Influencia de agentes Tensioactivos sobre la velocidad de disolución de comprimidos

CATEDRA DE FARMACIA GALENICA P o!. D . E. SELLÉS INFLUENCIA DE AGENTES TENSIOACTIVOS SOBRE LA VELOCIDAD DE DISOLUCION DE COMPRIMIDOS * POR J. SÁNCHEZ-MoRCILLO y E. SELLÉS RESUMEN En el p esen e abajo se es udia la in iuencia que los agen es ensio ac i os eje cen sob e la elocidad de disolución de comp imidos, y po an o sob e su disponibilidad "in i o". Pa a ello se han elabo ado sIe e se ies de comp imidos de .enilbu a zona en los que se han incluido Tween 80 Y Lau il sul a o sódico en di e sas e apas de su ab icación. Se han some ido a ensayos de disolución u ilizando un disposi i o au omá ico de lujo con inuo, y se ha obse  ado un g an aumen o de la misma, mayo en el caso del Lau ilsul a o só dico, y especialmen e cuando el ensioac i o a adicionado al aglu inan e. La alo ación cuan i a i a de ,enilbu azona en les ·comp imidos y en la disolución inal pe mi e ap ecia la o al libe ación de la sus ancia me dicamen osa. SUMMARY In he p esen wo k we s udy he in luence o "su ac an s" on he dlssolu ion speed n abIe s, hus, on i s a ailabili y "in i o". We ha e elabo a ed se en se ies o Phenylbu azone able s wi h Tween 80 and sodium Lau yl Sul a e added a di .e ,en s eps o i s manu ac u ingo They we e subje ed o dissolu ion es s using an au oma ic disposi i e o con inuous lux, and a g ea inc ease o ,H was obse ed, g ea e Wi h Sodlum Lau yl Sul a e and specially when he su ac an s was added o he binding agen . The quan i a i e app aisemeni o Phenybu azone, in he able s and inal dissolu ion allows o s ima e he o al elease o he d ug. (*) El p esen e abajo ha sido ealizado con una Beca del Fondo Lepe i pa a ayuda y omen o de la in es igación médico- a macéu ica. Ag adecemos since amen e dicha concesión me ced a la cual ha sido Posible su elabo ación. Ha sido p esen ado al 1 Cong eso Nacional de Bio a macia y Fa ma cociné ica. Ba celona. Mayo 1975. A s Pha macéu ica. Tomo XVII. Núm. 1. Ene o 1976. 98 ARS PHARMACEUTICA I.-INTRODUCCION Exis en una se ie de ac o es qUe ac úan sob e la bio disponibilidad del medicamen o; algunos de ellos, dependien es del indi iduo, son p ác i camen e incon olables, pe o no los es an es, condicionados po la sus ancia medicamen osa y excipien es, ac o es ísico-químicos, y po el p o cedimien o ,empleado ,en su elabo ación, ac o es ecnológicos. Muchos de es os ac o es ya han sido ampliamen e es udiados. Pe o exis en 'O os cu ya indudable in luencia sob e la elocidad de disolución de o mas a ma céu icas, no ha sido sucien emen e comp obada. Son los ensioac i os, muy u ilizados en la ecnología a macéu ica en gene al, como ales, po sus p opiedades ípicamen e emulgen es, pe o poco empleados en la elabo acíón de comp imidos. En gene al, los ensioae i os pueden ac ua sob e la elocidad de di- solución po es mecanismos di e en es: l.-Aumen ando la solubilidad de la sus ancia medicamen osa. 2.-Aumen ando el a ea supe icial. 3.-Ac uando como humec an es. El aumen o de la solubilidad de la sus ancia medicamen osa iene lu ga cuando el ensioac i o se ,encuen a a una concen ación supe io a la micela c i ica, según .indican di e sos au o es: BATES y cols. O,), WURS TER y POLLI (2), TAYLOR y WURSTER (3) y SING y cols. (4). HIGUCHI (5), ba sándose en la ecuación de NOYES y WHITNEY (6) ya lo p edijo y GIBALDI Y cols. (7) lo con i ma on pos e io men e. NAKAGAWA (8) ealiza un es udio de es e ipo empleando i o icina y Tween 80. Indica que di e sas can idades de la p ime a son solubilizadas po ,el segundo, bajo la ínco po mción en solución pa a ,emulsiones, pomadas o Cápsulas gela inosas, o bien e apo ando la ase acuosa y u ilizando el esiduo seco en o mulacio nes de comp imidos o pomadas. La inco po ación de ensioac i 03, en p opo Ción in e io a la que co esponde a la concen ación micela c í ica, aumen a la supe icie de la sus ancia medicamen osa como consecuencia de la disminución de la en