Inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa. 1. Hidracinas de formilimidazoles 1-sustitudos

- Inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa 1. Hidracinas de formilimidazoles l-sustituidos Selective inhibitors of monoamine oxidase. 1. Hydrazinomethylimidazole 1sustituted BARRERO, A. F.; HERRADOR DEL PINO, M. M.; MARÍN GODOY, A.; POYATOS GARCÍA, 1. A. Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de Granada. 18071Granada, España. SUÁREZ ORTEGA, M. D. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad de Granada. RESUMEN Se ha preparado una serie de hidracinometilimidazoles I-sustituidos y estudiado su actividad IMAO. Los ensayos in vitro revelan que los I-arilimidazoles son inhibidores selectivos de la MAO A a bajas concentraciones. Palabras clave: Monoaminooxidasa. Hidracinometilimidazoles. Inhibidores de monoami nooxidasa. ABSTRACT A series of hydrazinomethylimidazole I-sustituted was prepared and evaluated for their monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity. In vitro testing revealed that the 1arylimidazole derivatives were selectively inhibitors of MAO A at low concentrations. Key words: Monoamine oxidase. Monoaminooxidase inhibitors. Hydrazinomethylimidazole. Recibido: 11-3-1994. Aceptado: 5-4-1994. BIBLID: [0004-2427(1994) 35:1; 107-118] INTRODUCCIÓN La enzima monoaminooxidasa [MAO; EC.I.4.3.4.] se presenta como dos formas enzimáticas denominadas MAO A y MAO B, que difieren en su especificidad de sustrato, sensibilidad hacia los inhibidores y distribución entre distintos órganos y especies (1). La MAO A oxida preferentemente a serotonina y Ars Pharmaceutica. 35:1; 107-118, 1994 108 BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M.; MAR1N, A.; POYATOS, J. A. Y SUÁREZ, M. D. noradrenalina y es muy sensible a la inhibición por clorgilina; en cambio, la MAO B es activa preferentemente sobre bencilamina y b-fenil etilamina, y sensible a bajas concentraciones de l-deprenyl (1-3). La importancia de la MAO en la regulación de los niveles de neurotransmisores y la disminución de la actividad serotonérgica observada en pacientes depresi vos y suicidas, hace que la inhibición de esta enzima sea un blanco adecuado en los tratamientos antidepresivos (4). Bajo este estímulo, �e han desarrollado numerosas estructuras con capacidad IMAO (arilalquilhidracinas, arilpropargilaminas, b-carbolinas, oxazolidinonas, fluoroalilaminas, ... ) (5-8). El tratamiento clínico de la depresión exige el desarrollo de inhibidores que muestren selectividad hacia la forma A del enzima, mientras que los IMAOs-B son efectivos antiparkinsonianos (9, 10). Las arilalquilhidracinas conforman uno de los grupos de inhibidores irrever sibles de la MAO; entre ellas, destacan