Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productores de betalactamasa de espectro extendido en infecciones de vías urinarias: evolución de la resistencia antibiótica y opciones terapéuticas

Med Clin (Barc). 2018;150(7):262–265 w ww.e l sevier.es/medicinaclinica Original breve Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productores de betalactamasa de espectro extendido en infecciones de vías urinarias: evolución de la resistencia antibiótica y opciones terapéuticas Gemma Jiménez-Guerraa, Víctor Heras-Ca˜ nasa, Lucía del Carmen Béjar Molinaa, Antonio Sorlózano-Puertob, José María Navarro-Maríay José Gutiérrez-Fernándeza,b,∗ aLaboratorio de Microbiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada, Granada, Espa˜ na bDepartamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada, Granada, Espa˜ na información del artículo Historia del artículo: Recibido el 27 de marzo de 2017 Aceptado el 27 de julio de 2017 On-line el 7 de octubre de 2017 Palabras clave: Infección del tracto urinario Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Antibióticos Betalactamasa de espectro extendido r e s u m e n Antecedentes y objetivos: Se analiza la presencia, a lo largo de los a˜ nos en infecciones urinarias, de aislados de Escherichia coli y Klebsiella spp. productores de betalactamasa de espectro extendido (BLEE), y su sensibilidad a antibióticos. Material y método: Se realizó un estudio retrospectivo entre 2012 y 2016. La sensibilidad a ciprofloxacino, tobramicina, cefoxitina, fosfomicina, nitrofurantoína, cotrimoxazol y carbapenémicos se analizó mediante el sistema MicroScan®. Resultados: Se procesaron 95.399 muestras y se aislaron 9.772 E. coli, 1.784 Klebsiella pneumoniae y 248 Klebsiella oxytoca. Las cepas con BLEE fueron más frecuentes en mujeres, aunque disminuyó durante 2015 y 2016 (65,7-67,2%). La prevalencia de K. pneumoniae BLEE aumentó todos los a˜ nos (28,1% en el 2016). La prevalencia media de E. coli BLEE fue del 10,5%, con escasas oscilaciones. Las mayores resistencias ocurrieron a ciprofloxacino y cotrimoxazol, 89,5 y 94,7% en 2015, respectivamente, y las menores a imipenem. Fosfomicina y nitrofurantoína fueron muy activos sobre E. coli BLEE. Conclusiones: E. coli y K. pneumoniae con BLEE fueron prevalentes y, sobre todo esta última, con una importante resistencia a ciprofloxacino y cotrimoxazol. La sensibilidad a imipenem fue elevada. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae from urinary tract infections: Evolution of antimicrobial resistance and treatment options Keywords: Urinary tract infection Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Antimicrobials Extended spectrum beta-lactamase a b s t r a c t Background and objectives: A study of the susceptibility to antimicrobials of the extended spectrum beta-lactamase phenotypes (ESBL) in Escherichia coli and Klebsiella spp. was performed to discover the evolution of this type of resistance from urinary tract infections. Material and method: A retrospective study was carried out between 2012 and 2016. Susceptibility to ciprofloxacin, tobramycin, cefoxitin, fosfomycin, nitrofurantoin, co-trimoxazole, and carbapenems was analyzed using MicroScan®system. ∗Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Gutiérrez-Fernández). https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.023 0025-7753/© 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados. G. Jiménez-Guerra et al. / Med Clin (Barc). 