Inhibidores potenciales de monoaminooxidasa: 4-(1-arilimidazolil) metilhidracina

DEPARTAMENTO DE QUIMICA FARMACEUTICA INHIBIDORES POTENCIALES DE MONOAMINOOXIDASA: 4-( l-ARILIMIDAZOLIL) METILHIDRACINA M.M. Herrador del Pino; J .M. López de Gregorio y 1. Saénz de Buruaga Lerena RESUMEN Se prepara N-acetil-N'- [4-(1arilimidazolil) metilén] hidracina (11) por reac ción de l-aril4-formilimidazol (1) con acetilhidracina. La reducción de 11 produce N-acetil-N' -[ 4-(1-arilimidazolil) metil] hidracina (I1I). Este último compuesto se transforma en 4-(1-arilimidazolil) metilhidracina (IV) F,0r hidrólisis con ácido clorhídrico. La configuración de 11 se estabece mediante H-RMN. SUMMARY N-Acetyl-N' -[ 4-(1-arylimidazolyl) methylene] hydrazine (11) is synthetized by reaction of l-aryl-4-forrnylimidazole (1) with acetylhydrazine. Reduction of 11 yield N-acetyl-N: [4-(arylimidazolyl) methyl] hydrazine (I1I). This compound gi ve 4-(I-arylimidazolyl) methylhydrazine (IV) by hydrolisis with hydrochloric acid. The configuration of 11 has been established by 1 H-NMR. INTRODUCCION Las propiedades inhibidoras de monoaminooxidasa de una serie de arilalquil hidracinas (1-3) y su utilidad clínica en el tratamiento de los estados depresivos, así como los estudios de QSAR sobre inhibidores enzimáticos realizados por dife rentes investigadores (4-6), nos ha llevado a la síntesis de derivados hidracínicos, donde la parte arilalqU11ica de la estructura está representada por el radical 4-(1arilimidazolil) metilo, como inhibidores potenciales de monoaminooxidasa. RESULTADOS Y DISCUSION En este trabajo se estudia la preparación de 4-(1-arilimidazolil) metilhidracina (IV). Esta preparación se ha realizado por reacción de l-aril4-formilimidazol (1) con acetilhidracina obteniéndose N-acetil-N '-[ 4-(1-arilimidazolil) metilén] hidraci na (11). La reducción de 11 se efectuó con hidrógeno sobre platino a temperatura ambiente y a la presión de 5 atm. para dar N-acetil-N'-[ 4-(1-arilimidazolil) metil] hidracina (I1I). La hidrólisis de III con ácido clorhídrico origina el compuesto IV. Ars. Pharmaceulica. Tomo XXVI. Núm. 1, 1985. 12 ARS PHARMACEUTICA ESQUEMA I CIH - N/R C-!; I 2 N/R C -!� I 2 NHNHCOCH3 NHNH2 III IV • Serie a R = p-etoxifenilo Serie b R = p-tolilo Los derivados 4-formilimidazólicos (1) se han preparado siguiendo los métodos descritos en la bibliografía (7, 8), así como la acetilhidracina (9). Los espectros de 1 H-RMN de los productos brutos de reacción en la síntesis de los compuestos na y IIb pusieron de manifiesto la presencia de los dos isómeros E y Z, siendo el isómero mayoritario el de configuración E. La separación de ambos isómeros se ha efectuado por recristalización fraccio nada en EtOH 96 % , aislándose primero el isómero Z. La configuración de estos' compuestos se ha determinado, fundamentalmente, por el estudio de sus espectros de 1 H-RMN en dimetilsulfóxido-d6. Los cambios en los desplazamientos químicos de los protones Ha' Hb, H2 Y HS para los isóme ros E y Z se recogen en la tabla 1. El mayor desapantallamiento observado para el protón imínico, Hb, en el isómero Z es característico de un protón que está en vuelto en un enlace de hidrógeno intramolecular. Parte de este desapantallamiento puede ser también resultado del efecto de la corriente anular del anillo imidazóli ca, puesto que el protón imínico está dentro de su zona de desapantallamiento. FIGURA I 5 N/R H �J[�2 /¡ t-l N : 'N/Hb I COCH3 Z-Il ARS PHARMACEUTICA 13 Los protones imidazólicos, � y H5, están también más desapantaIlados en el caso del isómero Z. EstedesapantaIlamiento está de acuerdo con una retirada de densidad