociták) közötti kommunikációban részt vevő citokineket gyakran interleukineknek nevezik. Az egyes interleukineket számozással különböztetik meg egymástól. Mostanáig több mint 30 féle interleukint írtak le. Egy képviselőjük az interleukin 2 (IL-2) a T sejtek termelődését, osztódását fokozza az immunrendszerben. Mások a leukociták aktivációját és differenciálódását szabályozzák, mint pl. az IL-12, IL-4, vagy IL-10. Más citokinek a gyulladási folyamatokban kapnak fontos szerepet. Ilyen ún. proinflammatorikus citokinek közé tartozik pl. az IL-6. Vannak citokinek, amik növekedési faktorokként az immunrendszer különféle sejtjeinek érésére és differenciálódására vannak hatással, mint például a granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), ami a csontvelőben fokozza a granulociták, monociták képződését. Külön csoportba sorolják a vírusfertőzéseket gátló (azokkal interferáló) citokineket, az ún. interferonokat. (lásd később) A kemokinek olyan citokinek, amelyek a termelődési helyükre vonzzák a megfelelő kemokin receptorral rendelkező sejteket, kemotaxist indukálnak. Ilyen anyagok segítségével találnak rá a vérkeringésben lévő limfociták és a szövetekben vándorló dendritikus sejtek is a nyirokcsomókra. A fertőzött, gyulladt szövetekben nagy mennyiségben termelődnek olyan kemokinek (pl. CXCL8) illetve kemotaktikus faktorok (pl. komplement fehérje hasítási termékek), amelyek a neutrofil granulocitákat, monocitákat és más sejteket a gyulladás helyszínére toborozzák. 24 A természetes immunrendszer A természetes (vagy veleszületett) immunrendszer sejtjei a monociták/makrofágok, a dendritikus sejtek, a granulociták, és az NK sejtek. Humorális komponensei között sok, nem csak az immunsejtek által termelt antimikrobiális anyagot találunk: enzimeket, antimikrobiális fehérjéket, peptideket (pl. defenzinek). Nagyon fontos szerepet játszanak ezek között a komplement rendszer fehérjéi. A természetes immunitás ősi mechanizmusai, azonnali választ tesznek lehetővé. A válaszreakció legfontosabb szakaszai:  a kórokozó/veszély felismerése,  és az immunrendszer további (akár természetes, akár szerzett) összetevőinek riasztása, mobilizálása,  a kórokozó mielőbbi elpusztítása. Veszélyt felismerő receptorok, mintázat felismerés, opszoninok A megbetegedéseket okozó mikroorganizmusok felépítése, makromolekuláik összetétele és szerkezete jelentősen eltér a magasabb szervezettségi szintű élőlényekétől. A természetes immunrendszer sejtjeinek célja ezért a patogénekben gyakran előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése. Ezeket oldott formában önmagában, vagy a patogén felszínén jellegzetes mintázatként ismerik fel az immunrendszer sejtjei. Ilyenek például a különféle baktériumok számára nélkülözhetetlen sejtfalat felépítő anyagok komponensei, pl. egyes poliszaharidok, peptidoglikán és lipopoliszaharidok, vagy a baktériumok ostorát felépítő flagellin fehérje. Hasonlóan idegen struktúra egyes vírusok duplaszálú RNS molekulája is. Ezeket a patogének jelenlétére utaló molekulákat, patogén asszociált molekuláris mintázatoknak (pathogen associated molecular pattern, PAMP) nevezzük. Jelenlétük egyértelműen a patogének miatti veszélyhelyzetre utal, ezért megjelenésüket többféle típusú mintázat felismerő receptor (pattern recognition receptors, PRR) figyeli az immunrendszer különféle sejtjein. A mintázat felismerő receptorok a törzsfejlődés nagyon korai stádiumában megjelentek az élőlényekben. Az egyszerű férgektől a növényeken át minden többsejtű élőlényben előfordulnak. Maguk a mintázat felismerő receptorok jellemzően evolúciósan konzervált struktúrák, hiszen a kórokozókban található, szintén konzervált célmolekulákat próbálják beazonosítani. 25 Ezek a receptorok nemcsak a sejtek felszínén lehetnek jelen. Feladatuk ugyanis a sejteken belüli kórokozók érzékelése is. Egyes típusai így a fagocitózis során az endoszómába bekerülő anyagokkal reagálhatnak, más típusai a citoplazmában érzékelik a mikroba eredetű anyagok jelenlétét. Ilyen mintázat felismerő receptorokkal az immunrendszer nagyon sok sejtje rendelkezik, de a szervezet különféle felszínein lévő epiteliális sejteken/sejtekben is gyakoriak. Ezeknek a receptoroknak szinte minden típusával rendelkeznek a makrofágok és a dendritikus sejtek. (4. ábra) Időnként azonban a szervezet saját anyagai is ilyen veszélyt (danger) vagy sérülést (damage) jelző molekuláris mintázatként jelenhetnek meg (danger/damage associated molecular pattern, DAMP). Ilyen lehet például maga a DNS molekula is, ami normál körülmények között a sejtmagba van zárva. Megjelenése a citoplazmában utalhat arra, hogy DNS vírus fertőzte a sejtet, extracelluláris megjelenése pedig sérülésből adódó nekrotikus sejthalálra utalhat, riadóztatja az immunrendszert. Sok más sejtmagi, vagy citoszolból származó anyag, pl. az ATP molekula extracelluláris jelenléte is veszély jelként, DAMP–ként értelmeződik az immunrendszer számára. Tehát a megjelenő patogének és/vagy veszély jelek érzékelését alig párszor tízféle receptor végzi a természetes immunrendszerben. Ezek a receptorok a kórokozó csoportok számára nélkülözhetetlen struktúrák azonosítására képesek. A természetes immunrendszer sejtjei néhány receptorukkal minden kórokozót képesek felismerni. Bár a felismerés nem specifikus, hiszen több tízezer féle patogén fajlagos megkülönböztetése nem lehetséges néhány receptor típussal, mégis elegendő információt szolgáltat a patogén bekerüléséről, a fertőzés helyéről, a kórokozó típusáról, intravagy extracelluláris voltáról, ezáltal lehetővé teszi az adott kórokozó elleni optimális immunválasz kialakulását. 26 4. ábra A kórokozók felismerése mintázat felismerő receptorokkal. A természetes immunrendszer mintázat felismerő receptorai a kórokozókra jellemző, az emberi sejtekben nem (vagy alig) előforduló struktúrákat ismerik fel (pl. bakteriális sejtfal, virális dupla szálú RNS). A mintázat felismerő receptorok a sejtfelszínen és a sejt belsejében is előfordulhatnak, lehetőséget biztosítva az extracelluláris és az intracelluláris kórokozók felismerésére. A mikrobák egyes fajait nem különböztetik meg, de jelzik azok megjelenését a szervezetben. Bár a természetes immunrendszer sejtjei önmagukban is képesek felismerni a patogéneket, a válaszreakció felgyorsul opszoninok jelenlétében. Az opszonizáció megkönnyíti a patogén felismerését és bekebelezését a természetes immunrendszer sejtjei számára. Az emberi szervezet által termelt opszoninok a kórokozó felszínére kapcsolódnak, megjelölve, mintegy „kivilágítva” azokat. A különféle sejteken a patogének közvetlen felismerése mellett számos receptor szakosodott, az opszoninok felismerésére is. Az opszonin egyidejűleg képes kapcsolódni a patogénhez és a fagocita sejteken jelenlevő opszonint felismerő receptorhoz, (pl. Fc receptorokhoz vagy komplement receptorokhoz) ezáltal végeredményben hidat képez, összeköti a patogént és a felismerő sejtet. Többféle molekula szerepelhet opszoninként az immunválasz során, ilyenek például az ellenanyagok, egyes komplement fragmentumok és a májban a gyulladási folyamatok citokinjeinek hatására szintetizálódó ún. akut fázis fehérjék is. (5. ábra) 27 5. ábra Opszonizáció Az opszonizáció megkönnyíti a kórokozók felismerését, felgyorsítja azok bekebelezését. A falósejtek mintázatfelismerő receptorai is felismerhetik a kórokozókat, azonban ha a kórokozó opszonin molekulákkal fedett, az opszonin receptorok önmagukban elegendőek a kórokozók indirekt felismeréséhez. A kórokozók elpusztítása a természetes immunrendszer által A mikrobák szaporodási képessége messze meghaladja a magasabb rendű szervezetekét, pl. egyes baktériumok mennyisége néhány óra alatt több százszorosára nőhet. A kórokozók korai felismerése és azonnali eltávolítása kulcsfontosságú a védekezés szempontjából. A gyorsan reagáló természetes immunrendszer nemcsak a kórokozók korai felismeréséért felelős, de azok eltávolításában is kulcsszerepet vállal. Néhány egyszerű mechanizmus biztosítja a különféle patogének elleni hatékony küzdelmet. (6. ábra) 34 9. ábra Intracelluláris kórokozók bemutatása az MHC I által. Az MHC I molekulák feladata a sejtek citoplazmájában lebomló fehérjék peptid fragmentumainak megjelenítése a sejtfelszínen, Fertőzés esetén a kórokozókból származó peptid szakaszok is megjelennek az MHC I molekulákhoz kapcsoltan. Az MHC Ipeptid komplexét a citotokikus T limfociták ismerik fel, ami a bemutató sejt elpusztítását idézheti elő. sejtjén jelen van és a sejtek citoplazmájában lebomló fehérjékből képződő (intracelluláris, vagy endogén eredetű) peptidek kapcsolódnak hozzá. Az endogén fehérjék bemutatása folyamatos. A tumor sejtek rendellenes fehérjéi, a citoplazmában megtelepedett baktériumok fehérjéi, vagy a vírusfertőzött sejtek belsejében megjelenő virális eredetű fehérje antigének fragmentumai is így válnak láthatóvá a CD8+ citotoxikus T sejtek számára. Az MHC molekulák másik fő típusa az MHC II molekula, sokkal kevesebb féle sejten, főleg a hivatásos antigén prezentáló sejteken található meg. Az MHC II segítségével mutatják be a makrofágok vagy a dendritikus