Influencia de agentes Tensioactivos sobre la velocidad de disolución de comprimidos

CATEDRA DE FARMACIA GALENICA Pro!. Dr. E. SELLÉS INFLUENCIA DE AGENTES TENSIOACTIVOS SOBRE LA VELOCIDAD DE DISOLUCION DE COMPRIMIDOS * POR J. SÁNCHEZ-MoRCILLO y E. SELLÉS RESUMEN En el presente trabajo se estudia la infiuencia que los agentes tensio activos ejercen sobre la velocidad de disolución de comprimidos, y por tan to sobre su disponibilidad "in vitro". Para ello se han elaborado sIete series de comprimidos de f.enilbuta zona en los que se han incluido Tween 80 Y Lauril sulfato sódico en di versas etapas de su fabricación. Se han sometido a ensayos de disolución utilizando un dispositivo automático de flujo continuo, y se ha obser vado un gran aumento de la misma, mayor en el caso del Laurilsulfato só dico, y especialmente cuando el tensioactivo va adicionado al aglutinante. La valoración cuantitativa de f,enilbutazona en les ·comprimidos y en la disolución final permite apreciar la total liberación de la sustancia me dicamentosa. SUMMARY In the present work we study the influence of "surfactants" on the dlssolution speed nf tabIets, thus, on its availability "in vitro". We have elaborated seven series of Phenylbutazone tablets with Tween 80 and sodium Lauryl Sulfate added at diff.er,ent steps of its manufactu ringo They were subjeted to dissolution tests using an automatic disposi tive of continuous flux, and a great increase of ,H was observed, greater With Sodlum Lauryl Sulfate and specially when the surfactants was added to the binding agent. The quantitative appraisemeni of Phenybutazone, in the tablets and final dissolution allows to stimate the total release of the drug. (*) El presente trabajo ha sido realizado con una Beca del Fondo Lepetit para ayuda y fomento de la investigación médico-farmacéutica. Agradecemos sinceramente dicha concesión merced a la cual ha sido Posible su elaboración. Ha sido presentado al 1 Congreso Nacional de Biofarmacia y Farma cocinética. Barcelona. Mayo 1975. Ars Pharmacéutica. Tomo XVII. Núm. 1. Enero 1976. 98 ARS PHARMACEUTICA I.-INTRODUCCION Existen una serie de factores qUe actúan sobre la bio disponibilidad del medicamento; algunos de ellos, dependientes del individuo, son prácti camente incontrolables, pero no los restantes, condicionados por la sus tancia medicamentosa y excipientes, factores físico-químicos, y por el pro cedimiento ,empleado ,en su elaboración, factores tecnológicos. Muchos de estos factores ya han sido ampliamente estudiados. Pero existen 'Otros cu ya indudable influencia sobre la velocidad de disolución de formas farma céuticas, no ha sido sucientemente comprobada. Son los tensioactivos, muy utilizados en la tecnología farmacéutica en general, como tales, por sus propiedades típicamente emulgentes, pero poco empleados en la elaboracíón de comprimidos. En general, los tensioaetivos pueden actuar sobre la velocidad de disolución por tres mecanismos diferentes: l.-Aumentando la solubilidad de la sustancia medicamentosa. 2.-Aumentando el area superficial. 3.-Actuando como humectantes. El aumento de la solubilidad de la sustancia medicamentosa tiene lu gar cuando el tensioactivo se ,encuentra a una concentración superior a la micelar critica, según .indican diversos autores: BATES y cols. O,), WURS TER y POLLI (2), TAYLOR y WURSTER (3) y SING y cols. (4). HIGUCHI (5), ba sándose en la ecuación de NOYES y WHITNEY (6) ya lo predijo y GIBALDI Y cols. (7) lo confirmaron posteriormente. NAKAGAWA (8) realiza un estudio de este tipo empleando tirotricina y Tween 80. Indica que diversas can tidades de la primera son solubilizadas por ,el segundo, bajo la íncorpo mción en solución para ,emulsiones, pomadas o Cápsulas gelatinosas, o bien evaporando la fase acuosa y utilizando el residuo seco en formulacio nes de comprimidos o pomadas. La incorporación de tensioactiv03, en proporCión inferior a la que co rresponde a la concentración micelar crítica, aumenta la superficie de la sustancia medicamentosa como consecuencia de la