2018;150(7):262–265 263 Results: A total of 95,399 samples were processed and 9,772 E. coli, 1,784 Klebsiella pneumoniae and 248 Klebsiella oxytoca were isolated. ESBL strains were more frequent in women, although they decreased during 2015 and 2016 (65.7-67.2%). The prevalence of K. pneumoniae ESBL increased annually (28.1% in 2016). The average prevalence of E. coli ESBL was 10.5% with few oscillations. Higher resistance occurred to ciprofloxacin and cotrimoxazole, 89.5 and 94.7% in 2015, respectively, and there was lesser resistance to imipenem. Fosfomycin and nitrofurantoin were very active on E. coli ESBL. Conclusions: ESBL producing E. coli and K. pneumoniae were prevalent, especially the latter, with a significant resistance to ciprofloxacin and cotrimoxazole. Susceptibility to imipenem was high. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved. Introducción La infección del tracto urinario (ITU) es una de las infecciones de mayor prevalencia1. La pérdida de sensibilidad a los antibióticos en las enterobacterias, principales agentes causales de ITU, es un problema emergente en todo el mundo2. La producción de betalactamasas, incluidas las de tipo espectro extendido (BLEE), es un mecanismo de resistencia muy frecuente en las enterobacterias. Hay estudios que arrojan una prevalencia en el a˜ no 2006 de cepas con BLEE en Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae del 4,04 y 5,04%, respectivamente2. Los plásmidos que codifican las BLEE pueden contener genes de resistencia a quinolonas y cotrimoxazol, e incluso aminoglucósidos2. El conocimiento del perfil de sensibilidad a los antibióticos de los principales uropatógenos, que pueden acumular mecanismos de resistencias, puede facilitar la instauración de un tratamiento empírico con menor riesgo de fracaso terapéutico. En este trabajo se analiza la presencia, a lo largo de los a˜ nos en infecciones urinarias, de aislados de E. coli y Klebsiella spp. productores de BLEE, y su sensibilidad a antibióticos. Material y método Se realizó un estudio retrospectivo en el Hospital Virgen de las Nieves de Granada de los aislamientos significativos de E. coli, Klebsiella oxytoca y K. pneumoniae obtenidos de urocultivos entre enero de 2012 y mayo de 2016. Las muestras se obtuvieron tanto de pacientes atendidos en centros de salud de nuestra área de atención sanitaria como de ingresados en las salas de hospitalización del centro. La identificación y el estudio de sensibilidad se llevaron a cabo mediante el sistema MicroScan®(Beckman-Coulter Inc., Alcobendas, Madrid, Espa˜ na) y los resultados se interpretaron mediante las normas del CLSI3. Se recogieron los datos de resistencia a: ciprofloxacino, tobramicina, fosfomicina, nitrofurantoína, cotrimoxazol, cefoxitina, imipenem y ertapenem. Se calculó el porcentaje de fenotipo BLEE y de resistencia a los antibióticos. Para contrastar si hubo diferencias en el porcentaje de sensibilidad entre los distintos a˜ nos se utilizó el estadístico ␹2de Pearson. El valor de p se ajustó mediante el método de Bonferroni para comparaciones múltiples, estableciendo el nivel de significación inicial en 0,05. Estos se analizaron con el programa estadístico SPSS®versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Se evitó la duplicidad de aislamientos y muestras para intervalos de 30 días. Resultados Entre enero de 2012 y mayo de 2016 se procesaron un