sión in e acial. También ha sido comp obado ,es o po a ios au o es, WURSTER y SELTZ (9), TAYLOR y WURSTER (3), LEVY y GUMTOW (10), WEINTRAUB y GIBALDI (11) Y FINHOLT y SOLVANG (12). La inco po ación de un ensioac i o en la o mulación iene como in a o ece la pene ación del agua, enciendo la hid o obia que p esen an algunos de los coadyu an es empleados y de es e modo a o ece la dis- g egación y po an o su pos e io disolución. Con es e in se han enido empleando desde hace iempo; así, AWE y GELBRECH (13) obse an que la inco po ación de lau ilsul a o sódico a un g anulado mejo a la disg ega ción del comp imido. COOPER y BRECH (14) ealizan un es udio simila in co po ando el ensioac i o en di e sas e apas de la ab icación del com p imido y encon a on en odos lo.s casos un aumen o de la disg egación, mayo cuando el ensioac i o se añade sob e el g anulado. ARADI (15) obse  'a ambién un aumen o de la disg egación en ,comp imidos a los que ha bía añadido di e sos ipos de ween. A conclusiones simila es llegan WOLFF y coIs. (16), y WARD Y TRACHTENBERG (17). ARS PHARMACEUTICA 99 Se esal an inalmen e algunoS' abajos en los que se han empleado di e sos ensioac i os pa a a o ece la elocid-ad de disolución y que si  en de p eceden e al es udio que aqui se ealiza. YEN (18) ensaya comp i midos de ian a eno a lo.s que inco po a ween 20 y lau ilsul a o sódico y obse an un -aumen o no able de la elocidad de disolución. GANDERTON (100 u iliza los dos ensioac i os mencionados en comp imidos de enindio na y ob ienen esul ados simila es. CHODKOSKA-GRANICKA y KROWCZYNSKI (20, 21) llegan a las mismas conclusiones e indican que el aumen o de la e locidad de disolución es debido a que los ensioac i os o iginan una dis minución del ca ác e hid ó obo del lub ican e y un aumen o de la solu bilidad de la sus ancia medicamen osa. n.-OBJETO y PLAN DE TRABAJO An e es os hechos mencionados y habiendo obse ado que en la ma yo ia de los casos la inco po ación de un agen e ensioac i o en la o  mulación de un comp imido aumen a su elocidad de disolución se co o bo a en el p esen e abajo la in luencia de los ensioac i os en comp i midos de enilbu azona. 'Pa a ello se han elabo ado a ias se ies de com p imidos, una no mal y las es an es con dos ipos dis in os de ensio ac i os inco po ados a su ez en di e sas e apas de la ab icación. Todos ellos han sido some idos a un ensayo de dosi icación pa a comp oba su con enido en sus ancia medicamen osa, y a una p ueba de dIsolución que nos indica á la in luenda del ensioac i o sob e la elocidad de la misma. Po su insolubilidad se ha elegida la enilbu azona como sus ancia me dicamen osa, y como agen es ensioac i o.s el ween 80 y el lau ilsul a o sódico, po se de uso muy co ien e en la ecnología a macéu ica. Pa a es udia la e apa de la ab icación donde la inco po ación del ensioac i o o igine mejo es esul ados, se han adicionado es os -en di e sas ases; a la sus ancia medicamen osa, en el líquido aglu inan e y sob e el g a nulado. Finalmen e, se ha e ec uado un cálculo de la ciné ica que p esen an los comp imidos al disol e se, con Obje o de de e mina el ipo de p oce so a que co esponde y las ecuacion� que lo igen. III.-PARTE EXPERIMENTAL l.-COMPRIMIDOS Los com'p imidos elabo ados ienen 100 mg de enilbu azona po uni dad, que co esponde a la dosi icación p esc i a po la U.S.S. XVIII (22). Pa a la elabo ación de los comp imidos se ha seguido la o mulación in dicada po ROTTGLIA (23), excep o en lo que a sus ancia ac i a y ensioac i o se e ie e. Pa a 2.000 comp imidos de 400 mg de peso o al y 100 mg dE' sus ancia ac i a ha esul ado la siguien e ó mula: 100 ARS PHARMACEUTICA I.-Fenilbu azona Almidón H.-Eng udo almidón 100/0 HI.-A lmidón desecado Talco Es ea a o magnésico IV.