fenelzina y feniprazina, con aplicación en clínica. En este tipo de compuestos, la potencia inhibidora se ve notablemen te afectada por la sustitución en el anillo o la modificación del tipo de anillo (11, 12). El objetivo de este trabajo es la síntesis y ensayo enzimático de 2y 4hidracinometil imidazoles-l-sustituidos (Tabla 1) con el fin de examinar la influencia de la posición del grupo hidracinometil y de los sustituyentes del anillo imidazólico sobre la potencia y/o selectividad hacia las formas A y B de la MAO; además de obtener datos experimentales para el análisis de la relación estructura-actividad de este tipo de compuestos. Tabla l.-Diclorhidratos de l-aril(alquil)-4-hidracinometi/imidazol (4a-4e) y l-aril-2-hidracinometilimidazol (4f, 4g). R' I 5 N lC �2 R..:.... // 4 N . 2 HCI Comp R R' mp rC) Rend (%) Fórmula a 4a 4-CH,NHNH, 4-MeO-Ph 106-109 20 C"H,.N.O 4b 4-CH,NHNH, 4-EtO-Ph 205-207 20 C"H'6N40 4c 4-CH,NHNH, 4-Me-Ph 190-193 15 C"H,.N4 4d 4-CH,NHNH, Ph 164 40 C,oH12N4 Ars Pharmaceutica, 35:1; 107-118, 1994 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MONOAMINO OXIDASA 109 Continuación Comp R R' mp IC) Rend (%) Fórmula' 4e 4-CHzNHNHz Et 173-175 43 C6H,zN. 4f 2-CHzNHNHz Ph 175-177 30 C,oH,zN. 4g 2-CHzNHNH] Ph-CHz 173-175 32 C"H"N. , El análisis elemental se indica únicamente por los símbolos de los elementos, los resultados analíticos están en el rango de 0.4% de los valores teóricos. MÉTODOS Y RESULTADOS Las hidracinas 4a-e se han sintetizado según la ruta descrita en el esquema l. R R R R I , , N I J� OHe N N �HN�. ¡ � H N I N � ' " I �� !) �'HCI·/) a, R: 4-CHp-C6H4 b, R: 4-CH3CHp-C6H4 e, R: 4-CH3-C6H4 N "'" NH, NH-CO·CH3 2 d, R: -C6H5 e, R: -CH2CH3 NH-CO-CH3 NH, NH2 .2 Hel La condensación de los apropiados 4-formilimidazoles (la-e) (13,14) con acetilhidracina (15) en medio etanólico origina l-aril(alquil)-4-acetilhidrazo nometilimidazol (2a-e). Por hidrogenación catalítica de las hidracidonas 2a-e a 5 atm de presión y temperatura ambiente utilizando Pt(C) al 5% como catalizador, se obtienen las hidracidas correspondientes (3a-e). La hidrólisis de los compues tos 3 con HCl 4N conduce a l-aril(alquil)- -4-hidracinometilimidazol (4a-e). Los compuestos 4f y 4g no fueron accesibles mediante este procedimiento, ya que la reducción de las hidracidonas 2f y 2g mediante hidrogenación catalítica con Pt(C), Pd(C) o Pt02, o bien reducción química con AILiH4 conduce única mente a productos resultantes de la hidrogenolisis de los enlaces C-N y/o N-N. Su obtención se realiza a través de los derivados halogenados 5 (16) (esquema 2). Ars Pharmaceutica, 35:1; 107-118,1994 110 BARRERO, A. F.; HERRADOR, M. M.; MARIN, A.; POYATOS, J. A. Y S8ÁREZ, M. D. [}i N I R 5 f, R: -C6Hs AcNHNHz rí N LJ NH-NH-CO-CH3 -.....