sejtek az extracelluláris térből bekebelezett antigénekből származó (exogén eredetű) peptideket. Az MHC II-n keresztüli antigén prezentációval válnak láthatóvá a peptidek a CD4+ helper (segítő) T sejtek számára. A citotoxikus T sejtek és a helper T sejtek tehát más típusú MHC molekulák közreműködését veszik igénybe az antigén felismerése során, és más eredetű peptidek más utakon jutnak el az MHC I vagy az MHC II molekulákra. Az antigén prezentáció Az antigén prezentációt az eddig leírtak alapján hajlamosak lennénk csak a T sejteket befolyásoló folyamatnak látni. Valójában az antigén prezentáció során legalább olyan lényeges változások történhetnek az antigén prezentáló sejtekben, mint a T sejtekben. Az antigén prezentáló sejt és a T sejt kölcsönösen hat egymásra. Az MHC I molekulák néhány kivételtől (pl. vörösvérsejtek) eltekintve a szervezet szinte minden sejtjén jelen vannak. Feladatuk a sejt belső környezetében keletkező (endogén) fehérjékből származó peptidek megjelenítése a sejtfelszínen és bemutatása a CD8+ citotoxikus effektor T sejtek számára. (9. ábra) A bemutatott „mintákon” (peptideken) keresztül tulajdonképpen láthatóvá válik a T-sejtek számára, hogy milyen fehérjék 35 vannak jelen az egyes sejtek belsejében. Ennek segítségével a T sejtek elméletileg bármely sejten belüli kórokozót észlelhetnek, mondhatni a sejtek belső tere is az immunválasz által ellenőrzött terület lesz. Az MHC I molekulák bemutatják az intracelluláris baktériumok fehérjéinek darabkáit, a vírusfertőzések során a virális génekről a sejt által szintetizált vírus fehérjék fragmentumait, és természetesen a sejt saját fehérjéiből képződő peptideket is. Az antigén prezentáló mechanizmus a sejtben megjelenő bármilyen (saját/nem saját) peptidet bemutat, nem feladata eldönteni, hogy az adott peptid kórokozóból származik-e vagy sem. A bemutatott peptid alapján, a T sejtek ítélik veszélyesnek a prezentált peptidet, és fertőzöttnek a bemutató sejtet. Az MHC I molekulához kapcsolódó peptidek keletkezési helye a citoplazma (citoszol). Itt található a proteaszóma nevű enzim komplex, ami megfelelő méretű peptid fragmentumokra hasítja a lebontásra szánt fehérjéket. A fehérjék lebomlása a sejtben természetes folyamat, így a sejt összes típusú fehérjéje lebomolhat/lebomlik a proteaszómák által. A keletkezett peptideket egy transzporter fehérje komplex szállítja be az endoplazmás retikulumba (ER), ahol a frissen szintetizált, és chaperonok által „nyitvatartott” MHC I molekulákra kötődhetnek. Általában 8-10 aminosav hosszúságú peptidek kapcsolódnak az MHC I-hez. Az MHC I molekulák így, peptidet kötő állapotban elhagyják az endoplazmás retikulumot, és a Golgi-készüléken keresztülutazva a sejtfelszínre kerülnek. Peptidet nem kötő, „üres” MHC I normális esetben nem fordul elő a sejtfelszínen. Az ER–ban egy megfelelő peptid megkötésével és a chaperonok leválásával az MHC I molekula „lezáródik”, később már nem fog tudni más peptidet megkötni. Ennek a folyamatnak az a jelentősége, hogy megakadályozza a külső környezetből származó peptideknek az MHC I molekulákra való kerülését. Ha ez megtörténne, az a citotoxikus effektor T sejtek célpontjává tehetné a mikrobák közelében lévő nem fertőzött sejteket is. Amennyiben a T sejtek idegen/veszélyes fehérjékből származó peptid szakaszokat észlelnek az MHC I molekulához kapcsolva, a bemutató (saját) sejtet elpusztítják, biztosítva, hogy a fertőzés vagy tumoros elváltozás ne terjedhessen tovább. Az MHC I gyakorlatilag minden magvas sejt felszínén kifejeződik, ezért bármely sejtünk válik is fertőzötté, az antigén prezentációt követően a citotoxikus effektor T sejtek képesek elpusztítani azt. Az NK sejtek a citotoxikus T sejtektől eltérően nem MHC I molekulákhoz kötött peptideket ismernek fel, hanem éppen az MHC I molekulák hiánya az, ami szabadjára engedi az aktiválódásukat. Ez számos olyan sejttípus 36 10. ábra Az extracelluláris kórokozók bemutatása az MHC II által. Az MHC II molekulák feladata a sejten kívüli kórokozók bemutatása a T sejtek számára. A kórokozó felismerését és bekebelezését követően a kórokozóból származó peptid szakaszok megjelennek az MHC II molekulákhoz kapcsoltan. A MHC II-peptid komplexeket a helper T sejtek ismerik fel. elpusztításában hatékony lehet, ami igyekszik elbújni az adaptív immunválasz felismerése elől. Például különféle tumorok vagy vírusfertőzött sejtek elpusztításában lehetnek jelentősek, ugyanis egyes vírusok hatására a fertőzött sejteken egyáltalán nem, vagy csak nagyon kis számban jelennek meg MHC I molekulák, ezáltal „láthatatlanok” a citotoxikus T sejtek számára. Az NK sejtek azonban érzékelik az MHC I hiányát és elpusztítják a rendellenesen működő sejteket. Az MHC II molekulákat az immunrendszer hivatásos (professzionális) antigén bemutató sejtjein találjuk meg. Ilyenek a dendritikus sejtek, a makrofágok, és a B limfociták. Ezek a sejtek a környezetükben található (exogén) antigéneket képesek bekebelezni, és azokat az MHC II molekulák segítségével a CD4+ segítő T sejtek számára bemutatni. Az MHC II molekulák tehát szemben az MHC I-el nem a sejt belsejéből, hanem a külső, extracelluláris térből származó antigének prezentálására szakosodtak. (10. ábra) A külső antigének a bekebelezésük során az endoszómába kerülnek. Ez később a lebontó enzimeket tartalmazó lizoszómákkal egyesülhet, létrehozva az endolizoszómát. Ezen a helyen találkoznak az MHC II molekulák az exogén fehérjékből származó peptidekkel. MHC II molekulákon prezentálódhatnak az endoszómában megtelepedett baktériumokból származó peptidek is. Az MHC II molekulák is az endoplazmás retikulumban keletkeznek, itt azonban egy másik fehérje, az invariáns lánc (Ii) nevű chaperon fehérje kötődik hozzájuk, ami megakadályozza, hogy az ER endogén eredetű peptidjei idő előtt elfoglalják az exogén peptidek elől az MHC II molekula peptid-kötő zsebét. 37 A Golgi-készüléken keresztül ilyen „blokkolt” állapotban kerülnek át az endolizoszómába, ahol az invariáns láncot a lizoszómális lebontó enzimek leemésztik, helyet engedve az endolizoszómában levő, külső eredetű peptideknek. Azok így már képesek a MHC II molekulához kötődni. Az MHC II molekula általában 10-20 aminosavas peptideket köt meg, de mivel a molekula peptid kötőhelye a „két végén nyitott”, ezért hosszabb peptidek is képesek beleilleszkedni. Ilyenkor az MHC II molekula széleiről a bekötött peptid lánc végei „kilóghatnak”. A peptid kötődést követően az MHC II-peptid komplex kijut a sejtfelszínre, láthatóvá válik az ezt felismerni képes segítő T sejtek számára. Az ennek hatására aktiválódó CD4+ helper effektor T sejtek képesek befolyásolni az antigén prezentáló sejtekhez köthető immunológiai funkciókat:  Az így aktivált helper effektor T sejtek az antigént prezentáló B sejtekre visszahatva segíthetik azok aktivációját, és ellenanyag termelését, tehát az adaptív humorális immunválaszt segítik elő. Az antigént prezentáló makrofágok esetében a helper effektor T sejtek, a makrofágokat tovább aktiválhatják, amelyek így hatékonyabban pusztítják el a bekebelezett, vagy az endoszómában megtelepedett baktériumokat. Az MHC I és MHC II molekulák jellegzetességeinek összehasonlítása MHC I MHC II megjelenés helye Minden magvas sejt Professzionális antigén prezentáló sejtek Kötött peptid forrás saját vagy idegen fehérjék saját vagy idegen fehérjék méret 8-10 aminosav 10-20 aminosav eredet citoplazmatikus és magi fehérjék sejtfelszíniés extracelluláris fehérjék Peptid képződéshelye citoplazma Sejten kívüli fehérjék emésztése az endolizoszómában MHC transzport A komplex kialakulásáig az ER-ben marad Ii – irányítja a speciális vezikulumokba MHC - peptid kölcsönhatás helye ER speciális vezikulum MHC - peptid komplexek a sejtfelszínen stabil komplexek, a sejt belső környezetét tükrözik a sejt külső környezetét tükrözik 38 Összességében tehát az antigént felismerő helper T-sejtek az APC-ek funkcióját, aktivációját segítik, míg a citotoxikus sejtek az APC-ek halálát indukálják. Kevés szó esett idáig a naiv T sejtek antigén felismeréséről. A naiv T-sejtek jellemzően a másodlagos immunszervekben aktiválódnak. Ezeket az antigénnel korábban még nem találkozott sejteket a leghatékonyabban a dendritikus sejtek képesek aktiválni, mert ezek a professzionális antigén prezentáló sejtek az MHC molekulák mellett nagy mennyiségben fejeznek ki olyan sejtfelszíni molekulákat, amelyek hatékony stimulációt biztosítanak a naiv T sejtek számára. Az ilyen módon aktiválódó naiv T sejtek osztódnak és effektor T sejtekké differenciálódnak, amelyek aztán már képesek lesznek a citotoxikus és a helper effektor T sejtek kapcsán említett funkciókra. 