total de 95.399 muestras de orina, en las que se aislaron 9.772 E. coli, 1.784 K. pneumoniae y 248 K. oxytoca. En la tabla 1 se describen los porcentajes de cepas con BLEE de E. coli, K. pneumoniae y K. oxytoca según los a˜ nos y la distribución por sexo de los pacientes con los aislamientos anteriores. Este fue superior en mujeres en todos los a˜ nos, siendo del 74,4% en 2012, 74,6% en 2013 y 77,5% en 2014, aunque en 2015 y 2016 disminuyó hasta el 65,7% en 2015 (p < 0,001) y el 67,2% en 2016 (p < 0,001), con el correspondiente incremento en los varones. Para K. pneumoniae la presencia del fenotipo BLEE anual es del 7,86% (IC 95% 4,89-10,83) en 2012, del 9,64% (IC 95% 7,12-12,16) en 2013 y del 13,37% (IC 95% 10,47-16,27) en 2014, aumentando en 2015 hasta el 24,51% (IC 95% 19,70-29,33) (p < 0,001) y en 2016 hasta el 28,12% (IC 95% 18,96-37,28) (p < 0,001). El fenotipo BLEE en K. oxytoca pareció mantenerse estable, siendo de 5,95% (IC 95% 0,7911,12) en 2013, 3,19% (IC 95% −0,42-6,81) en 2014 y 5,71% (IC 95% −2,37-13,80) en 2015, sin significación estadística. Para E. coli BLEE el porcentaje de aislados en 2012 fue de 13,13% (IC 95% 11,4-14,87), disminuyendo en 2013 a 10,24% (IC 95% 9,16-11,32) (p = 0,042) y en 2014 a 8,95% (IC 95% 7,96-9,95) (p < 0,001). En 2015 se produjo un aumento hasta el 11,67% (IC 95% 10,11-13,22) (p = 0,0297). En las tablas 2 y 3 se reflejan la evolución de la resistencia en E. coli BLEE y K. pneumoniae BLEE, respectivamente, a los antibióticos ensayados. Para ambos microorganismos destacaron mayores tasas de resistencia, en todos los a˜ nos, a ciprofloxacino y cotrimoxazol, y las menores son para carbapenémicos y cefoxitina. En términos generales, las resistencias en K. pneumoniae BLEE fueron mayores para todos los antibióticos que en las otras 2 especies estudiadas. Al comparar la evolución de las resistencias a los antibióticos a lo largo de los a˜ nos, para E. coli BLEE destacó la mayor sensibilidad a tobramicina en 2013 (34,2%), disminuyendo hasta el 19,9% en 2015 (p = 0,081). Para K. pneumoniae BLEE destacaron la mayor resistencia a ciprofloxacino, que aumentó del 64% en 2012 al 89,5% en 2015 (p = 0,074), y a cotrimoxazol, que pasó del 72% en 2012 al 94,7% en 2015 (p = 0,047). También en el a˜ no 2014, el porcentaje de aislamientos resistentes a nitrofurantoína, 60,6%, fue mayor que en el resto de los a˜ nos, 33,3% en 2013 (p = 0,005), 36,8% en 2015 (p = 0,06) y 25,9% en 2016 (p = 0,04). En el caso de K. oxytoca, los cambios no fueron estadísticamente significativos. Discusión En este trabajo se destaca el aumento importante de cepas de K. pneumoniae BLEE, con resistencia asociada a otros antibióticos, desde los urocultivos. El conocimiento previo de los patrones de resistencia en cada área geográfica es de gran ayuda para instaurar un tratamiento antibiótico empírico. La disminución de la sensibilidad de las enterobacterias a antibióticos hace que el tratamiento de las ITU llegue a ser complejo a veces4. Una de las posibles explicaciones para la mayor proporción de urocultivos positivos procedentes de varones durante el período 2015-2016 puede ser que desde el a˜ no 2015 nuestro centro solo atendió a la población hospitalizada. Las ITU en varones son menos frecuentes y más complicadas, dándose en pacientes con factores de riesgo, lo que justificaría un mayor ingreso hospitalario. Este hecho es también una posible explicación del aumento significativo de K. pneumoniae con BLEE en los a˜ nos 2015 y 2016, ya que estas cepas presentan un comportamiento epidémico en forma de escasos clones que se diseminan localmente, considerándose 264 G. Jiménez-Guerra et al. / Med Clin (Barc). 