¡.� l}- . N I R 3 g, R: -CH2-C6Hs 4 La reacción de 5 con acetilhidracina en DMF, a temperatura ambiente y en condiciones anhidras conduce a l-aril-2-acetilhidracinometilimidazol (3f-g). La hidrólisis de los compuestos 3 origina 4f y 4g. La caracterización de los compuestos sintetizados mediante RMN muestra la coexistencia de estereoisómeros geométricos E y Z y de rotámeros E/Z en las hidracidonas 2 y de rotámeros E/Z en las hidracidas 3. La existencia de rotámeros E/Z en este tipo de moléculas es debido al carácter de doble enlace parcial del enlace C-N del grupo amido (17-19). En el caso de 2a-c y 2f-g los estereoisómeros geométricos son separados por cristalización fraccionada en EtOH, y su configuración se determina con sus espectros de IH y 13C-RMN (20). En la tabla II se recogen las señales más significativas. Tabla I1.-'H Y I3C-RMN de (Z)- y (E)-hidracidonas (2a-g) Comjf Isómero 'H-RMN, d (ppm)b CH=N (Z,E)<. NH (Z,E)< 2a Z 7.3, 7.2 13.0, 12.7 E 8.1, 7.9 11.2, 11.0 2c Z 7.3, 7.2 12.7 E 8.3 11.1 2d Z 7.4, 7.3 12.6 2e E 8.0,7.9 11.0, 10.9 2f Z 7.1, 6.9 13.7, 13.3 E 7.8 9.6 2g Z 7.2, 6.9 13.8, 13.4 E 8.1 \0.7 , 2b, ver ref 20.b 2a-e (DMSO), 2f-g (CDCI).' Rotámero Z, rotámero E. Ars Pharmaceutica, 35:1; \07-118, 1994 /3C-RMN, d (ppm)b CH=N (Z,E)< 138.1, 130.8 141.1, 138.1 133.1, 130.8 140.8, 138.0 133.0, 130.7 141.8, 138.8 126.3, 123.3 133.5 125.7, 122.7 136.0 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MONOAMINO OXIDASA 111 Las propiedades inhibidoras de los compuestos 4a-g hacia la MAO se han evaluado mediante el método radioquímico de Ekstedt (21), utilizando sustratos selectivos para ambas formas enzimáticas. Los valores aproximados de le50 recogidos eh la Tabla III se han calculado gráficamente a partir de las curvas de inhibición obtenidas con concentraciones de inhibidor de 10_3 a 10_7 M. Todos' los compuestos ensayados presentan una mayor inhibición hacia la forma A de la MAO, 10 que puede explicarse en función de los efectos estéricos del sustituyente en la posición 1 del anillo imidazólico. Para la MAO A, este sustituyente interacciona más fácilmente con un entorno hidrófobo de la enzima y favorece el acoplamiento enzima-inhibidor para la formación del enlace covalente y, por tanto, la inhibición del enzima. En cambio, para la MAO B se ha descrito (22-24) que la zona de interacción hidrófoba en las proximidades del centro activo es mucho más restrictiva, por 10 que se ve afectada la unión con el inhibidor a través del sustituyente en posición 1, disminuyéndose la formación de aducto enzima-inhibidor y, en consecuencia, la inhibición del enzima. Tabla III.