39 A Bés T-sejt receptorok Az emberi populációt rengeteg mikroba faj, a fajokon belül azok különböző változatai támadhatják meg, ezek fajlagos/egyedi/specifikus felismerése legalább a kórokozók sokféleségével azonos számú receptort igényel, ahol egy-egy receptor a kórokozók egy-egy fajtáját, variációját képes felismerni. A B sejt receptor és ennek szolubilis formája az ellenanyag, valamint a T-sejt receptor olyan fehérjék, pontosabban glikoproteinek, amelyek a kórokozók sokféleségét messze meghaladó mennyiségű változatban fordulnak elő minden emberben. Egy receptor csak egy kórokozó felismeréséért felel, a több milliárd féle receptor együttesen viszont képes minden kórokozót specifikusan felismerni. Az ellenanyag (immunglobulin, antitest) szimmetrikus molekula, mely összesen 4 fehérjeláncból épül fel. Két azonos rövidebb ún. könnyű láncból, és két azonos hosszabb ún. nehéz láncból. Minden egyes lánc konstans és variábilis szekvenciájú doménekből (fehérje alegységekből) áll. A könnyű láncok egy variábilis és egy konstans domént tartalmaznak, míg a nehéz láncok a típusuktól függően 3 vagy 4 konstans és a könnyű láncokhoz hasonlóan egy variábilis doménnel rendelkeznek. A nehéz és könnyű láncokat, és a két nehéz láncot egymással is kovalens kötések, cisztein aminosavak közötti diszulfid hidak kapcsolják össze. További diszulfid hidak stabilizálják az egyes domének globuláris szerkezetét. Végeredményben egy szimmetrikus Y alakú struktúra jön létre, amelynek 2 villáját egy-egy könnyű lánc és a nehéz láncok variábilis és első konstans doménje alkotja. A villák végén találjuk a variábilis doméneket, és ezek hozzák létre az antigén kötő helyet. Az Y szárát a két nehéz lánc 2 vagy 3 konstans doménje hozza létre. A konstans domének biztosítják a molekula térbeli stabilitását, és bizonyos effektor funkciók is ezek egy részéhez köthető.(11. ábra) 40 A sokféleség tehát nem a teljes molekulára, hanem csak annak specificitást biztosító variábilis doménjére jellemző, ezek felelősek a nagyszámú, eltérő antigén felismeréséért. Amíg tehát a lehetséges szekvenciájú variábilis domének száma a következő alfejezetben ismertetetteknek megfelelően rendkívül magas, az emberi ellenanyag molekulák a konstans doménjeik változatossága alapján összesen 5 fő nehéz lánc típusba (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) és 2 féle könnyű lánc típusba (ĸ és λ) sorolhatók. Ezeket a típusokat más néven ellenanyag osztályoknak (izotípusoknak) is nevezik. Az emberi ellenanyag molekula antigénnel kapcsolódni képes részét egy könnyű lánc és egy nehéz lánc variábilis doménjei közösen alakítják ki. A nehéz, illetve könnyű láncok tehát önállóan nem, csak együttműködve képesek megfelelő antigén felismerésre. Mivel az ellenanyag 2-2 azonos nehéz és könnyű láncból felépülő „tükörszimmetrikus” molekula, egy immunglobulin alapesetben két teljesen azonos antigén kötő hellyel rendelkezik, tehát akár kettős, bivalens kapcsolatot is ki tud alakítani megfelelő antigénnel. 11. ábra Az ellenanyag molekula szerkezete Az ellenanyag molekulát két azonos nehéz lánc és két azonos könnyű lánc alkotja. A láncvégi variábilis domének biztosítják az antigén felismerését, míg a konstans domének a molekula struktúráját biztosítják, és ezek felelősek az effektor funkciókért is. 41 12. ábra Az ellenanyag molekula sejtfelszíni és oldatban megjelenő formája Az ellenanyag molekula megjelenik a B-sejtek felszínén, ahol a B-sejtek antigén-felismerő receptora. Az antigén receptorhoz kötődését követően, a hozzá kapcsolódó jelátviteli láncokkal a sejt számára aktiváló jeleket közvetít. Az ellenanyag molekula ezen kívül megjelenhet szolubilis formában is, ezeket az aktivált B sejtekből kialakuló plazmasejtek termelik. A szolubilis ellenanyag molekula szerepe a kórokozók inaktiválása, és elpusztításának elősegítése. Az immunglobulin molekula alapvetően kétféle formában jelenik meg az immunválasz során: 1. Nagy számban kifejeződik a B sejtek felszínén. Ebben az esetben a nehéz láncok végét kiegészítő transzmembrán régió biztosítja a molekula sejtmembránban való horgonyzását. A sejtfelszíni immunglobulinhoz más membránban horgonyzott láncok is kapcsolódnak, amelyek a jelátvitelért felelősek. Az antigén felismerésért felelős sejtfelszíni immunglobulint és a hozzá kapcsolódó jeltovábbító láncokat nevezzük együttesen B sejt receptornak (BCR). (12. ábra) 2. Az immunglobulin/ellenanyag megjelenhet szolubilis (oldott) formában is. Az ellenanyagokat a plazmasejtek termelik nagy mennyiségben. A B sejtekből differenciálódott plazmasejtek már nem hordoznak a sejtfelszínen immunglobulin molekulákat, hanem folyamatosan termelik és az extracelluláris térbe szekretálják, ürítik azokat. A szolubilis ellenanyag molekula szerkezetileg szinte teljesen megegyezik a sejtfelszíni immunglobulin molekulával. Ugyanazt az antigént ismeri fel, mint a kiindulási BCR, mindössze a transzmembrán régió hiányzik, ami nélkül nem képes a sejtmembránhoz kapcsolódni, így természetesen jelátadó láncok sem csatlakozhatnak hozzá. (12. ábra) 42 A BCR szerepe elsősorban a B sejtek antigén felismerésének biztosítása, és ezzel az antigénre specifikus B sejtek aktiválása. A szolubilis ellenanyag többek közt a kórokozókat felismerő és elpusztító mechanizmusokat segíthetik (lásd az ellenanyagok effektor funkcióinál). 13. ábra A T-sejt receptor szerkezete A T-sejt receptor antigén-felismerő része két polipeptid láncból álló molekula. A variábilis domének felelősek a MHC-peptid komplexek felismerésért, míg a konstans domének a molekula stabilitását biztosítják. Csak sejthez kötött formája ismert. A T sejt receptor (TCR) a T-sejtek antigénfelismerő receptora, lényegi szerkezeti tulajdonságait tekintve sokban hasonlít az ellenanyag molekulához. Az antigén-felismerő részét összesen 2 lánc alkotja (α és β lánc vagy más T sejt típus esetében γ és δ lánc), mely láncok 1-1 konstans és 1-1 variábilis doménből épülnek fel. Az ellenanyag molekulához hasonlóan itt is megfigyelhetőek a globuláris szerkezetet biztosító láncon belüli és a láncokat összekapcsoló cisztein aminosavak közötti diszulfid hidak. A TCR esetében is a két variábilis domén együttesen felelős az antigén, azaz a MHC-peptid komplex felismeréséért, míg a konstans doméneknek inkább szerkezet stabilizáló funkciójuk van. A láncokat membránhorgonyzó régió tartja a sejt felszínén. A receptor komplex részeként ez esetben is jelen vannak nem kovalensen kapcsolódó jeltovábbító láncok. A jeltovábbító láncait összefoglaló néven CD3 molekula komplexnek nevezik. (13. ábra) 43 Szerkezet és funkció szempontjából nagy különbség a BCR illetve a TCR molekulák között, hogy a TCR csak egy antigén kötő hellyel rendelkezik, és nem képződik szolubilis formája a molekulának, így a TCR minden esetben a T-sejtek antigén felismeréséért, ezáltal a T-sejt aktivációért felelős. Az immunrendszer felismerő mechanizmusai, receptorai felismerő sejtek receptor felismert struktúra természetes immunrendszer sejtjei, főként makrofág, dendritikus sejt Mintázat felismerő receptorok (PRR) patogén mintázatok, veszély szignálok B-sejt B-sejt receptor (BCR) Szinte bármely struktúra T-sejt T-sejt receptor (TCR) MHC molekulák és a hozzájuk kapcsolódó peptidek komplexei Jellemzően a természetes immunrendszer sejtjei. Fc és komplement receptorok Antigénekhez, idegen struktúrákhoz kötött opszoninok (ellenanyag, komplement komponensek, akut fázis fehérjék) A limfociták sokféleségének kialakulása Az immunológia nagy eredményei közé tartozik annak tisztázása, hogy hogyan lehetnek képesek egy adott genetikai háttérrel rendelkező szervezet azonos génállományú sejtjei akár több millió különféle antigént felismerni, azaz különféle specificitású receptort kifejezni. Kiderült, hogy a B és T sejtek antigén-felismerő receptorait, a B sejt receptort illetve T sejt receptort, pontosabban ezek variábilis doménjait, a sejt DNSében gyakran egymástól igen távol eső gén-szegmensek kódolják. Hagyományos gének kódolják az egyes láncokat alkotó fehérjék (nehéz és könnyű lánc, α és β lánc) konstans részeit, de a variábilis doméneket kódoló génszakasz további kisebb génszegmensekből „rakódik össze”. A receptorok variábilis doménjei 2 vagy 3 génszakaszból kombinálódnak össze. Ezek a génszegmensek egymás után elhelyezkedve több (10-100) variációban találhatóak meg a sejtek DNS-ben. A sejtben olyan folyamatok indulnak el, amelyek átrendezik a sejt eredeti DNS-ét (germline DNS), és az adott sejtre jellemző „új” DNS szakaszok kombinálódnak össze belőle. Az említett génszakasz variánsok közül véletlenszerűen választódik ki egy-egy és épül össze más véletlenszerűen kiválasztódó szakasszal. Az így összekombinálódó „új” génszakasz fogja innentől kezdve az antigén- 50 16. ábra A B-sejtek plazmasejtté differenciálódása. Az antigénnel való találkozást követően az arra specifikus B-sejtek klonális osztódáson mennek keresztül, majd plazmasejtté (vagy memória sejtté) alakulnak. A plazmasejtek sejtfelszíni immunglobulin (BCR) hiányában nem képesek az antigén felismerésére, azonban nagy mennyiségű ellenanyagot termelnek. A plazmasejt által termelt ellenanyagok ugyanazt az antigént ismerik fel, mint a kiindulási B-sejt. A felismerés, osztódás, differenciáció, ellenanyag termelés azonban idő igényes folyamatok, így az antigénnel való első találkozást követően a B sejtes immunválasz csak 7-14 nap múlva válik hatékonnyá. Minden egyes B sejt csak egyfajta antigént felismerni képes, adott specificitású BCR-ral rendelkezik. A szervezet teljes védelmét tehát a sokféle specificitású