2018;150(7):262–265 Tabla 1 Número de aislamientos de los microorganismos estudiados por a˜ no y porcentaje de ellos con fenotipo de betalactamasa de espectro extendido 2012 2013 2014 2015 2016 Total Sexo de los pacientes Muestras de orinas recibidas Mujeres/varones (%) 75,4/24,6 73,9/26,1 74,6/25,4 58,5/41,9 52,8/47,2 Urocultivos positivos con especies BLEE Mujeres/varones (%) 74,4/25,6 74,6/25,4 77,5/22,5 65,7/34,3 67,2/32,8 Especies aisladas E. coli BLEE/total E. coli 192/1.462 310/3.027 285/3.183 191/1.637 49/463 9.772 Porcentaje e IC 95% 13,13 (11,40-14,87) 10,24 (9,16-11,32) 8,95 (7,96-9,95) 11,67 (10,11-13,22) 10,58 (7,77-13,39) K. pneumoniae BLEE/total K. pneumoniae 25/318 51/529 71/531 76/310 27/96 1.784 Porcentaje e IC 95% 7,86 (4,89-10,83) 9,64 (7,12-12,16) 13,37 (10,47-16,27) 24,51 (19,70-29,33) 28,12 (18,96-37,28) K. oxytoca BLEE/total K. oxytoca 0/35 5/84 3/94 2/35 - 248 Porcentaje e IC 95% 0 5,95 (0,79-11,12) 3,19 (−0,42-6,81) 5,71 (−2,37-13,80) - Total especies BLEE/total especies 217/1.815 366/3.640 359/3.808 269/1.982 76/559 11.804 Porcentaje e IC 95% 11,96 (10,44-13,48) 10,05 (9,06-11,05) 9,43 (8,49-10,37) 13,57 (12,04-15,11) 13,60 (10,67-16,53) BLEE: betalactamasa de espectro extendido. Tabla 2 Resistencia a los diferentes antibióticos en Escherichia coli productor de betalactamasa de espectro extendido por a˜ nos 2012 2013 2014 2015 2016 Ciprofloxacino 133 (69,3) 242 (78,1) 211 (74) 141 (73,8) 37 (75,5) Tobramicina 44 (22,9) 106 (34,2) 69 (24,2) 38 (19,9) 7 (14,3) Ertapenem 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) 2 (1,0) 1 (2,0) Imipenem 1 (0,5) 1 (0,3) 1 (0,4) 0 (0) 0 (0) Fosfomicina 20 (10,4) 41 (13,2) 39 (13,7) 15 (7,9) 3 (6,1) Nitrofurantoína 6 (3,1) 23 (7,4) 10 (3,5) 6 (3,1) 1 (2,0) Cotrimoxazol 101 (52,6) 186 (60) 136 (47,7) 120 (62,8) 28 (57,1) Cefoxitina 6 (3,1) 16 (5,2) 21 (7,4) 12 (6,3) 2 (4,1) Total E. coli BLEE 192 310 285 191 49 BLEE: betalactamasa de espectro extendido. Datos expresados como n (%). Tabla 3 Resistencia a los diferentes antibióticos en Klebsiella penumoniae productor de betalactamasa de espectro extendido por a˜ nos 2012 2013 2014 2015 2016 Ciprofloxacino 16 (64,0) 36 (70,6) 56 (78,9) 68 (89,5) 21 (77,8) Tobramicina 13 (52,0) 32 (62,7) 49 (69,0) 57 (75,0) 18 (66,7) Ertapenem 0 (0) 0 (0) 0 (0) 6 (7,9) 2 (7,4) Imipenem 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (7,4) Fosfomicina 12 (48,0) 20 (39,2) 35 (49,3) 33 (43,4) 7 (25,9) Nitrofurantoína 13 (52,0) 17 (33,3) 43 (60,6) 28 (36,8) 7 (25,9) Cotrimoxazol 18 (72,0) 43 (84,3) 60 (84,5) 72 (94,7) 26 (96,3) Cefoxitina 0 (0) 4 (7,8) 8 (11,3) 6 (7,9) 4 (14,8) Total K. pneumoniae BLEE 25 51 71 76 27 BLEE: betalactamasa de espectro extendido. Datos expresados como n (%). un patógeno típicamente hospitalario. E. coli con BLEE fue menos fluctuante, debido a que estas cepas tienen un comportamiento epidémico policlonal o alodémico. Finalmente, el incremento de K. pneumoniae BLEE en urocultivos no parece explicarse solo por el cambio poblacional de las muestras estudiadas, sino también por un aumento estructural de este mecanismo de resistencia, debiéndose implementar medidas para su control, ya que en 5 a˜ nos se pasó de un 7,9 a