-Inhibición in vitro de la MAO por los compuestos 4a-g Comp IC50 in vitTo Max inhición (%). (10-6 Ml 5-HT PEA 5-HT PEA 4a 7'10-6 5,10-5 78.72±5.13 ' 3.94± 1.15 ' 4b 8,10-6 5,10-5 58.79±14.08 27.30±15.37 4c 1'10-6 5'10-5 53.50±4.22 8.17±1.65 4d 2,10-5 4.5'10-5 21.71±2.69 6.05±1.42 4e 3.5'10-3 18.64±9.39 10.42±6.16 4f 6'10-3 29.03±3.38 4g 1O.01±7.1O a Determinado a partir de las curvas log c - % inhibición utilizando un homogenado de hígado de rata como fuente de enzima y 14C-serotonina (5-HT) (455 mm) y 14C-feniletilamina (PEA) (12.57 mm) como sustratos (ver experimental). b Estos valores son medias de 6 experiencias. , SEM. Los compuestos 4f y 4g, con grupo hidracinometil en la posición 2 del anillo irnidazólico, son inhibidores mucho más débiles que 4a�, con grupo hidracinometil en posición 4. Esta diferencia de actividad puede ser debida a un efecto estérico negativo del sustituyente en posición 1, que dificulta la formación del aducto enzima-inhibidor (25). En el caso de 4a-e, la actividad inhibidora se ve afectada por la i1aturalez� del sustituyente en posición 1 del anillo, estando favorecida por la presencia de mitades arílicas 4-sustituidas. Ars Pharmaceutica. 35: 1; 107-118, 1994 112 BARRERO, A. F., HERRADOR, M. M.; MARIN, A.; POYATOS, J. A. Y SUÁREZ, M. D. EXPERIMENTAL Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros' de masas se han registrado en un espectrofotómetro Hewlett-Packard 5988 A. Los espectros de IR se han realizado en un espectrómetro Perkin-Elmer 983 G. Los espectros de RMN se registraron en espectrómetros Bruker WP 80 SY (80 MHz) y Bruker AM-300 (300 MHz para lH y 75 MHz para 13C) utilizando TMS como patrón interno. l-aril(alquil)-4-acetilhidrazonometilimidazol (2) l-p-metoxifenil-4-acetilhidrazonometilimidazol (2a): Una mezcla de la (2 g), acetilhidracina (0.8 g) Y EtOH (20 mI) se refluye durante 7 h. Después de enfriar, aparece un precipitado que se filtra Y'recristaliza de EtOH, aislando en primer lugar el estereoisómero Z. Compuesto (Z)-2a: 42%, pf 168°C. IR (KBr, cm-1) 3197, 1663 , 1620. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 258 [Mr (21),215 (24), 200 (14), 187 (14), 160 (100). lH_ RMN (80 MHz, DMSO) d: 1.97 (3H, s, CH3CO, Z), 2.17 (3H, s, CH3CO, E), 3.80 (3H, s, OCH3), 7.10-7.63 (4H, m, H-2', 3', 5', 6'), 7.22 (1H, s, CH=N, E), 7.33 (1 H, s, CH=N, Z), 8.12 (1 H, d, J=2 Hz, H-5), 8.45 (1 H, d, J=2 Hz, H-2), 12.70 (1H, sa, NH-CO, E), 13.05 (1H, sa, NH-CO, Z). 13C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 19.5 (q, �H3CO, E), 22.0 (q, �H3CO, Z), 55.4 (q, CH30), 114.9 (d, C-3', 5'), 121.9 (d, C-5), 122.5 (d, C-2', 6'), 129.1 (s, C-I'), 130.8 (d, CH=N, E), 133.1 (d, CH=N, Z), 136.3 (s, C-4), 136.7 (d, C-2), 158.7 (s, C-4'), 165.2 (s, CH3�O, Z), 171.9 (s, CH3�O, E). Compuesto (E)-2a: 38%, pf 205°C. IR (KBr, cm-1): 3195, 1663, 1630, 1614. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 258 [Mr (18), 215 (26),200 (14), 187 (14), 160 (lOO ). lH-RMN (80 MHz, DMSO) d: 1.91 (3H, s, CH3CO, Z), 2.14 (3H, s, CH)CO, E), 3.79 (3H, s, OCH), 7.05-7.61 (4H, m, H-2', 3', 5', 6'), 7.93 (lH, s, CH=N, E), 8.01 (1H, d, J=2 Hz, H-5), 8.07 (1H, s, CH=N, Z), 8.20 (IH, d, J=2 Hz, H-2), 11.04 (lH, sa, NH-CO, E), 11.16 (1H, sa, NH-CO, Z). 13C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 20.0 (q, �H)CO, E), 21.5 (q, �H3CO, Z), 55.4 (q, CHP), 114.9 (d, C-3', 5'), 117.8 (d, C-5), 122.1 (d, C-2', 6'), 129.7 (s, C-l'), 136.5 (s, C-4), 136.5 (d, C-2), 138.1 (d, CH=N, E), 141.1 (d, CH=N, Z), 158.4 (s, C-4'), 165.5 (s, CH3�O, Z), 171.7 (s, CH3�O, E). Los compuestos 2b-e fueron preparados según el método descrito para 2a. Compuesto 2b: ver ref. 20. Compuesto 2e: ver ref. 20. Compuesto (Z)-2d: 70%, pf 170°C. IR (KBr, cm-1): 3197, 1670, 1624. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 228 [Mr (14), 185 (24), 170 (15), 157 (17), 130 (100), 77 (24). lH-RMN (80 MHz, DMSO) d: 2.02 (3H, s, CH3CO, Z), 2.20 (3H, s, CH3CO, E), 7.27 (lH, s, CH=N, E), 7.35 (lH, s, CH=N, Z), 7.40-7.80 (5H, m, -Ph), 8.21 (lH, d, J=2 Hz, H-5), 8.60 (IH, d, J=2 Hz, H-2), 12.65 (lH, sa, NH CO). 13C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 19.5 (q, �H3CO, E), 22.0 (q, �H3CO, Z), Ars Pharmaceutica, 35:1; 107-118, 1994 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MONOAMINO OXIDASA 113 120.9 (d, C-2', 6'), 121.5 (d, C-5), 127.9 (d, C-4'), 129.9 (d, C-3', 5'), 130.7 (d, CH=N, E), 133.0 (d, CH=N, Z), 135.9 (s, C-4), 136.3 (d, C-2), 136.9 (s, C-l'), 165.3 (s, CH3CO, Z), 172.0 (s, CH3CO, E). Compuesto (E)-2e: 92%, pf 95°C. IR (KBr, cm-'): 3191, 3124, 1674, 1626. 'H RMN (80 MHz, DMSO) d: 1.35 (3H, t, 1=6 Hz, H-2'), 1.90 (3H, s, CH3CO, Z), 2.12 (3H, s, CH3CO, E), 4.00 (2H, q, 1=6 Hz, H-l'), 7.57 (IH, sa, H-5), 7.70 (lH, sa, H-2) 7.87 (lH, s, CH=N, E), 8.00 (lH, s, CH=N, Z), 10.90 (lH, sa, NH CO, E), 11.03 (lH, sa, NH-CO, Z). I3C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 16.1 (q, C2'), 20.0 (q, CH3CO, E), 21.5 (q, CH3CO, Z), 41.4 (t, C-l'), 118.9 (d, C-5), 137.0 (s, C-4), 137.8 (d, C-2), 138.8 (d, CH=N, E), 141.8 (d, CH=N, Z), 165.3 (s, CH3CO, Z), 171.5 (s, CH3CO, E). l-aril-2-acetilhidrazonometilimidazol (2) Los compuestos 2f y 2g se prepararon como se describe para 2a. Compuesto (Z)-2f: 63%, pf 99-100 oC. IR (KBr, cm-'): 3127, 1670, 1589. EIMS, 70 eV, miz (int re1): 228 [Mr (17), 185 (lOO), 157 (55), 156 (79), 130 (43), 77 (32). 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 2.18 (3H, s, CH3CO, Z), 2.27 (3H, s, CH3CO, E), 6.94 (lH, s, CH=N, E), 7.09 (lH, d, 1=1.2 Hz, H-5, E), 7.14 (lH, d,1= 1.2 Hz, H-5, Z), 7.15 (IH, s, CH=N, Z), 7.27 (lH, d, 1=1.2 Hz, H-4, E), 7.31 (lH, d, 1=1.2 Hz, H-4, Z), 7.31-7.35 (2H, m, H-2',6'), 7.48-7.54 (3H, m, H-3',4',5'), 13.30 (lH, sa, NH-CO, E), 13.70 (lH, sa, NH-CO, Z). 