B sejt összessége, az ebből a repertoárból az eseti antigén hatására kiválogatódó, aktiválódó sejtek biztosítják. Neutralizáció A szervezetben található plazmasejtek meglepően nagy mennyiségű ellenanyagot termelnek folyamatosan. Naponta átlagosan kb. 1018 darabot, és a termelés fertőzés esetén még fokozódik is. A plazmasejtek által termelt ellenanyagok számos módon fejthetik ki hatásukat: 51 Az antigén felismeréséért felelős variábilis doméneken keresztül képesek az antigénhez nagy affinitással, nagy kötéserősséggel kapcsolódni. A szervezetbe jutó kórokozó esetében a hozzákötődő ellenanyag molekula egyszerűen elfedi a kórokozó receptorának azt a részét, amivel a megtámadandó sejthez lenne hivatott kötődni. Hasonló módon gátolhatják a toxinokhoz hozzákötő ellenanyagok a különféle állati eredetű (pl. mérges kígyók, pókok), vagy mikrobiális toxinok aktív részét, megakadályozva azokat hatásuk kifejtésében. Ezt a fajta egyszerű sztérikus gátló hatást, neutralizációnak nevezzük, az ezt közvetítő nagy affinitású ellenanyagokat neutralizáló ellenanyagoknak hívjuk. (17. ábra) 17. ábra A kórokozó hatásának semlegesítése, a neutralizáció A plazmasejtek által termelt ellenanyag molekula a kórokozókhoz vagy különféle toxinokhoz kötődve megakadályozhatja, hogy azok kifejtsék hatásukat. Gátolhatja azok sejtbe jutását, sejtfelszínre kötődését. Az anya immunrendszere által termelt ellenanyagok a placentán keresztül a magzatba átszállítódva, vagy az anyatejbe szállított anyai ellenanyagok biztosítják az újszülött védelmét a születést követő néhány hónapos időszakban, amikor még a csecsemő saját B-sejt készlete nem alakult ki teljesen. Az utóbbi anyai eredetű védelmi mechanizmus is elsősorban a neutralizáción alapul. Hasonlóan neutralizáló ellenanyagok tömege termelődik nap, mint nap a bél immunrendszere által és jut be a bél lumenébe, semlegesítve a táplálékkal felvett veszélyes anyagokat. A védőoltások egyes típusai is az ellenanyag direkt neutralizációs képességét 52 használják ki: pl. kígyómarás esetén a kígyóméreg különféle toxinjait semlegesítő ellenanyagokat juttatnak a szervezetbe. (Lásd a passzív immunizálásról szóló részt is!) A neutralizációs folyamatokban az ellenanyag molekula variábilis, antigénfelismerő régiója vesz részt. Ugyanakkor a többi ellenanyag-közvetített effektor funkció beindításáért az ellenanyag molekulák konstans része, ezen belül is elsősorban az ún. Fc régió a felelős. Az ellenanyag Fc részét (az Y vagy villa alakú ellenanyag egymáshoz illeszkedő nehézláncai alkotta „szárát”) az immunrendszer sejtjeinek felszínén kifejeződő különféle Fc receptorok ismerik fel. Ezekkel a receptorokkal a sejtek képesek felismerni az ellenanyag molekulákat. Az ellenanyag egyidejűleg kapcsolódhat a kórokozóhoz és az Fc receptorokhoz. A variábilis doménekkel a kórokozóhoz, az Fc résszel az immunsejtek Fc receptoraihoz kapcsolódva összeköti a kórokozót az adott sejttel. Míg a különböző B sejtek variábilis doménjei több millió különféle patogént ismerhetnek fel az ellenanyagok Fc része többé-kevésbé azonos. (A különböző izotípusokat különféle Fc receptorok ismerhetik fel). A fagocita sejteknek, NK sejteknek így nem szükséges a több millió kórokozót felismerni, bármilyen kórokozó esetében elég az ellenanyag Fc részét megkötni. Fontos megjegyezni, hogy a különféle Fc receptorok többségét a szabad ellenanyagok nem, csak az előzetesen antigénhez kötődő ellenanyagok aktiválják. Tehát tekinthetjük úgy, hogy az ellenanyaggal opszonizált antigének indirekt felismerését végzik. Az ellenanyagok Fc része segítségével megvalósuló effektor mechanizmusok  Az antigénhez kötött ellenanyagok elősegítik a fagociták számára a patogén bekebelezését (opszonizáció). A fagocita sejtek az Fc receptoraikkal hatékonyan képesek hozzákötődni az ellenanyaggal megjelölt mikrobákhoz, antigénekhez, ami azok gyorsabb, receptor mediált felvételét eredményezi. (18. ábra)  Az NK sejtek is rendelkeznek Fc receptorokkal. Ezekkel a receptorokkal, ha ellenanyagokkal megjelölt sejtekhez kötődnek, indukálhatják a citotoxikus funkciójukat. Ezt a folyamatot antitestfüggő celluláris citotoxicitásnak (ADCC) is nevezik. (18. ábra)  Egyes ellenanyagok Fc régiója komplement kötő helyet is tartalmaz. Ennek segítségével a patogénhez kapcsolódott ellenanyag a kórokozó felszínéhez irányítja a komplement rendszer effektor mechanizmusait. (18. ábra) 53  Az Fc receptorok IgE izotípusú nehéz láncot felismerő egyik változata kulcsszerepet játszik az allergiás reakciók kialakulásában, aktiválva a hízósejteket vagy bazofil granulocitákat. (Lásd később!) 18. ábra Az ellenanyag-közvetített effektor funkciók Az ellenanyag molekula a kórokozóhoz kapcsolódva a neutralizáción kívül elősegítheti a kórokozó fagocitózisát (opszonizáció), aktiválhatja a komplement rendszert és az NK sejteket. Az ellenanyagoknak – az őket felépítő nehézláncuk szerkezete alapján – osztályaik, úgynevezett izotípusaik is vannak is vannak: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. Egy B sejt egy időben csak egyféle izotípusú ellenanyagot képes termelni, de megfelelő stimulusok segítségével (leginkább helper T sejtek közreműködésével) átválthat egy másik izotípus termelésére. Ezt nevezik ellenanyag izotípus váltásnak vagy ellenanyag osztályváltásnak. Az ellenanyag izotípusától függően módosulhat az a funkció, amit az ellenanyag indukálni képes. Az immunrendszer sejtjei különféle Fc receptorokat hordozhatnak, azaz különböző izotípusú ellenanyag molekulákat ismerhetnek fel, köthetnek meg. A különféle Fc receptorok a sejtek felszínén eltérő effektor funkciókat válthatnak ki. 54 A szervezetben vannak speciális Fc receptorok, amelyek az ellenanyag molekulák szállítását végzik a szervezet természetes határvonalain keresztül. Ilyenek szállítanak ellenanyagokat az anya szervezetéből a magzatba, vagy más típusúak pl. az anyatejbe, vagy az epiteliális felszínekre. Fontos megjegyezni, hogy az izotípusváltás során az ellenanyag specificitása, antigén felismerése nem változik meg, csak a kiváltott effektor funkció lesz eltérő. Mivel az antigén-felismerés nem változik meg, ezért a létrejövő eltérő izotípusú ellenanyagok neutralizáló funkcióját az izotípus váltás nem befolyásolja.  Immunoglobulin G, vagy IgG, az ellenanyag izotípusok „svájci bicskája” olyan típusú ellenanyag, ami hatékonyan jelöli meg a mikrobákat, és ezzel segíti, gyorsítja azok fagocitózisát más immunsejtek által. Egyes altípusai hatékonyan aktiválják a komplement rendszert és az NK sejteket is. A leghosszabb féléletidővel rendelkezik a szervezetben, és a legnagyobb koncentrációban ezt találjuk a vérplazmában. Speciális Fc receptorok aktívan szállítják, ezért képes a placentán keresztül az anyai keringésből a magzatiba átjutni.  IgM által megjelölt baktériumokat a komplement rendszer képes hatékonyan elpusztítani. A frissen keletkezett B sejtek felszínén is ezt a fajta immunoglobulint találjuk meg, ami azokon antigén receptorként funkcionál. A fagocitózist közvetlenül nem segíti. Szállító Fc receptorokkal szállítódhat.  IgA izotípus szállító Fc receptorokkal történő szállítását tartják az egyik leghatékonyabbnak az ellenanyag osztályok között. Elsősorban a nyálkahártyával borított felszíneket védi, ezért szekrétumokban is megjelenik, mint a könny, a nyál, a bélnedv, a hüvelyváladék vagy az anyatej.  IgE természetes funkciója a paraziták elleni védekezésben van, és ez az ellenanyag felelős az allergiás tünetek megjelenéséért is.  IgD izotípusú szinte csak a frissen keletkezett B sejtek felszínén, mint antigén-felismerő receptor fordul elő, és az IgM-hez hasonlóan a B sejtek aktivációjában játszik szerepet. 55 T sejtek A T sejtek felszínükön az ellenanyagok antigén-kötő karjához hasonló felépítésű antigén receptort hordoznak, a T-sejt receptort (TCR). A T sejtek antigén felismerése minden esetben a T sejt és az antigén prezentáló sejt közvetlen kontaktusát igényli, ugyanis a T-sejt receptorok és a bemutató sejten kifejezett MHC molekulák összekapcsolódása szükséges hozzá. A B sejtektől eltérően, a T sejtek túlnyomó többsége csak fehérjékből származó peptideket ismernek fel epitópként, az MHC molekulák által megkötött, stabilizált formában. A B illetve T sejtek antigén-felismerésének összehasonlítása B sejt T sejt felismert anyagok fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok mesterséges vegyületek, stb. fehérjékből származó peptidek (8-20 aminosav) felismerés formája az antigén természetes formája, lehet szöveti vagy oldott APC által történő bemutatás szükséges, MHC molekulákon keresztül A T sejtek két fő típusa eltérő módon működik közre az immunválaszban. A segítő T sejtek az immunválasz lefolyását irányítják, szabályozzák, a citotoxikus T sejtek képesek direkt módon megtámadni és elpusztítani a fertőzött vagy a tumor sejteket. Mindkét T sejt típus az érési folyamatait befejezve, és a tímuszból kilépve, a vérkeringésbe kerül, majd azt elhagyva nyirokcsomóról nyirokcsomóra vándorol és az odakerült antigéneket ellenőrzi. Amennyiben nem találkoznak antigénnel, visszakerülnek a vérkeringésbe, és újra kezdik