electrónica del anillo imidazólico a través del átomo de nitrógeno envuel to en el enlace de lúdrógeno intramolecular. El protón formílico, Ha' resuena a campo más alto en el isómero Z, debido a los efectos ani90trópicos que ejerce el átomo de nitrógeno exocíclico de hibrida ción sp2 sobre dicho protón. TABLA I Cambios en los desplazamientos químicos de (E)- y (Z)-N-acetil-N'-[4-(1-arilim� dazolil)metilén]hidracina (11) Protón (E)-IIa (Z)-IIa (E)-IIb (Z)-IIb Ha 8,20 7,25 8,35 7,23 Hb 11,05 12,75 11,15 12,70 H2 8,00 8,45 8,00 8,55 H5 8,00 8,15 8,00 8,20 PARTE EXPERTIMENTAL Los puntos de fusión se han determinado en un Electrothermal Melting Point Apparatus (sin corregir). Los espectros de IR se han registrado en un espectrofo tómetro Unicam SP-lOOO yen un Beckman 4250. Los espectros de lH-RMN se han realizado en un Hitaclú-Perkin-Elmer R-20B y en un Hitaclú-Perkin-Elmer R-600, ambos de 60 MHz; se han utilizado DMSO-d 6 como disolvente y TMS co mo referencia. N-acetil-N: [4-( l-arilimidazolil) metilén] hidracina (11) 0,017 mol de l-ari14-formilimidazol y 0,017 mol de acetilhidracina se disuel ven en etanol absoluto. Esta disolución se mantiene a reflujo durante 90 mino Se deja enfriar a temperatura ambiente, cristalizando un sólido que se fIltra y se re cristaliza de etanol. Se aisla primero el isómero Z. N-acetil-N: [4{ l-p-etoxifenilimidazolil) metilén] hidracina (IIa) Isómero E: Rendimiento: 67 % • P.f: 200-203°C. IR (BrK): 3190, 3120, 3080, 2990, 2890 (varias bandas), 1675, 1620, 1540, 1515, 1480-1315 (varias bandas), 1270, 1250, 1080, 840, 790 cm-l. lH-RMN: 8 1,20-1,50 (t, 3H, J = 6Hz), 2,20 (s, 3H), 3,904,10 (e, 2H, J = 6Hz), 7,00-7,70 (sistema AB, 4H, J = 9Hz), 8,00 14 ARS PHARMACEUTICA (s, 2H), 8,20 (s, lH), 11,05 (s, lH). Análisis.- Calculado para C14 H16 N4 02: C, 61, 76, H, 5,88, N, 20,59. Encontrado: C, 61, 54, H, 5,90, N, 20,50. Isómero Z: Rendimiento: 31%. P.f: 167-170oC. IR (BrK): 3160, 3125, 3090-3070 (varias bandas), 2990-2895 (varias bandas), 1670, 1620, 1530, 1450-1310 (varias bandas). 1270, 1250, 1070, 840, 785 cm-l. lH-RMN: 8 1,20-1,50 (t, 3H, J =6 Hz), 2,15 (s, 3H), 3,904,10 (e, 2H, J = 6Hz), 6,95-7,65 (sistema AB, 4H, J =9 Hz), 7,25 (s, lH), 8,15 (s, lH), 8,45 (s, lH), 12,75 (s, lH). Análisis.- Calculado pa ra C14 H16 N4 02: C, 61,76, H, 5,88, N, 20,59. Encontrado: C, 61,80, H, 5,90, N, 20,45. N-acetil-N: [4-( l-p-tolilimidazolil) metilén 1 hidracina (Ilb) Isómero E: Rendimiento: 74 % . P.f: 190-193°C. IR (BrK): 3200, 3110, 3040, 2920, 2850, 1665, 1610, 1525, 1455-1330 (varias bandas), 1260, 810 cm-l. lH-RMN: 8 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,25-7,70 (sistema AB, 4H, J = 9Hz), 8,00 (s, 2H), 8,35 (s, lH), 11,15 (s, lH). Análisis.- Calculado para C13 H14 N4 O: C, 64,46, H, 5,78, N, 23,14. Encontrado: C, 64,72, H, 5,80, N, 22,94. Isómero Z: Rendimiento: 21 % • P.f: 152-153°C. IR (BrK): 3160, 3115, 3040, 2920, 2850, 1670, 1610, 1530, 1450-1330 (varias bandas), 1265, 810 cm-l. lH-RMN: 8 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,20-7,65 (sistema AB, 4H, J = 9Hz), 7,23 (s, lH), 8,20 (s, lH), 8,55 (s, lH), 12,70 (s, lH). Análisis.