13C_ RMN (75 MHz, CDCI3) d: 19.9 (q, CH3CO, E), 22.2 (q, CH3CO, Z), 122.0 (d, C-5), 123.3 (d, CH=N, E), 126.0 (d, C-2',6'), 126.3 (d, CH=N, Z), 129.2 (d, CA'), 129.5 (d, C-4), 130.0 (d, C-3',5'), 136.0 (s, C-l'), 140.6 (s, C-2), 167.5 (s, CH3CO, Z), 174.0 (s, CH3CO, E). Compuesto (E)-2f: 22%, pf 165-166 oC. IR (KBr, cm-'): 3137, 1686, 1612. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 228 [Mr (13), 185 (lOO), 157 (55), 156 (65), 130 (37), 77 (29). 'H-RMN (300 MHz, CDC1) d: 1.69 (3H, s, CH3CO), 7.09 (lH, d, 1=1 Hz, H-5), 7.23 (lH, d, 1=1 Hz, H-4), 7.31-7.35 (2H, m, H-2',6'), 7.487.54 (3H, m, H-3',4',5'), 7.83 (lH, s, CH=N), 9.64 (lH, sa, NH-CO). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d: 19.8 (q, CH3CO), 124.4 (d, C-5), 126.5 (d, C-2',6'), 128.8 (d. CA'), 129.3 (d, C-3',5'), 130.1 (d, C-4), 133.5 (d, CH=N), 138.2 (s, C-l'), 141.5 (s, C-2), 173.8 (s, CH3CO). Compuesto (Z)-2g: 42%, pf 129-130 oc. IR (KBr cm-'): 3108, 1675, )562. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 242 [Mr (8), 199 (64), 184 (14), 171 (38), 170 (34), 169 (lOO), 91 (98). 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 2.18 (3H, s, CH3CO, Z), 2.30 (3H, s, CH3CO, E), 5.27 (2H, s, CH2.Ph), 6.95 (IH, s, CH=N, E), 7.10 (IH, SI H-5), 7.15 (IH, s, CH=N, Z), 7.25 (IH, s, H-4), 7.20-7.40 (5H, m, CH2Yh), 13.40 (IH, sa, NH-CO, E), 13.77 (IH, sa, NH-CO, Z). 13C-RMN (75 MHz, CDC1) d: 19.8 (q, CH3CO, E), 22.1 (q, CH3CO, Z), 50.2 (t, CH2Yh), 121.5 (d, C-5), 122.7 (d, CH=N, E), 125.7 (d, CH=N, Z), 126.7 (d, C-2',6'), 128.5 (d, C4')*, 129.0 (d, C-4)*, 129.3 (d, C-3',5'), 135.3 (s, C-l'), 140.4 (s, C-2), 167.6 (s, CH3CO, Z), 174.0 (s, CH3CO, E). *Valores intercambiables. Ars Pharmaceutica. 35:1; \07-118, 1994 114 BARRERO. A. F.; HERRADOR. M. M.; MARIN. A.; POYATOS, J. ·A. Y SUÁREZ. M. D. Compuesto (E)-2g: 47%, pf 131-132 oc. IR (KBr, cm-'): 3111, 1690, 1598. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 242 [M]+ (6), 199 (84), 184 (l4), 171 (41), 170 (31), 169 (79), 91 (lOO). 'H-RMN (3'00 MHz, CDCI3) d: 2.00 (3H, s, CH)CO), 5.56 (2H, s, CH2.Ph), 6.94 (lH, d, J=1 Hz, H-5), 7.03-7.18 (2H, m, H-2',6'), 7.15 (lH, d, J=1 Hz, H-4), 7.27-7.39 (3H, m, H-3',4',5'), 8.05 (lH, s, CH=N), 10.67 (lH, sa, NH-CO). I3C-RMN (75 MHz, CDCI)) d: 20.3 (q, QH)CO), 50.9 (t, .c.H2.Ph), 123.9 (d, C-5), 126.5 (d, C-2',6'), 127.8 (d, CA'), 128.8 (d, C-3',5'), 129.8 (d, C-4), 136.0 (d, CH=N), 136.4 (s, C-l'), 141.3 (s, C-2), 173.6 (s, CH).c.O). l-aril(alquil)-4-acetilhidracinometilimidazol (3) l-p-metoxifenil-4-acetilhidracinometilimidazol (3a): 2a (2g) disuelto en MeOH (250 mI) se hidrógena a 5 atm y temperatura ambiente durante 50-60 h usando 5% Pt(C) como catalizador. El catalizador se "filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida, obteniéndose un resíduo que se cristaliza de EtOH-Etp. 30%, pf 116-119 oc. IR (KBr, cm-'): 3278, 3128, 1661 (CO). EIMS, 70 eV, miz (int rel): 260 [M]+ (3), 202 (88), 188 (100), 187 (93), 160 (33). 