az ellenőrző útjukat. Ha a folyamatos cirkulációjuk során nem találkoznak antigénnel, pár hét után apoptózissal elpusztulnak. Az antigénnel való találkozás viszont aktiválódásukat, klonális osztódásukat és differenciációjukat váltja ki. Az osztódások során a B sejteknél is nagyobb számú, a kiindulás sejttel megegyező antigén specificitású T sejt klón alakul ki. A naiv T sejtek számára az antigént az esetek döntő többségében a dendritikus sejtek szállítják a nyirokcsomóba. A szervezet szöveteiben szétszórva elhelyezkedő dendritikus sejtek mintázatfelismerő receptorokkal 56 érzékelik a kórokozókat, bekebelezik és a közeli nyirokcsomókba szállítják azokat. Eközben megtörténik az antigén feldolgozása, peptid fragmentumok képzése, és MHC-n keresztüli prezentációja. A T sejtek elsődleges antigén felismerése tehát a nyirokcsomók erre specializálódott környezetében megy végbe, itt történik az adott antigénre specifikus T sejtek felszaporodása és osztódása. Az osztódáson és differenciáción átesett T sejtek effektor sejtként kerülnek a perifériára, ahol megfelelő módon reagálhatnak az antigént bemutató sejtekre. A nyirokcsomóban klonálisan felszaporodott, az antigénre specifikus citotoxikus effektor T limfociták számára a perifériás szövetekben az antigént (peptid fragmentként) szinte bármely magvas sejt prezentálhatja (amelyik fertőzötté vált, vagy tumor sejtté alakult át). A segítő T effektor sejtek számára csak azok a professzionális antigén prezentáló sejtek képesek antigént bemutatni, melyek MHC II molekulákkal rendelkeznek: a perifériás szövetekben legfőképp a makrofágok, míg más perifériás nyirokszervekben különféle B sejtek. 19. ábra A T sejtek két fő típusa a helper-, illetve a citotoxikus T-sejtek. 57 A T sejtek főbb típusai és funkcióik A segítő T sejtek (helper T sejtek), vagy Th sejtek, közvetlenül nem vesznek részt a kórokozók elpusztításában, más immunsejtekkel kommunikálva az immunválaszt koordinálják. A CD4 sejtfelszíni koreceptorral rendelkező helper T sejtek számára a professzionális antigén prezentáló sejtek MHC II molekulákon keresztül mutatják be a felvett és feldolgozott fehérjékből származó peptideket. Az antigén specifikus felismerése a segítő T sejtekben citokin termelést, és új sejtfelszíni molekulák megjelenését váltja ki. Sejt-sejt kontaktus során a sejtfelszíni molekulákkal, és a termelt citokinek segítségével irányítják, befolyásolják az immunválasz résztvevőinek működését. (19. ábra) A segítő T sejteknek két fő típusát különböztetjük meg az úgynevezett Th1 és Th2 sejteket. A Th1 sejtek elsősorban a celluláris immunválasz stimulátorai, így főként intracelluláris patogének elleni küzdelemben létfontosságúak. Az általuk termelt citokinek fokozzák a makrofágok aktivitását, mikroba-bekebelező fagocita sejteket toboroznak, valamint ezeket aktiválva elősegítik a bekebelezett mikrobák hatékony elpusztítását. Fokozzák továbbá a citotoxikus sejtek így az NK sejtek és citotoxikus T sejtek aktivitását. A B sejteket olyan izotípusú ellenanyagok termelésére serkentik, amelyek hatékonyan aktiválják a komplement rendszert, és hatékonyan kötődnek a fagociták Fc receptoraihoz. (20. ábra) A Th2 sejtek ugyanakkor inkább a humorális immunválaszt, az extracelluláris kórokozók elpusztítását segítik elő. Stimulálhatják a B sejteket, hogy hatékony antitest-termelő plazmasejtekké differenciálódjanak, és olyan izotípusú ellenanyagok termelését segítik elő, amik hatékonyak az extracelluláris, nem fagocitálható kórokozók elleni immunválaszban (IgE). Citokin termelésükkel aktiválhatják a hízósejtek, bazofil és eozinofil granulociták paraziták elleni reakcióit, és az általuk aktivált makrofágok inkább az immunválaszt követő szöveti helyreállító folyamatokban vesznek részt. (20. ábra) 58 20. ábra A naiv segítő T sejtek differenciálódása. Az antigén prezentáló sejtekkel kialakuló kapcsolat, az általuk termelt citokinek típusa, a T sejt differenciáció irányát is megszabja. A naiv segítő T sejtekből kialakuló T-sejt altípusok az immunválasz eltérő sejtjeit, funkcióit szabályozzák. A Th1 sejtek elsősorban a celluláris immunválaszt aktiváló citokineket termelnek, míg a Th2 sejtek főként a humorális immunválaszt támogatják, mindeközben az általuk termelt citokinek a másik altípus működését gátolják. Mindkét Th populáció közös naiv Th prekurzorból differenciálódik a szekunder nyirokszervekben. A differenciálódásukat elsősorban a naiv állapotú T sejteket aktiváló professzionális antigén prezentáló sejt határozza meg, de fontos az is, hogy a kétféle csoport által termelt citokinek gátolják, elnyomják a másik populáció kialakulását. Egy további, egyre jobban ismert Th limfocita alpopuláció, a Th17 sejtek extracelluláris kórokozók, főleg baktériumok és a gombák elleni immunválaszban vesznek részt. Fokozhatják a gyulladási választ, neutrofil 59 granulocitákat, monocitákat toborozva a patogének környezetébe. A szervezet epitéliumainak közelében nagy mennyiségben találjuk meg ezeket a sejteket. Az ölő T sejtek (killer sejtek, citotoxikus T limfociták, CTL) képesek direkt módon megtámadni és elpusztítani a vírussal fertőzött, vagy a megváltozott, és ezért „idegenné váló” sejteket a szervezetben. A test sejtjei normál működésük során folyamatosan szintetizálják és lebontják fehérjéiket. A lebontás során keletkező peptid fragmentumok az MHC I típusú molekulák segítségével kijutnak a sejt felszínére. Ugyanez igaz a sejten belül megjelenő virális fehérjékre, vagy a tumor sejtek esetlegesen megváltozott fehérjéire is. A Th sejtektől eltérően, a CTL sejtek az antigén fragmentumokat ezeken az MHC I molekulákon tálalva ismerik fel. Mint már említettük, az MHC I molekula szinte minden magvas sejten megjelenik, ezért bármely sejt hibás működése vagy fertőzöttsége esetén a citotoxikus T sejtek célpontjává válhat. (19. ábra) Bár felismerő mechanizmusuk jelentősen különbözik, a sejtpusztítás folyamata a citotoxikus T sejtek és az NK sejtek esetében hasonlóan zajlik. Mindkét sejttípus közvetlen sejtkontaktust alakít ki az elpusztítandó fertőzött sejttel, és a kapcsolódási terület helyére irányítja és üríti a citotoxikus hatású anyagait. Ezek között olyan anyagok találhatók, amik képesek rést ütni az elpusztítandó sejt membránján (perforinok), ezzel megbonthatják a sejt ozmotikus egyensúlyát, ami önmagában is a célsejt líziséhez vezethet. Kiürítenek ún. granzimokat is, amelyek ezeken a pórusokon a célsejtbe jutva azokat apoptózisba irányítják. Az ölősejteken jelen vannak olyan sejtfelszíni molekulák is, amik a célsejten gyakran jelenlevő receptoraikhoz kötődve szintén képesek apoptózist kiváltani. A regulátor T sejtek különböző alpopulációinak feladata, hogy a saját struktúrák, antigének elleni immunválaszt megakadályozzák. Ezt olyan citokinek termelésével érik el melyek az immunrendszer többi sejtjének működését gátolják. 66 A B sejtek perifériás toleranciáját az autoreaktív T sejtek „hiánya biztosítja”. A saját antigéneket felismerő és prezentáló B sejtek nem tudnak olyan T sejtet találni, ami a prezentált saját antigénre reagálna. Ezért a számára a segítő T sejtek által biztosított támogató jelek elmaradnak, ami végeredményben megakadályozhatja aktiválódásukat. Ezek a folyamatok, a perifériás tolerancia részeként, „kikapcsolt” állapotban tartják a saját sejteket veszélyeztető autoimmun limfocitákat. A perifériás tolerancia mediátorai a korábban említett regulátor T sejtek (Treg) is. Kommunikáció a természetes és az adaptív immunrendszer között Míg az alacsonyabb rendű élőlényekben csak a természetes immunrendszer egyes elemei találhatóak meg, az emberi szervezetben a természetes és a szerzett immunrendszer teljes összhangban egymásra épülve működik. A természetes immunrendszer, különösen a makrofágok és a dendritikus sejtek nélkülözhetetlenek a szerzett immunválasz elindításához. A T sejtek képtelenek ezen sejtek antigén prezentáló funkciója nélkül működni, és kevés kivételtől eltekintve, a B sejtek is igénylik a természetes immunrendszer és/vagy a T sejtek segítő szignáljait. A természetes immunrendszer sejtjei nemcsak egyszerűen elindítják a T sejtek aktiválódását, de az általuk kifejezett kostimulátor, adhéziós molekulákkal, csakúgy, mint a termelt citokinjeik segítségével a T sejt válasz (Th1, Th2 stb) főbb irányát is megszabják. Ugyanakkor az adaptív immunrendszer, bár jóval később aktiválódik, mint a természetes immunrendszer, képes ez utóbbinak működését jelentősen felerősíteni. A T sejtek által termelt citokinek fokozzák a makrofágok aktivitását, a bekebelezett mikrobák elpusztítását, a dendritikus sejtek érését, antigén prezentációját, az NK sejtek citotoxicitását. Irányítják a természetes immunrendszer sejtjeinek mozgását, szabályozzák érésüket, helyzetüket. Egyúttal lényeges szerepet játszanak a természetes immunválasz leállításában is. A B sejtek által termelt ellenanyagok hatását már jellemeztük. A patogénhez kapcsolódó ellenanyag molekulák megkönnyítik a kórokozó felismerését, gyorsítják bekebelezésüket, fokozzák az NK sejtek és a komplement rendszer 67 működését. Egyaránt hatással vannak a hízósejtek