un 28,1%, según nuestras observaciones. También aumentó la resistencia a ciprofloxacino, tobramicina y cotrimoxazol. En las cepas BLEE de K. pneumoniae durante 2015 la resistencia a ciprofloxacino y a trimetoprima-sulfometoxazol fue estadísticamente superior, alcanzando valores del 89,47 y 94,74%, respectivamente, reflejo de la probable asociación plasmídica de los mecanismos de resistencia. En E. coli BLEE estos incrementos fueron menos evidentes, aunque las tasas de resistencia fueron también elevadas. Entonces, la alta prevalencia de resistencia es de gran impacto, ya que son antibióticos comúnmente utilizados de forma empírica para el tratamiento de la ITU, pudiendo estar en relación con su elevado consumo. Consecuentemente, y dado que la prevalencia de cepas BLEE es superior al 10%, el uso de fluoroquinolonas y cotrimoxazol como tratamiento empírico para la ITU no debe ser considerado5. En las bacteriemias por enterobacterias productoras de BLEE el tratamiento con carbapenémicos está asociado con una mortalidad menor6. Así, ertapenem4está asociado con una rápida mejoría clínica y microbiológica, y además no actúa frente a Pseudomonas aeruginosa ni Acinetobacter baumannii7. Pero los carbapenémicos no son una buena elección para el tratamiento de las ITU comunitarias causadas por los microorganismos con BLEE. Fosfomicina tiene una potente acción bactericida frente a gramnegativos y grampositivos, pero su uso en monoterapia puede dar lugar al desarrollo de resistencias. En nuestro entorno tenemos un porcentaje de resistencia superior al 25% en K. pneumoniae BLEE, por lo que no es una alternativa para su uso empírico en personas con factores de riesgo para ITU causada por enterobacterias productoras de BLEE o con diagnósticos previos de la presencia de esta bacteria2. El uso de nitrofurantoína está limitado por su toxicidad y difícil cumplimiento de la pauta terapéutica. Según nuestra serie, podría ser empleada para el tratamiento de las infecciones por E. coli BLEE, ya que la resistencia fue inferior al 10%. Sin embargo, para K. pneumoniae BLEE no es una buena elección. Amoxicilina/ácido clavulánico8o piperacilina/tazobactam9son alternativas para el tratamiento de ITU por E. coli BLEE, no existiendo datos concluyentes para K. pneumoniae BLEE. Pero los betalactámicos presentan una mayor duración del tratamiento y una mayor afectación sobre la microbiota intestinal y genital, y recidivas10. Si las cefalosporinas se muestran activas también podrían ser una alternativa para pacientes con bajo riesgo de desarrollar sepsis. En conclusión, las cepas con fenotipo BLEE de E. coli y K. pneumoniae son prevalentes en nuestro medio y, sobre todo esta última, con una elevada resistencia simultánea a ciprofloxacino y cotrimoxazol. La sensibilidad a imipenem y ertapenem fue elevada tanto para E. coli BLEE como para K. pneumoniae BLEE. Además, también lo fue aquella a nitrofurantoína y fosfomicina. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos A D.aManuela Expósito Ruiz, técnica en Metodología de la Investigación y Bioestadística de la Fundación FIBAO, por el análisis estadístico de los resultados obtenidos. G. Jiménez-Guerra et al. / Med Clin (Barc). 2018;150(7):262–265 265 Bibliografía 1. De Toro-Peinado I, Mediavilla-Gradolph MC, Tormo-Palop N, Palop-Borras B. [Microbiological diagnosis of urinary tract infections] Spanish. 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