'H-RMN (300 MHz, DMSO) d: 1.77 (3H, s, CH)CO, Z), 1.84 (3H, s, CH)CO, E), 3.44 (IH, sa, CH2. NH-NH), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.77 (2H, s, CH2.NH), 7.03-7.50 (4H, m, H2',3',5',6'), 7.48 (lH, d, J=2 Hz, H-5), 8.04 (lH, d, J=2 Hz, H-2), 9.35 (lH, sa, NH-NH-CO). 13C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 19.5 (q, .c.H)CO, E), 20.6 (q, .c.H)CO, Z), 48.9 (t, CH2.NH, Z), 49.0 (t, .c.H2.NH, E), 55.3 (q, .c.HP), 114.8 (d, C-3',5'), 115.6 (d, C-5), 121.6 (d, C-2',6'), 130.2 (s, C-l'), 134.8 (d, C-2), 139.8 (s, C-4), 157.8 (s, C-4'), 168.1 (s, CH).c.O, Z), 173.5 (s, CH).c.O, E). Los compuestos 3b-e fueron preparados según el meto do descrito para 3a Compuesto 3b: ver ref 20. Compuesto 3c: ver ref 20. 13C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 19.5 (q, .c.H)CO, E), 20.3 (q, .c.H)CO, Z), 20.6 (q,4'-CH3), 48.9 (t, CH2.NH, Z), 49.0 (t, CH2.NH, E), 115.3 (d, C-5), 119.9 (d, C-2',6'), 130.2 (d, C-3',5'), 134.6 (s, C-l '), 134.8 (d, C2), 136.1 (d, C-4'), 136.1 (d, C-4'), 139.7 (s, C-4), 168.2 (s, CH).c.O, Z), 174.0 (s, CH).c.O, E). Compuesto 3d: 55%, pf 142 oC. IR (KBr, cm-'): 3275, 3126, 1670. EIMS, 70 eV, miz (int rel): 230 [M]+ (3), 172 (93), 158 (99), 157 (lOO), 130 (48). 'H-RMN (80 MHz, DMSO) d: 1.75 (3H, s, CH)CO, Z), 1.80 (3H, s, CH)CO, E), 3.77 (2H, s, CH2.NH), 5.00 (IH, sa, CH2.NH-NH),7.30-7.70 (6H, m, -Ph y H-5), 8.20 (lH, d, J=2 Hz, H-2), 9.30 (lH, sa, NH-NH-CO). I3C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 19.6 (q, .c.H)CO, E), 20.7 (q, .c.H)CO, Z), 48.7 (t, CH2.NH, Z), 49.1 (t, CH2.NH, E), 115.3 (d, C-5), 120.1 (d, C-2',6'), 126.8 (s, C-4'), 129.8 (d, C-3',5'), 134.9 (d, C-2), 136.7 (s, C-I'), 139.8 (s, C-4), 168.4 (s, CH).c.O, Z), 174.4 (s, CH).c.O, E). Compuesto 3e: 70%, aceite. IR (película, cm-'): 3253, 3107, 1670. 'H-RMN (300 MHz, DMSO) d: 1.30 (3H, t, J=6 Hz, H-2'), 1.75 (3H, s, CH3CO), 3.70 (2H, s, CH2.NH), 3.95 (2H, q, J=6 Hz, H-l'), 4.85 (IH, sa, CH2.NH-NH), 7.05 (lH, sa, H-5), 7.55 (lH, sa, H-2), 9.30 (lH, sa, NH-NH-CO). I3C-RMN (75 Ars Pharmaceutica, 35:1; 107-118, 1994 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MONOAMINO OXIDASA 115 MHz, DMSO) d: 16.2 (q, C-2'), 20.6 (q, CH3CO), 40.9 (t, C-l'), 49.2 (t, CH2. NH), 116.3 (d, C-5), l36.1 (d, C-2), l38.4 (s, C-4), 168.1 (s, CH3CO). l-aril-2-acetilhidracinometilimidazol (3) l-fenil-2-acetilhidracinometilimidazol (3i): Una mezcla de l-fenil-2-clorometi limidazol (Si) (1.2 g) Y acetilhidracina (0.6 g) en DMF (4 mI) se mantiene a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, obteniéndose un resíduo que se disuelve en Hp. La disolu ción se alcaliniza con NaOH 10% Y se extrae con CHCI3, eliminándose el disolvente bajo presión reducida, después de lavar con H20 y secar sobre Na2S04. El resíduo obtenido se cromatografia en columna de silica gel para dar 3f (650 mg), 65%, aceite. IR (película, cm-I): 3250, 3190, 1660. EIMS, 70 eV, miz, (int'rel): 230 [Mr (0.1), 172 (13), 157 (51), l30 (12), 77 (19), 43 (100). IH-RMN (80 MHz, CDCI3) d: 1.95 (3H, s, CH3CO), 3.57 (IH, sa, CH2.NH-NH), 4.02 (2H, s, CH2.NH), 7.10 (IH, s, H-5), 7.12 (IH, s, H-4), 7.30-7.55 (5H, m, Ph), 8.35 (IH, sa, NH-NH-CO). 13C-RMN (75 MHz, CDCI) d: 21.3 (q, CH3CO), 47.5 (t, CH2.NH), 121.6 (d, C-5), 125.7 (d, C-2',6'), 127.9 (d, C-4), 128.8 (s, C4'), 129.7 (d, C-3',5'), l37.2 (s, C-l'), 145.0 (s, C-2), 169.4 (s, CH3CO). Compuesto 3g: Se obtiene siguiendo un procedimiento análogo al descrito para 3f. 65%, aceite. IR (película, cm-I): 3251, 3030, 3190, 1655. EIMS, 70 eV, mi z (int rel): 243 [M + Ir (0.6), 186 (20),171 (32), 169 (12), 91 (91),43 (100). IH-RMN (80 MHz,CDCI3) d: 1.95 (3H, s, CH)CO), 3.80 (IH, sa, CH2.NH-NH), 4.02 (2H, s, CH2.NH), 5.18 (2H, sa, CH2'ph), 6.88 (IH, d, J=2 Hz, H-5), 6.98 (IH, d, J=2 Hz, H-4), 7.07 (2H, m, H-2',6'), 7.22-7.33 (3H, m, H-3',4', 5'), 8.37 (IH, sa, NH-NH-CO). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d: 20.9 (q, CH3CO), 47.2 (t, CH2.NH), 49.6 (t, CH2.Ph), 120.9 (d, C-5), 120.9 (d, C-4'), 126.9 (d, C-3',5'), 127.1 (d, C-4), 128.8 (d, C-2',6'), l36.1 (s, C-l'), 144.5 (s, C-2),127.1 (d, C-4), 169.8 (s, CH3CO). Diclorhidratos de l-aril(alquil)-4-hidracinometilimidazol (4) l-p-metoxifenil-4-hidracinometilimidazol (4a): Una mezcla de 3a (2g) y HCl 4N (24 mi) se refluye durante 2 h. Se elimina el disolvente y el resíduo obtenido se cristaliza de EtOH-Etp. 80%, pf 106-109 oc. IR (KBr, cm-I): 3252, 2971.1H RMN (80 MHz, DMSO) d: 3.80 (3H, s, OCH)), 4.22 (2H, s, CH2.NH), 5.77 (sa, NH, NH/'NH+, HP), 7.15-7.55 (4H, m, H-2',3',5',6'), 8.15 (IH, d, J=2 Hz, H5),9.61 (IH, d, J=2 Hz, H-2). 13C-RMN (75 MHz, DMSO) d: 42.7 (t, CH2.NH), 55.7 (q, OCH3), 115.0 (d, C-3',5'), 120.3 (d, C-5), 123.5 (d, C-2',6'), 128.0 (s, C-l'), 129.6 (d, C-2), l34.2 (d, C-4), 159.7 (s, C-4'). Anál.: Calcd para C11H14NP'2 HCI·1.5 Hp: C, 41.64; H, 5.99; N, 17.66. Encontrado: C, 41.95; H, 5.99; N, 17.99. Los compuestos 4b-e se han preparado siguiendo el procedimiento descrito para 4a. Compuesto 4b: ver ref 20. Compuesto 4c: 45 %, pf 190-193 oc. IR (KBr, cm-I): 3239, 3125.IH-RMN (80 Ars Pharmaceutica. 35: 1; 107-118, 1994