és granulociták funkcióira is. Természetesen az immunrendszer mindkét ágában megfigyelhetőek belső szabályozó mechanizmusok. A makrofágok által termelt citokinek és kemokinek a gyulladási folyamatokban a neutrofil granulociták legfőbb szabályozói, és egyúttal hatnak az NK sejtek működésére és elhelyezkedésére is, lehetővé teszik a komplement rendszer komponenseinek kilépését a vérpályából. De ugyanezen citokinek autokrin módon hatva a makrofágok működését is befolyásolják. Az adaptív immunválasz során, ideális esetben, a B és T sejtek ugyanazt az antigén ismerik fel. Ilyenkor a T sejtek citokinjei fokozzák a B sejtek aktivitását, affinitásérését, és memória sejtek képződhetnek. A B sejtek antigén prezentációja segítheti az effektor/memória T sejtek fennmaradását. Az immunválasz folyamata Az enyhe lefolyású náthától kezdve, a szervezetet legyengítő hepatitiszen keresztül az életveszélyes AIDS-ig, sokféle betegség mögött mikrobák, patogének állnak. Immunrendszerünkre jellemző, hogy több, egymással együttműködő rendszer segítségével védekezik a több tízezer féle kórokozó általi veszélyekkel szemben. A szervezetbe kerülő patogéneknek először a szervezet felszíneit borító védővonallal kell megküzdeniük. Ilyen védővonalak a szervezetet kívülről határoló bőr, és a külvilágra nyíló belső felszíneket borító nyálkahártyák. A bőr elszarusodó, többrétegű hámja komoly akadályt jelent a mikrobák számára. Általában csak különféle sérülések, horzsolások esetén képesek átjutni rajta. Az emésztőrendszer és a légutak is bejutási kapuként szolgálhatnak a mikrobák számára, de ezeknek is megvannak a saját, többszörös védelmi vonalai. A légutakon át bekerülő idegen anyagok gyakran fokozott nyálkatermelést váltanak ki. A bejutott anyagok ingerlő hatása köhögést, tüsszögést vált ki, ami hatékonyan távolítja el ezeket a légutakból. A gyomor erős savas környezete segít az étkezések során lenyelt patogének elpusztításában. Az emésztőrendszer, a légzőrendszer, vagy a húgyutak határvonalait a felszíneken szorosan kapcsolódó sejtekből álló epitélium borítja. Az epitél sejteket nyálkaréteg borítja. Ebben változatos összetételű oligoés poliszaharidok találhatók, melyek önmagukban alkalmasak lehetnek arra, hogy megakadályozzák, hogy a mikrobák megtapadjanak az epitél sejteken, vagy utat találjanak közöttük a mélyebb sejtrétegekbe. Az epitélsejtek aktív 68 módon képesek kiszállítani egyes ellenanyag izotípusokat (főleg IgA) a nyálkahártyák felszínére, így a mikrobákra az ellenanyagok már a bél, vagy a légutak lumenében is kifejtik hatásukat. A mikrobákhoz kötött IgA-nak elsősorban a neutralizáló hatása játszik szerepet a mikrobák elleni védelemben. A bőrön vagy az epitélen átjutott behatolókat az immunrendszer számos sejtje „várja” készenlétben. Makrofágok, dendritikus sejtek, effektor T sejtek és B sejtek is megtalálhatóak a bőr alatti szubkután vagy az intraepiteliális szövetekben. A bejutó kórokozót először a természetes immunitás mintázat felismerő receptorokkal rendelkező sejtjei ismerik fel a (pl. a makrofágok és dendritikus sejtek) és azonnal beindítják a természetes immunrendszerre jellemző reakciókat (kórokozó elpusztítása, további sejtek riasztása, helyszínre vonzása), aminek hatására gyulladás indukálódik a mikrobák által fertőzött szövetekben. A gyulladás során kialakuló fokozott nyirok termelődés és áramlás elszállíthatja az antigének egy részét, a környező nyirokcsomókba. Ugyancsak a nyirokkeringésen keresztül jutnak el az aktiválódó dendritikus sejtek a nyirokcsomókba, ahol a korábban bekebelezett mikrobák darabkáit képesek bemutatni az ott található T limfociták számára. Így megindulhat a mikrobák antigénjeit specifikusan felismerő sejtek (B és T limfociták) aktiválódása és szaporodása is. A bejutott kórokozók mennyiségétől és szaporodási sebességétől függően nagy vonalakban az immunválasz 3 lehetséges lefutását különböztethetjük meg: Kis mennyiségű kórokozó esetében a szervezetben szinte mindenhol megtalálható makrofágok azonnal, hatékonyan elpusztíthatják a bekerülés helyszínén a mikrobákat. Ha ez a mechanizmus nem elégséges a természetes immunrendszer további riadóztatott résztvevői sietnek a makrofágok segítségére. Amennyiben a kórokozó tartósan a szervezetben képes maradni, aktiválódik az adaptív immunrendszer, ami saját mechanizmusai, de még inkább a természetes immunrendszer működését fokozva képes elpusztítani a patogéneket. Ha a szervezet már találkozott az adott patogénnel, az adaptív immunválasz effektor mechanizmusai is azonnali védelmet jelenthetnek. A hosszú életű plazmasejtek által termelt ellenanyagok neutralizálják a kórokozót, az effektor T sejtek pár napon belül elpusztítják a fertőzötté vált sejteket, vagy citokin termelésükkel fokozzák az immunrendszer többi résztvevőjének hatékonyságát. Természetesen ezzel egy időben, a nyirokcsomókban a 69 memória sejtek (lerövidült időigényű) aktiválódása, sokszorozódása is elkezdődik. Baktériumok, vírusok és paraziták Az emberi szervezetben egyes vírusok, baktériumok, gombák, eukariota egysejtű vagy többsejtű paraziták is képesek fertőzést kialakítani. Az összességében akár több tízezer féle patogén rendkívül sok módszert, taktikát alkalmaz a szervezet megfertőzésére és az abban való túlélésre, ezért az immunrendszer is más-más stratégiát használ ennek megakadályozására. A sejten kívüli, illetve sejten belüli kórokozók elpusztítására/semlegesítésére irányuló főbb stratégiák az immunrendszerben: természetes immunrendszer adaptív immunrendszer extracelluláris kórokozók bekebelezés (fagocitózis) oldott toxikus anyagok termelése komplement rendszer semlegesítés (neutralizáció) intracelluláris kórokozók fertőzött sejtek elpusztítása (NK sejtek) sejten belüli lebontó folyamatok sejten belüli antivirális mechanizmusok fertőzött sejtek elpusztítása (T sejtek) A legtöbb patogén baktérium és gomba a szervezetbe jutva a sejtek közötti interstíciális térben próbál megélni, ezek az úgynevezett extracelluláris kórokozók. Ezek itt kitűnő célpontjai az antitesteknek és a gyulladás során a vérplazmából a szövetekbe jutó komplement fehérjéknek. Az antitestek által megjelölt baktériumokat nagy hatékonysággal ismerik fel a fagocita sejtek, elsősorban a makrofágok és neutrofil granulociták, valamint a komplement rendszer. A komplement rendszer képes lehet elpusztítani a felismert mikrobákat, de mindenképp további felismerő jelekkel (komplement fehérjék rákötésével) látja el azokat. A fagocita sejtek a mintázat felismerő receptoraik mellett az Fcés a komplement receptoraikkal szintén hatékonyan ismerik fel, és fagocitálják az ellenanyag által és/vagy komplement komponensekkel opszonizált mikrobákat. A mikrobák által aktivált dendritikus sejtek kostimulátor molekulákat fejeznek ki a sejtfelszínen és a nyirokereken át elvándorolnak valamelyik közeli nyirokcsomóba, ahol képesek lesznek az MHC molekulákon bemutatott antigénekkel naiv T sejteket aktiválni. A makrofágok által bekebelezett mikrobák általában elpusztulnak a falósejtek 70 fagolizoszómáiban. Ha ez mégsem történne meg, a baktériumok különféle antigénjeit a makrofágok MHC II molekulák segítségével bemutathatják a Th sejtek számára is. Az effektor segítő T sejtek a makrofágokat sejt-sejt kontaktus és citokinek segítségével tovább aktiválhatják, aminek hatására azok olyan pusztító anyagok szintézisére lesznek képesek, amivel már képesek lehetnek megölni a bekebelezett mikrobákat, vagy legalább is meggátolni tovább szaporodásukat. (22. ábra) 22. ábra Az extracelluláris mikrobák elpusztítása. A kórokozókat, vagy azok opszonizált formáját a falósejtek bekebelezhetik, illetve szolubilis mediátoraikkal elpusztíthatják. A plazmasejtek által termelt ellenanyagok aktiválják az ellenanyag közvetített funkciókat. A komplement komponensek közvetlenül, vagy ellenanyag függő módon is elpusztíthatják a kórokozókat. A 2-es típusú segítő T-sejtek, az általuk termelt citokinekkel elsősorban az extracelluláris patogénekkel szembeni immunválaszt erősítik. A vírusok és néhány baktérium képes behatolni a sejtekbe és intracelluláris fertőzéseket okozni, így ellenük egészen másféle immunfelismerésre van szükség. A fertőzött sejtekben szintetizálódó intracelluláris fehérjék epitopjai, az MHC I molekulák segítségével kerülnek ki bemutatásra, a sejtfelszínre. Ezeket a fertőzött sejteket az effektor T sejtek egy másik típusa a citotoxikus T sejtek (CTL) ismerik fel, és pusztítják el. Amennyiben az intracelluláris kórokozó olyan stratégiát használ, amely csökkenti a sejtfelszíni MHC I megjelenését, a fertőzött sejteket az NK sejtek pusztítják el, hiszen nem érvényesülhetnek az MHC I molekulák által közvetített gátló szignálok, amelyekkel az NK sejtek aktivitása csökkenthető. Intracelluláris kórokozók ellen tehát az immunrendszer nem elsősorban a kórokozó, hanem a neki otthont adó fertőzött sejt elpusztításával küzd. (23. ábra) 71 Az intracelluláris kórokozók elleni immunreakciók jellemzők a tumorok ellen kialakuló immunválasz során is, hiszen ebben az esetben is a saját, kóros emberi sejtek elpusztítása az immunrendszer feladata. 