-Tensioac i o 200 g 500 g 200 g 60 g 8 g 4 g 8 g El p ocedimien o gene al de ab icación ha sido el siguien e: Se mez clan los componen es de I en un cilind o mezclado DOMENECH, se hume decen con H 'en un agi ado plane a io BONALS, Se g anula la masa ob e nida en una g anulado a ERWEKA y se deseca el g anulado ob enido en una es u a de desecación BONALS con ci culación de ai e. Se homogeneiza é'1 g anulado y se mezcla ,con los componen es de IH . . Se comp ime en máquina excén ica BONALS ·con punzones cónca os de 1 cm de diáme o. La inco po ación del ensioac i o se hace en di e en es momen os de la elabo ación de los comp imides, que da á luga a las di e sas se ies que se es udian. Se inco po a; bien a la sus ancia medicamen osa, p e ia dilución en agua y pos e io desecación de la mezcla ob enida, o disuel o en la mezcla aglu inan e, o bien pul e izando su solución alcohólica sob e el g anulado, en el bembo de g agea , e apo ando a con inuación el disol en e y p ocediendo a la comp esión. Los ensioac i os u ilizados han sido el ween 80 y el lau ilsul a o só dico, po lo que en o al se han ob enido sie e lo es de comp imidos (seis con ensioac i o y uno no mal). Las can idades de ensioac i o empleadas co esponden al 1 % del peso o al del comp imido, que equi alen a una de las p opo ciones más empleadas po di e sos au o es 05-18) en es udios de es e ipo. En el cuad o I se e denan los d.i e sos lo es ob enidos, ensioac i o que con ienen y el luga de su inco po ación. Lo e núm. 1 2 3 4 5 6 7 CUADRO I Tensioac i os Tween 80 + + + Lau ilsul a o sódico + + + Inco po ado a Fenilbu azona Aglu inan e G anulado Fenilbu azona Aglu inan e G anulado ARS PHARMACEUTICA 101 2._ENSAYOS 2.1.-Dosi icación Pa a la alo ación del con enido en enilbu azona de los comp imidos elabo ados se ha seguido el mé odo p opues o po la F. In e nacional (24) qUe consis e ,en alo a con hid óxido sódico 0,1 N. pa a ello se pa e de 20 comp imidos, se pesan y se -pul e izan. El peso de pol o que con enga 1 g de enilbu azona se ex ae eon 30, 10 Y 10 mI de ace ona calen ada. Se mezclan los líquidos ex ac i os y se alo an con hid óxido sódico O,IN, empleando enol aleina -como indicado , y se con inúa la alo ación has a que ,el colo osa pe sis a po lo menos ein a segundos. Se hace una p ueba en blanco y la di e encia en e las dos alo aciones co esponde a la can idad de álcali necesi ado pa a neu aliza la enilbu azona. 1 mI de hid óxido sódico 0,1 N co esponde a 0,03084 g de enilbu azona. Con obje o de ene un alo de dosi icación -es adis icamen e ep e sen a i o, el ensayo de alo ación se ha ealizado en cinco po Ciones de pol o de -cada ipo de -comp imidos. Los alo es medios de cada uno de ellos se exponen en el cuad o II. CUADRO II Lo e Hid óxido sódico Dosi icación núm. (mI) (%) 1 32,2 99,30 2 32,0 98,68 3 35,0 100,23 4 32 98,68 5 32 98,68 6 33 101,77 7 33 101,80 De los esul ados an e io es se desp ende que los comp imidos p e sen an una dosi icación muy acep able y po -supues o den o de los li mi es p e ijadas po la U. S. P. XVIII (22). Los no males, sin ensioac- i o, (lo e núm. 1� con ienen un 99,30 po cien o de enilbu azona, que concue da p ác icamen e con la can idad eó ica, y en los es an es la des iación es mínima, siendo las mayo és 1,77 Y·1,3,2 po den o po ,exceso y po de ec o, espec i amen e. Po an o, la elabo ación de los comp imidos ha sido adecuada, no -exis iendo in e acción en e la sus ancia medicamen osa y los en sic ac i os. 2.2.-Disolución Pa a es os ensayos se ha u ilizado un disposi i o au omá ico de lUjo con inuo empleado en abajos p eceden es (25-27) que cons a, en esencia, de un disposi i o de disolución acoplado a un sis ema analizado . 102 ARS PHARMACEUTICA Se ha u ilizado el ERWEKA ipo AT3 (28), Y Espec o o óme o U-VIS PERKIN-ELMER modo Hi achi 124, de un campo de abajo en e 190 y 800 milimic as. Célula de lujo con ínuo de 0,5 cm de espeso y egis ado . El conjun o a in e calado en el -ci cui o eco ido po el líquido de disolución, en e el depósi o de , ese a y el in es ino a i icial de id io. 2.2.1.