disminución de la ten sión interfacial. También ha sido comprobado ,esto por varios autores, WURSTER y SELTZ (9), TAYLOR y WURSTER (3), LEVY y GUMTOW (10), WEINTRAUB y GIBALDI (11) Y FINHOLT y SOLVANG (12). La incorporación de un tensioactivo en la formulación tiene como fin favorecer la penetración del agua, venciendo la hidrofobia que presentan algunos de los coadyuvantes empleados y de este modo favorecer la disgregación y por tanto su posterior disolución. Con este fin se han venido empleando desde hace tiempo; así, AWE y GELBRECH (13) observan que la incorporación de laurilsulfato sódico a un granulado mejora la disgrega ción del comprimido. COOPER y BRECH (14) realizan un estudio similar in corporando el tensioactivo en diversas etapas de la fabricación del com primido y encontraron en todos lo.s casos un aumento de la disgregación, mayor cuando el tensioactivo se añade sobre el granulado. ARADI (15) obser v'a también un aumento de la disgregación en ,comprimidos a los que ha bía añadido diversos tipos de tween. A conclusiones similares llegan WOLFF y coIs. (16), y WARD Y TRACHTENBERG (17). ARS PHARMACEUTICA 99 Se resaltan finalmente algunoS' trabajos en los que se han empleado diversos tensioactivos para favorecer la velocid-ad de disolución y que sir ven de precedente al estudio que aqui se realiza. YEN (18) ensaya compri midos de triantareno a lo.s que incorpora tween 20 y laurilsulfato sódico y observan un -aumento notable de la velocidad de disolución. GANDERTON (100 utiliza los dos tensioactivos mencionados en comprimidos de fenindio na y obtienen resultados similares. CHODKOSKA-GRANICKA y KROWCZYNSKI (20, 21) llegan a las mismas conclusiones e indican que el aumento de la ve locidad de disolución es debido a que los tensioactivos originan una dis minución del carácter hidrófobo del lubricante y un aumento de la solu bilidad de la sustancia medicamentosa. n.-OBJETO y PLAN DE TRABAJO Ante estos hechos mencionados y habiendo observado que en la ma yoria de los casos la incorporación de un agente tensioactivo en la for mulación de un comprimido aumenta su velocidad de disolución se corro bora en el presente trabajo la intluencia de los tensioactivos en compri midos de fenilbutazona. 'Para ello se han elaborado varias series de com primidos, una normal y las restantes con dos tipos distintos de tensio activos incorporados a su vez en diversas etapas de la fabricación. Todos ellos han sido sometidos a un ensayo de dosificación para comprobar su contenido en sustancia medicamentosa, y a una prueba de dIsolución que nos indicará la intluenda del tensioactivo sobre la velocidad de la misma. Por su insolubilidad se ha elegida la fenilbutazona como sustancia me dicamentosa, y como agentes tensioactivo.s el tween 80 y el laurilsulfato sódico, por ser de uso muy corriente en la tecnología farmacéutica. Para estudiar la etapa de la fabricación donde la incorporación del tensioacti vo origine mejores resultados, se han adicionado estos -en diversas fases; a la sustancia medicamentosa, en el líquido aglutinante y sobre el gra nulado. Finalmente, se ha efectuado un cálculo de la cinética que presentan los comprimidos al disolverse, con Objeto de determinar el tipo de proce so a que corresponde y las ecuacion� que lo rigen. III.-PARTE EXPERIMENTAL l.-COMPRIMIDOS Los com'primidos elaborados tienen 100 mg de fenilbutazona por uni dad, que corresponde a la dosificación prescrita por la U.S.S. XVIII (22). Para la elaboración de los comprimidos se ha seguido la formulación in dicada por ROTTGLIA (23), excepto en lo que a sustancia activa y tensioac tivo se refiere. Para 2.000 comprimidos de 400 mg de peso total y 100 mg dE' sustancia activa ha resultado la siguiente fórmula: 100 ARS PHARMACEUTICA I.-Fenilbutazona Almidón H.-Engrudo almidón 100/0 HI.-A lmidón desecado Talco Estearato magnésico IV.