- Calculado para C13 H14 N4 O: C, 64,46, H, 5,78, N,23,14. Encontrado: C, 64,68, H, 5,71, N, 22,80. N-acetil-N: [4-( l-arilimidazolil) metil) hidracina (IlI) Se disuelve 0,016 mol de 11 en metanol, añadiéndose 5,8 g. de platino fma mente dividido y se hidrogena a 5 atm. durante 60-70 h. a temperatura ambiente. Se flltra el catalizador y el flltrado se lleva a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto obtenido muestra en c.c.f., cloruro de metileno-metanol-(4: 1) como eluyente, y yodo como revelador, una mancha muy intensa y otra débil de Rf superior. La separación se ha realizado por cromatografía preparativa en colunma de silicagel, usando como eluyente cloruro de metileno-metanol (10:1), obteniéndo se dos fracciones cromatográficamente puras. Primera fracción: compuesto 11. Segunda fracción: compuesto III. N-acetil-N: [4-(1-p-etoxifenilimidazolil) metill hidracina (lIla) Rendimiento: 42 % • IR (película): 3320, 3170, 3040, 2930, 1695, 1545, 15051325 (varias bandas), 1270, 1060� 845, 765 cm-l. lH-RMN: 8 1,20-1,42 (t, 3H, J=6Hz), 1,80 (s, 3H), 3,80 (s, 2H); 3,904,22 (e, 2H , J=6Hz), 4,90 (sa, lH), ARS PHARMACEUTICA 15 6,95-7,60 (sistema AB, 4H, J=9Hz), 7,48 (d, lH , J=2Hz), 8,05 (d, lH, J=2Hz), 9,37 (s, lH). Análisis.- Calculado para C14 H18 N4 0i C, 61,31, H, 6,57, N, 20,44. Encontrado: C, 61,54, H, 6,49, N, 20,50. N-acetil-N: [4-( l-p-tolilimidazolil) metil] hidracina (IlIb) Rendimiento: 41 % . P.f: 115-117°C. IR (BrK): 3320, 3245, 3100, 3020, 2980, 2920, 1670, 1545, 1505-1335 (varias bandas), 1275, 860 cm-l. lH-RMN: 81,80 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,15 (sa, lH), 7,22-7,60 (sistema AB, 4H, J= 9Hz), 7,60 (s, lH), 8,15 (s, lH), 9,40 (s, lH). Análisis.- Calculado para C13 H16 N4 O: C, 63,93, H, 6,56, N, 22,95. Encontrado: C, 64,10, H, 6,40, N, 22,70. 4-( l-arilimidazolil) metilhidracina (IV) Se suspende 0,002 mol de III en 6 mI. de ClH 4N. La mezcla se calienta a re flujo y bajo agitación durante 5 h. La solución se neutraliza con C03 HNa, evapo rándose el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene un residuo sólido que se extrae varias veces con etanol absoluto caliente. Los extractos alcohólicos se eva poran a sequedad bajo presión reducida, obteniéndose un residuo sólido que se cristaliza de etanol-éter. 4-( l-p-etoxifenilimidazolil) metilhidracina (1 Va) Rendimiento: 70 %. P.f: 205-207°C. lH-RMN: 8 1,22-1,45 (t, 3H, J=6Hz), 3,884,22 (e, 2H, J=6Hz), 4,05 (s, 2H), 5,90 (sa, 3H), 6,95-7,60 (sistema AB, 4H, J= 9Hz), 7,70 (s, lH), 8,15 (s, lH). Análisis.- Calculado para C12 H16 N4 o: C, 62,07, H, 6,90, N, 24,14. Encontrado: C, 62,20, H, 6,82, N, 24,20. 4-( l-p-tolilimidazolil) metilhidracina (IVb) Rendimiento: 75 % • lH-RMN: 8 2,40 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 6,10 (sa, 3H), 7,257,90 (sistema AB, 4H, J=9Hz), 8,00 (s, lH), 8,45 (s, lH). Análisis.- Calculado pa ra Cu H14 N4: C, 65,35, H, 6,93, N, 27,72. Encontrado: C, 65,20, H, 6,86, N, 27,90. Diclorhidrato de IVb Se disuelve IVb en etanol absoluto caliente y se añade cloruro de hidrógeno ·etanólico hasta pH ligerantente ácido. El dic1orhidrato formado se precipita con éter, se fJ.J.tra y se cristaliza d� etanol-éter. Rendimiento: 95 % . P.f: 180-182°C. Análisis.- Calculado para Cll H14 N4. 2ClH: C, 48,00, H, 5,82, N, 20,36, CI, 25,82. Encontrado: C, 48,32, H, 5,70, N, 20,60. 16 ARS PHARMACEUTlCA BIBLIOGRAFIA 1. HORITA, A.;J. Pharmacol. Exptl. Therap., 122, 176 (1958). 2. BIEL, J.H.; DRUKKER, A.E.; MITCHELL, T.F.; SPRENGELER, E.P.; MUHFER, P.A.; CONWAY, A.C. y HORITA, A.;J.Am. Chem. Soc., 81, 2805 (1959). 3. SPECTOR, S.; SHORE, P.A. y BRODIE, B.B.;J. Pharmacol. Exptl. Therap., 127, 15 (1959). 4. HANSCH, C.;/nt. Encycl. Pharmacol. Therap., 1, 75 (1973). 5. FUJITA, T.J.;!. Med. Chem., 16,923 (1973). 6. JOHNSON, C.L.;J. Med. Chem., 19,600 (1976). 7. GARCIA GONZALEZ, F.; FERNANDEZ BOLAÑOS, J. Y MENENDEZ GALLEGO, M.; Anal. Real Soc. Esp.Fis. y Quim., 60-B, 653 (1964). 8. FERNANDEZ BOLAÑOS, J.; HEREDIA MORENO, A. Y TURJILLO, C.; Anal. Real Soco Esp. Fis. y Quim., 65-B, 411 (1964). 9. KOST, A.N. y SAGITULLIN, R.S.; Zhur. Obshchei. Khim., 27, 3338 (1957).