-Técnica La bomba impulso a hace pasa al in es ino el líquido de disolución p e iamen e calen ado a 37°, a a és de la célula de lujo con inuo. Se selecciona la longi ud de onda a la cual iene el máximo de ,ex inción la sus ancia medicamen osa, y se in oducen en el in es ino los comp imidos. En el egis ado apa ece la cu a co espondien e a las ex inciones o abso ciones que a p esen ando el líquido de disolución en unción del iempo. 2.2.2.-Condiciones del ensayo Se ha comp obado que la elocidad idónea de gi o del in es ino es de 20 uel as/minu o, pues p opo ciona a los comp imidos un mo imien o de in ensidad equi alen e al ansmi ido po o os disposi i os análogos. Como líquida de disolución se ha u ilizado 2,5 L de jugo in es inal a i icial U.S.P. (293), sin enzimas, p esc i o po la ci ada a macopea pa a el ,ensayo de disolución de es e ipo de comp imidos. La longi ud de onda seleccionada ha sido de 265 nm po se en la que p esen a el máximo de abso ción la enilbu azona. Con obje o de ene un alo .In'edio, es adís icamen e ep esen a i o de las alo acicnes, se han hecho 10 de e minaciones indi iduales de com p imidos pa a cada lo e 2.2.3.-Resul ados Sabiendo que la abso ción especí ica de la enilbu azona ,es 66,5 a 265 nm (30) se ob ienen, a pa i de las cu as de abso bancia- .empo, que co esponden a los líquidos de disolución, las concen aciones de enil bu azcna y a pa i de és as las cu as de disolución. En los Cuad os III y IV se exponen los esul ados ob enidos pa a los comp imidos que con ienen Tween 80 y lau ilsul a o sódico, espec i amen e, jun o a los que co esponden a los comp imidos no males. Con los da os an e io es se p ocede a las co espondien es ep esen a ciones g á icas '(Fig. 1 y 2) en las que se exponen, en e a los comp imi dos no males, las cu as de cesión p esen adas po los que lle en Tween 80 y lausilsul a o sódico, espec i amen e. ARS PHARMACEUTICA 103 CUADRO III MUESTRAS TIEMPOS 1 2 3 4 (minu os) Abs. C(%,) Abs. C(%) Abs. C(%) Abs. C(%) O O O O O O O O O 5 0,30 24,0 0,60 48,0 1,02 81,6 0,40 32,0 10 0,70 56,0 0,90 72,0 1,19 95,2 0,80 64,0 15 0,85 68,0 0,98 78,4 1,24 99,8 0,90 72,0 20 0,95 76,0 1,01 80,8 0,95 76,0 30 1,05 84,0 1,06 84,8 1,15 92,0 40 1,10 88,0 1,10 88,0 1,22 97,6 50 1,20 96,0 1,15 92,0 60 1,23 98,4 1,22 97,6 CUADRO IV MUESTRAS TIEMPOS 1 2 3 4 (minu os) Abs. C(%) Abs. C(%) Abs. C(%) Abs. C(%) O O O O O O O O O 5 0,30 24,0 0,80 64,0 1,06 84,8 0,85 68,0 10 0,70 56,0 1,10 88,0 1,24 99,2 1,15 92,0 15 0,85 68,0 1.22 97,6 1,26 100,8 1,19 95,2 20 0,95 76,0 1,22 97,6 30 1,05 84,0 1,25 100,0 40 1,10 88,0 1,26 100,8 50 1,20 96,0 60 1,23 98,4 2 O 10 80 20 10 2 _._- 3 ---- __ •• __ 20 - -- -- � ---- -- -- -- -- �4�. � , .. = ... � .... -- .. 3 O ",,,,,,,, 4 O ó O 6 O le. I 2 o 30 40 le. 2 I E M P O S 1 5--- � --------= ......................... 50 60 TIEMPOS ARS PHARMACEUTICA 105 De la obse ación de los ·Cuad os y igu as an e io es se comp ueba que, en gene al, los ensioac i os aumen an la elocidad de disolución de los comp imidos ·en cuyas o mulacíones se han incluido, cuyo e ec o es más acusado con el lau ilsul a o sódico que con el Tween 80. Se obse a ambién que la inco po ación del ensioac i o en el aglu inan e p oduce un mayo aumen o de la elocidad de disolución que cuando és e iene luga en o as e apas de la ab icación ( o mulaciones 3 y 6), aunque es e ·e ec o es más acusado con el T een 80 que con el lau ilsul a o sódico. Con obje o de comp oba lo an e io , se han eunido los pa áme os más in e esan es de la disolución (T60 = TIempo necesa io pa a que los comp imdos cedan el 60 po cien o de la sus ancia medicamen osa que con ienen, Tloo = Tiempo necesa io pa a que cedan el 100 po cien o y CIOO = Can idad máxima cedida en el Tloo) en el cuad o siguien e (V) cuya ep esen ación g á ica, median e el sis ema de ba as, apa ece en las igu as 3 y 4. Fo mulaciones (núm.) 1 Z 8. 1 2 3 4 5 6 7 CUADRO V Too (minu os) 12' 9' 4' 8' 4' 3' 4'30" F I G . 3 TlOO CIOO (minu os) (%<) 60' 98,40 60' 97'60 15' 99,80 40' 97,60 15' 97,60 15' 100,80 40' 100,80 . 6 lOTES