23. ábra Az intracelluláris kórokozók elpusztítása. A vírussal fertőzött sejtek a kórokozókat intracelluláris mintázat felismerő receptorokkal érzékelik és ezt követően a vírusok szaporodását gátló I-es típusú interferonokat termelnek. Ugyanakkor az MHC I képes a sejtfelszínen megjeleníteni sejten belüli kórokozók antigénjeit, és aktiválni a citotoxikus T-limfocitákat, amelyek elpusztítják a kórokozók peptidjeit bemutató sejteket. Amennyiben nem jelenik meg MHC I a sejtfelszínen, ez a sejt rendellenes működésére utal, és az NK sejtek pusztítják el az MHC I hiányos sejtet. A vírusfertőzések elleni küzdelemben kulcsfontosságúak a citokinek közé tartozó interferonok. A gamma interferont (IFN-) elsősorban egyes helper T sejtek, és citotoxikus sejtek (NK, Tc) termelik, főként a makrofágok aktivációját segíti elő. Hatására a makrofágok nagy hatékonysággal pusztítják el a bekebelezett mikroorganizmusokat. Az IFN- a professzionális antigén 72 bemutató sejteken elősegíti, vagy fokozza az MHC I és MHC II molekulák megjelenését. Az alfa és béta interferonokat (IFN-α, IFN-β) szinte minden sejttípus termelheti, ha vírusfertőzötté válik. Gyakran autokrin, vagy parakrin módon magára a termelő sejtre, illetve annak közvetlen környezetére hatnak. Hatásukra többféle mechanizmussal (pl. a fehérjeszintézis gátlásával) gátolódik a vírusok szaporodása, emellett fokozódik a sejtek MHC I expressziója, azaz az intracelluláris fehérjék bemutatása az immunrendszer számára. Az ellenanyagok is részt vehetnek a vírusok elleni küzdelemben. Neutralizáló hatásuk meggátolja, hogy a vírusok megtapadjanak gazdasejtjeiken és megfertőzzék azokat. A fertőzött sejtek membránján is megjelenhetnek vírus fehérjék. Ezeket ellenanyagok felismerhetik, hozzákötődhetnek, és kijelölhetik a sejtet az antitestfüggő sejtes citotoxicitás számára (ADCC). Ilyen funkció ellátására is képesek lehetnek az NK sejtek, ilyenkor a felszínükön található Fc receptoraik szolgáltatnak aktiváló szignált a folyamathoz. A különféle eukariota paraziták is hasonló folyamatokat indukálnak az immunrendszerben. Léteznek kisméretű, egysejtű intracelluláris paraziták, mint például a maláriát okozó Plasmodium fajok, amelyek a T sejtek válaszát váltják ki. Extracelluláris fejlődési alakjaikat az ellenanyagok ismerhetik fel. Az extracelluláris, többsejtű, nagyméretű paraziták (pl. lapos és hengeres férgek) leküzdése, azonban gyakran sokkal szélesebb jellegű, erre szakosodott sejteken keresztüli támadást igényel. A parazita fertőzések az eozinofil és bazofil granulociták, valamint a hízósejtek közreműködésével váltanak ki gyulladást. Ezek a sejtek a fertőzés helyszínén kiürítik speciális toxikus anyagokat, és lebontó enzimeket tartalmazó granulumaikat, amivel megpróbálják elpusztítani a betolakodót. A toxikus anyagok mellett sok gyulladáskeltő citokin is felszabadul. Ezek egy része bélrendszeri fertőzésnél fokozza a perisztaltikát, légzőrendszeri fertőzés esetében köhögést, tüsszögést vált ki, fokozódhat a nyálkatermelés, mindezzel segítve a paraziták eltávolítását a szervezetből. A hízósejtek, és a bazofil granulociták nagy affinitású Fc receptorain megkötött, parazita specifikus IgE ellenanyagok fontos szerepet játszanak a fenti sejtek aktivációjában, és ezeken keresztül a parazita ellenes immunválaszban. 73 Az immunrendszer rendellenességei Az immunrendszer rendellenes túlműködése, vagy hiányos működése egyaránt megbetegedésekhez vezethet. Az előbbieket gyakran túlérzékenységi vagy hiperszenzitivitási folyamatoknak, míg az utóbbiakat immundeficienciáknak nevezik. A túl aktív immunválasz létrejöhet saját struktúrák ellen, így a hiperszenzitivitási reakciók egy része autoimmun betegségeket okoz, de kialakulhat idegen antigének ellen is, azonban ennek indokolatlan intenzitása esetében működésbe lépő effektor mechanizmusok a saját sejtek, szövetek károsodásával is járhatnak. Allergiás megbetegedések Egyes személyekben hétköznapi, ártalmatlan anyagok is kiváltják az immunrendszer aktiválódását. Ilyen anyagok lehetnek például növényi pollenek, egyes élelmiszerek (pl. glutén fehérje a gabonából), állati szőrök (pontosabban a szőrszálakhoz tapadó állati eredetű fehérjék), vagy a házi por (amiben a poratka ürülékének összetevői is ott vannak). Ezek a folyamatok a plazmasejtek által termelt IgE izotípusú ellenanyagok rendellenes megjelenésével vannak kapcsolatban. A jellegzetes tünetekkel, tüsszögéssel, kiütésekkel, viszketéssel, vagy súlyosabb esetben anafilaxiás reakcióval járó betegség több lépés során jön létre. A folyamatot stabil, kisméretű, gyakran enzimatikus aktivitással rendelkező antigének váltják ki. Ezek képesek átjutni a légző vagy az emésztőrendszer epitéliumán. A T sejtek közreműködésének segítségével antigén specifikus IgE termelő B sejtek keletkeznek. Az IgE eljut a szervezet legkülönfélébb helyeire, ahol a hízósejtek nagy affinitású IgE-t felismerő Fcε receptoraihoz horgonyzódik ki. Innentől fogva a szervezet „érzékenyített” állapotba kerül az antigénnel szemben. A hízósejtek a felszínükre kötődött, az adott antigénre/allergénre specifikus IgE molekulákkal több évig is életképesek. Az allergénnel való legközelebbi érintkezéskor a hízósejteken kihorgonyzott ellenanyagok ismerik fel az antigént. Ennek következtében a hízósejtek aktiválódnak, és kiürítik a raktározott bioaktív anyagaikat (hisztamin, szerotonin, különféle enzimek) a környezetükbe, és így gyorsan létrejönnek a jellegzetes allergiás tünetek. A hízósejtek, bazofil granulociták ezután további gyulladási mediátor anyagok termelésébe is kezdenek (késői lipid mediátorok, valamint citokinek). Mivel az érzékenyítettség után az allergénre adott reakció igen gyors lejátszódású lehet, ezt a folyamatot azonnali, vagy más néven I-es típusú hiperszenzitivitási reakciónak is nevezik. (24. ábra) 74 24. ábra Az allergia kialakulásának folyamata. A hízósejtek az antigén megjelenésétől függetlenül nagy affinitású Fcε receptorokat hordoznak. Az allergén megjelenését követően a plazmasejtek által termelt IgE izotípusú ellenanyagok ezekhez az Fcε receptorokhoz kapcsolódnak. Az allergén ismételt megjelenését követően a hízósejtek Fcε receptoraihoz kötődött ellenanyagok felismerhetik az antigént, ami a hízósejtek aktiválódását, citokin termelését váltja ki. Az allergiás reakciókban szereplő sejtek, (hízósejtek, bazofil granulociták) molekulák (IgE) fő szerepe a paraziták elleni immunválaszban ismert. Az tüneteket okozó allergiás reakciók nagy része így visszavezethető a szervezet azon próbálkozásaira, hogy a parazitákat minél előbb eltávolítsa a szervezetből. Légzőszervi fertőzés esetén pl., köhögés, tüsszögés, a nyálkahártyák nyálka kiválasztása fokozódik, bélrendszeri fertőzések esetén intenzívebb perisztaltika segítheti a paraziták eltávolítását a szervezetből. Autoimmun betegségek Megeshet, hogy az immunrendszer felismerő mechanizmusában valami zavar történik, és a szervezet elkezd olyan limfocitákat és ellenanyagokat termelni, amelyek saját szöveteken és sejteken ismernek fel antigéneket. Ennek eredményeképp egészséges sejtek és szövetek válnak az immunválasz végrehajtó mechanizmusainak áldozataivá. Ellenanyagok termelődhetnek különféle sejtfelszíni receptorok ellen is. Ezek az auto-ellenanyagok megakadályozhatják, hogy a receptor liganduma 75 hozzákötődhessen a receptorhoz, és az ellássa funkcióját. Ez történik az autoimmun mysthaenia gravis esetében, ahol az izomsejteken levő acetilkolin receptorokat blokkoló ellenanyagok jelenléte miatt nem kapnak a vázizmok megfelelő ingerületeket, ami azok működési rendellenességeihez vezet. Az autoimmun Basedow-kór (avagy Graves' betegség) esetében az autoellenanyagok folyamatosan stimulálják a pajzsmirigy thyrotropin (TSH) receptorát, ami pajzsmirigy túlműködéshez vezet. Bizonyos esetekben a saját sejtekhez kapcsolódó ellenanyag molekulák nem változtatják meg a sejt működését, de a sejtfelszínhez kapcsolódva beindítják a már ismertetett ellenanyag függő effektor funkciókat. Penicillinre érzékeny személyekben például olyan ellenanyagok termelődnek, amelyek felismerik a vörösvérsejtekre rákötődött penicillin molekulákat. Az ilyen módon opszonizált vörösvérsejtek ugyanúgy a fagocita sejtek és a komplement rendszer áldozataivá válhatnak, mint bármilyen más ellenanyaggal opszonizált antigén. Ezeket a folyamatokat, ahol az ellenanyagok saját sejteken levő antigénekhez kötődnek, és ennek hatására váltódnak ki a klinikai tünetekhez vezető effektor mechanizmusok, II-es típusú hiperszenzitivitási reakcióknak is nevezik. T sejtek is okozhatnak autoimmun, vagy autoimmun jellegű megbetegedéseket. Citotoxikus T limfociták ölik meg a hasnyálmirigy inzulintermelő béta sejtjeit az 1-es típusú autoimmun diabetes mellitusban. A glutén fehérjéből képződő módosult gliadin peptid MHC II molekulákon keresztüli prezentációja egyes emberekben effektor T sejtek aktivációját váltja ki, melyek citokin termelése gyulladási folyamatokat indukál. IV-es típusú hiperszenzitivitási reakcióknak nevezik a különféle T sejtek által közvetített rendellenes reakciókat. Egyes személyeknél a bőrrel érintkező növényi kemikáliák, másoknál nikkel tartalmú ékszerek válthatnak ki Tc vagy Th sejtek közreműködésével gyulladási folyamatokat az érintett területeken (kontakt dermatitisz). Ezek a folyamatok T sejt aktivációt igényelnek, ami csak antigén prezentációs folyamatok segítségével történhet meg, ezért ezek sokkal lassabban indulnak meg, mint például az ellenanyag közvetített hiperszenzitivitási reakciók. Emiatt gyakran késői típusú hiperszenzitivitásnak is nevezik ezeket a reakciókat. Immunkomplex betegségek Az immunkomplexek ellenanyagokkal opszonizált antigének. (25. ábra) Az ellenanyagok az antigénekkel nagyméretű, térhálós komplexeket tudnak alkotni, ezeket normál körülmények között pl. a lép fagocita sejtjei hamar eltávolítják a vérkeringésből. 