-Tensioactivo 200 g 500 g 200 g 60 g 8 g 4 g 8 g El procedimiento general de fabricación ha sido el siguiente: Se mez clan los componentes de I en un cilindro mezclador DOMENECH, se hume decen con H 'en un agitador planetario BONALS, Se granula la masa obte nida en una granuladora ERWEKA y se deseca el granulado obtenido en una estufa de desecación BONALS con circulación de aire. Se homogeneiza é'1 granulado y se mezcla ,con los componentes de IH . . Se comprime en máquina excéntrica BONALS ·con punzones cóncavos de 1 cm de diámetro. La incorporación del tensioactivo se hace en diferentes momentos de la elaboración de los comprimides, que dará lugar a las diversas series que se estudian. Se incorpora; bien a la sustancia medicamentosa, previa dilución en agua y posterior desecación de la mezcla obtenida, o disuelto en la mezcla aglutinante, o bien pulverizando su solución alcohólica sobre el granulado, en el bembo de gragear, evaporando a continuación el disol vente y procediendo a la compresión. Los tensioactivos utilizados han sido el tween 80 y el laurilsulfato só dico, por lo que en total se han obtenido siete lotes de comprimidos (seis con tensioactivo y uno normal). Las cantidades de tensioactivo empleadas corresponden al 1 % del peso total del comprimido, que equivalen a una de las proporciones más empleadas por diversos autores 05-18) en estudios de este tipo. En el cuadro I se erdenan los d.iversos lotes obtenidos, tensioactivo que contienen y el lugar de su incorporación. Lote núm. 1 2 3 4 5 6 7 CUADRO I Tensioacti vos Tween 80 + + + Laurilsulfato sódico + + + Incorporado a Fenilbutazona Aglutinante Granulado Fenilbutazona Aglutinante Granulado ARS PHARMACEUTICA 101 2._ENSAYOS 2.1.-Dosificación Para la valoración del contenido en fenilbutazona de los comprimidos elaborados se ha seguido el método propuesto por la F. Internacional (24) qUe consiste ,en valorar con hidróxido sódico 0,1 N. para ello se parte de 20 comprimidos, se pesan y se -pulverizan. El peso de polvo que contenga 1 g de fenilbutazona se extrae eon 30, 10 Y 10 mI de acetona calentada. Se mezclan los líquidos extractivos y se valoran con hidróxido sódico O,IN, empleando fenolftaleina -como indicador, y se continúa la valoración hasta que ,el color rosa persista por lo menos treinta segundos. Se hace una prueba en blanco y la diferencia entre las dos valoraciones corresponde a la cantidad de álcali necesitado para neutralizar la fenilbutazona. 1 mI de hidróxido sódico 0,1 N corresponde a 0,03084 g de fenilbutazona. Con objeto de tener un valor de dosificación -estadisticamente repre sentativo, el ensayo de valoración se ha realizado en cinco porCiones de polvo de -cada tipo de -comprimidos. Los valores medios de cada uno de ellos se exponen en el cuadro II. CUADRO II Lote Hidróxido sódico Dosificación núm. (mI) (%) 1 32,2 99,30 2 32,0 98,68 3 35,0 100,23 4 32 98,68 5 32 98,68 6 33 101,77 7 33 101,80 De los resultados anteriores se desprende que los comprimidos pre sentan una dosificación muy aceptable y por -supuesto dentro de los li mites prefijadas por la U. S. P. XVIII (22). Los normales, sin tensioac-tivo, (lote núm. 1� contienen un 99,30 por ciento de fenilbutazona, que concuerda prácticamente con la cantidad teó rica, y en los restantes la desviación es mínima, siendo las mayorés 1,77 Y·1,3,2 por dento por ,exceso y por defecto, respectivamente. Por tanto, la elaboración de los comprimidos ha sido adecuada, no -existiendo inte racción entre la sustancia medicamentosa y los ten sic activos. 2.2.-Disolución Para estos ensayos se ha utilizado un dispositivo automático de flUjo continuo empleado en trabajos precedentes (25-27) que consta, en esencia, de un dispositivo de disolución acoplado a un sistema analizador. 102 ARS PHARMACEUTICA Se ha utilizado el ERWEKA tipo AT3 (28), Y Espectrofotómetro U-VIS PERKIN-ELMER modo Hitachi 124, de un campo de trabajo entre 190 y 800 milimicras. Célula de flujo contínuo de 0,5 cm de espesor y registrador. El conjunto va intercalado en el -circuito recorrido por el líquido de disolución, entre el depósito de ,reserva y el intestino artificial de vidrio. 2.2.1.