82 granzim A citotoxikus sejtek által az elpusztítandó sejtre ürített anyag. A célsejtbe jutva annak apoptózisát indukálja. hematopoietikus őssejt Differenciálatlan sejttípus, amiből a vér alakos elemei, és így az immunrendszer fehérvérsejtjeinek jelentős része származik. Őssejtként önmegújító képességgel is rendelkezik. hivatásos antigén prezentáló sejt Professzionális APC. A naiv T sejteket is aktiválni képes antigén prezentáló sejtek. Eltérően a szervezet többi sejtjétől MHC II molekulákkal is rendelkeznek, amelyekkel képesek a bekebelezett antigénekből származó peptideket bemutatni a segítő T sejtek számára. Ilyenek a dendritikus sejtek, a makrofágok és a B sejtek. hízósejt Egysejtű vagy többsejtű paraziták elpusztítására hivatott sejt. A granulumaiban tárolt és termelt anyagai hatékonyak az eukariota paraziták ellen. Egyes gyulladási és allergiás folyamatokban is kulcsszerepet játszanak. HLA Human Leukocyte Antigen, az emberi MHC gének másik megnevezése. Emberben 3 féle MHC I molekulát kódoló gén található, melyeket HLA-A, HLA-B, HLA-C néven említenek. Az MHC II molekulákat a HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR génrégiók kódolják. humorális immunválasz Nem közvetlenül az immunrendszer sejtjei, hanem oldatban levő különféle molekulák által közvetített immunválasz (pl. ellenanyagok, antimikrobiális fehérjék vagy a komplement fehérjék segítségével létrejövő immunválasz) interleukin Fehérvérsejtek (leukociták) citokinje interferon Jellemzően az antivirális immunválaszban fontos szerepet játszó citokin intracelluláris Sejten belüli. invariáns lánc (Ii) Az invariáns lánc az MHC II molekulák érési folyamatában vesz részt. Az endoplazmatikus retikulumban (ER –ban) az MHC II molekulához kapcsolódva legfőbb feladata megakadályozni, hogy az ER-on belüli peptidek kapcsolódjanak az MHC II molekulákhoz. 83 izotípus Az ellenanyagok konstans doménjeinek eltérései alapján ezeket néhány csoportba, osztályba vagy izotípusba lehet besorolni. Az emberi ellenanyagokat a nehéz láncuk konstans doménjei alapján 5 fő osztályba (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE), könnyű láncaikat 2 osztályba (kappa, lambda) sorolják. A különféle ellenanyag (nehézlánc) izotípusok eltérő hatékonysággal indukálnak egyes effektor funkciókat. Izotípusnak nevezik az alosztályokat is. kemokin A sejtek irányított vándorlásában (kemotaxisban) és gyakran az aktiválásukban is szerepet játszó citokin. kemotaktikus faktor Kemokin hatású anyag, ami nem sorolható a sejtek által termelt kemokinek közé. Ilyenek például egyes komplement fehérjék hasítási termékei. keresztprezentáció (krossz-prezentáció) Exogén eredetű antigének megjelenítése MHC I molekulák segítségével. A dendritikus sejtek képesek rá. komplement receptorok A komplement rendszer egyes tagjait, ezek hasított aktivált formáját felismerő receptorok. komplement rendszer A veleszületett humorális immunválaszhoz sorolt kb. 30 fehérje, melyek egy része proenzim, más részük PAMP felismerésre képes. Aktiválódásuk során képesek egymás további kaszkádszerű aktiválására. A komplement molekulák hasítási termékei opszoninként funkcionálhatnak, gyulladást indukálhatnak, és képesek direkt módon elpusztítani az őket aktiváló patogéneket. leukocita Fehérvérsejt, azaz az immunrendszer sejtje. Ide soroljuk pl. a granulocitákat, a monocitákat, makrofágokat, dendritikus sejteket, NK sejteket, hízósejteket, a T és B limfocitákat. limfocita Egyszerű mikroszkópos hasonlóság: a nagy sejtmag és minimális citoplazma jelenléte alapján egy csoportba sorolt sejtek. A limfoid sejt differenciációs útvonalon létrejött különféle funkciójú fehérvérsejtek. Ide tartoznak az adaptív immunválasz B és T limfocitái és a természetes immunválasz NK sejtjei. 84 LPS, lipopoliszacharid Jellemzően gram negatív baktériumok sejtfalát határoló külső membránjában található. A lipidmembrán felépítésében is részt vevő lipid molekulákhoz kovalens módon jellegzetes oligo, vagy poliszaharidok kapcsolódnak. makrofág Monocita eredetű, nagyméretű, fagocitózisra képes sejt. Különféle típusainak szerepe van a gyulladási folyamatokban, a szöveti regenerációban, és professzionális antigén prezentáló sejtként is funkcionálhat. másodlagos nyirokszerv Az immunogén válasz kialakulásának helye. Az adaptív immunválasz naiv sejtjei itt találkoznak az antigénnel, itt tudnak aktiválódni, tovább differenciálódni. MHC Major histocompatibility complex. Az antigén prezentálásában fontos szerepet játszó gén régió génjeinek összessége, szűkebb értelemben a peptideket a T sejtek számára az antigén prezentáló sejt felszínén megmutatni képes molekulák. monocita A mieloid sejt differenciálódási úthoz tartozó, vérben keringő, a limfocitáknál nagyobb, „bab” alakú sejtmaggal rendelkező fehérvérsejt típus. A makrofágok vérben található elő alakja. NK sejt Natural Killer cell. Természetes ölősejt. A természetes immunválaszhoz tartozó, fertőzött sejtek elpusztítására képes limfocita. opszonin Az opszonizáció céljára felhasznált anyag. Lehetnek ellenanyag molekulák, hasított komplement fehérjék, és más antimikrobiális anyagok is pl. a májban termelt „akut fázis fehérjék”. opszonizáció A patogének vagy az antigének megjelölése az immunrendszer effektor mechanizmusai számára. A megjelölt struktúrát az effektor mechanizmusok hatékonyabban kezelik: gyorsabban, könnyebben fagocitálják, vagy a komplement rendszer aktiválódik a hatására. őssejt Önmegújító képességgel rendelkező differenciálatlan sejttípus, amiből a legkülönfélébb más sejttípusok differenciálódhatnak. 85 PAMP Patogénre jellemző molekuláris mintázat (pathogenassociated molecular pattern), pl. bakteriális lipopoliszacharid, flagellin, virális dupla szálú RNS. parakrin hatás A kiváltó sejt közvetlen vagy közeli szomszédságát befolyásoló hatás patogén Kórokozó. Lehet egysejtű vagy többsejtű, prokariota, eukariota, vagy akár vírus is. peptid Aminosavakból álló, de jellemzően a fehérjéknél rövidebb, önálló másodlagos/harmadlagos szerkezetet kialakítani nem képes polimer. perforin Az ölő limfociták (citotoxikus T sejtek, NK sejtek) által az elpusztítandó sejtre ürített citotoxikus hatású fehérje. Polimerizátuma csatornaszerű rést üt az elpusztítandó sejt plazmamembránján. plazmasejt B sejtekből differenciálódott ellenanyag termelő sejt. primer nyirokszerv Lásd elsődleges nyirokszerv. primer immunválasz Elsődleges immunválasz. Az adaptív immunrendszer első találkozása az antigénnel. A szervezet első találkozása antigénnel, kórokozóval. A naiv limfociták aktivációjához vezető folyamatokat értjük alatta. proenzim Más néven zimogén. Inaktív enzim vagy enzim prekurzor, amit valamilyen biokémiai folyamatnak aktiválnia kell a működéséhez. Ilyen lehet a komplement rendszer enzimfehérjéi esetében az egyes komponensek egymás részleges proteolitikus hasításai. professzionális antigén prezentáló sejt Lásd hivatásos antigén prezentáló sejt. proteaszóma Fehérjék lebontására szakosodott, a citoplazmában található cilindrikus formájú összetett enzim komplex. Minden eukarióta sejtre és egyes baktériumokra is jellemző. A sejt szükségtelenné vált fehérjéinek lebontásában van szerepe. Immunológiai szempontból lényeges, hogy főként ez állítja elő az MHC I molekulákon prezentálódó peptideket. protein Lásd fehérje. PRR Mintázat felismerő receptor (pattern recognition receptor) szekunder nyirokszerv Lásd másodlagos nyirokszerv szolubilis oldott 86 természetes immunitás Veleszületett immunitás. Már a születés előtt kialakuló, a patogénekre jellemző, vagy veszélyre utaló struktúrákat felismerő immunválasz. TCR T cell receptor. A T sejtek antigén receptor komplexuma. TNF Tumor nekrózis faktor. Az immunrendszer többféle sejttípusa által is termelt, sokféle hatású citokin. Többféle típusa van, ha nincs külön megjelölése a TNF-α –át értik alatta. Gyulladási folyamatokban termelődhet, sejtaktiváló, vagy sejtpusztító hatása is lehet. Toxin Méreganyag. Immunológiai szempontból a különféle élőlények, baktériumok méreganyagai antigénként is viselkedhetnek, ellenük ellenanyag termelés indulhat meg. T sejt Lásd T limfocita. T limfocita Antigén receptorral rendelkező sejt. Többféle funkciójú típusai vannak. Egyesek fertőzött, patogén hordozó sejtek elpusztítására képesek, mások az immunválasz lefolyását befolyásolják, vagy teszik hatékonyabbá. zimogén Lásd proenzim.