-Técnica La bomba impulsora hace pasar al intestino el líquido de disolución previamente calentado a 37°, a través de la célula de flujo continuo. Se selecciona la longitud de onda a la cual tiene el máximo de ,extinción la sustancia medicamentosa, y se introducen en el intestino los comprimidos. En el registrador aparece la curva correspondiente a las extinciones o absorciones que va presentando el líquido de disolución en función del tiempo. 2.2.2.-Condiciones del ensayo Se ha comprobado que la velocidad idónea de giro del intestino es de 20 vueltas/minuto, pues proporciona a los comprimidos un movimiento de intensidad equivalente al transmitido por otros dispositivos análogos. Como líquida de disolución se ha utilizado 2,5 L de jugo intestinal artificial U.S.P. (293), sin enzimas, prescrito por la citada farmacopea para el ,ensayo de disolución de este tipo de comprimidos. La longitud de onda seleccionada ha sido de 265 nm por ser en la que presenta el máximo de absorción la fenilbutazona. Con objeto de tener un valor .In'edio, estadísticamente representativo de las valoracicnes, se han hecho 10 determinaciones individuales de com primidos para cada lote 2.2.3.-Resultados Sabiendo que la absorción específica de la fenilbutazona ,es 66,5 a 265 nm (30) se obtienen, a partir de las curvas de absorbancia-tt.empo, que corresponden a los líquidos de disolución, las concentraciones de fenil butazcna y a partir de éstas las curvas de disolución. En los Cuadros III y IV se exponen los resultados obtenidos para los comprimidos que contienen Tween 80 y laurilsulfato sódico, respectivamen te, junto a los que corresponden a los comprimidos normales. Con los datos anteriores se procede a las correspondientes representa ciones gráficas '(Fig. 1 y 2) en las que se exponen, frente a los comprimi dos normales, las curvas de cesión presentadas por los que lleven Tween 80 y lausilsulfato sódico, respectivamente. ARS PHARMACEUTICA 103 CUADRO III MUESTRAS TIEMPOS 1 2 3 4 (minutos) Abs. C(%,) Abs. C(%) Abs. C(%) Abs. C(%) O O O O O O O O O 5 0,30 24,0 0,60 48,0 1,02 81,6 0,40 32,0 10 0,70 56,0 0,90 72,0 1,19 95,2 0,80 64,0 15 0,85 68,0 0,98 78,4 1,24 99,8 0,90 72,0 20 0,95 76,0 1,01 80,8 0,95 76,0 30 1,05 84,0 1,06 84,8 1,15 92,0 40 1,10 88,0 1,10 88,0 1,22 97,6 50 1,20 96,0 1,15 92,0 60 1,23 98,4 1,22 97,6 CUADRO IV MUESTRAS TIEMPOS 1 2 3 4 (minutos) Abs. C(%) Abs. C(%) Abs. C(%) Abs. C(%) O O O O O O O O O 5 0,30 24,0 0,80 64,0 1,06 84,8 0,85 68,0 10 0,70 56,0 1,10 88,0 1,24 99,2 1,15 92,0 15 0,85 68,0 1.22 97,6 1,26 100,8 1,19 95,2 20 0,95 76,0 1,22 97,6 30 1,05 84,0 1,25 100,0 40 1,10 88,0 1,26 100,8 50 1,20 96,0 60 1,23 98,4 2 O 10 80 20 10 2 _._3 ---- __ •• __ 20 - -- -- � ---- -- -- -- -- �4�. � , .. = ... � .... -- .. 3 O ",,,,,,,, 4 O ó O 6 O f le. I 2 o 30 40 f le. 2 r I E M P O S 1 5--- � --------= ......................... 50 60 TIEMPOS ARS PHARMACEUTICA 105 De la observación de los ·Cuadros y figuras anteriores se comprueba que, en general, los tensioactivos aumentan la velocidad de disolución de los comprimidos ·en cuyas formulacíones se han incluido, cuyo efecto es más acusado con el laurilsulfato sódico que con el Tween 80. Se observa también que la incorporación del tensioactivo en el aglutinante produce un mayor aumento de la velocidad de disolución que cuando éste tiene lugar en otras etapas de la fabricación (formulaciones 3 y 6), aunque este ·efecto es más acusado con el T\veen 80 que con el laurilsulfato sódico. Con objeto de comprobar lo anterior, se han reunido los parámetros más interesantes de la disolución (T60 = TIempo necesario para que los comprimdos cedan el 60 por ciento de la sustancia medicamentosa que contienen, Tloo = Tiempo necesario para que cedan el 100 por ciento y CIOO = Cantidad máxima cedida en el Tloo) en el cuadro siguiente (V) cuya representación gráfica, mediante el sistema de barras, aparece en las figu ras 3 y 4. Formulaciones (núm.) 1 Z 8. 1 2 3 4 5 6 7 CUADRO V Too (minutos) 12' 9' 4' 8' 4' 3' 4'30" F I G . 3 TlOO CIOO (minutos) (%<) 60' 98,40 60' 97'60 15' 99,80 40' 97,60 15' 97,60 15' 100,80 40' 100,80 . 6 lOTES